KR20230095113A

KR20230095113A - 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약

Info

Publication number: KR20230095113A
Application number: KR1020237018173A
Authority: KR
Inventors: 치-정 리; 캐롤 엘라인 오'헤어; 스티븐 제임스 3세 심코; 이리스 트란튄간 토; 클라라 토트팔; 홍 왕; 마이클 씨. 웨이; 쉔 인; 브렌단 크리스티안 벤더; 시 첸; 유-웨이예 추; 마리아 히스토포울로스
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2020-11-04
Filing date: 2021-11-02
Publication date: 2023-06-28
Also published as: MX2023005131A; CA3196191A1; AU2021374594A1; US20220153842A1; IL302217A; TW202228791A; WO2022098648A3; JP2023548064A; EP4240493A2; WO2022098648A2

Abstract

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애들 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애들, 이를 테면, 비-호지킨 림프종)을 갖는 대상체의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b 항체 약물 접합체를 병용 투여함으로써, CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖는 대상체의 치료에 관한 것이다.

Description

항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들과 항-CD79B 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 전술한 ASCII 사본은 2021년 10월 28일자로 생성되었으며, 화일명은 50474-227WO3_Sequence_Listing_10_28_21_ST25이며, 크기는 36,330바이트이다.

발명의 분야

본 발명은 B 세포 증식성 장애들의 치료에 관계한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-분화 클러스터 79b (CD79b) 항체 약물 접합체들과 조합하여, 항-분화 클러스터 20 (CD20)/항-분화 클러스터 3 (CD3) 이중특이적 항체들을 이용하여 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖는 인간 대상체를 치료하는 특정 치료에 관계한다.

배경

암은 세포 하위집단의 통제불능의 성장을 특징으로 한다. 암은 선진국의 주요 사망 원인이며, 개발 도상국의 두 번째 주요 사망 원인으로써, 매년 1,400만 건 이상의 새로운 암 사례가 진단되며, 800만 건 이상의 암 사망이 발생한다. 고령 인구가 증가함에 따라, 암 발병률도 함께 높아지고, 70대 이후에는 암 발병 확률이 2-배 이상 더 높다. 따라서, 암 치료는 상당히, 그리고 지속적으로 증가하는 사회적 부담이다.

특히, 혈액암은 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이다. 혈액암에는 B 세포 증식성 장애들, 이를 테면, 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들자면, 미만성-거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 및 맨틀 세포 림프종 (MCL))이 내포되며, 이들은 빠르게 진행되고, 치료하지 않으면 치명적이다. 단일클론성 항- CD20 항체인 리투시맙을 사용한 치료는 재발된 DLBCL 환자들을 감소시켰지만, 재발된 또는 불응성 DLBCL 환자들을 치료하는 것은 점차 어려워지고 있다. 이러한 환자들의 경우, 대체 또는 이차 치료 양식, 이를 테면, 이중특이적 항체-기반 면역요법이 특히 효과적일 수 있다. 이중특이적 항체들은 세포독성 세포들 (예를 들자면, T 세포들, CD3에 결합을 통하여)과 암세포들 (예를 들자면, B 세포들, CD20에 결합을 통하여) 상의 세포 표면 항원들에 동시에 결합할 수 있고, 이렇게 결합된 세포독성 세포는 결합된 암세포를 사멸시킬 수 있는 의도가 있다. 항체 약물 접합체들은 세포-표면 에피토프들 (예를 들자면, CD79b를 표적으로 하는)에 결합하여, 세포독성 물질들의 표적화된 전달을 위해, 상기 결합된 약물 접합체의 내재화(internalization)를 촉진시킬 수 있다. 그러나, 이러한 항체-기반의, 그리고 항체-약물-접합체-기반 면역요법은 사이토킨-주도된 독성 (예를 들자면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응들 (IRRs), 심각한 종양 용해 증후군 (TLS), 및 간독성을 비롯한 원치않는 효과에 의해 제한될 수 있다.

따라서, B 세포 증식성 장애들의 치료를 위한 치료요법적 이중특이적 항체들 (예를 들자면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들) 및 항체 약물 접합체들 (예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체들)을 이용하여, 보다 유리한 유익성-위해성 프로파일을 달성하기 위해 병용 투약의 효과적인 방법 개발에 대한 현장에서 충족되지 않은 요구가 있다.

본 발명의 요약

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL, 예를 들자면, DLBCL, FL, 또는 MCL))를 갖는 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 조합을 제1 투여 주기에서 상기 이중특이적 항체의 용량을 증량시키는 분별화가 수반된 다중-주기 투여 요법으로 투여함으로써, 상기 대상체를 치료하는 방법들을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)를 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg이다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 13.5 mg이다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 13.5 mg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 20 mg이다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 20 mg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 40 mg이다. 일부 구체예들에서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 40 mg이다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 해당 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 대상체에게 상기 제2 투여 주기의 1일차에 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 상기 제1 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되며 및/또는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 제1 투여 주기와 제2 투여 주기는 21-일 투여 주기다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 4 내지 15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 4 내지 10회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 4회 추가 투여 주기, 5회 추가 투여 주기, 6회 추가 투여 주기, 7회 추가 투여 주기, 8회 추가 투여 주기, 9회 추가 투여 주기, 또는 10회 추가 투여 주기) 또는 11-15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 11회 추가 투여 주기, 12회 추가 투여 주기, 13회 추가 투여 주기, 14회 추가 투여 주기, 또는 15회 추가 투여 주기))를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 투여 요법은 4회 추가 투여 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함하고, 이때 각 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 및 (ii) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 그리고 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)을 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 이후 상기 대상체에게 각각 투여되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1); 및 (ii) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

일부 구체예들에서, 상기 제1 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 제1 투여 주기의 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 해당 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 대상체에게 상기 제2 투여 주기의 1일차에 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 상기 제1 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 제1 투여 주기와 제2 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 4 내지 15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 4 내지 10회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 4회 추가 투여 주기, 5회 추가 투여 주기, 6회 추가 투여 주기, 7회 추가 투여 주기, 8회 추가 투여 주기, 9회 추가 투여 주기, 또는 10회 추가 투여 주기) 또는 11-15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 11회 추가 투여 주기, 12회 추가 투여 주기, 13회 추가 투여 주기, 14회 추가 투여 주기, 또는 15회 추가 투여 주기))를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 투여 요법은 4회 추가 투여 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기는 21-일 투여 주기다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함하고, 이때 각 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 단일 용량 C2D1은 C1D3과 대략 대등한 양이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C3D1-C8D1은 각각 C1D3 보다 더 적다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C3D1-C8D1은 각각 약 10 mg 내지 약 45 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 45 mg; 예를 들자면, 약 30 mg)이다.

일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 해당 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 각 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)가 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 그리고 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)를 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다.

일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 대략 대등한 양이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 해당 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C2D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 각 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)가 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 제1 용량 (C1D1) 및 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D2보다 크다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 이후에 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 이후 약 7일차에 투여된다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 제1 투여 주기의 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 해당 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 각 투여 주기는 21-일 투여 주기다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 투여 요법은 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는 1 내지 9회의 추가 투여 주기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기들은 각각 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 추가 투여 주기들은 각각 21-일 투여 주기이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 상기 이중특이적 항체 또는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체 단독의 경우와 비교하였을 때, 마우스 NSG:인간 WSU-DLCL2 모델 시스템에서 상승작용 효과를 갖는다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 코르티코스테로이드 또는 IL-R6 길항제다. 일부 구체예들에서, 상기 IL-R6 길항제는 토실리주맙(tocilizumab)이다. 일부 구체예들에서, 상기 토실리주맙은 상기 대상체에게 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 정맥 내로 투여되며, 이때 상기 단일 용량은 800 mg을 초과하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 코르티코스테로이드이다. 일부 구체예들에서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론이다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들은 사이클로포스파미드 또는 독소루비신을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 본원에서 기술된 구체예들 중 임의의 한 구체예의 방법에 따라 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)을 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이고; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 대상체 집단에서 부작용 비율은 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 감소된다.

추가 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 및 (ii) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1)과 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2 상기 항-CD79b 항체는 약물 접합체의 C1D1 이후 상기 대상체에게 각각 투여되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1); 및 (ii) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 대상체 집단에서 부작용 비율은 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 감소된다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 대상체 집단에서 부작용 비율은 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 감소된다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg), 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 단일 용량 C2D1은 C1D3과 대략 대등한 양이며, 상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C3D1-C8D1은 C1D3 보다 더 적고, 이때 상기 대상체 집단에서 부작용 비율은 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C3D1-C8D1은 각각 약 10 mg 내지 약 45 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 45 mg; 예를 들자면, 약 30 mg)이다.

여전히 추가 측면에 있어서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 및 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)을 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D2와 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 대상체 집단에서 부작용 비율은 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 감소된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애)를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때 (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 및 제2 용량 (C1D2), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D2와 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 대상체 집단에서 부작용 비율은 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 감소된다.

일부 구체예들에서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 20%와 같거나, 또는 이보다 더 적다 (예를 들자면, 약 18%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 15%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 14%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 13%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 12%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 11%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 10%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 9%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 8%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 7%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 6%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 4%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 2%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 1%와 같거나, 또는 이보다 더 적고; 예를 들자면, 약 0% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 20%, 약 0% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 15%; 예를 들자면, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 7%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일부 구체예들에서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 10%와 같거나, 또는 이보다 더 적다 (예를 들자면, 약 9%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 8%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 7%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 6%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 4%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 2%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 또는 약 1%와 같거나, 또는 이보다 더 적고; 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 또는 약 5% 내지 약 10%; 예를 들자면, 약 10%, 약 7%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일부 구체예들에서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적다 (예를 들자면, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 5%, 약 4% 내지 약 5%, 약 0% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 4%, 약 0% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 3%, 약 2% 내지 약 3%, 약 0% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 2%, 또는 약 0% 내지 약 1%; 예를 들자면, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일부 구체예들에서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적다. 일부 구체예들에서, 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율 (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT에서 정의된 바와 같이)은 약 20%와 같거나, 또는 이보다 더 적다 (예를 들자면, 약 18%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 15%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 14%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 13%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 12%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 11%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 10%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 9%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 8%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 7%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 6%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 4%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 2%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 1%와 같거나, 또는 이보다 더 적고; 예를 들자면, 약 0% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 20%, 약 0% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 15%; 예를 들자면, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 7%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일부 구체예들에서, 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율 (ASTCT에 의해 정의됨)은 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적다 (예를 들자면, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 5%, 약 4% 내지 약 5%, 약 0% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 4%, 약 0% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 3%, 약 2% 내지 약 3%, 약 0% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 2%, 또는 약 0% 내지 약 1%; 예를 들자면, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일부 구체예들에서, 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율 (ASTCT에 의해 정의됨)은 약 0%이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애다. 일부 구체예들에서, 상기 B 세포 증식성 장애는 비-호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추 신경계 림프종 (CNSL)이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 미만성-거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 고도(high-grade) B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 작은 림프구성 림프종, 변연대(marginal zone) 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 림프형질세포 림프종이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 재발된 또는 불응성 NHL이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 FL이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 DLBCL이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 MCL이다. 일부 구체예들에서, 상기 DLBCL은 재발된 또는 불응성 DLBCL이다. 일부 구체예들에서, 상기 DLBCL은 리히터(Richter's) 형질변형이다. 일부 구체예들에서, 상기 FL은 재발된 또는 불응성 FL이다. 일부 구체예들에서, 상기 FL은 형질변형된 FL이다. 일부 구체예들에서, 상기 MCL은 재발된 또는 불응성 MCL이다. 일부 구체예들에서, 상기 B 세포 증식성 장애는 재발된 및/또는 불응성이다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴(polatuzumab vedotin) 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3의 6개의 초가변 영역들 (HVRs)을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 식별 번호: 8에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 결합 도메인은 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3의 6개 HVR들을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제2 결합 도메인은 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) (i) 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD20 암(arm); 그리고 (b) (i) 서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다. 일부 항체들에서, (a) 상기 항-CD20 암(arm)은 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, (b) 상기 항-CD3 암(arm)은 서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 인간화된 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 키메라 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 CD20 및 CD3에 결합하는 항체 단편이다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')₂ 단편들로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 전장의 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 IgG 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 IgG 항체는 IgG₁ 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 IgG 항체는 아미노산 잔기 N297 (EU 번호매김)에 돌연변이를 포함하여, 당화가 일어나지 않게 된다. 일부 구체예들에서, 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 치환 돌연변이다. 일부 구체예들에서, 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 상기 Fc 영역의 작동체 기능을 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이는 N297G 또는 N297A 돌연변이다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 Fc 영역에서 작동체 기능을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이는 치환 돌연변이다. 일부 구체예들에서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 L234, L235, D265, 및/또는 P329 (EU 번호매김)에 있다. 일부 구체예들에서, 상기 치환 돌연변이는 L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들을 포함하며, 이때 상기 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들은 제1 CH1 (CH1 ₁ ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 ₁ ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 ₁ ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 ₂ ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 ₂ ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 ₂ ) 도메인으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다. 일부 구체예들에서, CH3 ₁ 도메인과 CH3 ₂ 도메인은 각각 돌기(protuberance) 또는 내강(cavity)을 포함하며, 이때 상기 CH3 ₁ 도메인 내 돌기 또는 내강은 CH3 ₂ 도메인에서 상기 내강 또는 골기에 각각 위치지정 가능하다. 일부 구체예들에서, CH3 ₁ 도메인과 CH3 ₂ 도메인은 이 돌기와 내강 사이의 계면에서 만난다. 일부 구체예들에서, 상기 CH2 ₁ 도메인과 CH2 ₂ 도메인은 각각 돌기 또는 내강을 포함하며, 이때 CH2 ₁ 도메인에서 상기 돌기 또는 내강은 CH2 ₂ 도메인 내 내강 또는 골기에 각각 위치지정 가능하다. 일부 구체예들에서, CH2 ₁ 도메인과 CH2 ₂ 도메인은 상기 돌기와 내강 사이의 계면에서 만난다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 항-CD20 암(arm)은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G(EU 번호매김)를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체의 항-CD3 암(arm)은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G(EU 번호매김)를 포함한다. 일부 구체예들에서, (a) 상기 항-CD20 암(arm)은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G를 포함하고, (b) 상기 항-CD3 암(arm)은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 NHL에 걸린 대상체를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙(mosunetuzumab)을 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)을 포함하고, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 이때 모수네투주맙의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 NHL에 걸린 대상체를 치료하는 방법 (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL)을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1); 및 (ii) 모수네투주맙의 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1) 및 제2 용량 (C1D2)을 포함하고, 이때 모수네투주맙의 C1D1 및 C1D2은 각각 폴라투주맙 베도틴의 C1D1 이후 상기 대상체에게 투여되며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1); 및 (ii) 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1 및 C2D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.

추가 측면에서, 본 발명은 NHL에 걸린 대상체를 치료하는 방법 (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL)을 포함하며, 이 방법은 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며, 이때 모수네투주맙의 각 단일 용량 C2D1-C8D1상기 C1D3과 대략 동일하거나, 또는 이보다 더 적고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 NHL에 걸린 대상체를 치료하는 방법 (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL)을 포함하고, 이 방법은 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 투여하는 단계를 포함하며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며, 이때 모수네투주맙의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D3과 대략 동일하거나, 또는 이보다 더 적고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.

여전히 추가 측면에 있어서, 본 발명은 NHL에 걸린 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1) 및 제2 용량 (C1D2), 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1), 이때 모수네투주맙의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며, 이때 모수네투주맙의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D3과 대략 동일하거나, 또는 이보다 더 적고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 NHL은 공격적 NHL (예를 들자면, 데 노보(de novo) DLBCL, 형질변형된 FL, 또는 등급 3b FL)이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 DLBCL이다. 일부 구체예들에서, 상기 NHL은 R/R MCL이다.

한 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.8 mg 내지 약 1.2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg, 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 또는 약 2 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1.8 mg 내지 약 2.2 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5 mg; 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이고; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하고; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 대략 대등한 양이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 대략 대등한 양이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.8 mg 내지 약 1.2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg, 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 또는 약 2 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5 mg; 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이고; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 대략 대등한 양이며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이고; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 대략 대등한 양이며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 55% (예를 들자면, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 55% 내지 100%, 55% 내지 90%, 55% 내지 80%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 60% 내지 70%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 65%이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 45% (예를 들자면, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 45% 내지 100%, 45% 내지 80%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 50% 내지 65%, 50% 내지 70%, 60% 내지 70%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 45%, 약 50%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 55%이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 공격적 NHL (예를 들자면, 데 노보 DLBCL, 형질변형된 FL, 또는 등급 3b FL)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 50% (예를 들자면, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 55% 내지 65%, 50% 내지 70%, 60% 내지 70%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 60%이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 35% (예를 들자면, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들자면, 35% 내지 100%, 35% 내지 80%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 40% 내지 60%, 45% 내지 50%, 45% 내지 55%, 45% 내지 60%, 또는 50% 내지 70%; 예를 들자면, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 45%이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이며, 이때 상기 집단의 대상체는 CAR-T-이후 대상체이다 (예를 들자면, 제1 연구 치료제 (예를 들자면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체; 예를 들자면, 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴)) 투여-전 적어도 30일차 시점에서 CAR-T 치료요법으로 치료를 받은 환자들). 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 50% (예를 들자면, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 55% 내지 65%, 50% 내지 70%, 60% 내지 70%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 50%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 55%이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 20% (예를 들자면, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 90%; 예를 들자면, 20% 내지 100%, 20% 내지 80%, 20% 내지 60%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 50%, 30% 내지 60%, 또는 50% 내지 70%; 예를 들자면, 약 20%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 35%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 25%이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 FL이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 80% (예를 들자면, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들자면, 80% 내지 100%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 95%, 90% 내지 100%, 또는 95% 내지 100%; 예를 들자면, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 90%이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 80% (예를 들자면, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들자면, 80% 내지 100%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 95%, 90% 내지 100%, 또는 95% 내지 100%; 예를 들자면, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%)이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 90%이다.

일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 모수네투주맙이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.

상기 측면들 중 임의의 측면의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 인간이다.

도면의 간단한 설명
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도 1은 NSG 마우스에서 WSU DLCL2 B-세포 림프종 세포들에 대항하여 항-CD20/항-CD3 T 세포-의존적 이중특이적 (TDB) 항체 (CD20 TDB) +/- 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE (항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE)의 조합 효능 (인간 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMCs)이 보충된)을 보여주는 그래프다. 가장 좌측 상단으로부터 시작하여 가장 우측 하단으로의 라인 순서는 다음과 같다: 5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs 없음, 비히클 + PBMCs, 1 mg/kg CD20 TDB + PBMCs, 0.5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs, 5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs, 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + PBMCs, 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + PBMCs 없음, 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + 0.5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs, 그리고 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + 1 mg/kg CD20 TDB + PBMCs.
도 2는 실시예 1에 기재된 바와 같이 처리된 개별 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 일련의 그래프들이다. 구체적으로, 패널 1은 비히클 + PBMCs에 해당되며; 패널 2는 5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs 없음에 해당되며; 패널 3은 0.5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs에 해당되며; 패널 4는 1 mg/kg CD20 TDB + PBMCs에 해당되며; 패널 5는 5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs에 해당되며; 패널 6은 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + PBMCs 없음에 해당되며; 패널 7은 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + PBMCs에 해당되며; 패널 8은 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + 0.5 mg/kg CD20 TDB + PBMCs에 해당되며; 그리고 패널 9는 항-CD79b-MC-v-PAB-MMAE + 1 mg/kg CD20 TDB + PBMCs에 해당된다. 패널 2-9에서 점선은 참조 핏 (패널 1에서 비히클 + PBMCs)을 나타낸다. 패널 2-9에서 검정 실선은 각각의 패널에서 데이터의 핏(fit)을 나타낸다.
도 3은 실시예 2에 기술된 바와 같은 연구 설계의 개요를 묘사하는 이미지다. 2L+ = 제2 라인 또는 그 이후; approx. = 대략적으로; BR = 벤다무스틴 + 리투시맙; DLBCL = 미만성 거대 B-세포 림프종; FL = 소포 림프종; Pola = 폴라투주맙 베도틴; R = 랜덤화; R/R = 재발된 또는 불응성.
도 4는 실시예 2에 설명된 반응 평가 일정의 개요를 묘사한 이미지다. BR = 벤다무스틴 + 리투시맙; CT = 컴퓨터 단층촬영(스캔); PET-CT = 양전자 방출 단층촬영-컴퓨터 단층촬영 (스캔); Pola = 폴라투주맙 베도틴.
도 5는 실시예 2에 기술된 바와 같이 그룹 A, B 및 C의 용량 증량 단계 동안, 모수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴의 투여를 묘사하는 이미지다. DL₁-DL₃은 모수네투주맙 이중-단계 분별 용량 수준 1-3을 나타낸다. C = 주기 (그룹/코호트 "C"와 관련된 경우 제외); D = 일자; DL = 용량 수준; DLT = 용량-제한 독성; PV = 폴라투주맙 베도틴; MAD = 최대 평가된 용량.
도 6은 실시예 2에 기술된 바와 같이, 그룹 A에 대한 용량-제한 독성 (DLT) 투여 및 평가 기간의 일정을 나타내는 순서도다.
도 7은 실시예 2에 기술된 바와 같이, 그룹 B에 대한 DLT 투여 및 평가 기간의 일정을 나타내는 순서도다.
도 8은 실시예 2에 기술된 바와 같이, 그룹 C에 대한 DLT 투여 및 평가 기간의 일정을 나타내는 순서도다.
도 9는 연구 치료 기간에 대한 계요 및 실시예 2에서 기술된 바와 같이, 모수네투주맙 단독 또는 모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴을 이용한 연구 치료의 첫 8회 주기 이후의 재-치료 또는 지속적인 연구 치료에 대한 옵션을 묘사하는 순서도다.
도 10은 수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴의 병용 치료 연구에서 22명의 안전성-평가가능한 환자들에 있어서 모수네투주맙과 관련된 모든 부작용의 빈도를 보고하는 표이다. 표의 맨 윗줄에 보고된 투여량(dosages)은 모수네투주맙의 용량 C1D1, C1D2, 및 C1D3을 반영한다.
도 11은 수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴의 병용 치료 연구에서 22명의 안전성-평가가능한 환자들에 있어서 폴라투주맙 베도틴과 관련된 모든 부작용의 빈도를 보고하는 표이다. 표의 맨 윗줄에 보고된 투여량은 모수네투주맙의 용량 C1D1, C1D2, 및 C1D3을 반영한다.
도 12A 및 12B는 항-CD20/CD3 병용 치료 후 대표적인 사이토킨 수준을 나타내는 일련의 그래프들이다. 도 12A는 배양 상청액에서 IFNγ의 수준을 도시하고, 도 12b는 배양 상청액에서 TNFα의 수준을 도시한다. 2명의 건강한 공여자들(HD-1 및 HD-2)로부터의 정제된 PBMC들을 100ng/mL의 항-CD20/CD3 이중특이적 항체 및 표시된 바와 같은 또 다른 시험 물품으로 처리하였다. 폴라투주맙 베도틴, 폴라투주맙 항체 또는 gD-vcMMAE는 표지된 것과 같이 μg/mL의 농도로 나타내고, 한편 유리 MMAE는 nM의 농도로 나타내었다. 분석은 이중으로 수행되었다; 평균 사이토킨 수준을 나타내었다.
도 13은 항-CD20/CD3 병용 치료-후 T 세포 활성화를 묘사하는 일련의 그래프들이다. 2명의 건강한 공여자들(HD-1 및 HD-2)로부터의 정제된 PBMCs을 100ng/mL의 항-CD20/CD3 이중특이적 항체 및 표시된 바와 같은 또 다른 시험 물품으로 처리하였다. 폴라투주맙 베도틴, 폴라투주맙 항체 또는 gD-vcMMAE는 μg/mL의 농도로 나타내며, 한편 유리 MMAE는 nM의 농도로 나타내었다. T-세포 활성화는 전체 CD8+ T-세포들에서 CD69+/CD25+ 세포들의 백분율로 정령화되었다. 분석은 이중으로 수행되었다; 평균 값들을 나타내었다.

발명의 상세한 설명

I. 전반적 기술

본원에 기술되거나 참조된 기술 및 절차는 당업자가 인지하는 통상적인 방법론을 사용하여, 그리고 일반적으로 잘 이해되는 기술 및 절차를 포함하는데, 이를 테면, 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al., eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 그리고 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)에서 기술되어 있다.

II. 정의

본 명세서에 기술된 본 발명의 구체예들에는 측면들 및 구체예들로 "~로 구성되는(consisting)" 및 "본질적으로 ~구성되는(consisting essentially of)"것이 내포되는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 부정관사 형태("a", "an") 및 정관사 형태의 상기("the")는 달리 지시하지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "약(about)"이란 이 기술 분야의 당업자에게 쉽게 알려진 각각의 값에 대한 일반적인 오차 범위를 지칭한다. 본원의 값 또는 매개변수에 대한 "약(about)"의 지칭은 그 값 또는 매개변수 그 자체(per se)에 관한 구체예들이 내포된다 (그리고 설명된다).

본 명세서에서 상호호환적으로 사용되는 바이오마커의 "양", "수준" 또는 "발현 수준"은 생물학적 샘플에서 검출가능한 수준이다. "발현"이란 일반적으로 정보(예를 들어, 유전자-인코드된 및/또는 후성유전적)가 세포에서 존재하고 작동하는 구조로 변환되는 과정을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, "발현"이란 폴리뉴클레오티드로 전사, 폴리펩티드로 해독, 또는 나아가 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형들 (예를 들자면, 폴리펩티드의 해독-후 변형)을 지칭한다. 상기 전사된 폴리뉴클레오티드, 해독된 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오티드의 단편들 및/또는 폴리펩티드 변형들 (예를 들자면, 폴리펩티드의 해독-후 변형)은 대안적 스플라이싱 또는 분해된 전사체에 의해 생성된 전사체로부터 유래된 것인지, 또는 예를 들어, 단백질분해에 의한 해당 폴리펩티드의 해독-후 처리로 인하여 생성된 것에 대한 표현으로 또한 간주될 것이다. "발현된 유전자들"에는 mRNA로서 폴리뉴클레오티드로 전사되고, 그 다음 폴리펩티드로 해독되는 것들, 그리고 RNA로 전사되지만, 그러나 폴리펩티드로 해독역되지 않는 것(예를 들어, 트랜스퍼 및 리보솜 RNAs)이 또한 내포된다. 발현 수준은 당업자에게 공지되고, 본원에 또한 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다.

샘플 내 본원에서 기술된 각종 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양은 다수의 방법에 의해 분석될 수 있으며, 이들 중 많은 방법들은 당분야에 공지되어 있고, 당업자들이 이해하는 것들로써, 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 면역조직화학 ("IHC"), Western 블랏 분석, 면역침전, 분자 결합 분석, ELISA, ELIFA, 형광 활성화된 세포 소팅 ("FACS"), MassARRAY, 프로테오믹스, 정량적 혈액 기반 분석 (예를 들자면, 혈청 ELISA), 생화학 효소 활성 분석, 제자리(in situ) 혼성화, 형광 제자리(in situ) 혼성화 (FISH), Southern 분석, Northern 분석, 온전체 게놈 시퀀싱, 대규모 병렬 DNA 시퀀싱 (예를 들자면, 차-새대 시퀀싱), NANOSTRING®, 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)을 비롯한 중합효소 쇄 반응 (PCR) 및 기타 증폭 유형 감지 방법들, 이를 테면, 예를 들면, 분기화된(branched) DNA, SISBA, TMA 및 이와 유사한 것들, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 프로파일링, 및/또는 일련의 유전자 발현 분석("SAGE"), 뿐만 아니라 단백질, 유전자, 및/또는 조직 어레이 분석에 의해 수행될 수 있는 광범위한 분석들 중 임의의 하나. Rules Based Medicine 또는 Meso Scale Discovery("MSD")에서 입수할 수 있는 것과 같은 다중화된 면역분석법도 사용할 수 있다.

용어 "암"과 "암성(cancerous)"란 조절불가능한 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유류의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 혈액암, 이를 테면, 성숙 B 세포 암들, 이를 테면, 비-호지킨 림프종 (NHL) (이는 재발된 및/또는 불응성 NHL일 수 있으며), 예를 들자면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 재발된 및/또는 불응성 DLBCL일 수 있으며, 소포 림프종 (FL) (이는 재발된 및/또는 불응성 FL 및/또는 형질변형된 FL일 수 있으며), 그리고 맨틀 세포 림프종 (MCL) (이는 재발된 및/또는 불응성 MCL일 수 있다). DLBCL에는 리히터 형질변환, GCB (배-중심(germinal-center) B 세포-유사) DLBCL 및 활성화된 B 세포-유사 DLBCL이 내포된다. 암의 기타 특이적인 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프형질세포 림프종 (LL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B 세포 전-림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 털 세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류불가능한, 비장 미만성적색 펄프 작은 B 세포 림프종, 털 세포 백혈병 변종, 중쇄 질환들, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골외 형질세포종, 점막 관련 림프 조직의 결절외 변연부 림프종 (MALT 림프종), 결절 변연대 림프종, 소아 결절 변연대 림프종, 소아 소포 림프종, 일차 피부 여포 중심 림프종, T 세포/조직구 풍부 거대 B 세포 림프종, CNS의 일차 DLBCL, 일차 피부 DLBCL, 다리 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증과 관련된 DLBCL, 림프종양 육아종증, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 맥관내 거대 B 세포 림프종, ALK-양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포 림프종, HHV8 관련 다발성 캐슬만병에서 발생하는 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종: DLBCL과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불가능한 B 세포 림프종, 그리고 DLBCL과 전형적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불가능한 B 세포 림프종. 암의 추가 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 백혈병 또는 B 세포 림프종을 비롯한 림프구 악성을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 좀더 구체적인 예로는 다발성 골수종 (MM); 낮은 등급/소포 NHL; 작은 림프구성 (SL) NHL; 중간 등급/소포 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포성 NHL; 높은 등급 림프모세포성 NHL; 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; AIDS-관련된 림프종; 그리고 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL); 만성 골수아구성 백혈병; 그리고 이식-후 림프증식성 장애 (PTLD)가 내포되나, 그러나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, NHLs에는 데 노보 DLBCL, 형질변형된 FL, 및 등급 3b FL을 비롯한 공격적 NHLs이 내포된다.

본원에서 사용된 "종양"이란 악성 또는 양성이건 간에 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.

"장애"란 치료를 통해 혜택을 받을 수 있는 상태로, 포유동물을 문제가 되는 장애에 취약하게 만드는 병리학적 상태를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 만성 및 급성 장애 또는 질환이 내포된다.

용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연합된 장애를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 세포 증식성 장애는 암이다. 또 다른 구체예들에서, 상기 세포 증식성 장애는 종양이다.

용어 "B 세포 증식성 장애" 또는 "B 세포 악성종양"이란 어느 정도의 비정상적 B 세포 증식과 연합된 장애를 지칭하며, 여기에는 예를 들면, 림프종, 백혈병, 골수종, 및 골수이형성 증후군이 내포된다. 한 구체예에서, 상기 B 세포 증식성 장애는 림프종, 예를 들면, 재발된 및/또는 불응성 NHL를 비롯한 이를 테면, 비-호지킨 림프종 (NHL), DLBCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)이 내포된다. 또 다른 구체예에서, 상기 B 세포 증식성 장애는 백혈병, 이를 테면, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 여전히 또 다른 구체예에서, 상기 B 세포 증식성 장애는 중추 신경계 림프종 (CNSL)이다.

본원에서 사용되는 "치료" (및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료를 받는 개체의 자연적 과정을 변경하려는 시도로 임상적 개입을 의미하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발의 방지, 증상의 완화, 상기 질환에 대한 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 관해 또는 개선된 예후가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 질환의 발달을 지연시킬 수 있거나, 또는 질환의 진행을 지연시킬 수 있다

본원에서 사용된 바와 같이, "투여하는"이란 화합물 (예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체) 또는 조성물 (예를 들자면, 약제학적 조성물, 예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체가 내포된 약제학적 조성물)의 주어진 투여량을 대상체에게 투여하는 방법을 의미한다. 본원에 기술된 방법에 이용되는 화합물들 및/또는 조성물들은 예를 들면, 정맥 내로 (예를 들자면, 정맥 내 주입에 의해), 피하, 근육 내, 피 내, 경피, 동맥 내, 복강 내, 병변 내, 두개 내, 관절 내, 전립선 내, 흉강 내, 기관 내, 비강 내, 유리체 내, 질 내, 직장 내, 국소적으로, 종양 내, 복막으로, 결막하로, 방광 내, 점막 내, 심낭 내, 제대 내, 안구 내, 구강내, 국소적으로, 지역적으로, 흡입에 의해, 주사에 의해 국소적으로, 국소적으로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 연속적 주입에 의해, 직접적으로 표적 세포들을 국소화된 관류 입욕에 의해, 카테테르에 의해, 세척(lavage)에 의해, 크림으로, 또는 액상 조성물로 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예컨대, 투여되는 화합물 또는 조성물 및 치료될 병태, 질환 또는 장애의 중증도)에 따라 가변적이 될 수 있다.

본원에서 "고정된" 또는 "고른(flat)" 용량의 치료요법제 (예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체)란 대상체의 체중 또는 신체 표면적(BSA)에 상관없이, 해당 대상체에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정된 또는 고른 용량은 mg/kg의 용량 또는 mg/m²의 용량으로 제공되는 것이 아니라, 치료제의 절대량 (예를 들자면, mg)으로 제공된다.

"대상체", "환자", 또는 "개체"는 포유동물이다. 포유동물에는 영장류 (예를 들자면, 인간 및 비-인간 영장류들 이를 테면, 원숭이), 가축 (예를 들자면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 토끼, 및 설치류 (예를 들자면, 마우스 및 랫트)가 내포되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체, 환자, 또는 개체는 인간이다.

"CAR-T-이후 대상체" 또는 "CAR-T-이후 환자"는 CAR-T (키메라 항원 수용체 T-세포) 치료요법으로 이전에 치료를 받았던 대상체 또는 환자다. 전형적으로, 상기 대상체 또는 환자는 후속 비 CAR-T 치료를 투여하기 전, 최소 대기 기간을 또한 거쳤다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR-T-이후 대상체 또는 환자는 상기 비-CAR-T 치료의 제1 투여-전, 적어도 30 일 시점에 CAR-T 치료요법을 제공받았다. 일부 구체예들에서, 상기 비-CAR-T 치료는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 (예를 들자면, 모수네투주맙), 항-CD79b 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 폴라투주맙 베도틴), 또는 이의 병용이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "완전 반응" 또는 "CR"이란 모든 표적 병변 (즉, 질환의 모든 증거)의 소실을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "부분적 반응" 또는 "PR"이란 표적 병변의 최장 직경의 합 (SLD)에서 기선 SLD를 기준으로 삼을 때 적어도 30% 감소를 의미하거나, 또는 표적 병변의 직경 결과(SPD)에서 기선 SPD를 기준으로 삼을 때 적어도 50% 감소를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "객관적 반응율" (ORR) 이란 완전 반응 (CR) 비율과 부분적 반응 (PR) 비율의 합을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "객관적 반응 지속기간" (DOR)은 질환 진행에 대한 문서화된 객관적 반응의 첫 번째 발생 시기, 또는 치료의 마지막 투여 후 30일 이내에 임의의 원인으로 인한 사망한 시기, 이들 중 먼저 발생하는 시기로 정의된다.

"지속된 반응"이란 치료 중단 후, 종양 성장 감소에 대한 지속적인 효과를 의미한다. 예를 들면, 종양 크기는 투여 단계 시작 시점의 크기와 비교하여, 동일하거나 또는 더 작게 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 지속된 반응은 상기 치료 기간과 적어도 동일한 기간, 상기 치료 기간에 대해 적어도 1.5x, 2.0x, 2.5x, 또는 3.0x의 기간을 갖는다.

약물을 이용한 치료에 대해 대상체의 "효과적인 반응" 또는 대상체의 "반응도" 및 유사한 어구는 질환 또는 장애, 이를 테면, 암의 위험 또는 이로 인한 고통으로부터 대상체에게 부여되는 임상적 또는 치료요법적 이점을 지칭한다. 한 구체예에서, 이러한 이점에는 다음 중 하나 이상이 내포된다: 생존을 연장시키거나(전반적인 생존 및 무-진행 생존이 내포됨); 객관적 반응(완전 반응 또는 부분적 반응이 내포됨)을 초래하거나; 또는 암의 징후 또는 증상을 개선시킴.

치료에 대해 "효과적인 반응을 갖지 못하는" 대상체는 생존을 연장시키거나(전반적인 생존 및 무-진행 생존이 내포됨); 객관적 반응(완전 반응 또는 부분적 반응이 내포됨)을 초래하거나; 또는 암의 징후 또는 증상을 개선시키는 것들 중 임의의 하나도 갖지 못하는 대상체를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "생존"이란 해당 대상체가 살아있는 것을 지칭하며, 여기에는 전반적인 생존 뿐만 아니라, 무-진행(progression-free) 생존이 내포된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "전반적인 생존" (OS)이란 특정 기간(예를 들자면, 진단 또는 치료 시점으로부터 1년 또는 5년) 후에 그룹 내 살아있는 대상체의 비율을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, "무-진행 생존" (PFS)이란 치료 중 및 치료 후 치료 중인 질환이 악화되지 않는 기간을 지칭한다. 무-진행 생존에는 대상체가 완전 반응 또는 부분적 반응을 경험한 시간과 대상체가 안정적인 질환을 경험한 시간이 내포될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "안정적 질환" 또는 "SD"이란 치료가 시작된 이후, 최소 SLD를 기준으로 삼았을 때, PR로 지정하는데 충분할 수준으로 표적 병변이 축소되지 않았거나, 또는 PD로 지정하는데 충분할 수준으로 증가하지 않은 것을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "진행성 질환" 또는 "PD"란 치료가 시작된 이후 최소 SLD를 기준으로 삼았을 때 표적 병변의 SLD가 적어도 20% 증가되거나, 또는 최소 SPD를 기준으로 삼았을 때, 표적 영역들의 SPD가 적어도 50% 증가가 기록되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 신생 병변이 존재한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환의 "진행 지연"이란 해당 질환 또는 장애 (예를 들자면, CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애, 예를 들자면, NHL (예를 들자면, DLBCL, FL, 또는 MCL)))의 발달이 연기되거나, 방해받거나, 늦추어 지거나, 지체되거나, 안정화되거나, 및/또는 지연되는 것을 의미한다. 이러한 지연은 해당 질환의 이력 및/또는 치료되는 개체에 따라 다양한 기간이 될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분히 또는 상당한 지연은 사실상 개체가 해당 질환이 발병되지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있다. 예를 들면, 말기 단계 암, 이를 테면, 전이 발달이 지연될 수 있다.

"감소하다" 또는 "억제하다"는 예를 들어, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 전체적인 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 특정 구체예들에서, 감소시키다 또는 억제한다는 것은 비-분별화된 투여 요법에 따른 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 치료에 비교하여, 본 발명의 분별화된, 용량-증량 투여 요법에 따른 분별화된, 용량-증량 투여 요법을 이용하여 치료 후, 바람직하지 못한 사례들, 이를 테면, 사이토킨-주도된 독성 (예를 들자면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응들 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경계 독성, 심각한 종양 용해 증후군 (TLS), 중성구감소증, 혈소판감소증, 간 효소들의 상승, 및/또는 중추 신경계 (CNS) 독성의 감소 또는 억제를 지칭할 수 있다. 다른 구체예들에서, 감소시키다 또는 억제한다는 것은 항체 Fc 영역에 의해 매개되는 항체의 작동체 기능을 지칭할 수 있는데, 이러한 작동체 기능에는 구체적으로 보체-의존적 세포독성 (CDC), 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC), 및 항체-의존적 세포성 식작용 (ADCP)이 내포된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 재발을 감소시키거나 또는 억제시키는"이란 종양 또는 암 재발, 또는 종양 또는 암 진행을 감소 또는 억제하는 것을 의미한다.

"생존의 연장"이란 치료받지 않은 대상체 (예를 들자면, 해당 약물로 치료 받지 않은 대상체에 비교하여), 또는 바이오마커를 명시된 수준으로 발현시키지 못하는 대상체, 및/또는 승인된 항-종양제로 치료받은 대상체와 비교하여, 치료된 대상체에서 전반적인 생존 또는 무-진행 생존이 증가됨을 의미한다. 객관적 반응이란 완전 반응 또는 부분적 반응을 비롯하여 측정가능한 반응을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "단백질"이란 용어는 달리 명시되지 않는 한, 포유동물, 이를 테면, 영장류들 (예를 들자면, 인간) 및 설치류 (예를 들자면, 마우스 및 렛트)을 비롯하여 임의의 척추동물 기원으로부터 유래된 임의의 고유한 단백질을 지칭한다. 이 용어는 "전장"의, 비-처리된 단백질, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 단백질을 포괄한다. 이 용어는 해당 단백질로부터 자연 발생적 변이체들, 예를 들면, 스플라이스(splice) 변이체들 또는 대립유전자 변이체들을 또한 포괄한다.

본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이성 항체 (예를 들어, 이중특이성 항체) 및 항체 단편을 포함하는 (그러나 이에 국한되지 않음) 다양한 항체 구조를 포괄한다.

"항체 단편"은 무손상(intact) 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 일부를 포함하는 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편들의 예로는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂; 디아바디(diabodies); 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자들 (예로써 scFv); 그리고 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.

용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 선천적 항체 구조와 실제적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본원에서 규정된 바와 같은 Fc 영역이 내포된 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 호환적으로 이용된다.

"결합 도메인"이란 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 일부분을 의미한다. 결합 도메인들에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 항체들 (예를 들자면, 단일클론성 항체, 다중클론성 항체, 재조합 항체, 인간화된 항체, 및 키메라 항체), 항체 단편들 또는 이의 일부분들 (예를 들자면, Fab 단편들, Fab'₂, scFv 항체들, SMIP, 도메인 항체들, 디아바디(diabodies), 미니바디(minibodies), scFv-Fc, 아피바디(affibodies), 나노바디(nanobodies), 및 항체들의 VH 도메인 및/또는 VL 도메인), 수용체들, 리간드들, 압타머들, 및 식별된 결합 파트너를 보유한 기타 분자들.

본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어에는 고유한 서열 Fc 영역들 및 변이체 Fc 영역들이 내포된다. 한 구체예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226, 또는 Pro230으로부터 카르복실-말단까지 이어진다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 리신 (Lys447)은 존재할 수 있거나, 또는 존재하지 않을 수 있다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 번호매김은 EU 번호매김 체계, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.

항체의 "클래스(class)"란 이의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 5 가지 주요 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇 가지는 하위클래스(이소타입), 예를 들면, IgG_1, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁, 및 IgA₂로 더 세분될 수 있다. 다른 부류의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인들은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 IgG "이소타입" 또는 "하위클래스"란 불변 영역의 화학적 특성 및 항원적 특성에 의해 특정된 면역글로불린의 하위클래스 중 임의의 것을 의미한다.

"틀구조(framework)" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 서열 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 서열로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.

"인간 콘센수스 틀구조(human consensus framework)"는 인간 면역글로블린 VL 또는 VH 틀구조 서열의 선별에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 잔기를 제시하는 틀구조다. 일반적으로, 인간 면역글로블린 VL 서열 또는 VH 서열의 선별은 가변적 도메인 서열들의 하위집단으로부터 한다. 일반적으로, 서열의 하위집단은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH 공개 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에서와 같은 하위집단이다. 한 구체예에서, VL의 경우, 상기 하위집단은 Kabat et al., supra에서와 같은 하위집단 카파 I이다. 한 구체예에서, 상기 VH의 경우, 상기 하위집단은 Kabat et al., supra에서와 같은 하위집단 III 이다.

본 명세서에서 목적을 위하여 "수용체 인간 틀구조(acceptor human framework)"이란 하기에서 정의된 바와 같이, 인간 면역글로블린 틀구조 또는 인간 콘센수스(consensus) 틀구조에서 유도된 경쇄 가변 도메인 (VL)의 아미노산 서열을 포함하는 틀구조, 또는 중쇄 가변 도메인 (VH)의 아미노산 서열을 포함하는 틀구조이다. 인간 면역글로블린 틀구조 또는 인간 콘센수스 틀구조로부터 "유래된(derived from)" 수용체 인간 틀구조는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 아미노산 변화의 수는 10개 또는 그 미만, 9개 또는 그 미만, 8개 또는 그 미만, 7개 또는 그 미만, 6개 또는 그 미만, 5개 또는 그 미만, 4개 또는 그 미만, 3개 또는 그 미만, 또는 2개 또는 그 미만이 된다. 일부 구체예들에서, 상기 VL 수용체 인간 틀구조는 상기 VL 인간 면역글로블린 틀구조 서열 또는 인간 콘센수스 틀구조 서열의 서열과 동일하다.

"인간화된(humanized)" 항체는 비-인간 HVRs의 아미노산 잔기들과 인간 FRs의 아미노산 잔기들을 포함하는 키메라 항체를 말한다. 특정 구체예들에 있어서, 인간화된 항체는 실질적으로 최소한 하나의, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인 모두를 포함하는데, 이때 HVRs (가령, CDRs)의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 비-인간 항체에 대응하며, FRs의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 인간 항체의 것에 대응한다. 인간화된 항체는 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 임의선택적으로 포함할 수 있다. 항체의 "인간화된 형태(humanized form)"는 가령, 비-인간 항체가 인간화를 거쳤던 항체를 말한다.

"인간 항체(human antibody)"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 항체에 대응하는 또는 인간 항체 레퍼토리를 이용하는 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하는 비-인간 원천으로부터 유래된 항체에 대응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체다. 이러한 인간 항체의 정의에는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체는 특별히 배제된다. 인간 항체는 파아지-디스플레이 라이브러리를 포함한, 당분야에 공지된 다양한 기술을 이용하여 만들어질 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 인간 단클론 항체 제조를 위해 Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에 기술된 방법 또한 이용가능하다. van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001) 또한 참고. 인간 항체는 항원 시험감염(challenge)에 반응하여, 이러한 항체를 생산하도록 변형되었으나, 이의 내생적 좌는 불능화된, 예를 들면, 면역화된 제노마우스(xenomice)와 같은 유전자 삽입 동물에 상기 항원을 투여하여 만들어질 수 있다 (가령, XENOMOUSE™ 기술에 대해 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 참고). 예를 들면, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 만들어진 인간 항체에 대해서 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 또한 참고한다.

용어 "키메라(chimeric)" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정 원천 또는 종들로부터 유래되고, 한편으로 이 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 원천 또는 종들로부터 유래된 항체를 지칭한다.

"가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체가 항원에 결합하는데 관여하는 해당 항체 중쇄 또는 경쇄 도메인을 지칭한다. 고유 항체의 중쇄와 경쇄 (차례로 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 틀구조 영역 (FRs)과 3개의 초가변 영역 (HVRs)을 포함한다. (예를 들면, Kindt et al., Kuby Immunology, 6^th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007) 참고). 단일 VH 도메인 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정 항원에 결합하는 항체는 상보성 VH 도메인 또는 VL 도메인의 라이브러리를 스크린하기 위하여 항원에 결합하는 항체의 VH 도메인 또는 VL 도메인을 이용하여 분리될 수 있다. 예로써, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991) 참고.

본 명세서에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변적이거나("상보성 결정 영역" 또는 "CDRs"으로도 지칭됨) 및/또는 구조적으로 특정 루프 ("초가변 루프")를 형성하거나 및/또는 항원-함유하는 잔기들 ("항원 접촉부")을 함유하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체들은 6개의 HVRs: VH에 3개 (H1, H2, H3), 및 VL에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVRs에는 다음의 것들이 내포된다:

(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 잔기 50-52 (L2), 잔기 91-96 (L3), 잔기 26-32 (H1), 잔기 53-55 (H2), 및 잔기 96-101 (H3)에서 발생되는 초가변적 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));

(b)아미노산 잔기 24-34 (L1), 잔기 50-56 (L2), 잔기 89-97 (L3), 잔기 31-35b (H1), 잔기 50-65 (H2), 및 잔기 95-102 (H3)에서 생성되는 CDRs (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));

(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 잔기 46-55 (L2), 잔기 89-96 (L3), 잔기 30-35b (H1), 잔기 47-58 (H2), 및 잔기 93-101 (H3)에서 생성되는 항원 접촉부(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 그리고

(d) 아미노산 잔기 46-56 (L2), 잔기 47-56 (L2), 잔기 48-56 (L2), 잔기 49-56 (L2), 잔기 26-35 (H1), 잔기 26-35b (H1), 잔기 49-65 (H2), 잔기 93-102 (H3), 및 잔기 94-102 (H3)를 비롯한, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.

다른 언급이 없는 한, HVR 잔기와 가변적 도메인 (예로써, FR 잔기)에 있는 다른 잔기들은 Kabat et al., 에 따라 번호매김된다.

"면역접합체(immunoconjugate)"는 세포독성 작용제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 한 가지 또는 그 이상의 이질성(heterologous) 분자(들)에 접합된 항체이다. 특정 구체예들에서, 면역접합체는 항체 약물 접합체다. 특정 구체예들에서, 항체 약물 접합체는 항-CD79b 항체 약물 접합체, 이를 테면, 폴라투주맙 베도틴, 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE, 또는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280 중 임의의 하나에서 기술된 항-CD79b 항체 약물 접합체다.

"단리된(isolated)" 항체는 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 항체다. 일부 구체예들에서, 항체는 예를 들어 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)로 결정하였을 때, 95% 또는 99% 초과되는 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가 방법에 대한 검토는 예로써, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)를 참고한다.

용어 "단일클론성 항체(monoclonal antibody)"는 본원에서 이용된 바와 같이, 실질적으로 동질성(homogeneous) 항체의 집단으로부터 수득한 항체, 예를 들어, 이러한 집단을 포함하는 개별 항체는 동일하거나 및/또는 동일한 에피토프에 결합하지만, 예로써, 자연 발생적 돌연변이를 포함하는 또는 단일클론성 항체 제재를 제조하는 동안 발생되는 가능한 변이체 항체의 경우는 제외되며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량 존재한다. 상이한 결정인자 (에피토프)를 지향하는 상이한 항체들이 전형적으로 내포되는 다중클론성 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론성 항체 제조물의 각 단일클론성 항체는 항원 상에서 단일 결정인자를 지향한다. 따라서, 수식어 "단일클론성"이란 항체의 실제적으로 균질한 집단으로부터 획득되는 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따라 이용되는 단일클론성 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법들, 파아지-디스플레이 방법들, 그리고 상기 인간 면역글로블린 좌(loci)의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 포함하나, 이에 국한되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있으며, 단일클론성 항체를 만드는 이러한 방법들과 다른 예시적인 방법들은 본 명세서에서 설명된다.

"네이키드(naked) 항체"란 이질성 모이어티 (예로써, 세포독성 모이어티) 또는 방사능라벨에 접합되지 않은 항체를 말한다. 상기 네이키드 항체는 약제학적 제형에 존재할 수 있다.

"고유 항체(homogeneous antibodies)"란 다양한 구조를 가진, 자연 발생적 면역글로블린 분자들을 지칭한다. 예를 들면, 고유한 IgG 항체는 이종사량체 당단백질로써, 약 150,000 달톤이며, 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄를 포함하며, 이들은 이황화 결합에 의해 연결되어 있다. N-말단에서 C-말단으로 방향으로, 각 중쇄는 가변적 영역 (VH), -이는 가변적 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변적 도메인으로 불리며-, 이어서 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3)이 이어진다. 유사하게, N-말단에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변적 영역 (VL) - 이는 가변적 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변적 도메인으로도 불림-, 불변 경쇄 (CL) 도메인이 이어진다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2가지 유형 중에서 한 가지로 배정될 수 있다.

"친화도(affinity)"란 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비-공유적 상호작용의 총합 강도를 지칭한다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "결합 친화도"란 결합 쌍의 구성요소들 간 (예를 들면, 항체와 항원)에 1:1의 상호작용을 반영한 고유한 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X가 이의 짝 Y에 대한 친화도는 해리 상수 (K_D)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에서 설명된 것들이 내포된, 당분야에 공지된 공통적 방법들에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적인 설명적이며 예시적인 구체예들은 아래에 기재되어 있다.

"친화도 발달된(affinity matured)" 항체는 변이를 소유하지 않는 부모 항체와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 초가변적 영역 (HVRs)에 하나 또는 그 이상의 변이를 갖는 항체를 지칭하며, 이러한 변이로 인하여 항원에 대한 상기 항체의 친화도 개선을 초래한다.

용어 "항-CD3 항체", 그리고 "CD3에 결합하는 항체"란 충분한 친화도로 CD3에 결합하는 항체로써, 이 항체는 CD3을 표적으로 하는 진단제 및/또는 치료제로 유용하다. 한 구체예에서, 무관한, 비-CD3 단백질에 대한 항-CD3 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사선면역분석법 (RIA)에 의해 측정될 때, CD3에 대한 당해 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, CD3에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (가령, 10^-8M 또는 그 미만, 가령, 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체는 상이한 종들의 CD3 중에서 보존된 CD3의 에피토프에 결합한다.

용어 "항-CD20 항체", 그리고 "CD20에 결합하는 항체"란 충분한 친화도로 CD20에 결합하는 항체로써, 이 항체는 CD20을 표적으로 하는 진단제 및/또는 치료제로 유용하다. 한 구체예에서, 무관한, 비-CD20 단백질에 대한 항-CD20 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사선면역분석법 (RIA)에 의해 측정될 때, CD20에 대한 당해 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (가령, 10^-8M 또는 그 미만, 가령, 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD20 항체는 상이한 종들의 CD20 중에서 보존된 CD20의 에피토프에 결합한다.

용어 "항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체", "이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체", 그리고 "CD20 및 CD3에 결합하는 항체", 또는 이의 변종들은 충분한 친화도로 CD20 및 CD3에 결합하는 다중특이적 항체(예를 들자면, 이중특이적 항체)로써, 이 항체는 CD20 및/또는 CD3을 표적으로 하는 진단제 및/또는 치료요법제로 유용하다. 한 구체예에서, 무관한, 비-CD3 단백질 및/또는 비-CD20 단백질에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사선면역분석법 (RIA)에 의해 측정될 때, CD3 및/또는 CD20에 대한 당해 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, CD20 및 CD3에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (가령, 10^-8M 또는 그 미만, 가령, 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구체예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상이한 종들의 CD3 중에서 보존된 CD3의 에피토프에 결합하거나 및/또는 상이한 종들의 CD20 중에서 보존된 CD20의 에피토프에 결합한다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) List 117 (WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017, p. 304-305)에서 특정된 모수네투주맙 (BTCT4465A 또는 RG 7828로 공지된 바와 같이)이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "~에 특이적으로 결합한다", 또는 "~에 특이적인"이란 측정가능한, 그리고 재생가능한 상호작용, 이를 테면, 표적과 항체 간 결합을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 포함한 이질적 집단 존재 하에 표적의 존재를 확정한다. 예를 들면, 표적 (에피토프일 수 있음)에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 것과 비교하여 더 큰 친화도, 항원항체결합력(avidity), 더 더욱 즉각적으로, 및/또는 더 오랜 기간 동안 당해 표적에 결합하는 항체다. 한 구체예에서, 무관한 표적에 대한 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사선면역분석법 (RIA)에 의해 측정될 때, 해당 표적에 대한 당해 항체 결합에 대해 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구체예들에서, 항체는 상이한 종의 단백질 중에서 보존된 단백질 상에 있는 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특이적 결합은 독점적(exclusive) 결합을 포함할 수 있지만, 이것을 요구하지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이 용어는 예를 들면, 해당 표적에 대한 K_D값이 10^-4 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-5 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-6 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-7 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-8 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-9 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-10 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-11 M 또는 이보다 더 낮은, 대안으로 10^-12 M 또는 이보다 더 낮거나, 또는 K_D값이 10^-4 M 내지 10^-6 M, 또는 10 ^-6 M 내지 10 ^-10 M, 또는 10 ^-7 M 내지 10 ^-9 M의 범위를 갖는 분자에 의해 나타날 수 있다. 항원에 대한 높은 친화도는 낮은 K_D 값에 의해 판단된다. 한 구체예에서, 용어 "특이적 결합"이란 한 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 경우의 결합을 지칭한다.

참조 폴리펩티드 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성 퍼센트 (%)"란 서열들을 정렬하고 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후, 참조 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기들과 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기들의 백분율로 정의되며, 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적으로 배열은 당업자의 기술 분야에 있는 다양한 방법을 통하여 이루어질 수 있는데, 예를 들면, 공개 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 이를 테면 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 배열을 획득하기 위한 임의의 알고리즘을 포함하는 서열 배열을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본 명세서의 목적을 위하여, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2을 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.의 것이며, 이의 원천 코드는 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 사용자 문서에 정리되어 있으며, 이것은 U.S. 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California에서 공개적으로 이용가능하며, 또는 원천 코드로부터 만들 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함하여 UNIX 운영 체제에서 사용하도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 가변적이지 않다.

ALIGN-2가 아미노산 서열 비교를 위하여 이용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 A과 주어진 아미노산 서열 B의 아미노산 서열 동일성 % (이는 주어진 아미노산 서열 B과 또는 이에 대항하여 아미노산 서열 동일성 특정 %를 가진 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 말을 바꿀 수 있다)는 다음과 같이 산출된다:

100 X 비율 X/Y

이때 X는 A와 B의 해당 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매칭으로서 점수화된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 총 아미노산 잔기 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않을 것임이 이해될 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 앞 단락에 기재된 바와 같이 얻는다.

용어 "약제학적 제형 (pharmaceutical formulation)"이란 이 조성물 안에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 제형을 지칭하며, 이러한 제제가 투여되는 대상체에게 수용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 함유하지 않는다.

약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외에 약학 제제 안에 있는 성분을 말하며, 대상체에게 비독성이다. 약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학치료요법제"란 암의 치료, 이를 테면, CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 B 세포 증식성 장애), 예를 들자면, 비-호지킨 림프종 (NHL; 예를 들자면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL; 예를 들자면, 리히터 형질변환), 소포 림프종 (FL; 예를 들자면, 등급 1 FL, 등급 2 FL, 등급 3 FL (예를 들자면, 등급 3a FL, 등급 3b FL), 또는 형질변형된 FL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 또는 변연대 림프종 (MZL)) 또는 만성 림프성 백혈병 (CLL), 예를 들자면, 재발된 또는 불응성 NHL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 DLBCL, 재발된 또는 불응성 FL, 재발된 또는 불응성 MCL, 또는 변연대 림프종 (MZL)) 또는 재발된 또는 불응성 CLL)의 치료에 유용한 화합물을 지칭한다. 화학치료요법제들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: EGFR 저해제 (소 분자 저해제 (예를 들자면, 에르로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 그리고 듀얼 EGFR/HER2 티로신 키나제 저해제, 이를 테면, 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2-메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)); 티로신 키나제 저해제 (예를 들자면, EGFR 저해제; 소 분자 HER2 티로신 키나제 저해제, 이를 테면, TAK165 (Takeda); CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 저해제 (Pfizer 및 OSI); 듀얼-HER 저해제, 이를 테면, EKB-569 (Wyeth에서 이용가능), 이는 EGFR에 선호적으로 결합하지만, 그러나 HER2 및 EGFR-과다발현시키는 세포를 모두 억제시킴; PKI-166 (Novartis); 범-HER 저해제 이를 테면, 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 저해제 이를 테면, Raf-1 신호전달을 억제시키는 안티센스 물질 ISIS-5132 (ISIS Pharmaceuticals) ; 비-HER-표적화된 티로신 키나제 저해제, 이를 테면, 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline); 다중-표적화된 티로신 키나제 저해제, 이를 테면, 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer); VEGF 수용체 티로신 키나제 저해제, 이를 테면, 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG); MAPK 세포외 제어된 키나제 I 저해제 CI-1040 (Pharmacia); 퀴나졸린, 이를 테면, PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 이를 테면, CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 커큐민(디페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들자면, HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (U.S. 특허 번호. 5,804,396); 트리포스틴 (U.S. 특허 번호. 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 저해제 이를 테면, CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone); 그리고 라파마이신 (시로리무스, RAPAMUNE®)); 프로테아좀 저해제, 이를 테면, 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.); 디술피람; 에피갈로카테킨 갈레이트; 살리노스포라미드 A; 카르필조밉; 17-AAG (젤다나마이신); 라디시콜; 젖산 탈수소효소 A (LDH-A); 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca); 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB®, Novartis); 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi); 5-FU (5-플루오로우라실); 류코보린; 로나파밉 (SCH 66336); 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs); AG1478, 알킬화제, 이를 테면, 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 이를 테면, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 이를 테면, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드를 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 아드레노르티코스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함한 5α-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 이를 테면, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 이를 테면, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 이를 테면, 에네디네 항생제 (예를 들자면, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1 및 칼리케아미신 ω1); 다이네미신 A를 포함한 다이네미신; 비스포스포네이트, 이를 테면, 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스태틴 발색단 및 관련된 발색단백질 에네디네 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 몰포리노-독소루비신, 시아노몰포리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 이를 테면, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 이를 테면, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 이를 테면, 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 이를 테면, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 이를 테면, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 이를 테면, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 이를 테면, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제, 이를 테면, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 배당체; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 디포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 이를 테면, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라린; 펜토스타틴; 현상; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테신 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 티오테파; 클로란부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 이를 테면, 레티노산; 그리고 상기 기술된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 수용가능한 염, 산, 전구약물, 및 유도체들.

화학치료요법제들에는 또한 다음이 내포된다: (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제시키는 작용을 하는 항-호르몬제, 이를 테면, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMs), 예를 들면, 탐옥시펜 (NOLVADEX®; 탐옥시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미펜 시트레이트); (ii) 아로마타제 효소를 억제시켜, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 아로마타제 저해제, 이를 테면, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑스메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 이를 테면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트리프테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티니드, 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 저해제; (v) 지질 키나제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 이를 테면, 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 이를 테면, VEGF 발현 저해제 (예를 들자면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신, 이를 테면, 유전자 치료요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; (ix) 빈카 (예를 들자면, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), NAVELBINE® (비노렐빈), 탁산 (예를 들자면, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 및 도세탁셀), 토포이소메라제 II 저해제 (예를 들자면, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포사이드 및 블레오마이신)을 포함하는 성장 저해성 물질, 그리고 DNA 알킬화제 (예를 들자면, 탐옥시겐, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C); 그리고 (x) 상기 언급된 것들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 전구약물 및 유도체들.

용어 "PD-1 축 결합 길항제(axis binding antagonist)"는 상기 PD-1 신호생성 축에서 신호생성으로 기인된 T 세포 기능이상을 제거하기 위하여, PD-1 축 결합 짝과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝과의 상호작용을 저해하는 분자를 지칭하며, 그 결과 T-세포 기능 (예로써, 증식, 사이토킨 생산, 및/또는 표적 세포 사멸)이 복원 또는 강화된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, PD-1 축 결합 길항제에는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제가 내포된다.

용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 파트너, 이를 테면 PD-L1, PD-L2와의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 하나 또는 그 이상의 이의 결합 파트너에 PD-1의 결합을 억제하는 분자다. 특이적 측면에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 저해한다. 예를 들면, PD-1 결합 길항제들은 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-1 항체, 이의 항원-결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통하여 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능의 T-세포가 기능이상이 덜 되도록 한다 (예로써, 항원 인지에 대한 효과인자 반응을 강화). 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체다. 특이적 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니보루맙)이다. 또 다른 특이적 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 MK-3475 (펨브롤리주맙, 이전에는 람브롤리주맙으로 알려져있음). 또 다른 특이적 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 또 다른 구체예에서, PD-1 길항제 항체는 MEDI-0680 (AMP-514), PDR001 (스파르탈리주맙), REGN2810 (세미플리맙), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙이다.

용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 파트너, 이를 테면, PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단시키는 억제하는 소멸시키는 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 파트너에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특이적 측면에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 저해한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제들에는 PD-L1과 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝, 이를 테면, PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이의 항원-결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자들이 내포된다. 한 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능의 T-세포가 기능이상이 덜 되도록 한다 (예로써, 항원 인지에 대한 효과인자 반응을 강화). 일부 구체예들에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체다. 특이적 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이며, 이는 MPDL3280A로도 알려져있다(CAS 등록 번호: 1422185-06-5). 또 다른 특이적 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 MDX-1105이다. 여전히 또 다른 특이적 측면에서, 상기 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아테졸리주맙(atezolizumab)"이란 International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) List 112 (WHO Drug Information, Vol. 28, No. 4, 2014, p. 488), 또는 CAS 등록 번호 1380723-44-3을 갖는 항-PD-L1 길항제 항체다.

용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-2와 이의 하나 또는 그 이상의 결합 파트너, 이를 테면, PD-1과의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2가 하나 또는 그 이상의 이의 결합 파트너들에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특이적 측면에 있어서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 저해한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L2 길항제들에는 PD-L2와 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝, 이를 테면 PD-1과의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-L2 항체, 이의 항원-결합 단편들, 면역콘주게이트, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자들이 내포된다. 한 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2를 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 기능이상인 T-세포가 기능이상이 덜 되도록 한다 (예로써, 항원 인지에 대한 효과인자 반응을 강화). 일부 경우들에서, PD-L2 결합 길항제는 면역흡착제(immunoadhesin)다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분화 클러스터 3" 또는 "CD3"은 달리 명시되지 않는 한, 포유동물, 이를 테면, 영장류들 (예를 들자면, 인간) 및 설치류 (예를 들자면, 마우스 및 렛트)을 비롯한 임의의 척추동물 기원으로부터 유래된 임의의 고유 CD3, 예를 들면, CD3ε 쇄, CD3γ 쇄, CD3α 쇄, 및 CD3β 쇄를 지칭한다. 상기 용어는 "전장의", 프로세싱안된(unprocessed) CD3 (예를 들자면, 프로세싱안된 또는 변형안된 CD3ε 또는 CD3γ), 뿐만 아니라 세포에서 프로세싱으로 인하여 생성된 임의의 형태의 C3을 포괄한다. 이 용어는 CD3로부터 자연 발생적인 변이체, 예를 들면, 스플라이스(splice) 변이체들 또는 대립유전자 변이체들을 비롯한 변이체들을 또한 포괄한다. CD3에는 예를 들면, 길이가 207개의 아미노산인 인간 CD3ε 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000724), 및 길이가 182개 아미노산인 인간 CD3γ 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000064)이 내포된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분화 클러스터 20" 또는 "CD20"은 달리 명시되지 않는 한, 포유동물, 이를 테면, 영장류들 (예를 들자면, 인간) 및 설치류 (예를 들자면, 마우스 및 렛트)을 비롯한 임의의 척추동물 기원으로부터 유래된 임의의 고유 CD20을 지칭한다. 이 용어는 "전장의", 프로세싱안된 CD20 뿐만 아니라, 세포에서 프로세싱으로 인하여 생성된 임의의 형태의 CD20을 포괄한다. 이 용어는 CD20로부터 자연 발생적인 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체들 또는 대립유전자 변이체들을 비롯한 변이체들을 또한 포괄한다. CD20에는 예를 들면, 인간 CD20 단백질 (예를 들자면, NCBI RefSeq Nos. NP_068769.2 및 NP_690605.1 참고)이 내포되는데, 이는 길이가 297개의 아미노산이며, 그리고 예를 들면, 5' UTR의 일부분이 없는 변종 mRNA 전사체들 (예를 들자면, NCBI RefSeq No. NM_021950.3 참고) 또는 길이가 더 긴 변종 mRNA 전사체들 (예를 들자면, NCBI RefSeq No. NM_152866.2 참고)로부터 생성될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분화 클러스터 79b" 또는 "CD79b"은 달리 명시되지 않는 한, 포유동물, 이를 테면, 영장류들 (예를 들자면, 인간) 및 설치류 (예를 들자면, 마우스 및 렛트)을 비롯한 임의의 척추동물 기원으로부터 유래된 임의의 고유 CD79b를 지칭한다. 이 용어는 "전장"의, 비처리 CD79b, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 CD79b를 포함한다. 이 용어는 CD79b로부터 자연 발생적인 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체들 또는 대립유전자 변이체들을 비롯한 변이체들을 또한 포괄한다. CD79b에는 예를 들면, 길이가 229개 아미노산인 인간 CD79b 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000617)이 내포된다.

용어 "항-CD79b 항체", 그리고 "CD79b에 결합하는 항체"란 충분한 친화도로 CD79b에 결합하는 항체로써, 이 항체는 CD79b를 표적으로 하는 진단제 및/또는 치료제로 유용하다. 한 구체예에서, 무관한, 비-CD79b 단백질에 대한 항-CD79b 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사선면역분석법 (RIA)에 의해 측정될 때, CD79b에 대한 당해 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, CD79b에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (가령, 10^-8M 또는 그 미만, 가령, 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD79b 항체는 상이한 종들의 CD79b 중에서 보존된 CD79b의 에피토프에 결합한다.

용어 "세포독성 물질(cytotoxic agent)"은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 세포의 기능을 저해하거나 또는 방지하는 및/또는 세포 사멸을 야기시키거나 또는 세포를 파괴시키는 물질을 지칭한다. 세포독성 물질들에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 방사능활성 동위원소 (예를 들자면, ²¹¹At, ¹³¹I, ¹²⁵I, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Sm, ²¹²Bi, ³²P, ²¹²Pb 및 Lu의 방사능활성 동위원소), 화학치료요법적 물질 또는 약물(가령, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜파란, 미토마이신 C, 클로람부칠, 다우노루비친 또는 다른 삽입(intercalating) 물질); 정상 저해성 물질들; 효소 및 이의 단편들 이를 테면 핵산분해성 효소; 항생제; 독소, 이를 테면 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 작은 분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소, 및 이의 단편들 및/또는 변이체; 그리고 하기에서 논의되는 다양한 항종양 또는 항암 물질.

용어 "작동체 기능(effector functions)"이란 항체 이소타입에 의해 가변적인, 해당 항체의 Fc 영역에 기인된 생물학적 활성을 지칭한다 항체 작동체 기능의 예로는 다음의 것들이 내포된다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식작용; 세포 표면 수용체들 (예로써, B 세포 수용체)의 하향 조절; 그리고 B 세포 활성화.

화합물, 예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 또는 이의 조성물 (예를 들자면, 약제학적 조성물)의 "효과량"이란 바람직한 치료요법 결과, 이를 테면, 특정 장애 (예를 들자면, CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애, 예를 들자면, NHL (예를 들자면, DLBCL, FL, 또는 MCL)))의 계측가능한 개선을 얻는데 필요한 적어도 최소량이다. 본 명세서의 효과량은 해당 대상체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 항체의 능력에 따라 달라질 수 있다. 효과량이란 해당 치료의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 양을 또한 말한다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 또는 원하는 결과에는 해당 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 비롯한, 해당 질환의 발병 동안 해당 질환의 위험 제거 또는 감소, 중증도 감소 또는 질환 발병 지연과 같은 결과가 내포된다. 치료요법적 사용의 경우, 유익하거나 원하는 결과에는 해당 질환으로 인한 하나 또는 그 이상의 증상 감소, 해당 질환으로 고통받는 사람들의 삶의 질 향상, 해당 질환 치료에 필요한 다른 약물의 복용량 감소, 또 다른 약물의 효과 향상, 이를 테면, 해당 질환을 표적화, 해당 질환의 진행 지연, 및/또는 생존의 연장과 같은 임상 결과가 내포된다. 암 또는 종양의 사례에서, 약물의 효과량은 암세포들의 수 감소; 종양 크기의 감소; 주변 장기로의 암세포 침투 억제 (가령, 어느 정도 지연시키거나 또는 바람직하게는 중단시킴); 종양 전지의 억제 (가령, 어느 정도 지연시키거나 또는 바람직하게는 중단시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제시키거나; 및/또는 해당 장애와 연합된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는데 있어서 효과를 보유할 수 있다. 효과량은 한 번 또는 그 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 효과량은 직접 또는 간접적으로 치료요법적 처리를 이루는데 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물의 효과량은 또 다른 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께 달성되거나 또는 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "효과량"은 하나 또는 그 이상의 치료요법제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제가 주어진 효과량에서 만약 하나 또는 그 이상의 다른 제제와 함께 병용한다는 경우, 원하는 결과가 되거나, 또는 이를 성취할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이토킨 방출 증후군" ("CRS"으로 약칭됨)이란 치료요법제를 투여하는 동안 또는 투여 직후, 해당 대상체의 혈액 내 사이토킨, 구체적으로 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터페론 감마 (IFN-γ), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-10 (IL-10), 인터루킨-2 (IL-2) 및/또는 인터루킨-8 (IL-8)의 수준이 증가되고, 이로써 부작용이 발생되는 것을 지칭한다. 일부 경우들에서, 예를 들자면, CAR-T 세포들을 투여한 후, CRS는 오로지 나중에, 예를 들자면, CAR-T 세포들의 확장 시 투여 후 며칠 후에만 또한 발생할 수 있다. 발생률과 심각도는 후속적 주입에 따라 일반적으로 감소된다. 증상의 범위는 대증적 불편함으로부터 치명적인 사례에 이르기까지 다양할 수 있으며, 열, 오한, 현기증, 고혈압, 저혈압, 호흡 곤란, 불안, 땀, 홍조, 피부 발진, 심계항진, 빈맥, 두통, 종양 통증, 메스꺼움, 구토 및/또는 장기의 부전이 내포될 수 있다. 당업자는 American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) Consensus Grading Criteria (Lee et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation. 25(4): 625-638, 2019), 그리고 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03, NCI CTCAE v5.0, 그리고 Lee Criteria (Lee et al., Blood. 2014. 124: 188-195)에 요약된 것들을 포함하되, 이에 국한되지 않는 여러 가지 공개된 CRS 등급 체계에 의해 CRS가 등급화될 수 있음을 인지해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서의 CRS 등급화는 ASTCT Consensus Grading Criteria에 준한다.

용어 "포장 삽입물(package insert)"이란 이러한 치료요법적 산물의 사용과 관련된 지시, 용도, 투여량, 투여, 복합 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 치료요법 제품의 시판 포장에 관례적으로 내포되는 지침을 칭할 때 이용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "주(week)"는 7 일 ± 2 일이다.

III. 치료요법적 방법들

본원에서 제공된 방법들은 유익성-위해성 프로파일에서 보다 유리한 결과를 달성하면서, CD20-양성 장애들을 치료하는 방법을 제공함으로써 환자에게 도움을 준다. 따라서, CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, 미만성-거대 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), 소포 림프종 (FL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 맨틀 세포 림프종 (MCL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추 신경계 림프종 (CNSL)))를 갖는 대상체를 치료하는 방법들이 본원에서 제공되며, 이 방법들은 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 조합체의 분별화를 수반하는 다중-주기 투여 요법으로, 제1 투여 주기에서 상기 이중특이적 항체의 용량을 증량시키면서, 이들의 투여에 의한 것이다. 구체적으로, 본원에 기술된 방법들에 의해 제공되는 이중-단계 분별은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 용량-증량 투여 요법에 대해 효과적인 안전성 완화 전략일 수 있다. 더욱이, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 보충시키는 T-세포는 이들 T 세포에 의해 종양 세포들을 용이하게 인지할 수 있으며, 한편으로 상기 항-CD79b ADC는 종양-세포 사멸을 유도할 수 있고, 이로써 종양-특이적 네오-항원들의 방출로 이어질 수 있어, 이로써 추가 항-종양 적응성 면역 반응들을 끌어낼 수 있다. 각 제제는 상이한 세포 표면 항원 (CD20, CD79b)을 표적으로 하고, 단일 제제에 대한 항원-손실 면책 기전(antigen-loss escape mechanisms)에 대항하여 완화시킬 수 있다. 본원에서 제공된 방법들은 다음의 것들이 내포된 원치않는 치료 효과를 감소시키거나 또는 저해시킬 수 있다: 사이토킨-주도된 독성 (예를 들자면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응들 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경계 독성, 심각한 종양 용해 증후군 (TLS), 중성구감소증, 혈소판감소증, 간 효소들의 상승, 및/또는 간독성. 구체적으로, 본원에서 제공된 방법들은 단일-제제 치료에 의해 이전에 확인되지 않은 조합과 관련된 독성 포함 및/또는 개별 제제에서 관찰 된 것보다 더 심각하거나 더 빈번한 독성을 비롯한, 두 항체의 중첩 독성의 잠재적 악화를 감소시킬 수 있다.

A. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC 투여를 위한 치료요법적 방법

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, 미만성-거대 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), 소포 림프종 (FL) (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 맨틀 세포 림프종 (MCL) (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추 신경계 림프종 (CNSL)))을 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 제공하며, 이 방법에는 상기 대상체에게 예를 들자면, 분별화된, 용량-증량 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 제시된 방법들은 재발된 및/또는 불응성 NHL (예를 들자면, 공격적 NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL, 재발된 및/또는 불응성 FL, 또는 재발된 및/또는 불응성 MCL))를 갖는 대상체 치료에 이용된다. 일부 경우들에서, 상기 대상체는 해당 치료요법 완료 후 적어도 6 개월 기간의 문서화된 반응 기록 (예를 들자면, 완전 반응 또는 부분적 반응)을 했던 이후, 하나 또는 그 이상의 (예를 들자면, 하나, 둘, 셋, 또는 그 이상) 사전 치료요법 (예를 들자면, 하나 또는 그 이상의 사전 전신 치료요법, 예를 들자면, 하나 또는 그 이상의 사전 전신 화학치료요법 (예를 들자면, 안트라사이클린 투여와 관련된 하나 또는 그 이상의 사전 전신 치료요법), 하나 또는 그 이상의 사전 줄기 세포 치료요법, 또는 하나 또는 그 이상의 사전 CAR-T 세포 치료요법)에 대해 재발했다. 일부 경우들에서, 상기 대상체는 임의의 사전 치료요법에 대해 난치성이다 (예를 들자면, 해당 사전 치료요법에 대해 반응이 없었거나, 또는 치료요법의 최종 투여가 완료된 6개원 이내에 진행이 있었던). 따라서, 일부 구체예들에서, 현재 투여 요법은 차선 치료요법이다. 일부 구체예들에서, 현재 투여 요법은 제삼선 치료요법이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 형질변형된 FL에 대한 표준 치료요법에 불응성인, 형질변형된 FL을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 FL은 등급결정된 FL (예를 들자면, 등급 1, 2, 3a, 또는 3b FL)이다.

일부 경우들에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애 (예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL))을 갖는 대상체를 치료하는 것과 관련되며, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것이며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다.

CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법들에는 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 이때 상기 C1D3은 C1D2 및 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크며, 상기 C1D2는 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크며, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크며, 그리고 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

일부 경우들에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5 mg이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 9 mg이다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 13.5 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 13.5 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 13.5 mg이다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 20 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 20 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 20 mg이다. 다른 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 40 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 40 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 40 mg이다. 다른 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 60 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 60 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 60 mg이다. 다른 경우들에서, (a) C1D1은 약 5 mg이며, 상기 C1D2는 약 15 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 45 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 45 mg이다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 5 mg이며, 상기 C1D2는 약 45 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 45 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 45 mg이다.

상기 기술된 방법들의 일부 경우들에 있어서, 상기 제1 투여 주기에는 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 경우들에서, 상기 제2 투여 주기에는 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C2D1을 투여하는 단계가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

일부 경우들에서, 본원에서 기술된 방법들에는 14일 내지 28 일의 제1 투여 주기 (예를 들자면, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 제1 투여 주기의 길이는 약 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 대상체에게 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3를 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이 시점에, 각각 투여하는 단계가 내포될 수 있다 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차, 8일 ± 3 일차, 및 15일 ± 3 일차, 각각).

일부 경우들에서, 본원에서 기술된 방법들에는 14일 내지 28일의 제2 투여 주기 (예를 들자면, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 제2 투여 주기의 길이는 약 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 대상체에게 상기 이중특이적 항체의 C2D1를 상기 제2 투여 주기의 1일차 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차)에 또는 대략 이 시점에 투여하는 단계가 내포될 수 있다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기 (예를 들자면, 제1 투여 주기와 제2 투여 주기에 추가적으로)가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 투여 요법에는 1회 내지 15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회의 추가 투여 주기; 즉, 상기 투여 요법에는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, 및 C17의 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기(들))가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 투여 요법에는 6회 내지 15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회의 추가 주기들)가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일 (예를 들자면, 7일 ± 3 일, 14일 ± 3 일, 21일 ± 3 일, 또는 28일 ± 3 일, 각각)이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량과 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량을 포함한다. 일부 경우들에서, 각 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 경우들에서, 상기 제공된 방법들에는 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 1일차에 또는 대략 이 시점에 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량들을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 추가 투여 주기들 각각에는 오로지 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량만이 내포되며, 상기 항-CD79b ADC의 추가 용량은 내포되지 않는다. 일부 경우들에서, 각 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 경우들에서, 상기 제공된 방법들에는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 1일차에 또는 대략 이 시점에 상기 대상체에게 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량들을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 기술된 투여 요법에는 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기가 내포될 수 있고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 각각에는 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량이 내포되며, 그리고 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량이 내포된다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 치료하는 방법들이 추가로 제공되며, 이 치료 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여함으로써 이루어지며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79 ADC의 제1 용량 (C1D1)이 내포되며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 및 제2 용량 (C1D2)이 내포되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이고; (b)(i) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; 그리고 (b)(ii) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 또한 제공하는데, 이 방법에는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 제1 용량 (C1D1)이 내포되며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1)과 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)이 내포되며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; (b)(i) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; 그리고 (b)(ii) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 그리고 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

일부 경우들에서, 예를 들면, (a) 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 (b) 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg이다. 일부 경우들에서, (a) 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 13.5 mg이다. 일부 경우들에서, (a) 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 20 mg이다. 일부 경우들에서, (a) 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 40 mg이다. 다른 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 1 mg이며, 상기 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 60 mg이다. 다른 경우들에서, (a) C1D1은 약 5 mg이며, 상기 C1D2는 약 15 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 45 mg이다. 일부 경우들에서, (a) C1D1은 약 5 mg이며, 상기 C1D2는 약 45 mg이며, 그리고 (b) C2D1은 약 45 mg이다.

상기 경우들 중 임의의 경우에 있어서, 상기 투여 요법에는 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포될 수 있고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2가 내포되며, 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 C2D1이 내포된다. 상기 경우들 중 임의의 경우에 있어서, 상기 투여 요법에는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포될 수 있고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2가 내포되며, 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 C2D1이 내포된다.

상기 기술된 방법들의 일부 경우들에 있어서, 상기 제1 투여 주기에는 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1을 투여하는 단계가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 경우들에서, 상기 제2 투여 주기에는 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C2D1을 투여하는 단계가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 14일 내지 28 일의 제1 투여 주기 (예를 들자면, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 제1 투여 주기의 길이는 약 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 제1 투여 주기의 8일차 및 15일차, 또는 대략 이 시점에 각각 (예를 들자면, 8일 ± 3 일차 및 15일 ± 3 일차, 각각) 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 상기 이중특이적 항체의 C1D2를 투여하는 단계가 내포될 수 있다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 14일 내지 28일의 제2 투여 주기 (예를 들자면, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 제2 투여 주기의 길이는 약 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 대상체에게 상기 이중특이적 항체의 C2D1를 상기 제2 투여 주기의 1일차 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차)에 또는 대략 이 시점에 투여하는 단계가 내포될 수 있다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 투여 요법에는 1회 내지 15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회의 추가 투여 주기; 즉, 상기 투여 요법에는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, 및 C17의 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기(들))가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 투여 요법에는 6회 내지 15회 추가 투여 주기 (예를 들자면, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회의 추가 주기들)가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일 (예를 들자면, 7일 ± 3 일, 14일 ± 3 일, 21일 ± 3 일, 또는 28일 ± 3 일, 각각)이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량과 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량을 포함한다. 일부 경우들에서, 각 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 경우들에서, 상기 제공된 방법들에는 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 1일차에 또는 대략 이 시점에 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량들을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 추가 투여 주기들 각각에는 오로지 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량만이 내포되며, 상기 항-CD79b ADC의 추가 용량은 내포되지 않는다. 일부 경우들에서, 각 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다. 일부 경우들에서, 상기 제공된 방법들에는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 1일차에 또는 대략 이 시점에 상기 대상체에게 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량들을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 기술된 투여 요법에는 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기가 내포될 수 있고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 각각에는 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량이 내포되며, 그리고 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 추가 단일 용량이 내포된다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법들이 추가로 제공하며, 이때 이 방법에는 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C1D1)가 내포되며; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법에는 상기 대상체에게 적어도 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 이중특이적 항체의 C1D2 및 C1D1과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C1D1)이 내포되며; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 크고, 그리고 각각 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 추가로 제공하며, 이 방법에는 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C1D1)이 내포되며; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 C1D3과 C2D1은 대략 대등한 양이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3보다 더 적다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 또한 제공하며, 이 방법에는 상기 대상체에게 적어도 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 이중특이적 항체의 C1D2 및 C1D1과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이고; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C1D1)이 내포되며; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 C3D1과 C2D1는 대략 대등한 양이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3보다 적고, 각각 약 10 mg 내지 약 45 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 45 mg; 예를 들자면, 약 30 mg)이다. 일부 경우들에서, 상기 C3D1-C8D1은 각각 약 30 mg이다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 14일 내지 28 일의 제1 투여 주기 (예를 들자면, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 제1 투여 주기의 길이는 약 3 주 또는 21 일이다. 일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 대상체에게 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3를 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이 시점에, 각각 투여하는 단계가 내포될 수 있다 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차, 8일 ± 3 일차, 및 15일 ± 3 일차, 각각). 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체들의 각 단일 용량 C1D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차)에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 각 투여 주기의 1일차 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차)에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일 (예를 들자면, 7일 ± 3 일, 14일 ± 3 일, 21일 ± 3 일, 또는 28일 ± 3 일, 각각)이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 3 주 또는 21 일이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 추가로 제공하며, 이 방법에는 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 및 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이고; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 또한 제공하며, 이 방법에는 상기 대상체에게 적어도 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 이중특이적 항체의 C1D2 및 C1D1과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이고; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 크고, 각각 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 C2D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에서, 상기 항-CD79b ADC의 각 단일 용량 C2D1-C6D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 각 단일 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 3 주 또는 21 일의 제1 투여 주기가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 상기 대상체에게 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3을 투여하는 단계가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체들의 각 단일 용량 C1D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 각 단일 용량 C2D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일 (예를 들자면, 7일 ± 3 일, 14일 ± 3 일, 21일 ± 3 일, 또는 28일 ± 3 일, 각각)이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 3 주 또는 21 일이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 추가적으로 제공하며, 이 방법에는 상기 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 및 제2 용량 (C1D2)이 내포되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이고; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79 ADC의 제1 용량 (C1D1)이 내포되며; (b)(i) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (b)(ii) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 크고; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D2보다 더 크다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법들을 또한 제공하는데, 이 방법에는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1)과 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)이 내포되며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 제1 용량 (C1D1)이 내포되며; (b)(i) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; 그리고 (b)(ii) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D2 보다 더 크며, 그리고 각각 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들자면, 약 0.5 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 약물의 C1D1은 상기 항-CD79b ADC의 C1D1 이후에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 약물의 C1D1은상기 항-CD79b ADC의 C1D1 이후에 약 1 주 또는 약 7 일 (예를 들자면, 7 ± 3 일) 시점에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 경우들에서, 상기 방법들에는 상기 제1 투여 주기의 8일차 및 15일차, 또는 대략 이 시점에 각각 (예를 들자면, 8일 ± 3 일차 및 15일 ± 3 일차, 각각) 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 상기 이중특이적 항체의 C1D2를 투여하는 단계가 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1들은 각 투여 주기의 1일차 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차)에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 각 투여 주기의 1일차 (예를 들자면, 1일 ± 3 일차)에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일 (예를 들자면, 7일 ± 3 일, 14일 ± 3 일, 21일 ± 3 일, 또는 28일 ± 3 일, 각각)이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 3 주 또는 21 일이다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기 각각에 상기 이중특이적 항체의 단일 용량이 내포된 투여 요법이 내포될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 투여 요법에는 1 내지 9회 추가 투여 주기가 내포될 수 있는데, 이때 각 추가 투여 주기에는 상기 대상체에게 상기 항-CD79b ADC를 투여하는 것이 내포되어 있지 않다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일 (예를 들자면, 7일 ± 3 일, 14일 ± 3 일, 21일 ± 3 일, 또는 28일 ± 3 일, 각각)이다. 일부 경우들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기의 각 길이는 3 주 또는 21 일이다.

상기 제공된 방법들에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체에는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280 중 임의의 하나에 기술된 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE, 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 폴라투주맙 베도틴이 내포되어 있다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b ADC는 폴라투주맙 베도틴이다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 항-CD79b ADC는 마우스 NSG:인간 WSU-DLCL2 모델 시스템 (예를 들자면, WO 2013/059944 참고)에서 상기 이중특이적 항체 또는 항-CD79b 항체 약물 접합체 단독의 경우와 비교하였을 때, 상승작용 효과를 나타낸다. WSU-DLCL2는 41-세의 백인 남성의 흉막 삼출액으로부터 단리된 인간 DLBCL 세포주(Leibnitz Institute-DSMZ, Cat. # ACC 575)이다. NSG 마우스는 Jackson Labs (The Jackson Laboratory; 스톡 번호. 005557)으로부터 구입할 수 있다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 추가 화학치료요법제 및/또는 항체-약물 접합체 (ADC)와 함께, 상기 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체의 투여가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 사이클로포스파미드 및 독소루비신으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제들과 함께 공동-투여된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 ADC와 함께 공동-투여된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 CHOP와 함께 공동-투여되며, 이때 빈크리스틴은 ADC로 대체된다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 방법들에는 코르티코스테로이드와 함께, 상기 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (CAS#: 50-02-2), 프레드니손 (CAS#: 53-03-2), 또는 메틸프레드니솔론 (CAS#: 83-43-2)이다.

본원에 기술된 발명의 방법들중 임의의 방법은 CD20-양성 세포 증식성 장애들, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애/악성종양 치료에 유용할 수 있다. 구체적으로, 본원에서 기술된 방법들에 따라 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 이용한 치료로 처리할 수 있는 B 세포 증식성 장애들에는 다음이 내포되나, 그러나 이에 국한되지 않는다: 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 비롯한, 재발된 또는 불응성 DLBCL일 수도 있는 비-호지킨 림프종 (NHL), 뿐만 아니라 다음 것들을 비롯한 기타 암들: 배-중심 B 세포-유사 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B 세포-유사 (ABC) DLBCL, 소포 림프종 (FL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프형질세포 림프종 (LL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B 세포 전-림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 털 세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류불가능한, 비장 미만성적색 펄프 작은 B 세포 림프종, 털 세포 백혈병 변종, 중쇄 질환들, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골외 형질세포종, 점막 관련 림프 조직의 결절외 변연부 림프종 (MALT 림프종), 결절 변연대 림프종, 소아 결절 변연대 림프종, 소아 소포 림프종, 일차 피부 여포 중심 림프종, T 세포/조직구 풍부 거대 B 세포 림프종, CNS의 일차 DLBCL, 일차 피부 DLBCL, 다리 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증과 관련된 DLBCL, 림프종양 육아종증, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 맥관내 거대 B 세포 림프종, ALK-양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포 림프종, HHV8 관련 다발성 캐슬만병에서 발생하는 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종: DLBCL과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불가능한 B 세포 림프종, 그리고 DLBCL과 전형적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불가능한 B 세포 림프종. B 세포 증식성 장애들의 추가 예로는 다발성 골수종 (MM); 낮은 등급/소포 NHL; 작은 림프구성 (SL) NHL; 중간 등급/소포 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포성 NHL; 높은 등급 림프모세포성 NHL; 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키 질환 NHL; AIDS-관련된 림프종; 그리고 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL); 만성 골수아구성 백혈병; 그리고 이식-후 림프증식성 장애 (PTLD)가 내포되나, 그러나, 이에 국한되지 않는다. 특정 예들에서, 상기 B 세포 증식성 장애는 NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)일 수 있다.일부 경우들에서, 상기 NHL은 공격적 NHL (예를 들자면, 데 노보 DLBCL, 형질변형된 FL, 또는 등급 3b FL)이다. 일부 경우들에서, 상기 NHL은 DLBCL이다. 일부 경우들에서, 상기 NHL은 R/R MCL이다.

본원에 기술된 발명의 방법들중 임의의 방법은 CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단 치료에 유용할 수 있다. 일부 경우들에서, 본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법들을 제공하며, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.8 mg 내지 약 1.2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg, 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 또는 약 2 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1.8 mg 내지 약 2.2 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5 mg; 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이고; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하고; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 대략 대등한 양이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법들을 또한 제공하며, 이 방법에는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며; 그리고 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 대략 동일한 양이며; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법들을 또한 제공하며, 이 방법에는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 (i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg, 약 0.8 mg 내지 약 1.2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg, 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 또는 약 2 mg)이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5 mg; 예를 들자면, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이고; 및 (ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 대략 대등한 양이며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법들을 더 제공하며, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이고; (b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며; (c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며; (d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며; (e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며; (f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며; (g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며, 이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 대략 대등한 양이며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 55% (예를 들자면, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 55% 내지 100%, 55% 내지 90%, 55% 내지 80%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 60% 내지 70%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 65%이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 45% (예를 들자면, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 45% 내지 100%, 45% 내지 80%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 50% 내지 65%, 50% 내지 70%, 60% 내지 70%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 45%, 약 50%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 55%이다.

일부 구체예들에서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이며, 이때 상기 집단의 대상체는 CAR-T-이후 대상체이다 (예를 들자면, 제1 연구 치료제 (예를 들자면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체; 예를 들자면, 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴)) 투여-전 적어도 30일차 시점에서 CAR-T 치료요법으로 치료를 받은 환자들). 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 50% (예를 들자면, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%; 예를 들자면, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 55% 내지 65%, 50% 내지 70%, 60% 내지 70%, 또는 70% 내지 90%; 예를 들자면, 약 50%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 전반적인 반응율은 적어도 55%이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 20% (예를 들자면, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 90%; 예를 들자면, 20% 내지 100%, 20% 내지 80%, 20% 내지 60%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 50%, 30% 내지 60%, 또는 50% 내지 70%; 예를 들자면, 약 20%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 35%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%)이다. 일부 구체예들에서, 완전한 반응율은 적어도 25%이다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체는 모수네투주맙이다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.

본원에서 기술된 방법들은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료될 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 갖는 대상체에 대한 유익성-위해성 프로파일을 개선시킬 수 있다. 일부 경우들에서, 분별화된, 용량-증량 투여 요법의 맥락에서 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여하게 되는 본원에서 기술된 방법을 이용한 치료는 비-분별화된 투여 요법을 이용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 치료에 비교하여, 본 발명의 분별화된, 용량-증량 투여 요법을 이용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 치료에 따라 바람직하지 못한 사례들, 이를 테면, 사이토킨-주도된 독성 (예를 들자면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응들 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경계 독성, 심각한 종양 용해 증후군 (TLS), 중성구감소증, 혈소판감소증, 간 효소들의 상승, 및/또는 중추 신경계 (CNS) 독성의 감소 (예를 들자면, 20% 또는 이보다 더 큰, 25% 또는 이보다 더 큰, 30% 또는 이보다 더 큰, 35% 또는 이보다 더 큰, 40% 또는 이보다 더 큰, 45% 또는 이보다 더 큰, 50% 또는 이보다 더 큰, 55% 또는 이보다 더 큰, 60% 또는 이보다 더 큰, 65% 또는 이보다 더 큰, 70% 또는 이보다 더 큰, 75% 또는 이보다 더 큰, 80% 또는 이보다 더 큰, 85% 또는 이보다 더 큰, 90% 또는 이보다 더 큰, 95% 또는 이보다 더 큰, 96% 또는 이보다 더 큰, 97% 또는 이보다 더 큰, 98% 또는 이보다 더 큰, 또는 99% 또는 이보다 더 큰; 예를 들자면, 20% 내지 100%, 20% 내지 90%, 20% 내지 80%, 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 40% 내지 100%, 60% 내지 100%, 80% 내지 100%, 30% 내지 70%, 40% 내지 60%, 30% 내지 50%, 50% 내지 80%, 또는 90% 내지 100%; 예를 들자면, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99%, 또는 약 100%) 또는 완벽한 저해 (100% 감소)를 얻는다.

B. CRS 비율을 감소시키기 위한 치료요법적 방법들

본원에 기술된 방법들 및 용도들은 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여받은, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율 및/또는 중증도를 감소시키는데 이용될 수 있다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 항-CD79b ADC를 투여받지 않았던 대상체 집단과 비교하였을 때,사이토킨 방출 증후군 비율을 감소시키는 방법들을 제공하며, 이 방법에는 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 상기 C1D3은 C1D2 및 C1D1와 동일하거나, 또는 이보다 더 크며, 상기 C1D2는 C1D1와 동일하거나, 또는 이보다 더 크며, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고 (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 C2D1은 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 그리고 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 항-CD79b ADC를 투여받지 않았던 대상체 집단과 비교하였을 때, 사이토킨 방출 증후군 비율을 감소시키는 방법들을 제공하며, 이 방법에는 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 제1 용량 (C1D1)이 내포되며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1)과 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)이 내포되며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; (b)(i) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; 그리고 (b)(ii) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 항-CD79b ADC를 투여받지 않았던 대상체 집단과 비교하였을 때, 이토킨 방출 증후군 비율을 감소시키는 방법들을 제공하며, 이 방법에는 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 이중특이적 항체의 C1D2 및 C1D1과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 또는 약 45 mg이고; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C1D1)이 내포되며; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 각각 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 항-CD79b ADC를 투여받지 않았던 대상체 집단과 비교하였을 때, 사이토킨 방출 증후군 비율을 감소시키는 방법들을 제공하며, 이 방법에는 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 제2 용량 (C1D2), 및 제3 용량 (C1D3)이 내포되며, 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 이중특이적 항체의 C1D2 및 C1D1과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이고; (b) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 크고, 각각 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

본 발명은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 항-CD79b ADC를 투여받지 않았던 대상체 집단과 비교하였을 때, 사이토킨 방출 증후군 비율을 감소시키는 방법들을 제공하며, 이 방법에는 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기가 내포된 투여 요법으로 항-CD79b ADC, 그리고 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계가 내포되며, 이때: (a)(i) 상기 제1 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1)과 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)이 내포되며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들자면, 약 0.05 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2 mg 내지 약 5.0 mg, 약 3 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg)이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg (예를 들자면, 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2 mg 내지 약 3.0 mg, 약 5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 5 mg) 또는 약 10 mg 내지 약 60 mg (예를 들자면, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 13 mg 내지 약 17 mg, 약 43 mg 내지 약 48 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 또는 약 45 mg)이며; (a)(ii) 상기 제1 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 제1 용량 (C1D1)이 내포되며; (b)(i) 상기 제2 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며; 그리고 (b)(ii) 상기 제2 투여 주기에는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)이 내포되며, 이때 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; (c) 상기 제3 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C3D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)이 내포되며; (d) 상기 제4 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C4D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)이 내포되며; (e) 상기 제5 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C5D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)이 내포되며; (f) 상기 제6 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C6D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)이 내포되며; (g) 상기 제7 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C7D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)이 내포되며; 그리고 (h) 상기 제8 투여 주기에는 상기 항-CD79b ADC의 단일 용량 (C8D1)과 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)이 내포되고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 이중특이적 항체의 C1D2와 동일하거나, 또는 이보다 더 크고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C3D1, C4D1, C5D1, C6D1, C7D1, 및 C8D1은 각각 상기 이중특이적 항체의 C1D2보다 더 크고, 그리고 각각 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이다.

본원에서 기술된 방법들을 이용하여 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여받은, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율을 감소시킬 수 있다. 일부 경우들에서, 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여받은, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율은 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖고, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여받은, 그러나 항-CD79b ADC는 투여받지 않은 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율보다 더 낮아질 수 있다. 일부 경우들에서, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖고,항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여받은 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율은 약 20%와 같거나 또는 이보다 더 적을 수 있다 (예를 들자면, 약 19%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 18%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 17%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 16%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 15%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 14%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 13%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 12%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 11%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 10%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 9%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 8%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 7%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 6%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 4%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 2%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 또는 약 1%와 같거나, 또는 이보다 더 적고; 예를 들자면, 약 0% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 20%, 약 0% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 15%; 예를 들자면, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 7%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일부 다른 경우들에서, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)를 갖고,항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여받은 대상체 집단에서 ASTCT에 의해 정의된 바에 따라 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 20%와 같거나 또는 이보다 더 적을 수 있다 (예를 들자면, 약 19%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 18%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 17%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 16%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 15%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 14%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 13%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 12%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 11%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 10%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 9%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 8%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 7%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 6%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 4%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 약 2%와 같거나, 또는 이보다 더 적고, 또는 약 1%와 같거나, 또는 이보다 더 적고; 예를 들자면, 약 0% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 20%, 약 0% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 15%; 예를 들자면, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 7%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%).

본원에서 기술된 방법들 중 임의의 방법은 상기에서 기술된 방법들 중 임의의 방법의 개시 후 사이토킨 방출 증후군 (CRS), 예를 들자면, CRS 시간에 대해 대상체를 모니터링하는 것을 수반할 수 있다. 현재의 임상 관리는 개별 징후 및 증상을 치료하고, 지지적 돌봄을 제공하고, 높은 용량의 코르티코스테로이드를 사용하여 염증 반응을 약화시키려는 시도에 중점을 둔다. 그러나, 이 접근 방식은 특히 시술이 늦어진 경우, 항상 성공적인 것은 아니다. 본원에 기재된 방법에 의해 사용되는 CRS 등급결정 기준은 CRS를 경증, 중등도, 중증 또는 생명을 위협하는 수준으로 특정하고, CRS의 신속한 인지 및 치료를 가능하게 하도록 임상 시험 전반에 걸쳐 보고절차를 맞추기 위해, American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)에 의해 발행된다 (Lee et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation. 25(4): 625-638, 2019). ASTCT 기준은 객관적이고, 적용하기 쉬우며, CRS의 중증도를 보다 정확하게 분류하기 위한 것이다. 이러한 수정된 CRS 등급화 체계는 아래 표 1에 나와 있다.

표 1. CRS 등급화 체계

발열은 다른 원인에 기인하지 않는 체온이 ≥ 38 ℃인 것으로 정의된다. CRS가 있는 그래서 해열제 또는 항사이토킨 치료, 이를 테면, 토실리주맙 또는 스테로이드를 제공받은 대상체에서, 발열은 더 이상 후속 CRS 중증도를 평가를 요하지 않는다. 이 경우에서, CRS 등급화는 저혈압 및/또는 저산소증에 의해 결정된다.

CRS 등급은 더 심각한 사례, 다른 원인에 기인하지 않는 저혈압 또는 저산소증에 의해 결정된다. 예를 들면, 체온이 39.5℃, 1 승압제를 필요로 하는 저혈압, 저-유량 비강 캐뉼라가 필요한 저산소증이 있는 대상체는 등급 3 CRS로 분류된다.

저-유량 비강 캐뉼라는 산소 전달이 분당 ≤6L로 특정된다. 저 유량에는 때때로 소아과에서 사용되는 블로우-바이 산소 전달이 또한 대포된다. 고-유량 비강 캐뉼라는 산소 전달이 분당 >6L로 특정된다.

CRS는 IFNγ, IL-6 및 TNF-α 수준의 현저한 상승을 비롯하여, 다양한 사이토킨의 상승과 관련있다. 새로 출현된 증거들은 IL-6가 특히 CRS에서 중심 매개체임을 암시한다. IL-6는 다양한 세포 유형에서 생산되는 염증 유발성 다중-기능 사이토킨으로, T 세포 활성화를 비롯한 다양한 일련의 생리적 프로세스의 어레이에 관여하는 것으로 나타났다. 자극제에 관계없이, CRS는 높은 IL-6 수치와 관련이 있고(Nagorsen et al., Cytokine. 25(1): 31-5, 2004; Lee et al., Blood. 124(2): 188-95, 2014); Doesegger et al., Clin. Transl. Immunology. 4(7): e39, 2015), IL-6은 CRS의 중증도와 관련이 있는데, CRS를 경험하지 않거나 또는 가벼운 CRS (등급 0-3)를 경험하는 대상에 비해, IL-6 수준이 훨씬 더 높은 등급 4 또는 등급 5의 CRS 사례를 경험하는 대상과 관련있다 (Chen et al., J. Immunol. Methods. 434:1-8, 2016).

따라서, 이중-단계 분별화된, 용량-증량 투여 요법 동안 대상체에서 관찰된 CRS를 관리하기 위해 IL-6-매개된 신호전달을 억제하는 물질을 이용한 IL-6의 염증 작용 차단은 스테로이드 치료의 대안으로, T 세포 기능에 불리하게 영향을 주지 않을 것이거나, 또는 CD20-양성 세포 증식성 장애들, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애들의 치료에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료요법의 효능 또는 임상적 이점을 감소시키지 않을 것으로 기대될 것이다.

토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)은 가용성이며, 막-결합된 IL-6R에 대항하는 재조합의, 인간화된, 항-인간 단일클론성 항체로써, IL-6-매개된 신호전달 (예를 들자면, WO 1992/019579 참고, 본원에 참고자료에 전문이 통합됨)을 억제시킨다.

대상체에게 상기 이중특이적 항체 투여-후 사이토킨 방출 증후군 (CRS) 사례가 있다면, 상기 방법은 이 사례를 해결하기 위해, 상기 대상체에게효과량의 인터루킨-6 수용체 (IL-6R) 길항제 (예를 들자면, 항-IL-6R 항체, 예를 들자면, 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®))를 투여하는 단계를 더 수반할 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 대상체에게 약 8 mg/kg의 단일 용량의 토실리주맙을 정맥 내로 투여하지만, 그러나 단일 용량 당 800 mg을 초과하지는 않는다. 토실리주맙을 대신하여, 또는 이와 병용하여 이용할 수 있는 기타 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), 사트라릴주맙 (SA-237), 및 이의 변종들이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체 (예를 들자면, TDB)를 예방적 조치로써 (즉, CRS 증상들이 있기 전, 및/또는 이런 증상들 없이) 치료받게 될 환자들에게 토실리주맙를 투여할 수 있다.

상기 대상체가 CRS 사례의 증상을 치료하기 위해 IL-6R 길항제를 투여한 후 24시간 이내에 해소되지 않거나 또는 악화되는 CRS 사례가 있는 경우, 상기 방법은 이러한 CRS 사례를 관리하기 위해, 하나 또는 그 이상의 추가 용량의 IL-6R 길항제 (예를 들자면, 항-IL-6R 항체, 예를 들자면, 토실리주맙)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 만약 CRS 사례가 IL-6R 길항제의 투여를 통해 관리되지 않는 경우, 코르티코스테로이드, 이를 테면, 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손이 상기 대상체에게 투여될 수 있다.

CRS 사례의 관리는 CRS의 단계 및 동반이환의 존재에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 만약 상기 이중특이적 항체의 투여 후 동반이환이 없거나 또는 최소한의 동반이환이 있는 상태에서, 해당 대상체가 등급 2의 사이토킨 방출 증후군(CRS) 사례를 갖는 경우라면, 상기 방법에는 한편으로 상기 이중특이적 항체를 이용한 치료를 중단하면서, 등급 2의 CRS 사례의 증상 치료가 추가로 내포될 수 있다. 등급 2의 CRS 사례가 적어도 연속하여 3일 연속 동안 등급 ≤ 1의 CRS 사례로 해결되는 경우, 상기 방법에는 용량의 변경없이, 상기 이중특이적 항체를 이용한 치료를 재개하는 단계가 더 내포될 수 있다. 다른 한편, 만약 등급 2의 CRS 사례가 이러한 등급 2의 CRS 사례의 증상들을 치료하는 24 시간 이내에 해결되지 않거나 또는 등급 ≥ 3의 CRS 사례로 악화되는 경우라면, 상기 방법에는 이러한 등급 2 또는 등급 ≥ 3의 CRS 사례를 관리하기 위해, 효과량의 인터루킨-6 수용체 (IL-6R) 길항제 (예를 들자면, 항-IL-6R 항체, 예를 들자면, 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®))을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 수반될 수 있다. 일부 경우들에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단일 용량을 상기 대상체에게 정맥 내로 투여된다. 토실리주맙을 대신하여, 또는 이와 병용하여 이용할 수 있는 기타 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), 사트라릴주맙 (SA-237), 및 이의 변종들이 내포된다.

상기 대상체가 상기 이중특이적 항체의 투여 후 광범위한 동반이환 존재 하에서 등급 2, 3, 또는 4의 CRS 사례를 갖는 경우라면, 상기 방법에는 이러한 CRS 사례를 완화시키기 위해 당분야에서 이해되는 방법들이 더 내포될 수 있는데, 이를 테면, 한편으로 이중특이적 항체를 이용한 치료를 중단시키면서, 이러한 CRS 사례를 관리하기 위해, IL-6R 길항제 (예를 들자면, 항-IL-6R 항체, 예를 들자면, 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®))의 제1 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계가 내포될 수 있다. 토실리주맙을 대신하여, 또는 이와 병용하여 이용할 수 있는 기타 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), 사트라릴주맙 (SA-237), 및 이의 변종들이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 방법에는 효과량의 코르티코스테로이드, 이를 테면, 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손을 상기 대상체에게 투여하는 것이 더 내포된다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체는 상기 대상체에게 피하로 투여된다. 이 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안으로, 이 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 40 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 약 1.0 내지 약 20 mg, 약 1.0 내지 약 10 mg, 또는 약 1.0 내지 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구체예들에서, 상기 이중특이적 항체는 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 한 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 약 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 한 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 약 15 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 약 45 mg의 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 구체예에서, 상기 이중특이적 항체는 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 후속 용량은 초기 피하 용량과 동일한 양으로 투여할 수 있다.

IV. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 치료요법제들

CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 갖는 대상체를 본원 발명의 방법에 따라 치료하기 위한 예시적인 항-CD79b 항체 약물 접합체들과 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들이 본원에서 기술된다.

A. 항-CD79b 항체 약물 접합체들

본원에서 기술된 방법들 (예를 들자면, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL을 치료하기 위한)에 유용한 항-CD79b 항체 약물 접합체들에는 U.S. 특허 번호. 8,088,378 (본원에 참고자료에 전문이 통합됨)에서 기술된 항-CD79b 항체 약물 접합체들 중 임의의 것들이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체에는 (a) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역들 (HVRs)를 포함하는 항-CD79b 결합 도메인이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체에는 (a) 아미노산 서열 GYTFSSYWIE (서열 식별 번호: 65)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 GEILPGGGDTNYNEIFKG (서열 식별 번호: 66)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 TRRVPIRLDY (서열 식별 번호: 67)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 KASQSVDYEGDSFLN (서열 식별 번호: 68)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 AASNLES (서열 식별 번호: 69)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 QQSNEDPLT (서열 식별 번호: 70)을 포함하는 HVR-L3의 6개 HVRs를 모두 포함하는 항-CD79b 결합 도메인이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 서열 식별 번호: 73-76의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개) 및/또는 서열 식별 번호: 77-80의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 식별 번호: 71의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 식별 번호: 72의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 경우들에서, 상기 제1 결합 도메인은 서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

항-CD79b 항체, 폴라투주맙 베도틴의 서열은 하기 표 2에 요약되어 있다.

표 2. 폴라투주맙 베도틴 항-CD79b 항체의 서열 IDs

일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체는 독소, 이를 테면, 모노메틸 오리스타틴 E (MMAE, 즉, 베도틴)에 연계된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 (면역글로불린 G1-카파 오리스타틴 E 접합체, 항-[호모 사피엔스 CD79b (면역글로불린-연합된 CD79 베타)], 오리스타틴 E에 접합체화된 인간화된 단일클론성 항체; 감마1 중쇄 (1-447) [인간화된 VH (호모 사피엔스 IGHV3-23*04 (76.50%)-(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.10] (1-117) -호모 사피엔스 IGHG1*03 (CH1 R120>K (214)(118-215), 힌지 (216-230), CH2 (231-340), CH3 (341-445), CHS (446-447)) (118-447)], 카파 경쇄 (1'-218')와 함께 (220-218')-이황화물 [인간화된 V-카파 (호모 사피엔스 IGKV1-39*01 (85.90%) -IGKJ1*01) [10.3.9] (1'-111') -호모 사피엔스 IGKC*01 (112'-218')]; 이량체 (226-226":229-229")-비스이황화물; 모노메틸오리스타틴 E (MMAE)에 절단가능한 말레이미도카프로일-발릴-시트룰리닐-p-아미노벤질옥시카르보닐(mc-val-cit-PABC) 유형 링커를 통하여 평균 3 내지 4개의 시스테이닐이 접합체화됨; International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) List 110 (WHO Drug Information, Vol. 27, No. 4, 2016, p. 443)에서 특정된 바와 같이, RG-7596, 또는 RO5541077-000)으로도 공지됨)이다. 폴라투주맙 베도틴은 또한 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, 또는 CAS 등록 번호 1313206-42-6으로도 지칭된다. 폴라투주맙 베도틴-piiq는 "폴라투주맙 베도틴-piiq", "huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE", 또는 "DCDS4501A"으로도 또한 호환 지칭된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 (예를 들자면, 상기 항-CD79b ADC)는 서열 식별 번호: 81의 중쇄 서열과 서열 식별 번호: 82의 경쇄 서열을 포함한다.

일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 다음의 구조식을 포함한다:

이때 Ab는 (i) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1(HVR-H1); (ii) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (vi) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이며, 이때 p는 1 내지 8이다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 (a) (i) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3으로부터 선택된 VH HVR 서열들 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는 VH 도메인; 그리고 (b) (i) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 VL HVR 서열들 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 (i) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중 적어도 하나를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 (a) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1. 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 (a) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 인간화된 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 항-CD79b 항체는 본원에서 제공된 구체예들 중 임의의 구체예의 HVRs을 포함하고, 그리고 인간 수용체 틀구조, 예를 들자면, 인간 면역글로불린 틀구조 또는 인간 콘센수스 틀구조를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 인간 수용체 틀구조는 인간 VL 카파 1 (VLKI) 틀구조 및/또는 VH 틀구조 VHIII이다. 일부 구체예들에서, 인간화된 항-CD79b 항체는 (a) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 구체예들에서, 인간화된 항-CD79b 항체는 (a) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 기준 서열에 대하여 치환 (가령, 보존적 치환), 삽입, 또는 결손을 함유하지만, 이 서열을 포함하는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 여전히 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구체예들에서, 서열 식별 번호: 71에서 총 1개 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구체예들에서, 서열 식별 번호: 71에서 총 1개 내지 5개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구체예들에서, HVR 외부 영역에서 (즉, FR에서) 치환, 삽입 또는 결실이 발생한다 (즉, FRs에서, 예를 들자면, 서열 식별 번호: 73-76). 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 식별 번호: 71의 VH 서열, 그리고 이 서열의 해독-후 변형들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 VH는 (a) 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 식별 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 식별 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 HVRs를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 기준 서열에 대하여 치환 (가령, 보존적 치환), 삽입, 또는 결손을 함유하지만, 이 서열을 포함하는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 여전히 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호: 72에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호: 72에서 총 1 내지 5개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구체예들에서, HVR 외부 영역에서 (즉, FR에서 예를 들자면, 서열 식별 번호: 77-80) 치환, 삽입 또는 결실이 발생한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 서열 식별 번호: 72의 VL 서열, 그리고 이 서열의 해독-후 변형들을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, VL은 (a) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (c) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다. 일부 구체예들에서, VL은 (a) 서열 식별 번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (c) 서열 식별 번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVRs를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 본원에서 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에서의 VH, 그리고 본원에서 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에서의 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 각각 서열 식별 번호: 71 및 서열 식별 번호: 72의 VH 서열과 VL 서열, 그리고 이들 서열의 해독-후 변형들을 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 본원에서 기술된 )는 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 식별 번호: 71의 VH 서열과 서열 식별 번호: 72의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다.

일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 항-CD79b 항체를 포함하며, 이 항체는 단일클론성 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 또는 인간 항체이다. 일부 구체예들에서, 항체 약물 접합체는 본원에서 기술된 항-CD79b 항체의 항원-결합 단편, 예를 들자면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디(diabody), 또는 F(ab')₂ 단편을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 실질적으로 전장의 항-CD79b 항체, 예를 들자면, 본원의 도처에서 기술된, IgG1 항체 또는 기타 항체 클래스 또는 이소타입을 포함한다. 항-CD79b 항체 약물 접합체들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 4,816,567에서 기술된 것과 같은 재조합 방법들 및 조성물들을 이용하여 만들어질 수 있다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 구체예들 중 임의의 구체예에 따른 항-CD79b 항체 약물 접합체들은 하기 섹션 C에서 기술된 바와 같이, 특징들 중 임의의 특징이 단독으로 또는 조합되어 통합될 수 있다.

B. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들

본원에서 기술된 방법들 (예를 들자면, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL을 치료하기 위한)에서 유용한 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체들(즉, 항-CD20/항-CD3 항체들)에는 항-CD3 결합 도메인과 적어도 한 개의 항-CD20 결합 도메인 (예를 들자면, 한 개의 항-CD20 결합 도메인을 갖는 (예를 들자면, 모수네투주맙))을 갖는 이중특이적 항체들이 내포된다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체에는 (a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역들 (HVRs)을 포함하는 제1 결합 도메인을 보유한 항-CD20 암(arm)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체에는 (a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3의 6개 모두 HVRs을 포함하는 제1 결합 도메인을 보유한 항-CD20 암(arm)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 서열 식별 번호: 9-12의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개) 및/또는 서열 식별 번호: 13-16의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) 서열 식별 번호: 7의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 식별 번호: 8의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm)을 포함한다. 따라서, 일부 경우들에서, 상기 제1 결합 도메인은 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체에는 (a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs을 포함하는 제2 결합 도메인을 갖는 항-CD3 암(arm)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체에는 (a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3의6개의 HVRs을 모두 포함하는 제2 결합 도메인을 갖는 항-CD3 암(arm)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 서열 식별 번호: 25-28의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개) 및/또는 서열 식별 번호: 29-32의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체는 (a) 서열 식별 번호: 23의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 식별 번호: 24의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다. 따라서, 일부 경우들에서, 상기 제2 결합 도메인은 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체에는 (1) (a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs를 포함하는 제1 결합 도메인을 갖는 항-CD20 암(arm); 그리고 (2) (a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVRs을 포함하는 제2 결합 도메인을 갖는 항-CD3 암(arm)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체에는 (1) (a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3의 6개 HVRs를 모두 포함하는 제1 결합 도메인을 갖는 항-CD20 암(arm); 그리고 (2) (a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3의6개의 HVRs을 모두 포함하는 제2 결합 도메인을 갖는 항-CD3 암(arm)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 (1) 서열 식별 번호: 9-12의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개) 및/또는 서열 식별 번호: 13-16의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함하고, 그리고 (2) 서열 식별 번호: 25-28의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개) 및/또는 서열 식별 번호: 29-32의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들자면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 (1) (a) 서열 식별 번호: 7의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 식별 번호: 8의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm), 그리고 (2) (a) 서열 식별 번호: 23의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 식별 번호: 24의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체은 (1) 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인, 그리고 (2) 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체는 IgG 항체, 예를 들자면, IgG₁ 항체다. 일부 경우들에서, 상기 IgG 항체는 아미노산 잔기 N297 (EU 번호매김)에 돌연변이를 포함하여, 당화가 일어나지 않게 된다. 일부 경우들에서, 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 치환 돌연변이다. 일부 경우들에서, 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 Fc 영역의 작동체 기능을 감소시킨다. 일부 경우들에서, 상기 돌연변이는 N297G 또는 N297A 돌연변이다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항체는 Fc 영역에서 작동체 기능을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 돌연변이는 치환 돌연변이, 예를 들자면, 아미노산 잔기 L234, 잔기 L235, 잔기 D265, 및/또는 잔기 P329 (EU 번호매김)에서 치환 돌연변이다. 특정 예들에서, 상기 치환 돌연변이는 L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다.

일부 구체예들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 항-CD20 암(arm)은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 항-CD3 암(arm)은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, (a) 상기 항-CD20 암(arm)은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G를 더 포함하고, 그리고 (b) 상기 항-CD3 암(arm)은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함한다.

본 발명의 방법들에 유용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들에는 국제 특허 공개 번호 WO 2015/09539 (본원에 참고자료에 전문이 통합됨)에 기술된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들 중 임의의 것이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) List 117 (WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017, p. 304-305)에서 특정된 모수네투주맙 (BTCT4465A 또는 RG 7828로 공지된 바와 같이)이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 (1) (a) 서열 식별 번호: 85의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 서열 식별 번호: 86의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)에서의 중쇄와 (b)에서의 경쇄를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm), 그리고 (2) (a) 서열 식별 번호: 83의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 서열 식별 번호: 84의 서열 또는 이 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들자면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)에서의 중쇄와 (b)에서의 경쇄를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 (1) 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm), 그리고 (2) 서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다.

모수네투주맙을 포함하는 아미노산 서열들은 하기 표 3에 요약되어 있다.

표 3. 모수네투주맙에 대한 서열 IDs

상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호. 4,816,567에서 기술된 것과 같은 재조합 방법들 및 조성물들을 이용하여 만들어질 수 있다.

일부 경우들에서, 상기에서 기술된 구체예들 중 임의의 구체예에 따른 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기 섹션 C에서 기술된 바와 같이, 특징들 중 임의의 특징이 단독으로 또는 조합적으로 통합될 수 있다.

C. 항체 포멧 및 속성

1. 항체 친화도

특정 경우들에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (가령, 10^-8M 또는 그 미만, 가령, 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들면, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다.

한 경우에서, K_D는 방사능라벨된 항원 결합 분석 (RIA)에 의해 측정된다. 한 경우에서, RIA는 관심대상 항체의 Fab 및 이의 항원으로 실행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용액 결합 친화도는 라벨안된 항원의 일련의 역가 존재 하에 최소 농도의 (¹²⁵I)-라벨된 항원으로 Fab를 평형화시키고, 그 다음 항-Fab 항체-피복된 플레이트로 결합된 항원을 포집시킴으로써 측정된다 (예를 들자면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999) 참고). 분석을 위한 조건을 확립하기 위하여, MICROTITER® 다중-웰 플레이트(Thermo Scientific)는 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 안에 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 피복되며, 그리고 후속적으로 2% (w/v) 소 혈청 알부민/PBS로 2-5 시간 동안 실온 (대략적으로 23℃)에서 차단된다. 비-흡착성 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [¹²⁵I]-항원은 관심대상의 Fab의 일련의 희석물과 혼합된다 (예로써, 상기 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일관됨, Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 관심대상의 Fab는 그 다음 하룻밤 동안 항온처리되지만; 그러나, 평형에 확실하게 이를 수 있도록 더 오랜 기간(예로써, 약 65 시간) 동안 항온처리가 지속될 수 있다. 그 이후, 상기 혼합물은 실온에서 항온처리(예로써, 1 시간 동안)를 위하여 포획 플레이트로 이전된다. 상기 용액은 그 다음 제거되며, 상기 플레이트는 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)/PBS에서 8회 세척되었다. 상기 플레이트를 건조할 때, 150μL/웰의 섬광물질 (MICROSCINT-20^™; Packard)이 추가되며, 상기 플레이트는 10분 동안 TOPCOUNT^™ 감마 카운터 (Packard) 상에서 카운트된다. 경쟁적 결합 분석에 사용하기 위하여 최대 결합의 20% 미만 또는 20%와 동일한 각 Fab 농도가 선택된다.

또 다른 경우에 따르면, K_D는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 분석을 이용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 분석은 25℃에서 ~10 반응 유닛 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 수행된다. 한 경우에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업자에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙시니미드 (NHS)로 활성화시킨다. 항원은 10 mM 아세테이트 나트륨, pH 4.8을 이용하여 5 μg/ml (~0.2 μM)으로 희석시킨 후, 5 μl/분의 유속으로 주사하여 결합된 단백질의 대략 10 반응 단위 (RU)를 얻는다. 항원 주사 후, 1 M 에탄올아민을 주입하여 미-반응 그룹을 차단한다. 운동성 측정을 위하여, 2-배 연속 희석된 Fab (0.78 nM 내지 500 nM)는 25℃에서, 대략적으로 25 μl/분의 유속에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20^TM) 계면활성제 (PBST)와 함께 PBS에서 주사된다. 연합(association)과 해리(dissociation) 센서그램을 동시에 피팅함으로써, 단순 일대일 Langmuir 결합 모델 (BIACORE® Evaluation Software 버젼 3.2)을 이용하여 연합 속도 (k_on)와 해리 속도 (k_off)가 산출된다. 평형 해리 상수 (K_D)는 비율 k_on/k_off로 산출된다. 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999) 참고. 상기 표면 플라스몬 공명 분석에 의한 연합 속도(on-rate)가 10⁶M-¹s-¹를 초과한다면, 그 다음 분광계, 이를 테면, 정지-유동(stop-flow) 장착된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 있는 8000-일련의 SLM-AMINCO^™ 분광광도계(ThermoSpectronic)에서 측정되었을 때, 항원 농도를 증가시킨 상태 하에서, PBS, pH 7.2안에 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25oC 형광 방출 강도 (여기(excitation)= 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드-대역)을 측정하는 형광 켄칭 기술을 이용하여 연합이 결정될 수 있다.

2. 항체 단편들

특정 경우들에서, 본원에서 제공된 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 단편이다. 항체 단편들에는 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂, Fv, 및 scFv 단편들, 그리고 하기에서 설명된 다른 단편들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 특정 항체 단편들에 관한 검토는 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)을 참고. scFv 단편들에 관한 검토는 가령,

, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994) 참고; WO 93/16185; 그리고 U.S. 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458 또한 참고. 셀비지(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고, 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')₂ 단편들에 대한 논의는 U.S. 특허 번호 5,869,046을 참고한다.

디아바디는 이가(bivalent) 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편들이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 그리고 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993) 참고. 트리아바디(triabodies) 및 테트라바디(tetrabodies) 또한 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.

단일-도메인 항체는 이 항체의 중쇄 가변적 도메인의 전부 또는 일부분 또는 경쇄 가변적 도메인의 전부 또는 일부분을 포함하는 항체 단편들이다. 특정 경우들에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 예로써, U.S. 특허번호. 6,248,516).

항체 단편들은 다양한 기술에 의해 제조될 수 있으며, 이에는 손상되지 않은 항체의 단백질분해 절단 뿐만 아니라, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 재조합 숙주 세포(가령, 대장균(E. coli) 또는 파아지)에 의한 생산된 항체를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

3. 키메라 및 인간화된 항체들

특정 경우들에서, 본원에서 제공된 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 키메라 항체다. 특정 키메라 항체들은 예를 들자면, U.S. 특허 번호. 4,816,567; 그리고 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에 기술되어 있다. 한 실시예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변적 영역 (예로써, 마우스, 렛트(rat), 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 이를 테면 원숭이로부터 유도된 가변적 영역)과 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 실시예에서, 키메라 항체는 "클래스 전환된(class switched)" 항체로써, 부모 항체의 것과는 다른 클래스 또는 하위클래스로 변화된 것이다. 키메라 항체들에는 이의 항원-결합 단편들이 내포된다.

특정 경우들에서, 키메라 항체는 인간화된 항체다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간에 대한 면역원성이 감소되도록 인간화되지만, 부모계 비-인간 항체의 특이성 및 친화도는 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 하나 또는 그 이상의 가변적 도메인을 포함하는데, 이때 HVRs, 가령, CDRs, (또는 이의 부분들)는 비-인간 항체로부터 유도되고, FRs (또는 이의 부분들)은 인간 항체 서열로부터 유도된다. 인간화된 항체는 임의선택적으로 인간 불변 영역의 최소한 일부분을 또한 포함할 것이다. 일부 경우들에서, 일부 구체예들에 있어서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체 (예로써, HVR 잔기가 유도된 항체)의 대응 잔기로 대체되어, 예로써, 항체 특이성 또는 친화도가 복원 또는 개선된다.

인간화된 항체들과 이를 만드는 방법들은 예를 들자면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토하고, 예를 들자면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); U.S. 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 그래프팅에 대해 기술); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("리서페이싱"에 대해 기술); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링"에 대해서 기술); 그리고 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "안내된 선별" 방식에 대해 기술)에서 추가 기술되어 있다.

인간화에 이용될 수 있는 인간 틀구조 영역은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: "베스트-피트(best-fit)" 방법을 이용하여 선별된 틀구조 영역 (예로써, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993) 참고); 경쇄 또는 중쇄 가변적 영역의 특정 하위 집단의 인간항체의 콘센수스 서열로부터 유도된 틀구조영역 (see, 예로써, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 그리고 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙 (체세포적으로 돌연변이된) 틀구조 영역 또는 인간 생식계열 틀구조 영역 (예로써, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) 참고); 그리고 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유도된 틀구조 영역(예로써, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996) 참고).

4. 인간 항체들

특정 경우들에서, 항-CD79b 항체 (예를 들자면, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 일부분으로써) 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간 항체다. 인간 항체들은 당분야에 공지된 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk and van de Winkel Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에서 기술된다.

예를 들면, 인간 항체는 항원 공격에 대하여 손상되지 않은 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 가진 손상되지 않은 항체가 만들어지도록 변형된 이식유전자를 가진 동물에게 면역원을 투여하여 만들 수 있다. 그러한 동물은 전형적으로 내인성 면역 글로불린 좌를 대체하거나, 또는 염색체 외적으로 존재하거나 또는 무작위로 동물의 염색체에 통합된 인간 면역 글로불린 좌 전부 또는 일부를 포함한다. 이러한 이식유전자를 가진 마우스에서 내인성 면역 글로불린 유전자 좌는 일반적으로 불활성화되었다. 이식유전자를 가진 동물로부터 인간 항체를 획득하는 방법에 대한 검토는 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)을 참고한다. 가령, U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584는 XENOMOUSE^TM 기술을 기재하고; U.S. 특허 번호 5,770,429는 HuMab® 기술을 기재하고; U.S. 특허 번호 7,041,870는 K-M MOUSE® 기술을 기재하고, U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900은 VelociMouse® 기술을 기술한다). 그러한 동물에 의해 생성된 손상되지 않은 항체로부터 인간 가변 영역은 예컨데, 상이한 인간 불변 영역과 결합시킴으로써 추가로 변형될 수 있다.

인간 항체들은 하이브리도마-기반 방법에 의해 또한 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위해 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종(heteromyeloma) 세포주들이 기술되어 왔다. (가령, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 그리고 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991) 참고). 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 생성된 인간 항체는 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 또한 기술된다. 추가 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포 계통에서 단클론 인간 IgM 항체를 생산하는 것을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마 설명)에 기술된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (Trioma technology)은 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 또한 기술된다.

인간 항체들은 인간-유래 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 이러한 가변 도메인 서열은 그 다음 원하는 인간 불변 도메인에 복합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하는 기술은 하기에서 기술하고 있다.

5. 라이브러리-유도된 항체들

본 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체들 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들은 바람직한 활성 또는 활성들을 가진 항체에 대한 복합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파아지 디스플레이 라이브러리를 만들고, 원하는 결합 특성을 가진 항체에 대하여 이러한 라이브러리를 스크리닝하는 다양한 방법들이 당분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 가령, Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되며, 그리고 가령, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 그리고 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 추가 기술된다.

특정 파아지 디스플레이 방법에서, VH 유전자 및 VL 유전자의 레파토리는 중합효소 쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클론되고, 파아지 라이브러리에 무작위로 재-조합되고, 그 다음 Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에서 설명된 바와 같이, 항원-결합 파아지에 대하여 스크리닝될 수 있다. 파아지는 전형적으로 단일-쇄 Fv (scFv) 단편 또는 Fab 단편의 항체 단편을 디스플레이한다. 면역화된 원천으로부터 라이브러리는 하이브리도마의 구축 요구없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안으로, Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에서 설명된 바와 같이 임의의 면역화없이, 광역의 비-자가 및 자가 항원들에 대한 단일 원천 항체를 제공하기 위하여 자연그대로의(naive) 레퍼토리가 클론될 수 있다(예로써, 인간으로부터). 끝으로, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에서 기술된 바와 같이, 순수 라이브러리는 줄기 세포로부터 재배치되지 않은 V- 유전자 단편을 클로닝하고, 고도로 가변적인 CDR3 영역을 인코딩하고, 시험관내에서 재배열을 수행하기 위하여 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용하여, 합성에 의해 만들어질 수 있다. 인간 항체 파아지 라이브러리를 설명하는 특허 공개에는 예를 들면: U.S. 특허 번호. 5,750,373, 및 U.S. 특허 공개 번호. 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360가 내포된다.

인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항-CD79b 항체들 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들 또는 항체 단편들은 본원의 인간 항체 또는 인간 항체 단편들로 간주된다.

6. 항체 변이체들

특정 경우들에서, 본 발명의 항-CD79b 항체들 (또는 이의 항체 약물 접합체들) 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들의 아미노산 서열 변이체들이 고려된다. 본원에서 상세하게 기술된 바와 같이, 항-TIGIT 길항제 항체들, PD-1 축 결합 길항제 항체들 (예를 들자면, 항-PD-L1 길항제 항체들), 및/또는 항-VEGF 항체들은 원하는 구조적 속성과 기능적 속성에 따라 최적화할 수 있다. 예를 들면, 항체의 상기 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 성질들을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체들은 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 안으로 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형에는 예를 들면, 이 항체의 아미노산 서열 안에 잔기의 결손 및/또는 삽입 및/또는 잔기의 치환이 내포된다. 만일 최종 구조체가 바람직한 특징, 예로써, 항원-결합을 보유한다면, 최종 구조체에 결손, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이 있을 수 있다.

a. 치환, 삽입, 및 결손 변이체

특정 경우들에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 항-CD79b 항체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체들이 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 부위에는 HVRs 및 FRs가 내포된다. 보존성 치환은 "바람직한 치환"의 표제 하에 표 4에서 제시된다. 더 많은 실질적인 변화가 표 4의 "예시적 치환"이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 분류를 참조하여 이하에서 추가로 설명된다. 아미노산 치환은 목적하는 활성, 예를 들어, 보유된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC를 위해 선별된 생성물 및 관심 항체에 도입될 수 있다.

표 4. 예시적인 그리고 바람직한 아미노산 치환

아미노산은 공통적인 측쇄 특성에 따라 다음과 같이 그룹화될 수 있다:

(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

(3) 산성: Asp, Glu;

(4) 염기성: His, Lys, Arg;

(5) 쇄 방향성에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;

(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.

비-보존적 치환은 이들 분류들 중 하나의 구성원을 또 다른 분류로 바꾸게 될 것이다.

치환 변이체의 한 가지 유형은 부모계 항체 (가령, 인간화된 또는 인간 항체)의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기의 치환이 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선택된 생성 변이체(들)은 부모계 항체와 비교하여 특정 생물학적 속성 (가령, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)의 변형을 가질 수 있거나 및/또는 부모계 항체의 특정 생물학적 속성이 실질적으로 유지될 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 발달된 항체이며, 이는 가령, 이를 테면, 본원에서 기술된 바와 같은 파아지 디스플레이-기반의 친화도 발달 기술에 의해 통상적으로 만들어질 수 있다. 간략하게 설명하자면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 상기 변이체 항체가 파아지 상에 디스플레이되고, 특정 생물학적 활성 (가령, 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다.

예를 들면, 항체 친화도를 개선시키기 위하여 변경 (가령, 치환)은 HVRs에서 만들어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR에서 "핫스팟(hotspots)", 가령, 체세포 성숙 과정 동안 고-빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코드되는 잔기 (가령, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008) 참고), 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에서 만들어질 수 있고, 생성된 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대하여 테스트된다. 제2 라이브러리를 구축하고, 재-선별함으로써 친화도 성숙은 예로써, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에서 설명되었다. 친화도 성숙의 일부 일부 경우들에서, 다양성은 다양한 방법들 중 임의의 방법에 의해 성숙을 위해 선택된 가변 유전자들에 도입된다(가령, 오류-발생(error-prone) PCR, 쇄 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-지향된 돌연변이생성). 그 다음 제2 라이브러리가 만들어진다. 이어서, 이 라이브러리를 스크리닝하여, 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 동정한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 HVR-지향된 접근법을 포함하는데, 이때 몇 개의 HVR 잔기 (가령, 1회에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기들은 가령, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 이용하여 특이적으로 동정될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 대개 표적이 된다.

특정 경우들에서, 치환들, 삽입, 또는 결손은 이러한 변이로 인하여 상기 항체가 항원에 결합하는 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 HVRs 안에서 발생될 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (가령, 본 명세서에서 제공된 보존적 치환)이 HVRs에 만들어질 수 있다. 이러한 변경은 예를 들어, HVRs의 항원 접촉 잔기 외부에 있을 수 있다. 상기에서 제시된 변이체 VH 및 VL의 특정 특정 경우들에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 치환이 내포된다.

돌연변이유발의 표적이 될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 동정하는데 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에서 설명된 바와 같이, "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이라고 불린다. 이 방법에서, 표적 잔기 또는 표적 잔기들의 그룹 (예컨대, 하전된 잔기, 가령 Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu)이 식별되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예컨대, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 추가 치환들이 상기 아미노산 위치에 도입되어, 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 입증할 수 있다. 대안으로, 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정(crystal) 구조는 항체와 항원 간의 접촉 접을 식별해낸다. 이러한 접촉 잔기들과 이웃 잔기들은 치환의 후보로 표적화되거나, 또는 제거될 수 있다. 변이체들이 원하는 성질을 보유하는지를 판단하기 위하여 이 변이체들이 스크리닝될 수 있다.

아미노산 서열 삽입에는 한 개 잔기에서 수백 또는 그 이상의 잔기가 함유된 폴리펩티드 범위, 뿐만 아니라 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입이 포함된 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합이 내포된다. 말단 삽입의 예로는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체가 내포된다. 상기 항체 분자의 다른 삽입 변이체들은 효소 (예로써 ADEPT의 경우)에 항체의 N-말단 또는 C-말단의 융합 또는 상기 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 항체의 N-말단 또는 C-말단의 융합을 포함한다.

b. 당화 변이체

특정 경우들에서, 본 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체들 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들은 이 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키기 위하여 변경된다. 본 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체들 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들에 당화 부위가 만들어지거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써, 당화 부위의 추가 또는 결손이 간편하게 실행될 수 있다.

항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 천연 항체는 일반적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대한 N-링키지에 의해 부착되는 분지형 바이안테나형 올리고당을 포함한다. 예를 들자면, Wright et al., TIBTECH 15:26-32 (1997) 참고. 올리고당은 바이안테나형 올리고당 구조의 "줄기(stem)"에 다양한 탄수화물, 예를 들어 만노오스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산을 포함할 수 있을 뿐만 아니라 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본 발명의 항체에서 올리고당이 변형된다.

한 경우에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체는 Fc 영역에 부착된(직접 또는 간접적으로) 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 가진 항체 변이체들이 제공된다. 예를 들면, 이러한 항체의 푸코스 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어 WO 2008/077546에 기술된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분석기로 측정한, Asn297에 부착된 모든 당구조 (예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노오스 구조)의 총합과 비교하여 Asn297에서의 당 사슬 내부의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 EU 번호매김)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 항체에서 소수의 서열 변이로 인하여 위치 297의 상류 또는 하류의 약 ± 3개의 아미노산, 가령, 위치 294와 300 사이에 또한 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 가령, U.S. 특허 공개 번호. US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd) 참고. "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍" 항체 변이체들과 관련된 문헌들의 예시에 다음이 내포된다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO 2005/053742; WO 2002/031140; Okazaki et al., J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈퓨코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예로는 단백질 퓨코실화 결핍 Lec13 CHO 세포들 (Ripka et al., Arch. Biochem. Biophy. 249:533-545 (1986); U.S. 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 그리고 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히, 실시예11), 그리고 녹아웃 세포주, 이를 테면, 알파-1,6-퓨코실전이효소 유전자가 결여된 세포 계통, FUT8, 녹아웃 CHO 세포들 (가령, Yamane-Ohnuki et al., Biotechnol. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 그리고 WO2003/085107 참고)를 포함한다.

상기 관점에서, 일부 경우들에서, 본 발명의 방법들은 분별화된, 용량-증량 투여 요법의 맥락에서 비당화(aglycosylation) 부위 돌연변이를 포함하는 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변종을 상기 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 일부 경우들에서, 상기 비당화(aglycosylation) 부위 돌연변이는 해당 항체의 작동체 기능을 감소시킨다. 일부 경우들에서, 상기 비당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이다. 일부 경우들에서, 상기 항체는 작동체 기능을 감소시키는 치환 돌연변이를 Fc 영역 내 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, 잔기 L234, 잔기 L235, 및/또는 잔기 D265 (EU 번호매김)에 있다. 일부 경우들에서, 상기 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다. 일부 경우들에서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 있다. 바람직한 경우에서, 상기 치환 돌연변이는 N297A이다.

항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체는 예를 들면, 항체의 Fc 영역의 바이안테너리(biantennary) 올리고당이 GlcNAc에 의해 양분되어 있는 양분된 올리고당을 가진 항체 변이체들이 추가로 제공된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878; U.S. 특허 번호 6,602,684; 및 U.S. 2005/0123546에서 설명된다. Fc 영역에 부착된 올리고당에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체들이 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체들은 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체들은 예를 들자면, WO 1997/30087, WO 1998/58964, 및 WO 1999/22764에서 기술된다.

c. Fc 영역 변이체

특정 경우들에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형들이 본 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 Fc 영역으로 도입되고, 이로 인하여 Fc 영역 변이체들이 생성된다 (예를 들자면, US 2012/0251531 참고). 이러한 Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.

특정 경우들에서, 본 발명은 모든 작동체 기능이 아닌, 이의 일부를 보유하는 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체를 고려하는데, 이는 생체내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 작동체 기능 (예를 들어, 보체 및 ADCC) 불필요하거나 해로운 적용에 바람직한 후보가 된다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석을 실행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들어, 상기 항체가 FcγR 결합은 부족하지만(따라서, 유사하게 ADCC 활성이 부족한), FcRn 결합 능력을 보유하도록 Fc 수용체(FcR) 결합 분석을 실시할 수 있다. ADCC를 조정하는 주요 세포, NK 세포들은 오직 Fc(RIII만을 발현시키지만, 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII를 발현시킨다. 조혈 세포들 상에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-492 (1991)의 페이지 464의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 분석하기 위한 시험관내 분석의 비-제한적인 예는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (가령, Hellstrom, I. et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986) 참고) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987) 참고)에 기술된다. 대안으로, 비방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (참조: 예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 그리고 CYTOTOX 96^® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)). 이러한 분석에 유용한 작동체 세포들은 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포들이 내포된다. 대안으로, 또는 추가로, 관심 분자의 ADCC 활성은 예를 들면, 동물 모델에서 생체에서 평가될 수 있는데, 가령, Clynes et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 설명된다. 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실시될 수 있다. 예로써, WO 2006/029879와 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참조. 보체 활성화 평가를 위하여, CDC 분석이 실행될 수 있다(예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 그리고 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004) 참고). FcRn 결합 및 생체내 제거/반감기 측정은 당분야에 공지된 방법에 의해 또한 실행될 수 있다(가령, Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol 18(12):1759-1769 (2006) 참고).

감소된 이펙터 기능를 가진 항체들은 Fc 영역 잔기 238, 잔기 265, 잔기 269, 잔기 270, 잔기 297, 잔기 327 및 잔기 329 중 하나 또는 그 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056 및 8,219,149). 이러한 Fc 돌연변이체는 잔기 265와 위치 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체가 포함된, 아미노산 위치 265, 위치 269, 위치 270, 위치 297 및 위치 327 중 2개 또는 그 이상이 치환된 Fc 돌연변이체를 포함한다 (U.S. 특허 번호. 7,332,581 및 8,219,149).

특정 경우들에서, 상기 항체에서 야생형 인간 Fc 영역의 위치 329의 프롤린은 글리신 또는 아르기닌 또는 Fc의 프롤린 329와 FcγRIII 의 트립토판 잔기 Trp87과 Trp110 사이에서 형성된 Fc/Fc.감마 수용체 경계면 안에 프롤린 샌드위치를 파괴하는데 충분히 큰 아미노산 잔기로 치환된다 (Sondermann et al., Nature 406, 267-273 (20 Jul. 2000)). 특정 경우들에서, 상기 항체는 적어도 한 개의 추가 아미노산 치환을 포함한다. 한 경우에서, 상기 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, 또는 P331S이며, 그리고 여전히 다른 경우에서 적어도 한 개의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A, 또는 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E이며 (예를 들자면, US 2012/0251531 참고), 그리고 여전히 또 다른 경우에서 상기 적어도 한 개의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 및 P329G이다.

FcR에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체가 기재된다. 예를 들자면, U.S. 특허 번호. 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001) 참고.

특정 경우에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환들, 예로써, Fc 영역의 위치 298, 위치 333, 및/또는 위치 334 (잔기의 EU 번호매김)에서 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.

일부 경우들에서, 변경은 예를 들어 하기에 기술된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선되거나 감소된) C1q 결합 및/또는 보체의존적 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역 내에서 제조된다: 예를 들자면, U.S. 특허 번호. 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie et al., J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).

증가된 반감기 및 모계 IgGs를 태아에게 전달을 담당하는 신생 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 항체(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))는 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에 기술된다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 내부에 포함한다. 이러한 Fc 변이체들에는 다음 중 하나 또는 그 이상Fc 영역 잔기에서 치환을 갖는 것들이 내포된다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 하나 이상에서 치환, 예컨대, Fc 영역 잔기 434의 치환 (U.S. 특허 번호. 7,371,826).

Fc 영역 변이체들의 다른 예들에 관련된 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 번호. 5,648,260; 미국 특허 번호. 5,624,821; 그리고 WO 94/29351 참조.

일부 측면들에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 N297G 돌연변이 (EU 번호매김)를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.

일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들을 포함하고, 이때 상기 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들은 제1 CH1 (CH1 ₁ ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 ₁ ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 ₁ ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 ₂ ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 ₂ ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 ₂ ) 도메인으로부터 선택된다. 일부 경우들에서, 상기 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다. 일부 경우들에서, CH3 ₁ 도메인과 CH3 ₂ 도메인은 각각 돌기 또는 내강을 포함하며, 이때 상기 CH3 ₁ 도메인에서 돌기 또는 내강은 각각 CH3 ₂ 도메인의 내강 또는 돌기내 각각 위치지정가능하다. 일부 경우들에서, CH3 ₁ 도메인과 CH3 ₂ 도메인은 상기 돌기와 내강 사이의 계면에서 만난다. 일부 경우들에서, CH2 ₁ 도메인과 CH2 ₂ 도메인은 각각 돌기 또는 내강을 포함하고, 이때 상기 CH2 ₁ 도메인 내 돌기 또는 내강은 CH2 ₂ 도메인의 내강 또는 돌기내 각각 위치지정가능하다. 다른 경우들에서, 상기 CH2 ₁ 도메인과 CH2 ₂ 도메인은 상기 돌기와 내강 사이의 계면에서 만난다. 일부 경우들에서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 IgG1 항체다.

d. 시스테인 공작된 항체 변이체

특정 경우들에서, 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기으로 대체된, 시스테인 공작된 시스테인 공작된 항-CD79b 항체 약물 접합체들 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들, 가령, "thioMAbs"를 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정 예들에서, 상기 치환된 잔기들은 항체의 접근가능한 부위에서 발생된다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응활성 티올기는 이 상체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 다른 모이어티, 이를 테면, 하기에서 설명되는 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 상기 항체가 접합체되어 면역접합체 또는 항체 약물 접합체가 생성될 수 있다. 특정 경우들에서, 다음의 잔기들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기는 시스테인으로 치환된다: 이 경쇄의 V205 (Kabat 번호매김); 이 중쇄의 중쇄A118 (EU 번호매김); 그리고 이 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 번호매김). 시스테인 공작된 항체들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 7,521,541에서 설명된 바와 같이 만들어질 수 있다.

e. 항체 유도체들

특정 경우들에서, 본원에서 제공된 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 당업계에 공지되어 있고, 쉽게 입수할 수 있는 추가의 비-단백질성 잔기를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티에는 물 가용성 중합체들이 내포되지만, 그러나 이에 국한되지 않는다. 수용성 중합체의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥소레인, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공동-중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (가령, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이의 혼합물이 내포되나, 그러나 이에 국한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인하여 제작 시 장점이 있을 수 있다. 상기 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비-분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 하나 이상의 중합체가 부착되는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 폴리머의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건 하에서 치료에 이용되는 지의 여부를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.

또 다른 경우에서, 방사선에 노출됨으로써 선별적으로 가열될 수 있는 항체와 비-단백질성 모이어티의 접합체들이 제공된다. 한 경우에서, 상기 비-단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브다 (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있으며, 통상적인 세포에 해를 끼치 지 않지만, 그러나 비-단백질성 모이어티를 항체-비단백질 모이어티에 근접한 세포가 사멸되는 온도로 가열하는 파장이 내포되지만, 그러나 이에 국한되지 않는다.

f. 재조합 생산 방법

본 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체들 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들은 U.S. 특허 번호. 4,816,567(본원에 참고자료에 전문이 통합됨)에서 기술된 재조합 방법 및 조성물들을 이용하여 만들어질 수 있다.

항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 재조합 생산을 위해, 항체를 인코딩하는 핵산을 단리하고, 숙주 세포에서의 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 또는 그 이상의 벡터 내로 삽입시킨다. 이러한 핵산은 통상적인 과정에 의해 용이하게 단리되고, 서열화된다 (가령, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코드하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써).

항체-인코딩된 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본 명세서에서 설명된 원핵 세포들 또는 진핵 세포들을 포함한다. 예를 들어, 특히 글리코실화 및 Fc 작동체 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 항체를 생성시킬 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 관해서 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,648,237, 5,789,199 및 5,840,523을 참조. (대장균(E. coli)에서 항체 단편들의 발현을 설명하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254 또한 참고). 발현 후, 상기 항체는 박테리아 세포 페이스트로부터 가용성 분획으로 단리되며, 추가 정제될 수 있다.

원핵세포에 추가적으로, 진핵 미생물, 이를 테면, 섬유성 곰팡이 또는 효모는 항체-인코딩 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 글리코실화 경로가 "인간화되고", 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 글리코실화 패턴을 가진 항체가 생산된다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006) 참고.

당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포들은 다세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 또한 유도된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 내포된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여, 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다.

식물 세포 배양물은 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들자면, U.S. 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429호(유전자 변형 식물에서 항체를 생산하는 PLANTIBODIES^TM 기술을 설명하고 있음)를 참조한다.

척추동물 세포들은 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 예로는 SV40에 의해 형질변환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예로써, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에서 설명된 293 또는 293 세포들); 아기 햄스터 신장 세포들 (BHK); 마우스 세르톨리 세포들 (예로써, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에서 설명된 TM4 세포들); 원숭이 신장 세포들 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포들 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포들 (HELA); 갯과 신장 세포들 (MDCK; 버팔로 렛 간 세포들 (BRL 3A); 인간 폐 세포들 (W138); 인간 간 세포들 (Hep G2); 마우스 유방 종양 (MMT 060562); 예로써, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명된 TRI 세포들; MRC 5 세포들; 그리고 FS4 세포들이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포계통에는 DHFR- CHO 세포들 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))을 포함하는 중국 헴스터 난소(CHO) 세포 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 그리고 골수종 세포계통, 이를 테면, Y0, NS0 및 Sp2/0이 내포된다. 항체 생산에 적합한 특정 포유류 숙주 세포주의 검토는 예로써, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)를 참고한다.

g. 면역접합체들

본 발명은 하나 또는 그 이상의 세포독성 물질들, 이를 테면, 화학치료요법제들 또는 약물, 성장 저해제, 독소 (예를 들자면, 박테리아, 곰팡이, 식물 또는 동물 유래의 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위 원소에 접합된 본 발명의 항-CD79b 항체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는 면역접합체들 또는 항체 약물 접합체들을 또한 제공한다.

일부 경우들에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)이며, 이때 항체는 다음 중 하나 또는 그 이상의 약물에 접합체되지만, 이에 국한되지 않는다: 오리스타틴에 접합된 항체, 이를 테면, 모노메틸오리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE (베도틴) 및 MMAF) (U.S. 특허 번호 5,635,483, 5,780,588, 7,498,298, 및 8,088,378 참고); 메이탄시노이드 (U.S. 특허 번호 5,208,020, 5,416,064, 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 도라스태틴; 칼리케아미신 또는 이의 유도체 (U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 및 5,877,296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 그리고 Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998) 참고); 안트라사이클린 이를 테면, 다우노마이신 또는 독소루비신 (Kratz et al., 현재 Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 그리고 U.S. 특허 번호. 6,630,579 참고); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산, 이를 테면, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 오르타탁셀; 트리코테센; 그리고 CC1065.

또 다른 경우에서, 면역접합체는 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 쇄 (슈도모나스 에어로기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터 유래), 리신 A 쇄, 아브린(abrin) A 쇄, 모데신(modeccin) A 쇄, 알파-사르친(sarcin), 말레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴(dianthin) 단백질, 피토라카 아미리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPJ, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아(Momordica charantia) 억제제, 쿠루신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피닐리니스(Sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌(gelonin), 미토겔린(mitogellin), 레스토로친(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin) 및 트리코테센(tricothecenes)을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않은 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 항-CD79b 항체 또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.

또 다른 경우에서, 면역접합체는 방사성 원자에 접합체되어, 방사성접합체를 형성하는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD79b 항체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를포함한다. 다양한 방사성 동위원소를 방사성접합체 생산에 이용할 수 있다. 예시에는 ²¹¹At, ¹³¹I, ¹²⁵I, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Re, ²¹²Bi, ³²P, ²¹²Pb 및 Lu의 방사능활성 동위원소가 내포된다. 상기 방사성접합체가 탐지용으로 이용될 때, 이는 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들어 tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명(NMR) 영상화(또는 자기 공명 영상화, mri로도 공지됨)를 위한 회전 라벨, 예컨대 다시 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.

항체와 세포독성 물질의 접합체들은 다양한 이중기능성 단백질 커플링 작용제, 이를 테면, 이를 테면, N-숙시니미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 숙시니미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르 (이를 테면, 디메틸 아디피미데이트 HCL)의 이중기능유도체, 활성 에스테르 (이를 테면, 디숙시니미딜 수베르에이트), 알데히드 (이를 테면, 글루타알데히드), 비스-아지도 화합물 (이를 테면, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조니움 유도체 (이를 테면 비스-(p-디아조니움벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (이를 테면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 그리고 비스-활성 플루오린 화합물 (이를 테면 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만든다. 예를 들면, 리친 면역 독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 상기 항체에 대한 방사성 뉴클레오티드의 콘쥬게이션을 위한 예시적인 킬레이트제다. WO94/11026 참조. 상기 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 촉진하는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티드분해효소-민감성 링커, 광-불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화-함유 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); U.S. 특허 번호. 5,208,020)들이 이용될 수 있다.

본원의 면역접합체들 또는 ADCs는 BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC, 및 술포-SMPB, 및 시판되는 SVSB (숙시니미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트) (예를 들자면, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A에서 이용가능)을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않은 가교-링커 시약으로 준비된 접합체들이 명시적으로 고려되지만, 그러나 이에 국한되지 않는다.

대안으로, 본원에 기술된 항체들 중 임의의 항체 (예를 들자면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체)는 네이키드 항체일 수 있다.

D. 추가 치료요법제들

일부 경우들에서, 본원에서 기술된 방법들에는 추가 치료요법제 (예를 들자면, 추가 화학치료요법제 및/또는 항체-약물 접합체 (ADC))와 함께, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC의 투여 단계가 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 사이클로포스파미드 및 독소루비신으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제들과 함께 공동-투여된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 코르티코스테로이드와 함께 공동-투여된다. 일부 경우들에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (CAS#: 50-02-2), 프레드니손 (CAS#: 53-03-2), 또는 메틸프레드니솔론 (CAS#: 83-43-2)이다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 CHOP와 함께 공동-투여되며, 이때 빈크리스틴은 ADC로 대체된다. 일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 및 항-CD32 항체 약물 접합체와 공동-투여된다.

일부 경우들에서, 상기 추가 치료요법제는 생물학적 개질제(modifier)다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 BCL-2 저해제 (이를 테면, GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (REVLIMID®), 포말리도미드, 탈리도미드, PI3K-델타 저해제 (이를 테면, 이델라리시브 (ZYDELIG®; CAS#: 936563-96-1)), PI3K 저해제 (이를 테면, 타셀리십 (CAS#: 1282512-48-4), 코판리십 (CAS#: 1032568-63-0), 두벨리십 (CAS#: 1201438-56-3), 알펠리십 (CAS#: 1217486-61-7), 및 엄브랄리십 (CAS#: 1532533-67-7)), PD-1 축 결합 길항제, 트레멜리무맙 (티실리무맙 또는 CP-675,206으로 알려짐), 우렐루맙 (BMS-663513으로 또한 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예를 들자면, 메텔리무맙 (CAT-192로도 또한 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 또한 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전이 (예를 들자면, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전이로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 개질제들과 공동-투여된다.

본원에서 기술된 방법들 중 일부 방법에서, 상기 투여 요법에는 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들의 투여가 내포될 수 있다. 이러한 경우들에서, 상기 방법에는 상기 투여 요법의 맥락에서 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들의 투여가 내포될 수 있다. 예를 들면, 특정 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 항-CD79b 항체 약물 접합체는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)와 공동-투여될 수 있고, 이때 상기 대상체에게 먼저 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)를 투여하고, 그 다음 별도로, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여한다 (예를 들자면, 상기 대상체는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)으로 사전-처치됨). 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 비율 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 CRS과 연합된 증상들을 예방할 수 있다. 특정 구체예들에서, CRS의 비율 또는 중증도를 감소시키기 위해 또는 CRS와 연합된 증상들을 방지하기 위해 이용되는 추가 치료요법제는 코르티코스테로이드 (예를 들자면, 덱사메타손 또는 메틸프레드니솔론) 또는 IL-R6 길항제 (예를 들자면, 토실리주맙, 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), 사트라릴주맙 (SA-237), 및 이의 변종들)이다.

일부 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체다. 다양한 항-PD-1 항체들은 본원에 개시된 방법 및 용도에서 이용될 수 있다. 본원의 임의의 경우에 있어서, PD-1 항체는 인간 PD-1 또는 그의 변종에 결합할 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 단일클론성 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')₂ 단편들로 구성된 군에서 선택된 항체 단편이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 인간화된 항체다. 다른 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 인간 항체다. 예시적인 항-PD-1 길항제 항체들에는 니보루맙, 펨브롤리주맙, MEDI-0680, PDR001 (스파르탈리주맙), REGN2810 (세미플리맙), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, 레티판리맙, 사산리맙, 펜풀리맙, CS1003, HLX10, SCT-I10A, 짐베렐리맙, 발스틸리맙, 제놀림주맙, BI 754091, 세트렐리맙, YBL-006, BAT1306, HX008, 부디갈리맙, CX-188, JTX-4014, 609A, Sym021, LZM009, F520, SG001, AM0001, ENUM 244C8, ENUM 388D4, STI-1110, AK-103, 및 hAb21이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니보루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558, 및 OPDIVO®으로도 공지된 니보루맙 (Bristol-Myers Squibb/Ono)은 WO 2006/121168에서 기술된 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (CAS 등록 번호: 1374853-91-4)이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, SCH-900475, 및 KEYTRUDA®으로도 또한 공지된 펨브롤리주맙 (Merck)은 WO 2009/114335에서 기술된 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)이다. MEDI-0680은 인간화된 IgG4 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 PDR001 (CAS 레지스트리 번호 1859072-53-9; Novartis)이다. PDR001은 PD-L1 및 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 차단시키는 인간화된 IgG4 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 REGN2810 (Regeneron)이다. REGN2810은 인간 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 BGB-108 (BeiGene)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 BGB-A317 (BeiGene)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 JS-001 (Shanghai Junshi)이다. JS-001은 인간화된 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 STI-A1110 (Sorrento)이다. STI-A1110은 인간 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 INCSHR-1210 (Incyte)이다. INCSHR-1210은 인간 IgG4 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 PF-06801591 (Pfizer)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 TSR-042 (ANB011로도 또한 공지됨; Tesaro/AnaptysBio)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 AM0001 (ARMO Biosciences)이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)이다. ENUM 244C8은 PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 차단시키지 않고, PD-1 기능을 억제하는 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)이다. ENUM 388D4는 PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제시키는 항-PD-1 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-1 항체는 WO 2015/112800, WO 2015/112805, WO 2015/112900, US 20150210769, WO2016/089873, WO 2015/035606, WO 2015/085847, WO 2014/206107, WO 2012/145493, US 9,205,148, WO 2015/119930, WO 2015/119923, WO 2016/032927, WO 2014/179664, WO 2016/106160, 및 WO 2014/194302에서 기술된 항-PD-1 항체의 6개의 HVR 서열 (예를 들자면, 3개의 중쇄 HVRs 및 3개의 경쇄 HVRs) 및/또는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 면역흡착제 (예를 들자면, 불변 영역 (예를 들자면, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 영역을 포함하는 면역흡착제)이다. 다른 경우들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. B7-DCIg로도 또한 공지된 AMP-224는 PCT 공개 번호. WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 기술된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체다.

일부 경우들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체다. 다양한 항-PD-L1 항체들이 고려되며, 본원에서 기술된다. 본원의 임의의 경우에 있어서, 상기 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot Accession 번호 Q9NZQ7-1에 나타낸 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 이의 변종에 결합할 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 간의, 및/또는 PD-L1과 B7-1 간의 결합을 저해시킬 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 단일클론성 항체다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')₂ 단편들로 구성된 군에서 선택된 항체 단편이다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 인간화된 항체디. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 인간 항체다. 예시적인 항-PD-L1 항체들에는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736 (두르발루맙), MSB0010718C (아벨루맙), SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, CX-072, IMC-001, KL-A167, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, RC98, PDL-GEX, KD036, KY1003, YBL-007, HS-636, LY3300054 (Eli Lilly), STI-A1014 (Sorrento), 및 KN035 (Suzhou Alphamab)이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 절단가능한 모이어티 또는 링커를 포함하는데, 이것들은 절단될 때 (예를 들자면, 종양 미세환경에서 프로테아제에 의해), 예를 들자면, 비-결합 입체 모이어티를 제거함으로써, 항체 항원 결합 도메인을 활성화시켜 이의 항원에 결합을 허용한다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 CX-072 (CytomX Therapeutics)다. 일부 경우들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 US 20160108123, WO 2016/000619, WO 2012/145493, U.S. 특허 번호. 9,205,148, WO 2013/181634, 또는 WO 2016/061142에서 기술된 항-PD-L1 항체의 6개 HVR 서열 (예를 들자면, 3개의 중쇄 HVRs 및 3개의 경쇄 HVRs) 및/또는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 방법들에 이용되는 예시적인 항-PD-L1 항체들과 이를 만드는 방법들은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2010/077634 및 U.S. 특허 번호. 8,217,149에 기술되며, 이들 각각은 본원에 참고자료에 전문이 통합된다.

다른 경우들에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 항-PD-L2 항체 (예를 들자면, 인간, 인간화된, 또는 키메라 항-PD-L2 항체)다. 일부 경우들에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 면역흡착제다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들과 함께 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 CHOP와 함께 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 ADC와 함께 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 CHOP와 함께 공동-투여되며, 이때 빈크리스틴은 ADC로 대체된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 및 항-CD32 약물 접합체로부터 선택된 ADC와 함께 공동-투여된다.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 개질제들과 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면, GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (REVLIMID®), 포말리도미드, 탈리도미드, PI3K-델타 저해제 (이를 테면, 이델라리시브 (ZYDELIG®; CAS#: 936563-96-1)), PI3K 저해제 (이를 테면, 타셀리십 (CAS#: 1282512-48-4), 코판리십 (CAS#: 1032568-63-0), 두벨리십 (CAS#: 1201438-56-3), 알펠리십 (CAS#: 1217486-61-7), 및 엄브랄리십 (CAS#: 1532533-67-7)), PD-1 축 결합 길항제, 트레멜리무맙 (티실리무맙 또는 CP-675,206으로 알려짐), 우렐루맙 (BMS-663513으로 또한 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예를 들자면, 메텔리무맙 (CAT-192로도 또한 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 또한 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전이 (예를 들자면, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전이.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들과 하나 또는 그 이상의 생물학적 개질제과 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면, GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (REVLIMID®), 포말리도미드, 탈리도미드, PI3K-델타 저해제 (이를 테면, 이델라리시브 (ZYDELIG®; CAS#: 936563-96-1)), PI3K 저해제 (이를 테면, 타셀리십 (CAS#: 1282512-48-4), 코판리십 (CAS#: 1032568-63-0), 두벨리십 (CAS#: 1201438-56-3), 알펠리십 (CAS#: 1217486-61-7), 및 엄브랄리십 (CAS#: 1532533-67-7)), PD-1 축 결합 길항제, 트레멜리무맙 (티실리무맙 또는 CP-675,206으로 알려짐), 우렐루맙 (BMS-663513으로 또한 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예를 들자면, 메텔리무맙 (CAT-192로도 또한 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 또한 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전이 (예를 들자면, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전이.

일부 경우들에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 오비누투주맙 및 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들과 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 CHOP와 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 ADC와 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 CHOP와 공동-투여되고, 이때 빈크리스틴은 ADC로 대체된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체 (이를 테면, 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280 중 임의의 하나에서 기술된 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 폴라투주맙 베도틴), 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 및 항-CD32 약물 접합체로부터 선택된 ADC와 함께 공동-투여된다. 한 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 개질제들과 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면, GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (REVLIMID®), 포말리도미드, 탈리도미드, PI3K-델타 저해제 (이를 테면, 이델라리시브 (ZYDELIG®; CAS#: 936563-96-1)), PI3K 저해제 (이를 테면, 타셀리십 (CAS#: 1282512-48-4), 코판리십 (CAS#: 1032568-63-0), 두벨리십 (CAS#: 1201438-56-3), 알펠리십 (CAS#: 1217486-61-7), 및 엄브랄리십 (CAS#: 1532533-67-7)), PD-1 축 결합 길항제, 트레멜리무맙 (티실리무맙 또는 CP-675,206으로 알려짐), 우렐루맙 (BMS-663513으로 또한 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예를 들자면, 메텔리무맙 (CAT-192로도 또한 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 또한 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전이 (예를 들자면, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전이.

일부 경우들에서 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 오비누투주맙 및 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 개질제들과 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면, GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (REVLIMID®), 포말리도미드, 탈리도미드, PI3K-델타 저해제 (이를 테면, 이델라리시브 (ZYDELIG®; CAS#: 936563-96-1)), PI3K 저해제 (이를 테면, 타셀리십 (CAS#: 1282512-48-4), 코판리십 (CAS#: 1032568-63-0), 두벨리십 (CAS#: 1201438-56-3), 알펠리십 (CAS#: 1217486-61-7), 및 엄브랄리십 (CAS#: 1532533-67-7)), PD-1 축 결합 길항제, 트레멜리무맙 (티실리무맙 또는 CP-675,206으로 알려짐), 우렐루맙 (BMS-663513으로 또한 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예를 들자면, 메텔리무맙 (CAT-192로도 또한 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 또한 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전이 (예를 들자면, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들자면, 우성적-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전이.

일부 경우들에서, 상기 추가 치료요법은 BCL-2 저해제를 포함한다. 한 구체예에서, BCL-2 저해제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 및 이의 염들이다. 한 경우에서, 상기 BCL-2 저해제는 베네토클락스 (CAS#: 1257044-40-8)이다.

일부 경우들에서, 상기 추가 치료요법은 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 저해제를 포함한다. 한 경우에서, PI3K 저해제는 PI3K의 델타 아이소형 (즉, P110δ)을 억제시킨다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-푸린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논 및 이의 염들이다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 이델라리시브 (CAS#: 870281-82-6)이다. 한 경우에서, PI3K 저해제는 PI3K의 알파 및 델타 아이소형을 억제시킨다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 2-{3-[2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2-4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드 및 이의 염들이다. 일부 경우에서, PI3K 저해제는 타셀리십 (CAS#: 1282512-48-4)이다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 2-아미노-N-[2,3-디히드로-7-메톡시-8-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-5-피리미딘카르복스아미드 및 이의 염들이다. 일부 경우에서, PI3K 저해제는 코판리십 (CAS#: 1032568-63-0)이다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논 및 이의 염들이다. 일부 경우에서, PI3K 저해제는 두벨리십 (CAS#: 1201438-56-3)이다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 (2S)-N¹-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드 및 이의 염들이다. 일부 경우에서, PI3K 저해제는 알펠리십 (CAS#: 1217486-61-7)이다. 일부 경우들에서, PI3K 저해제는 2-[(1S)-1-[4-아미노-3-[3-플루오로-4-(1-메틸에톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸]- 6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 및 이의 염들이다. 일부 경우에서, PI3K 저해제는 엄브랄리십 (CAS#: 1532533-67-7)이다.

본 발명의 추가 측면에서, 상기 추가 치료요법은 Bruton의 티로신 키나제 (BTK) 저해제를 포함한다. 하나의 경우에서, BTK 저해제는 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 및 이의 염들이다. 하나의 경우에서, BTK 저해제는 이브루티닙 (CAS#: 936563-96-1)이다. 일부 경우들에서, BTK 저해제는 (7S)-4,5,6,7-테트라히드로-7-[1-(1-옥소-2-프로펜-1-일)-4-피페리디닐]-2-(4-페녹시페닐)-피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 이의 염들이다. 일부 경우들에서, BTK 저해제는 자누브루티닙 (CAS#: 1691249-45-2)이다. 일부 경우들에서, BTK 저해제는 4-[8-아미노-3-[(2S)-1-(1-옥소-2-부틴-1-일)-2-피롤리디닐]이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N -2-피리디닐-벤즈아미드 및 이의 염들이다. 일부 경우들에서, BTK 저해제는 아칼라브루티닙 (CAS#: 1420477-60-6)이다.

일부 경우들에서, 상기 추가 치료요법은 탈리도미드 또는 이의 유도체를 포함한다. 하나의 경우에서, 상기 탈리도미드 또는 이의 유도체는 (RS)-3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 염들이다. 하나의 경우에서, 상기 탈리도미드 또는 이의 유도체는 레날리도미드 (CAS#: 191732-72-6)이다.

본원에서 기술된 방법들에 병용 치료요법, 이를 테면, 상기에서 기술된 특정 병용 치료요법이 연루된 예시들의 경우에서, 상기 병용 치료요법은 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC를 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들과 함께 투여하는 단계를 포괄하며, 이러한 공동-투여는 복합 투여 (여기에서 두 개 또는 그 이상의 치료요법제들이 동일한 제형 또는 별개 제형 내 내포됨) 또는 별개 투여이며, 이 경우, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC의 투여는 상기 추가 치료요법제 또는 제제의 투여-전, 동시 투여, 및/또는 투여-후 발생될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC의 투여와 추가 치료요법제의 투여, 또는 방사선요법에 노출은 서로에 대해 약 1 개월 이내, 또는 약 1주, 2주 또는 3주 내, 또는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 6일 이내에 일어날 수 있다. 특정 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 오비누투주맙 (GAZYVA®)과 공동-투여될 수 있는데, 이때 상기 대상체에게 먼저 오비누투주맙 (GAZYVA®)을 투여하고, 그 다음 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 별도로 투여한다 (예를 들자면, 상기 대상체는 오비누투주맙 (GAZYVA®)으로 사전-처치됨). 또다른특정 경우에서, 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 상기 항-CD79b ADC는 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)과 공동-투여될 수 있는데, 이때 상기 대상체에게 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)을 먼저 투여하고, 그 다음 상기 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 별도로 투여한다 (예를 들자면, 상기 대상체는 토실리주맙 (ACTEMRA®/RoACTEMRA®)으로 사전-처치됨).

본원에서 기술된 방법들은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC로 치료될 CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL)을 갖는 대상체에 대한 유익성-위해성 프로파일(benefit-risk profile)을 개선시킬 수 있다. 일부 경우들에서, 분별화된, 용량-증량 투여 요법의 맥락에서 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC를 투여하게 되는 본원에서 기술된 방법들을 이용한 치료로 비-분별화된 투여 요법을 이용하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC를 이용한 치료와 비교하여, 본 발명의 분별화된, 용량-증량 투여 요법을 이용하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC를 이용한 치료 후, 바람직하지 못한 사례들, 이를 테면, 사이토킨-주도된 독성 (예를 들자면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응들 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경계 독성, 심각한 종양 용해 증후군 (TLS), 중성구감소증, 혈소판감소증, 간 효소들의 상승, 및/또는 간독성은 감소되거나 (예를 들자면, 20% 또는 이보다 더 큰, 25% 또는 이보다 더 큰, 30% 또는 이보다 더 큰, 35% 또는 이보다 더 큰, 40% 또는 이보다 더 큰, 45% 또는 이보다 더 큰, 50% 또는 이보다 더 큰, 55% 또는 이보다 더 큰, 60% 또는 이보다 더 큰, 65% 또는 이보다 더 큰, 70% 또는 이보다 더 큰, 75% 또는 이보다 더 큰, 80% 또는 이보다 더 큰, 85% 또는 이보다 더 큰, 90% 또는 이보다 더 큰, 95% 또는 이보다 더 큰, 96% 또는 이보다 더 큰, 97% 또는 이보다 더 큰, 98% 또는 이보다 더 큰, 또는 99% 또는 이보다 더 큰) 또는 완벽한 저해된다 (100% 감소)

상기 방법들은 장관외, 폐내, 그리고 비강내 그리고 국소 치료가 바람직한 경우 병소내 투여를 포함한 임의의 적절한 수단에 의해 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC (및/또는 임의의 추가 치료요법제)를 투여하는 것을 수반한다. 비경구 주입에는 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내 및 복강내 투여 경로가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC는 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 다른 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC는 피하 투여로 투여된다. 여전히 기타 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 피하로 투여되며, 상기 항-CD79b ADC는 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 경우들에서, 정맥 내 주사에 의해 투여된 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC는 피하 주사에 의해 투여된 동일한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC 보다 대상체에서 독성 반응이 더 적다(즉, 원치 않는 효과 감소). 일부 경우들에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체가 피하로 투여되고, 상기 항-CD79b ADC가 정맥 내 주사로 투여될 때, 동일한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC 보다 대상체에게 정맥 내로 투여될 경우보다, 해당 대상체에서 독성 반응이 덜한 것으로 관찰된다.

본원에서 기술된 모든 방법의 경우, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC는 좋은 의료 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 것이다. 이 내용에서 고려되는 인자들은 치료될 특정 장애, 치료되는 특정 포유류, 개별 대상체의 임상적 상태, 장애의 원인, 물질의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 그리고 의료 전문인에게 공지된 다른 인자들을 포함한다. 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC는 문제의 장애를 방지 또는 치료하기 위하여 현재 이용되는 하나 또는 그 이상의 물질들과 함께 임의선택적으로 조제될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 이러한 다른 물질들의 효과량은 제재에 존재하는 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기에서 논의된 다른 인자들에 따라 달라진다. 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b ADC는 일련의 치료 동안상기 대상체에게 적합하게 투여될 수 있다.

일부 경우들에서, 본 발명에 유용한 추가 치료요법제들에는 치료요법적 항체들, 이를 테면, 알렘투주맙 (CAMPATH®), 베바치주맙 (AVASTIN®, Genentech); 쎄투시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리투시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (BEXXAR®, Corixia), 그리고 상기 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)이 내포된다. 본 발명의 화합물들과 병용될 제제로써 치료 가능성있는 치료요법적 물질로 추가 인간화된 단일클론성 항체들에는 다음의 것들이 내포된다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙,랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 타파시타맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀몰류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙 및 브리아키누맙.

V. 약제학적 조성물 및 제형들

본원에서 기술된 항-CD79b 항체 약물 접합체들, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체들, 및/또는 추가 치료요법제들 중 임의의 것들이 약제학적 조성물 및 제형에 이용될 수 있다. 항-CD79b 항체 약물 접합체, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 및/또는 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들 (예를 들자면, 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들)의 약제학적 조성물 및 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 하나 이상의 제제를 하나 또는 그 이상의 임의의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 동결 건조 제형 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 약학적으로 허용가능한 담체는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 비독성이며, 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 완충액, 가령, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (가령, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부탈 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 가령, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르치놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 낮은 분자량의 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 가령, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 중합체 가령, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 가령, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트 물질 가령, EDTA; 당, 가령, 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 가령, 나트륨; 금속 복합체 (예컨대, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 가령, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본 명세서에서 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는 세포간(insterstitial) 약물 분산 물질, 가령, 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 이를 테면, rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)이 내포된다. rHuPH20를 포함하는 특정 예시적인 sHASEGPs 및 이를 이용하는 방법은 U.S. 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 한 측면에서, sHASEGP는 하나 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나제, 이를 테면, 콘드로이티나제와 조합된다.

예시적인 동결건조된 항체 제제는 U.S. 특허 번호6,267,958에서 기재된다. 수성 항체 제형들에는 U.S. 특허 번호 6,171,586 및 WO 2006/044908에 기재된 것들을 포함하는데, 후자의 제형들은 히스티딘-아세트산염 완충제가 내포된다.

본원에서 상기 제형은 또한 치료될 특정 징후에 필요한 하나 이상의 활성 성분, 바람직하게 서로에 역으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 예를 들면, 추가 치료요법제 (예를 들자면, 화학치료요법제, 세포독성 물질, 성장 억제제, 및/또는 항-호르몬제, 이를 테면, 본원에서 열거된 것들)를 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 활성 성분들은 의도한 목적에 효과적인 양으로 복합물 내에 적절하게 존재한다.

활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에서 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해 준비된 마이크로캡슐 또는 마크로에멀젼 (macroemulsions)안에 포집될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 기재되어 있다.

서방성-조제물(sustained release preparations)로 준비할 수 있다. 서방형 조제물의 적합한 예시들에는 상기 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태로 존재한다.

생체내 투여에 사용되는 제제는 일반적으로 무균이다. 무균은 예컨대, 무균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 구현 될 수 있다.

VI. 키트 및 제조 물품

본 발명의 또 다른 측면에서, 전술한 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다. 상기 키트 또는 제조 물품은 용기 및 상기 용기 위의 또는 상기 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 주머니가 내포된다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 상기 용기는 상기 상태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 조성물 자체 또는 또 다른 조성물과 복합된 조성물을 보유하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 상기 용기는 피하 주사 바늘이 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다). 이 조성물 내 적어도 하나의 활성제는 항-CD79b 항체 약물 접합체 또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체다. 라벨 또는 포장 삽입물에는 상기 조성물이 선택된 상태 (예를 들자면, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예를 들자면, B 세포 증식성 장애 (예를 들자면, NHL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들자면, 재발된 및/또는 불응성 FL 또는 형질변형된 FL), 또는 MCL (예를 들자면, 재발된 또는 불응성 MCL)), CLL, 또는 CNSL))를 치료하는데 이용될 수 있음을 나타내고, 본원에서 기술된 투여 요법들 중 적어도 한 가지와 관련된 추가 정보가 내포된다. 상기 키트 또는 제조 물품은 용기와 이 용기 내 함유된 조성물을 포함할 수 있고, 이때 이 조성물은 본원에서 기술된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 (예를 들자면, 모수네투주맙) 또는 본원에서 기술된 항-CD79b 항체 약물 접합체 (예를 들자면, 폴라투주맙 베도틴)를 포함한다. 대안으로, 상기 키트 또는 제조 물품은 (a) 내부에 조성물이 함유된 제1 용기, 이때 이 조성물은 본원에서 기술된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 본원에서 기술된 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 항-CD79b 항체 약물 접합체 모두를 포함하며; 및/또는 (b) 내부에 조성물이 함유된 제2 용기를 포함할 수 있으며, 이때 이 조성물은 추가 치료요법제 (예를 들자면, 추가 세포독성 또는 그렇지 않으면 치료요법제)를 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 상기 키트 또는 제조 물품은 약학적으로-수용가능한 완충액, 이를 테면, 주사 (BWFI)용 정균수, 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로즈 용액이 포함된 제 2 (또는 제3) 용기를 더 포함할 수 있다. 그것은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

VII. 구체예들

본 명세서에 기술된 기술의 일부 구체예들은 다음 번호가 매겨진 구체예들 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다:

1. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)을 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크다.

2. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

3. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

4. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용되는 약물 조제 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

5. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg이다.

6. 구체예 5의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg이다.

7. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 13.5 mg이다.

8. 구체예 7의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 13.5 mg이다.

9. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 20 mg이다.

10. 구체예 9의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 20 mg이다.

11. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 40 mg이다.

12. 구체예 8의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 40 mg이다.

13. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 5 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 15 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 45 mg이다.

14. 구체예 13의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 45 mg이다.

15. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 5 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 45 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 45 mg이다.

16. 구체예 15의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 45 mg이다.

17. 구체예 1-4 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 60 mg이다.

18. 구체예 14의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 60 mg이다.

19. 구체예 1-18 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 제1 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1을 포함한다.

20. 구체예 19의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

21. 구체예 20의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다.

22. 구체예 1-21 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 제2 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1을 포함한다.

23. 구체예 22의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

24. 구체예 23의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

25. 구체예 1-24 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

26. 구체예 1-19 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

27. 구체예 1-26 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 상기 제1 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이거나, 및/또는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

28. 구체예 1-27 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 제1 투여 주기와 제2 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

29. 구체예 1-28 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함한다.

30. 구체예 29의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 4 내지 15회 추가 투여 주기를 포함한다.

31. 구체예 29 또는 30의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

32. 구체예 29-31 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량을 포함한다.

33. 구체예 32의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 양에 대등하다.

34. 구체예 32 또는 33의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

35. 구체예 29-34 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않는다.

36. 구체예 32-35 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다.

37. 구체예 32-35 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1 보다 더 적다.

38. 구체예 32-37 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

39. 구체예 29-38 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함하고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.

40. 구체예 29-38 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 4회 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함하고, 이때 상기 4회 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하며, 이때 상기 4회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하의 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.

41. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

(b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며;

(c) 상기 제3 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며;

(d) 상기 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며;

(e) 상기 제5 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며;

(f) 상기 제6 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1)과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며;

(g) 상기 제7 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며; 그리고

(h) 상기 제8 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,

이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크다.

42. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

43. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

44. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

45. 구체예 41-44 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다.

46. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D3과 동일하거나, 또는 이보다 더 적다.

47. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

48. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

49. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

50. 구체예 46-49 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D3 및 C2D1은 대략 대등한 양이며, 상기 이중특이적 항체의 C3D1-C8D1은 각각 C1D3 보다 더 적다.

51. 구체예 46-50 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C3D1-C8D1은 각각 상기 C1D3의 대략 절반이다.

52. 구체예 41-51 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

53. 구체예 52의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

54. 구체예 53의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

55. 구체예 41-54 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

56. 구체예 41-55 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

57. 구체예 41-56 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

58. 구체예 41-57 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 각 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

59. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며;

60. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

61. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

62. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

63. 구체예 59-62 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D3과 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다.

64. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 C1D3에 대등한 양이며, 상기 C3D1-C8D1은 각각 상기 C1D3보다 더 적다.

65. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

66. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

67. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

68. 구체예 59-67 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

69. 구체예 59-68 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

70. 구체예 69의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

71. 구체예 59-70 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

72. 구체예 59-71 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C2D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

73. 구체예 59-72 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

74. 구체예 59-73 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 각 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

75. 구체예 41-74 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함한다.

76. 구체예 75의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는 1 내지 9회 추가 투여 주기를 포함한다.

77. 구체예 75 또는 76의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기들은 각각 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다.

78. 구체예 75-77 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기들은 각각 21-일 투여 주기다.

79. 구체예 1-78 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 상기 이중특이적 항체 또는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체 단독의 경우와 비교하였을 때, 마우스 NSG:인간 WSU-DLCL2 모델 시스템에서 상승작용 효과를 갖는다.

80. 구체예 1-79 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 방법은 상기 대상체에게 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들을 투여하는 단계를 더 포함한다.

81. 구체예 80의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 코르티코스테로이드 또는 IL-R6 길항제다.

82. 구체예 81의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 IL-R6 길항제는 토실리주맙이다.

83. 구체예 82의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 토실리주맙은 상기 대상체에게 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 정맥 내로 투여되며, 이때 상기 단일 용량은 800 mg을 초과하지 않는다.

84. 구체예 81의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 코르티코스테로이드이다.

85. 구체예 84의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론이다.

86. 구체예 80의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제들은 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들을 포함한다.

87. 구체예 86의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 화학치료요법제들은 사이클로포스파미드 또는 독소루비신을 포함한다.

88. 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율을 감소시키는 방법에 있어서, 이때 상기 방법은 구체예 1-87 중 임의의 한 구체예에 따른 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체 또는 용도에 따라 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함한다.

89. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율 감소에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도로 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 구체예 1-87 중 임의의 한 구체예에 따른 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체 또는 용도에 따라 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다.

90. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율 감소에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용되는 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 구체예 1-87 중 임의의 한 구체예에 따른 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체 또는 용도에 따라 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다.

91. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율 감소시키기 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용되는 약물의 제조에서 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 구체예 1-87 중 임의의 한 구체예에 따른 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체 또는 용도에 따라 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다.

92. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(b) 상기 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크고,

이때 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율이 감소된다.

93. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법에 있어서 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크고, 이때 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율이 감소된다.

94. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 다음을 포함하며:

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1);

이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1은 상기 C1D3에 대등한 양이며, 상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C3D1-C8D1은 C1D3 보다 더 적고, 이때 항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군 비율이 감소된다.

95. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

96. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖고, 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여받는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 집단의 한 명 또는 그 이상의 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

97. 구체예 88-96 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 이들 대상체 집단은 상기 이중특이적 항체 투여 후 사이토킨 방출 증후군을 나타내며, 이때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 20%와 같거나, 또는 이보다 더 적다.

98. 구체예 97의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 10%와 같거나, 또는 이보다 더 적다.

99. 구체예 98의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적다.

100. 구체예 99의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 3%와 같거나, 또는 이보다 더 적다.

101. 구체예 88-100 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율 (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT에서 정의된 바와 같이)은 약 20%와 같거나, 또는 이보다 더 적다.

102. 구체예 101의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율 (ASTCT에 의해 정의됨)은 약 5%와 같거나, 또는 이보다 더 적다.

103. 구체예 102의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 등급 2 또는 그 이상의 사이토킨 방출 증후군의 비율 (ASTCT에 의해 정의됨)은 약 0%이다.

104. 구체예 1-103 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애다.

105. 구체예 104의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 B 세포 증식성 장애는 비-호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추 신경계 림프종 (CNSL)이다.

106. 구체예 105의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 NHL은 미만성-거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 고도 B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 작은 림프구성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포 림프종이다.

107. 구체예 105의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 NHL은 재발된 또는 불응성 NHL이다.

108. 구체예 106의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 NHL은 DLBCL이다.

109. 구체예 108의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 DLBCL은 재발된 또는 불응성 DLBCL이다.

110. 구체예 108의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 DLBCL은 리히터 형질변형이다.

111. 구체예 106의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 NHL은 FL이다.

112. 구체예 111의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 FL은 재발된 또는 불응성 FL이다.

113. 구체예 111의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 FL은 형질변형된 FL이다.

114. 구체예 106의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 NHL은 MCL이다.

115. 구체예 114의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 MCL은 재발된 또는 불응성 MCL이다.

116. 구체예 104의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 B 세포 증식성 장애는 재발된 및/또는 불응성이다.

117. 구체예 1-116 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE이다.

118. 구체예 117의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.

119. 구체예 1-118 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 다음의 6개 초가변 영역들 (HVRs)을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm)을 포함한다:

(a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1;

(b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2;

(c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3;

(d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1;

(e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2; 그리고

(f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3.

120. 구체예 1-119 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 (a) 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm)을 포함한다.

121. 구체예 120의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 제1 결합 도메인은 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

122. 구체예 1-121 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 다음의 6개 HVRs을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다:

(a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1;

(b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2;

(c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3;

(d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1;

(e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2; 그리고

(f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3.

123. 구체예 1-122 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 (a) 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서의 VH 도메인과 (b)에서의 VL 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다.

124. 구체예 123의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 제2 결합 도메인은 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

125. 구체예 1-124 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 (a) (i) 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD20 암(arm); 그리고 (b) (i) 서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD3 암(arm)을 포함한다.

126. 구체예 125의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 (a) 상기 항-CD20 암(arm)은 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 그리고 (b) 상기 항-CD3 암(arm)은 서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

127. 구체예 1-126 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 모수네투주맙이다.

128. 구체예 1-127 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 인간화된 항체다.

129. 구체예 1-127 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 키메라 항체이다.

130. 구체예 1-129 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 CD20 및 CD3에 결합하는 항체 단편이다.

131. 구체예 130의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')₂ 단편들로 구성된 군에서 선택된다.

132. 구체예 1-131 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 전장의 항체다.

133. 구체예 1-129 및 132 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 IgG 항체다.

134. 구체예 133의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 IgG 항체는 IgG₁ 항체다.

135. 구체예 133 또는 134의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 IgG 항체는 아미노산 잔기 N297 (EU 번호매김)에 돌연변이를 포함하고, 이로써 당화가 일어나지 않게 된다.

136. 구체예 135의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 치환 돌연변이다.

137. 구체예 135 또는 136의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 Fc 영역의 작동체 기능을 감소시킨다.

138. 구체예 135-137 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 돌연변이는 N297G 또는 N297A 돌연변이다.

139. 구체예 134-138 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 작동체 기능을 감소시키는 Fc 영역 내 돌연변이를 포함한다.

140. 구체예 139의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 돌연변이는 치환 돌연변이다.

141. 구체예 140의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 L234, 잔기 L235, 잔기 D265, 및/또는 잔기 P329 (EU 번호매김)에 있다.

142. 구체예 141의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 치환 돌연변이는 L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다.

143. 구체예 1-129 및 132-142 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들을 포함하며, 이때 상기 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들은 제1 CH1 (CH1 ₁ ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 ₁ ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 ₁ ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 ₂ ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 ₂ ) 도메인, 그리고 제2 CH3 (CH3 ₂ ) 도메인으로부터 선택된다.

144. 구체예 143의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 한 개 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인들 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다.

145. 구체예 142 또는 144의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 CH3 ₁ 도메인과 CH3 ₂ 도메인은 각각 돌기 또는 내강을 포함하며, 이때 상기 CH3 ₁ 도메인 내 돌기 또는 내강은 CH3 ₂ 도메인 내 돌기 또는 내강에서 각각 위치지정가능하다.

146. 구체예 145의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CH3 ₁ 도메인과 CH3 ₂ 도메인은 상기 돌기와 내강 사이의 계면에서 만난다.

147. 구체예 143-146 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 CH2 ₁ 도메인과 CH2 ₂ 도메인은 각각 돌기 또는 내강을 포함하고, 이때 상기 CH2 ₁ 도메인 내 돌기 또는 내강은 CH2 ₂ 도메인 내 내강 또는 돌기에 각각 위치지정가능하다.

148. 구체예 147의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CH2 ₁ 도메인과 CH2 ₂ 도메인은 전술한 돌기와 내강 사이의 계면에서 만난다.

149. 구체예 120 또는 121의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD20 암(arm)은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함한다.

150. 구체예 123 또는 124의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD3 암(arm)은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함한다.

151. 구체예 125 또는 126의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 (a) 상기 항-CD20 암(arm)은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G를 더 포함하고, 그리고 (b) 상기 항-CD3 암(arm)은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함한다.

152. 구체예 1-151 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 다음의 6개 HVRs를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다:

(a) 아미노산 서열 GYTFSSYWIE (서열 식별 번호: 65)을 포함하는 HVR-H1;

(b) 아미노산 서열 GEILPGGGDTNYNEIFKG (서열 식별 번호: 66)을 포함하는 HVR-H2;

(c) 아미노산 서열 TRRVPIRLDY (서열 식별 번호: 67)을 포함하는 HVR-H3;

(d) 아미노산 서열 KASQSVDYEGDSFLN (서열 식별 번호: 68)을 포함하는 HVR-L1;

(e) 아미노산 서열 AASNLES (서열 식별 번호: 69)을 포함하는 HVR-L2; 그리고

(f) 아미노산 서열 QQSNEDPLT (서열 식별 번호: 70)을 포함하는 HVR-L3.

153. 구체예 1-152 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.

154. 구체예 153의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 항-CD79b 항체는 서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

155. 구체예 1-154 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 식별 번호: 81의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 그리고 (b) 서열 식별 번호: 82의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.

156. 구체예 155의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 항-CD79b 항체는 서열 식별 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 서열 식별 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

157. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크다.

158. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1); 및

(ii) 모수네투주맙의 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1) 및 제2 용량 (C1D2)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1 및 C1D2는 상기 대상체에게폴라투주맙 베도틴의 C1D1 투여 후에 각각 투여되며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 그리고 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1); 및

(ii) 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 C1D1 및 C2D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.

159. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며;

(b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며;

(c) 상기 제3 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)을 포함하며;

(d) 상기 제4 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)을 포함하며;

(e) 상기 제5 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)을 포함하며;

(f) 상기 제6 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)을 포함하며;

(g) 상기 제7 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며; 그리고

(h) 상기 제8 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,

이때 모수네투주맙의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D3과 대략 동일하거나, 또는 이보다 더 적고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

160. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이며; 그리고

161. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이며; 그리고

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며;

이때 모수네투주맙의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D3과 대략 동일하며, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

162. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이며; 그리고

163. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이며; 및

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며;

164. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며, 모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 모수네투주맙의 C1D3은 약 60 mg이며; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C2D1은 상기 C1D3과 대략 동일한 양이다.

165. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며;

(b) 상기 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C2D1은 약 60 mg이며;

이때 모수네투주맙의 각 단일 용량 C3D1-C8D1은 약 30 mg이며, 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

166. NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및 모수네투주맙의 제3 용량을 포함하며, 이때 모수네투주맙의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며;

이때 모수네투주맙의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D3과 대략 동일하거나, 또는 이보다 더 적고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.

167. 구체예 153-166 중 임의의 하나의 구체예의 방법에 있어서, 이때 상기 NHL은 공격적 NHL이다.

168. 구체예 153-166 중 임의의 하나의 구체예의 방법에 있어서, 이때 상기 NHL은 DLBCL이다.

169. 구체예 153-166 중 임의의 하나의 구체예의 방법에 있어서, 이때 상기 NHL은 R/R MCL이다.

170. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며; 및

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하고; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3에 대략 대등한 양이며; 그리고

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고,

이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

171. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

172. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

173. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용되는 약물 조제에 있어서 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

174. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며,

175. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며; 및

(b) 상기 제2 투여 주기는

176. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

177. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용되는 약물 조제에 있어서 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

178. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)을 포함하며;

이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 C1D3에 대략 대등한 양이며, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

179. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

180. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

181. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

182. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1), 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및 상기 이중특이적 항체의 제3 용량을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며, 그리고 상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며;

183. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

184. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

185. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단의 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 이들 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

186. 구체예 170-185 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이다.

187. 구체예 186의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 55%이다.

188. 구체예 187의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 65%이다.

189. 구체예 186의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 45%이다.

190. 구체예 189의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 55%이다.

191. 구체예 170-185 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 공격적 NHL이다.

192. 구체예 191의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 50%이다.

193. 구체예 192의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 60%이다.

194. 구체예 191의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 35%이다.

195. 구체예 194의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 45%이다.

196. 구체예 170-185 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이며, 이때 상기 집단의 대상체는 CAR-T-이후 대상체이다.

197. 구체예 196의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 50%이다.

198. 구체예 197의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 55%이다.

199. 구체예 196의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 20%이다.

200. 구체예 199의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 25%이다.

201. 구체예 170-185 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 FL이다.

202. 구체예 201의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 80%이다.

203. 구체예 202의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 전반적인 반응율은 적어도 90%이다.

204. 구체예 201의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 80%이다.

205. 구체예 204의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 완전한 반응율은 적어도 90%이다.

206. 구체예 170-205 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체는 모수네투주맙이다.

207. 구체예 170-205 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.

208. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 대상체에게 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 및

(ii) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1) 그리고 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 이후 상기 대상체에게 각각 투여되며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 그리고 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 10.0 mg이며; 그리고

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1); 및

(ii) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 C1D2보다 더 크다.

209. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 및

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1); 및

210. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 및

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1); 및

211. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용되는 약물 조제 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 적어도 제1 투여 주기와 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1); 및

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1); 및

212. 구체예 208-211 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며, 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이다.

213. 구체예 208-212 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이다.

214. 구체예 208-213 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 제1 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1을 포함한다.

215. 구체예 214의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

216. 구체예 215의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다.

217. 구체예 208-216 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 제2 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1을 포함한다.

218. 구체예 217의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

219. 구체예 218의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

220. 구체예 208-219 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1과 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

221. 구체예 208-220 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

222. 구체예 208-221 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 상기 제1 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

223. 구체예 208-222 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 제1 투여 주기와 제2 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

224. 구체예 208-223 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 하나 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함한다.

225. 구체예 224의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 6회 내지 15회 추가 투여 주기를 포함한다.

226. 구체예 224 또는 225의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

227. 구체예 224-226 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량 및 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량을 포함한다.

228. 구체예 227의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 약 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대략 대등하다.

229. 구체예 227 또는 228의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

230. 구체예 224-229 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 추가 투여 주기 중 하나 또는 그 이상은 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량을 포함하고, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않는다.

231. 구체예 227-230 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등하다.

232. 구체예 227-231 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

233. 구체예 224-232 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 투여 요법은 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기를 포함하고, 이때 이들 6회 또는 그 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고, 이때 이들 8회 또는 그 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.

234. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 항-CD79b 항체 약물 접합체와 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(i) 제1 용량 (C1D1) 그리고 상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이며, 그리고 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며; 및

(b) 상기 제2 투여 주기는

(i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며; 및

(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며;

이때 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1-C8D1은 각각 상기 C1D2보다 더 크다.

235. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 사용하기 위한 용도의 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

236. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료에 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

237. CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 치료를 위해 항-CD79b 항체 약물 접합체와 병용하여 약물 제조 시 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체와 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 8회 또는 그 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로 상기 대상체에게 투여하기 위해 제형화되며, 이때:

(a) 상기 제1 투여 주기는

(b) 상기 제2 투여 주기는

238. 구체예 234-237 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양이다.

239. 구체예 234-238 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양이다.

240. 구체예 234-239 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.

241. 구체예 240의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.

242. 구체예 234-241 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 이후에 투여된다.

243. 구체예 242의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 이후 약 7일차에 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

244. 구체예 234-243 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 상기 이중특이적 항체의 C1D2는 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

245. 구체예 234-244 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 이중특이적 항체의 C2D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

246. 구체예 234-245 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되거나, 또는 투여될 것이다.

247. 구체예 234-246 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 각 투여 주기는 21-일 투여 주기다.

248. 구체예 1-247 중 임의의 하나의 구체예의 방법, 사용을 위한 이중특이적 항체, 또는 용도에 있어서, 이때 상기 대상체는 인간이다.

VIII. 실시예

다음은 본 발명의 방법들의 실시예들이다. 위에서 제공된 일반적인 설명이 주어지면, 다양한 다른 구체예들이 실행될 수 있음을 이해해야 한다.

실시예 1. NSG 암컷 마우스에서 WSU-DLCL2 +/- PBMCs에 대비하여, 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE와 병용된 항-CD20/항-CD3 TDB의 생체 내 효능

재료 및 방법

모든 동물 연구는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH 지침을 준수하여 수행되었으며 Genentech, Inc의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)의 승인을 받았다. 1000만개의 WSU-DLCL2 세포를 HBSS/Matrigel에서 0.1 mL의 부피로 총 68 마리의 NSG 암컷 마우스, 8-10 주령 (The Jackson Laboratory; 스톡 번호. 005557)의 우측 편측 흉부 옆구리에 접종시켰다. 하루 지나, 이들 마우스 중 16 마리에게 비-활성화된 조건 하에서 하룻밤 동안 배양된 10 × 10⁶의 인간 PBMCs를 복강 내 주사로 제공했다.

평균 종양 크기가 바람직한 부피 (92-290 mm³)에 도달되면, 이들 동물을 9개 그룹 (이때 n = 7-8)으로 무작위 배분하고, 이때 각 그룹은 유사한 평균 종양 크기를 가지며, 이들 그룹은 비히클 또는 항-CD20/항-CD3 TDB, 또는 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE 또는 이들 두 항체 모두의 단일 정맥내 용량을 꼬리 정맥을 통하여 제공받았다 (0일차로 지칭됨). 이들 두 항체들은 비히클 용액 (20 mM 히스티딘 아세테이트, 240 mM 수크로스, 0.02% Tween-20, pH 5.5 완충액)에서 제형화되었다. 항-CD20/항-CD3 TDB 및 비히클을 또한 7일차 및 14일차에 투여하였다.

종양 크기 및 마우스 체중은 연구 과정에 걸쳐 매주 한 차례 또는 두 차례 기록되었다. 마우스 체중의 변화는 0일차 체중과 비교하여 백분율로 기록되었다.

테스트 물질

항-CD20/항-CD3 TDB 항체 K&H (hu 항-CD20 2H7v16) x (hu 항-CD3 40G5c N297G)는 Genentech, Inc (South San Francisco, CA)에서 생산되었고, 1 mg/mL의 농도로 맑은 액체 형태로 제공되며, 4-8 ℃에서 보관되었다.

폴라투주맙 베도틴은 10.6 mg/mL의 농도로 맑은 용액으로 제공되며, 동물에게 투여되기 전 히스티딘 완충액 (20 mM 히스티딘 아세테이트, 240 mM 수크로스, 및 0.02% 폴리소르베이트20, pH 5.5; Lot 21000 MP10)에서 희석시켰다. Hu 항-huCD79b SN8v28 MC vc PAB MMAE은 Genentech, Inc. (South San Francisco, CA)에서 생산된 인간 항-CD79B IgG1 항체이며, 10.6 mg/mL의 농도로 맑은 액체 형태로 제공되었으며, 그리고 4-8 ℃에서 보관되었다.

비히클

히스티딘 완충액 8 (20 mM his아세테이트, 0.02% 폴리소르베이트 20, 240 mM 수크로스, pH 5.5)은 비히클로 이용되었으며, 또한 이들 두 항체의 희석제로 이용되었다. 상기 비히클은 4 ℃ 내지 8 ℃의 온도 범위를 유지하도록 설정된 냉장고에 보관되었다.

세포주

상기 인간 미만성 거대 B세포 림프종 세포주 WSU DLCL2는 DSMZ, 독일 생물학적 물질 자원 센터 (Braunschweig, Germany)에서 구하였다. 세포는 10% FBS(소 태아 혈청) 및 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지를 사용하여 일주일에 두 번 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃로 계대배양되었다. 생체내 실험을 위해 세포를 수집하였고, 원심분리하였고, 동물에 접종하기 전에 Hank의 평형 염 용액(HBSS; Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA)에서 mL당 1억개 세포의 농도로 재현탁했다.

PBMC 조제물 및 NSG 마우스에게 전달

림프구 분리 배지(MP Biomedical, LLC; Salon, Ohio)를 사용하여 건강한 기증자의 혈액에서 인간 말초 단핵 세포(PBMC)를 정제했고, 80 ℃에서 냉동보존하였다. 종양을 보유하는 마우스로 옮기기 전, PBMC를 해동하였고 RPMI 1640 배지, 2mM L-글루타민을 함유하는 10% FBS(소 태아 혈청)에서 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터에서 밤새 항온처리했다. 종양 세포 접종 후 1일차 시점에 100 μL 부피의 Hank의 평형 염 용액 (HBSS) 완충액에 마우스 마리당 10×10⁶세포의 농도로 PBMCs를 마우스의 복막내 접종시켰다.

종(Species)

120 마리의 암컷 NOD.Cg-Prkdc ^scid Il2rg ^tm1Wjl/SzJ (통칭 NOD scid 감마; NSG; JAX: 005557) 마우스들은 The Jackson Laboratory (Sacramento, CA)에서 구하였다.

결과

항-CD20/항-CD3 TDB의 활성은 PBMCs의 존재 또는 부재 하에서, 단일 제제로써, 또는 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE (폴라투주맙 베도틴)과 병용하여 평가되었다. 이들 결과는 도 1 및 도 2에 요약되어 있다. 확립된 WSU-DLCL2 종양 (평균 부피 180.9 mm³)을 갖는 마우스들에게 미리 PBMCs가 접종되었다 (단, 그룹 2와 그룹 6 제외). 그룹 1은 대조군으로 사용되어, 마우스에 PBMCs를 접종하였고, 0일차에 비히클 단독으로 처리하였다. 그룹 2는 추가적인 대조군으로써, 이들 동물은 PBMCs 부재 하에 5 mg/kg의 항-CD20/항-CD3 TDB로 처리되었다. 그룹 1 및 그룹 2의 동물들 중 어느 것도 종양 퇴행의 징후를 보여 주지 않았고, 이점은 효능이 PBMCs와 항체 모두의 존재에 의존적임을 것을 나타낸다. 그룹 6 또한 대조군으로 사용되었으며, 2 mg/kg 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE로 처리되었지만, PBMCs를 접종하지는 않았다. 예상대로, PBMCs의 존재가 항-CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE의 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 그룹 7의 동물들은 2 mg/kg 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE로 처리되었고, PBMCs가 접종되었다. 그룹 6과 그룹 7은 모두 유사하게 거동하였는데, 0 내지 7일차에 초기 종양 퇴행이 있었고, 10일까지 완전한 종양 재성장이 있었다. 그룹 3 내지 그룹 5는 0.5 내지 1 mg/kg의 항-CD20/항-CD3 TDB 용량으로 처리하였고, 모든 동물에서 종양 퇴행은 없었다. 그룹 8 및 그룹 9는 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE, 2 mg/kg 그리고 항-CD20/항-CD3 TDB, 각 0.5 및 1 mg/kg으로 처리되었다. 두 가지 병용의 경우 WSU DLCL2 종양 모델에서 종양 성장이 분명하게 억제되었고, 상기 비히클 그룹 (각각 TTD은 24.5일, > 27 일, 각각)과 비교하였을 때, TTD는 18.5 일이며, 종양 성장 억제 (TGI)는 96%이었다. 항-CD20/항-CD3 TDB, 0.5-5 mg/kg 또는 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE, 2 mg/kg의 경우, 단일 제제 효능은 관찰되지 않았다. 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE, 2 mg/kg 그리고 항-CD20/항-CD3 TDB, 0.5 및 1 mg/kg의 병용에서는 명확하게 종양 성장 억제되었다. 종합하면, 이 연구는 단일 제제로서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴에 비교하여, 병용 치료의 생체 내 상당한 이점을 보여준다.

실시예 2. B-세포 비-호지킨 림프종을 갖는 환자들에서 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙 (BTCT4465A)의 안전성, 내약성, 약동학 및 효능을 평가하는 공개형태의, 무작위적, 다중-중심, Ib/II 단계 시험

이 연구에서 B-세포 NHL을 갖는 환자들에서 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙의 안전성, 내약성, 약동학 및 효능을 평가한다. 이 연구의 특정 목표 및 대응하는 종점은 표 5에 요약되어 있다.

연구 기획

본 Ib 단계/II 단계 개방형, 다중중심 연구는 CD20을 발현하는 것으로 예상된 R/R FL 및 DLBCL 환자들에서 폴라투주맙 베도틴과 병용된 모수네투주맙의 용량 증량에 대한 안전성, 내약성, 약동학, 약물력학, 및 효능을 평가하기 위해; 폴라투주맙 베도틴과 병용된 모수네투주맙의 권장된 II 단계 용량 (RP2D) 및 일정을 결정하기 위해; 그리고 폴라투주맙 베도틴과 병용된 모수네투주맙의 효능을 평가하기 위해 기획된다.

도 3은 R/R DLBCL 및 2L+ R/R FL을 갖는 2차 또는 그 이후 (2L+) 환자들에 대한 Ib 단계 용량 증량 단계에 이어서 II 단계 단일-그룹 확장 단계를 보여주는 순서도이다. 또한, II 단계에서 (2L+) R/R DLBCL 환자들의 경우, 단일-그룹 확장 단계의 데이터를 기반으로 후속 무작위 확장 단계가 내포될 수 있다. 대략적으로 89-122명의 환자들이 전 세계적으로 대략적으로 40개 조사 지역에서 이 연구에 등록할 것으로 예상된다. 후속적인 무작위 확장 단계가 개방되면, 총 229-262명의 환자들이 이 연구에 등록할 수 있다.

모든 환자는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료제의 마지막 투약 후 최소 90일 동안 또는 다른 항암제를 시작할 때까지 (둘 중 더 이른 시점까지) 부작용에 대해 면밀히 모니터링된다. 유해 사례는 ASTCT CRS Consensus Grading 기준에 따라 등급화되는 CRS 사례를 제외하고, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 버전 5.0(NCI CTCAE v5.0)에 따라 등급화된다. Internal Monitoring Committee (IMC)는 이 연구를 통하여 환자 안전성 모니터링을 담당한다.

바이오마커 분석과 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 PK 속성, 뿐만 아니라 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴이 병용으로 제공될 경우 면역원성을 특징화하기 위해, 연구 치료 투여 전, 그리고 투여 하는 동안 다양한 시점에서 혈액 샘플들을 취한다.

이 연구의 II 단계 부분에서의 반응은 악성 림프종에 대한 Lugano 반응 기준 (이하 "Lugano 2014 기준"이라고 지칭됨)을 사용하여 IRC 및 조사관에 의해 결정된다 (Cheson et al., J Clin Oncol. 2014. 32(27): 3059-3067). 중간 반응(Interim Response)은 주기 5 이전인, 주기 4의 15일과 주기 4의 21일 사이에 평가된다. 그룹 A 또는 그룹 C 투여 일정에 따르는 환자들의 경우 주기 8 종료 시 (C8D21 ± 1 주), 또는 그룹 B 투여 일정을 따르는 환자들의 경우 주기 9 종료 시 (C9D21 ± 1 주) 모수네투주맙로 치료받은 모든 코호트에 대한 일차 반응 평가(PRA). PRA는 주기 6 이후 5 내지 7 주 시점에서 폴라투주맙 + 벤다무스틴 그리고 리투시맙으로 처리된 코호트에 대해 평가된다.

환자들은 C1D1 후 첫 1년 동안 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET)-CT로 3개월마다(±2주) 평가되고, 질환 진행, 사망, 동의 철회 또는 다른 항암 요법을 시작할 때까지 그 이후 6개월마다(±2주) 평가된다 (도 4). 재발 또는 질병 진행의 임상적 의심을 확인하기 위해 종양 평가를 수행한다.

연구 치료제는 21일마다 투여되며, 한 주기는 각 21-일 기간으로 구성된다. 모수네투주맙은 8-17회 주기 동안 투여된다. 폴라투주맙 베도틴은 6회 주기 동안 투여된다. 리투시맙은 6 회 주기 동안 각 주기의 1일차 시점에 투여된다. 벤다무스틴은 6회 주기 동안 주기 1의 2일차 및 3일차에 투여되고, 그 다음 각 후속 주기의 1일차 및 2일차에 투여된다.

활동 일정은 표 6에 요약되어 있다.

모수네투주맙은 최대 총 17회 주기 동안 투여되고; 폴라투주맙 베도틴 (사용되는 경우)은 최대 6회 주기 동안 투여된다. 재-치료를 위한 스크리닝 평가는 초기 스크리닝 평가와 동일한 일정을 따른다.

스크리닝 및 치료-전 테스트 그리고 평가는 연구 치료의 첫 투여에 앞서 14일 이내 수행되며 (치료 전 생검, 방사선학적 종양 평가(뇌 MRI를 비롯한), 골수 흡인 및 생검 (적용되는 경우) 제외됨, 단서조항으로 이 기간 동안 항-종양 요법이 투여되지 않는다면, 이것들은 연구 약물의 첫 번째 투여-전 최대 28일 시점까지 수행할 수 있다). 또한, 혈청 임신 검사는 연구 치료제의 첫 투여-전 7일 이내에 수행된다. 사전 동의를 얻기 전, 그리고 지정된 선별 기간 내에서 수행된 표준 치료 검사 또는 검사의 결과를 사용할 수 있고; 이러한 테스트들은 스크리닝을 위해 반복되지 않는다.

그룹 A 용량 증량에 등록된 환자들은 C1D1에서 모수네투주맙 투여 완료 후 적어도 72시간 동안, 그리고 C2D1에서 적어도 24시간 동안 입원한다. 그룹 B 용량 증량에 등록된 환자들은 C1D8에서 모수네투주맙 투여 완료 후 적어도 72시간 동안, 그리고 C2D1에서 적어도 24시간 동안 입원한다. 그룹 C 용량 증량에 등록된 환자는 C2D1에서 모수네투주맙 투여 완료 후, 적어도 72시간 동안 입원한다.

그룹 B, 뿐만 아니라 그룹 B 투여 일정을 사용할 때 그룹 I, J, 및 F의 경우에서: 주기 3 및 그 이후에서, 연구 약물 주입은 각 21-일 주기의 1일차에 일어나지만, 물류/스케줄링 이유로 예정된 날짜에 최대 ± 2일(투약 간 최소 19일)까지 주어질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 주기 3에서 시작되는 다른 연구 방문들은 예정된 날짜에 ± 2일 이내에 일어난다. 그룹 A 및 C, 그룹 A 또는 C 투여 일정을 사용할 때, 그룹 D 및 E, 뿐만 아니라 그룹 I, J, 및 F의 경우에서: 주기 2의 경우, 연구 약물 주입은 해당 주기의 1일차에 발생하지만, 그러나 예정된 날짜에 최대 ± 1일까지 주어질 수 있다(C1D15 투약-후 최소 6일). 주기 3 및 그 이후의 경우, 연구 약물 주입은 각 21-일 주기의 1일차에 일어나지만, 물류/스케줄링 이유로 예정된 날짜에 최대 ± 2일(투약 간 최소 19일)까지 주어질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 주기 2에서 시작되는 다른 연구 방문들은 예정된 날짜에 ± 2일 이내에 일어난다.

병용 약물 (예를 들자면, 처방약, 비-처방약, 백신, 약초 또는 동종 요법 요법, 영양 보조제들)은 연구 약물 시작-전 7일차부터 연구 완료/중단 방문까지 프로토콜-규정된 치료에 추가하여, 환자가 사용하는 약물이다.

사전 동의를 얻은 후, 그러나 연구 약물을 시작하기 전, 프로토콜-규정된 개입으로 인해 발생한 심각한 유해 사례들만 보고된다. 연구 약물의 개시 후, 모든 유해 사례들은 연구 치료제의 최종 투여 후, 또는 또 다른 항암제의 개시 후 (둘 중 더 빠른 것) 90일까지 기록된다. 이 기간 후, 부작용 보고 기간 종료 후 발생하는 임의의 심각한 유해 사례(만약 앞선 연구 약물 치료와 관련이 있다고 생각되는 경우)을 연구자가 알게 되는 경우, 후원사에게 통지한다. 조사자는 사례가 기준선 등급 또는 그 이상으로 해결될 때까지, 연구자에 의해 상기 사례가 안정적인 것으로 평가되거나, 해당 환자가 후속 조치를 받지 못하거나, 또는 해당 환자가 동의를 철회할 때 까지 각 유해 사례를 추적한다. 최종 결과가 보고될 때까지, 모든 노력을 기울여 결과적으로 모든 심각한 유해 사례들이 연구 약물 또는 시험-관련된 절차들과 연관된 것으로 간주된다.

바이탈 사인에는 환자가 앉거나 반-누운 자세에 있는 동안 수축기 및 확장기 혈압, 호흡률, 맥박 산소측정, 맥박수 및 체온이 내포된다. 관찰된 비정상은 기선 시점에서 일반 병력 및 기준 상태 eCRF에 기록된다. 후속 방문 동안, 새롭거나 또는 악화된 임상적으로 유의미한 비정상은 유해 사례 eCRF에 기록된다. 입원한 환자들의 경우 모수네투주맙 주입에 대한 바이탈 사인이 기록된다(그룹 A C1D1 및 C2D1; 그룹 B C1D8 및 C2D1; 그룹 C C2D1, 또는 IMC가 권장하는 다른 시기): 바이탈 사인은 주입-전, 주입하는 동안 매 30(±10)분마다, 주입 종료 시점, 그리고 주입 종료 이후 6시간까지 매 60(±10)분마다 점검된다. 그 이후, 병원 또는 진료소 퇴소 전까지, 매 4시간마다 바이탈 사인을 점검한다. 다른 모든 주기 1 및 2에서 모수네투주맙 주입의 경우, 주입-전, 주입하는 동안 매 30 (±10)분마다, 주입 종료 시 그리고 주입-후 2시간 시점에 바이탈 사인을 점검한다. IRRs의 발달 없이, 주기 1 및 2에서 모수네투주맙 주입을 견뎌낸 환자들의 경우, 후속 주기에서 주입- 전, 주입하는 동안 매 60(±15)분마다, 그리고 주입 종료 후 2시간 동안에서 바이탈 사인을 평가한다. 주기 1에서 IRR을 겪었던 환자들의 경우, 주입-전, 주입하는 동안 매 30(±10)분마다, 그리고 주입 종료 후 2시간 동안 바이탈 사인을 평가한다. 폴라투주맙 베도틴을 투여하는 동안, 바이탈 사인은 주입 시작-전, 주입하는 동안 매 15(±5)분마다, 주입 종료 시, 그리고 사이클 1에서 투여 완료 후 매30(±10)분마다, 그리고 후속 주기에서 투여 완료 후 매 30(±10)분마다 평가된다. 주기 1에서 리툭시맙을 투여하는 동안, 시 바이탈 사인은 리툭시맙 주입-전, 그 다음 주입 시작 후 90분 동안 대략적으로 매 15(±5)분 마다, 그리고 그 후 주입 종료 후 1시간까지 매 30(±10)분 마다 측정한다. 후속 주기들에서 리툭시맙을 투여하는 동안, 바이탈 사인은 리툭시맙 주입-전, 그 다음 주입 시작 후, 주입 종료 후 1시간까지 대략적으로 매 30(±10)분마다 기록된다.

키와 BSA는 마지막 BSA 평가 이후 체중이 > 10%으로 변화 (이 경우 BSA가 다시 산출되어, eCRF에 문서화된다)가 없는 한, C1D1의 96시간 이내에 스크리닝 시에만 필요하다.

완전한 신체 검사에는 머리, 눈, 귀, 코, 목, 심혈관, 피부, 근골격, 호흡기, 위장관, 비뇨생식기 및 신경계에 대한 평가가 내포된다. 정신 상태, 뇌신경, 근력, 감각 및 조정의 평가들을 비롯한, 완전한 신경학적 검사가 수행되며, 해당 환자 차트에 기록된다. 전반적인 병력 및 기준 상태 eCRF에 기준 시점에서 관찰된 비정상을 기록한다. 후속 방문 시, 유해 사례 eCRF에서 새로운 또는 악화된 임상적으로 유의미한 비정상을 기록한다.

표적이 되는 신체 검사는 주요 관련 계통 (즉, 심혈관, 호흡기, 신경계 및 종양 평가 또는 잠재적인 약물 관련 독성과 관련될 수 있는 임의의 계통 [예를 들자면, 폴라투주맙 베도틴을 투여받은 환자의 말초 신경병증에 대한 임상 평가])으로 국한된다. 유해 사례 eCRF에 새롭거나 또는 악화된 임상적으로 유의미한 비정상을 기록한다. 사전 주입 시점의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 연구 치료제 투여 전 96시간 이내에 표적이 되는 신체 검사를 수행할 수 있다.

스크리닝 및 치료 종료 시 단일 ECG 기록을 얻는다. ECGs는 심장 기능 장애의 임상적으로 유의미한 징후 또는 증상의 증거를 가지고 있는 또는 이러한 것이 의심되는 임의의 환자에게 임상적으로 지시된 경우에도 또한 수행된다. 스크리닝-후 ECGs는 예정된 혈청 및 혈장 PK 샘플에 가능한 한 근접하게 얻는다. PK 샘플이 해당 시점에 대해 예정되지 않은 경우, 예정되지 않은 PK 샘플을 얻는다.

이미지-기반 평가를 사용한 응답 평가는 표준 Lugano 2014를 사용하여 수행된다. 스크리닝, 중간 반응 평가 및 PRA 방문 시 PET 및 진단용 CT 스캔이 필요하다. C1D1 이후 9개월 시점(±2주), C1D1 이후 12개월 시점(±2주), 그리고 그 다음 질환 진행 또는 연구가 중단될 때까지 매 6개월(±2주)의 추적-기간 동안 PET와 함께, 또는 이것 없이, CT 스캔을 수행한다. 대사적 완전 반응이 달성되기 전, 진단용 CT 스캔과 함께 PET 스캔을 지속하는 것을 권장한다. 질환 진행 또는 재발이 의심될 때마다 방사선 사진 평가를 비롯한, 전체 종양 평가를 수행해야 한다. 만일 PRA 이전 질환 진행 또는 재발이 의심된다면, 종양 평가를 위해 PET 및 진단용 CT 스캔을 모두 수행한다.

골수 검사에는 형태학을 위한 생검과 국소 혈액학을 위한 흡인이 내포된다 (유동 검사는 선택 사항임). 스크리닝에서 골수 침윤이 있거나, 또는 질환 재발 또는 변형에 골수가 연루된 것으로 의심된다면, CT- 기반 반응에 대한 CR을 확인하기 위해 반복적 골수 검사가 필요하다. 추가 (예정되지 않은) 골수 검사는 연구자의 재량에 따라 수행될 수 있다. 가능한 경우, 관련 혈액병리학 보고서가 제출된다. DLBCL 환자들의 경우, PET/CT 스캔을 활용하여 골수 침범을 평가할 수 있고; 임상적으로 지시되지 않는 한, 골수 검사는 필요하지 않는다.

전-처리, 치료 중 및 재치료 종양 조직 생검은 필수사항이다. 새로 실시된 전-처리 생검이 바람직하지만, 그러나 만약 새로 실시하는 생검 조건을 충족시킬 수 없고, 의료 모니터로부터 승인을 받은 경우하면, 보관된 조직도 허용된다. 용량-증량의 경우, 그룹 A, B, 및 C의 치료-중 생검은 C2D15와 C2D21 사이에 실시된다. 확장 코호트 (그룹 D-J)의 경우, 치료-중 생검은 중간 평가시에 얻는다. 질환 진행 후 재-치료를 진행하는 환자들은 안전하게 접근할 수 있는 지역에서 반복 종양 생검을 받는 것을 비롯한, 적격성을 재-확인을 위해 스크리닝 평가를 완료해야 한다. 질환 진행 시 생검이 가능한 병변이 없는 환자들은 연구 조사자와 의료 모니터 간의 논의 후, 연구 약물 재-치료를 여전히 고려할 수 있다. 추가 종양 생검은 선택 사항이며, 연구자의 재량에 따라 수행할 수 있다 (예를 들면, 질환 재발 또는 진행을 확인하거나 또는 대안적 조직 진단을 확인하기 위해). 새로 실시된 또는 보관된 것이든 간에, 모든 생검에는 관련 병리 보고서가 수반되어야 한다. 종양 조직 샘플은 파라핀 블록(바람직하게는) 또는 최소 20개의 착색안된 슬라이드에 있는 대표적인 종양 표본으로 구성된다.

RBR 샘플링을 하도록 승인을 받지 못한 지역에서는 RBR용 채혈을 할 수 없다. 표본 추출은 연구 치료 이전에 참여하고, 취득한 사전 서면 동의서를 제공한 참여 기관의 환자들에 대해서만 수행된다.

HBsAg, HBsAb, HBcAb, HCV 항체, 및 HIV 항체 혈청학이 필요하다. B형 간염 혈청 검사 결과가 급성 또는 만성 HBV 감염을 배제할 수 없는 환자들은 연구 참여에 적격하기 위해서 PCR에 의해 HBV에 대해 음성이어야만 한다. HCV 항체에 대해 양성인 환자들은 연구 참여 자격이 되려면 PCR에 의해 HCV에 대해 음성이어야 한다.

활성 EBV 및 CMV 검출을 위한 정량적 PCR은 스크리닝 시점, C2D1에서, 그리고 지역 실험실 요구 사항에 따라 말초 혈액 샘플에 임상적으로 지시될 때 수행된다. 중앙 실험실 평가를 위해 동일한 시점에서 혈액 샘플도 수집된다. 활성 EBV 및 CMV의 정량적 PCR 검출에 대한 지역 실험실 평가를 사용할 수 없는 경우, 지역 실험실 수집은 바이러스 감염에 대한 중앙 실험실 평가를 위해 샘플을 수집하는 경우에만 면제될 수 있다. EBV 또는 CMV DNA 수준이 검출되다면 (양성), 추가 권장 사항을 위해 의료 모니터에 연락하고, DNA 수준이 감소할 때까지 정량적 PCR 모니터링을 매주 반복하며, 그런 다음 두 번의 연속 음성(검출할 수 없음) 결과가 나올 때까지 매 주기마다 정량적 PCR로 계속 모니터링한다.

화학 패널(혈청)에는 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 포도당, BUN 또는 요소, 크레아티닌, 칼슘, 마그네슘, 인, 총 및 직접 빌리루빈, 총 단백질, 알부민, ALT, AST, ALP, GGT, LDH 및 요산이 내포된다.

EBV 및 CMV를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 바이러스 감염의 정량적 PCR 검출을 위해. 스크리닝 시, C2D1 투여-전, 그리고 임상적으로 지시된 다른 시점에서, 혈액 샘플은 지역 실험실 평가에 추가하여 중앙 실험실 평가를 위해 전달된다.

연구 치료 기간을 알리기 위해, 일차 반응 평가는 그룹 A 및 C, 그룹 E (그리고 그룹 A 또는 C 투여 일정에 따르는 경우, 그룹 I, J, 및 F)에서 C9D1 이전 주기 8 (C8D21 ± 1 주)에서; 그룹 B (그리고 그룹 B 투여 일정에 따르는 경우, 그룹 I, J, 및 F)에서 C10D1 이전 주기 9의 종료시점 (C9D21 ± 1 주); 또는 그룹 D의 경우 주기 6 (C6D21) 종료 후 5-7주 시점에서 수행된다. 연구 치료 기간을 알리기 위해, 일차 반응 평가는 그룹 A 및 C, 그룹 E (그리고 그룹 A 또는 C 투여 일정에 따르는 경우, 그룹 I, J, 및 F)에서 C9D1 이전 주기 8 (C8D21 ± 1 주)에서; 그룹 B (그리고 그룹 B 투여 일정에 따르는 경우, 그룹 I, J, 및 F)에서 C10D1 이전 주기 9의 종료시점 (C9D21 ± 1 주); 또는 그룹 D의 경우 주기 6 (C6D21) 종료 후 5-7주 시점에서 수행된다.

그룹 B에는 C9D1에서 모수네투주맙의 1차례 예정된 투여가 내포된다. 모수네투주맙으로 연장 치료에 적격인 환자들은 모수네투주맙으로 최대 총 17회 주기의 치료를 받을 수 있다.

치료 기간을 완료한 환자들은 연구 약물의 마지막 투여 후 30(±7)일 이내에 치료 완료 방문을 위해 클리닉으로 복귀한다. 연구 약물을 조기에 중단한 환자들은 연구 약물의 마지막 투여 후 30(±7)일 이내에 치료 중단 방문을 위해 클리닉으로 복귀한다. 반응 평가에서 진행성 질환으로 나타난 방문은 치료 중단 방문으로 이용될 수 있다.

치료가 완료/중단되면, 사망할 때까지 (환자가 동의를 철회하거나 후원자가 연구를 종료하지 않는 한) 대략적으로 3개월마다 전화 통화, 환자 의료 기록 및/또는 클리닉 방문을 통해, 생존-추적 및 새로운 항암 요법을 위해 환자들을 추적한다. 환자가 이 연구를 철회하는 경우, 해당 지역의 직원은 생존 상태에 대한 정보를 얻기 위한 공개 정보원(예를 들면, 자치주 기록용)으로만 사용할 수 있다.

용량 증량

고정된 용량의 폴라투주맙 베도틴 (1.8 mg/kg)과 병용제공되는 경우, 모수네투주맙에 대한 RP2D 및 일정을 결정하기 위해, R/R DLBCL 또는 FL을 갖는 대략 9-42명의 환자들이 3회 용량-증량 치료 그룹에 등록되었다 (도 5에 나타냄). 모수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴은 모두 IV 주입으로 투여된다. 그룹 A, B 및 C의 용량 증량은 스폰서의 재량에 따라 순차적으로 또는 동시에 실행할 수 있다. 용량-증량은 변형된 3 + 3 기획을 기반으로 수행되며, 세 번째 환자를 등록하기 전 처음 2명의 환자에서 DLTs가 관찰되지 않는 한, 각 그룹은 적어도 3명의 환자로 구성된다. 각 그룹의 경우, 임의의 심각하거나 예상치 못한 급성 약물 또는 주입-관련된 독성을 평가하기 위해, 첫 번째 등록 환자가 연구 치료제의 첫 번째 용량을 받은 후 적어도 72시간 시점에 등록된 두 번째 환자가 이 연구 치료제의 첫 번째 용량을 제공받는 방식의 시차를 두도록 치료가 진행된다. 대략적으로 6-12명의 환자들이 확장 단계 이전, 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙 일정 및 RP2D에서 치료된다. 용량 증량 그룹 A, B 또는 C 중 하나는 IMC와 협의하여, 전반적인 안전성 프로파일을 기반으로 스폰서가 우선순위를 지정하거나 또는 중단시킬 수 있다. 허용가능한 안전성 및 임상적 이점을 보이는 환자들은 확인된 객관적인 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생하는 시점까지 (어느 것이든 먼저 발생하는 시점까지), 모수네투주맙의 경우 최대 8~17회 주기, 폴라투주맙 베도틴의 경우 최대 6회 주기까지 매 21일마다 연구 치료를 계속 받을 수 있다.

모수네투주맙 용량 수준은 환자 체중과 무관하다(고정-용량). 연구 GO29781의 예비 데이터에 기반하여 그룹 A, B, 및 C의 각 초기 코호트의 경우, 이중-단계 분별화된 모수네투주맙의 출발 용량 수준은 1 mg (DL₁, 모든 일정에서 고정됨), 2 mg (DL₂, 모든 일정에서 고정됨, DL₁이후 7일차 제공), 및 9 mg (DL₃, 초기 모수네투주맙 테스트 용량, DL₂이후 7일차 제공)이다. 그룹 A, B 및 C의 용량 증량은 스폰서의 재량에 따라 순차적으로 또는 동시에 실행할 수 있다.

그룹 A, B 및 C에서 용량을 찾는 동안, 하기에서 자세히 설명하는 규정에 따라, 오로지 DL₃ 테스트 용량만 늘리거나 또는 줄일 수 있다. 모수네투주맙 용량 수준은 반올림 전후 차이가 15% 이내인 경우, 반올림할 수 있다. (예를 들자면, 13.5는 14mg으로 반올림할 수 있고, 27mg은 30mg으로 반올림할 수 있다.). 용량 증량 및 증량 축소의 예는 표 7에 제시되어 있지만, 열거된 특정 용량은 단지 설명을 위한 것이다.

표 7. 그룹 A, B 및 C에 대한 용량 증가 및 감량의 예시

그룹 A - 주기 1 시작에서 폴라투주맙 베도틴의 동시 투여와 함께, 주기 1 이중-단계 분별화된 모수네투주맙 증량

그룹 A는 C1D1에서 시작하여 동시에 제공된 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 평가한다. 용량 찾기 그룹 A에 등록된 환자들은 C1D1에서 모수네투주맙 1 mg (DL₁), C1D8에서 모수네투주맙 2 mg (DL₂), 및 C1D15에서 첫 DL₃ 테스트 용량을 IV 주입으로 제공받는다. 주기 2 및 그 이후 (최대 8-17회 주기)에서, 모수네투주맙 DL₃ 용량은 각 21-일 주기의 1일차에 제공받고, 주기 2의 1일차는 C1D15 용량 이후 7일째다.

환자들은 최대 6 주기 동안, C1D1에서 출발하여 각 21-일 주기의 1일차에 IV 주입으로 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg를 제공받는다.

모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴의 일정 및 용량 수준은 표 8에서 찾아볼 수 있다.

표 8. 모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴 요법 (그룹 A)

모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴는 물류/일정상의 이유로 주기 2 동안 예정 날짜로부터 최대 ± 1일 (즉, C1D15 투여 이후 최소 6일), 그리고 주기 3 및 그 이후 주기 동안 예정 날짜로 부터 ± 2일 (즉, 투여 간 최소 19 일이 있음)에 제공될 수 있다.

그룹 A의 용량 증량에서는 수정된 3 + 3 기획이 이용된다. 그룹 A의 경우 DLT 평가 기간은 C1D1에서 C1D21까지다 (도 6). 모수네투주맙 DL₃ 단독의 용량 증량은 설정된 증량 규정에 따라, 각 연속 코호트에 대한 IMC의 권장 사항을 기반으로 한다. 등록된 처음 2명의 환자가 프로토콜-규정된 DLT를 경험(이 경우 코호트에 대한 등록이 종료됨)하지 않는 한, 최소 3명의 환자가 각 코호트에 등록된다. 처음 3명의 DLT-평가가능한 환자들 중 누구도 DLT를 경험하지 않는 경우라면, 다음으로 가장 높은 용량 수준에서 다음 코호트 등록이 진행될 수 있다. 처음 3명의 DLT-평가가능 환자들 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 해당 코호트는 6명의 환자로 확장되고, 6명의 환자는 모두 용량 증량 결정 전에 DLT에 대해 평가받게 된다. 6명의 DLT-평가가능한 환자들에서 추가적으로 DLT를 경험한 환자가 없는 경우, 다음으로 가장 높은 용량 수준에서 다음 코호트 등록이 진행될 수 있다.

그렇지 않고, 이 코호트가 6명의 환자로 확장된 경우라면, 코호트의 누적 MTD는 2가지 시나리오를 넘어설 수 있다. 첫번째 시나리오는 DL1 및 DL2는 각 그룹의 각 코호트에 대해 고정되고, 용량 증량 동안 각 코호트로 평가되기 때문, 이 두 용량과 관련된 MTD의 평가는 그룹 내의 모든 코호트에 걸쳐 첫 번째 DL3 테스트 용량을 투여하기 전에 발생하는 모든 DLTs를 검토한다. 모든 적용가능한 코호트에 걸쳐 첫 번째 DL3 테스트 용량을 투여하기 전의 DLTs 수가 후행 확률(posterior probability) 접근법에 의해 실제 DLT 비율 ≥ 20%일 확률이 ≥ 80%인 경우 MTD를 초과한다 (Thall and Simon Controlled Clinical Trials. 1994. 15(6): 463-81). 예를 들면, 2/4, 2/5, 2/6, 3/7, 3/8, 3/9, 3/10, 4/11, 4/12, 4/13, 4/14, 또는 5/15 환자들에서 DLTs가 관찰된다면, 실제 DLT 비율이 ≥ 20%일 확률이 ≥ 80%이다. 첫 번째 DL₃ 테스트 용량을 투여하기 전 발생한 DLTs를 기준으로 MTD를 초과한 경우, DL₁ 또는 DL₂에서 용량 감소는 허용되지 않는다. 대신, 다른 그룹들에서 대체 일정이 테스트된다. 제2 시나리오에서, 6명의 DLT 평가가능한 환자들 중 2명 또는 그 이상이 첫 번째 DL₃ 테스트 용량 투여 후 DLT를 경험하는 경우, MTD가 초과된 것으로 간주되고, 용량 증량은 중지된다. 6명의 환자들이 해당 수준에서 이미 평가되지 않은 경우, 추가 3명의 환자들이 선행 용량 수준에서 DLT에 대해 평가된다. 그러나, MTD를 초과하는 용량 수준이 선행 용량 수준보다 ≥ 25% 더 높다면, 6명의 환자들을 중간 용량 수준에서 평가할 수 있다.

MTD가 임의의 용량 수준에서 초과되는 경우, 첫 번째 DL₃ 테스트 용량을 투여한 후, 6명의 DLT 평가가능 환자들 중 2명 미만(즉, < 33%)이 DLT를 경험하는 최고 용량이 MTD로 표명된다. MTD가 임의의 용량 수준에서도 초과되지 않는 경우라면, 이 그룹에서 투여된 최고 용량이 최대 평가 용량으로 표명된다. 폴라투주맙 베도틴과 병용된 초기 모수네투주맙 DL₃ 테스트 용량이 MTD 이상인 경우 (즉, 첫번째 DL₃ 테스트 용량 투여 후 6명의 DLT-평가가능한 환자들 중 ≥ 33%), 적어도 25% 더 낮은 감소된 DL₃ 용량 수준이 3 내지 6명 환자들의 추가 코호트에서 평가될 수 있다. 이 용량 수준이 다시 상기 MTD보다 높다면, 선행 DL₃ 용량의 >25%의 추가 DL₃ 용량 감소가 3-6 환자들의 후속 코호트에서 평가될 수 있다. 6명의 DLT 평가가능한 환자들 중 2명 미만(즉, < 33%)이 DLT를 경험하는 최고 용량 수준을 MTD로 표명된다.

그룹 B - 시작이 지연된 주기 1 이중-단계 분별화된 모수네투주맙 증량과 함께, 주기 1 폴라투주맙 베도틴

그룹 B는 폴라투주맙은 C1D1에서 시작되고, 모수네투주맙 이중-단계 분별화된 용량은 C1D8에서 시작되는 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙의 대체 일정을 평가한다. 용량-증량 그룹 B에 등록된 환자들은 C1D1에서 시작하여, 최대 6회 주기 동안 각 21-일 주기의 1일차에 IV 주입을 통하여 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg을 제공받는다.

환자들은 C1D8에서 모수네투주맙 1 mg (DL₁), C1D15에서 2 mg (DL₂), 그리고 C2D1에서 첫번째 DL₃ 테스트 용량을 IV 주입을 통하여 제공받는다. 주기 3 및 그 이후 (최대 9-17회 주기까지), 모수네투주맙 DL₃ 용량이 각 주기의 1일차에 제공된다.

모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴의 일정 및 용량 수준은 표 9에서 찾아볼 수 있다.

표 9. 모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴 요법 (그룹 B)

모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴는 물류/일정상의 이유로 주기 3 및 그 이후 주기 동안 예정 날짜로 부터 ± 2일 (즉, 투여 간 최소 19 일이 있음)에 제공될 수 있다.

그룹 B에서 용량 증량은 그룹 A와 동일한 수정된 3 + 3 기획, 용량-증량 및 감량 규정을 이용한다. 그룹 B의 DLT 평가는 C1D8에서 C2D21까지 이다 (도 7). 그룹 A와 그룹 B 용량 증량 규정의 주요 차이점은 그룹 B의 C2D1에서 발생되는 첫 번째 DL₃ 테스트 용량의 투여 시점이다.

그룹 C - 주기 2 시작에서 폴라투주맙 베도틴의 동시 투여와 함께, 주기 1 이중-단계 분별화된 모수네투주맙 증량

그룹 C는 C1D1에서 시작되는 이중-단계 분별화된 일정에서 제공되는 모수네투주맙과 C2D1에서 시작되어 제공되는 폴라투주맙 베도틴과 함께, 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙의 대체 일정을 평가한다. 그룹 C에 등록된 환자들은 C1D1에서 모수네투주맙 1 mg (DL₁), C1D8에서 모수네투주맙 2 mg (DL₂), 그리고 C1D15에서 DL₃ 테스트 용량을 IV 주입을 통하여 제공받는다. 주기 2 및 그 이후 (최대 8-17회 주기까지), 모수네투주맙 DL₃ 용량이 각 21-일 주기의 1일차에 제공된다.

환자들은 최대 6 주기 동안, C2D1에서 시작하여 각 주기의 1일차에 IV 주입으로 폴라투주맙 베도틴 1.8 mg/kg를 제공받는다.

모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴의 일정 및 용량 수준은 표 10에서 찾아볼 수 있다.

표 10. 모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴 요법 (그룹 C)

물류/일정상의 이유로, 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 C2D1 투여는 주기 2 동안 예정 날짜로부터 최대 ± 1일 (즉, C1D15 투여 이후 최소 6일), 그리고 주기 3 및 그 이후 주기 동안 예정 날짜로 부터 ± 2일 (즉, 투여 간 최소 19 일이 있음)에 제공될 수 있다.

그룹 C에서 용량 증량에서는 3 + 3 기획이 이용된다. 그룹 C의 DLT 평가 창은 C2D1에서 C2D21까지이며(도 8), 폴라투주맙 베도틴은 C2D1에서 시작되는 모수네투주맙과 함께 병용으로 제공된다. C1D1과 C1D21 사이에, 환자가 C2D1까지 치료 관련 독성이 기준선 수준으로 완전히 해결되지 않은 경우를 겪는 경우, 이 환자는 용량-증량 결정 및 MTD 결정에 대해 평가할 수 없는 것으로 간주될 수 있으며, 동일한 용량 수준 및 일정에서 추가 환자로 대체될 수 있다. 모수네투주맙 DL₃ 단독의 용량 증량은 설정된 증량 규정에 따라, 각 연속 코호트에 대한 IMC의 권장 사항을 기반으로 한다. 등록된 처음 2명의 환자가 프로토콜-규정된 DLT를 경험(이 경우 코호트에 대한 등록이 종료됨)하지 않는 한, 최소 3명의 환자가 각 코호트에 등록된다. 처음 3명의 DLT-평가가능한 환자들 중 누구도 DLT를 경험하지 않는 경우라면, 다음으로 가장 높은 용량 수준에서 다음 코호트 등록이 진행될 수 있다. 처음 3명의 DLT-평가가능 환자들 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 해당 코호트는 6명의 환자로 확장되고, 6명의 환자는 모두 용량 증량 결정 전에 DLT에 대해 평가받게 된다. 6명의 DLT-평가가능한 환자들에서 추가적으로 DLT를 경험한 환자가 없는 경우, 다음으로 가장 높은 용량 수준에서 다음 코호트 등록이 진행될 수 있다.

그렇지 않으면, 만약 이 코호트가 6명의 환자들로 확장된다면, 그리고 6명의 DLT 평가가능한 환자들 중 2명 또는 그 이상이 첫 번째 DL₃ 테스트 용량 투여 후 DLT를 경험한다면, MTD가 초과된 것으로 간주되고, 용량 증량은 중지된다. 6명의 환자들이 해당 수준에서 이미 평가되지 않은 경우, 그 다음으로 추가 3명의 환자들이 선행 용량 수준에서 DLT에 대해 평가된다. 그러나, MTD를 초과하는 용량 수준이 선행 용량 수준보다 ≥ 25% 더 높다면, 6명의 환자들을 중간 용량 수준에서 평가할 수 있다.

MTD가 임의의 용량 수준에서 초과되는 경우, 첫 번째 DL₃ 테스트 용량을 투여한 후, 6명의 DLT 평가가능 환자들 중 2명 미만(즉, < 33%)이 DLT를 경험하는 최고 용량이 MTD로 표명된다. MTD가 임의의 용량 수준에서도 초과되지 않는 경우라면, 이 그룹에서 투여된 최고 용량이 최대 평가 용량으로 표명된다. 폴라투주맙 베도틴과 병용된 초기 모수네투주맙 DL₃ 테스트 용량이 MTD 이상인 경우 (즉, 첫번째 DL₃ 테스트 용량 투여 후 6명의 DLT-평가가능한 환자들 중 ≥ 33%), 적어도 25% 더 낮은 감소된 DL₃ 용량 수준이 3 내지 6명 환자들의 추가 코호트에서 평가될 수 있다. 상기 용량 수준이 다시 상기 MTD보다 높다면, 선행 DL₃ 용량의 >25%의 추가 DL₃ 용량 감소가 3-6 환자들의 후속 코호트에서 평가될 수 있다. 6명의 DLT 평가가능한 환자들 중 2명 미만(즉, < 33%)이 DLT를 경험하는 최고 용량 수준을 MTD로 표명된다. 용량 증량 및 증량 축소의 예는 표 7에 제시되어 있지만, 열거된 특정 용량은 단지 설명을 위한 것이다.

DLT 평가 기간 이후에도 지속된 투약

환자들이 진행성 질환의 임상 징후 또는 증상이 없고, 등급 4 TLS의 가능성 배제하고, 등급 4의 비-혈액 유해 사례들을 경험하지 않은 경우라면, 이들 환자는 매 21일 (주입 일자는 각 주기의 1일차) 마다 폴라투주맙 베도틴과 병용으로 제공되는 모수네투주맙을 이용한 연구 치료 추가 주기를 제공받을 자격이 있다. 등급 4의 TLS를 경험한 환자들에 대해 단서조항으로 TLS가 14일 이내에 완전히 해결되고, 의료 모니터의 승인을 받은 경우, 지속적인 연구 치료를 고려할 수 있다. 이전 연구 치료 투여로부터의 다른 모든 연구 치료 관련된 유해 사례들은 다음 투여까지 등급 ≤ 1 또는 기선 등급으로 감소해야 한다. 진행 중인 전반적인 임상적 이점에 근거한 배제상황은 연구 조사자가 환자와 함께 유익성-위험성을 면밀히 평가하고 논의한 후, 의료 모니터의 승인을 받아 허용될 수 있다. 연구 치료제에 기인하지 않은 독성으로 인한 임의의 치료 지연은 연구 치료제 중단을 요구하지 않을 수 있지만, 그러나 의료 모니터의 승인을 받아야 한다. 각 치료 그룹 내, 처음 두 주기에 투여된 모수네투주맙 DL₃보다 더 낮은 용량이 후속 주기 동안 임상적 효능을 유지하기에 충분한지 여부를 평가하기 위해, 주기 3 또는 후속 주기의 1일차에 더 낮은 용량 수준을 투여할 수 있다. 일단 RP2D가 선언되면, IMC는 RP2D 미만의 용량으로 모수네투주맙을 받는 환자들이 RP2D로 용량을 증량하도록 허용할 수 있다. 단서조항으로 이전 DLTs 또는 용량 감소가 발생하지 않았다면, 그리고 치료 의사의 견해가 그러한 용량 증량이 이 환자에게 최선의 이익이라고 판단한다면, 이 환자는 RP2D로 용량을 증량할 수 있다. 질환 진행 없이, 연구 치료를 완료한 환자들은 정기적으로 예정된 종양 평가를 비롯한, 치료-후 추적 관찰 일정에 따라 치료-후 추적 관찰이 중단될 때까지(예를 들면, 질환 진행으로 인해) 모니터링된다.

확장 단계

확장 단계 (II 단계)에서, 대략적으로 80명의 환자들은 단일-그룹 확장 단계에서 모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴으로 치료되며, 대략적으로 40 명의 R/R FL (등급 1-3a) 환자들은 그룹 I에 할당되었으며, 대략적으로 40명의 R/R DLBCL 환자들, 형질변형된 FL 환자들, 또는 등급 3b FL 환자들은 그룹 J에 할당되었다. 상기 단일-그룹 확장 단계의 안전성 및 효능 데이터에 근거하여, 무작위화된 확장 단계가 개시될 수 있으며, 이때 대략적으로 140명의 R/R DLBCL, 형질변형된 FL, 또는 등급 3b FL 환자들이 3개 치료 그룹 중 하나에 무작위로 할당된다. 상기 3개 치료 그룹은 폴라투주맙 베도틴 + 벤다무스틴 및 리투시맙으로 치료되는 대략적으로 40 명의 환자들이 있는 그룹 D, 모수네투주맙으로 치료된 대략적으로 20명의 환자들이 있는 그룹 E, 그리고 모수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴으로 치료된 대략적으로 80명의 환자들이 있는 그룹 F로 구성된다.

그룹 I, J, 및 F의 경우, 모수네투주맙의 용량 수준 및 일정은 그룹 A, B, 및 C 중 하나로부터 선택된 RP2D 및 일정을 따르고, 유사하게 폴라투주맙 베도틴의 일정은 그룹 A, B, 또는 C 중에서 선택된 일정을 따른다 (각각 표 8, 9, 및 10 참고). 그룹 E의 경우, 단일-제제 모수네투주맙의 용량 수준 및 일정은 단일 제제로서 모수네투주맙의 모든 완료된 연구 결과 및 진행 중인 임상 연구의 결과, 그리고 표 11의 일정에 기초하여, 안전하고 활성이 있다고 평가된 용량을 따른다.

표 11. 단일-제제 모수네투주맙 요법 (그룹 E)

그룹 D의 경우, 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용된 폴라투주맙 베도틴의 용량 수준 및 일정은 표 12의 용량 수준 및 일정을 따른다.

표 12: 폴라투주맙 베도틴 + 벤다무스틴 및 리투시맙 요법 (그룹 D)

질환 진행 후 모수네투주맙 치료 기간 및 재-치료

폴라투주맙 베도틴과 병용된 모수네투주맙 또는 단일 제제로써 모수네투주맙에 대해 초기 반응하거나, 또는 SD를 보이는 환자들은 초기 치료에 대한 항-종양 반응에 따라, 모수네투주맙 치료의 초기 8회 주기 이후 추가 주기로 혜택을 볼 수 있다.

재-치료를 제공받은 환자들에게 투여할 연구 치료제의 용량 및 일정은 의료 모니터에 의해 결정되며, DLT 평가 기간이 해제된, 이미 테스트된 용량 및 일정이다. 초기 연구 치료 기간의 도식 및 연구 치료의 초기 8회 주기 이후에 재-치료 또는 지속된 연구 치료에 대한 옵션이 도 9에 기술되어 있다. 연구 치료의 특성 및 시기에 기초한, 폴라투주맙 베도틴과 함께 또는 폴라투주맙 베도틴 없이, 모수네투주맙의 용량 및 투여 일정은 하기에 기술된다.

폴라투주맙 베도틴 (그룹 A, B, 및 C; 그룹 I, J 및 F)와 병용된 모수네투주맙을 초기 제공받은 환자들의 경우, 진행성 질환 또는 허용할 수 없는 독성이 6회 주기 완료-전에 관찰되지 않는 한, 폴라투주맙 베도틴은 재-치료 동안 이들 6회 주기에서 제공된다. 추가로, 8회 주기가 완료되기 전, 진행성 질환 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰되지 않는 한, 모수네투주맙은 이들 8회 주기에서 제공되고, 연구 치료가 중단된다. 8회 주기의 모수네투주맙 치료 후, PRA에서 CR을 취득한 환자들은 모수네투주맙의 추가 주기를 제공 받지 않고, 대신 치료-후 추적 관찰 일정에 따라 모니터링을 받게 된다. 병용 치료 완료 후, 진행성 질환이 관찰되고, 그리고 해당 환자가 ≤ 등급 1의 말초신경병증이 있는 경우라면, 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙 재-치료가 개시될 수 있다. 병용 치료 완료 후, 진행성 질환이 관찰되고, 해당 환자가 등급 > 1 말초 신경병증이 지속되는 경우이거나 또는 그렇지 않으면 의사의 선택에 의해, 단일-제제 모수네투주맙의 재-치료가 개시될 수 있다. 8회 주기의 모수네투주맙 치료를 받은 후, PRA에서 PR을 달성하거나 또는 SD를 유지하는 환자들은 진행성 질병 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰되지 않는 한, 최대 총 17회 주기 동안 단일-제제 모수네투주맙을 계속 사용할 수 있다. 연구 치료 기간을 알리기 위해, PRA는 그룹 A 및 C (그리고 그룹 A 또는 C 투여 일정을 따르는 경우, 그룹 I, J, 및 F)에서 C9D1 치료 이전 주기 8 종료 시 (C8D21 ± 1 주), 또는 그룹 B (그리고 그룹 B 투여 일정을 따르는 경우, 그룹 I, J, 및 F)에서 C10D1 치료에서 주기 9 종료 시 (C9D21 ± 1 주) 수행된다. 총 17회 주기 완료 시, CR, PR 또는 SD가 취득되면, 치료-후 추적-관찰 일정에 따라 환자를 모니터링한다. 모수네투주맙 치료의 추가 주기에서 진행성 질환이 관찰되는 경우, 연구 치료는 중단된다.

단일-제제 모수네투주맙 (그룹 E)를 초기에 제공받은 환자들의 경우, 진행성 질환 또는 허용할 수 없는 독성이 8회 주기 완료-전 관찰되지 않는 한, 단일-제제 모수네투주맙을 이용한 초기 치료 및 재-치료는 이들 8회 주기 동안 제공된다. 만일 진행성 질환이 관찰되면, 연구 치료는 중단된다. 8회 주기의 치료 후, PRA에서 CR을 취득한 환자들은 모수네투주맙의 추가 주기를 제공 받고, 치료-후 추적 관찰 일정에 따라 모니터링을 받게 된다. 만일 초기 단일-제제 모수네투주맙 치료 완료 후 진행성 질환이 관찰되면, 단일-제제 모수네투주맙 재-치료가 개시될 수 있다. 적어도 8회 추가 주기 동안 모수네투주맙을 이용한 치료를 지속할 수 있다.8회 주기 치료를 받은 후, PRA에서 PR을 달성하거나 또는 SD를 유지하는 환자들은 진행성 질병 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰되지 않는 한, 최대 총 17회 주기 동안 단일-제제 모수네투주맙을 계속 사용할 수 있다. 연구 치료 기간을 알리기 위해, PRA는 C9D1 치료 전 주기 8 종료 시 (C8D21 ± 1주) 수행된다. 17회 치료 주기 완료 후, CR, PR 또는 SD가 취득되면, 치료-후 추적-관찰 일정에 따라 환자를 모니터링한다. 만일 진행성 질환이 관찰되면, 그 다음 연구 치료는 중단된다.

치료-후 후속 일정은 아래 표 13에 요약되어 있다:

표 13. 치료-후 추적 일정

일정은 연구 치료를 완료하거나 또는 중단했지만, 그러나 질환 진행 없이 연구에 남아 있는 환자들에 대해서만 방문-시점에 상응한다. 연구 약물 완료/조기 중단 방문에 맞도록 시간이 지정된 일정에 따라 환자를 추적한다. 처음 2 차례 방문은 예정일로부터 ±7일 이내에 이루어지며, 후속 방문은 예정된 일자로부터 ±14일 이내에 이루어진다. 다른 평가/절차는 종양 평가 방문에 맞추기 위해 더 이른 시점에 수행될 수 있다. 평가는 질환 재발/진행(질환 재발/진행이 발생할 때 마지막 방문에서 평가가 수행됨), 새로운 항암 요법의 시작, 또는 연구 참여 철회 (어느 것이든 이중에서 먼저 발생하는)가 있을 때까지 수행된다.

설문지는 다른 연구 평가(실험실 혈액 수집 제외) 전에 환자가 작성한다.

표적이 되는 신체 검사는 주요 관련 계통 (즉, 심혈관, 호흡기, 신경계 및 임의의 계통 [예를 들어, 림프절, 간, 비장 및 증상과 관련된 시스템], 종양 평가 또는 잠재적인 약물 관련 독성과 관련될 수 있는 [예를 들자면, 폴라투주맙 베도틴을 투여받은 환자의 말초 신경병증에 대한 임상 평가])으로 국한된다. 기선 시점의 비정상으로부터 변화는 환자 노트에 기록된다. 새롭거나 또는 악화된 임상적으로 유의미한 비정상은 유해 사례 eCRF에 유해 사례로 기록된다.

B 증상에는 지난 6개월 동안 상세불명의 > 10% 체중 감소, 발열(> 38 ℃/100.4 °F) 및/또는 흠뻑 젖을 정도의 야간발한이 내포된다.

응답은 표준 Lugano 2014 기준을 사용하는 이미지 기반 평가를 사용하여 평가된다. C1D1 이후 9개월 시점(±1주), C1D1 이후 12개월 시점(±1주), 그리고 그 다음 질환 진행 또는 연구가 중단될 때까지 매 6개월(±2주)의 추적 기간 동안 PET와 함께, 또는 이것 없이, CT 스캔을 수행한다. 대사적 완전 반응이 달성되기 전, 진단용 CT 스캔과 함께 PET 스캔을 지속하는 것을 권장한다. 추적 동안 질환 진행 또는 재발이 의심될 때마다 PET를 사용하거나 사용하지 않고 CT 스캔 사용한 방사선 사진 평가를 비롯한, 전체 종양 평가를 수행해야 한다. 스캔은 모든 지역에 제공되는 이미징 매뉴얼의 지침에 따라 수행된다.

혈액학에는 CBC (헤모글로빈, 헤마토크리트, RBC, WBC를 비롯하여), 혈소판 수, ANC, 절대 림프구 수 및 기타 세포들이 내포된다.

골수 검사(형태학에 대한 생검 및 흡인물)는 골수 재발의 임상적 의심이 있는 경우에만 필요하다. 골수 흡인에 실패한 시도는 프로토콜 위반으로 간주되지 않는다. DLBCL 환자들의 경우, PET/CT 스캔을 활용하여 골수 침범을 평가할 수 있고; 임상적으로 지시되지 않는 한, 골수 검사는 필요하지 않는다.

임의선택적 종양 생검은 질병 진행 및 조사자의 재량에 따라 수행할 수 있다 (예를 들자면, 질환 재발 또는 진행을 확인하거나 또는 다른 조직학적 진단을 확인하기 위해). 종양 조직 샘플은 파라핀 블록(바람직하게는) 또는 최소 20개의 착색안된 슬라이드에 있는 대표적인 종양 표본으로 구성된다.

기술된 재-치료 규칙에 따라, 폴라투주맙 베도틴을 포함하거나 또는 이것 없이, 모수네투주맙을 사용한 추가 재-치료가 허용된다.

초기 치료의 마지막 투여와 단계 투여가 내포된 첫 번째 재-치료 투여 간 시간이 ≥ 6주인 경우, 주기 1 이중-단계 분별이 내포된 기존 일정에 따라 모수네투주맙을 투여한다. 초기 치료의 마지막 투여와 단계 투여가 내포된 첫 번째 재-치료 투여 간 시간이 < 6 주인 경우, 모수네투주맙은 매 21 일마다 기존 일정 주기 2 용량으로 투여되며; 모수네투주맙 이중-단계 분별은 필요하지 않다.

포함 기준

환자들은 다음 기준을 충족한다:

ㆍ 서명된 사전 동의서 양식

ㆍ 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 연령 ≥ 18세

ㆍ 연구자의 판단에 따라 연구 프로토콜 및 절차를 준수할 수 있음

ㆍ ECOG PS 0, 1, 또는 2

ㆍ 적어도 12 주의 기대 수명

ㆍ 2016년 WHO 림프 신생물 분류에 따라, 다음의 진단에서 조직학적으로 확인된 FL 또는 DLBCL:

FL (제-자리 소포 신생물 및 십이지장형-FL 내포됨)

소아-유형 FL

DLBCL, 달리 명시되지 않음 (NOS) (배-중심 B-세포 유형 및 활성화된 B-세포 유형 내포됨)

T-세포/조직구-풍부한 거대 B-세포 림프종

MYC 및 BCL-2 및/또는 BCL-6 재배열을 갖는 고차-등급 B-세포 림프종

EBV+ DLBCL, NOS

HHV8+ DLBCL, NOS

높은 등급 B-세포 림프종, NOS

악성의 림프종 키나제 (ALK)+ 거대 B-세포 림프종

ㆍ DLBCL 또는 FL에 대한 항-CD20-지향된 치료요법을 함유하는 적어도 한 개의 사전 전신 치료 요법을 받았어야 한다. 환자들은 아래에 정의된 바와 같이, 재발했거나 또는 기존 요법에 불응성이었다:

R/R FL

o 요법(들) 완료 후, ≥ 6개월의 (CR, CR 미확인 [CRu] 또는 PR)의 문서화된 지속된 반응을 보인 후, 기존 요법(들)에 대해 재발함

o 임의의 기존 요법에 대한 반응이 없는 것으로 정의된, 임의의 사전 요법에 대한 불응성, 또는 요법의 최종 용량 완료 후 6개월 이내에 진행

o 3b 등급의 FL 환자들은 FL 확장 코호트에 등록할 자격이 없다.

R/R DLBCL

o 요법(들) 완료 후, ≥ 6개월의 (CR, CRu 또는 PR)의 문서화된 지속된 반응을 보인 후, 기존 요법(들)에 대해 재발함

o 형질변형된 FL은 DLBCL 코호트에 등록에 적격인 진단이지만, 그러나 형질변형된 FL에 대한 표준 요법에 대한 R/R이어야 한다.

스폰서는 이 연구에 등록된 형질변형된 FL 환자들의 수를 제한하는 옵션을 유지시킬 수 있다.

o 등급 3b FL은 DLBCL 코호트에 등록에 적격인 진단이지만, 그러나 공격적 NHL의 경우 표준 치료요법에 대해 R/R이어야 한다.

스폰서는 이 연구에 등록된 등급 3b FL 환자들의 수를 제한하는 옵션을 유지시킬 수 있다.

ㆍ 적어도 하나의 이차원적으로 측정가능한 결절 병변으로 정의되는 이의 최장 치수 > 1.5cm로 정의되는 또는 적어도 하나의 이차원적으로 측정가능한 결절외 병변, 최장 치수가 > 1.0cm로 정의되는 측정가능한 질환

ㆍ 초기 조직병리 진단에 대한 병리 보고서, 그리고 연구 등록 이전의 가장 최근의 조직 병리 진단을 제공해야 한다.

형질변형된 FL을 가진 환자들은 또한 질환 변형 시 병리 보고서를 제공해야 한다.

초기 진단 시 조직에 대해 수행된, 기원 세포, BCL2 및 MYC 비정상을 평가하는 검사가 내포되나, 이에 국한되지 않는 시행된 모든 테스트 결과가 제공된다.

ㆍ 생검을 위해 접근가능한 종양

ㆍ 사전 항-암 치료요법으로 인한 유해 사례들이 ≤ 등급 1로 해결됨

ㆍ 다음과 같은 실험실 값:

간 기능

AST 및 ALT ≤ 2.5 × ULN

총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN

Gilbert 증후군 병력이 있고, 총 빌리루빈 상승이 간접 빌리루빈 상승을 동반한 환자들은 적합하다.

혈액학적 기능

연구 치료제의 첫 번째 투여 전 14일 이내 수혈 없이, 혈소판 계수 ≥ 75,000/mm³

ANC ≥ 1000/mm³

연구 치료의 첫번째 투여 전 21일 이내에 수혈 없이, 전체 헤모글로빈 ≥ 10 g/dL

치료요법적 항응고없이, INR ≤ 1.5 × ULN

루푸스 항응고인자가 없는 경우, PTT 또는 aPTT ≤ 1.5 × ULN

NHL의 광범위한 골수 침범 및/또는 질환-관련 혈구감소증(예를 들자면, 면역성 혈소판감소증)으로 인해 혈액학적 기능에 대한 기준을 충족하지 못하는 환자들은 의료 모니터와 논의 후, 그리고 이의 승인 후, 연구에 등록할 수 있다.

ㆍ Cockroft-Gault 방법 또는 다른 기관 표준 방법, 예를 들자면, 핵 의학 신장 스캔으로 측정하였을 때, 혈청 크레아티닌 ≤ ULN 또는 추정 크레아티닌 CL ≥ 60 mL/분

ㆍ 가임기 여성의 경우: 금욕 (이성간 성관계 자제) 또는 피임법 사용 동의, 그리고 난자 기증을 하지 않음에 동의

ㆍ 남성의 경우: 금욕 (이성간 성관계 자제) 또는 콘돔 사용 동의, 그리고 정자 기증을 하지 않음에 동의

배제 기준

다음 기준 중 임의의 것에 해당하는 환자들은 제외된다:

ㆍ 프로코톨-강제된 입원 및 활동 제한을 준수 불가능

ㆍ 이 연구 동안, 또는 다음이 적용된다면, 모수네투주맙의 최종 투여 후 3개월 이내, 폴라투주맙 베도틴의 최종 투여 후 12개월 이내, 리투시맙의 최종 투여 후 12개월 이내, 벤다무스틴의 최종 투여 후 3개월 이내, 그리고 토실리주맙의 최종 투여 후 3개월 이내 임신 또는 모유 수유 중이거나 또는 임신을 계획 중인 경우

가임 여성은 연구 치료 시작-전, 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 한다.

ㆍ 모수네투주맙 또는 기타 CD20-지향된 이중특이적 항체들을 이용한 사전 치료

ㆍ 폴라투주맙 베도틴으로 사전 치료

ㆍ 현재 > 등급 1의 말초 신경병증

ㆍ 연구 치료의 첫번째 투여-전 4주 이내에 임의의 단일클론성 항체, 방사능면역접합체 또는 ADC의 사전 이용

ㆍ 연구 치료의 첫번째 투여 전, 4주 이내, 또는 해당 약물의 5 반감기 이내, 임의의 화학치료요법제로 치료, 또는 임의의 기타 항암제 (조사용 또는 그렇지 않으면 기타)로 치료

ㆍ 연구 치료의 첫번째 투여-전 2주 이내, 방사선요법을 이용한 치료

만약 환자들이 제1 연구 치료 투여-전 4주 이내 방사선요법을 받은 경우라면, 환자들은 방사능조사 영역 밖에 적어도 한 개의 측정가능한 병변을 가지고 있어야 한다. 이미 방사능조사되었지만, 이후 진행된 측정가능한 병변이 오로지 하나 뿐인 환자는 적격이다.

ㆍ 제1 연구 치료 투여-전 100일 이내 자가 SCT

ㆍ 제1 연구 치료 투여-전, 30일 이내 CAR-T 치료요법을 이용한 사전 치료

ㆍ R/R DLBCL, R/R 형질변형된 FL, 또는 R/R 등급 3b FL인 환자들에서 자가 SCT에 대한 현재 적격성

ㆍ 사전 동종이계 SCT

ㆍ 사전 고형 장기 이식

ㆍ 확인된 진행성 다발성 백질뇌증(PML) 병력이 있는 환자들

ㆍ 단클론 항체 요법 (또는 재조합 항체-관현된 융합 단백질)에 대한 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력

ㆍ 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 줄 수 있는 기타 악성 종양의 병력

치유력적으로 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 제자리 암종의 병력이 있는 환자들은 허용된다.

치유 의도로 치료를 받았는 악성 종양을 갖는 이들 환자들은 이 악성 종양이 첫 번째 연구 치료제 투여-전 ≥ 2년 동안, 치료 없이 완화된 상태에 있었던 경우라면, 또한 허용된다.

ㆍ CNS 림프종의 현재 병력 또는 과거 병력

ㆍ CNS 질환, 이를 테면, 뇌졸중, 간질, CNS 혈관염 또는 신경퇴행성 질환의 현재 병력 또는 과거 병력

지난 2년 동안 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 경험하지 않았던, 또는 조사자가 판단할 때 잔류 신경학적 결손이 없는 뇌졸중 병력이 있는 환자들은 허용된다.

항경련제를 투여받지 않은 상태에서, 지난 2년 동안 발작이 없는 간질 병력이 있는 환자들은 오로지 확장 코호트에서만 허용된다.

ㆍ 최근 6개월 이내, 중대 심혈관 질환, 이를 테면, New York Heart Association Class III 또는 IV 심장 질환, 심근 경색증, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증

ㆍ 중대 활동성 폐질환 (예를 들자면, 기관지 경련 및/또는 폐쇄성 폐질환)

ㆍ 연구 등록 시, 제1 연구 치료 투여-전, 4주 이내 알려진 활성 박테리아, 바이러스, 진균, 마이코박테리아, 기생충 또는 기타 감염(조갑판의 진균 감염 제외), 또는 IV 항생제 치료 또는 입원을 요하는 임의의 주요 감염 에피소드 (항생제 일정 완료와 관련하여)

ㆍ 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염

ㆍ 제1 연구 치료제 투여 전, 4주 이내의 최근 주요 수술

프로토콜-의무 절차(예를 들면, 종양 생검 및 골수 생검)는 허용된다.

ㆍ 만성 B형 간염 감염 (양성 B형 간염 표면 항원 [HBsAg] 혈청학에 의해 정의된)에 대한 양성 테스트 결과

잠재적인 또는 기존 B형 간염 감염 (양성 전체 B형 간염 코어 항체와 음성 HBsAg로 정의된)이 있는 환자들은 스크리닝 시 HBV DNA가 검출되지 않는 경우하면 내포될 수 있다. 이들 환자는 매월 DNA 검사와 적절한 항바이러스 요법을 받을 의향이 있어야만 한다.

ㆍ 급성 또는 만성 HCV 감염

HCV 항체에 대해 양성인 환자들은 연구 참여 자격이 되려면 PCR에 의해 HCV에 대해 음성이어야 한다.

ㆍ HIV 감염에 대한 양성 혈청학 테스트 결과

ㆍ 연구 치료제 투여의 첫 투여-전, 4주 이내에 약독화된, 생백신 투여 또는 그러한 약독화 생백신이 연구 기간 동안 필요할 것으로 예상되는 경우, 투여

환자들은 연구 치료를 받는 동안, 그리고 마지막 투여 후 B-세포가 정상 범위로 회복될 때까지, 약독화 생백신(예를 들자면, FluMist®)을 접종받아서는 안 된다. 사멸 백신 또는 톡소이드는 충분한 면역성이 발달할 수 있도록, 연구 치료제의 첫 투여-전, 적어도 4주 전에 제공되어야 한다.

비활성화된 인플루엔자 백신은 지역적 인플루엔자 시즌 동안에만 접종해야 한다.

연구자들은 이 연구에 대해 고려 중인 잠재적인 연구 환자의 백신 접종 상태를 검토해야만 하며, 연구 전에 감염성 질병을 예방하기 위한 기타 모든 비-생 백신을 이용한 성인 예방 접종에 대한 U.S. Centers for Disease Control and Prevention의 지침을 따른다.

ㆍ 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너(Wegener) 육아종증, 쇼그렌(

) 증후군, 길랭-바레(

) 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 자가면역 질환의 병력

안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역-관련 갑상선 기능저하증 병력이 있는 환자들은 적격일 수 있다.

인슐린 요법을 받고 있는 관리된 유형 1 진성 당뇨병 환자는 연구에 적격이다.

질환-관련 면역 혈소판감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈 또는 기타 안정적인 자가면역 질환의 병력이 있는 환자는 의료 모니터의 검토 및 승인 후에 적격일 수 있다.

ㆍ 전신 면역억제제 (사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자 제제를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않은)를 제공받음, 단 연구 치료의 첫번째 투여-전 2주 이내 코르티코스테로이드 치료 ≤ 10 mg/일 프레드니손 또는 이에 등가물의 경우는 예외.

급성, 저-용량, 전신성 면역억제제를 투여받은 환자 (예를 들자면, 메스꺼움 또는 B 증상들에 대한 덱사메타손의 단일 용량)은 의료 모니터와의 논의와, 이의 승인 후 연구에 등록할 수 있다.

흡입에 의한 코르티코스테로이드의 사용도 허용된다.

기립성 저혈압 관리를 위한 미네랄코르티코이드의 사용은 허용된다.

부신 기능 부전 관리를 위한 생리적 용량의 코르티코스테로이드 사용은 허용된다.

ㆍ 바이러스성 또는 기타 간염, 현재 알코올 남용 또는 간경변증을 비롯한, 간 질환의 임상적으로 중요한 병력

ㆍ 조사자 또는 의료 모니터의 판단에 따라 임상 실험실 테스트에서 임의의 심각한 의학적 상태 또는 비정상은 환자의 안전한 연구 참여 및 완료를 방해하거나, 또는 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 줄 수 있는

투여 방법

모수네투주맙은 할당된 치료 요법에 따라, 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 또는 단일 제제로써, IV 주입에 의해 투여된다. 모수네투주맙은 수분을 충분하게 섭취한 환자에게 투여된다. 덱사메타손 20 mg IV 또는 메틸프레드니솔론 80 mg IV으로 구성된 코르티코스테로이드 선-투약은 각 모수네투주맙 용량 투여-전 1 시간 시점에 투여된다. 경구용 아세트아미노펜 또는 파라세타몰(예를 들자면, 500-1000 mg) 및/또는 50-100 mg의 디펜히드라민의 선-투약은 모수네투주맙 투여-전, 표준 기관 관행에 따라 투여될 수 있다. 먼저, 모수네투주맙이 4 시간 ± 15 분에 걸쳐 주입된다. 주입-관련된 증상들을 경험한 환자들의 경우, 이러한 주입의 속도를 늦추거나 또는 주입을 중단할 수 있다. 각 모수네투주맙 투여-후, 발열, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움, 또는 IRRs의 기타 징후 및 증상들에 대해 적어도 90분 동안 환자들을 관찰한다. 주입-관련된 유해 사례가 없는 경우, 주기 2 (그룹 A 및 그룹 E) 또는 주기 3 (그룹 B 및 그룹 C) 및 그 이후 주기에서 모수네투주맙의 주입 시간은 의료 모니터와 상담 후, 2 시간 (± 15 분)으로 단축될 수 있다.

폴라투주맙 베도틴은 상기 할당된 치료 요법에 따라, 모수네투주맙과 병용하여, 또는 벤다무스틴 및 리투시맙과 병용하여, IV 주입에 의해 투여된다. 각 환자에 대한 폴라투주맙 베도틴의 용량은 1.8 mg/kg이다. 각 환자에 대한 폴라투주맙 베도틴의 총 용량은 C1D1 (또는 C1D1 이전 96 시간이내)에서 환자의 체중에 따라 달라진다. 만약 주어진 치료 주기의 1일차 이전, 96시간 이내에 환자 체중이 스크리닝 동안 측정된 체중에서 > 10% 증가 또는 감소한 경우라면, 새로 측정된 체중을 상기 용량을 산출하는데 이용한다. 용량 조정을 유발시킨 체중은 향후 용량 조정을 위한 새로운 참조 체중으로 사용된다. 따라서, 모든 후속 용량이 수정된다. 초기 용량은 수분을 충분히 보충한 환자들에게 90(±10)분에 걸쳐 투여된다. 선-투약 (예를 들자면, 기관 표준 관행에 따라, 500-1000 mg의 경구용 아세트아미노펜 또는 파라세타몰과 50-100 mg의 디펜히드라민)은 폴라투주맙 베도틴의 투여-전, 개별 환자에게 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드의 투여는 담당 의사의 재량에 따라 허용된다. 초기 투여 이후, 발열, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움, 또는 기타 주입 연합된 증상들에 대해 적어도 90분 동안 환자들을 관찰한다. 이전 주입이 잘 용인되었다면, 폴라투주맙 베도틴의 후속 용량들이 30 (± 10)분에 걸쳐 투여될 수 있고, 이어서 이러한 주입-후, 30-분 관찰한다. 폴라투주맙 베도틴의 최종 주입과 모수네투주맙 주입 간의 시격은 적어도 60분이다.

리투시맙은 폴라투주맙 베도틴 및 벤다무스틴과 병용하여, IV 주입에 의해 투여된다. 리투시맙 375 mg/m²는 IV 주입에 의해 투여된다. 리투시맙의 용량 변형은 허용되지 않는다. 리투시맙 투여는 다른 연구 치료제의 투여-전, 적어도 30 분 시점에서 완료된다. 환자가 IRR 위험이 높은 경우(종양 부하가 높고, 말초 림프구 계수가 높은 경우), 리툭시맙 주입을 2일에 걸쳐 분할할 수 있다. 리툭시맙 주입하는 동안 유해 사례를 경험한 환자들의 경우, 필요에 따라, 다음 날 리툭시맙 투여를 계속할 수 있다. 리툭시맙 용량을 2일에 걸쳐 분할하는 경우, 이들 두 차례 주입은 모두 적절한 선-투약과 함께, 첫 번째 주입 속도로 이루어져야 한다. 각 주입을 시작하기 30-60분 전 시점에, 경구용 아세트아미노펜 (예를 들자면, 650-1000 mg) 및 항히스타민 이를 테면, 디펜히드라민 염산염 (50-100 mg)으로 선-투약을 받은 환자들에게 모든 리투시맙 주입이 투여된다 (금기사항이 아닌 경우). 추가 글루코코르티코이드 (예를 들자면, 100 mg IV 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물)은 조사자의 재량에 따라 허용된다. 이들의 이전 주입에 따른 주입-관련 증상을 경험하지 않은 환자들의 경우, 후속 주입 시 선-투약은 연구자의 재량에 따라 생략될 수 있다. 치료 기간 동안, 완전한 응급 소생 시설이 즉시 이용 가능한 환경 하에서 환자들에게 리툭시맙을 투여해야 한다. 리투시맙은 전용 라인을 통해 느리게 IV 주입으로 투여된다. IV 주입 펌프 (이를 테면, Braun Infusomat Space)를 이용하여 리투시맙의 주입 속도를 조절한다. 일차 주입 종료-후, 필요한 경우 IV 약물을 투여하기 위해 IV 라인 또는 중심정맥 카테터를 ≥ 2 시간 동안 그대로 둔다.

벤다무스틴은 폴라투주맙 베도틴 및 리투시맙과 병용하여 IV 주입에 의해 투여된다. 벤다무스틴 용량은 연속 2일 동안 60분에 걸쳐 90mg/m2 IV이다. 임의의 리툭시맙 및 폴라투주맙 베도틴의 투여 이후 벤다무스틴이 투여된다. 진토제를 사용한 선-투약은 제도적 지침에 따라 시행할 수 있다. 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF)는 American Society of Clinical Oncology 지침 또는 각 지역의 기관 표준에 따라 치료의 각 주기에서 일차 예방으로 투여할 수 있다.

필요할 때, 토실리주맙을 투여한다. 임의의 과다 용량 또는 토실리주맙의 잘못된 투여는 연구 약물 투여 eCRF에 기록된다. 연구 약물의 과다 복용 또는 잘못된 투여와 관련된 유해 사례는 유해 사례 eCRF에 기록된다.

평가 및 모니터링

환자들은 연구 전반에 걸쳐 안전성과 내약성에 대해 면밀히 모니터링된다. FL 환자들의 경우, 진단 및 등록 시 얻은 FLIPI 및 FLIPI2 임상 요인을 수집한다. DLBCL 또는 형질변형된 FL 환자들의 경우, 진단 및 등록 시 IPI 임상 요인을 수집한다. 모든 평가 가능하거나 또는 측정 가능한 질환은 스크리닝 시 문서화되고, 각 후속 종양 평가 시 재-평가된다. 반응은 Lugano 2014 기준을 사용하여 신체 검사, CT 스캔, PET-CT 스캔 및 골수 검사(해당하는 경우)를 기반으로 IRC와 조사관에 의해 평가된다.

스크리닝, 중간 반응 평가 및 PRA 방문 시 PET 및 진단용 CT 스캔이 필요하다. 또한, PRA 전에 질환 진행 또는 재발이 의심되는 경우, 연구 치료에 대한 전반적인 반응을 평가하기 위해, Lugano 2014 기준을 사용하여 종양 평가를 위한 PET 및 진단용 CT 스캔을 모두 수행한다. PET-CT 스캔에는 두개골에서 허벅지 중간까지가 내포된다. 전신 PET-CT 스캔은 임상적으로 적절할 때 수행된다. 구강 및 IV 조영제를 사용한 CT 스캔에는 흉부, 복부 및 골반 스캔이 내포되며; 목의 CT 스캔은 임상적으로 필요한 경우에 실행된다. 지역 규제 당국에서 요구하는 경우에만, 반응 평가를 위한 CT 스캔은 사전 연루된 영역으로 국한되게 실시할 수 있다. 기준시점의 신경학적 평가의 일부로써, 의학적으로 금기 사항이 없는 한, 모든 환자에서 가돌리늄 조영제를 이용한 기준시점의 뇌 MRI를 얻는다.

골수 검사는 FL이 있는 환자들의 병기 결정을 위한 스크리닝 시 필요하다. DLBCL 환자들의 경우, PET/CT 스캔 스크리닝을 활용하여 골수 침범을 평가할 수 있고; 임상적으로 지시되지 않는 한, 골수 검사는 필요하지 않는다. 골수 스크리닝은 연구 치료 시작-전, 28일 이내에 얻을 수 있다. 추가로, CT 기반 반응에 대한 CR의 정의에 이미 침윤된 골수를 제거해야 한다. 골수 검사에는 형태학을 위한 생검과 국소 혈액학을 위한 흡인이 내포된다 (국소 유동 검사는 선택 사항임). 골수 침범이 의심되는 경우, 스크리닝 시 또는 재발 또는 형질변형 시 골수 침윤이 있었던 경우, CT-기반 반응에 대한 CR을 달성한 환자의 경우 PRA 방문 시 반복 골수 검사가 필요하다. PR을 가지고 있고, 지속적인 골수 침범을 수반하는 환자들의 경우, 나중에 CT-기반 반응에 대한 CR을 확인하기 위해 후속 골수 검사가 필요할 수 있다. DLBCL 환자들의 경우, PET/CT 스캔을 활용하여 골수 침범을 평가할 수 있고; 임상적으로 지시되지 않는 한, 반복적 골수 검사는 필요하지 않는다.

실험실, 바이오마커, 및 기타 생물학적 샘플

종양 조직 및 혈액에 대한 탐색적 바이오마커 연구에는 종양 면역생물학과 연관된 유전자 또는 유전자 시그니쳐의 분석, 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴에 대한 반응과 연합된 예후 또는 예측 마커들의 분석, T-세포 활성화, 면역 세포 및 이들 하위집단의 국소화 및 활성화 상태의 분석이 내포되나, 이에 국한되지 않으며, 그리고 DNA, 순회하는 종양 DNA 또는 RNA의 추출, 체세포 돌연변이의 분석, 및 차-새대 시퀀싱 (NGS)의 사용이 수반될 수 있다. 탐색적 분석을 위한 검정에는 IHC, 면역형광, 및 RNA 시퀀싱이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 추가 탐색적 바이오마커는 진화하는 임상 데이터 및 비-임상적 데이터를 기반으로 평가될 수 있다.

다음의 실험실 테스트를 위해, 지역의 로컬 실험실로 분석용 샘플을 보낸다:

ㆍ 혈액학: CBC (헤모글로빈, 헤마토크리트, RBC, WBC를 비롯하여), 혈소판 수, ANC, 절대 림프구 수 및 기타 세포들.

ㆍ 응고: aPTT, PT, INR, 및 피브리노겐 (예를 들자면, 전신 면역 활성화 사례 (예를 들자면, MAS/HLH, 심각한 CRS)을 모니터링할 때 수거됨

ㆍ 정량적 Igs (IgA, IgG, 및 IgM)

ㆍ 혈청 화학: 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 포도당, BUN 또는 요소, 크레아티닌, 칼슘, 마그네슘, 인, 전체적인, 그리고 직접 빌리루빈, 총 단백질, 알부민, ALT, AST, ALP, 감마-글루타밀 전이효소, LDH 및 요산

ㆍ 베타-2 마이크로글로불린

ㆍ C-반응성 단백질

ㆍ 혈청 페리틴

ㆍ 바이러스 혈청학 및 검출 (예를 들자면, B형 간염 (HBsAg, B형 간염 표면 항체 [HBsAb], 및 B형 간염 core 항체 [HBcAb]; 만약 급성 또는 만성 HBV 감염이 혈청학 결과에 의해 배제될 수 없는 경우 PCR에 의한 HBV DNA [www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf]), HCV 항체; 만약 환자가 HCV 항체 양성인 경우, PCR에 의한 HCV RNA 및/또는 말초 혈액 샘플을 사용한 정량적 PCR에 의한 EBV 및 CMV, HIV 혈청학)

ㆍ 임신 테스트

ㆍ 모든 가임 여성은 스크리닝 시 (C1D1 이전 7일 이내) 혈청 임신 검사를 수행한다. 소변 또는 혈청 임신 검사는 지정된 후속 방문에서 수행된다. 만약 소변 임신 검사가 양성이면, 혈청 임신 검사로 확인해야 한다.

ㆍ 다음 실험실 테스트를 위한 샘플을 분석을 위해 한 군데 또는 그 이상의 중앙 실험실이나, 또는 후원자 또는 피지명인에게 보낸다:

ㆍ 유동 세포 분석 및 PBMC 분리를 위한 전혈 샘플

ㆍ 최소한의 잔류 질환 상태 평가를 위한 혈장(예를 들자면, IL-6 및 IFN-γ를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 사이토킨, 순환 CD20) (오로지 확장 코호트에서만)

ㆍ 인증된 PK 분석을 이용하여 모수네투주맙, 폴라투주맙 베도틴, 리투시맙, 오비누투주맙, 및/또는 토실리주맙 농도를 측정하기 위한 혈청 샘플

ㆍ 인증된 PK 분석을 이용하여 폴라투주맙 베도틴 acMMAE 및 비-접합된 MMAE에 대한 리튬 혈장

ㆍ 혈액 샘플은 EBV 및 CMV를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 바이러스 감염의 정량적 PCR 검출을 위해, 바이러스 감염 테스트용으로 수거한다

ㆍ 인증된 분석을 이용하여 모수네투주맙, 폴라투주맙 베도틴, 및/또는 토실리주맙에 대한 ADAs 측증을 위한 혈청 샘플

ㆍ 안전하게 접근할 수 있는 종양 부위에서 종양 생검 (즉, 조사자 평가때 마다 허용할 수 없는 주요 시술 합병증(들)의 위험이 없음). 절제, 코어-바늘 생검 또는 적출성, 절개성, 펀치 또는 겸자 생검을 통해 수집된 샘플이 바람직하다. 상기 검체는 평가 가능한 적절한 종양 세포를 함유해야 한다 (적출성 생검의 경우 ≥ 20%, 그리고 코어 생검의 경우 ≥ 50%). 종양 생검은 다음 시점들에서 필요하다: 치료-전, 치료-중 그리고 재-치료.

통계

연령, 성별, 인종/민족, 악성 기간 및 기준선 ECOG PS와 같은 인구통계학적 및 기준선 특성이 평균, 표준 편차, 중앙값, 연속 변수의 범위 및 범주 변수의 비율을 사용하여 요약된다. 모든 요약은 전체적으로, 그리고 치료 그룹 및 용량 수준별로 제시된다.

효능 분석

일차 효능 종점은 IRC에 의해 평가된, PRA에서 PET-CT 스캔에 의해 결정된 CR 비율이다. 일차 분석은 R/R DLBCL 코호트에서 폴라투주맙 베도틴(그룹 J)과 병용한 모수네투주맙 치료에 배정된 환자들에서, 그리고 R/R FL 코호트에서 폴라투주맙 베도틴(그룹 I)과 병용한 모수네투주맙 치료에 배정된 환자들에서 CR 비율의 추정이다.

DLBCL II 단계 무작위화된 확장 코호트의 경우, 일차 분석은 벤다무스틴 및 리툭시맙과 병용하여 폴라투주맙 베도틴 치료에 무작위배정된 환자들 (그룹 D)에서, 그리고 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙의 치료에 무작위배성된 환자들 (그룹 F)에서 PRA에서 CR 비율의 추정이다. 모수네투주맙의 개별 기여도를 분리시키기 위해, 이차 분석은 R/R DLBCL 코호트에서 모수네투주맙 단독(그룹 E) 치료에 무작위배정된 환자들에서 CR 비율 추정, 뿐만 아니라 그룹 E와 그룹 F 간의 CR 비율의 차이다. 치료 그룹에서 20명의, 40명의, 또는 80명의 환자들로, 실제 CR 비율 추정을 위한 95% 정확한 Clopper-Pearson 신뢰 구간(Cis)은 각각 ± 24.3%, ± 16.7% 또는 ± 11.6%를 초과하지 않는 오차 범위를 갖는다. 20, 40 및 80의 표본 크기에 대한 자세한 CIs와 30%에서 80%까지의 관찰된 CR은 아래 표 14에 요약되어 있다.

표 14. 20명, 40명, 및 80명 환자들의 샘플 크기를 기반으로 관찰된 CR 비율에 대한 Clopper-Pearson 정확한 95% 신뢰 구간

안전성 분석

안전성 평가와 관련하여, 포인트 추정치가 제시된다. 표 15는 1%에서 20% 범위의 진정한 유해 사례에 대해 20명, 40명, 80명의 환자들 중 적어도 하나의 유해 사례를 가질 확률을 제공한다.

표 15. 20명, 40명, 및 80명의 환자들의 샘플 크기에 기초한 안전성-신호 검출 확률

약동학 분석

시간 데이터에 대한 모수네투주맙의 개별 및 평균 혈청 농도를 표로 작성하고, 용량 수준별로 표시한다. 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 C_max 및 C_min 을 요약한다. 치밀한 PK 샘플링 방식을 사용하는 환자들의 경우, 수집된 데이터에 따라 영역 AUC, CL 및 V_ss를 비롯한, 추가 PK 매개변수가 산출된다. 이러한 매개변수에 대한 추정치는 표로 작성되고, 요약된다. 해당되는 경우, 리툭시맙의 혈청 최저 농도 및 최대 농도를 적절하고, 허용되는 데이터로 요약한다. 구획별, 비-구획별 및/또는 모집단 방법을 고려할 수 있다. 이전에 리툭시맙 또는 오비누투주맙 치료를 받은 환자들에 대한 사전-투여 리툭시맙 및 오비누투주맙 농도를 요약한다. 추가 PK 분석을 적절하게 수행할 수 있다.

면역원성 분석

모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴으로 치료하기 전, 치료하는 동안, 그리고 치료한 후, ADAs를 평가하기 위해, 검증된 스크리닝, 역가 및 확증 분석법을 사용한다. 상기 면역원성 분석 모집단은 적어도 하나의 ADA 평가를 받은 모든 환자들로 구성된다. 환자들은 모든 시점에서 이들이 ADA 음성인 경우라면, ADAs에 대해 음성인 것으로 간주된다. 기준 시점에서 환자들은 ADA 양성이지만, 그러나 기준 시점 샘플의 역가보다 적어도 4-배 더 큰 역가를 가진 임의의 기준 시점이 후 샘플이 없는 경우, 이들 환자는 치료에 영향을 받지 않는 것으로 간주된다. 기준 시점에서 환자들은 ADA 음성이거나 또는 데이터가 누락되고, 그 다음 연구 약물 투여에 따른 ADA 반응이 발생하는 경우라면, 치료-유발된 ADA 반응을 갖는 것으로 간주된다. 기준 시점에서 환자들이 ADA 양성이고, 하나 또는 이상의 기준 시점 이후 샘플의 역가가 기준 시점 샘플의 역가보다 적어도 4-배 (즉, 적어도 0.60 역가 단위) 큰 경우라면, 이들 환자는 치료에 의해-강화된 ADA 반응을 갖는 것으로 간주된다. ADA 상태와 안전성, 효능, PK 및 바이오마커 종점 간의 상관 관계는 적절하게 평가되고, 하위그룹 분석을 통해 서술적 방식으로 보고될 수 있다.

바이오마커 분석

폴라투주맙 베도틴 및 모수네투주맙 모두의 작용 메커니즘, 뿐만 아니라 종양 및 질환 생물학과 관련된 바이오마커의 탐색적 분석이 수행된다. 잠재적 예측 값 및 예후 값을 각각 평가하기 위해, 후보 바이오마커와 PET-CT CR 비율 사이의 연관성, 그리고 치료에 의한 효능 및 안정성, 그리고 치료와 무관한 효능 및 안전성의 기타 척도를 탐구한다. 효능에 있어서, NHL 아형 및 돌연변이 프로필을 비롯한, 기준 시점의 예후 특성의 효과는 Cox 회귀 및 로지스틱 회귀와 같은 단변량 및/또는 다변량 통계 방법을 사용하여 평가된다. 탐색적 PD 분석에는 사이토킨, T 세포 활성화 및 증식, NK 세포, B 세포 뿐만 아니라 이용 가능한 경우 종양 조직과 혈액 모두에서 바이오마커에 대한 기타 평가들이 내포될 수 있다.

실시예 3. B-세포 비-호지킨 림프종을 갖는 환자들 (그룹 A)에서 폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙 (BTCT4465A) 용량 증량 연구의 안전성, 내약성, 약동학 및 효능

용량 증량은 그룹 A (하기에서 기술됨)에서 진행되는데, 여기에서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 병용은 주기 1에서 시작되며, 모수네투주맙은 주기 1 점증(step-up) IV 투여 일정을 이용하여 C1D1 (1 mg), C1D8 (2 mg), 및 C1D15 (코호트 A1에서 9 mg, 코호트 A2에서 20 mg, 그리고 코호트 A3에서 40 mg)에서 IV 주입에 의해 투여된다. 추가적으로, 코호트 A4에서 모수네투주맙은 주기 1 점증 용량으로, C1D1 (1 mg), C1D8 (2 mg), 및 C1D15 (60 mg)에서 투여되며, 주기 2에서 1일차에 60mg가 투여되며, 그리고 주기 3 및 그 이후의 주기에서 1일차에 30mg이 투여된다. 최대 평가된 용량 (MAD)은 그룹 A (점증 주기 1 IV 투여)의 경우 1/2/60/30 mg의 모수네투주맙로 설정되었으며; 이 투약 코호트(코호트 A4)에 대한 등록은 임상 마감일(CCOD) 시점에 여전히 진행 중이었다. 권장되는 II 단계 용량 (RP2D)은 설정되지 않았다. 최대 내약 용량(MTD)에 도달하지 않았다. 환자 특성은 하기 표 16에 요약되어 있다.

표 16. 모수네투주맙 용량 증량 연구 (그룹 A)에서 환자 특성

CCOD로써, 등급 3의 새로운 발병 심방 세동의 1 용량-제한 독성(DLT)이 보고되었다. 안전성 평가가 가능한 22명의 모든 환자들은 임의의 등급에서 적어도 1건의 유해 사례(AE)을 경험했다. 모수네투주맙과 관련된 것으로 조사자가 평가한 총 108건의 AEs가 18명의 환자(82%)에서 보고되었다. 5명의 환자(23%)들이 적어도 심각한 유해 사례(SAE)를 경험했다. 3명의 환자는 모수네투주맙 치료와 모두 무관한 치명적인 결과(등급 5의 악성 질환 진행, 등급 5의 급-심정지 및 등급 5의 호흡 부전)의 AE를 각각 경험했다. CCOD로써, 모수네투주맙과 관련된 것으로 간주되는 가장 빈번하게 관찰된 AE는 안전성 평가가 가능한 환자 8명(36%)에서 발생했던 피로이었으며, 이어서 호중구 수가 감소는 6명의 환자(27%)에서 발생했고, 그 다음 설사, 메스꺼움, 소양증 및 발열이 각각 4명의 환자(18%)에서 발생했다. 추가로, 6명의 환자(27%)들은 감염을 경험했고, 2명의 환자(9%)들은 CRS를 경험했으며, 이는 모두 등급 1에 해당되었다. 첫 CRS 발병까지의 시간 정중값은 2일이었고, 정중 CRS 기간은 1일이었다. 모든 CRS는 해열제로 치료되었고, 토실리주맙은 제공되지 않았다. 더욱이, 이 연구에서 22명 환자들 중 임의의 환자에서 면역 작동체 세포-연합된 신경독성 증후군 (ICANS) 사례 발생은 없었다. 모수네투주맙과 관련된 모든 AEs의 상세는 도 10에서 찾아볼 수 있다.

폴라투주맙 베도틴과 관련된 것으로 조사자가 평가한 총 109건의 AEs가 19명의 환자 (86.4%)에서 보고되었다. CCOD로써, 폴라투주맙 베도틴과 관련된 것으로 간주되는 가장 빈번하게 관찰된 AE는 8명의 (36%) 안전성 평가가능한 환자들에서 발생했던 피로였으며, 이어서 호중구 수가 감소는 7명(32%)의 환자에서 발생했고, 그 다음 6명 (27%)의 환자들에서 발생된 메스꺼움, 이어서 설사와 말초 감각 신경병증으로써, 이 둘은 모두 4명(18%)의 환자들에서 발생했다. 폴라투주맙 베도틴과 관련된 모든 AEs의 상세는 도 11에서 찾아볼 수 있다.

폴라투주맙 베도틴과 병용하여 모수네투주맙 용량 증량 (1.8 mg/kg IV) (그룹 A)의 효능은 하기 표 17에 요약된다. 아래의 반응률을 결정하기 위해, 이용가능한 경우 PET-CT 결과를 사용하였고, PET 스캔을 사용할 수 없는 경우, CT 단독 결과를 사용했다. 공격적 NHL에는 데 노보 DLBCL, 형질변형된 FL, 및 등급 3b FL가 내포된다. CAR-T-이후 환자들은 상기 제1 연구 치료 (예를 들자면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체; 예를 들자면, 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴) 투여-전, 적어도 30일차 시점에서 CAR-T 치료요법으로 치료를 받았던 환자들이다.

표 17. 모수네투주맙 용량 증량 + 폴라투주맙 베도틴 연구에서 환자들의 반응율

실시예 4. 오로지 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 단독, 폴라투주맙 (비-ADC 항-CD79b 항체)과 병용하여, gD-vcMMAE (폴라투주맙 베도틴과 동일한 링커 및 페이로드와 함꼐 비-표적화된 ADC)과 병용하여, 또는 프리(free) 페이로드 MMAE와 병용하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대비하여, 항-CD79b (SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE (폴라투주맙 베도틴)과 병용하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 시험관내 연구

재료 및 방법

항-CD20/항-CD3 (2H7v16/38E4.v1)는 4.86 mg/mL 농도로 액체로 제공되었다. 폴라투주맙 베도틴, Lot DCDS4501A는 10 mg/mL 농도로 액체로 제공되었다. 폴라투주맙 항체, Lot PUR22571은 20.4 mg/mL 농도로 액체로 제공되었다. gD-vcMMAE, Lot CNJ4680은 9.26 mg/mL 농도로 액체로 제공되었다. 사용 전, 위의 모든 재료는 4-8 ℃의 온도 범위를 유지하도록 설정된 냉장고에 보관되었다. MMAE, Lot G00060245.1-8은 1 mM 농도로 DMSO에서 액체로 제공되었고; 사용 전, 이것을 -20 ℃ 냉동고에 보관했다.

인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)는 건강한 기증자의 전혈로부터 Ficoll® 밀도 구배 원심분리(GE Healthcare Bio Sciences; Pittsburgh, PA)를 이용하여 준비했다. 단리-후, PBMCs를 분석 배지 (10% 열 불불성화된 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640)에 재현탁되었고, 96-웰의, U자형 바닥 조직 배양 플레이트에서 50 μL의 용적으로 웰당 3.0 × 10⁵세포로 도말시켰다. 1-시간 항온처리 후, 각 치료의 연속 희석물 50 μL를 상기 플레이트에 추가하였고, 또 다른 20 시간 동안 37 ℃에서 항온처리하였다. 이러한 항온처리 후, Luminex® 기술 (MilliporeSigma; Burlington, MA)을 이용한 인간 사이토킨 MILLIPLEX® 분석으로 분석하기 위해 배양 상청액을 따로 빼내두었다. 나머지 세포들은 항-CD4-APC/Fire750 (클론 RPA-T4), 항-CD8a-BV421 (클론 RPA-T8), 항-CD14-FITC (클론 HCD14), 항-CD25-APC (클론 BC96), 및 항-CD69-PE (클론 FN50)(모두 BioLegend (San Diego, CA))와 함께 30 분 동안 착색되었다. 두 번의 세척 단계 후, 세포를 7-아미노-악티노마이신 D(7 AAD; BioLegend), 0.5% 소혈청 알부민 및 0.05% 아지드화 나트륨을 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)에 재현탁했다. 데이터 수집을 위해 BD FACSDiva® 소프트웨어가 장착된 BD FACSymphony® 유세포 분석기(BD Biosciences; San Jose, CA)에서 유세포 분석을 수행했다. 수집된 데이터는 FlowJo 소프트웨어(FlowJo, LLC; Ashland, OR)를 사용하여 분석되었다. 전체 CD8+ T 세포 중 CD8+/CD69+/ CD25+ 세포의 백분율을 계산하여, CD8+ T 세포의 활성화를 정량화하였다.

결과

단계 I 임상 시험에서, 폴라투주맙 베도틴과 모수네투주맙 병용 치료된 환자들은 모수네투주맙 치료 단독받은 환자와 비교하여, 덜 빈번한 사이토킨 방출 증후군 (CRS)을 나타내었다. 이 흥미로운 임상 관찰에 대한 통찰력을 얻기 위해, 세포-기반 분석을 수행하여 유사한 결과가 시험관 내에서 요약될 수 있는지 확인하였고, 이에 기여할 수 있는 요소를 결정했다.

두 명의 건강한 공여자로부터 취한 PBMCs는 100 ng/mL 농도의 단일 제제 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴, 폴라투주맙 항체 (링커 및 페이로드 없이, 항-CD79b 항체, 폴라투주맙 베도틴), gD-vcMMAE (폴라투주맙 베도틴과 동일한 링커와 페이로드로 비-표적화 ADC), 또는 프리 페이로드 MMAE로 공동-처리되었다. 동일한 항-CD20 암(arm)을 갖지만, CD3에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는 상이한 항-CD3 암(arm)을 갖는 이중특이적 항체는 모수네투주맙의 대용물로 사용되었음을 주지한다. 20-시간 항온처리-후, T 세포 활성화 및 CRS-관련된 사이토킨 수준이 측정되었다. 단일 제제 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료와 비교하여, 폴라투주맙 베도틴 또는 폴라투주맙 항체의 농도 증가와 함께 병용 치료에서 CRS-관련된 주요 사이토킨, 이를 테면, IFNγ 및 TNFα 수준의 용량-의존적 감소가 관찰되었다 (도 12A 및 12B 참고). 비-표적화 gD-vcMMAE 또는 프리 페이로드 MMAE와의 병용 치료에서 현저한 차이는 관찰되지 않았다. 유사한 방식에서, 폴라투주맙 베도틴 또는 폴라투주맙 항체와의 병용에서만 오로지 T-세포 활성화 감소가 관찰되었다 (도 13 참고). 이들 결과에서 세포-기반 조건에서, 사이토킨 방출 및 T 세포 활성화의 감소가 항-CD79b 항체-기반 메커니즘과 관련이 있을 가능성이 있지만, 그러나 세포독성 페이로드 MMAE와는 관련이 없음이 암시된다. 추가로, 폴라투주맙 베도틴 또는 폴라투주맙 항체와 병용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에서 대식세포 관련된 두 가지 사이토킨, GM-CSF 및 MIP-1α의 수준 감소가 또한 관찰되었지만, 그러나 gD-vcMMAE 또는 프리 MMAE에서는 관찰되지 않았다 (데이터 제시되지 않음).

VIII. 기타 구체예들

전술한 발명은 이해를 분명하게 하기 위한 목적으로, 설명 및 실시예를 통하여 일부 상세하게 설명되어 있지만, 설명 및 실시예들은 본 발명의 범위를 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조 자료로 명시적으로 편입된다.

SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> DOSING FOR TREATMENT WITH ANTI-CD20/ANTI-CD3 BISPECIFIC ANTIBODIES AND ANTI-CD79B ANTIBODY DRUG CONJUGATES <130> 50474-227WO3 <150> US 63/109,781 <151> 2020-11-04 <150> US 63/188,695 <151> 2021-05-14 <160> 86 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Pro Ser Asn Leu Ala 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<211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 76 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 77 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 77 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 78 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 78 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 79 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 79 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 80 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 80 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 81 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 81 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 82 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 82 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 83 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 83 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 355 360 365 Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 84 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 84 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 85 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 85 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 86 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 86 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims

CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 큰 것인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg인 방법.
청구항 2에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 9 mg인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 13.5 mg인 방법.
청구항 4에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 13.5 mg인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 20 mg인 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 20 mg인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 40 mg인 방법.
청구항 8에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 40 mg인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 5 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 15 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 45 mg인 방법.
청구항 10에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 45 mg인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 5 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 45 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 45 mg인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 45 mg인 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 60 mg인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 약 60 mg인 방법.
청구항 1-15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1을 포함하는 것인 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg인 방법.
청구항 17에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
청구항 1-18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 투여 주기는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1을 포함하는 것인 방법.
청구항 19에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg인 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
청구항 1-21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 1-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 1-23 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 상기 제1 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되고/거나,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 상기 제2 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 1-24 중 어느 한 항에 있어서, 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기는 21-일 투여 주기인 방법.
청구항 1-25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 요법은 하나 이상의 추가 투여 주기를 포함하는 것인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 투여 요법은 4회 내지 15회의 추가 투여 주기를 포함하는 것인 방법.
청구항 26 또는 27에 있어서, 상기 추가 투여 주기는 21-일 투여 주기인 방법.
청구항 26-28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 투여 주기 중 하나 이상은
상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량
을 포함하는 것인 방법.
청구항 29에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 양에 대등한 것인 방법.
청구항 29 또는 30에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단일 용량은 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 26-31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 투여 주기 중 하나 이상은
상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않는 것인 방법.
청구항 29-32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1의 양에 대등한 것인 방법.
청구항 29-32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 C2D1보다 더 적은 것인 방법.
청구항 29-34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 추가 단일 용량은 상기 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 26-35 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 요법은 6회 이상의 추가 투여 주기를 포함하고,
상기 6회 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고,
상기 6회 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 것인 방법.
청구항 26-35 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 요법은 4회 이상의 추가 투여 주기를 포함하고,
상기 4회 이상의 추가 투여 주기는 각각 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고,
상기 4회 이상의 추가 투여 주기 중 4회 이하는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 것인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 큰 것인 방법.
청구항 38에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D3 및 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 적은 것인 방법.
청구항 40에 있어서,
상기 이중특이적 항체의 C1D3 및 C2D1은 대략 대등한 양이며,
상기 이중특이적 항체의 C3D1-C8D1은 각각 C1D3보다 더 적은 것인 방법.
청구항 40 또는 41에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C3D1-C8D1은 각각 C1D3의 대략 절반인 방법.
청구항 38-42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 대등한 양인 방법.
청구항 43에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg인 방법.
청구항 44에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg인 방법.
청구항 38-45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 38-46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 38-47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 38-48 중 어느 한 항에 있어서, 각 투여 주기는 21-일 투여 주기인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 큰 것인 방법.
청구항 50에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D3 및 C2D1-C8D1은 대략 대등한 양인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3에 대등한 양이며,
상기 C3D1-C8D1은 각각 C1D3보다 더 적은 것인 방법.
청구항 50-52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 대략 대등한 양인 방법.
청구항 50-53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각각 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg인 방법.
청구항 54에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각각 약 1.8 mg/kg인 방법.
청구항 50-55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1, 상기 이중특이적 항체의 C1D2, 및 상기 이중특이적 항체의 C1D3은 상기 제1 투여 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 또는 대략 이들 일차에 각각 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 50-56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체의 C1D1 및 C2D1-C8D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 50-57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 각 투여 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
청구항 50-58 중 어느 한 항에 있어서, 각 투여 주기는 21-일 투여 주기인 방법.
청구항 50-59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 요법은 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는 하나 이상의 추가 투여 주기를 포함하는 것인 방법.
청구항 60에 있어서, 상기 투여 요법은 상기 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는 1 내지 9회의 추가 투여 주기를 포함하는 것인 방법.
청구항 60 또는 61에 있어서, 상기 추가 투여 주기는 각각 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않는 것인 방법.
청구항 60-62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 투여 주기는 각각 21-일 투여 주기인 방법.
청구항 1-63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체 및 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 상기 이중특이적 항체 또는 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체 단독의 경우와 비교하였을 때 마우스 NSG:인간 WSU-DLCL2 모델 시스템에서 상승작용 효과를 갖는 것인 방법.
청구항 1-64 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에게 하나 이상의 추가 치료요법제를 투여하는 단계
를 더 포함하는 방법.
청구항 65에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료요법제는 코르티코스테로이드 또는 IL-R6 길항제인 방법.
청구항 66에 있어서, 상기 IL-R6 길항제는 토실리주맙인 방법.
청구항 67에 있어서,
토실리주맙은 상기 대상체에게 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 정맥 내로 투여되며,
상기 단일 용량은 800 mg을 초과하지 않는 것인 방법.
청구항 66에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료요법제는 코르티코스테로이드인 방법.
청구항 69에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론인 방법.
청구항 65에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료요법제는 하나 이상의 화학치료요법제를 포함하는 것인 방법.
청구항 71에 있어서, 상기 하나 이상의 화학치료요법제는 사이클로포스파미드 또는 독소루비신을 포함하는 것인 방법.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 투여받는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법이며,
청구항 1-72 중 어느 한 항의 방법에 따라
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 집단의 하나 이상의 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 투여받는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 집단의 하나 이상의 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며,
상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크고,
항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율이 감소되는 것인 방법.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 투여받는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 집단의 하나 이상의 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크고,
항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율이 감소되는 것인 방법.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 투여받는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 집단의 하나 이상의 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1은 C1D3에 대등한 양이며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C3D1-C8D1은 C1D3보다 더 적고,
항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율이 감소되는 것인 방법.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 투여받는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 집단의 하나 이상의 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 크고,
항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율이 감소되는 것인 방법.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 투여받는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율을 감소시키는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 집단의 하나 이상의 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 C2D1은 C1D3에 대등한 양이며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C3D1-C8D1은 C1D3보다 더 적고,
항-CD79b 항체 약물 접합체가 투여되지 않았던 참조 대상체 집단과 비교하였을 때 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율이 감소되는 것인 방법.
청구항 73-78 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체 집단은 상기 이중특이적 항체 투여 후 사이토킨 방출 증후군을 나타내며,
상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 20% 이하인 방법.
청구항 79에 있어서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 10% 이하인 방법.
청구항 80에 있어서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 5% 이하인 방법.
청구항 81에 있어서, 상기 대상체 집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 3% 이하인 방법.
청구항 73-82 중 어느 한 항에 있어서, 등급 2 이상의 사이토킨 방출 증후군 (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT에서 정의된 바와 같음)의 비율은 약 20% 이하인 방법.
청구항 83에 있어서, 등급 2 이상의 사이토킨 방출 증후군 (ASTCT에 의해 정의된 바와 같음)의 비율은 약 5% 이하인 방법.
청구항 84에 있어서, 등급 2 이상의 사이토킨 방출 증후군 (ASTCT에 의해 정의된 바와 같음)의 비율은 약 0%인 방법.
청구항 1-85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애인 방법.
청구항 86에 있어서, 상기 B 세포 증식성 장애는 비-호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추 신경계 림프종 (CNSL)인 방법.
청구항 87에 있어서, 상기 NHL은 미만성-거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 소포 림프종 (FL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 고도 B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 작은 림프구성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포 림프종인 방법.
청구항 87에 있어서, 상기 NHL은 재발된 또는 불응성 NHL인 방법.
청구항 88에 있어서, 상기 NHL은 DLBCL인 방법.
청구항 90에 있어서, 상기 DLBCL은 재발된 또는 불응성 DLBCL인 방법.
청구항 90에 있어서, 상기 DLBCL은 리히터 형질변형인 방법.
청구항 88에 있어서, 상기 NHL은 FL인 방법.
청구항 93에 있어서, 상기 FL은 재발된 또는 불응성 FL인 방법.
청구항 93에 있어서, 상기 FL은 형질변형된 FL인 방법.
청구항 88에 있어서, 상기 NHL은 MCL인 방법.
청구항 96에 있어서, 상기 MCL은 재발된 또는 불응성 MCL인 방법.
청구항 86에 있어서, 상기 B 세포 증식성 장애는 재발된 및/또는 불응성인 방법.
청구항 1-98 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE인 방법.
청구항 99에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴인 방법.
청구항 1-100 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 다음의 6개 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암(arm)을 포함하는 것인 방법:
(a) 아미노산 서열 GYTFTSYNMH (서열 식별 번호: 1)을 포함하는 HVR-H1,
(b) 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 식별 번호: 2)을 포함하는 HVR-H2,
(c) 아미노산 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열 식별 번호: 3)을 포함하는 HVR-H3,
(d) 아미노산 서열 RASSSVSYMH (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 HVR-L1,
(e) 아미노산 서열 APSNLAS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 HVR-L2, 및
(f) 아미노산 서열 QQWSFNPPT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 HVR-L3.
청구항 1-101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는
(a) 서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
(b) 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
(c) 상기 (a)와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)와 같은 VL 도메인
을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 암을 포함하는 것인 방법.
청구항 102에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은
서열 식별 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 것인 방법.
청구항 1-103 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 다음의 6개 HVR을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암을 포함하는 것인 방법:
(a) 아미노산 서열 NYYIH (서열 식별 번호: 17)을 포함하는 HVR-H1,
(b) 아미노산 서열 WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 식별 번호: 18)을 포함하는 HVR-H2,
(c) 아미노산 서열 DSYSNYYFDY (서열 식별 번호: 19)을 포함하는 HVR-H3,
(d) 아미노산 서열 KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 식별 번호: 20)을 포함하는 HVR-L1,
(e) 아미노산 서열 WASTRES (서열 식별 번호: 21)을 포함하는 HVR-L2, 및
(f) 아미노산 서열 TQSFILRT (서열 식별 번호: 22)을 포함하는 HVR-L3.
청구항 1-104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는
(a) 서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)와 같은 VL 도메인
을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 암을 포함하는 것인 방법.
청구항 105에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은
서열 식별 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
서열 식별 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 것인 방법.
청구항 1-106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는
(a) (i) 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및
(ii) 서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 항-CD20 암, 및
(b) (i) 서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및
(ii) 서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 항-CD3 암
을 포함하는 것인 방법.
청구항 107에 있어서,
(a) 상기 항-CD20 암은
서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및
서열 식별 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하고,
(b) 상기 항-CD3 암은
서열 식별 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및
서열 식별 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
청구항 1-108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 모수네투주맙인 방법.
청구항 1-109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 인간화된 항체인 방법.
청구항 1-109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 키메라 항체인 방법.
청구항 1-111 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 CD20 및 CD3에 결합하는 항체 단편인 방법.
청구항 112에 있어서, 상기 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
청구항 1-113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 전장의 항체인 방법.
청구항 1-111 및 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 IgG 항체인 방법.
청구항 115에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG₁ 항체인 방법.
청구항 115 또는 116에 있어서, 상기 IgG 항체는 아미노산 잔기 N297 (EU 번호매김)에 돌연변이를 포함하여 당화(glycosylation)가 일어나지 않은 것인 방법.
청구항 117에 있어서, 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 치환 돌연변이인 방법.
청구항 117 또는 118에 있어서, 아미노산 잔기 N297에서의 상기 돌연변이는 Fc 영역의 작동체(effector) 기능을 감소시키는 것인 방법.
청구항 117-119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이는 N297G 또는 N297A 돌연변이인 방법.
청구항 116-120 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 작동체 기능을 감소시키는 돌연변이를 Fc 영역 내 포함하는 것인 방법.
청구항 121에 있어서, 상기 돌연변이는 치환 돌연변이인 방법.
청구항 122에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 L234, L235, D265, 및/또는 P329 (EU 번호매김)에 존재하는 것인 방법.
청구항 123에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
청구항 1-111 및 114-124 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이중특이적 항체는 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하며,
상기 하나 이상의 중쇄 불변 도메인은 제1 CH1 (CH1₁) 도메인, 제1 CH2 (CH2₁) 도메인, 제1 CH3 (CH3₁) 도메인, 제2 CH1 (CH1₂) 도메인, 제2 CH2 (CH2₂) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3₂) 도메인으로부터 선택되는 것인 방법.
청구항 125에 있어서, 상기 하나 이상의 중쇄 불변 도메인 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이루는 것인 방법.
청구항 125 또는 126에 있어서,
CH3₁ 도메인 및 CH3₂ 도메인은 각각 돌기(protuberance) 또는 내강(cavity)을 포함하며,
상기 CH3₁ 도메인 내 돌기 또는 내강은 CH3₂ 도메인 내 돌기 또는 내강에서 각각 위치지정가능한 것인 방법.
청구항 127에 있어서, 상기 CH3₁ 도메인 및 CH3₂ 도메인은 상기 돌기와 내강 사이의 계면에서 만나는 것인 방법.
청구항 125-128 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CH2₁ 도메인 및 CH2₂ 도메인은 각각 돌기 또는 내강을 포함하며,
상기 CH2₁ 도메인 내 돌기 또는 내강은 CH2₂ 도메인 내 내강 또는 돌기에서 각각 위치지정가능한 것인 방법.
청구항 129에 있어서, CH2₁ 도메인 및 CH2₂ 도메인은 상기 돌기와 내강 사이의 계면에서 만나는 것인 방법.
청구항 102 또는 103에 있어서, 상기 항-CD20 암은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함하는 것인 방법.
청구항 105 또는 106에 있어서, 상기 항-CD3 암은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함하는 것인 방법.
청구항 107 또는 108에 있어서,
(a) 상기 항-CD20 암은 치환 돌연변이 T366W 및 N297G를 더 포함하며,
(b) 상기 항-CD3 암은 치환 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G (EU 번호매김)를 더 포함하는 것인 방법.
청구항 1-133 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 다음의 6개 HVR을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하는 것인 방법:
(a) 아미노산 서열 GYTFSSYWIE (서열 식별 번호: 65)을 포함하는 HVR-H1,
(b) 아미노산 서열 GEILPGGGDTNYNEIFKG (서열 식별 번호: 66)을 포함하는 HVR-H2,
(c) 아미노산 서열 TRRVPIRLDY (서열 식별 번호: 67)을 포함하는 HVR-H3,
(d) 아미노산 서열 KASQSVDYEGDSFLN (서열 식별 번호: 68)을 포함하는 HVR-L1,
(e) 아미노산 서열 AASNLES (서열 식별 번호: 69)을 포함하는 HVR-L2, 및
(f) 아미노산 서열 QQSNEDPLT (서열 식별 번호: 70)을 포함하는 HVR-L3.
청구항 1-134 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는
(a) 서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
(b) 서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
(c) 상기 (a)와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)와 같은 VL 도메인
을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하는 것인 방법.
청구항 135에 있어서, 항-CD79b 항체는
서열 식별 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
서열 식별 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 것인 방법.
청구항 1-136 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는
(a) 서열 식별 번호: 81의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및
(b) 서열 식별 번호: 82의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함하는 것인 방법.
청구항 137에 있어서, 항-CD79b 항체는
서열 식별 번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및
서열 식별 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며,
모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며,
모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며,
모수네투주맙의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 큰 것인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며,
모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며,
모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
모수네투주맙의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 대략 동일하거나 또는 이보다 더 적고,
폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg이고,
모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
(b) 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며,
모수네투주맙의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 큰 것인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg이고,
모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
(b) 제2 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
모수네투주맙의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 대략 동일하며,
폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이고,
모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
(b) 제2 투여 주기는 모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며,
모수네투주맙의 C2D1은 C1D3과 동일하거나 또는 이보다 더 큰 것인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이고,
모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
(b) 제2 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
모수네투주맙의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 대략 동일하며,
폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며,
모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며,
모수네투주맙의 C1D3은 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1)을 포함하며,
모수네투주맙의 C2D1은 C1D3과 대략 동일한 양인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 1 mg이며,
모수네투주맙의 C1D2는 약 2 mg이며,
모수네투주맙의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
모수네투주맙의 C2D1은 약 60 mg이며,
(c) 제3 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
모수네투주맙의 각 단일 용량 C3D1-C8D1은 약 30 mg이며,
폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
NHL을 갖는 대상체를 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
폴라투주맙 베도틴 및
모수네투주맙
을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하며,
(a) 제1 투여 주기는
모수네투주맙의 제1 용량 (C1D1),
모수네투주맙의 제2 용량 (C1D2), 및
모수네투주맙의 제3 용량
을 포함하고,
모수네투주맙의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 60 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C2D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C3D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C4D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C5D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C6D1) 및
폴라투주맙 베도틴의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
모수네투주맙의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고
폴라투주맙 베도틴의 투여는 포함하지 않으며,
모수네투주맙의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3과 대략 동일하거나 또는 이보다 더 적고,
폴라투주맙 베도틴의 각 단일 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
청구항 139-147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NHL은 공격적 NHL인 방법.
청구항 139-147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NHL은 DLBCL인 방법.
청구항 139-147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NHL은 R/R MCL인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3에 대략 대등한 양이며,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 및 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법이며,
적어도 제1 투여 주기 및 제2 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 1 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 2 mg이며,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C2D1은 C1D3에 대략 대등한 양이며,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 및 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
(i) 상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3), 및
(ii) 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C1D1)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 2.0 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg이고,
상기 이중특이적 항체의 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3에 대략 대등한 양이며,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단일 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체 집단을 치료하는 방법이며,
8회 이상의 투여 주기를 포함하는 투여 요법으로
항-CD79b 항체 약물 접합체 및
CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체
를 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하고,
(a) 제1 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 제1 용량 (C1D1),
상기 이중특이적 항체의 제2 용량 (C1D2), 및
상기 이중특이적 항체의 제3 용량 (C1D3)
을 포함하고,
상기 이중특이적 항체의 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 5.0 mg이고,
상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 60 mg이며,
상기 C1D3은 약 9 mg, 약 13.5 mg, 약 20 mg, 또는 약 40 mg이며,
(b) 제2 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C2D1)
을 포함하고,
(c) 제3 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C3D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C3D1)
을 포함하고,
(d) 제4 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C4D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C4D1)
을 포함하고,
(e) 제5 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C5D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C5D1)
을 포함하고,
(f) 제6 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C6D1) 및
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단일 용량 (C6D1)
을 포함하고,
(g) 제7 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C7D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
(h) 제8 투여 주기는
상기 이중특이적 항체의 단일 용량 (C8D1)을 포함하고,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여는 포함하지 않으며,
상기 이중특이적 항체의 각 단일 용량 C2D1-C8D1은 C1D3에 대략 대등한 양이며,
상기 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단일 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
청구항 151-154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL인 방법.
청구항 155에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 55%인 방법.
청구항 156에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 65%인 방법.
청구항 155에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 45%인 방법.
청구항 158에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 55%인 방법.
청구항 151-154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 공격적 NHL인 방법.
청구항 160에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 50%인 방법.
청구항 161에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 60%인 방법.
청구항 160에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 35%인 방법.
청구항 163에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 45%인 방법.
청구항 151-154 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 NHL이며,
상기 집단의 대상체는 CAR-T-이후(post-CAR-T) 대상체인 방법.
청구항 165에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 50%인 방법.
청구항 166에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 55%인 방법.
청구항 165에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 20%인 방법.
청구항 168에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 25%인 방법.
청구항 151-154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD20-양성 세포 증식성 장애는 FL인 방법.
청구항 170에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 80%인 방법.
청구항 171에 있어서, 전반적인 반응율은 적어도 90%인 방법.
청구항 170에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 80%인 방법.
청구항 173에 있어서, 완전한 반응율은 적어도 90%인 방법.
청구항 151-174 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 모수네투주맙인 방법.
청구항 151-174 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴인 방법.
청구항 1-176 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.