JP2023544407A - 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与 - Google Patents

抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗フラグメント結晶性受容体様５（ＦｃＲＨ５）／抗分化抗原群３（ＣＤＳ）二重特異性抗体を、多発性骨髄腫などのがんの処置のために投与する方法を提供する。【選択図】図１

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は出典明示により本明細書に援用される。２０２１年１０月４日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２１３ＷＯ５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１０＿４＿２１＿ＳＴ２５であり、サイズは３３，７３３バイトである。
発明の分野
本発明は、Ｂ細胞増殖性障害などの、がんの処置に関する。より具体的には、本発明は、抗フラグメント結晶性受容体様５（ＦｃＲＨ５）／抗分化抗原群３（ＣＤ３）二重特異性抗体を使用する多発性骨髄腫（ＭＭ）を有するヒト患者の特異的処置に関する。
背景
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も大きな脅威のうちの１つである。米国では、がんは毎年１７０万人以上の新規患者に影響を及ぼし、心臓病に次いで２番目多い死因であり、約４人に１人が死亡している。
血液がんは、特に、がん関連死因の第２位である。血液がんには、悪性形質細胞の増殖及び蓄積を特徴とする新生物である多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。世界中で、毎年約１１万人がＭＭと診断されている。ＭＭは、処置の進歩にもかかわらず不治のままであり、自己幹細胞移植を受けたにもかかわらず、標準リスクの骨髄腫では８～１０年、高リスク疾患では２～３年の推定生存期間中央値を有する。過去２０年間にわたる患者の生存率の有意な改善にもかかわらず、一致した一般集団と比較して、期待される生存率を達成又は超えるのは患者の１０～１５％のみである。プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）及びモノクローナル抗体の導入により、生存率の増加が達成されている。それにもかかわらず、ほとんどの患者（全てではないにしても）が最終的に再発し、難治性になった後、又はプロテアソーム阻害剤若しくはＩＭｉＤの投与を受けることができなくなった後のＭＭ患者の転帰は非常に悪く、生存期間は１年未満である。したがって、特に、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭは、依然として、重大な満たされていない医学的必要性を構成しており、新規な治療剤が必要とされている。そのような患者の場合、二重特異性抗体に基づく免疫療法などの代替又は二次的な処置が特に有効であり得る。より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成するがん（例えばＭＭ、例えばＲ／Ｒ）の処置のために治療用二重特異性抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３の二重特異性抗体）を投与する効果的な方法の開発についての分野において未だ対処されていない必要性がある。
発明の概要
一態様において、本開示は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法を特徴とする。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約３．２ｍｇ～約１０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、投与計画は、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含み、Ｃ２Ｄ１はＣ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１６０ｍｇである。
別の態様では、本開示は、ＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２がＣ１Ｄ１よりも大きく、Ｃ１Ｄ３がＣ１Ｄ２よりも大きい方法を特徴とする。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．３ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３ｍｇ～約１９．９ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．２ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．６ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、投与計画は、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含み、Ｃ２Ｄ１はＣ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、第１の投与サイクルの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又は約１日目、約８日目及び約１５日目に対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、第２の投与サイクルの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、本方法は、対象へＣ２Ｄ１を第２の投与サイクルの１日目又は約１日目に投与することを含む。
いくつかの態様では、投与計画は、１回又は複数回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの態様では、投与計画は４回の追加の投与サイクルを含み、４回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、４回の追加の投与サイクルはそれぞれ二重特異性抗体の単回用量を含み、単回用量は約８０ｍｇ～約３００ｍｇであり、本方法は４回の追加の投与サイクルのそれぞれの１日目又は約１日目に単回用量を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、投与計画は最大１７回の追加の投与サイクルをさらに含み、追加の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、最大１７回の追加の投与サイクルはそれぞれ二重特異性抗体の単回用量を含み、単回用量は約８０ｍｇ～約３００ｍｇであり、本方法は最大１７回の追加の投与サイクルのそれぞれの１日目又は約１日目に単回用量を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ２との間で１２５ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ２との間で１００ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で１２５ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で１００ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、前記Ｃ１Ｄ３後に１２５ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、前記Ｃ１Ｄ３後に１００ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、ＩＬ－６レベルは、末梢血試料において測定される。
いくつかの態様では、第１の投与サイクルにおける対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルは、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で生じる。いくつかの態様では、第１の投与サイクルにおける対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルは、Ｃ１Ｄ２の２４時間以内に生じる。
別の態様では、本開示は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．５ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである方法を特徴とする。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約１．２ｍｇ～約１０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約１９８ｍｇである。いくつかの態様では、第１の投与サイクルの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、本方法は、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又は約１日目及び約８日目に対象に投与することを含む。いくつかの態様では、投与計画は、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含み、Ｃ２Ｄ１はＣ１Ｄ２以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１９８ｍｇである。いくつかの態様では、第２の投与サイクルの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、これら方法は、対象へＣ２Ｄ１を第２の投与サイクルの１日目に投与することを含む。いくつかの態様では、投与計画は、１回又は複数回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの態様では、投与計画は、１回～１７回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれは、二重特異性抗体の単回用量を含む。いくつか態様では、本方法は、１回又は複数回の追加の投与サイクルの１日目に二重特異性抗体の単回用量を対象に投与することを含む。
本明細書中に記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体は、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む。いくつかの態様では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの態様では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）Ｈ１は配列番号３５のアミノ酸配列を含み、（ｂ）Ｌ１は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、（ｃ）Ｈ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、及び、（ｄ）Ｌ２は配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体はアグリコシル化部位変異を含む。いくつかの態様では、アグリコシル化部位変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの態様では、アグリコシル化部位変異は置換変異である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体はヒト化抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体はキメラ抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する抗体断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は全長抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体はＩｇＧ抗体である。いくつかの態様では、ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１抗体である。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体は、１つ又は複数の重鎖定常ドメインを含み、ここで、１つ又は複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの態様では、１つ又は複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメイン及びＣＨ３２ドメインは、それぞれ、突起又は空洞を含み、ＣＨ３１ドメイの突起又は空洞は、ＣＨ３２ドメインの空洞又は突起にそれぞれ配置可能である。いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメイン及びＣＨ３２ドメインは、突起と空洞との間の界面で会合する。いくつかの態様では、ＣＨ２１ドメイン及びＣＨ２２ドメインは、それぞれ、突起又は空洞を含み、ＣＨ２１ドメインの突起又は空洞は、ＣＨ２２ドメインの空洞又は突起にそれぞれ配置可能である。他の態様では、ＣＨ２１ドメイン及びＣＨ２２ドメインは、上記突起と空洞との間の界面で会合する。いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５アームは突起を含み、抗ＣＤ３アームは空洞を含む。いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５アームのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗアミノ酸置換変異（ＥＵナンバリング）を含む突起を含み、抗ＣＤ３アームのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖアミノ酸置換変異（ＥＵナンバリング）を含む空洞を含む。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体は単剤療法として対象に投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体は併用療法として対象に投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、１つ又は複数の追加の治療剤と同時に対象に投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、１つ又は複数の追加の治療剤の投与前に対象に投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、１つ又は複数の追加の治療剤の投与後に対象に投与される。いくつかの態様では、１つ又は複数の追加の治療剤は有効量のトシリズマブを含む。いくつかの態様では、トシリズマブは静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの態様では、（ａ）対象の体重が１００ｋｇ以上であり、トシリズマブが８００ｍｇの用量で対象に投与されるか；（ｂ）対象の体重が３０ｋｇ以上１００ｋｇ未満であり、トシリズマブが８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与されるか；又は（ｃ）対象の体重が３０ｋｇ未満であり、トシリズマブが１２ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、二重特異性抗体の投与の２時間前に対象に投与される。いくつかの態様では、１つ又は複数の追加の治療剤は、有効量のポマリドミド、ダラツムマブ、又はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む。
本明細書中に記載の方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体は、静脈内注入によって対象に投与される。
本明細書中に記載の方法のいずれかのいくつかの態様では、二重特異性抗体は、対象に皮下投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、対象はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し、本方法は二重特異性抗体による処置を保留しながらＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、有効量のトシリズマブを対象に投与し、ＣＲＳ事象を処置することをさらに含む。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、又は悪化し、本方法は、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブを対象に投与し、ＣＲＳ事象を管理することをさらに含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、１つ又は複数の追加の治療剤は、有効量のコルチコステロイドを含む。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの態様では、メチルプレドニゾロンは、約８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの態様では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、１つ又は複数の追加の治療剤は、有効量のアセトアミノフェン又はパラセタモールを含む。いくつかの態様では、アセトアミノフェン又はパラセタモールは、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、アセトアミノフェン又はパラセタモールは、対象に経口投与される。いくつかの態様では、１つ又は複数の追加の治療剤は、有効量のジフェンヒドラミンを含む。いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、対象に経口投与される。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの態様では、ＭＭは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＭＭである。いくつかの態様では、個体は、ＭＭのための少なくとも３つの先行処置ラインを受けている。いくつかの態様では、個体は、ＭＭのための少なくとも４つの先行処置ラインを受けている。いくつかの態様では、個体は、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ及び／又は抗ＣＤ３８治療剤を含む先行処置に曝露されている。いくつかの態様では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブである。いくつかの態様では、ＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドマイド又はポマリドミドである。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８治療剤は抗ＣＤ３８抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、又はイサツキシマブである。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。いくつかの態様では、個体は、抗ＳＬＡＭＦ７治療剤、核外輸送阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、二重特異性抗体、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、又はＢＣＭＡ指向療法を含む先行処置に曝露されている。いくつかの態様では、抗ＳＬＡＭＦ７治療剤は抗ＳＬＡＭＦ７抗体である。いくつかの態様では、抗ＳＬＡＭＦ７抗体はエロツズマブである。いくつかの態様では、核外輸送阻害剤はセリネクソールである。いくつかの態様では、ＨＤＡＣ阻害剤はパノビノスタットである。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、ＢＣＭＡを標的とする抗体－薬物コンジュゲートである。
図１は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＡ（一段階用量漸増アーム）及びアームＢ（多段階用量漸増アーム）の用量漸増スケジュールを示す概略図である。Ｃ：サイクル；Ｄ：日；Ｑ：全て。 図２は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＡに対する可能な一段階用量漸増シナリオを示す概略図である。ＡＥ：有害事象；ＤＬＴ；用量制限毒性；ＩＳＣ：内部安全委員会；ＭＡＤ：最大達成用量；ＭＴＤ：最大耐量；ｐｔｓ：患者。用量レベルはミリグラムである。用量レベル及び用量変更は、例示のみを目的としている。「ＡＥ」は、別の明確に特定可能な原因（例えば、疾患進行）に起因すると治験責任医師が考えていない有害事象を指す。 図３は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＢに対する可能な二段階用量漸増シナリオを示す概略図である。ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群。用量レベルはミリグラムである。用量レベル及び用量変更は、例示のみを目的としている。 図４Ａは、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験の一段階用量漸増アーム（アームＡ）及び一段階拡張アーム（アームＣ）における用量の進行を示す概略図である。用量レベルはミリグラムである。 図４Ｂは、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験の二段階用量漸増アーム（アームＢ）及び二段階拡張アーム（アームＤ）における用量の進行を示す概略図である。用量レベルはミリグラムである。 図５は、それぞれＣ１Ｄ１（サイクル１、１日目）及びＣ１Ｄ８（サイクル１、８日目）で３．６ｍｇ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、又は９０ｍｇのセボスタマブ（ＢＦＣＲ４３５０Ａ）で処置された患者についてのベースラインからの最良パーセント変化（軽鎖多発性骨髄腫（ＬＣＭＭ）患者についてはＭタンパク質又は罹患軽鎖のベースラインレベル）を示す棒グラフ、並びに最良応答（ＰＤ：進行性疾患；ＳＤ：安定疾患；ＭＲ：最小奏効；ＰＲ：部分奏効；ＶＧＰＲ：非常に良好な部分奏効；ＳＣＲ：ストリンジェントな完全奏効；ＣＲ：完全奏効）及び最良応答までの時間（日数）を示す表；処置歴（Ｄａｒａ：ダラツムマブ。ＰＩ：プロテアソーム阻害剤；ＩＭｉＤ：免疫調節薬；ａｕｔｏ：自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）；及び各患者の細胞診である。高リスク細胞診（１ｑ２１、ｔ（４；１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（１４；１６）、及びｄｅｌ（１７ｐ）を含む）は、表１に示すように、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準を使用して定義される。 図６は、最良応答；髄外（ｅｘｔ ｍｅｄ）疾患の有無；高リスク細胞診の有無；及びセボスタマブ治療に対する応答を示した１３人の患者の以前のダラツムマブ状態を示す表、並びに各患者の処置のタイムラインを示すチャートである。用量レベル、全奏効（ＭＲＤ：最小残存疾患）及び事象（有害事象、進行中の処置、全奏効、及び疾患進行）を示す。 図７は、グレード１及びグレード２＋ＣＲＳの臨床症候の頻度を示す棒グラフである。各症候（有害事象；ＡＥ）のグレードを網掛けで示す。 図８は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＢ又はアームＡに登録された患者における最良総合応答（ＰＤ、進行性疾患；ＳＤ／ＭＲ、安定疾患／最小奏効；ＰＲ、部分奏効；ＶＧＰＲ、非常に良好な部分奏効；ＣＲ／ｓＣＲ、完全奏効／ストリンジェントな完全奏効）並びにＣＲＳの頻度及び重症度を示す一連の表である。 図９は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＡ、Ｂ及びＣにおける示されたセボスタマブ用量レベルでの薬力学（ＰＤ）パラメータを示す一連の箱ひげ図である。ＣＲＳグレード（ＣＲＳなし、グレード１、グレード２、又はグレード３）は陰影で示される。ピークＩＬ－６プロットの破線は１００～１２５ｐｇ／ｍＬのＩＬ－６レベルを示し、これはＣＡＲ－Ｔデータに基づく臨床的有意性のための大まかな閾値である。全てのフローサイトメトリー時点は投与前である。 図１０Ａは、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＡ群（目標用量≧２０ｍｇ）及びアームＣ（３．６／９０ｍｇ）の患者についてのベースラインＦｃＲＨ５発現レベル（同等の可溶性蛍光色素（ＭＥＳＦ）の分子）を示す箱ひげ図のセットである。 図１０Ｂは、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のアームＡ群（目標用量≧２０ｍｇ）及びアームＣ（３．６／９０ｍｇ）の患者についてのベースラインＦｃＲＨ５発現レベル（ＭＥＳＦ）及び応答（Ｒ、応答；ＮＲ、無応答；ＮＡ、データが利用できない）を示す箱ひげ図のセットである。 図１１Ａは、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のトシリズマブ予防アームの実験プロトコルを示す概略図である。１５人の患者をトシリズマブ予防及びセボスタマブで処置し、安全性のレビューのために試験を一時停止し、安全性のレビュー後に２０人の追加の患者を処置する。 図１１Ｂは、ＧＯ３９７７５第Ｉ相用量漸増試験のトシリズマブ予防アームの６＋６実験プロトコルを示す概略図である。最初の患者群をトシリズマブ予防及びセボスタマブで処置し、安全性をレビューし、安全性のレビュー後にさらに約３０人の患者を処置する。 図１１Ｃは、Ｃ１Ｄ８での予防トシリズマブ処置を含むトシリズマブ予防研究のアームを開くためのガイドラインを示す概略図である。＊：成功基準に基づく。 図１２は、ＣＲＳなし、又はグレード１、グレード２、若しくはグレード３のＣＲＳを有するＧＯ３９７７５第Ｉ相試験における患者のピークＩＬ－６レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す散布図である。 図１３は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相試験における、全てのバイオマーカー評価可能患者（左パネル）、及び、部分奏効未満（＜ＰＲ；進行性疾患、最小奏効、及び安定疾患を含む）又は少なくとも部分奏効（≧ＰＲ；部分奏効、非常に良好な部分奏効、及びストリンジェントな完全奏効を含む）を有した活性用量コホート（サイクル１、１日目に３．６ｍｇ以上及びサイクル１、８日目に２０ｍｇの用量）の患者のバイオマーカー評価可能患者（右パネル）についての、ＦｃＲＨ５発現レベル（ＭＥＳＦ）を示す散布図のセットである。 図１４Ａは、示された時点でＧＯ３９７７５第Ｉ相試験において患者の末梢血中で測定されたＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞の絶対数を示す散布図のセットである。ＥＯＩ：注入終了。 図１４Ｂは、示された時点でＧＯ３９７７５第Ｉ相試験において患者の末梢血で測定されたＴ細胞活性化レベル（ＣＤ８＋ＣＤ６９＋Ｔ細胞のレベルとして評価される）及びＴ細胞増殖レベル（ＣＤ８＋ＣＤ６９＋Ｔ細胞のレベルとして評価される）を示す散布図のセットである。 図１４Ｃは、示された時点でＧＯ３９７７５第Ｉ相試験の活性用量コホートにおける患者の血漿中で測定されたＩＦＮ－γのレベルを示す散布図である。 図１５Ａは、示された時点でＧＯ３９７７５第Ｉ相試験の活性用量コホートにおける患者の血漿中で測定されたＩＬ－６レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す散布図である。 図１５Ｂは、ＣＲＳなし、又はグレード１、２若しくは３のＣＲＳを経験したＣ１Ｄ１用量（左パネル）又はＣ１Ｄ８用量（右パネル）後のＧＯ３９７７５第Ｉ相試験の活性用量コホートの患者の血漿中で測定されたピークＩＬ－６レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す散布図である。記号は、患者がＣＲＳ処置の一部としてＣ１Ｄ１用量の後にトシリズマブを受けたかどうかを示す。 図１６Ａは、サイクル１中に非応答者又は応答者であったＧＯ３９７７５第Ｉ相試験の患者の腫瘍領域におけるＣＤ８＋腫瘍浸潤Ｔ細胞の密度（細胞／ｍｍ２）を示すグラフのセット、並びに非応答者及び応答者におけるＣＤ８＋腫瘍浸潤Ｔ細胞の対数倍変化を示す散布図である。＊＊：ｐ＜０．０１；ＮＳ：有意性なし。 図１６Ｂは、ストリンジェントな完全奏効を有する患者のスクリーニングから（「Ａ」とラベル表示された左パネル）及び処置時（「Ｂ」と表示された右パネル）の骨髄生検のホルマリン固定切片、脱灰切片及びパラフィン包埋切片におけるＣＤ８及びＣＤ１３８についての二重発色免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す顕微鏡写真のセットである。画像を２００倍の倍率で示す。スクリーニング時に、多数のＣＤ１３８＋形質細胞が観察され、ＣＤ８＋Ｔ細胞が散在していた。処置時に、多数のＣＤ８＋Ｔ細胞に囲まれた単一のＣＤ１３８＋形質細胞が観察された。 図１７は、示されたサイクル日におけるＣＲＳ事象の発生率（％）及び重症度を示す棒グラフである。 図１８は、ＧＯ３９７７５第Ｉ相試験において示された用量のセボスタマブで処置された患者の奏効率を示す棒グラフである。 図１９は、示された用量レベルでセボスタマブで処置された患者の処置のタイムラインを示すチャートである。全奏効（ＰＤ、ＳＤ、ＭＲ（軽微な応答）、ＰＲ、ＶＧＰＲ、ＣＲ又はｓＣＲ））、事象（処置完了、有害事象、疾患進行、医師の判断、及び進行中の処置）を色と記号で示す。 図２０は、示される注入後日数及び示される用量における血清中のセボスタマブの平均ＰＫ濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。 図２１は、示された先行する治療を受け、ＧＯ３９７７５第Ｉ相試験において３．６／２０ｍｇ用量レベル以上のセボスタマブで処置された有効性評価可能患者についての全奏効率（ＯＲＲ）（％）を示す棒グラフである。ＢＣＭＡ：Ｂ細胞成熟抗原；ＣＡＲ－Ｔ：キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法；ＡＤＣ、抗体－薬物コンジュゲート；ＡＳＣＴ、自家幹細胞移植。 図２２Ａは、６つ以上のライン（≧６Ｌ）又は５つ以下のライン（≦５Ｌ）のＭＭのための先行処置を受けた患者からの試料における骨髄腫細胞（ＭＥＳＦ）上のＦｃＲＨ５発現を示す散布図である。 図２２Ｂは、先行するＭＭ治療に対して三重難治性（左パネル；Ｙ：三重難治性；Ｎ；三重難治性ではない）又は五重難治性（右パネル；Ｙ：五重難治性；Ｎ；五重難治性でない）である患者からの試料における腫瘍細胞（ＭＥＳＦ）上のＦｃＲＨ５発現を示す一対の散布図である。 図２２Ｃは、先行する抗ＣＤ８抗体療法を受けた患者（左パネル；Ｙ：先行する抗ＣＤ８抗体療法を受けた；Ｎ；そのような治療を受けなかった）；先行する抗ＢＣＭＡ治療を受けた患者（中央パネル；Ｙ：先行する抗ＢＣＭＡ療法を受けた；Ｎ；そのような治療を受けなかった）；及び先行するＡＳＣＴ療法を受けた患者（中央パネル；Ｙ：先行するＡＳＣＴ治療を受けた；Ｎ；そのような治療を受けなかった）からの試料における骨髄腫細胞（ＭＥＳＦ）上のＦｃＲＨ５発現を示す散布図のセットである。 図２３Ａは、２つ、１つ又は０の高リスク細胞遺伝学的異常を有する患者（左パネル）及び高リスク細胞遺伝学（少なくとも１つの高リスク細胞遺伝学的異常）又は標準リスク細胞遺伝学を有する全ての患者（右パネル）からの試料における腫瘍細胞（ＭＥＳＦ）上のＦｃＲＨ５発現を示す散布図のセットである。ｎ．ｓ．：有意でない。 図２３Ｂは、１ｑ２１増幅（左パネル）；ｔ（４；１４）異常（中央パネル）；及びｄｅｌ（１７ｐ）異常（右パネル）を有する（Ｙ）患者又は有しない（Ｎ）患者由来の試料における腫瘍細胞（ＭＥＳＦ）上のＦｃＲＨ５発現を示す散布図のセットである。 図２４は、セボスタマブ（ＢＦＣＲ４３５０Ａ）の化学構造を示す模式図である。抗ＣＤ３：抗分化抗原群３；抗ＦｃＲＨ５：抗フラグメント結晶性受容体様５；ＴＤＢ：Ｔ細胞依存性二重特異性抗体。 図２５は、ＧＯ３９７７５試験における一段階上昇（右）及び二段階上昇（左）投与計画におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）プロファイルを示す棒グラフである。ＴＤ：目標用量。 図２６は、試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階レジメンからのプールデータに基づく目標用量投与後のセボスタマブの曝露－安全性関係を示す曝露－応答（Ｅ－Ｒ）プロット（サイクル１における目標用量Ｃｍａｘに対するグレード≧２のＣＲＳ事象の発生確率）である。グレード≧２のＣＲＳの確率０％及び１００％の黒丸は、一段階上昇及び二段階上昇レジメンからのプールデータを使用して観察されたデータを表す。Ｅ－Ｒプロットは、対応する曝露メトリックの四分位を示す間隔（灰色の破線）に分割される。各四分位における黒色の黒丸は、グレード≧２のＣＲＳを有する患者の観察された曝露の中央値及び観察された確率を示す。斜線領域及び黒色曲線は、それぞれ１０００のブートストラップ試料からの９０％ ＣＩ及び適合ロジスティック回帰モデルの中央値を表す。水平バーは、各コホートにおける５００のシミュレーションの計画用量コホートでの集団薬物動態モデル予測曝露（幾何平均及び９０％ ＣＩ）を表す。ＡＩＣ＝赤池情報量基準；Ｃｍａｘサイクル１目標用量＝セボスタマブの目標用量投与後の最大濃度；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；Ｅ０＝有効性のベースライン推定値；ＥＣ５０＝最大半量有効濃度；Ｅｍａｘ＝最大効果；Ｅ－Ｒ＝曝露－応答；Ｇｒ＝グレード２。 図２７Ａは、一段階上昇及び二段階上昇レジメンからのプールデータを使用した、Ｃ１Ｄ１段階上昇用量投与後のグレード≧１のＣＲＳ事象の発生に対するセボスタマブの曝露－安全関係を示すＥ－Ｒプロットである。 図２７Ｂは、一段階上昇及び二段階上昇レジメンからのプールデータを使用した、目標用量投与後のグレード≧１のＣＲＳ事象の発生に対するセボスタマブの曝露－安全関係を示すＥ－Ｒプロットである。 図２８Ａは、一段階上昇及び二段階上昇レジメンからのプールデータを使用した、Ｃ１Ｄ１段階上昇用量投与後のグレード≧１のＩＣＡＮＳ事象の発生に対するセボスタマブの曝露－安全関係を示すＥ－Ｒプロットである。 図２８Ｂは、一段階上昇及び二段階上昇レジメンからのプールデータを使用した、目標用量投与後（Ｃｍａｘ、ＳＳ）のグレード≧１のＩＣＡＮＳ事象の発生に対するセボスタマブの曝露－安全関係を示すＥ－Ｒプロットである。Ｃｍａｘ、ＳＳ＝一段階上昇及び二段階上昇レジメンの両方での定常状態でのセボスタマブの目標用量投与後の最大濃度。 図２９は、試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階投与計画からのプールデータを使用した、セボスタマブ投与後の客観的奏効の確率に対するセボスタマブの曝露－有効性関係を示す一対のプロットである（左：ＡＵＣｓｓ；右：Ｃｍｉｎ、ｓｓ）。Ｅ０＝有効性のベースライン推定値；ＥＣ５０＝最大半量有効濃度；Ｅｍａｘ＝最大効果。 図３０Ａは、試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階投与計画からのプールデータを使用した、セボスタマブ投与後のＶＧＰＲ以上の確率についてのセボスタマブの曝露－有効性関係を示すプロットである（ＡＵＣｓｓ）。 図３０Ｂは、試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階投与計画からのプールデータを使用した、セボスタマブ投与後のＶＧＰＲ以上の確率についてのセボスタマブの曝露－有効性関係を示すプロットである（Ｃｍｉｎ、ｓｓ）。 図３１は、試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階投与計画からのプールデータを使用した、セボスタマブ投与後のＰＲ又はそれ以上のＯＲＲの確率についてのセボスタマブ曝露の曝露－有効性関係を示すプロットである（ＡＵＣｓｓ）。 図３２は、示された投与計画の示されたサイクルにおける、ＣＲＳを経験していない、又はグレード１、グレード２、若しくはグレード３のＣＲＳを経験している患者の割合を示すサンキー図のセットである。 図３３Ａは、一段階投与スケジュールで３．６ｍｇを受けた患者と比較して、二段階投与スケジュールで０．３ｍｇの用量のセボスタマブを受けた患者においてＣ１Ｄ１～Ｃ１Ｄ８の間で決定されたピークインターロイキン６（ＩＬ－６）濃度を示す箱ひげプロットである。ＣＲＳグレード及びトシリズマブ（ｔｏｃｉ）投与（有又は無）も各患者について示されている。 図３３Ｂは、一段階投与スケジュールで３．６ｍｇのＣ１Ｄ１用量を受けた患者におけるＣ１Ｄ１～Ｃ１Ｄ８間で決定されたピークＩＬ－６レベルと比較して、二段階投与スケジュールで０．３ｍｇのＣ１Ｄ１用量後に３．６ｍｇのＣ１Ｄ８用量（０．３／３．６で示される）のセボスタマブを受けた患者におけるＣ１Ｄ８～Ｃ１Ｄ１５間で決定されたピークＩＬ－６濃度を示す箱ひげプロットである。ＣＲＳグレード及びトシリズマブ（ｔｏｃｉ）投与（有又は無）も各患者について示されている。 図３３Ｃは、一段階投与スケジュールにおけるＣ１Ｄ８と比較した、二段階投与スケジュールにおけるＣ１Ｄ１５での目標用量後に決定されたピークＩＬ－６濃度を示す箱ひげプロットである。ＣＲＳグレード及びトシリズマブ（ｔｏｃｉ）投与（有又は無）も各患者について示されている。 図３４は、最低Ｃ１Ｄ１用量として０．３ｍｇを支持するＩＬ－６濃度及びＣＤ８ Ｔ細胞活性化薬力学（ＰＤ）データを示す一対の箱ひげ図である。ＣＲＳグレード及びトシリズマブ（ｔｏｃｉ）投与（有又は無）も各患者について示されている。Ｔｒｔ：処置。 図３５は、試験ＧＯ３９７７５における一段階及び二段階投与計画からのプールデータを使用した、Ｃ１Ｄ１段階用量投与後のグレード≧２のＣＲＳ事象の発生に対するセボスタマブの曝露－安全関係を示すプロットである（段階用量Ｃｍａｘ）。 図３６は、推奨される第ＩＩ相用量の各サイクル１用量後のＣＲＳの発症までの時間を示す積み重ねられた棒グラフである。 図３７Ａは、一段階上昇用量コホートにおける、サイクル１の８日目のセボスタマブの目標用量投与後の（０．１５ｍｇ～１９８ｍｇの範囲）、目標用量とＡＵＣ７－２１ｄとの関係を示すプロットである。黒実線は、パワーモデルを使用した最良適合回帰直線を表す。色付きドットは、試験した目標用量で観察されたデータを表す。黒い黒丸は曝露の幾何平均を表し、黒いバーは試験した用量での曝露の９０％ ＣＩを表す。 図３７Ｂは、一段階上昇用量コホートではサイクル１の８日目（０．１５ｍｇ～１９８ｍｇの範囲）及び二段階上昇用量コホートではサイクル１の１４日目（６０ｍｇ～１６０ｍｇの範囲）のセボスタマブの目標用量投与後の、目標用量とＣｍａｘとの関係を示すプロットである。 図３８は、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、又は３．６ｍｇの用量のセボスタマブを受けた患者におけるＣ１Ｄ１後（左パネル）及び一段階投与スケジュールで３．６ｍｇのＣ１Ｄ１を受けた患者と比較して二段階投与スケジュールで０．３／３．６ｍｇ、０．６／３．６ｍｇ、又は１．２／３．６ｍｇのＣ１Ｄ１／Ｃ１Ｄ８用量を受けた患者におけるＣ１Ｄ８後（右パネル）に決定されたピークインターロイキン６（ＩＬ－６）濃度を示す箱ひげプロットのセットである。ＣＲＳグレード及びトシリズマブ（ｔｏｃｉ）投与（有又は無）も各患者について示されている。 図３９は、セボスタマブの示された投与計画による処置中の示された時点でのＣＤ８＋Ｔ細胞活性化パーセントを示す一連のプロットである。 図４０Ａは、セボスタマブの段階上昇用量後に観察されたピークＩＬ－６レベルとグレード１＋ＣＲＳの確率との間の関係を示す散布図である。線形ロジスティック回帰分析を示す。トシリズマブ投与後のＩＬ－６データは打ち切られた。 図４０Ｂは、セボスタマブの段階上昇用量後に観察されたピークＩＬ－６レベルとグレード２＋ＣＲＳの確率との間の関係を示す散布図である。線形ロジスティック回帰分析を示す。トシリズマブ投与後のＩＬ－６データは打ち切られた。 図４１Ａは、セボスタマブの目標用量後に観察されたピークＩＬ－６レベルとグレード１＋ＣＲＳの確率との間の関係を示す散布図である。線形ロジスティック回帰分析を示す。トシリズマブ投与後のＩＬ－６データは打ち切られた。 図４１Ｂは、セボスタマブの目標用量後に観察されたピークＩＬ－６レベルとグレード２＋ＣＲＳの確率との間の関係を示す散布図である。線形ロジスティック回帰分析を示す。トシリズマブ投与後のＩＬ－６データは打ち切られた。 図４２は、セボスタマブのＣ１Ｄ１段階上昇用量後に観察されたＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のパーセントと、グレード１＋（左パネル）又はグレード２＋（右パネル）のＣＲＳの確率との間の関係を示す一対の散布図である。線形ロジスティック回帰分析を示す。 図４３は、セボスタマブの目標用量後に観察されたＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のパーセントと、グレード１＋（左パネル）又はグレード２＋（右パネル）のＣＲＳの確率との間の関係を示す一対の散布図である。線形ロジスティック回帰分析を示す。 図４４は、セボスタマブＣ１Ｄ１段階用量ＣｍａｘとＣ１Ｄ１段階用量の投与後のピークＩＬ－６濃度との関係を示す散布図である。試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階レジメンからのプールデータを示す。 図４５は、セボスタマブ目標用量Ｃｍａｘと目標用量の投与後のピークＩＬ－６濃度との関係を示す散布図である。試験ＧＯ３９７７５の一段階及び二段階レジメンからのプールデータを示す。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメータに関する「約」の言及は、その値又はパラメータそれ自体に向けられる態様を含む（及び記述する）。
本明細書に記載される本発明の態様は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」態様を含むことが理解される。
本明細書で使用される用語「ＦｃＲＨ５」又は「フラグメント結晶性受容体様５」は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）のような哺乳類を含む、任意の脊椎動物由来の任意のネイティブＦｃＲＨ５を指し、「完全長」であり、未処理のＦｃＲＨ５、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＦｃＲＨ５を包含する。この用語は、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＦｃＲＨ５の自然発生バリアントも包含する。ＦｃＲＨ５は、例えば、９７７アミノ酸長であるヒトＦｃＲＨ５タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ ＩＤ：Ｑ９６ＲＤ９．３）を含む。
「抗ＦｃＲＨ５抗体」及び「ＦｃＲＨ５に結合する抗体」という用語は、抗体がＦｃＲＨ５を標的とする診断薬及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＦｃＲＨ５に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＦｃＲＨ５抗体の、非関連非ＦｃＲＨ５タンパク質に対する結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＦｃＲＨ５への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＦｃＲＨ５に結合する抗体は、≦１μＭ、≦２５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦６ｎＭ、≦４ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８ Ｍ～１０－１３ Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ＦｃＲＨ５抗体は、異なる種由来のＦｃＲＨ５間で保存されているＦｃＲＨ５のエピトープに結合する。
「表面抗原分類３」又は「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、及びＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、若しくは修飾されていないＣＤ３ε又はＣＤ３γ）、並びに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語は、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の自然発生バリアントも包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００７２４）、及び１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００００６４）を含む。
「抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ３を標的とする診断薬及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＣＤ３に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＣＤ３抗体の、非関連非ＣＤ３タンパク質に対する結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＣＤ３への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体は、≦１μＭ、≦２５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、異なる種に由来するＣＤ３間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。
本明細書の目的のために、「セボスタマブ」（ＢＦＣＲ４３５０Ａ又はＲＯ７１８７７９７とも呼ばれる）は、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合し、配列番号３５の重鎖ポリペプチド配列及び配列番号３６の軽鎖ポリペプチド配列を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、配列番号３７の重鎖ポリペプチド配列及び配列番号３８の軽鎖ポリペプチド配列を含む抗ＣＤ３アームとを含む、Ｆｃ操作されたヒト化完全長非グリコシル化ＩｇＧ１κＴ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）である。セボスタマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して抗ＦｃＲＨ５アームの重鎖上の３６６位にトレオニンからトリプトファンへのアミノ酸置換（Ｔ３６６Ｗ）を含み、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して抗ＣＤ３アームの重鎖上の３つの（４０７位でチロシンがバリンに、３６６位でトレオニンがセリンに、及び３６８位でロイシンがアラニンに）アミノ酸置換（Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ）を含み、２つのアーム（半抗体）のヘテロ二量体化を駆動する。セボスタマブはまた、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して、各重鎖の２９７位に（アスパラギンからグリシンへ）アミノ酸置換（Ｎ２９７Ｇ）を含み、Ｆｃ（Ｆｃγ）受容体への結合が最小限であり、結果としてＦｃエフェクター機能を妨げる非グリコシル化抗体をもたらす。セボスタマブはまた、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ），Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ８４，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３（２０２０年発行）にも記載されている（７０１頁を参照）。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で用いられ、限定はしないが、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片（例えば、ｂｉｓ－Ｆａｂ）を含めた、様々な抗体構造を包含する。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の説明的かつ例示的な態様は、以下に記載される。
「親和性成熟」抗体とは、改変などを有しない親抗体と比較して、１つ又は複数の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ又は複数の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
「完全長抗体」、「インタクト抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、ネイティブ抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、限定されないが、ｂｉｓ－Ｆａｂ；Ｆｖ；Ｆａｂ；Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ；Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ、ＳｃＦａｂ）；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
「単一ドメイン抗体」は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部、あるいは軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片を指す。特定の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号Ｂ１を参照）。単一ドメイン抗体の例には、ＶＨＨが含まれるが、これに限定されない。
「Ｆａｂ」断片は、抗体のパパイン消化によって生成される抗原結合断片であり、Ｌ鎖全体と、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）及び１本の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。抗体のパパイン消化により、２つの同一のＦａｂ断片を生成する。抗体のペプシン処理により単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が生じ、これは二価の抗原結合活性を有するジスルフィドで連結されれた２つのＦａｂ断片にほぼ対応し、依然として抗原に架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に追加のいくつかの残基を有している点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。
「Ｆｖ」は、１つの重鎖及び１つの軽鎖可変領域ドメインが、堅固な非共有結合をなした二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、かつ抗原結合特異性を抗体に与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各３つのループ）が生じる。ただし、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性であることが多いものの、抗原を認識して結合する能力を有する。
本明細書において「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６の位置のアミノ酸残基から又はＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって取り除かれ得る。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＬｙｓ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｌｙｓ４４７残基が除かれていない抗体集団、及びＬｙｓ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御などが挙げられる。そのようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、例えば、本明細書中の定義に開示されるような様々なアッセイを使用して評価することができる。
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。固有配列ヒトＦｃ領域には、固有配列ヒトＩｇＧ ｌ Ｆｃ領域（非Ａ及びＡのアロタイプ）；固有配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；固有配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び固有配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、並びにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ又は複数のアミノ酸置換によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１から約１０のアミノ酸置換、より好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して約１から約５のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列のＦｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域との少なくとも約８０％の相同性、好ましくは少なくとも約９０％の相同性、又はより好ましくは少なくとも約９５％の相同性を有するであろう。
本明細書で使用される「Ｆｃ複合体」とは、二量体を形成するために共に相互作用する２つのＦｃ領域のＣＨ３ドメイン、又は特定の態様において、２つのＦｃ領域が二量体を形成するために相互作用し、ここで、ヒンジ領域のシステイン残基及び／又はＣＨ３ドメインは、結合及び／又は力（例えば、ファンデルワールス、疎水性力、水素結合、静電力、又はジスルフィド結合）を介して相互作用することを指す。
本明細書で使用される「Ｆｃ成分」とは、Ｆｃ領域のヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン又はＣＨ３ドメインを指す。
「ヒンジ領域」は、一般に、ＩｇＧ（ＥＵナンバリング）の約残基２１６から約２３０まで、ＩｇＧ（カバットナンバリング）の約残基２２６から約２４３まで、又はＩｇＧ（ＩＭＧＴユニークナンバリング）の約残基１から約１５までの間で延びていると定義される。
Ｆｃ領域の「下部ヒンジ領域」は、通常、ヒンジ領域のすぐＣ末端の残基、すなわち、Ｆｃ領域の残基２３３～２３９（ＥＵナンバリング）の伸長として定義される。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ又は複数のアミノ酸置換によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列のＦｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、例えば、天然配列のＦｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域における約１から約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１から約５のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、及び最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を保有する。
「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これらの受容体のアレルバリアント及び代替としてはスプライシング形態を含め、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体としては、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が挙げられ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインの点で異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（レビューＭ．ｉｎ Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）で概説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。この用語には、母体のＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児受容体ＦｃＲｎも含まれる（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。
本明細書で言及される「ノブ－イントゥ－ホール」又は「ＫｎＨ」技術という用語は、それらが相互作用する界面において、一方のポリペプチドに突起（ノブ）を導入し、他方のポリペプチドに空洞（ホール）を導入することによって、インビトロ又はインビボで２つのポリペプチドを共にペアリングすることを指示する技術を指す。例えば、ＫｎＨは、抗体のＦｃ：Ｆｃ相互作用界面、ＣＬ：ＣＨ１界面又はＶＨ／ＶＬ界面に導入されている（例えば、ＵＳ２００７／０１７８５５２、ＷＯ ９６／０２７０１１、ＷＯ ９８／０５０４３１及びＺｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６：７８１－７８８）。これは、多重特異性抗体の製造中に、２つの異なる重鎖のペアリングを一緒に駆動するのに特に有用である。例えば、Ｆｃ領域にＫｎＨを有する多重特異性抗体は、各Ｆｃ領域に連結された単一の可変ドメインをさらに構成してもよいし、同一、類似、又は異なる軽鎖可変ドメインと対をなす異なる重鎖可変ドメインをさらに構成してもよい。ＫｎＨ技術はまた、２つの異なる受容体細胞外ドメインを一緒にペアリングするために、又は異なる標的認識配列を構成する任意の他のポリペプチド配列を使用することができる。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
「ＣＨ１領域」又は「ＣＨ１ドメイン」は、ＩｇＧ（ＥＵナンバリング）の残基約１１８から残基２１５まで、ＩｇＧ（カバットナンバリング）の残基約１１４から残基２２３まで、又はＩｇＧ（ＩＭＧＴユニークナンバリング）の残基約１．４から残基１２１までの残基の伸長を含む（Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ，Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ Ｖ，Ｄｕｒｏｕｘ Ｐ，Ｊａｂａｄｏ－Ｍｉｃｈａｌｏｕｄ Ｊ，Ｆｏｌｃｈ Ｇ，Ａｏｕｉｎｔｉ Ｓ，Ｃａｒｉｌｌｏｎ Ｅ，Ｄｕｖｅｒｇｅｙ Ｈ，Ｈｏｕｌｅｓ Ａ，Ｐａｙｓａｎ－Ｌａｆｏｓｓｅ Ｔ，Ｈａｄｉ－Ｓａｌｊｏｑｉ Ｓ，Ｓａｓｏｒｉｔｈ Ｓ，Ｌｅｆｒａｎｃ Ｇ，Ｋｏｓｓｉｄａ Ｓ．ＩＭＧＴ（登録商標）、ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）２５ ｙｅａｒｓ ｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊａｎ；４３（データベース発行）：Ｄ４１３－２２）。
ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の「ＣＨ２ドメイン」は、通常、ＩｇＧの約残基２４４から約３６０まで（カバットナンバリング）、ＩｇＧの約残基２３１から約３４０まで（ＥＵナンバリング）、又はＩｇＧの約１．６から約１２５まで（ＩＧＭＴユニークナンバリング）に及ぶ。ＣＨ２ドメインは、他のドメインと密接に対になっていないという点で特有である。むしろ、２つのＮ結合分岐状炭水化物鎖がインタクトな天然ＩｇＧ分子の２つのＣＨ２ドメイン間に介在する。炭水化物がドメイン－ドメイン対合の代替を提供し、ＣＨ２ドメインを安定させるのに役立ち得ることが推測されている。Ｂｕｒｔｏｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６１－２０６（１９８５）。
「ＣＨ３ドメイン」は、Ｆｃ領域のＣ末端残基からＣＨ２ドメインへの伸長（すなわち、ＩｇＧ（カバットナンバリング）の約３６１から約４７８のアミノ酸残基まで、ＩｇＧ（ＥＵナンバリング）の約３４１から約４４７のアミノ酸残基まで、又はＩｇＧ（ＩＧＭＴユニークナンバリング）の約１．４から約１３０のアミノ酸残基まで）を含む。
「ＣＬドメイン」又は「定常軽ドメイン」は、Ｃ末端残基の光鎖可変ドメイン（ＶＬ）への延伸を含む。抗体の軽鎖は、κ（κ）（「Ｃκ」）又はλ（λ）（「Ｃλ」）の軽鎖領域であってもよい。Ｃκ領域は、一般に、ＩｇＧ（Ｋａｂａｔ又はＥＵナンバリング）の約１０８から約２１４の残基まで、又はＩｇＧ（ＩＭＧＴユニークナンバリング）の約１．４から約１２６の残基まで延びている。Ｃλ残基は、一般に、約１０７ａ残基から約２１５残基（Ｋａｂａｔナンバリング）まで、又は約１．５残基から約１２７残基（ＩＭＧＴユニークナンバリング）まで延びる（Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ，Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉ Ｖ，Ｄｕｒｏｕｘ Ｐ，Ｊａｂａｄｏ－Ｍｉｃｈａｌｏｕｄ Ｊ，Ｆｏｌｃｈ Ｇ，Ａｏｕｉｎｔｉ Ｓ，Ｃａｒｉｌｌｏｎ Ｅ，Ｄｕｖｅｒｇｅｙ Ｈ，Ｈｏｕｌｅｓ Ａ，Ｐａｙｓａｎ－Ｌａｆｏｓｓｅ Ｔ，Ｈａｄｉ－Ｓａｌｊｏｑｉ Ｓ，Ｓａｓｏｒｉｔｈ Ｓ，Ｌｅｆｒａｎｃ Ｇ，Ｋｏｓｓｉｄａ Ｓ．ＩＭＧＴ（登録商標）、ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）２５ ｙｅａｒｓ ｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊａｎ；４３（データベース発行）：Ｄ４１３－２２）。
あらゆる脊椎動物種からの軽鎖（ＬＣ）は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に区別されたタイプのいずれかに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、α、δ、γ、ε、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨの配列及び機能の比較的軽微な違いに基づいて、さらにサブクラスに分かれ、例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来し、重鎖及び／又は軽鎖の残りの部分が異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体には、次の５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
「ヒト抗体」とは、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体、又はヒト抗体レパートリなどのヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１，１９９１．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５，１９９１に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。Ｓｅｅ ａｌｓｏ ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４，２００１．ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技法に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３：３５５７－３５６２，２００６を参照されたい。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３におけるようなサブグループである。一態様では、ＶＬの場合、サブグループは、上述のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に記載のように、サブグループカッパＩである。一態様では、ＶＨの場合、サブグループは、上述のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．におけるようなサブグループカッパＩＩＩである。
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の態様では、ヒト化抗体は、実質的に少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの全てを含み、全て又は実質的に全てのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）は、非ヒト抗体のものに対応し、全て又は実質的に全てのＦＲはヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体のＦＲの全て又は実質的に全てのＦＲがヒト抗体のＦＲに対応する特定の態様では、ヒト化抗体のＦＲのいずれかは、非ヒトＦＲ（複数可）からの１つ以上のアミノ酸残基（例えば、ＦＲの１つ以上のＶｅｒｎｉｅｒ位置残基）を含んでいてもよい。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。ある抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体重鎖又は抗体軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、一般に、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照のこと。単一のＶＨ又はＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために充分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨ又はＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的ＶＬ又はＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７，１９９３；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８，１９９１．を参照されたい。
本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、抗体可変ドメインの各領域のうち、配列が超可変である領域（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）を指す。一般に、抗体は６つのＣＤＲを含み、３つがＶＨ中にあり（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、３つがＶＬ中にある（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、以下が挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７）；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；及び、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）で発生する抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５，１９９６）。
別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメインの他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、単一ポリペプチド鎖中に接続するＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖのレビューについては、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）；Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８３：７－１３，１９９５を参照されたい。
「ターゲティングドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、受容体に特異的に結合する化合物又は分子の一部を指す。標的化ドメインには、抗体（例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、及びキメラ抗体）、抗体断片又はその一部（例えば、ビス－Ｆａｂ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦａｂ、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、及び抗体のＶＨ及び／又はＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、ペプチド標的化ドメイン（例えば、システイン結び目タンパク質（ＣＫＰ）など）、及び同定された結合パートナーを有する他の分子が含まれるが、これらに限定されない。ターゲティングドメインは、それが結合する抗原を標的化し、遮断し、作動し、又は拮抗することができる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体が同一であり、及び／又は同一のエピトープと結合しているが、例えば、自然に生じる変異を含むか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能性のあるバリアント抗体を除いて、そのようなバリアントは、一般的に微量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤のそれぞれのモノクローナル抗体は、１つの抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
「多重特異性抗体」という用語は、最も広義に使用され、特にポリエピトープ特異性を有する抗体を包含する。一態様において、多重特異性抗体は、２つの異なる標的（例えば、二重特異性抗体）に結合する。このような多特異性抗体としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体であって、ＶＨ／ＶＬユニットが多エピトープ特異性を有するもの；各ＶＨ／ＶＬユニットが異なるエピトープに結合する２つ以上のＶＬ及びＶＨドメインを有する抗体；各単一可変ドメインが異なるエピトープに結合している、２つ以上の単一可変ドメインを有する抗体；完全長抗体；Ｆａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ジアボディ、二重特異性ジアボディ及びトライアボディなどの抗体断片；共有結合又は非共有結合で連結された抗体断片。「ポリエピトープ特異性」は、同一又は異なる標的（複数可）上の２つ以上の異なるエピトープに、特異的に結合することができる能力を指す。「単一特異性」は、ただ１つの抗原に結合する能力を指す。一つの態様において、単特異性ビエピトープ抗体は、同じ標的／抗原上の２つの異なるエピトープを結合する。一つの態様において、単特異性ポリエピトープ抗体は、同じ標的／抗原の複数の異なるエピトープに結合する。ある態様において、多重特異性抗体は、５μΜ～０．００１ｐＭ、３μΜ～０．００１ｐＭ、１μΜ～０．００１ｐＭ、０．５μΜ～０．００１ｐＭ、又は０．１μΜ～０．００１ｐＭの親和性を有する各エピトープに結合するＩｇＧ抗体である。
「ネイキッド抗体」とは、異種部位（例えば、細胞毒性部位）又は放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬製剤中に存在していてもよい。
「天然抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端までの各重鎖は、可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、これに３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２種類の１つに割り当てられてもよい。
本明細書で使用されるとき、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組み合わせた分子を指す。構造的には、免疫アドヒシンは、抗体の抗原認識結合部位以外のアミノ酸配列である所望の結合特異性を有するアミノ酸配列（すなわち、抗体の定常領域と比較して「異種」である）と、免疫グロブリン定常ドメイン配列（例えば、ＩｇＧのＣＨ２及び／又はＣＨ３配列）とが融合して含む。アドヘシン及び免疫グロブリン定常ドメインは、任意に、アミノ酸スペーサーによって分離され得る。例示的なアドヘシン配列としては、目的とするタンパク質に結合する受容体又はリガンドの一部分を含む連続したアミノ酸配列が挙げられる。アドヘシン配列は、目的とするタンパク質に結合するが、受容体又はリガンド配列ではない配列（例えば、ペプチボディにおけるアドヘシン配列）でもあり得る。かかるポリペプチド配列は、ファージディスプレイ技法及びハイスループット選別方法を含む様々な方法によって選択又は特定され得る。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、又はＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル、ドセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害する薬剤、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム類；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン類、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；及び（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、又はそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害又は低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照）及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；及びＡＢＸ－ＥＧＦ又はＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；並びにｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、「チロシンキナーゼ阻害剤」（前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物を含む）、低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）、二重ＨＥＲ阻害剤（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤（カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）、Ｒａｆ－１阻害剤（Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２など）、非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤（イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）、多標的チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）、ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）、キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなど）、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６など）、ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）、ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン、ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）、アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）、トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）、ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤（ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）、セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）及び同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）などのインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）などのＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７などのベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）などの種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに前記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。非ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ナプロキセン等のプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スルリンダック、エトドラック、ジクロフェナク等の酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム等のエノリック酸誘導体。テノキシカム、ドロキシカム、ローノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸誘導体、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ等のＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために示され得る。
本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素などの毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される種々の抗腫瘍剤又は抗がん剤が含まれる。
「障害」とは、問題の障害に哺乳動物を素因付けるそれらの病理学的条件を含むが、これらに限定されない慢性及び急性の障害又は疾患を含むが、処置から利益を得るであろうあらゆる症状である。一態様では、障害は、がん、例えば多発性骨髄腫（ＭＭ）である。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。ある態様では、細胞増殖性障害はがんである。ある態様では、細胞増殖性障害は腫瘍である。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
用語「がん」及び「がん性」は、制御されない細胞成長／増殖を典型的な特徴とする、哺乳動物における生理学的症状を指す又は説明する。がんの態様としては、固形腫瘍がん及び非固形腫瘍がんが挙げられる。がんの例には、多発性骨髄腫（ＭＭ）（再発性又は難治性のＭＭであり得る）などのＢ細胞増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。ＭＭは、例えば、典型的なＭＭ（例えば、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）ＭＭ、ＩｇＡ ＭＭ、ＩｇＤ ＭＭ、ＩｇＥ ＭＭ、又はＩｇＭ ＭＭ）、軽鎖ＭＭ（ＬＣＭＭ）（例えば、ラムダ軽鎖ＭＭ又はカッパ軽鎖ＭＭ）、又は非分泌ＭＭであってもよい。ＭＭは、１つ又は複数の細胞遺伝学的特徴（例えば、高リスクの細胞発生的特徴）、例えば、ｔ（４；１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（１４；１６）、及び／又はｄｅｌ（１７ｐ）（表１、及びＳｏｎｎｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２７（２４）：２９５５－２９６２，２０１６に提供されるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準に記載）及び／又は１ｑ２１（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４５：１１７－１２１，２０１０に記載）を有し得る。細胞発生的特徴は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して検出され得る。
Figure 2023544407000002
「Ｂ細胞増殖性障害」又は「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群を含む障害を指す。１つの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ）などを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫である。他の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの、白血病である。またがんの他の特異的な例は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病バリアント、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、及びＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、を含む。さらに、がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのようながんのさらに特定の例は、低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例としては、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮系扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌腫を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、及び消化管間質がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、泌尿器系のがん、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌腫又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓癌種、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、並びに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メイグス症候群、脳、並びに頭頸部がん、及び関連する転移に関連付けられる異常血管増殖が挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の抗体での処置に適するがんとしては、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部がん、卵巣がん、及び中皮腫が挙げられる。
「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性のことで、抗体のアイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション、並びにＢ細胞活性化が挙げられる。
「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、補体系の第１構成要素（Ｃ１ｑ）が、（適切なサブクラスの）抗体に結合することによって開始される。補体活性化を評価するには、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されているようなアッセイを行うことができる。
「抗体依存性細胞媒介性細胞毒性」又は「ＡＤＣＣ」とは、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、マクロファージ）に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した分泌されたＩｇが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原を含む標的細胞に特異的に結合し、その後、細胞傷害剤で標的細胞を殺すことを可能にする細胞傷害性の一形態を指す。これらの抗体は、細胞毒性細胞を「武装」させ、かかる死滅に絶対必要である。ＡＤＣＣを媒介する初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２，１９９１の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号又は第５，８２１，３３７号に記載されているようなインビトロＡＤＣＣアッセイを実施することができる。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ：ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ）及びナチュラルキラー（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ：ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５：６５２－６５６，１９９８に開示されるものなどの動物モデルにおいて評価することができる。
本明細書で使用される「複合体」又は「複合体型」は、ペプチド結合ではない結合及び／又は力（例えば、ファンデルワールス、疎水性、親水性力）を介して互いに相互作用する２つ以上の分子の会合を指す。一態様では、複合体はヘテロ多量体である。本明細書で使用される「タンパク質複合体」又は「ポリペプチド複合体」という用語は、タンパク質複合体中のタンパク質にコンジュゲートした非タンパク質実体を有する複合体（例えば、毒素又は検出剤のような化学分子を含むが、これらに限定されない）を含むことが理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、障害又は疾患の「進行を遅延させること」とは、疾患又は障害（例えば細胞増殖性障害、例えばがん）の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／又は延滞させることを意味する。この遅延は、病歴及び／又は処置される個体に応じて様々な期間であり得る。当業者には明らかであるように、十分な又は有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含することができる。例えば、転移の発生などの末期がんを遅延させることができる。
「有効量」の化合物、例えば、本発明の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）又はその組成物（例えば、薬学的組成物）は、特定の障害（例えば、細胞増殖性障害、例えば、がん）の測定可能な改善又は予防のような所望の治療的又は予防的結果の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が処置の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症候、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患に起因する１つ又は複数の症候の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長等の臨床結果が挙げられる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する症候のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明では、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１つ又は複数の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見ることができる。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」又は「ＯＳ」は、特定の期間後に生存する可能性が高いグループ内の個体のパーセンテージを指す。
本明細書で使用される場合、「客観的奏効率」（ＯＲＲ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ奏効基準（表４）を使用して決定されたストリンジェンなト完全奏効（ｓＣＲ）率、完全奏効（ＣＲ）率、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）率、及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。いくつかの態様では、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位は、ヒドロキシルラジカルフットプリントによって決定される。いくつかの態様では、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位は、結晶学的に決定される。
本明細書で使用される場合、「増殖阻害剤」とは、インビトロ又はインビボで細胞の増殖を阻害する化合物又は組成物を指す。一態様では、成長阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を阻害又は減少させる成長阻害抗体である。別の態様では、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を有意に減少させるものであってもよい。成長阻害剤の態様としては、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の場所で）遮断する薬剤、例えばＧ１停止やＭ木停止を誘導する薬剤などが挙げられる。古典的なＭ期遮断薬には、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１を停止させる薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びアラＣなどのＤＮＡアルキル化剤は、Ｓ期停止にも波及する。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第１章、題名「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」（Ｍｕｒａｋａｍｉら（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５））、例えば１３頁に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類縁体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
「免疫コンジュゲート」とは、細胞傷害性剤を含むがそれに限定されない、１つ又は複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
「免疫調節剤」という用語は、免疫系の応答又は免疫系の機能を修飾する分子のクラスを指す。免疫調節剤には、ＰＤ－Ｌ１軸結合拮抗剤、サリドマイド（α－Ｎ－フタルイミド－グルタルイミド）及びその類似体、ＯＴＥＺＬＡ（登録商標）（アプレミラスト）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）及びＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、並びにそれらの製薬学的に許容され得る塩又は酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「対象」又は「個体」は哺乳動物である。哺乳動物には、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の態様では、対象又は個体はヒトである。
「単離された」タンパク質又はペプチドは、その自然環境の成分から分離されたものである。いくつかの態様では、タンパク質又はペプチドは、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定されるように、９５％又は９９％を超える純度まで精製される。
「単離された」核酸とは、自然環境の構成要素から切り離されている核酸分子のことである。単離核酸は、元々その核酸分子を含む細胞に含まれているが、その核酸分子が、染色体外に存在するか、又はその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する核酸分子を含む。
用語「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全を除去するために、ＰＤ－Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用を阻害し、その結果Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞殺傷）が回復又は増強される分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等の１つ以上の結合パートナーとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つ又は複数に対する結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘキシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する他の分子が含まれる。一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１、Ｂ７－１等のその結合パートナーの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａである（アテゾリズマブ、ＷＨＯ薬物情報（医薬品の国際一般名）ではＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として販売される、推奨ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３，２０１５（３８７頁参照））。特定の一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＢ００１５７１８Ｃである。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１等の１つ以上の結合パートナーのいずれかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
特に断らない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、特に明記しない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス、ラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質及び細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。
基準となるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、基準となるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアライメントを得るのに必要な任意のアルゴリズムを含めた、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされてもよい。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂの％アミノ酸配列同一性は、Ｂ対Ａの％アミノ酸配列同一性に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。
「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である更なる構成成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容され得る担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
「放射線療法」とは、細胞が正常に機能する能力を制限するか、又は細胞を完全に破壊するために、細胞に十分な損傷を与えるために指向性ガンマ線又はベータ線を使用することを意味する。線量及び処置期間を決定するために、当技術分野で知られている方法が多く存在することが理解されるだろう。典型的な処置は１回の投与として与えられ、典型的な線量は、１日あたり１０から２００単位（グレイ）の範囲である。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及びその文法的な変形語、例えば、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、処置される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に行うことができる。処置の所望の効果としては、疾患の発症又は再発を予防すること、症候の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行率を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は改良された予後が挙げられる。いくつかの態様では、本発明の抗体（例えば、本発明の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）は、疾患の発症を遅らせるため、あるいは疾患の進行を遅らせるために使用される。
「低減する」又は「阻害する」とは、例えば、２０％以上の、５０％以上の、又は７５％、８５％、９０％、９５％、若しくはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。特定の態様において、還元又は阻害は、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、そのようなエフェクター機能は、具体的には、相補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を含む。
本発明によれば、「ワクチン」という用語は、投与により免疫応答、特に細胞性免疫応答を誘導し、病原体又はがん細胞のような疾患細胞を認識して攻撃する医薬製剤（医薬組成物）又は製品に関する。ワクチンは、疾患の予防や処置のために使用されることがある。ワクチンはがんワクチンであってもよい。本明細書で使用される「がんワクチン」は、がんに対する対象の免疫応答を刺激する組成物である。がんワクチンは、典型的には、がんに関連する物質又は細胞（抗原）の供給源から構成されており、それは、対象に対して自己由来（自己由来）又は他者由来（他者由来）であり、抗原に対する免疫応答をさらに刺激し、増強するための他の成分（例えば、アジュバント）と共に、被験者に投与される。がんワクチンは、対象の免疫系を刺激して、１つ又は複数の特定の抗原に対する抗体を産生し、及び／又はそれらの抗原を有するがん細胞を攻撃するためのキラーＴ細胞を産生する結果となり得る。
本明細書で使用されるように、「投与」とは、化合物（例えば、本発明の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）の投与量を対象に与える方法を指す。いくつかの態様では、本明細書の方法で利用される組成物は、静脈内投与される。本明細書に記載される方法で利用される組成物は、例えば、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹膜内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、鼻腔内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、経口的に、局所的に、局在的に、吸入により、注射により、注入により、連続的注入により、局所灌流浴標的細胞により直接に、カテーテルにより、灌流により、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される症状、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ３８」は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む多くの免疫細胞の表面に見られるＣＤ３８糖タンパク質を指し、特に明記しない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３８を含む。ＣＤ３８は、正常なリンパ系及び骨髄系細胞と比較して、骨髄腫細胞上でより高いレベルでより均一に発現される。この用語は、「完全長」の、未処理ＣＤ３８、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ３８を包含する。この用語は、ＣＤ３８の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。ＣＤ３８は、当該技術分野では、表面抗原分類３８、ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒ加水分解酵素１、及び環状ＡＤＰ－リボース加水分解酵素１とも呼ばれる。ＣＤ３８はＣＤ３８遺伝子によってコードされる。例示的なヒトＣＤ３８の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７７５．４又は配列番号３３に示される。ＣＤ３８によってコードされる例示的なヒトＣＤ３８タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２８９０７又は配列番号３４に示されている。
「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、抗体が抗原を発現する細胞を標的とする際の治療剤として有用であり、以下に記載されるアッセイにおいて陰性対照タンパク質等の他のタンパク質と顕著に交差反応しないように十分な親和性でＣＤ３８に結合する全ての抗体を包含する。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＭ細胞の表面のＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し、悪性細胞の枯渇及び全体的ながん負荷の減少をもたらし得る。抗ＣＤ３８抗体はまた、リボシルシクラーゼ酵素活性の阻害及びＣＤ３８の環状アデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）加水分解酵素活性の刺激を介してＣＤ３８酵素活性を調節し得る。特定の態様では、ＣＤ３８に結合する抗ＣＤ３８抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８とチンパンジーＣＤ３８の両方に結合し得る。抗ＣＤ３８抗体には、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体も含まれる。抗体の一方のアームがＣＤ３８に結合する二重特異性抗体も企図される。抗ＣＤ３８抗体のこの定義には、前述の抗体の機能的断片も包含される。ＣＤ３８に結合する抗体の例としては、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（米国特許第７，８２９，６７３号及び米国特許公開第番号：２０１６００６７２０５Ａ１）；「ＭＯＲ２０２」（米国特許第８，２６３，７４６号）；及びイサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）が挙げられる。
ＩＩ．治療方法
本発明は、部分的には、抗フラグメント結晶性受容体様５（ＦｃＲＨ５）／抗分化抗原群３（ＣＤ３）二重特異性抗体を用いる分画用量漸増投与計画を用いて、がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））を有する対象を処置する方法に基づく。方法は、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、及び／又は肝酵素上昇を含む、望まれない処置効果を低下させる、又は阻害すると予想される。したがって、これらの方法は、より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成しながら対象を処置するために有用である。
本発明は、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象を処置するために有用な方法であって、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（すなわち、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）を、分割された用量漸増投与計画で対象に投与することを含む方法を提供する。
Ａ．投与計画
一段階上昇投与計画
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））を有する対象を処置する方法であって、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を一段階上昇投与計画で対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１は、約０．０５ｍｇ～約１８０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約３．０ｍｇ～約５ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約８５ｍｇ～約１００ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２５ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ）である、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１；サイクル１、用量１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２；サイクル１、用量２）を含み、Ｃ１Ｄ１がＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１は、約０．０５ｍｇ～約１８０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約３．０ｍｇ～約５ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約８５ｍｇ～約１００ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１；サイクル２、用量１）を含み、Ｃ２Ｄ１がＣ１Ｄ２以上であり、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約８５ｍｇ～約１００ｍｇ）である、方法を提供する。
いくつかの態様では、（ａ）Ｃ１Ｄ１は約０．５ｍｇ～約１９．９ｍｇ（例えば、約１ｍｇ～約１８ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．３ｍｇ～約６ｍｇ、又は約３．４ｍｇ～約４ｍｇ、例えば、約３ｍｇ、３．２ｍｇ、３．４ｍｇ、３．６ｍｇ、３．８ｍｇ、４ｍｇ、４．２ｍｇ、４．４ｍｇ、４．６ｍｇ、４．８ｍｇ、５ｍｇ、５．２ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．８ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．８ｍｇ、１７ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．６ｍｇ、又は１９．８ｍｇ）であり、（ｂ）Ｃ１Ｄ２は、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、又は１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約１．２ｍｇ～約１０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約１９８ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は１．２ｍｇ～１０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は８０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１９８ｍｇである。
いくつかの例では、上述されるこれらの方法は、３週間又は２１日間の第１の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの例では、本方法は、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又は約１日目及び約８日目に対象に投与することを含んでもよい。
二段階上昇投与計画
他の態様では、本発明は、がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））を有する対象を処置する方法であって、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を二段階上昇投与計画で対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、約０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、又は０．４０ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２がＣ１Ｄ１よりも大きく、Ｃ１Ｄ３がＣ１Ｄ２よりも大きい方法を特徴とする。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は、０．２ｍｇ～０．４ｍｇ（例えば、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、又は０．４０ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、本開示は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２がそれぞれＣ１Ｄ３よりも少なく、Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇであり；（ｂ）第２の投与サイクルが、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、Ｃ２Ｄ１がＣ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法を提供する。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は、約０．０５ｍｇ～約２．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１ｍｇ、又は約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、又は２．９ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は、０．０５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．２ｍｇ～１ｍｇ、又は０．２ｍｇ～０．４ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、又は２．９ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３ｍｇ～約１９．９ｍｇ（例えば、約３ｍｇ～約１８ｍｇ、約３．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．２ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．３ｍｇ～約６ｍｇ、又は約３．４ｍｇ～約４ｍｇ、例えば、約３ｍｇ、３．２ｍｇ、３．４ｍｇ、３．６ｍｇ、３．８ｍｇ、４ｍｇ、４．２ｍｇ、４．４ｍｇ、４．６ｍｇ、４．８ｍｇ、５ｍｇ、５．２ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．８ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．８ｍｇ、１７ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．６ｍｇ、又は１９．８ ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．２ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．６ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は３ｍｇ～１９．９ｍｇ（例えば、３ｍｇ～１８ｍｇ、３．１ｍｇ～１５ｍｇ、３．２ｍｇ～１０ｍｇ、３．３ｍｇ～６ｍｇ、又は３．４ｍｇ～４ｍｇ、例えば、３ｍｇ、３．２ｍｇ、３．４ｍｇ、３．６ｍｇ、３．８ｍｇ、４ｍｇ、４．２ｍｇ、４．４ｍｇ、４．６ｍｇ、４．８ｍｇ、５ｍｇ、５．２ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．８ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．８ｍｇ、１７ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．６ｍｇ、又は１９．８ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は３．２ｍｇ～１０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は３．６ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は、２０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、又は１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は８０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、本方法は、単一の投与サイクル（例えば、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を含む投与サイクル）のみを含む。他の態様では、投与計画は、二重特異性抗体の少なくとも単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含む。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１はＣ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は、２０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、又は１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は８０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は１６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は１５９ｍｇである。
あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｃ１Ｄ１は、約０．０１ｍｇ～約６０ｍｇ（例えば、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１．２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、又は約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ、例えば約０．３ｍｇ、例えば０．３ｍｇ）であってもよく、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５ｍｇ～約１８０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約５ｍｇ、又は約３．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、例えば約３．６ｍｇ、例えば３．６ｍｇ）であってもよく、Ｃ１Ｄ３は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約１７０ｍｇ、例えば約１６０ｍｇ、例えば１６０ｍｇ）であってもよく、第２の投与サイクルを含む態様では、Ｃ２Ｄ１は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約１７０ｍｇ、例えば約１６０ｍｇ、例えば１６０ｍｇ）であってもよい。
いくつかの例では、第１の投与サイクルの長さは、３週間又は２１日間である。いくつかの例では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又は約１日目、約８日目及び約１５日目に対象に投与することを含んでもよい。
さらなる投与サイクル
いくつかの例では、上述されるこれらの方法は、３週間又は２１日間の第２の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの例では、本方法は、対象へＣ２Ｄ１を第２の投与サイクルの１日目又は約１日目に投与することを含んでもよい。
方法が少なくとも第２の投与サイクルを含むいくつかの例では、方法は、１回又は複数回の追加の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの例では、投与計画は、１～１７回の追加の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７回の追加の投与サイクル、例えば、１～３回の追加の投与サイクル、１～５回の追加の投与サイクル、３～８回の追加の投与サイクル、５～１０回の追加の投与サイクル、８～１２回の追加の投与サイクル、１０～１５回の追加の投与サイクル、１２～１７回の追加の投与サイクル、又は１５～１７回の追加の投与サイクルを含み、すなわち、投与計画は、１回又は複数回の追加の投与サイクル（複数可）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、及びＣ１９を含む。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、７日間、１４日間、２１日間、又は２８日間である。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、５日間～３０日間、例えば、５～９日間、７～１１日間、９～１３日間、１１～１５日間、１３～１７日間、１５～１９日間、１７～２１日間、１９～２３日間、２１～２５日間、２３～２７日間、又は２５～３０日間である。いくつかの例では、１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、３週間又は２１日間である。いくつかの例では、１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれは、二重特異性抗体の単回用量を含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量はＣ２Ｄ１に等しく、例えば、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１６０ｍｇである。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１９８ｍｇである。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は、Ｃ２Ｄ１に等しく、例えば、２０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、又は１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、又は６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は１６０ｍｇである。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は１９８ｍｇである。いくつかの例では、本方法は、１回又は複数回の追加の投与サイクルの１日目又は約１日目に二重特異性抗体の単回用量を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、進行性疾患が認められるまで、最大１８サイクルにわたって、又は、最小残存疾患（ＭＲＤ）が認められるまで、２１日ごと（Ｑ３Ｗ）に対象に投与される。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、単剤療法として対象に投与される。
Ｂ．ＩＬ－６及びＣＤ８＋Ｔ細胞活性化閾値
ピークＩＬ－６レベル
本明細書に記載の投与計画（例えば、二段階投与計画）のいくつかの態様では、患者又は患者集団からの試料中のピークＩＬ－６レベルは、臨床的有意性の閾値、例えばサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク増加に関連する閾値を超えない。ピークＩＬ－６は、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の用量後の期間（例えば、用量の注入終了（ＥＯＩ）と次の用量の投与との間の期間）に採取された最も高い測定又は報告されたＩＬ－６値である。ＩＬ－６レベルは、任意の適切な試料において測定され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－６レベルは、末梢血試料において測定される。
いくつかの態様では、本明細書において提供される方法に従って処置される、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ２との間で１２５ｐｇ／ｍＬを超えない（例えば、１２４、１２３、１２２、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１、１１０、１０９、１０８、１０７、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、又は１００ｐｇ／ｍＬを超えない）。例えば、投与サイクルの１日目にＣ１Ｄ１を投与し、８日目にＣ１Ｄ２を投与するいくつかの態様では、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１の投与後１日目、２～７日目のいずれか、又はＣ１Ｄ２の投与前の８日目において１２５ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ２との間で１００ｐｇ／ｍＬを超えない。
いくつかの態様では、本明細書において提供される方法に従って処置される、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で１２５ｐｇ／ｍＬを超えない（例えば、１２４、１２３、１２２、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１、１１０、１０９、１０８、１０７、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、又は１００ｐｇ／ｍＬを超えない）。例えば、投与サイクルの８日目にＣ１Ｄ２を投与し、１５日目にＣ１Ｄ３を投与するいくつかの態様では、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１の投与後８日目、９～１４日目のいずれか、又はＣ１Ｄ３の投与前の１５日目において１２５ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で１００ｐｇ／ｍＬを超えない。
いくつかの態様では、本明細書において提供される方法に従って処置される、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ３後に１２５ｐｇ／ｍＬを超えない（例えば、１２４、１２３、１２２、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１、１１０、１０９、１０８、１０７、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、又は１００ｐｇ／ｍＬを超えない）。例えば、Ｃ１Ｄ３が２１日間の投与サイクルの１５日目に投与されるいくつかの態様において、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１の投与後の１５日目又は投与サイクルの１６～２１日目のいずれかにおいて１２５ｐｇ／ｍＬを超えない。いくつかの態様では、本方法に従って処置された、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ３後に１００ｐｇ／ｍＬを超えない。
いくつかの態様では、本明細書において提供される方法に従って処置される、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、投与サイクルの任意の時点において１２５ｐｇ／ｍＬを超えない（例えば、１２４、１２３、１２２、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１、１１０、１０９、１０８、１０７、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、又は１００ｐｇ／ｍＬを超えない）。いくつかの態様では、本明細書において提供される方法に従って処置される、対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、処置中の任意の時点において１００ｐｇ／ｍＬを超えない。
いくつかの態様では、本開示は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、約０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、又は０．４０ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２がＣ１Ｄ１よりも大きく、Ｃ１Ｄ３がＣ１Ｄ２よりも大きい方法を特徴とし、本方法に従って処置された対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ２との間で；Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で；及び／又はＣ１Ｄ３後に、１２５ｐｇ／ｍＬを超えない（例えば、１００ｐｇ／ｍＬを超えない）方法を特徴とする。
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画でＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２がそれぞれＣ１Ｄ３よりも少なく、Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇであり、本方法に従って処置された対象におけるピークＩＬ－６レベル又は対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値は、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ２との間で；Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で；及び／又はＣ１Ｄ３後に、１２５ｐｇ／ｍＬを超えない（例えば、１００ｐｇ／ｍＬを超えない）方法を提供する。
Ｔ細胞活性化
本明細書に記載される二段階投与計画のいくつかの態様では、第１の投与サイクルにおける対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルは、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で生じる。例えば、Ｃ１Ｄ２が８日目に投与され、Ｃ１Ｄ３が投与サイクルの１５日目に投与されるいくつかの態様では、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルは、Ｃ１Ｄ２の投与後８日目、９～１４日目のいずれか、又はＣ１Ｄ３の投与前の１５日目に生じる。いくつかの態様では、第１の投与サイクルにおける対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルは、Ｃ１Ｄ２の２４時間以内、例えば、Ｃ１Ｄ２の２０時間以内、１８時間以内、１６時間以内、１４時間以内、又は１２時間以内に生じる。
いくつかの態様では、本開示は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第１の投与サイクルにおいて対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルが、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で生じる方法を特徴とする。
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２がそれぞれＣ１Ｄ３よりも少なく、第１の投与サイクルにおいて対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルが、Ｃ１Ｄ２とＣ１Ｄ３との間で生じる方法を提供する。
Ｃ．併用療法
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、併用療法で対象に投与される。例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、１つ又は複数の追加の治療剤と同時に投与されることができる。
ｉ．トシリズマブ及びＣＲＳの処置
１つの例では、追加の治療剤は、有効量のトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））である。いくつかの例では、対象はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し（例えば、二重特異性抗体による処置の後にＣＲＳ事象を有する、例えば、二重特異性抗体のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ２Ｄ１、又は追加の用量の後にＣＲＳ事象を有する）、本方法は、二重特異性抗体による処置を保留しつつ、ＣＲＳ事象の症候を処置すること（例えば、有効量のトシリズマブを対象に投与することによってＣＲＳ事象を処置すること）をさらに含む。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、又は悪化し、本方法は、ＣＲＳ事象を管理するために１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブを対象に投与すること、例えば、１つ又は複数の追加の用量のトシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、ＣＲＳ事象の症候を処置することは、例えば表５Ａ、表５Ｂ、及び表６に記載されるように、高用量昇圧薬（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、又はバソプレシン及びノルエピネフリン）による処置をさらに含む。
他の例では、トシリズマブは、前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与に先立って対象に投与される。いくつかの例では、トシリズマブは、サイクル１における前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び／又は第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。
ＣＲＳの症候及びグレード付け
ＣＲＳは、表５Ａに記載されるように、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４ 又はＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９によって確立されたＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従ってグレード付けされ得る。診断基準に加えて、コルチコステロイド及び／又は抗サイトカイン療法による早期介入を含む、その重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨が提供され、表５Ａ及び５Ｂで参照される。
ＣＲＳ及び／又は注入関連反応（ＩＲＲ）の軽度から中程度の症状は、発熱、頭痛、及び筋痛などの症候を含み得、示されるように鎮痛薬、解熱剤、及び抗ヒスタミン剤で症候的に処置され得る。ＣＲＳ及び／又はＩＲＲの重篤な又は生命を脅かす症状、例えば、低血圧、頻脈、呼吸困難又は胸部不快感は、高用量のコルチコステロイドの使用、静脈内輸液、集中治療室への入院、及び他の支持療法を含む、示されるような支持療法及び蘇生療法で積極的に処置されてもよい。重度のＣＲＳは、播種性血管内凝固症候群、毛細血管漏出症候群、又はマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）などの他の臨床的続発症に関連し得る。免疫ベースの療法に起因する重度又は生命を脅かすＣＲＳのケアの標準は確立されていない；トシリズマブなどの抗サイトカイン療法を用いた症例報告や推奨が発表されている（Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１：５１５４－５１５７，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７１：１５０７－１５１７，２０１４）。
表５Ａに示されるように、広範な併存症を有する対象におけるＣＲＳの中程度の症状であっても、集中治療室への入院及びトシリズマブ投与を考慮して綿密にモニターされてもよい。
前投薬としてのトシリズマブの投与
いくつかの態様では、有効量のトシリズマブが前投薬（予防）として投与され、例えば、二重特異性抗体の投与に先立って対象に投与される（例えば、二重特異性抗体の投与の約２時間前に投与される）。前投薬としてのトシリズマブの投与は、ＣＲＳの頻度又は重症度を低下させ得る。いくつかの態様では、トシリズマブは、サイクル１における前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１；サイクル１、用量１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２；サイクル１、用量２）及び／又は第３の用量（Ｃ１Ｄ３；サイクル１、用量３）の前に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、３０ｋｇ以上の体重の患者については約８ｍｇ／ｋｇの単回用量（最大８００ｍｇ）として、また、３０ｋｇ未満の体重の患者については約１２ｍｇ／ｋｇの用量として対象に静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが挙げられる。
例えば、一態様において、二重特異性抗体はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時投与され、対象は最初にトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））が投与され、次いで二重特異性抗体が別々に投与される（例えば、対象はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））で前処置される）。
いくつかの態様では、ＣＲＳ（例えば、グレード１のＣＲＳ、グレード２のＣＲＳ、及び／又はグレード３＋のＣＲＳ）の発生率が、前投薬としてトシリズマブで処置されていない患者と比較して、前投薬としてトシリズマブで処置されている患者において低下する。いくつかの態様では、前投薬としてトシリズマブで処置されていない患者と比較して、前投薬としてトシリズマブで処置されている患者では、ＣＲＳを処置するために必要な介入が少なくなる（例えば、追加のトシリズマブ、ＩＶ輸液、ステロイド、又はＯ２の必要性が低い）。いくつかの態様では、ＣＲＳ症候は、前投薬としてトシリズマブで処置されていない患者と比較して、前投薬としてトシリズマブで処置されている患者において重症度が低下する（例えば、発熱及び硬直に限定される）。
ＣＲＳを処置するために投与されるトシリズマブ
いくつかの態様では、対象は、治療的二重特異性抗体による処置の期間中にＣＲＳ事象を経験し、有効量のトシリズマブが、ＣＲＳ事象を管理するために投与される。
いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を有し（例えば、二重特異性抗体での処置後にＣＲＳ事象を有する、例えば、二重特異性抗体の第１の用量又はその後の用量後にＣＲＳ事象を有する）、本方法は、二重特異性抗体による処置を中断しながらＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む。
いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を経験し、本方法は、二重特異性抗体による処置を保留にしながらＣＲＳ事象を管理するために、有効量のインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））を対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えばトシリズマブ）は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが挙げられる。
いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、又は悪化し、本方法は、ＣＲＳ事象を管理するために１つ又は複数の追加の用量のＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）を対象に投与すること、例えば、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブを約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に静脈内投与される。
いくつかの態様では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象に投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、対象に静脈内投与され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾン（メチルプレドニゾロン）である。いくつかの例において、メチルプレドニゾンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
ＣＲＳ事象がＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）の投与のみでは管理されない場合、対象にコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン又はデキサメタゾンを投与することができる。いくつかの態様では、ＣＲＳ事象の症候を処置することは、例えば表５Ａ、表５Ｂ、及び表６に記載されるように、高用量昇圧薬（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、又はバソプレシン及びノルエピネフリン）による処置をさらに含む。表２及び５Ａは、重篤又は生命を脅かすＣＲＳのトシリズマブ処置に関する詳細を提供する。
グレードによるＣＲＳ事象の管理
ＣＲＳ事象の管理をＣＲＳのグレード（表２及び表５Ａ）、及び併存疾患の存在に基づき合わせることができる。表２は、グレードによるＣＲＳ症候群の管理のための推奨を提供する。
Figure 2023544407000003
Figure 2023544407000004
Figure 2023544407000005
ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＨＬＨ＝血球貪食性リンパ組織球増加；ＩＣＵ＝集中治療室；ＩＶ＝静脈内；ＭＡＳ＝マクロファージ活性化症候群。
注：ＣＲＳは、悪心、頭痛、頻脈、低血圧、発疹、息切れ、並びに腎臓、凝固、肝臓及び神経障害を特徴とする障害であり、これは、細胞からのサイトカインの放出によって引き起こされる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）。
ａ 症候のグレード付けの説明については、表５Ａを参照されたい。
ｂ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４に基づくＣＲＳ管理のためのガイダンス。
ｃ 高用量昇圧薬の説明及び計算については、表５Ｂを参照されたい。
ｄ 患者が５０％の低下した速度での次の注入中にＣＲＳを経験しない場合、注入速度をその後のサイクルで初期速度まで上げることができる。しかしながら、この患者が別のＣＲＳ事象を経験した場合、注入速度は、事象の重症度に応じて２５％～５０％低下させてもよい。
グレード２のＣＲＳ事象の管理
対象が治療用二重特異性抗体の投与後にグレード２のＣＲＳ事象（例えば、併存症の非存在下又は最小限の併存症の存在下でのグレード２のＣＲＳ事象）を有する場合、この方法は、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置する工程をさらに含んでもよい。連続した少なくとも３日間で、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ解消する場合、この方法は、用量を変えずに二重特異性抗体による処置を再開することをさらに含むことができる。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又はグレード≧３の事象に悪化しない場合、方法は、対象へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、グレード２、又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの例において、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが挙げられる。
対象が治療用二重特異性抗体の投与後の広範囲の合併症の存在下でグレード２のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第１の用量を投与し、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの例では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが挙げられる。いくつかの例において、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ２週間以内に解消する場合、この方法は、減少した用量で二重特異性抗体による処置を再開することをさらに含む。いくつかの例では、事象が注入中又は注入の２４時間以内に生じた場合、減少した用量は前のサイクルの初期注入速度の５０％である。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又はグレード≧３のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１回又は複数回の（例えば、１、２、３、４、若しくは５回又はそれよりも多くの）追加の用量を投与し、グレード２、又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの特定の例において、グレード２のＣＲＳ事象は、グレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又はグレード≧３のＣＲＳ事象へ悪化しないので、方法は、対象へトシリズマブの１回又は複数回の追加の用量を投与し、グレード２、又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの例において、トシリズマブの１回又は複数回の追加の用量は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。いくつかの例では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象に投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、トシリズマブ又は他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回又は複数回の追加の用量の前、後、又は同時に投与されることができる。いくつかの例において、コルチコステロイドは、対象へ静脈内に投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
グレード３のＣＲＳ事象の管理
対象が治療用二重特異性抗体の投与後にグレード３のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第１の用量を投与し、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの例では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが挙げられる。いくつかの例では、対象は、二重特異性抗体による処置後８時間以内に回復し（例えば、発熱がなく、昇圧薬なし）、本方法は、さらに、低減された用量での二重特異性抗体による処置を再開する工程を含む。いくつかの例では、事象が注入中又は注入の２４時間以内に生じた場合、減少した用量は前のサイクルの初期注入速度の５０％である。他の例において、グレード３のＣＲＳ事象がグレード３のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又はグレード４のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１回又は複数回の（例えば、１、２、３、４、若しくは５回又はそれよりも多くの）追加の用量を投与し、グレード３又はグレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの特定の例において、グレード３のＣＲＳ事象は、グレード３のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又はグレード４のＣＲＳ事象へ悪化しないので、方法は、対象へトシリズマブの１回又は複数回の追加の用量を投与し、グレード３又はグレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含む。いくつかの例において、トシリズマブの１回又は複数回の追加の用量は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。いくつかの例では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象に投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、トシリズマブ又は他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回又は複数回の追加の用量の前、後、又は同時に投与されることができる。いくつかの例において、コルチコステロイドは、対象へ静脈内に投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
グレード４のＣＲＳ事象の管理
対象が治療用二重特異性抗体の投与後にグレード４のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第一投与量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理し、二重特異性抗体による処置を持続的に中断することをさらに含むことができる。いくつかの例では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが挙げられる。グレード４のＣＲＳ事象は、いくつかの例において、グレード４のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消することができる。グレード４のＣＲＳ事象がこのグレード４のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない場合、この方法は、対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））））の１回又は複数回の追加の用量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの特定の例において、グレード４のＣＲＳ事象は、グレード４のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消せず、本方法は、タオスピへトシリズマブの１回又は複数回の（例えば、１、２、３、４、若しくは５回又はそれよりも多くの）追加の用量を対象に投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含む。いくつかの例において、トシリズマブの１回又は複数回の追加の用量は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。いくつかの例では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象に投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、トシリズマブ又は他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回又は複数回の追加の用量の前、後、又は同時に投与されることができる。いくつかの例において、コルチコステロイドは、対象へ静脈内に投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
ｉｉ．コルチコステロイド
別の例において、追加の治療剤は、有効量のコルチコステロイドである。コルチコステロイドは、対象に静脈内投与され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾンである。メチルプレドニゾンは、約８０ｍｇの用量で対象に投与され得る。他の態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。デキサメタゾンは、約８０ｍｇの用量で対象に投与され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾン又はデキサメタゾン）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与に先立って対象に投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の１時間前に投与される。
ｉｉｉ．アセトアミノフェン又はパラセタモール
別の例において、追加の治療剤は、有効量のアセトアミノフェン又はパラセタモールである。アセトアミノフェン又はパラセタモールは、対象に経口投与されてもよく、例えば、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で経口投与されてもよい。いくつかの態様では、アセトアミノフェン又はパラセタモールは、前投薬として対象に投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に投与される。
ｉｖ．ジフェンヒドラミン
別の例において、追加の治療剤は、有効量のジフェンヒドラミンである。ジフェンヒドラミンは、対象に経口投与されてもよく、例えば、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で経口投与されてもよい。いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、前投薬として対象に投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に投与される。
ｖ．抗骨髄腫剤
別の例において、追加の治療剤は、有効量の抗骨髄腫剤、例えば、骨髄腫細胞のＴ細胞媒介性殺傷を増強及び／又は補完する抗骨髄腫剤である。抗骨髄腫剤は、例えば、ポマリドミド、ダラツムマブ、及び／又はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法（例えば、ＢＣＭＡを標的とする抗体－薬物コンジュゲート（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ））であり得る。いくつかの態様では、抗骨髄腫剤は４週間サイクルで投与される。
いくつかの態様では、抗骨髄腫剤はポマリドミドである。いくつかの態様では、ポマリドミドは、２８日間サイクルの１～２８日目に４ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの態様では、ポマリドミドはデキサメタゾンと組み合わせて投与され、例えば、２８日間サイクルの第１、８、１５、及び２２日目に投与されるデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
いくつかの態様では、抗骨髄腫剤はダラツムマブである。いくつかの態様では、ダラツムマブは、週に１回、２週間に１回、又は４週間に１回、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入（例えば、３～５時間にわたる注入）によって投与される。いくつかの態様では、ダラツムマブは、１６ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内注入（例えば、３～５時間にわたる注入）によって、２８日間の２サイクルにわたって週に１回、２８日間の３サイクルにわたって２週間に１回、及び１回又は複数回の追加のサイクルにわたって４週間に１回投与される。
ｖｉ．他の併用療法
いくつかの態様では、１つ又は複数の追加の治療剤は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、免疫調節剤、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性剤、細胞ベースの治療、又はそれらの組み合わせを含む。
ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト
いくつかの態様では、追加の治療剤はＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストである。例示的なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を復元又は増強する薬剤が挙げられる。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
用語「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２といったその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つ又は複数に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘキシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する他の分子が含まれる。一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。
用語「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及びＢ７－１といったその結合パートナーのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及びＢ７－１といったその結合パートナーの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａである（アテゾリズマブ、ＷＨＯ薬物情報（医薬品の国際一般名）ではＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として販売される、推奨ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３，２０１５（３８７頁参照））。特定の一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＢ００１５７１８Ｃである。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１等の１つ以上の結合パートナーのいずれかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
ｉ．成長阻害剤
いくつかの態様では、追加の治療剤は、成長阻害剤である。例示的な成長阻害剤としては、Ｓ期以外で細胞周期の進行を阻害する剤、例えば、Ｇ１停止を誘導する薬剤（例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、又はアラＣなどのＤＮＡアルキル化剤）、又はＭ期停止剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキサン類（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、又はブレオマイシン）が挙げられる。
放射線療法
いくつかの態様では、追加の治療剤は、放射線療法である。放射線療法としては、細胞が正常に機能する能力を制限するか、又は細胞を完全に破壊するために、細胞に十分な損傷を誘発するために、指向性ガンマ線又はベータ線を使用することが挙げられる。典型的な処置は１回の投与として与えられ、典型的な線量は、１日あたり１０～２００単位（グレイ）の範囲である。
細胞傷害剤
いくつかの態様では、追加の治療剤は、細胞毒性剤、例えば、細胞機能を阻害又は防止する物質、及び／又は細胞死若しくは細胞破壊を引き起こす物質である。細胞傷害性剤には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素などの毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに抗腫瘍剤又は抗がん剤が含まれる。
抗がん療法
いくつかの例では、本方法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体以外又はそれに加えて、抗がん療法を個体に投与することを含む（例えば、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、又は細胞傷害剤）。
いくつかの例では、方法は、有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの例では、追加の治療剤は、抗新生物剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、化学療法又は化学療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、放射線療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、標的療法又は標的治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、免疫療法又は免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、追加の治療剤は、共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの例では、追加の治療剤は、共抑制分子に対して指向されるアンタゴニストである。
理論に拘束されることを望むものではないが、共刺激分子を促進することにより、又は共抑制分子を阻害することにより、Ｔ細胞刺激の増強が、腫瘍細胞死を促進し、それによってがんの進行を処置若しくは遅延し得ると考えられる。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、活性化する共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、又はＣＤ１２７を含み得る。いくつかの例では、共刺激分子に対するアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、又はＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、共抑制分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、共抑制分子は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、又はアルギナーゼを含み得る。いくつかの例では、共抑制分子に対するアンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、又はアルギナーゼと結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、又はＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＧＡ２７１と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＴＧＦ－ベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、又はＬＹ２１５７２９９と併せて投与され得る。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞毒性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入を含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコル（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００８８９９５４を参照）を含む処置と併せて投与されてもよい。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、又はＩＬＡとしても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＰ－８７０８９３と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤＸ－１１２７と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対するアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、ＩＤＯアンタゴニストとしては、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られる）がある。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗体－薬物コンジュゲートと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、抗体－薬物コンジュゲートは、メルタンシン又はモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体－ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＮＩＢ０６００Ａ又はＲＧ７５９９としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、アド－トラスツズマブエムタンシン、又はＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体－薬物コンジュゲート、例えば、ＭＭＡＥとコンジュゲートされたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗血管形成剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＶＥＧＦに対する抗体、例えばＶＥＧＦ－Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られる）に対する抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与されてもよい。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗新生物剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＳＦ－１Ｒ（Ｍ－ＣＳＦＲ又はＣＤ１１５とも呼ばれる）を標的とする薬剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＳＦ－１Ｒ（ＩＭＣ－ＣＳ４としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、インターフェロン、例えばインターフェロンα又はインターフェロンγと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（組換えインターフェロンアルファ－２ａとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＭ－ＣＳＦ（組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム、又はＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－２（アルデスロイキン又はＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１２と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ２０を標的化する抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１又はＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られる）又はリツキシマブである。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＩＴＲを標的化する抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、がんワクチンと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、いくつかの例では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの例では、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、又はペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１４－２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、アジュバントと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＴＬＲアゴニスト、例えばＰｏｌｙ－ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、又はＣｐＧ ＯＤＮを含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＨＭＧＢ１と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１０アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－４アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１３アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、例えば、ＩＣＯＳ－Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと併せて、又はＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＸＣＬ９を標的とする処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＸＣＬ１０を標的とする処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＣＬ５を標的とする処置と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＬＦＡ－１又はＩＣＡＭ１アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、セレクチンアゴニストと併せて投与されてもよい。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、標的療法と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｂ－Ｒａｆの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）又はＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３又はＸＬ－５１８としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｋ－Ｒａｓの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＢＫＭ１２０と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１又はＣＡＬ－１０１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＫ２２０６と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＤＣ－０９４１と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９又はＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３、ＭＫ－８６６９、又はデフォロリムスとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＯＳＩ－０２７と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＡＺＤ８０５５と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＮＫ１２８と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＸＬ７６５と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＤＣ－０９８０と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＢＧＴ２２６と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＰＦ－０４６９１５０２と併せて投与されてもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＰＦ－０５２１２３８４（ＰＫＩ－５８７としても知られる）と併せて投与されてもよい。
いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、化学療法剤と併せて投与されてもよい。「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物である。例示的な化学療法剤としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、又はトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗体；、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲアンタゴニスト）、チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、化学療法剤としては、鎮痛、解熱及び抗炎症効果を有する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
本明細書に記載される方法が上記の特定の併用療法などの併用療法を伴う場合には、併用療法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の１つ又は複数の追加の治療剤との同時投与を含み、このような同時投与は、併用投与（２つ以上の治療剤は同一の製剤、又は別々の製剤に含まれる）、又は別々の投与であることができ、この事例において、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与は、追加の治療剤（単数又は複数）の投与の前に、これらの投与と同時に、及び／又はこれらの投与の後に生じることが可能である。１つの実施形態において、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与、及び追加の治療剤の投与、又は放射線治療への曝露は、互いの約１ヶ月以内、又は約１週間、２週間若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５若しくは６日以内に生じることが可能である。
いくつかの態様において、対象は、ＣＲＳの増大したリスクを有しない（例えば、二重特異性抗体又はＣＡＲ－Ｔ療法による処置の期間中にグレード３＋ＣＲＳを経験していない；検出可能な循環形質細胞を有しない；及び／又は広範な髄外疾患を有さない）。
Ｄ．がん
本明細書に記載される本発明の方法のいずれも、多発性骨髄腫（ＭＭ）（再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭであり得る）を含むＢ細胞増殖性障害などのがんの処置に有用であり得る。いくつかの態様において、患者は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）についての少なくとも３つの先行処置ラインを受けており、例えば、４Ｌ＋であり、例えば、３つ、４つ、５つ、６つ又は６つを超える先行処置ラインを受けている。例えば、患者は、プロテアソーム阻害剤（Ｐ１）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、抗ＣＤ３８療法（例えば、抗ＣＤ３８抗体療法、例えば、ダラツムマブ療法）、ＣＡＲ－Ｔ療法、又は二重特異性抗体を含む療法に曝露されていてもよい。いくつかの例では、患者は、Ｐ１、ＩＭｉＤ及び抗ＣＤ３８療法の３つ全てに曝露されている。本明細書に記載される方法に従い二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置に受け入れられるＢ細胞増殖性障害／悪性腫瘍の他の例としては、再発性又は難治性であることができるびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び他のがんを含むがこれらに限定されず、これらの他のがんは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病バリアント、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、及びＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、を含む。Ｂ細胞増殖性障害のさらなる例は、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。さらに、がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのようながんのさらに特定の例は、低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載される方法に従って二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置を受け入れることができる固形腫瘍としては、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮系扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌腫を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、及び消化管間質がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、泌尿器系のがん、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌腫又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓癌種、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、並びに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メイグス症候群、脳、並びに頭頸部がん、及び関連する転移に関連付けられる異常血管増殖が挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の抗体での処置に適するがんとしては、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部がん、卵巣がん、及び中皮腫が挙げられる。
Ｅ．先行する抗がん療法
いくつかの態様において、対象は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）について以前に処置されている。いくつかの態様において、対象は、Ｂ細胞増殖性障害について少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１５を超える処置ラインを受けており、例えば、２Ｌ＋、３Ｌ＋、４Ｌ＋、５Ｌ＋、６Ｌ＋、７Ｌ＋、８Ｌ＋、９Ｌ＋、１０Ｌ＋、１１Ｌ＋、１２Ｌ＋、１３Ｌ＋、１４Ｌ＋又は１５Ｌ＋である。いくつかの態様において、対象は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）について少なくとも３つの先行処置ラインを受けており、例えば、４Ｌ＋であり、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１５を超える処置ラインを受けている。いくつかの態様において、対象は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）の多発性骨髄腫（ＭＭ）を有しており、例えば、４Ｌ＋Ｒ／Ｒ ＭＭを有している。
いくつかの態様において、先行処置ラインには、１つ又は複数のプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブ）；免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、例えばサリドマイド、レナリドマイド又はポマリドミド；自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）；抗ＣＤ３８剤、例えば、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（米国特許第７，８２９，６７３号及び米国特許公開番号：２０１６００６７２０５Ａ１）、「ＭＯＲ２０２」（米国特許第８，２６３，７４６号）、イサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）；ＣＡＲ－Ｔ療法；二重特異性抗体を含む治療；抗ＳＬＡＭＦ７治療剤（例えば、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、例えば、エロツズマブ）；核外輸送阻害剤（例えば、セリネクソール）；及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）が含まれる。いくつかの態様において、先行処置ラインには、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が含まれる。いくつかの態様において、先行処置ラインには、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法、例えば、ＢＣＭＡを標的とする抗体－薬物コンジュゲート（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ）が含まれる。
いくつかの態様において、先行処置ラインは、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、ＩＭｉＤ、及び抗ＣＤ３８剤（例えば、ダラツムマブ）の３つ全てを含む。
いくつかの態様において、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）は、処置ラインに対して難治性であり、例えば、ダラツムマブ、ＰＩ、ＩＭｉＤ、ＡＳＣＴ、抗ＣＤ３８剤、ＣＡＲ－Ｔ療法、二重特異性抗体を含む治療、抗ＳＬＡＭＦ７治療剤、核外輸送阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＤＣ又はＢＣＭＡ指向療法の１つ又は複数に対して難治性である。いくつかの態様において、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）は、ダラツムマブに対して難治性である。
Ｆ．リスク－ベネフィットプロファイル
本明細書に記載の方法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体で処置されているがん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭ）、例えば４Ｌ＋Ｒ／Ｒ ＭＭを有する患者の改善されたベネフィット－リスクプロファイルをもたらし得る。いくつかの例において、分画用量漸増投与計画に照らして二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を投与することをもたらす本明細書に記載される方法を使用する処置は、非分画投与計画を使用する二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置と比較して本発明の分画用量漸増投与計画を使用する、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置後の、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）毒性などの望ましくない事象の低下（２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上まで）、又は完全阻害（１００％低下）をもたらし得る。
Ｇ．安全性及び有効性
ｉ．安全性
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の１５％未満（例えば、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満）が、グレード３又はグレード４のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験する。いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の５％未満がグレード３又はグレード４のＣＲＳを経験する。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満）がグレード４＋ＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の３％未満がグレード４＋のＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、グレード４＋のＣＲＳを経験する患者はいない。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満）がグレード３のＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の５％未満がグレード３のＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、グレード３のＣＲＳを経験する患者はいない。
いくつかの態様では、グレード２＋のＣＲＳ事象は、最初の処置サイクルにおいてのみ生じる。いくつかの態様では、グレード２のＣＲＳ事象は、最初の処置サイクルにおいてのみ生じる。いくつかの態様では、グレード２のＣＲＳ事象は生じない。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の３％未満がグレード４＋のＣＲＳを経験し、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の５％未満がグレード３のＣＲＳを経験し、グレード２＋のＣＲＳ事象は、最初の処置サイクルにおいてのみ生じる。
いくつかの態様では、グレード３＋のＣＲＳ事象は起こらず、グレード２のＣＲＳ事象は、最初の処置サイクルでのみ生じる。
いくつかの態様では、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の症候は、錯乱、見当識障害、及び表出性失語症に限定され、ステロイドで解消する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法を使用して処置される患者の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満）が発作又は他のグレード３＋の神経学的有害事象を経験する。いくつかの態様では、患者の５％未満が発作又は他のグレード３＋の神経学的有害事象を経験する。いくつかの態様では、発作又は他のグレード３＋の神経学的有害事象を経験する患者はいない。
いくつかの態様では、全ての神経学的症候は自己限定的であるか、ステロイド及び／又はトシリズマブ療法で解消される。
ｉｉ．有効性
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者についての全奏効率（ＯＲＲ）が少なくとも２５％であり、例えば、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又は１００％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは少なくとも４０％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは、少なくとも４５％（例えば、少なくとも４５％、４５．５％、４６％、４６．５％ ４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、又は５０％）、少なくとも５５％、又は少なくとも６５％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは少なくとも４７．２％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは約４７．２％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは７５％以上である。いくつかの態様では、患者の少なくとも１％（例えば、患者の少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％）が、完全奏効（ＣＲ）又は非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を有する。いくつかの態様では、ＯＲＲは４０％～５０％であり、患者の１０％～２０％はＣＲ又はＶＧＰＲを有する。いくつかの態様では、ＯＲＲは少なくとも４０％であり、患者の少なくとも２０％はＣＲ又はＶＧＰＲを有する。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者についての平均奏効期間（ＤｏＲ）は少なくとも２ヶ月、例えば、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年、又は１年超である。いくつかの態様では、平均ＤｏＲは少なくとも４ヶ月である。いくつかの態様では、平均ＤｏＲは少なくとも５ヶ月である。いくつかの態様では、平均ＤｏＲは少なくとも７ヶ月である。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者についての６ヶ月無増悪生存（ＰＦＳ）率は、少なくとも１０％、例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又は１００％である。いくつかの態様では、６ヶ月ＰＦＳ率は少なくとも２５％である。いくつかの態様では、６ヶ月ＰＦＳ率は少なくとも４０％である。いくつかの態様では、６ヶ月ＰＦＳ率は少なくとも５５％である。
Ｈ．投与方法
本方法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体（及び／又は任意の追加の治療剤）を、非経口投与、肺内投与及び鼻腔内投与、並びに局所処置のために所望される場合は病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することを含み得る。非経口注入は、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、及び腹腔内投与経路を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、静脈内注入によって投与される。他の例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、皮下投与される。
いくつかの例では、静脈内注入によって投与される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、皮下注入によって投与される同一の二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体よりも患者においてより低い毒性反応を示す（すなわち、より不要な効果が少ない）、又は逆も同様である。
いくつかの態様では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は４時間（±１５分）にわたって静脈内投与され、例えば、抗体の第１の用量は４時間±１５分にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗体の第１の用量及び第２の用量は、４時間未満（例えば、３時間未満、２時間未満、又は１時間未満）の注入時間の中央値で静脈内投与され、抗体のさらなる用量は、１２０分未満（例えば、９０分未満、６０分未満又は３０分未満）の注入時間の中央値で静脈内投与される。
いくつかの態様では、抗体の第１の用量及び第２の用量は、注入時間の中央値が３時間未満で静脈内投与され、抗体のさらなる用量は、注入時間の中央値が９０分未満で静脈内投与される。
いくつかの態様では、抗体の第１の用量及び第２の用量は、注入時間の中央値が３時間未満で静脈内投与され、抗体のさらなる用量は、注入時間の中央値が６０分未満で静脈内投与される。いくつかの態様では、患者は、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の１回又は複数回の投与の期間中に入院し（例えば、７２時間、４８時間、２４時間、又は２４時間未満の入院）、例えば、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、用量１）又はＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２（サイクル１、用量２）のために入院する。いくつかの態様では、患者は、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２の投与後７２時間入院する。いくつかの態様では、患者は、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２の投与後２４時間入院する。いくつかの態様では、患者は、任意の用量の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与後に入院しない。
本明細書に記載されるこれらの方法の全てについて、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに処方される。これらのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の量、障害又は処置の種類、及び上記で考察される他の要因に依存する。二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、一連の処置にわたって患者に適切に投与されることができる。
Ｉ．抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体
本明細書に記載の方法は、がん（例えば、多発性骨髄腫、例えば、Ｒ／Ｒ多発性骨髄腫）を有する対象に、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（すなわち、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）を投与することを含む。
いくつかの例では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アームを含む二重特異性抗体を投与することを含んでもよい。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。
いくつかの例では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アームを含む二重特異性抗体を投与することを含み得る。いくつかの例では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。
いくつかの例では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号７の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号８の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む。したがって、いくつかの例では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの例では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を投与することを含み得る。いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。
いくつかの例では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を投与することを含み得る。いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。
いくつかの例では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号１５の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号１６の配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。したがって、いくつかの例では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの例では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、（１）（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アーム、及び（２）（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗体を投与することを含んでもよい。
いくつかの例では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、以下を含む二重特異性抗体を投与することを含み得る：（１）以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アーム、及び（２）以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アーム。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４つ）、及び／又は配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（１、２、３、又は４つ）、及び（２）配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（１、２、３、又は４つ）、及び／又は配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（例えば１、２、３又は４つ）を含む。いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の４つ全て、及び／又は配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の４つ全て、及び（２）配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の４つ全て、及び／又は配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の４つ全て（例えば１、２、３又は４つ）を含む。
いくつかの例において、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号７の配列若しくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８の配列若しくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームと、（２）（ａ）配列番号１５の配列若しくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６の配列若しくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインと、（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインとを含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームを含み、（ａ）Ｈ１は、配列番号３５の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／又は、（ｂ）Ｌ１は、配列番号３６の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームを含み、（ａ）Ｈ１は配列番号３５のアミノ酸配列を含み、及び／又は（ｂ）Ｌ１は配列番号３６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームを含み、（ａ）Ｈ２は、配列番号３７の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み、及び／又は、（ｂ）Ｌ２は、配列番号３８の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームを含み、（ａ）Ｈ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、（ｂ）Ｌ２は配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）Ｈ１は、配列番号３５の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み；（ｂ）Ｌ１は、配列番号３６の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み；（ｃ）Ｈ２は、配列番号３７の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み；（ｄ）Ｌ２は、配列番号３８の配列又はそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）Ｈ１は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み；（ｂ）Ｌ１は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み；（ｃ）Ｈ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含み；（ｄ）Ｌ２は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの例では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体はセボスタマブである。
いくつかの例において、上記の実施形態のいずれかによる抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、以下のセクション１から７に記載されるような、特長のうちのいずれかを、単独で又は組み合わせて組み込まれることができる。
１．抗体親和性
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦１μＭ、≦２５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦６ｎＭ、≦４ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
一実施形態では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２９３巻第８６５～８８１頁（１９９９年）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、関心のあるＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」第５７巻第４５９３～４５９９頁（１９９７年）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施形態に従うと、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の反応単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって３７℃で実行する。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従ってＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化する。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて３７℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムを同時に当てはめることによって会合速度（ｋｏｎ、又はｋａ）及び解離速度（ｋｏｆｆ、又はｋｄ）を計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として算出される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、３７℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、決定することができる。
２．抗体断片
特定の実施形態では、本明細書中に提供される抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）は、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）である。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の実施形態では、本明細書において提供する抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体が、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、例えば、ＨＶＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復するか、又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。
ヒト化抗体とその作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）でレビューされており、さらに、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、第７，５２７，７９１号、第６，９８２，３２１号、及び第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域の説明（ＳＤＲ）グラフト化）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ」を説明している）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフル」を説明している）；及びＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルへの「ガイド付き選択」アプローチを説明している。）。
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。
４．ヒト抗体
特定の実施形態では、本明細書において提供する抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載した米国特許第６，０７５，１８１号及び第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載した米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載した米国特許第７，０４１，８７０号；及びＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載した米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって産生されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に修飾されてもよい。
ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
５．多重特異性抗体
上記態様のいずれか１つにおいて、本明細書において提供する抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有する抗体（例えば、モノクローナル抗体）、例えば、免疫エフェクター細胞に対する、及び免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上の細胞表面抗原（例えば、腫瘍抗原、例えば、ＦｃＲＨ５）に対する結合特異性を有する抗体である。いくつかの態様において、結合特異性の一方はＦｃＲＨ５に対するものであり、他方はＣＤ３に対するものである。
いくつかの態様において、細胞表面抗原は、標的細胞上で低コピー数で発現してもよい。例えば、いくつかの態様において、細胞表面抗原は、標的細胞あたり３５，０００コピー未満で発現又は存在する。いくつかの実施形態において、低コピー数細胞表面抗原は、標的細胞あたり１００と３５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と３０，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と２５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と２０，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と１５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と１０，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と２，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と１，０００コピーの間；又は標的細胞あたり１００と５００コピーの間に存在する。細胞表面抗原のコピー数は、例えば、標準的なスカチャードプロットを用いて決定することができる。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、腫瘍抗原、例えばＦｃＲＨ５を発現する細胞に細胞疾患性薬剤を局在化するために使用されてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第ＷＯ９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）、及び「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体の「ノブインホール」エンジニアリングは、ノブを含む第１のアームと、第１のアームのノブが結合するホールを含む第２のアームを生成するために利用されてもよい。本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では抗ＣＤ３アームであってもよい。代替的に、本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では、抗標的／抗原アームであってもよい。本発明の多重特異性抗体のホールは、一実施形態では抗ＣＤ３アームであってもよい。代替的に、本発明の多重特異性抗体のホールは、一実施形態では、抗標的／抗原アームであってもよい。
多重特異性抗体はまた、免疫グロブリンクロスオーバー（Ｆａｂドメイン交換又はＣｒｏｓｓＭａｂフォーマットとしても知られている）技術を用いて工学的に作製されてもよい（例えば、ＷＯ２００９／０８０２５３；Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８：１１１８７－１１１９２（２０１１）を参照されたい）。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体又は断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号Ａ１を参照されたい）。
本明細書における抗体又は断片は、ＣＤ３、並びに別の異なる抗原（例えば、第２の生物学的分子）に結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」又は「ＤＡＦ」も含む（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
６．抗体バリアント
いくつかの態様では、本発明の二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ａ．置換、挿入、及び欠失バリアント
ある特定の実施形態では、１種以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発に関心のある部位には、ＣＤＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
Figure 2023544407000006
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ又は複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる試験ために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡単に言えば、１つ又は複数のＣＤＲ残基が変異され、そしてファージ上に表示されたバリアント抗体が、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）のためにスクリーニングされる。
抗体親和性を向上させるために、例えば、ＣＤＲにおいて改変（例えば、置換）を行ってもよい。そのような改変は、ＣＤＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基、及び／又は抗原に接触する残基で行われてもよく、結果として生じるバリアントＶＨ又はＶＬは、結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラー．プローンＰＣＲ、鎖シャフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＣＤＲ残基（例えば、一度に４～６残基）がランダム化されるＣＤＲ指向手法を含む。抗原結合に関与するＣＤＲ残基は、例えば、アラニン・スキャニング突然変異誘発又はモデル化を用いて、特異的に同定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
特定の実施形態において、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１以上のＣＤＲ内で生じ得る。例えば、実質的に結合親和性を低下させない保存的変更（例えば本明細書において提供される保存的置換）をＣＤＲ内で行うことができる。そのような改変は、例えば、ＣＤＲ中の抗原接触残基の外側であってもよい。上に提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＣＤＲは、変化していないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニン・スキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、標的残基（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）の残基又はグループを同定し、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）で置換して、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングされてもよい。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個以上のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）又はポリペプチドへの抗体のＮ末端若しくはＣ末端への融合が含まれ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
ｂ．グリコシル化バリアント
特定の実施形態では、本発明の二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変更することができる。本発明の抗ＦｃＲＨ５抗体へのグリコシル化部位の追加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位が生成又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって便利に達成され得る。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中のオリゴ糖の改変は、特定の改良された特性を有する抗体バリアントを作成するために行われてもよい。
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）結合されたフコースを欠く炭水化物構造を有する二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体バリアントがさらに提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、ＣＤＣ機能が改善されている可能性がある。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌら）、国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ Ｓ．）に記載される。
ｃ． Ｆｃ領域バリアント
特定の実施形態では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体のＦｃ領域に導入され得、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、ＵＳ ２０１２／０２５１５３１を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置でのアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでいてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、全てではなく、いくつかのエフェクター機能を保有し、それにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、さらにある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不必要であるか、又は有害である用途に対して望ましい候補となる、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体バリアントを企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９～１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリー（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ、及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））。このようなアッセイに有用なエフェクタ細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、関心のある分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及び、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。
低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７のうちの２つ以上のアミノ酸位置で置換されたＦｃ突然変異体が含まれ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換された、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
特定の実施形態では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７－２７３，２０００）のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．γ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含む。１つの実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、ＵＳ ２０１２／０２５１５３１参照）であり、またさらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
特定の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上又は減少のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で改変を行う。
半減期が増大し、胎生Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が向上した、母体ＩｇＧを胎児に移行する役割を果たす抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ又は複数の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換が含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
いくつかの態様において、抗ＦｃＲＨ５抗体及び／又は抗ＣＤ３抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５抗体）は、Ｎ２９７Ｇ変異（ＥＵナンバリング）を含むＦｃ領域を含む。いくつかの態様では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５抗体の抗ＦｃＲＨ５アームはＮ２９７Ｇ変異を含み、及び／又は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５抗体の抗ＣＤ３アームはＮ２９７Ｇ変異を含むＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アーム；並びにＮ２９７Ｇ変異を含む抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＣＤ３アームは、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、を含む。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アーム、並びにＮ２９７Ｇ変異を含む抗ＣＤ３アームを含む いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、１つ又は複数の重鎖定常ドメインを含み、ここで、１つ又は複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの態様では、１つ又は複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメイン及びＣＨ３２ドメインは、それぞれ、突起又は空洞を含み、ＣＨ３１ドメインの突起又は空洞は、ＣＨ３２ドメインの空洞又は突起にそれぞれ配置可能である。いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメイン及びＣＨ３２ドメインは、当該突起と空洞との間の界面で会合する。いくつかの態様では、ＣＨ２１ドメイン及びＣＨ２２ドメインは、それぞれ、突起又は空洞を含み、ＣＨ２１ドメインの突起又は空洞は、ＣＨ２２ドメインの空洞又は突起にそれぞれ配置可能である。他の事例では、ＣＨ２１ドメイン及びＣＨ２２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５抗体はＩｇＧ１抗体である。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームと、抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）抗ＦｃＲＨ５アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びＮ２９７Ｇアミノ酸置換変異（ＥＵナンバリング）を含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇ置換変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇ変異を含む抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
他の実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームと、抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）抗ＦｃＲＨ５アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇ置換変異（ＥＵナンバリング）を含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びＮ２９７Ｇ変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ変異を含む抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
ｄ．システイン改変抗体バリアント
ある特定の実施形態では、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン改変抗体、例えば、「チオマブ（ｔｈｉｏＭＡｂ）」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施形態では、以下の残基のうちの任意の１つ以上がシステインで置換されていてもよい：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。
ｅ．抗体誘導体
特定の実施形態では、本明細書で提供される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、当技術分野で公知であり、容易に入手可能な更なる非タンパク質性部分を含有するように更に改変され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例：グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる（但しこれらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非保護性部位のコンジュゲートが提供される。一実施形態では、非保護性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
７．荷電領域
いくつかの態様において、ＦｃＲＨ５又はＣＤ３を結合する結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ１）を含むＶＨ１と荷電領域（ＣＲ２）を含むＶＬ１を含み、ＶＨ１中のＣＲ１はＶＬ１中のＣＲ２と電荷対を形成する。いくつかの態様において、ＣＲ１は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ２は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ１はＱ３９Ｋ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ１はＱ３９Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ２はＱ３８Ｅ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ２はＱ３８Ｅ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＤ３を結合する第２の結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ３）を含むＶＨ２と荷電領域（ＣＲ４）を含むＶＬ２を含み、ＶＬ２のＣＲ４はＶＨ２のＣＲ３と電荷対を形成している。いくつかの態様において、ＣＲ４ は塩基性アミノ酸残基を構成し、ＣＲ３ は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ４はＱ３８Ｋ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ４はＱ３８Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ３はＱ３９Ｅ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ３はＱ３９Ｅ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＶＬ１ドメインは軽鎖定常ドメイン（ＣＬ１）ドメインに連結され、ＶＨ１は第１重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）に連結され、ここで、ＣＬ１は荷電領域（ＣＲ５）を有し、ＣＨ１は荷電領域（ＣＲ６）を有し、ここで、ＣＬ１のＣＲ５はＣＨ１１のＣＲ６ と電荷対を形成している。いくつかの態様において、ＣＲ５は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ６は酸性残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ５はＶ１３３Ｋ置換変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様において、ＣＲ５はＶ１３３Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ６はＳ１８３Ｅ置換変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ６はＳ１８３Ｅ置換変異からなる。
他の態様において、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、ＣＬ２は荷電領域（ＣＲ７）を構成し、ＣＨ１２は荷電領域（ＣＲ８）を構成し、ＣＨ１２のＣＲ８はＣＬ２のＣＲ７と電荷対を形成する。いくつかの態様において、ＣＲ８は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ７は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ８は、Ｓ１８３Ｋ置換変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ８はＳ１８３Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ７はＶ１３３Ｅ置換変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様において、ＣＲ７はＶ１３３Ｅ置換変異からなる。
他の態様において、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、ここで、（ａ）ＣＬ２は、アミノ酸残基Ｆ１１６、Ｌ１３５、Ｓ１７４、Ｓ１７６、及び／又はＴ１７８（ＥＵナンバリング）における１つ又は複数の変異を含み、（ｂ）ＣＨ１２は、アミノ酸残基Ａ１４１、Ｆ１７０、Ｓ１８１、Ｓ１８３、及び／又はＶ１８５（ＥＵナンバリング）における１つ又は複数の変異を含む。いくつかの態様において、ＣＬ２は以下の置換変異のうちの１つ以上を含む：Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、及び／又はＴ１７８Ｖ。いくつかの態様において、ＣＬ２は以下の置換変異を含む：Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、及びＴ１７８Ｖ。いくつかの態様において、ＣＨ１２は以下の置換変異のうちの１つ以上を含む：Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、及び／又はＶ１８５Ａ。いくつかの態様において、ＣＨ１２は以下の置換変異を含む：Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、及びＶ１８５Ａ。
他の態様において、ＦｃＲＨ５又はＣＤ３を結合する結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ１）を含むＶＨドメイン（ＶＨ１）と、荷電領域（ＣＲ２）を含むＶＬドメイン（ＶＬ１）を含み、ＶＬ１中のＣＲ２はＶＨ１中のＣＲ１と電荷対を形成する。いくつかの態様において、ＣＲ２は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ１は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ２はＱ３８Ｋ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ２はＱ３８Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ１はＱ３９Ｅ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ１はＱ３９Ｅ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＤ３を結合する第２の結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ３）を含むＶＨドメイン（ＶＨ２）と荷電領域（ＣＲ４）を含むＶＬドメイン（ＶＬ２）を含み、ＶＨ２のＣＲ３はＶＬ２のＣＲ４と電荷対を形成している。いくつかの態様において、ＣＲ３ は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ４は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ３はＱ３９Ｋ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ３はＱ３９Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ４はＱ３８Ｅ置換変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ４はＱ３８Ｅ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＶＬ１ドメインは軽鎖定常ドメイン（ＣＬ１）に連結され、ＶＨ１は第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１１）に連結され、ここで、ＣＬ１は荷電領域（ＣＲ５）を含み、ＣＨ１１は荷電領域（ＣＲ６）を含み、ＣＨ１１のＣＲ６はＣＬ１のＣＲ５と電荷対を形成する。いくつかの態様において、ＣＲ６は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ５は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ６は、Ｓ１８３Ｋ置換変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ６はＳ１８３Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ５はＶ１３３Ｅ置換変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様において、ＣＲ５はＶ１３３Ｅ置換変異からなる。
他の態様において、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、ＣＬ２は荷電領域（ＣＲ７）を含み、ＣＨ１２は荷電領域（ＣＲ８）を含み、ＣＬ２のＣＲ７はＣＨ１２のＣＲ８と荷電対を形成する。いくつかの態様において、ＣＲ７は塩基性アミノ酸残基を構成し、ＣＲ８は酸性残基を含む。いくつかの態様において、ＣＲ７はＶ１３３Ｋ置換変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様において、ＣＲ７はＶ１３３Ｋ置換変異からなる。いくつかの態様において、ＣＲ８はＳ１８３Ｅ置換変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様において、ＣＲ８はＳ１８３Ｅ置換変異からなる。
他の態様において、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、ここで、（ａ）ＣＬ２は、アミノ酸残基Ｆ１１６、Ｌ１３５、Ｓ１７４、Ｓ１７６、及び／又はＴ１７８（ＥＵナンバリング）における１つ又は複数の変異を含み、（ｂ）ＣＨ１２は、アミノ酸残基Ａ１４１、Ｆ１７０、Ｓ１８１、Ｓ１８３、及び／又はＶ１８５（ＥＵナンバリング）における１つ又は複数の変異を含む。いくつかの態様において、ＣＬ２は以下の置換変異のうちの１つ以上を含む：Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、及び／又はＴ１７８Ｖ。いくつかの態様において、ＣＬ２は以下の置換変異を含む：Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、及びＴ１７８Ｖ。いくつかの態様において、ＣＨ１２は以下の置換変異のうちの１つ以上を含む：Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、及び／又はＶ１８５Ａ。いくつかの態様において、ＣＨ１２は以下の置換変異を含む：Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、及びＶ１８５Ａ。いくつかの態様において、抗ＦｃＲＨ５抗体は、１つ又は複数の重鎖定常ドメインを含み、ここで、１つ又は複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ２ドメイン（ＣＨ２１）、第１のＣＨ３ドメイン（ＣＨ３１）、第２のＣＨ２ドメイン（ＣＨ２２）、及び第２のＣＨ３ドメイン（ＣＨ３２）を含む。いくつかの態様では、１つ又は複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの態様において、いくつかの側面において、ＣＨ３１及びＣＨ３２はそれぞれ、突起（Ｐ１）又は空洞（Ｃ１）を含み、ここで、ＣＨ３１におけるＰ１又はＣ１は、ＣＨ３２におけるＣ１又はＰ１にそれぞれ位置決め可能である。いくつかの態様において、ＣＨ３１及びＣＨ３２は、Ｐ１とＣ１との間の界面で会合する。いくつかの態様において、ＣＨ２１及びＣＨ２２はそれぞれ、（Ｐ２）又は空洞（Ｃ２）を構成し、ＣＨ２１におけるＰ２又はＣ２は、ＣＨ２２におけるＣ２又はＰ２にそれぞれ位置決め可能である。いくつかの態様において、ＣＨ２１及びＣＨ２２は、Ｐ２とＣ２との間の界面で会合する。
Ｊ．組換え方法及び組成物
本発明の二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような組換えの方法及び組成物を使用して作製され得る。一実施形態では、本明細書に記載の抗ＦｃＲＨ５抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしていてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしていてもよい。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる一実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は以下を含む（例えば、以下を用いて形質転換されている）：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の作製方法が提供され、該方法は、上に提供されるように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、及び任意に、宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から抗体を回収することと、を含む。
二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の組換え産生のために、例えば上記のような、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／又は発現のために１つ又は複数のベクターに挿入される。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。
１．二重特異性抗体を製造するための２セル法
いくつかの態様では、本発明の抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）は、２つの宿主細胞株を含む方法を使用して製造される。いくつかの態様において、抗体の第１のアーム（例えば、ホール領域を含む第１のアーム）が第１の宿主細胞株で産生され、抗体の第２のアーム（例えば、ノブ領域を構成する第２のアーム）が第２の宿主細胞株で産生される。抗体のアームは宿主細胞株から精製され、インビトロで組み立てられる。
２．二重特異性抗体を製造するための１セル法
いくつかの態様では、本発明の抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）は、単一の宿主細胞株を含む方法を使用して製造される。いくつかの態様において、抗体の第１のアーム（例えば、ホール領域を構成する第１のアーム）及び抗体の第２のアーム（例えば、ノブ領域を構成する第２のアーム）は、単一の宿主細胞株中で産生され、そして単一の宿主細胞株から精製される。好ましくは、第１のアーム及び第２のアームは、宿主細胞において同等のレベルで発現され、例えば、両方とも宿主細胞において高レベルで発現される。類似のレベルの発現は、効率的なＴＤＢ生産の可能性を高め、ＴＤＢ成分の軽鎖（ＬＣ）ミスペアリングの可能性を低下させる。抗体の第１のアーム及び第２のアームは、それぞれ、本明細書のセクションＩＩＢ（７）に記載されているように、電荷対を導入するアミノ酸置換突然変異をさらに含んでいてもよい。電荷対は、二重特異性抗体の各アームの重鎖と軽鎖のコグナート対のペアリングを促進し、ミスペアリングを最小限に抑えることができる。
３．宿主細胞
抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現について記載している、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照のこと。）発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。
また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株、ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されるような２９３又は２９３細胞）エラー! ブックマークが定義されていません。、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）エラー! ブックマークが定義されていません。に記載されるようなＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリサル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト頸部癌腫細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）、マウス乳房腫瘍細胞（ＭＭＴ ０６０５６２）、ＴＲＩ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第３８３巻：第４４～６８頁（１９８２年）に記載される細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）、
Ｋ．免疫コンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、若しくは動物起源の酵素活性毒素、若しくはそれらの断片）、又は放射性同位体等の１つ又は複数の細胞傷害性薬剤とコンジュゲートされた本明細書における二重特異性抗ＦｃＲＨ５／ＣＤ３抗体を含む、免疫コンジュゲートを提供する。
一実施形態では、免疫コンジュゲートは、抗体が、メイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号明細書、同第第５，４１６，０６４号明細書及び欧州特許第０ ４２５ ２３５号明細書参照）；モノメチルオーリスタチン薬物部位ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号明細書及び同第５，７８０，５８８号明細書、及び同第７，４９８，２９８号明細書参照）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号明細書、同第第５，７１４，５８６号明細書、同第５，７３９，１１６号明細書、同第５，７６７，２８５号明細書、同第５，７７０，７０１号明細書、同第５，７７０，７１０号明細書、同第５，７７３，００１号明細書及び同第５，８７７，２９６号明細書；Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６～３３４２（１９９３）；及びＬｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５～２９２８（１９９８）参照）；ダウノマイシン又はドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７～５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８～３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７～７２１（２００５）；Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９～８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９～１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６～４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号明細書参照）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル及びオルタタキセルなどのタキサン；トリコテセン；及びＣＣ１０６５を含むが、これらに限定されない１種又は複数の薬剤にコンジュゲートされた抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。
別の実施形態では、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからの）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素的活性毒素又はその断片にコンジュゲートされる、本明細書に記載される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を含む。
別の実施形態では、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートされて放射性コンジュゲートを形成する、本明細書に記載される二重特異性ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を含む。放射性コンジュゲートの生産には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。検出のために用いられる場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ検査用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍ又はＩ１２３、或いは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識（ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄等）を含みうる。
抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲートのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸－ラビリンカ、ペプチダーゼ感受性リンカ、フォトラビリンカ、ジメチルリンカ又はジスルフィド含有リンカ（Ｃｈａｒｉら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」第５２巻第１２７～１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。
本明細書における免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、市販（例：米国イリノイ州ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から）されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に意図している。
Ｌ．薬学的組成物及び製剤
抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体の薬学的組成物及び製剤は、所望の程度の純度を有するかかる抗体と、１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを混合することによって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、限定されないが、緩衝液、例えば、Ｌ－ヒスチジン／氷酢酸（例えば、ｐＨ５．８）、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸；スクロースなどの等張化剤；Ｌ－メチオニンなどの安定剤；Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、アスコルビン酸、メチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、並びに／又はポリソルベート２０若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ又は複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。
例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。
本明細書における製剤はまた、処置される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
ＩＩＩ．製造品
本発明の別の態様では、上述した障害の処置、予防及び／又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上の又は容器に関連付けられたラベル又は添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を処置、予防、及び／又は診断するのに有効な別の組成物と単独で又は組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。本組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載される抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体である。いくつかの態様では、製造品は、少なくとも２つの容器（例えば、バイアル）を含み、第１の容器は、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、用量１）に適した量の組成物を保持し、第２の容器は、Ｃ１Ｄ２（サイクル１、用量２）に適した量の組成物を保持する。いくつかの態様では、製造品は、少なくとも３つの容器（例えば、バイアル）を含み、第１の容器は、Ｃ１Ｄ１に適した量の組成物を保持し、第２の容器は、Ｃ１Ｄ２に適した量の組成物を保持し、第３の容器は、Ｃ１Ｄ３に適した量の組成物を保持する。いくつかの態様では、容器（例えば、バイアル）は、異なるサイズであってもよく、例えば、それらが含有する組成物の量に比例するサイズを有してもよい。意図された用量に比例する容器（例えば、バイアル）を含む製造品は、例えば、利便性を高め、廃棄物を最小限に抑え、及び／又は費用対効果を高めることができる。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された症状（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ、例えば、４Ｌ＋Ｒ／Ｒ ＭＭ）を処置するために使用されることを示し、本明細書に記載の投与計画の少なくとも１つに関する情報をさらに含む。さらに、製造品は、（ａ）本明細書に記載される抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物をその中に収容した第１の容器、及び（ｂ）さらなる細胞傷害性薬剤、又はその他の治療剤を含む組成物をその中に収容した第２の容器を含み得る。これに代えて、又はこれに加えて、製造品は、薬学的に許容され得る緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及びデキストロース溶液を含む第２の（又は第３の）容器を更に備えていてもよい。他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、注射器等、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
ＩＶ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上述の一般的な説明を前提として、種々の他の実施形態を実施することができ、実施例は特許請求の範囲の範囲を限定することを意図しないということが理解される。
実施例１．Ｒ／Ｒ ＭＭを有する患者における漸増用量のセボスタマブ（ＢＦＣＲ４３５０Ａ）の安全性及び有効性を評価する第Ｉ相試験
ＧＯ３９７７５（ＮＣＴ０３２７５１０３）は、ＭＭのための確立された治療が適切でなく利用可能でないか、又はこれらの確立された治療に不耐容の再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する約１５０人の患者における抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）セボスタマブ（ＢＦＣＲ４３５０Ａ）の漸増用量の安全性及び薬物動態を評価する非盲検多施設第Ｉ相試験である。セボスタマブ（アームＥ）による処置後のＣＲＳの頻度及び／又は重症度を改善する際のトシリズマブ前処置を試験するための専用拡張アームが含まれる。
Ａ．バックグラウンド
セボスタマブ（ＢＦＣＲ４３５０Ａ）は、ノブ・イントゥ・ホール技術（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏ，２７０：２６－３５，１９９７；Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，３１（８）：７５３－７５８，２０１３）を用いてチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生されるヒト化完全長免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１抗フラグメント結晶性受容体様５／表面抗原分類３（抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３）Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）である（図２４）。セボスタマブは、ＥＵナンバリングに基づいてＫＦＣＲ８５３４Ａ半抗体及びＨＣＤＴ４４２５Ａ半抗体のＦｃ領域にＮ２９７Ｇアミノ酸置換を含有し、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合が最小限であり、結果としてＦｃエフェクター機能を減弱させる非グリコシル化重鎖をもたらす。
Ｂ．組み入れ基準
この研究には、ＦｃＲＨ５抗原を発現すると予想され、以下に概説する組み入れ基準及び除外基準を満たすＲ／Ｒ ＭＭの病歴を有する患者が登録される。ＦｃＲＨ５発現の確認は、登録前の適格性スクリーニング中に必要とされないが、以下の理論的根拠に基づいて遡及的に評価される。
－ 非臨床試験は、セボスタマブが、最小限のＦｃＲＨ５発現を有する細胞を含む、広範囲のＦｃＲＨ５発現レベルを有する複数のヒトＭＭ細胞株及び初代ヒトＭＭ形質細胞における細胞死滅化において広く活性であることを実証しており、非常に低いレベルのＦｃＲＨ５発現であっても臨床活性に十分であり得ることを示唆している（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３１：３８３－３９５，２０１７）。
－ ＦｃＲＨ５は、その発現が形質細胞を含むＢ系統の細胞に限定される細胞表面抗原である。これは、これまでに試験されたＭＭ試料で１００％の有病率で表されている（Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，１１：２２２２－２２３２，２０１２；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３１：３８３－３９５，２０１７）。
〇 全ての患者から得られた骨髄試料を、アッセイの検証を用いてＦｃＲＨ５発現について遡及的に分析する（例えば、定量的逆転写－ＰＣＲ、免疫組織化学、及び定量的フローサイトメトリー）。これらのデータは、その後の試験においてＦｃＲＨ５発現スクリーニングをどのように最良に利用するかを知らせるために使用される。
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
年齢１８歳以上
０又は１の、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
少なくとも１２週間の平均余命
患者は、ＭＭのための確立された治療が適切かつ利用可能でないＲ／Ｒ ＭＭを有していなければならず、又はこれらの確立された治療に対して不耐容でなければならない。
以前の抗がん療法からの有害事象は、以下の例外を除いて、グレード≦１に解消した：
－ 任意のグレードの脱毛症
－ 末梢感覚神経障害又は運動神経障害は、グレード２以下に解消していなければならない
以下の少なくとも１つとして定義される測定可能な疾患：
－ 血清モノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）
－ 尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間
－ 無血清軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ：Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ＳＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）及び異常ＳＦＬＣ比（＜０．２６又は＞１．６５）。
実験値は以下の通りである。
－ 肝機能
〇 ＡＳＴ及びＡＬＴ ≦ ３ Ｘ ＵＬＮ
〇 総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；ジルベール症候群の病歴が確認され、総ビリルビン上昇が間接ビリルビン上昇を伴う患者を適格とする。
－ 血液学的機能（セボスタマブの第１の用量前の要件）
〇 セボスタマブの第１の用量前１４日以内に輸血なしで血小板数≧５０，０００／ｍｍ３
〇 ＡＮＣ ≧ １０００／ｍｍ３
〇 総ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ
〇 ＭＭ関連血球減少症（例えば、ＭＭによる広範囲の骨髄関与に起因する）のために血液機能の基準を満たさない患者は、メディカルモニターとの議論及び承認の後に試験に登録され得る。患者は、血液機能の適格基準（例えば、輸血、Ｇ－ＣＳＦなど）を満たすために支持療法を受けることができる。
－ クレアチニン≦２．０ｍＬ／ｄＬ及びクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧３０ｍＬ／分（計算値又は２４時間毎の尿収集のいずれか）
－ グレード１高カルシウム血症以下の血清カルシウム（アルブミンについて補正）レベル（患者は適格基準を満たすために高カルシウム血症の処置を受け得る）
妊娠可能な女性の場合：禁欲したままである（異性間の性交を控える）か、又は避妊手段を使用することの同意：
男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意。
Ｃ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくは試験薬の最後の投与後３ヶ月以内に妊娠することを意図している。
妊娠可能な女性は、試験薬の開始前７日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
最初のセボスタマブ注入前４週間以内の抗がん療法としての任意のモノクローナル抗体、放射性免疫コンジュゲート又は抗体－薬物コンジュゲートの以前の使用。
最初のセボスタマブ注入前１２週間以内のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法による先行処置。
最初のセボスタマブ注入前の１２週間又は薬物の５半減期のいずれか短い方の期間内での、サイトカイン療法並びに抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１治療用抗体を含むがこれらに限定されない全身免疫療法剤による先行処置。
以前の免疫治療剤に関連する既知の処置関連の免疫媒介性有害事象は以下の通りである。
－ 以前のＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１又はＣＴＬＡ－４阻害剤：置換療法で管理されるグレード３の内分泌不全症を除いて、グレード３以上の有害事象
－ 処置中止後にベースラインに解消しなかったグレード１～２の有害事象
放射線療法、任意の化学療法剤による処置、又は最初のセボスタマブ注入前の４週間又は薬物の５半減期のいずれか短い方の期間内での任意の他の抗がん剤（治験薬又はその他）による処置。
最初のセボスタマブ注入前１００日以内の自家幹細胞移植（ＳＣＴ）。
以前の同種異系ＳＣＴ。
絶対的形質細胞数が５００／μＬ又は末梢血白血球の５％を超える。
以前の固形臓器移植。
重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴。
－ 安定用量の甲状腺補充ホルモンで自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、この試験に適格であり得る。
進行性多巣性白質脳症が確認された病歴を有する患者。
モノクローナル抗体療法（又は組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応又はアナフィラキシー反応の病歴。
アミロイドーシスの既知の病歴（例えば、陽性のコンゴーレッド染色又は組織生検における同等物）を有する患者。
腫瘍フレアの状況において突然の代償不全／悪化を発症し得る重要臓器の近くに病変を有する患者。
－ 患者は、メディカルモニターとの議論の後に適格であり得る。
プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る他の悪性腫瘍の病歴。
－ 皮膚の治癒的に処置された基底細胞癌腫若しくは扁平上皮癌腫又は子宮頸部の上皮内癌腫の病歴を有する患者は許容される。
治癒目的で処置された悪性腫瘍を有する患者はまた、最初のセボスタマブ注入の前に悪性腫瘍が２年間以上処置なしに寛解状態であった場合にも許容される。
ＣＮＳ疾患の現在又は過去の病歴、例えば、脳卒中、てんかん、ＣＮＳ血管炎、神経変性疾患、又はＭＭによるＣＮＳ関与。
－ 過去２年間に脳卒中又は一過性虚血発作を経験しておらず、治験責任医師によって判断される残存神経障害を有さない脳卒中の病歴を有する患者は許容される。
－ 抗てんかん薬を受けていないが過去２年間発作を起こしていないてんかんの病歴を有する患者は許容される。
ＣＲＳ事象に適切に応答する患者の能力を制限し得る有意な心血管疾患（例えば、限定されないが、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶの心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、制御されない不整脈、又は不安定狭心症）
酸素補給を必要とする症候性の活動性肺疾患。
試験登録時の既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫若しくは他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、又は最初のセボスタマブ注入前４週間以内にＩＶ抗生物質による処置を必要とする感染症の任意の主要なエピソード。
既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染。慢性活動性ＥＢＶ感染を診断するためのガイドラインは、Ｏｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ，８０：６４－６９，２００５によって提供されている。
最初のセボスタマブ注入前１４日以内の最近の大手術。
－ 治験実施計画書に規定された手順（例えば、骨髄生検）は許容される。
急性又は慢性ＨＢＶ感染の陽性血清学的又はＰＣＲ検査結果
－ ＨＢＶ感染状態が血清学的検査結果によって判定できない患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによるＨＢＶについて陰性でなければならない。
急性又は慢性ＨＣＶ感染。
－ ＨＣＶ抗体が陽性である患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
ＨＩＶ血清陽性の既知の病歴。
最初のセボスタマブ注入前の４週間以内の生弱毒化ワクチンの投与、又はそのような生弱毒化ワクチンが試験中に必要とされることの予想
副腎皮質ステロイド処置≦１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は同等品を除き、セボスタマブの最初の用量前２週間以内の全身性免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子剤を含むがこれに限らない）及び適用可能であればセボスタマブの最初の用量前にトシリズマブの前投薬の投与を受けた。
－ 急性の低用量の全身性免疫抑制薬（例えば、悪心のためのデキサメタゾンの単回用量）を受けた患者は、メディカルモニターとの議論及び承認後に試験に登録することができる：
－ 吸入コルチコステロイドの使用は許容される。
－ 起立性低血圧の管理のためのミネラルコルチコイドの使用が許容される。
－ 副腎機能不全の管理のための生理学的用量のコルチコステロイドの使用が許容される。
治験責任医師の判断による、スクリーニング前１２ヶ月以内の違法薬物又はアルコール乱用の既往歴
Ｄ．投与量及び投与：セボスタマブ
セボスタマブには、体重に依存しないフラット投薬が使用される。各患者に対するセボスタマブの用量は、実施例２に記載されているように、その用量レベル割り当てに依存する。
セボスタマブは、ＦｃＲＨ５抗原及びＣＤ３抗原の細胞外ドメインに対するものである。抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢの両アームの関与は、ＭＭの処置のためのＦｃＲＨ５＋悪性細胞のＴ細胞指向性細胞死滅化をもたらす。したがって、薬理学的活性用量では、サイトカイン放出を含むＴ細胞活性化が、ＦｃＲＨ５＋細胞の存在下で予想される。その結果、この第Ｉ相試験（ＧＯ３９７７５）における推奨される安全な開始用量の決定は、インビトロＴ細胞活性化に基づく最小予想生物学的効果レベル（ＭＡＢＥＬ）アプローチを使用した。患者における提案される開始用量は、０．０５ｍｇ（７０ｋｇの患者に基づいて０．７μｇ／ｋｇ）のフラットな用量であり、ＭＯＬＰ－２細胞と共培養されるヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いるインビトロ実験によって裏付けられる。カニクイザルにおける４週間用量毒性試験も、セボスタマブの提案された開始用量を裏付けている。
提案された開始用量での推定Ｃｍａｘは、約１４ｎｇ／ｍＬである（５０ｍＬ／ｋｇのヒト分布体積を中央区画に仮定して、４０～１２０ｋｇの体重範囲に基づいて、８～２５ｎｇ／ｍＬの範囲）。この推定Ｃｍａｘは、インビトロヒトＰＢＭＣ：ＭＯＬＰ－２共培養におけるＴ細胞活性化のための５０％有効濃度（ＥＣ５０）値（５８．８±４１ｎｇ／ｍＬ、ドナーのばらつきを考慮）に基づいて、約２０％～２５％の予測薬理活性を有する（計算［Ｃ／ＥＣ５０＋Ｃ］に基づき、式中、Ｃは０．０５ｍｇでの推定濃度である；Ｓａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，８１：４４８－４５６，２０１６；Ｓａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ａｂｓｔｒａｃｔ １５５６，２０１７）。インビトロヒトＰＢＭＣ：ＭＯＬＰ－２共培養におけるＴ細胞活性化は、最も感受性の高いアッセイにおいて最も感受性の高い安全性エンドポイントである。さらに、この予測されたＣｍａｘは、インビトロヒトＰＢＭＣ：ＭＯＬＰ－２共培養におけるＥＣ５０サイトカイン放出よりも低い（ドナー間のばらつきが大きい場合、最小サイトカイン放出；ＥＣ５０値は６３．６～２８９．２５ｎｇ／ｍＬの範囲である）。この推定Ｃｍａｘでは、ＣＤ３受容体占有率は、セボスタマブの２．６ｎＭ一価解離定数（ＫＤ）に基づいて、４％であると計算される。
提案された開始用量は、カニクイザルにおいて４ｍｇ／ｋｇという確立された最高の非重度毒性用量（ＨＮＳＴＤ）によって裏付けられる。カニクイザル研究（分画用量についての４ｍｇ／ｋｇ用量でのＣｍａｘ＝４０．７μｇ／ｍＬ、及びＣｍａｘ＝１２９μｇ／ｍＬ）で達成されたＣｍａｘに基づいて、提案された０．０５ｍｇの開始用量は、２９００～９２００倍の安全率範囲を有する。体重で正規化した用量に基づく安全係数は５６００である以下のように計算される：用量カニクイザル、ＨＮＳＴＤ／用量ヒト、提案された開始用量＝４ｍｇ／ｋｇ／０．７μｇ／ｋｇ）。０．０１ｍｇ／ｋｇの薬理学的活性用量もまた、カニクイザルの末梢血におけるＢ細胞数の変化、Ｔ細胞活性化及びサイトカインレベルの増加に基づいて確立された。提案された開始用量での推定Ｃｍａｘは、カニクイザルの薬理学的活性用量での１３５ｎｇ／ｍＬの観察されたＣｍａｘよりも約１０倍低い。セボスタマブは、ヒトＰＢＭＣにおいてセボスタマブで観察された最小から中程度（２０％～４０％）のインビトロＢ細胞死滅化と比較して、インビトロ及びインビボでカニクイザルにおいて強力なＢ細胞死滅化を示した。類似のＰＫ特性を有する他の治療用ＩｇＧ１抗体に基づくＰＫシミュレーションは、固定用量又は体重による用量調整後の曝露変動における臨床的に意味のある差異を示唆していない（Ｂａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，５１：１１９－１３５，２０１２）。このシミュレーションベースの評価に基づいて、この研究のために固定用量が提案される。固定用量は、複数のモノクローナル抗体について利用及び承認されている（例えば、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）。
セボスタマブは、適用可能な場合、標準的な医療用シリンジ及びシリンジポンプ又はＩＶバッグを使用してＩＶ注入によって患者に投与される。適合性試験は、セボスタマブが拡張セット及びポリプロピレンシリンジにおいて安定であることを示している。製剤は、ＩＶ注入セットを介してシリンジポンプによって、又はＩＶバッグ注入によって、用量によって決定される最終セボスタマブ体積で送達される。
セボスタマブを投与されている患者の入院要件を本明細書中に記載する。セボスタマブは、医療上の緊急事態に対応し管理するための訓練を受けた救命救急要員及び設備に直ちにアクセスできる状況で投与される。あるいは、セボスタマブは、皮下（ＳＱ又はＳＣ）注射によって患者に投与される。
セボスタマブの全用量は、十分に水分補給された患者に投与される。デキサメタゾン２０ｍｇのＩＶ又はメチルプレドニゾロン８０ｍｇのＩＶからなるコルチコステロイド前投薬は、サイクル１及びサイクル２の各セボスタマブ用量の投与の１時間前に、又は患者が以前の用量でＣＲＳを経験した場合はその後のサイクルに投与しなければならない。第３サイクルから開始して、以前の用量でＣＲＳを有していなかった患者においてコルチコステロイド前投薬を中止することができる。さらに、経口アセトアミノフェン又はパラセタモール（例えば、５００～１０００ｍｇ）及び２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミンによる前投薬は、禁忌でない限り、セボスタマブの投与前に投与しなければならない。ジフェンヒドラミンを入手できない施設は、同等の薬剤を地域の診療に従って置き換えてもよい。
最初に、セボスタマブを４時間（±１５分）にわたって投与する。注入は、
ＩＲＲを経験している患者については速度を落とすか中断する。第１サイクル中のセボスタマブ注入の終了時に、患者は入院する。その後のセボスタマブ投与毎に、発熱、悪寒、硬直、低血圧、吐き気、その他のＩＲＲの徴候や症候について患者を少なくとも９０分観察する。また、ＩＲＲの非存在下では、その後のサイクルにおけるセボスタマブの注入時間を２時間に短縮することができる。
患者内用量漸増を受ける患者は、セボスタマブの最初のより高い注入を最低４時間にわたって受けてもよい。
Ｅ．投与量及び投与：トシリズマブ
トシリズマブは、以下に記載されるように、必要に応じて投与される。利用可能な臨床データのレビューに基づいて、サイクル１中にセボスタマブの投与前にトシリズマブを投与することが必要とされ得る。いくつかの態様において、トシリズマブは、セボスタマブの投与に先立って全ての患者に投与される。
ＣＲＳは、過度で持続的な免疫応答中に免疫エフェクター細胞又は標的細胞によるサイトカインの過剰放出によって引き起こされる、潜在的に生命を脅かす症候の複合である。ＣＲＳは、病原性病原体による感染を含む様々な因子によって、又は免疫応答を活性化若しくは増強し、顕著かつ持続的な免疫応答をもたらす薬物によって引き起こされ得る。
誘因物質にかかわらず、重度又は生命を脅かすＣＲＳは医学的緊急事態である。うまく管理されない場合、それは重大な障害又は致命的な結果をもたらす可能性がある。現在の臨床的対応は、個々の徴候及び症候を処置すること、支持療法を提供すること、及び高用量コルチコステロイドを使用して炎症反応を弱めることを試みることに焦点が置かれている。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の事例において、必ずしも成功するとは限らない。さらに、ステロイドは、Ｔ細胞機能に悪影響を及ぼす可能性があり、がんの処置における免疫調節療法の臨床的利益を減少させる可能性がある。
ＣＲＳは、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６及び腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）レベルの顕著な上昇を含む、広範囲のサイトカインの上昇に関連する。現れた証拠は、中心的なメディエータとしてＣＲＳとＩＬ－６を関連付ける。ＩＬ－６は、さまざまな細胞型により産生される炎症誘発性多機能サイトカインであり、このサイトカインは、Ｔ細胞活性化を有する、多種多様な生理学的なプロセスにかかわるように示されている。
誘因剤にかかわらず、ＣＲＳは高いＩＬ－６レベルに関連し（Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２：１７，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６はＣＲＳの重症度と相関し、ＣＲＳを経験していないか又はより軽度のＣＲＳ反応を経験している対応者 ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード０～３）と比較して、重度又は生命を脅かすＣＲＳを経験した患者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード４又は５）は、はるかに高いＩＬ－６レベルを有する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，４３４：１－８，２０１６）。
トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介シグナル伝達を阻害する、可溶性の膜結合ＩＬ－６Ｒに対する組換えヒト化抗ヒトモノクローナル抗体である。重度のＣＲＳを発症するセボスタマブで処置された患者は、トシリズマブ療法から利益を得ることができる。
２０１７年８月３０日に米国食品医薬品局は、成人及び２歳以上の小児患者における重症又は生命を脅かすＣＡＲ－Ｔ細胞によるＣＲＳの処置として、トシリズマブを承認した。初期臨床データ（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０：１５４７，２０１７）は、トシリズマブ予防が、サイトカイン放出前にＩＬ－６受容体がシグナル伝達するのを遮断することによってＣＡＲ－Ｔ細胞誘導性ＣＲＳの重症度を低下させ得ることを示唆している。結果として、トシリズマブ前投薬はまた、セボスタマブに関連するＣＲＳの頻度を低下させるか、又はその重症度を低下させ得る。ステップ分画によるデータ全体に基づいて、ＣＲＳの頻度又は重症度をさらに低下させることにおいて利益がある可能性が高い場合、いずれかの処置アーム（すなわち、アームＡ又はアームＢ）においてサイクル１で前投薬としてトシリズマブを投与する必要があり得る。患者は、トシリズマブの１回又は複数回の用量を投与され得る。トシリズマブのラベルは、ＣＲＳの処置のために８時間間隔で最大４回の投与を可能にする。ＣＲＳ処置は、ＩＶステロイドの投与を含み得る。
Ｆ．疾患特異的評価
各処置サイクル中に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）奏効基準（表４）に従って、疾患応答及び進行について患者を評価する。処置サイクルは、実施例２に詳細に記載されている。
骨髄生検及び吸引物は、Ｃ１Ｄ１投与前、サイクル１の目標用量注入日とＣ２Ｄ１との間、サイクル４以前７日以内、及びＣＲ又は疾患進行の確認時に必要とされる。
以下の骨髄腫特異的試験を、Ｃ１Ｄ１から始めて、各サイクルの開始時に行う：
－ 血清免疫固定電気泳動（ＳＩＦＥ）を用いた血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）
－ ＳＦＬＣ
－ 定量的Ｉｇレベル
スクリーニング時及び応答を確認するために必要に応じて、以下の骨髄特異的試験を行ってもよい。
－ Ｍタンパク質定量のための尿免疫固定電気泳動（ＵＩＦＥ）を備えた２４時間尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）
以下の確認評価が、表４に定義されるように、全ての応答カテゴリー（ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲ及び最小奏効（ＭＲ））について要求される。
－ 髄外疾患が以前に存在した場合、ＩＭＷＧ基準によるサイズの減少を確認するための二次元測定によるＣＴスキャン又はＭＲＩ
－ 髄外疾患が以前に存在した場合、完全な回復を確認するためのＰＥＴ－ＣＴスキャン、ＣＴスキャン、又はＭＲＩ
－ スクリーニング時にＵＰＥＰを実施しなくても、ＶＧＰＲを確認するために２４時間のＵＰＥＰ／ＵＩＦＥが必要である。
ｓＣＲ又はＣＲを確認するためには、以下の追加の試料／評価が必要である。
－ ＳＩＦＥ
－ ＳＦＬＣ
－ スクリーニング時にＵＰＥＰを実施しなくても、ＣＲ／ｓＣＲを確認するために２４時間のＵＰＥＰ／ＵＩＦＥ（局所的に実施）が必要である。
－ 骨髄吸引及び生検
－ 髄外疾患が以前に存在した場合、完全な回復を確認するためのＰＥＴ－ＣＴスキャン、ＣＴスキャン、又はＭＲＩ
進行性疾患を確認するために、以下が必要である：
－ Ｍタンパク質の上昇によって進行性疾患が疑われる場合、２回の連続サイクルで２回の連続評価でＳＰＥＰ、ＵＰＥＰ又はＳＦＬＣ分析を得てもよい。
－ 新たな骨病変若しくは軟部組織形質細胞腫の発症、又は既存の骨病変若しくは軟部組織形質細胞腫のサイズの増加において進行性疾患が疑われる場合、骨格調査／ＣＴスキャン／ＭＲＩを取得し、ベースラインイメージングと比較されてもよい。
－ 進行性疾患がＭＭのみに起因する高カルシウム血症で疑われる場合、血清カルシウムの局所検査結果レベルは≧１１ｍｇ／ｄＬであり、第２の評価で確認されてもよい。
スクリーニング時に髄外疾患又は既知の髄外疾患が臨床的に疑われる患者は全て、髄外疾患の存在／程度を評価するためにスクリーニング中に画像診断を受けなければならない。これは、ＰＥＴ／ＣＴ、ＣＴスキャン、又は全身ＭＲＩを使用して行うことができる。髄外疾患を有することが見出された患者は、１２週間（±７日）ごとに反復して画像診断（好ましくはスクリーニングで実施されたのと同じモダリティ）を受けるものとする。進行性疾患の臨床的疑いがあるときにも画像診断を行ってもよい。
スクリーニング時、臨床的に必要であれば骨格調査を完了する。平膜及びＣＴスキャンは両方とも、骨格疾患を評価するための許容され得る画像診断モダリティである。画像診断は、頭蓋骨、長骨、胸部、及び骨盤を含んでもよい。形質細胞腫が骨格調査で見られる場合、二次元腫瘍測定値を記録してもよい。ＰＥＴ／ＣＴスキャン又は低線量全身ＣＴがスクリーニングの一部として行われる場合、骨格調査は省略されてもよい。
Figure 2023544407000007
Figure 2023544407000008
ＢＭ＝骨髄；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影；ＦＬＣ＝遊離軽鎖；Ｍタンパク質＝モノクローナルタンパク質；ＭＲＩ＝磁気共鳴画像法；ＰＥＴ＝陽電子放射断層撮影法；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＳＰＤ＝直径の積のＳＰＤ和。
ａ 特に、免疫系のオリゴクローナル再構成に関連することが多い従来のＣＲを達成した患者の状況では、処置後に種々のＭタンパク質が出現することに特に注意すべきである。これらのバンドは、典型的には経時的に消失し、いくつかの研究では、より良好な転帰に関連している。また、モノクローナル抗体を受けている患者におけるＩｇＧｋの出現は、治療用抗体と区別されてもよい。
ｂ 場合によっては、元のＭタンパク質軽鎖アイソタイプは依然として免疫固定で検出されるが、付随する重鎖成分は消失している可能性があり、クローンが軽鎖のみを分泌するものに進化した可能性があるので、重鎖成分が検出できないとしても、これはＣＲとはみなされない。したがって、患者がＩｇＡλ型骨髄腫を有する場合、ＣＲと認定するためには、血清又は尿免疫固定で検出可能なＩｇＡは存在しないはずであり、遊離ラムダがＩｇＡなしで検出される場合、それは異なる重鎖アイソタイプ（ＩｇＧ、ＩｇＭ等）を伴わなければならない。Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２００６から改変。任意の新たな治療の開始前にいつでも２つの連続した評価を実施することを必要とする（Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１５）。
ｃ 形質細胞腫の測定は、ＰＥＴ／ＣＴ若しくはＭＲＩスキャンのＣＴ部分、又は該当する場合は専用のＣＴスキャンから行ってもよい。皮膚病変のみを有する患者については、皮膚病変を定規で測定してもよい。腫瘍サイズの測定はＳＰＤによって決定される。
ｄ ＣＲを達成すると以前に分類された患者における陽性免疫固定のみでは、進行とはみなされない。ＣＲからの再発の基準は、無疾患生存率を計算する場合にのみ使用されてもよい。
ｅ 値が治験責任医師の裁量による偽の結果であると感じられる場合（例えば、可能性のある実験室エラー）、その値は、最低値を決定するときに考慮されない。
ｆ ＣＲＡＢ特徴＝カルシウム上昇、腎不全、貧血、溶解性骨病変。
実施例２．研究設計
ｉ．試験の説明
患者は、２つのアーム：一段階用量漸増アーム（アームＡ）又は多段階用量漸増アーム（アームＢ）のうちの１つに登録される。この試験には、世界中で約２０～２５箇所で用量漸増群に約５０～７０人の患者が登録されている。セボスタマブを２１日間サイクルで投与する。許容され得る毒性及び臨床的利益の証拠を有する患者は、疾患の進行（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準（表４）に従って決定される）又は許容され得ない毒性のいずれかが最初に生じるまで、最大１７サイクルまでセボスタマブの投与を継続し得る。例外は、以下に記載されるように、患者内用量漸増を受ける患者に対して行われる。これらの患者は、疾患の進行又は許容され得ない毒性のいずれかが最初に生じるまで、セボスタマブの投与を増大した新たな用量で最大１７サイクルまで継続し得る。１７サイクルの処置を完了した患者は、セボスタマブ再処置に適格であり得る。
セボスタマブ処置の期間を１７サイクルに制限する理論的根拠は３つある。第１に、長期の処置期間に潜在的に関連する慢性及び／又は累積毒性を最小限に抑えることができる。第２に、限定された書ｓ値期間は、セボスタマブ処置を中止した後の応答期間を評価する機会を提供する。最後に、セボスタマブ処置を１７サイクルに限定することは、上記で概説した基準を満たすならば最初のセボスタマブ処置で客観的奏効（ＰＲ又はＣＲ）又はＳＤを達成する患者におけるセボスタマブ再処置の可能性を調べる機会を提供する。
１７サイクルの試験処置（適格な場合は再処置）を完了した患者は、疾患の進行、新しい抗がん療法の開始、又は試験参加からの離脱のいずれかが最初に生じるまで、本明細書に概説する腫瘍及び追加の評価を継続する。
試験全体を通して、及び試験処置の最後の投与後少なくとも９０日間、有害事象について全ての患者を綿密に監視した。有害事象は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４によって確立されたＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、又はＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９によって確立され、表５Ａに記載されているＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅに従ってグレード付けされるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を除いて、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン４．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０）に従ってグレード付けされる。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０ ＣＲＳグレード付けスケールは、モノクローナル抗体による処置後のＣＲＳの特徴付けに基づいた（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）。ブリナツモマブなどの二重特異性を含むＴ細胞指向療法、及びＣＡＲを発現する操作されたＴ細胞などの養子細胞療法は、従来のモノクローナル抗体に関連するものとは異なるＴ細胞活性化からのサイトカイン放出のＰＤプロファイルをもたらす。その結果、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０によって定義されるＣＲＳの臨床的特徴は、Ｔ細胞指向療法後のものには適用できない可能性がある。
Ｔ指向療法のためのＣＲＳの評価を特に対象とするいくつかの代替的なグレード付けスケールが提案され、公開されている（Ｄａｖｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，６：２２４ｒａ２５，２０１４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，７：３０３ｒａ１３９，２０１５）。Ｌｅｅらのグレード付けシステムは、ＣＤ１９指向ＣＡＲ－Ｔ細胞及びブリナツモマブによる処置から生じるＣＲＳに基づく。これはＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０の改変であり、ＣＲＳの状況で生じ得る肝臓トランスアミナーゼの一過性上昇の説明を含むさらなる診断の詳細を提供する。診断基準に加えて、コルチコステロイド及び／又は抗サイトカイン療法による早期介入を含む、その重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨が提供され、表５Ａ及び５Ｂで参照される。したがって、ＣＲＳグレード付けスケールを組み込むことにより、公開され広く採用されている報告ガイドラインと管理ガイドラインとの間の整合が可能になる。
Figure 2023544407000009
 Ｌｅｅ ２０１４基準：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４。
ＡＳＴＣＴコンセンサス・グレード付け：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９。
ａ 低用量昇圧薬：表５Ｂに示す用量未満の単回昇圧薬。
ｂ 高用量昇圧薬：表５Ｂに定義される通り。
＊ 発熱は、他の原因に起因しない３８℃以上の温度として定義される。次いで、ＣＲＳを有する患者は、トシリズマブ又はステロイドなどの解熱又は抗サイトカイン療法を受けるが、その後のＣＲＳ重症度をグレード付けるために発熱はもはや必要とされない。この場合、ＣＲＳグレード付けは、低血圧症及び／又は低酸素症によって推進される。
† ＣＲＳグレードは、より重篤な事象：他の原因に起因しない低血圧又は低酸素によって決定される。例えば、３９．５℃の体温、１つの昇圧薬を必要とする低血圧症、及び低流量鼻カニューレを必要とする低酸素症を有する患者は、グレード３のＣＲＳに分類される。
‡ 低流量鼻カニューレは、≦６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。低流量はまた、時には小児科で使用されるブローバイ酸素送達を含む。高流量鼻カニューレは、＞６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。
Figure 2023544407000010
 ｍｉｎ＝分；ＶＡＳＳＴ＝バソプレシン及び敗血症性ショック試験。
ａ ＶＡＳＳＴ昇圧薬等価方程式：ノルエピネフリン等価用量＝［ノルエピネフリン（μｇ／分）］＋［ドーパミン（μｇ／ｋｇ／分）÷２］＋［エピネフリン（μｇ／分）］＋［フェニレフリン（μｇ／分）÷１０］。
ｉｉ．用量漸増及び拡大アーム
血液悪性腫瘍の処置に使用されるモノクローナル抗体は、３～４週間のサイクルに基づくスケジュールで投与される。ＰＫ及び安全性の理由から、最初の処置サイクルは、抗体が分割用量又は分画用量（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）（オビヌツズマブ）Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．））でより頻繁に投与されるという点で頻繁に変更される。類似の様式で、連続ＩＶ注入として投与される、ＣＤ１９を標的とする二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーであるブリナツモマブは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）（ブリナツモマブ）Ｕ．Ｓ．Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ，Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（Ｖｉａｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２７：１４１０－１４１６，２０１６）の処置において段階投与戦略を用いる。セボスタマブを用いた非臨床データは、初回投与後に急性サイトカイン放出をもたらしたが、その後の投与では全く、又はより少ない程度であった。したがって、Ｂ細胞悪性腫瘍を標的とするＴ細胞エンゲージ抗体からの集合的な非臨床及び臨床データは、段階投与が、セボスタマブによる処置下で発現する毒性を最小限に抑える可能性を有することを示唆している。したがって、セボスタマブは、本明細書中に記載のサイクル１の段階用量スケジュールを用いて投与される。
段階用量アプローチにおける用量間の最適比は不明であるが、他の二重特異性分子の臨床情報に基づいて、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、１日目）用量対Ｃ１Ｄ８（サイクル１、８日目）用量の１対３の比が、セボスタマブの合理的な初期投与計画である。しかしながら、Ｃ１Ｄ８用量が用量漸増され続ける間にＣ１Ｄ１用量が固定され得ることを考慮すると、この研究では用量間の他の比が試験され得る。
この研究の一段階用量漸増アーム（アームＡ）は、最初の２１日間サイクルの１日目及び８日目にＩＶ注入し、その後、各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入することによって投与したセボスタマブの安全性、耐容性及び薬物動態を評価する。多段階用量漸増アーム（アームＢ）における登録は、アームＡが少なくとも１０の用量コホートの評価を完了した後に開始した。次いで、アームＢは、アームＡと並行して行なわれた。アームＢは、最初の２１日間サイクルの１日目、８日目及び１５日目にＩＶ注入し、その後、各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入することによって投与したセボスタマブの安全性、耐容性及び薬物動態を評価する。アームＡ及びＢの両方について、「目標用量」は、サイクル１で投与される最高用量を指す。この「目標用量」をその後のサイクルの１日目に投与する。
アームＡ（一段階用量漸増アーム）
Ａ群のみについては、治療量以下の用量に曝露された患者の数を最小限に抑えるために、最初に１名の患者を各用量漸増コホートに登録した。標準的な３＋３設計への変換は、以下の事象のうちの１つの発生に基づいていた。
－ 別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えていないグレード２以上の有害事象の所見；又は
－ 任意のＤＬＴが、ウィンドウ１又はウィンドウ２のいずれかで観察される。
用量漸増コホートは、標準的な３＋３設計に従って、第３の患者の登録前に最初の２人の患者で用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されない限り、少なくとも３人の患者からなる。
以下のように、２つの用量制限毒性（ＤＬＴ）評価ウィンドウを利用する。
－ 第１のＤＬＴ評価ウィンドウ（ウィンドウ１、段階上昇ＤＬＴウィンドウ）は、サイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）とサイクル１、８日目のセボスタマブ注入の開始（Ｃ１Ｄ８）との間の期間からなる。
第２のＤＬＴ評価ウィンドウ（ウィンドウ２、目標用量ＤＬＴウィンドウ）は、Ｃ１Ｄ８注入の開始後１４日間として定義される。
アームＣ及びＦ（一段階用量拡張アーム）
アームＣ及びアームＦは、アームＡからの緊急臨床データに基づいて、一段階セボスタマブ処置で安全性、忍容性、薬物動態及び予備臨床活性データを得るための用量拡大アームである。アームＡからのデータに基づいて、３．６ｍｇ／９０ｍｇの用量レベルをアームＣについて選択し、アームを開いた。
アームＢ（多段階用量漸増アーム）
多段階用量漸増アーム（アームＢ）を追加して、サイクル１の多段階投与計画の安全性、耐容性及び薬物動態を評価した。現れる臨床データは、多段階用量分画がＴＤＢによって誘発され得るＣＲＳ関連有害事象を軽減するのに有効であることを示している（Ｂｕｄｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３２：３９９，２０１８）。多段階用量漸増アームの提案された開始用量は、試験のアームＡから入手可能な臨床データに基づいている。
Ｃ１Ｄ１の第１の段階上昇用量は、アームＡにおける最高のＤＬＴクリアＣ１Ｄ１用量以下である。
Ｃ１Ｄ８の第２の段階上昇用量は、漸増ガイドラインに基づいて、アームＡのＤＬＴクリアＣ１Ｄ１用量から次の許容用量レベルまでであり得る。（例えば、３．６ｍｇが最大１００％の用量増加を許容する最高のクリアされたアームＡの段階上昇用量である場合、アームＢのＣ１Ｄ８の最高許容開始用量は７．２ｍｇとなる。）。
最後に、アームＢのＣ１Ｄ１５目標用量は、アームＡの最高ＤＬＴクリアＣ１Ｄ８用量から開始する。
アームＢは、標準的な３＋３設計を使用して行われる。用量漸増コホートは、標準的な３＋３設計に従って、第３の患者の登録前に最初の２人の患者でＤＬＴが観察されない限り、少なくとも３人の患者からなる。サイクル１では、アームＢの患者は、二段階上昇用量及び目標用量を受ける。これらの３つの用量は、１、８、及び１５日目に１週間間隔で投与される。
ＤＬＴ評価ウィンドウは、以下のように利用される。
－ 各段階上昇用量は、段階上昇用量の開始後７日の期間として定義されるＤＬＴ評価ウィンドウを有する。アームＡ又はアームＢのいずれかにおいて、サイクル１、１日目又は８日目の段階上昇用量が、それぞれ以前にクリアされたサイクル１、１日目又は８日目の段階上昇用量以下である場合、ＤＬＴ評価ウィンドウは不要である。
－ 目標用量ＤＬＴ評価ウィンドウは、目標用量セボスタマブ注入の開始後７日の期間として定義される。
用量漸増アームの投与日数を図１に示す。
アームＤ及びＧ（多段階用量拡張アーム）
アームＤ及びアームＧは、アームＢからの緊急臨床データに基づいて、異なる用量（複数可）での多段階セボスタマブ処置で安全性、忍容性、薬物動態及び予備臨床活性データを得るための用量拡大アームである。
全ての用量漸増アーム
上に概説した用量漸増規則は、治療用量以下の試験処置に曝露される患者の数を最小限に抑えながら患者の安全性を確保するように設計されている。このため、単一患者用量漸増コホートは、最初に、先の用量レベルの２００％を超えない用量漸増間隔で使用され、標準的な３＋３用量漸増設計及び上に概説した規則に基づくより低い用量漸増間隔に変換される。
各用量漸増コホートについて、第１の患者がセボスタマブを投与されてから少なくとも７２時間後に、コホートに登録された第２の患者がセボスタマブを投与されるように、セボスタマブの最初の用量による処置をずらして、重篤で予期せぬ急性又は亜急性の薬物又は注入関連の毒性を評価できるようにし、各コホートにおけるその後の患者への投薬は少なくとも２４時間ずらす。用量漸増規則を以下に定義する。
ＤＬＴ以外の理由で、ＤＬＴ評価ウィンドウの完了前に研究を中止する患者は、用量漸増決定、及び最大耐量（ＭＴＤ）評価を評価不可能とみなされ、同じ用量濃度における更なる患者により置き換えられる。ＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価ウィンドウ中に任意の用量を逃した患者も交換される。ＤＬＴ評価ウインドウ中に、ＤＬＴの評価を混乱させる支持療法（放射線療法を含む）（以下にＤＬＴ定義の一部として記載される支持療法は含まない）を受ける患者は交換される場合がある。
用量制限毒性の定義
患者におけるセボスタマブの初期評価のために、反復投与の間隔は２１日間である。本明細書に概説されるように、用量漸増のためのＤＬＴ観察期間は、セボスタマブの第１の用量後の２１日間である。カニクイザルにおける非臨床毒性試験において、この観察期間は、セボスタマブに関連する観察された毒性からの十分な回復を可能にした。
ＤＬＴを含む全ての有害事象は、特に明記しない限り、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０に従ってグレード付けされる。ＤＬＴは、臨床診療に従って処置され、それらの解消を通して監視される。そのような事象が治験責任医師によって別の明確に特定可能な原因（例えば、疾患の進行、併用療法、又は既存の症状）に明確に帰するのでない限り、全ての有害事象はセボスタマブに関連すると見なされる。
Ｂ細胞又はＴ細胞の減少によるＢ細胞の減少、リンパ球減少症、及び／又は白血球減少症は、この分子の非臨床試験に基づくセボスタマブ処置の予想される薬力学（ＰＤ）転帰であるため、ＤＬＴとはみなされない。
ＤＬＴは、ＤＬＴ評価ウィンドウ中に生じる以下の有害事象のいずれかとして定義される。
治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていない任意のグレード４又は５の有害事象。ただし、以下を除く：
－ 治療の予想される転帰であるグレード４のリンパ球減少症
－ グレード４の好中球減少症であって、体温上昇（口腔温又は鼓膜温が≧１００．４゜Ｆ［３８℃］）を伴わず、Ｇ－ＣＳＦの使用又は非使用により１週間以内にグレード≦２まで（又はベースラインＡＮＣの≧８０％のいずれか低い方まで）改善するもの。
血小板輸血なしで（以前に輸血依存性でない限り）１週間以内にグレード≦２（又はベースライン血小板数の≧８０％のいずれか低い方）に改善し、治験責任医師によって臨床的に有意であると考えられる出血を伴わないグレード４の血小板減少症。
治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていない任意のグレード３の血液学的有害事象。ただし、以下を除く：
－ 治療の予想される転帰であるグレード３のリンパ球減少症
－ グレード３の好中球減少症であって、体温上昇（口腔温又は鼓膜温が≧１００．４°Ｆ（３８℃））を伴わず、Ｇ－ＣＳＦの使用により１週間以内にグレード≦２まで（又はベースラインＡＮＣの≧８０％のいずれか低い方まで）改善するもの。
血小板輸血なしで１週間以内にグレード≦２（又はベースライン血小板数の≧８０％のいずれか低い方）に改善し、治験責任医師によって臨床的に有意であると考えられる出血を伴わないグレード３の血小板減少症。
治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていない任意のグレード３の非血液学的有害事象。ただし、以下を除く：
－ 前投薬の非存在下でのグレード３の悪心又は嘔吐、又は２４時間以内に経口又はＩＶ制吐薬でグレード２以下に解消して管理することができるもの。
－ 完全な非経口栄養又は入院を必要とするグレード３の悪心又は嘔吐は除外されず、ＤＬＴとみなされてもよい。
－ ３日間以下続くグレード３の疲労。
－ 無症候性であり、７日以内にグレード１以下又はベースラインまで解消するグレード３の検査異常。
以下によって定義される肝機能異常：
－ ＡＳＴ又はＡＬＴが正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍を超え、総ビリルビンが２×ＵＬＮを超えること。ただし以下は例外とする：ＡＳＴ又はＡＬＴがＵＬＮの３倍を超え、総ビリルビンが２×ＵＬＮを超え、個々の臨床検査値がグレード≦２（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：６２５－６３８，２０１９によって確立された基準によって定義される；表５Ａを参照）のＣＲＳの状況で生じるグレード３を超えない場合；及び３日未満でグレード１以下に解消する場合、ＤＬＴとみなされない。
－ 以下を除く任意のグレード３のＡＳＴ又はＡＬＴ上昇：
〇 グレード≦２のＣＲＳ（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：６２５－６３８，２０１９（表５Ａ）によって確立された基準によって定義され、３日未満以内にグレード≦１に解消する）の状況で生じる任意のグレード３のＡＳＴ又はＡＬＴ上昇は、ＤＬＴとみなされない。
脳神経障害（新生物を除く）、脱髄障害、脳症、精神障害、運動障害（パーキンソニズムを含む）、神経障害ＮＥＣ（他に分類されない）、発作（サブタイプを含む）、認知及び注意の障害及び妨害、コミュニケーションの障害及び妨害、せん妄（錯乱を含む）、並びに認知症及び健忘症からなるリストの中のＭｅｄＤＲＡ Ｈｉｇｈ－Ｌｅｖｅｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｅｒｍに対応するグレード２の神経学的な毒性のうち、治験責任医師が他の明確に特定可能な原因に起因すると考えず、７２時間以内にベースラインまで解消しないものはＤＬＴとみなされる。
別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えず、７２時間以内にベースラインまで解消しないグレード１の意識レベル低下又はグレード１の構音障害は、ＤＬＴとみなされる。
治験責任医師によって別の明確に特定可能な原因に起因すると考えられないグレードの発作は、ＤＬＴとみなされる。
用量漸増規則
セボスタマブは、サイクル１で段階用量アプローチを使用して投与される。アームＡについて、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、１日目）で投与される初期用量（段階用量）は、Ｃ１Ｄ８（サイクル１、８日目）で投与される第２の用量（目標用量）よりも少ない。セボスタマブの開始用量は、静脈内投与されたＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８でそれぞれ０．０５ｍｇ及び０．１５ｍｇであった（図４Ａ）。
患者はサイクル１の間に入院する。処置下で発現する毒性、特にＣＲＳ及び神経毒性が、ブリナツモマブ及びＣＡＲ－Ｔ療法で観察されている（Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１９：２７０９－２７２０，２０１２；Ｇｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６８：１５０９－１５１８，２０１３）。これらの毒性は、一般に、治療剤への最初の曝露時に生じる。これらの毒性の作用機序は完全には理解されていないが、炎症性サイトカイン放出をもたらす免疫細胞活性化の結果であると考えられている。ＣＡＲ－Ｔ及びブリナツモマブでは、サイトカイン放出の実験室及び臨床症状の発現は一般に、治療剤への最初の曝露から２４時間以内に生じ、時間とともに頻度及び重症度が実質的に減少する（Ｋｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１９：６２２６－６２３３，２０１２）。同様のパターンが抗ＣＤ２０／ＣＤ３ ＴＤＢ ＢＴＣＴ４４６５Ａで観察されており、ＣＲＳの発症は、ＣＲＳを発症した患者の大部分においてＣ１Ｄ１用量の２４時間以内に生じている。ＣＲＳの発症は、血清インターロイキン（ＩＬ）－６の増加とよく相関しており、これはＣ１Ｄ１投与の完了後４～６時間で最も頻繁に観察されている。したがって、この以前の臨床経験に基づいて、本明細書に記載のように入院が必要である。
アームＢについては、に段階上昇用量を１及び８日目に毎週投与し、その後、
１５日目に目標用量が投与される。目標用量は、最後の段階上昇用量の７日後に投与される。セボスタマブの開始用量は、静脈内投与されたＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、及びＣ１Ｄ１５でそれぞれ１．２ｍｇ、３．６ｍｇ，、及び６０ｍｇであった（図４Ｂ）。静脈内投与されたＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、及びＣ１Ｄ１５のそれぞれ０．３又は０．６ｍｇ、３．６ｍｇ、及び９０ｍｇの用量も試験した（図４Ｂ）。
サイクル２、１日目（Ｃ２Ｄ１）の用量は、アームＡについてはサイクル１で目標用量を与えた最低１４日後に与えなければならず、アームＢについてはサイクル１で目標用量を与えた最低７日後に与えなければならない。その後、上記のようにセボスタマブを２１日間のサイクルの第１日目に投与するが、ロジスティック／スケジューリング上の理由から、予定日から±２日までは投与してもよい（すなわち、投与間の最低１９日間）。Ｃ２Ｄ１用量及びその後の全ての用量は、サイクル１の目標用量に等しい（用量の変更が必要とされない限り、又は患者内用量漸増が生じない限り）。
段階上昇及び目標用量は、安全性閾値（３４％以上の患者において別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えないグレード２以上の有害事象の所見が認められると定義される）に達するまで、各連続コホートに対して先行する用量レベルの最大３倍まで増加させてもよい。この安全性閾値が所与のコホートのＤＬＴウィンドウ中に満たされたら、対応する用量を、その後のコホートについての先行する用量の最大２倍まで増加させることができる（例示的な実施例については図２及び図３を参照）。所与のコホートのＤＬＴウィンドウ中に６名以上の患者の１７％以下でＤＬＴが観察された後、対応する用量は、その後のコホートについては先行する用量の５０％以下に増加させることができる。
上記で定義したＤＬＴ基準は、全てのＤＬＴ評価ウィンドウについて同じである。用量漸増決定を行う場合、試験の両アームからの安全性データ全体を考慮する。しかしながら、用量漸増決定のために、ＤＬＴは各試験アームについて独立してカウントされる。同様に、アームＡ及びＢのＭＴＤ及び最大達成用量（ＭＡＤ）は、別々に決定されるであろう。
段階上昇用量（複数可）の用量漸増のための規則は以下の通りである。
所与のコホートにおける最初の３名のＤＬＴ評価可能患者のいずれもが段階上昇用量ＤＬＴウィンドウの間にＤＬＴを経験しない場合、段階上昇用量は、上記の規則に従って次のコホートにおいて漸増され得る。
最初の３名のＤＬＴ評価可能患者のうちの１名が段階上昇用量ＤＬＴウィンドウの間にＤＬＴを経験する場合、コホートを６人の患者に拡大する。段階上昇用量ＤＬＴウィンドウ中に６名のＤＬＴ評価可能患者にさらなるＤＬＴが存在しない場合、段階上昇用量は、後続のコホートにおいて先行するＣ１Ｄ１用量の５０％以下だけ漸増され得る。
所与のコホートにおける最初の３名のＤＬＴ評価可能患者のうちの２名以上がＤＬＴを段階上昇用量ＤＬＴウィンドウの間に経験する場合、対応する段階上昇用量ＭＴＤを超えており、その段階上昇用量での漸増を停止する。６人の患者がそのレベルで既に評価されていない限り、さらに３人の患者が、先行する段階上昇用量レベル及び最高クリア目標用量レベルからなる投与スキームを使用してＤＬＴについて評価される。
用量ＭＴＤを超える段階上昇用量レベルが、先に試験した段階上昇用量よりも２５％以上高い場合、少なくとも６人の患者の追加の用量のコホートを、ＭＴＤとして評価するための中間の段階上昇用量（複数可）で評価することができる。
目標用量の用量漸増のための規則は以下の通りである。
－ 所与のコホートにおける最初の３名のＤＬＴ評価可能患者のいずれもが目標用量ＤＬＴウィンドウ中にＤＬＴを経験しない場合、目標用量ＤＬＴウィンドウに対する次に高い用量レベルでの次のコホートの登録は、上記で概説した用量漸増規則に従って進めることができる。
－ 最初の３名のＤＬＴ評価可能患者のうちの１名が目標用量ＤＬＴウィンドウの間にＤＬＴを経験する場合、コホートは同じ用量レベルで６名の患者に拡大される。（注：所与のレベルの段階上昇用量が段階上昇用量ＭＴＤを超えることが示されている場合、コホートに登録された追加の患者は、以前にクリアされたより低い段階上昇用量で登録される。）目標用量ＤＬＴウィンドウ中に６人のＤＬＴ評価可能患者にさらなるＤＬＴが存在しない場合、次のコホートの登録は、目標用量を先行する目標用量の５０％以下だけ増加させて進めることができる。
コホート内の２人以上のＤＬＴ評価可能な患者が目標用量ＤＬＴウィンドウ中にＤＬＴを経験する場合、以下の例外を除いて、目標用量ＭＴＤを超え、目標用量の漸増を停止する。
－ 所与の目標用量で経験した全てのＤＬＴがＣＲＳ又はその症候として報告された場合、（上記の基準で許容される場合は）段階上昇用量を用量漸増し、以前にクリアされたより低い目標用量を使用することによって、追加の３人の患者をＤＬＴについて評価することができる。３人の患者全員が新しいレジメンでＣＲＳ又はその症候を経験していない場合、以前に試験された目標用量は、より高い段階上昇レジメンを使用して再試験することができ、漸増を続けることができる。
－ アームＢの目標用量でＣＲＳ関連ＤＬＴのみが観察された場合、目標用量についてＭＴＤを宣言する前に、より低い以前にクリアされた目標用量で追加の段階上昇レジメンを検討することができる。新しい段階上昇レジメンが許容される場合、ＣＲＳ関連ＤＬＴを有する元の目標用量を再評価することができる。
目標用量ＭＴＤを超えており、段階上昇用量の漸増が計画されていない場合、以下の規則が適用される。
－ ６人の患者がそのレベルで既に評価されていない限り、さらに３人の患者が、最高のクリアされた段階上昇用量レベル及び最高クリア目標用量レベルからなる投与スキームを使用してＤＬＴについて評価され得る。
－ 任意の用量レベルで目標用量ＭＴＤを超える場合、ＤＬＴ評価可能患者６人のうち２人未満（すなわち、＜１７％）がＤＬＴを経験する最高目標用量が目標用量ＭＴＤと宣言される。
－ 目標用量ＭＴＤを超える目標用量レベルが、先に試験した目標用量よりも２５％以上高い場合、少なくとも６人の患者の追加の用量のコホートを、ＭＴＤとして評価するための中間の目標用量（複数可）で評価することができる。
ＭＴＤを超えないことが実証されている２つの用量レベル間の中間用量レベルを評価する追加の用量コホートを、用量依存性毒性をさらに特徴付けるために評価することができる。中間用量レベルを評価するためのコホートの登録は、ＭＴＤを同定するための用量漸増コホートの登録と同時に行われ得る。
各用量漸増アームについて、目標用量ＭＴＤがいずれの用量レベルでも超えられない場合、単一コホートにおける段階上昇及び目標用量についてこの試験で投与された最高用量がＭＡＤと宣言される。
アームＢの目標用量でＣＲＳ関連ＤＬＴのみが観察された場合、目標用量についてＭＴＤを宣言する前に、より低い以前にクリアされた目標用量で追加の段階上昇レジメンを検討することができる。新しい段階上昇レジメンが許容される場合、ＣＲＳ関連ＤＬＴを有する元の目標用量を再評価することができる。
推奨される第ＩＩ相用量をより十分に知らせるためにさらなる安全性及びＰＤデータを得るために、上記の用量漸増基準に基づいてＭＴＤを超えないことが示されており、抗腫瘍活性及び／又はＰＤバイオマーカー調節の証拠がある用量レベルでさらなる患者を登録することができる。用量レベルあたり最大約３人の追加の患者が登録され得る。用量漸増決定の目的のために、これらの患者はＤＬＴ評価可能集団の一部として含まれないであろう。
患者内用量漸増
用量漸増アームＡ及びＢのみでは、関連する用量での情報の収集を最大化し、セボスタマブの最適以下の用量への患者の曝露を最小化するために、患者内用量漸増が許容され得る。個々の患者に対するセボスタマブの用量は、少なくとも１サイクルのセボスタマブ投与を通して、完了したコホートによって許容される最高クリア用量レベルまで増加され得る。患者は、最初に割り当てられた用量レベルで少なくとも２サイクルを完了した後、患者内用量漸増を受けることができる。その後の患者内用量漸増は、ＤＬＴの定義を満たすか又は投与後の入院を必要とする有害事象なしに、任意のその後のより高いクリア用量レベルの少なくとも１サイクルの後に生じ得る。このようにして患者内用量漸増が行われるので、処置緊急毒性に対する緩和戦略としての段階投与に関する追加情報を取得することができる。
ＭＴＤが宣言され、推奨される第ＩＩ相用量が決定されると、研究を継続し、セボスタマブに忍容性を維持する患者に対して、推奨される第ＩＩ相用量への直接的な患者内用量漸増が許容される。
サイクル１を超えて継続して投与するための規則
ＤＬＴ観察期間中にＤＬＴを経験しない患者は、以下のようにセボスタマブの追加注入を受ける資格がある。
継続的な臨床的利益：患者は進行性疾患の臨床徴候又は症候を有してはならない（患者は各サイクルの１日目に疾患進行について臨床的に評価される）。患者はまた、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準に基づいて進行について各サイクルの開始時に評価される（表４参照）。生化学的疾患進行（臓器機能不全及び臨床症候の非存在下でのモノクローナルパラプロテインの増加として定義される）のみを有し、患者内用量漸増に適格な患者は、追加注入を受け得る。患者が患者内用量漸増を受けた後にＩＭＷＧ基準に従って疾患進行を決定するために、患者について評価されたそれぞれの新しい用量レベルでベースラインを再確立する。
許容され得る毒性：グレード４腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）を除いて、グレード４の非血液学的有害事象を経験する患者は、試験処置を中止すべきであり、再処置しなくてもよい。グレード４のＴＬＳを経験した患者は、継続した試験処置のために考慮され得る。以前の試験処置注入からの他の全ての試験処置関連有害事象は、次の注入までにグレード≦１又はベースライングレードに減少していなければならない。進行中の全体的な臨床的利益に基づく例外が許容され得る。試験処置に起因しない有害事象の任意の処置遅延は、試験処置の中止を必要としない場合がある。臨床的利益が維持され得ると判定された場合、セボスタマブの用量減少が許容され得る。
セボスタマブ再処置
最初にセボスタマブに応答するが、その後、治療完了後に再発性又は進行性疾患を発症する患者は、セボスタマブ処置の追加のサイクルから利益を得ることができる。この仮説を試験するために、患者は、以下に記載されるようにセボスタマブ再処置に適格である。これらの患者のセボスタマブの用量及びスケジュールは、以下の基準が満たされるならば、再処置時に安全であることが分かっている用量及びスケジュールとなる。
－ 適切な適格基準は、セボスタマブ処置が再開始される時点で満たされる。最初のセボスタマブ処置による管理可能かつ可逆的な免疫関連有害事象は許容され、自己免疫疾患の排他的な病歴を構成しない。
－ 患者は、最初のセボスタマブ処置の終了時及び処置終了後の少なくとも１つの処置後腫瘍評価について、ＩＭＷＧ基準に従って客観的奏効（完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、又は部分奏効（ＰＲ））が実証されていなければならない。
－ 患者は、最初のセボスタマブ処置中に試験処置に関連するグレード４の非血液学的有害事象を経験していてはならない。
－ 初期処置中にグレード２又はグレード３の有害事象を経験した患者は、これらの毒性がグレード１以下に解消していなければならない。
－ 最初のセボスタマブ処置の完了とセボスタマブ処置の再開始との間に、介在する全身抗がん療法は投与されなかった。
ＦｃＲＨ５発現状態及び腫瘍微小環境を評価するための骨髄生検及び吸引の繰り返しは、セボスタマブ再処置の前に取得しなければならない。
セボスタマブ再処置を受ける患者の活動スケジュールは、用量漸増又は用量拡大において現在実施されている活動スケジュールに従う。１７サイクルの再処置を完了した患者は、疾患の進行、新しい抗がん療法の開始、又は試験参加からの離脱のいずれかが最初に生じるまで、本明細書に概説する腫瘍及び追加の評価を継続する。
薬物動態、薬力学、及び抗薬物抗体サンプリングスケジュール
セボスタマブ投与後のＰＫサンプリングスケジュールは、濃度－時間曲線の詳細なプロファイルを提供するのに十分な数の時点でセボスタマブ曝露データを捕捉するように設計される。さらに、ＰＤサンプリングスケジュールは、セボスタマブ処置後のＴ細胞活性化、末梢血Ｂ細胞枯渇の可能性、及びサイトカイン放出の大きさ及び動態の詳細なプロファイルを提供するように設計される。これらのデータは、曝露に対する用量の関係を理解するため、並びに単剤としての、及びＭＭを処置するために使用される他の薬剤と組み合わせたセボスタマブ投与のＰＫ及び／又はＰＤベースの用量選択及びスケジュールを支持するために使用される。セボスタマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、そのベネフィット－リスクプロファイルに影響を及ぼし得る。したがって、セボスタマブに対するＡＤＡ応答を検出し、特徴付けるために、リスクベースの戦略（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｗｏｒｏｂｅｃ，Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１７：２２－２６，２００４；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｗｏｒｏｂｅｃ，Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１７：３４－４２，２００４；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｗｏｒｏｂｅｃ，Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１８：３２－３６，２００５；Ｋｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，３３３：１－９，２００８）が利用される。検証されたスクリーニング及び確認アッセイを使用して、セボスタマブ処置前、処置中及び処置後の時点でＡＤＡを検出する。さらに、関連する臨床エンドポイントに対するＡＤＡ応答の相関を評価することができる。
バイオマーカー評価
セボスタマブの作用機序を理解し、Ｒ／Ｒ ＭＭ患者における安全性臨床活性についての予後バイオマーカー及び予測バイオマーカーを同定することは、この研究におけるそれらの評価のための基礎となる理論的根拠を形成する。
セボスタマブ投与後のバイオマーカーサンプリングスケジュール（末梢血、並びに骨髄生検及び吸引物由来）は、以下の詳細なプロファイルを提供するように設計されている。
－ ＤＬＴ観察期間中のセボスタマブの薬物動態及び臨床的安全性に関連するサイトカイン放出の時間経過。ＤＬＴ観察期間を超えたサイトカインレベルの評価は、慢性セボスタマブ処置で観察される任意の慢性安全性シグナルとの相関を可能にする。
－ Ｔ細胞機能の表現型マーカー及びセボスタマブ療法に対する耐性の潜在的マーカーの発現。これらの例としては、Ｔ細胞の活性化及び増殖のマーカー、並びにＴ細胞上のＰＤ－１及び他の阻害剤分子の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
－ Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞数の動的定量的変化。
－ 最小残存疾患（ＭＲＤ）をモニタリングし、客観的奏効及び生存との相関を確立すること。
バイオマーカーサンプリングに加えて、骨髄生検及び吸引物を得る。腫瘍免疫微小環境への変化を評価することは、セボスタマブの作用機序を理解すること、セボスタマブ耐性の潜在的機序を理解すること、及びセボスタマブと他の抗がん療法との組み合わせの生物学的根拠を提供することにおいて重要である。したがって、サンプリングスケジュールは、表現型アッセイ及び遺伝子発現アッセイの両方を使用して、免疫細胞浸潤物における定量的及び機能的変化、並びに疾患生物学に対する変化を捕捉するように設計される。
本明細書に記載されるように、セボスタマブ処置後に疾患進行又は疾患再発を経験している患者は、再処置に適格であり得る。セボスタマブ処置後のＦｃＲＨ５発現の喪失がＴ細胞指向療法に対する耐性の潜在的な機序であることを考えると（Ｔｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１６：５７－６６，２０１１）、ＦｃＲＨ５発現を確認し、腫瘍免疫状態を評価するために、セボスタマブ再処置の前に安全にアクセス可能な部位からの反復生検を得てもよい。
ＱＴ／ＱＴｃ評価
ＱＴ／ＱＴｃ延長の評価は、ＩＣＨ Ｅ１４ガイドラインの推奨に基づいている。カニクイザルにおける非臨床試験は、０．１ｍｇ／ｋｇ以上の用量で頻脈及びその結果としてのＲＲ、ＰＲ及びＱＴ間隔の減少を示した。薬理学的に一致した時点及び専用の集中型ＥＣＧ検査室による評価のための選択肢での三連の１２リードＥＣＧの収集は、セボスタマブ曝露とＱＴ／ＱＴｃ間隔変化との間の関係の評価を可能にする。
実施例３．安全性の評価
これは、セボスタマブをヒトに投与する最初の研究である。セボスタマブの投与に関連する具体的な予想される又は潜在的な毒性、並びにこの試験においてそのような毒性を回避又は最小化するためにとられる措置を以下に記載する。
ｉ．用量及びスケジュールの変更
セボスタマブ投与（及び適用可能であればトシリズマブ再投与）は、患者の臨床評価及び臨床検査値が許容され得る場合にのみ行われる。特定の有害事象に対する試験処置用量及びスケジュール変更を含む管理ガイドラインが本明細書に記載されている。用量及びスケジュールの変更に関する以下のガイドラインに従ってもよい。
一般に、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えていないグレード４の有害事象を経験したセボスタマブを投与されている患者は、全ての試験処置を恒久的に中止すべきである。しかしながら、無症候性検査所見のグレード４の有害事象を有する患者については、グレード≦１に解消した時点で試験処置を再開してもよい。
セボスタマブの初回用量でＩＲＲを経験するか、又はその後の用量で再発性ＩＲＲのリスクが高い患者については、注入速度を５０％遅くしてもよい。患者がその後の用量でＩＲＲを経験しない場合、治験責任医師の裁量に基づいて注入中に注入速度を初期速度に戻すことができる。
一般に、ＤＬＴの定義を満たす有害事象又は別の明確に特定可能な原因（例えば、疾患の進行、併用医薬、又は既存の医学的症状）に起因すると治験責任医師が考えていない他のグレード３の有害事象のいずれかを経験している患者は、毒性から回復するために最大２週間（又はメディカルモニターによって承認されている場合はそれ以上）投薬を遅らせることができる。患者は、毒性が２週間以内にグレード≦１に解消する（又は検査異常については、ベースライン値の８０％以上に戻る）ならば、セボスタマブの追加注入を受け続けることができる。
その後のセボスタマブ注入のための用量の減少を考慮してもよい。意図された低減された用量（例えば、用量漸増中に評価された次の最高クリア用量レベルまで）が、セボスタマブＰＤ活性の証拠がない（例えば、血清サイトカインレベルの変化の証拠がない）用量レベルまでである場合、患者は研究処置を中止され得る。ＤＬＴ又は他の試験処置関連グレード３毒性の後の継続処置の決定は、以下のシナリオを含む慎重な評価の後に行ってもよい。
－ 個々の臨床検査値がグレード３を超えることなくＡＳＴ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及び／又は総ビリルビン＞２×ＵＬＮの上昇が、３日未満続くグレード≦２のＣＲＳの状況で生じる場合、セボスタマブ投与は、用量を減少させることなく継続し得る。
－ 施設内診療による赤血球輸血によって管理可能な場合、グレード３の貧血事象の患者は、用量を減少させることなく継続することができる。
－ 施設内診療による輸血（血小板）又は顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）によって管理可能な場合、血小板減少症又は好中球減少症のグレード３又は４の事象を有する患者は、用量を減少させることなく継続することができる。
疾患に起因すると考えられ、輸血又はＧＣＳＦを必要としない好中球減少症又は血小板減少症のグレード３又は４の事象を有する患者は、用量を減少させることなく投与を継続し得る。低用量で同様の毒性が再発する患者は、さらなるセボスタマブ処置を中止すべきである。
さらに２週間が経過した後に投与基準を満たさない患者は、（より長い用量遅延がメディカルモニターによって承認されない限り）試験処置を中止し、以下に記載されるように安全性転帰について追跡する。進行中の臨床的利益に基づくこの例外は、治験責任医師によるリスク対ベネフィットの評価後に許容され得る。さらに、試験薬に起因しない毒性のために治療を遅らせることは、中止を必要としない場合がある。
処置遅延の長さに応じて、患者は段階上昇投与を繰り返す必要があり得る。患者の用量が通常予定用量を超えて２～４週間よりも長く遅延した場合、治験責任医師はメディカルモニターに相談して、繰り返しの段階上昇投与が必要かどうかを判断しなければならない。患者の用量が通常予定される用量よりも４週間を超えて遅延する場合、繰り返しの段階上昇投与が必須である。患者は、セボスタマブの最初の繰り返しの段階上昇注入後に入院を必要とする。
ｉｉ．セボスタマブに関連するリスク
セボスタマブの作用機序は、ＦｃＲＨ５発現細胞に対する免疫細胞活性化である；したがって、ＩＲＲ、標的媒介性サイトカイン放出、及び／又は発現性ＡＤＡを伴う又は伴わない過敏症を伴う一連の事象が生じ得る。Ｔ細胞活性化を伴う他の二重特異性抗体治療薬は、ＩＲＲ、ＣＲＳ及び／又は過敏反応に関連している。
非臨床データに基づいて、セボスタマブは、血漿サイトカインレベルの急速な増加を引き起こす可能性を有する。したがって、ＩＲＲは、セボスタマブの予想されるヒト薬理学を考慮すると、悪心、頭痛、頻脈、低血圧、発疹及び息切れ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０）を特徴とする障害として定義されるＣＲＳの発現と臨床的に区別できない場合があり、この場合、形質細胞及びＢ細胞とのＴ細胞の関与は、Ｔ細胞活性化及びサイトカイン放出をもたらす。セボスタマブの初期用量としてのＭＡＢＥＬの選択及び用量漸増スキームの設計は、過剰なサイトカイン放出のリスクを最小限に抑えることを特に意図している。
ＩＲＲ及びＣＲＳのリスク及び続発症を最小限に抑えるために、セボスタマブは、臨床状況においてサイクル１で最低４時間にわたって投与される。コルチコステロイド前投薬は、実施例１に記載されるように投与されなければならない。
ＩＲＲ及び／又はＣＲＳの軽度から中程度の症状は、発熱、頭痛、及び筋痛などの症候を含み得、示されるように鎮痛薬、解熱剤、及び抗ヒスタミン剤で症候的に処置され得る。ＩＲＲ及び／又はＣＲＳの重篤な又は生命を脅かす症状、例えば、低血圧、頻脈、呼吸困難又は胸部不快感は、高用量のコルチコステロイドの使用、静脈内輸液、集中治療室への入院、及び施設内診療による他の支持療法を含む、示されるような支持療法及び蘇生療法で積極的に処置されてもよい。重度のＣＲＳは、播種性血管内凝固症候群、毛細血管漏出症候群、又はＭＡＳなどの他の臨床的続発症に関連し得る。免疫ベースの療法に起因する重度又は生命を脅かすＣＲＳのケアの標準は確立されていない；トシリズマブなどの抗サイトカイン療法を用いた症例報告や推奨が発表されている（Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１：５１５４－５１５７，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７１：１５０７－１５１７，２０１４）。ＣＲＳのグレード付けは、表５Ａに記載の修正されたグレード付けスケールに従う。表５Ａに示されるように、広範な併存症を有する患者におけるＣＲＳの中程度の症状であっても、集中治療室への入院及びトシリズマブ投与を考慮して綿密にモニターされてもよい。表６は、重篤又は生命を脅かすＣＲＳのトシリズマブ処置に関する詳細を提供する。
Figure 2023544407000011
 ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質；ｅＣＲＦ：電子症例報告書；ＩＬ：インターロイキン；ＰＤ：薬力学的；ＰＫ：薬物動態；ＴＣＺ：トシリズマブ。
注：異常又は悪化した臨床的に有意な異常を有害事象ｅＣＲＦに記録する。
ａ ＴＣＺ用量が繰り返される場合、２回目のＴＣＺ用量に続く活動のスケジュールに従う。
ｂ 患者が座位又は仰臥位である間の呼吸数、心拍数、並びに収縮期及び拡張期血圧、並びに体温を含む。
ｃ 任意の２４時間の最大値及び最小値を臨床データベースに記録してもよい。
ｄ 併用薬ｅＣＲＦにおける昇圧薬の種類及び用量を文書化する。
ｅ ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、グルコース及び血中尿素窒素を含む
ｆ 細菌、真菌、及びウイルス感染の評価を含む。
ｇ ＩＬ－６、可溶性ＩＬ－６Ｒ及びｓｇｐ１３０を含む。
ｈ 血清ＴＣＺ ＰＫマーカー及び血漿ＩＬ－６ ＰＤマーカーのための採血をＴＣＺ注入の最後に行い、ＴＣＺを投与するために使用されなかった腕から採血する。
ｉｉｉ．安全性パラメータ及び定義
安全性評定は、有害事象（重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象を含む）のモニタリング及び記録、治験実施計画書指定の安全性臨床検査評定の実施、治験実施計画書指定のバイタルサインの測定、及び試験の安全性評価にとって重要であると考えられる他の治験実施計画書指定の試験の実施からなる。
ｉｖ．有害事象
臨床試験の実施（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）のためのＩＣＨガイドラインによれば、有害事象は、原因の属性にかかわらず、医薬品を投与された臨床試験対象における何らかの不都合な医学的事象である。したがって、有害事象は以下のいずれかであり得る：
医薬に関連すると考えられるか否かにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連するあらゆる好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症候又は疾患。
本明細書に記載の例外を除く、新規疾患又は既存疾患の増悪（既知の症状の特徴、頻度、又は重症度の悪化）。
ベースラインに存在しない間欠的な医学的症状（例えば、頭痛）の再発
症候に関連した、又は試験処置若しくは併用治療の変更、又は試験処置からの中止をもたらす、実験値又は他の臨床検査（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の低下。
治験実施計画書に規定された介入に関連する有害事象、例えば試験処置の割り当て前に生じるもの（例えば、生検等の侵襲的手順のスクリーニング）。
ｖ．重篤な有害事象
重篤な有害事象は、以下の基準のいずれかを満たす任意の有害事象である：
－ 致命的である（すなわち、有害事象が実際に死を引き起こすか、又は死に至る）
－ 生命を脅かす（すなわち、有害事象は、治験責任医師の観点から、患者を死亡の即時リスクにさらす）。これには、より重度の形態で生じたか、又は継続された場合、死を引き起こした可能性がある有害事象は含まれない。
－ 入院患者の入院を必要とするか、又は延長する。
－ 持続的又は有意な障害／無能力をもたらす（すなわち、有害事象は、正常な生活機能を行う患者の能力の実質的な破壊をもたらす）
－ 試験薬に曝露された母親から生まれた新生児／乳児における先天異常／出生時欠損である。
－ 治験責任医師の判断において重大な医学的事象である（例えば、患者を危険にさらす可能性があり、又は上に列挙した結果のうちの１つを防ぐために医学的／外科的介入を必要とする可能性がある）
「重症」及び「重篤」という用語は、同義語ではない。重症度は、有害事象の強度（例えば、軽度、中等度、若しくは重度と評価されるか、又はＮＣＩ ＣＴＣＡＥに従って）を指し、事象自体は、比較的医学的に重要でない可能性がある（さらなる所見のない重度の頭痛等）。重症度及び重篤度は、ｅＣＲＦに記録された有害事象ごとに個別に評価される。
特に注目すべき有害事象
この試験にとって特に注目すべき有害事象は以下の通りである：
Ｈｙの法則によって定義される、ビリルビン上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせたＡＬＴ又はＡＳＴ上昇を含む潜在的な薬物誘発性肝損傷の症例。
試験薬による感染性病原体の伝播の疑い。病原性又は非病原性のあらゆる生物、ウイルス、又は感染性粒子（例えば、伝播性海綿状脳症を伝播するプリオンタンパク質）は、感染因子と見なされる。感染性病原体の伝播は、医薬品に曝露された患者における感染を示す臨床症候又は検査所見から疑われ得る。この用語は、試験薬の汚染が疑われる場合にのみ適用される。
ＤＬＴ。
セボスタマブに特異的な特に興味深い有害事象：
－ グレード≧２のＩＲＲ。
－ グレード≧２の神経学的有害事象。
－ 任意のグレードのＣＲＳ。
－ 任意の疑われるＭＡＳ／ＨＬＨ。
－ ＴＬＳ（定義によりグレード３以上）。
－ 発熱性好中球減少症（定義によりグレード３以上）。
－ 任意のグレードの播種性血管内凝固症候群（定義による最小グレード２）。
－ グレード３以上のＡＳＴ、ＡＬＴ又は総ビリルビン上昇。
－ 治験実施計画書で定義されたＤＬＴ基準を満たす任意の有害事象。
実施例４．統計分析
記述統計学を使用して、セボスタマブの安全性、忍容性、薬物動態及び臨床活性を要約する。データは、問題の患者の数によって正当化されるものとして記載及び要約される。全ての分析は、任意の量の試験薬を投与された全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づく。
連続変数を、平均、標準偏差、中央値、及び範囲を使用して要約する；カテゴリ変数は、カウント及びパーセンテージを使用して提示される。全ての要約をコホートによって提示する。
ｉ．サンプルサイズの決定
この試験のサンプルサイズは、実施例２に記載の用量漸増規則に基づく。この試験の漸増段階（アームＡ及びＢ）の計画された登録は、約１５０人の患者である。この試験の各拡張アーム（アームＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ）の計画された登録は約３０人の患者である。
この試験は、最初は単一患者用量漸増コホートを利用したが、上述のように標準的な３＋３設計に変換した。表７は、異なる基礎となるＤＬＴ率を所与として、３人の患者でＤＬＴが観察されないか、又は６人の患者で１以下のＤＬＴが観察される確率を提供する。
Figure 2023544407000012
ｉｉ．安全性分析
安全性分析には、任意の量の試験薬を投与された全ての患者が含まれる。安全性は、有害事象の要約、実験室試験結果の変化、ＥＣＧの変化、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の変化、及びバイタルサインの変化を通して評価される。要約をコホート及び全体によって提示する。有害事象の言語記述をＭｅｄＤＲＡ類義語にマッピングする。Ｃ１Ｄ１の処置時又は処置後に生じる有害事象は全て、マッピングした用語、適切な類義語レベル、及びＮＣＩ ＣＴＣＡＥの毒性グレードによりまとめられる。更に、死亡を含む全ての重篤な有害事象を別々に列挙する。ＤＬＴ及び処置中止につながる有害事象もまた別々に列挙されている。関連する検査室及びバイタルサインデータが時間によって表示される。さらに、臨床検査データは、グレード付けが利用可能なＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレードによって要約される。
ｉｉｉ．薬物動態分析
個別及び平均血清セボスタマブ濃度対時間データを集計し、用量レベルによってプロットする。以下のＰＫパラメータは、データが許す限り、適宜、導出される。
－ 総曝露量（濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ））
－ 最大観察血清濃度（Ｃｍａｘ）
－ 最低観察血清濃度（Ｃｍｉｎ）
－ クリアランス
－ 定常時の分布体積
区画法、非区画法、及び／又は集団法が考慮され得る。これらのパラメータの推定値を集計し、要約する（平均、標準偏差、変動係数、中央値、最小値、及び最大値）。蓄積比、半減期、及び用量比例性等の他のパラメータも計算される。必要に応じて、さらなるＰＫ分析を行う。
ｉｖ．活性分析
奏効評価データ及び奏効期間をコホートごとに全ての患者について要約する。
客観的奏効は、ＩＭＷＧ奏効基準を使用した治験責任医師の評価によって決定されるｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲとして定義される。奏効評価が欠落しているか又は奏効評価がない患者は、非応答者として分類される。推奨される第ＩＩ相用量を受けている患者についての客観的奏効率を要約する。
客観的奏効を有する患者の中で、奏効期間は、最初の客観的奏効から疾患進行又は死亡までの時間として定義される。患者が研究終了前に疾患の進行又は死亡を経験していない場合、奏効期間は最後の腫瘍評価の日に打ち切りされる。最初の客観的奏効の時点の後に腫瘍評価が行われなかった場合、奏効期間は最初の客観的奏効の時点で打ち切りされる。
ｖ．免疫原性分析
ベースライン（ベースライン有病率）及びベースライン後（ベースライン発生後）のＡＤＡ陽性患者及びＡＤＡ陰性患者の数及び割合を要約する。ＡＤＡの状態と安全性、薬物活性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントとの間の関係は、記述統計学を介して分析及び報告される。
ベースライン後の発生率を決定するとき、患者は、ＡＤＡ陰性であるか、又はベースラインでデータが欠落しているが、試験薬物曝露後にＡＤＡ応答を発症する場合（処置誘発性ＡＤＡ応答）、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であり、１つ以上のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい場合（処置増強ＡＤＡ応答）、ＡＤＡ陽性であるとみなされる。患者がＡＤＡ陰性であるか若しくはベースラインでデータが欠落しており、全てのベースライン後の試料が陰性である場合、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい力価を有するベースライン後の試料を有さない（処置は影響を受けない）場合、患者は処置後ＡＤＡ陰性であるとみなされる。
実施例５．第Ｉ相用量漸増試験の結果
実施例１～４に記載される進行中のＧＯ３９７７５第Ｉ相多施設非盲検用量漸増試験では、ＭＭのための確立された治療が適切でなく利用可能でないか、又はこれらの確立された治療に不耐容のＲ／Ｒ ＭＭ患者における単剤療法としてセボスタマブ（図２４）が調査された。この試験では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を軽減するために、段階上昇用量アプローチ（一段階上昇用量及びに段階上昇用量レジメン）での静脈内（ＩＶ）投与によってセボスタマブを投与した。
現在の臨床的有効性データは、利用可能な処置選択肢を使い果たした重度に前処置されたＲ／Ｒ ＭＭ患者における一段階上昇用量（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３６（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １）：４２－４３，２０２０）及び二段階上昇用量レジメンの両方におけるセボスタマブの有望な臨床活性を示している。セボスタマブの安全性プロファイルは管理可能であり、ＣＲＳは最も頻繁に報告される有害事象（ＡＥ）である。試験ＧＯ３９７７５の利用可能な有効性及び安全性データ並びに臨床薬理データを以下に提供する。
これらの実施例に提示されている最終臨床カットオフ日（ＣＣＯＤ）の時点で、１６３人の患者が試験ＧＯ３９７７５に登録されており、１６０人の患者がセボスタマブ単剤療法を一段階上昇及び二段階上昇レジメンで受けていた。全体として、登録した１６３人の患者全てについて、処置期間の中央値は５１日間（範囲：１～７０３日間）であり、処置サイクルの中央値は３サイクル（範囲：１～３４サイクル）であった。初期処置段階のデータを示す。ＣＣＯＤの時点で、１名の患者が、最初の治療を完了し、その後再発した後に、再処置に適格であった。
セボスタマブ単剤療法を受けたこれら１６０名の患者のうち、１３６名の患者（８５％）はトリプルクラスの難治性であり、２以上の先行治療を受け、４２名の患者（２６％）は先行するＣＡＲ－Ｔ又はＡＤＣ ＢＣＭＡ標的化療法を受けており、トリプルクラスに曝露されていた（少なくとも１つのＰＩ、１つのＩＭｉＤ、及び抗ＣＤ３８ ＭＡｂ）。患者の人口統計学及び疾患特性を表８に記載する。全ての患者は重度に前処置され、先行治療ラインの中央値は６であった。さらに、全ての患者がＰＩ及びＩＭｉＤによる先行処置を受けており、１４１人の患者（８８％）が抗ＣＤ３８ ＭＡｂを受けていた。患者の特徴は、異なる患者集団にわたって非常に類似していた。
Figure 2023544407000013
 ＡＤＣ＝抗体－薬物コンジュゲート；ＢＣＭＡ＝Ｂ細胞成熟抗原；ＣＡＲ－Ｔ＝キメラ抗原受容体Ｔ細胞；ＣＤ３８＝表面抗原分類３８；ＥＣＯＧ＝Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＩＭｉＤ＝免疫調節剤；ＩＴＴ＝処置の意図；ＭＡｂ＝モノクローナル抗体；ＰＩ＝プロテアソーム阻害剤。
ａ 先行ＢＣＭＡは、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣ又はＣＡＲ－Ｔ療法で以前に処置され、（ＰＩ、ＩＭｉＤ及びａＣＤ ３８ｍＡＢに）三重曝露された患者であって、二重特異性ＭＡｂ療法に曝露された患者を除く者として定義される。
ｂ 高リスク細胞遺伝学は、１ｑ２１増幅、転座ｔ（４；１４）、転座ｔ（１４；１６）及び欠失１７ｐとして定義される。全患者（ｎ＝１６０）のうち、７１人（４４．４％）が欠落しているか未知の細胞遺伝学的リスクを有しており、分類できなかった。
ｃ トリプルクラスの難治性は、ＩＭｉＤ、ＰＩ及びＣＤ３８ ＭＡｂに対して難治性の患者として定義される。
人口統計学及びベースライン特性は、一段階上昇用量レジメン及び二段階上昇用量レジメンを受けている患者間で類似していた（表９）。合計５４人の患者が先行ＢＣＭＡ標的化療法を受けた；そのうちの５１人が先行するＰＩ、ＩＭｉＤ及び抗ＣＤ３８療法にも曝露され、そのうちの２３人が先行ＡＤＣ療法を受け、２８人が先行ＣＡＲ－Ｔ療法を受け、９人が先行二重特異性ｍＡｂを受けた。
Figure 2023544407000014
Figure 2023544407000015
ＢＣＭＡ＝Ｂ細胞成熟抗原；ＢＭＩ＝ボディーマス指数；ＣＤ３８＝表面抗原分類３８；ＥＣＯＧ＝Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＩＭｉＤ＝免疫調節薬；ＰＩ＝プロテアソーム阻害剤；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量。
ａ 全患者は、アームＡ～Ｄの全患者を指す；アームＥの３名の患者のデータは提示しない。
ｂ 提案されたＲＰ２Ｄ及びレジメンは０．３／３．６／１６０ｍｇ Ｑ３Ｗである。セボスタマブは、０．３ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの１日目に、３．６ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの８日目に、１６０ｍｇ（目標用量）を第１サイクルの１５日目及びその後のＱ３Ｗサイクルの１日目に投与する。
ｃ セボスタマブを、サイクル１の１日目（段階上昇用量）及び８日目（目標用量）並びにその後のＱ３Ｗサイクルの１日目（目標用量）に投与する。
ｄ セボスタマブを、サイクル１の１日目（段階上昇用量）、８日目（段階上昇用量）及び１５日目（目標用量）並びにその後のＱ３Ｗサイクルの１日目（目標用量）に投与する。
ｅ 客観的応答が観察された≧３．６ｍｇ／２０ｍｇの用量は、臨床的活性用量とみなされる。
ｆ 全患者（ｎ＝１６０）のうち、７２名（４５．０％）、６６名（４１．３％）、７５名（４６．９％）、６９名（４３．１％）、５１名（３１．９％）の患者は、欠失又は未知の増幅１ｑ２１、転座ｔ（４；１４）、転座ｔ（１１；１４）、転座ｔ（１４；１６）及びＴＰ５３の欠失（１７ｐ）をそれぞれ含み、分類することができなかった。
ｇ １回又は複数回の先行ＢＣＭＡ治療の患者を含む。
有効性の結果
一段階又は二段階上昇用量レジメンで処置された１６０人の患者全員のうち、１５８人が有効性評価可能であった。有効性評価可能患者を、処置を受け、応答評価を受け、３０日間を超える処置曝露を受けたか、又は３０日間の処置曝露の前にセボスタマブ処置を中止した患者として定義した。奏効評価を受けなかった有効性評価可能患者を非応答者とみなした。
セボスタマブの臨床活性は、２０ｍｇの目標用量（ＴＤ）から始まって見られた。目標≧２０ｍｇを有する任意の用量レベルを活性用量とみなした。臨床的に有意な奏効率が観察された。奏効は経時的に深まり、概して持続性があった。追跡期間の中央値６．１ヶ月（０．２～３９．４の範囲）で、予測されたＤＯＲの中央値は１５．６ヶ月（９５％ ＣＩ：６．４、２１．６）であった（表１０）。
Figure 2023544407000016
 ＡＤＣ＝抗体－薬物コンジュゲート；ＢＣＭＡ＝Ｂ細胞成熟抗原；ＣＡＲ－Ｔ＝キメラ抗原受容体Ｔ細胞；ＣＤ３８＝表面抗原分類３８；ＣＲ＝完全奏効；ＩＭｉＤ＝免疫調節薬；ＩＭＷＧ＝Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ；ｍＡｂ＝モノクローナル抗体；ｍＤＯＲ＝応答の修正持続時間；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＰＩ＝プロテアソーム阻害剤；ＰＲ＝部分奏効；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；ｓＣＲ＝ストリンジェントな完全奏効；ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効。
ａ 先行ＢＣＭＡは、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣ又はＣＡＲ－Ｔ療法で以前に処置され、（ＰＩ、ＩＭｉＤ及びａＣＤ ３８ｍＡＢに）三重曝露された患者として定義される。
ｂ トリプルクラスの難治性は、ＩＭｉＤ、ＰＩ及びＣＤ３８ ＭＡｂに対して難治性の患者として定義される。
ｃ ３．６ｍｇの一段階上昇用量、引き続いて１３２ｍｇ、１６０ｍｇ又は１９８ｍｇの目標用量で処置された２３人の患者及び０．３／３．６／１６０ｍｇの二段階上昇用量で処置された３６人の患者を用いた用量漸増レジメンで観察された活性。患者のこのサブセットは、ＲＰ２Ｄで予想される活性を表し、ＧＯ３９７７５試験においてＢＣＭＡ後の７人の患者のみが処置された。
臨床的活性用量で処置されたＣＡＲ－Ｔ又はＡＤＣを標的とする先行ＢＣＭＡを有する有効性評価可能患者の中で、ＯＲＲは４４％（患者１７／３９）、９５％ ＣＩ：２８～６０であった。ＣＣＯＤの時点で、これらの患者のうち１１人が継続して奏効していた。６ヶ月での推定ＤＯＲ率は６５．５％（９５％ ＣＩ：４０．８、９０．１）であった。ＣＡＲ－Ｔ又はＡＤＣ患者を標的とする先行ＢＣＭＡのこのサブグループは、７．５の先行治療ラインの中央値を受けており、高い割合がトリプルクラスの難治性でもあった（９４％）。
臨床的活性用量で処置されたトリプルクラスの難治性患者は、４２％（患者５０／１２０）のＯＲＲ、９５％ ＣＩ：３３～５１を示した。ＣＣＯＤの時点で、これらの患者のうち３５人が継続して奏効していた。６ヶ月での推定ＤＯＲ率は６７．７％（９５％ ＣＩ：５２．１、８３．３）であった。患者のこのサブグループは、６の先行治療ラインの中央値を受けており、高い割合が５つのクラスの難治性でもあった（８１％）。
臨床的活性用量では、ＡＤＣ化合物又はＣＡＲ－Ｔ細胞産物を投与された以前のＢＣＭＡ患者における有効性は類似しているようであった（４７．４％対４１．７％）。小さいサンプルサイズに基づくが、ＢＣＭＡ標的化二重特異性抗体を受けた患者で観察された有効性は限定的であり、９人の患者のうち１人のみが応答を示した。
提案されたＲＰ２Ｄの用量及びスケジュールでは、報告された奏効率は、先行ＢＣＭＡ標的化療法を受けた患者及びトリプルクラスの難治性患者についてそれぞれ４２．９％（患者３／７）及び４７．１％（患者１６／３４）であった。
試験ＧＯ３９７７５の全アームにわたって＞９０ｍｇの用量では、５９人の患者のうち３１人が５３％のＯＲＲで応答した（９５％ ＣＩ：３９－６６）。重度に前処置された患者集団において、先行治療ラインの中央値が６（範囲：２～１８）であり、試験の観察期間の中央値が６．１ヶ月（範囲：０．２～３９．４）である場合、６１名の応答者におけるＤＯＲの予測中央値は１５．６ヶ月（９５％ ＣＩ：６．４～２１．６）である。これらの有効性の結果は、現在の標準治療又は後期Ｒ／Ｒ ＭＭで公表された結果、例えば、セリネクソール／デキサメタゾン、ベランタマブマホドチン、メルフルフェンで得られたもの、又は現在の標準治療での転帰のＭＡＭＭＯＴＨ遡及的研究から得られたものと有利に比較され、２６％～３１％の奏効率及び４．４～１１ヶ月の中央値ＤＯＲを示している（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８１：７２７－７３８，２０１９；Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，３３：２２６６－２２７５２０１９；Ｌｏｎｉａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２１（２）：２０７－２２１，２０２０；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３９：７５７－７６７，２０２１）。
進行中の試験ＧＯ３９７７５からの重要な有効性所見は以下の通りである。
● 調査した全ての用量にわたって観察されたＯＲＲは３８．６％（１５８人中６１人、９５％ ＣＩ：３０．７、４６．５）であった。臨床的活性用量は、ＴＤ≧２０ｍｇ、最初の奏効が観察された用量として定義される。活性用量でのＯＲＲは４３．３％（１４１人中６１人、９５％ ＣＩ：３５．０、５１．９）であった。
● ６１人の応答者のうち、２１人が６ヶ月で進行中の奏効を示し、８人の患者が１２ヶ月で進行中の奏効を示した。６ヶ月での推定ＤＯＲ率は６６％（９５％ ＣＩ：５３、８０）であり、推定中央値ＤＯＲは１５．６ヶ月（９５％ ＣＩ：６．４～２１．６）であった。
● 一段階上昇の臨床的活性用量では、ＯＲＲは４５．０％（３６／８０の患者；９５％ ＣＩ：３３．５～５６．５）であった。最初の応答までの時間の中央値は２９日（範囲：２１～１０５）であり、応答は経時的に深まり、最良総合応答までの時間の中央値は５１日（範囲：２１～３２３）であった。用量応答関係が観察され、ＴＤ＞３．６／９０ｍｇでより高い活性が観察され、３．６／２０～９０ｍｇの用量で３８．６％（２１／５７患者、９５％ ＣＩ：２５．１，５２．１）と比較して６０．９％（１４／２３患者、９５％ ＣＩ：３８．８，８３．０）のＯＲＲを示した。ＣＣＯＤの時点で、追跡期間の中央値は９．３ヶ月（範囲：０．２～２８．５）であり、ＤＯＲの推定中央値は１５．６ヶ月（９５％ ＣＩ：１１．５、２１．６）であった。
● 二段階上昇投与コホートでは、ＯＲＲは４１．０％（２５／６１患者、９５％ ＣＩ：２７．８～５４．１）であった。追跡調査期間の中央値が３．３ヶ月と短い（範囲：０．５～１８．５）ため、最良総合応答及び奏効≧ＶＧＰＲは、最近登録された患者に対する奏効の深さがなおも進展し得るので、未だ予備的である。ＤＯＲの推定中央値は８．３ヶ月であった（９５％ ＣＩ：２．３－ＮＥ）。
● ＲＰ２Ｄ（０．３／３．６／１６０ｍｇ）では、ＯＲＲは４７．２％（１７／３６患者、９５％ ＣＩ：３０．４、６４．５）であり、２．８％（１名の患者）がｓＣＲを達成し、２．８％（１名の患者）がＣＲを達成し、８．３％（３名の患者）がＶＧＰＲを達成した。
一段階上昇用量レジメン（アームＡ＋アームＣ）における有効性
アームＡ及びＣにおいて臨床的活性用量（≧３．６ｍｇ／２０ｍｇ）で処置された８０名の有効性評価可能患者のうちで、３６名の患者（４５．０％）が客観的応答を有した（表１１）。ＣＣＯＤの時点で、追跡期間の中央値は９．３ヶ月（範囲：０．２～２８．６）であった。３６人の応答者の追跡期間の中央値は１１．２ヶ月（範囲：２．７～２８．６ヶ月）であり、処置期間の中央値は７．２ヶ月（範囲：０．３～３０．２ヶ月）であった。応答者間の最良総合応答までの時間の中央値は５０日（範囲：２１～３２３日）であった。ＤＯＲの推定中央値は１５．６ヶ月であった（９５％ ＣＩ：１１．５、２１．６）。ＣＣＯＤの時点で、３６名の応答者のうち９名（２５％）が依然として処置を継続していた。
用量－反応関係が用量－漸増コホートにおいて認められ、より高い奏効率が、３．６／２０～９０ｍｇの用量における３８．６％（９５％ ＣＩ：２５．１，５２．１）と比較して、６０．９％のＯＲＲで、ＴＤ＞３．６／９０ｍｇにおいて報告された（９５％ ＣＩ：３８．８，８３．０）。
Figure 2023544407000017
 ＣＲ＝完全奏効；ＩＭＷＧ＝Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ；ＭＲ＝最小奏効；ＮＥ＝評価不能；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝部分奏効；ｓＣＲ＝ストリンジェントな完全奏効；ＳＤ＝安定疾患；ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効。
注：非奏効には、ＭＲ、ＳＤ、ＰＤ、臨床的再発、又は欠失／ＮＥが含まれる。
ａ アームＡでは、３．６ｍｇ／２０ｍｇ未満（０．０５ｍｇ／０．１５ｍｇ～３．６ｍｇ／１０．８ｍｇ）の用量で客観的奏効は観察されなかった。
ｂ ＯＲＲは、ＩＭＷＧ奏効基準に従って治験責任医師の評価によって決定されたｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲを達成した患者の割合として定義される。
二段階上昇用量レジメン（アームＢ＋アームＤ）における有効性
アームＢ及びＤの６１名の有効性評価可能患者のうち、２５名の患者（４１．０％）が客観的奏効を有した（表１２）。ＣＣＯＤの時点で、追跡期間の中央値は３．３ヶ月（範囲：０．５～１８．５）であった。２５人の応答者の追跡期間の中央値は３．３ヶ月（範囲：１．６～１８．２ヶ月）であり、１人を除く全員が、１．５ヶ月の処置期間の中央値の間（範囲：０～１２．０ヶ月）処置を継続した。ＣＣＯＤの時点で、１８名の応答者（７２．０％）が処置を継続した。
試験ＧＯ３９７７５では、セボスタマブをＲＰ２Ｄ（０．３／３．６／１６０ｍｇ）で投与された３６名の患者について、ＯＲＲは４７．２％（１７名の患者）であり、２．８％（１名の患者）がｓＣＲを達成し、２．８％（１名の患者）がＣＲを達成し、８．３％（３名の患者）がＶＧＰＲを達成した。二段階上昇アームの短い追跡調査期間に基づいて、ＶＧＰＲ又はより良好な奏効の報告された割合は過小評価される可能性がある。
Figure 2023544407000018
 ＣＲ＝完全奏効；ＩＭＷＧ＝Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ；ＭＲ＝最小奏効；ＮＥ＝評価不能；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝部分奏効；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；ｓＣＲ＝ストリンジェントな完全奏効；ＳＤ＝安定疾患；ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効。
注：非奏効には、ＭＲ、ＳＤ、ＰＤ、臨床的再発、又は欠失／評価不能が含まれる。
ａ ＲＰ２Ｄ及びレジメンは０．３／３．６／１６０ｍｇ Ｑ３Ｗである。セボスタマブは、０．３ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの１日目に、３．６ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの８日目に、１６０ｍｇ（目標用量）を第１サイクルの１５日目及びその後のＱ３Ｗサイクルの１日目に投与する。
ｂ ＯＲＲは、ＩＭＷＧ奏効基準に従って治験責任医師の評価によって決定されたｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲを達成した患者の割合として定義される。
安全性結果
表１３に示される臨床安全性データには、ＧＯ３９７７５試験の１６０名の安全性評価可能患者（セボスタマブ処置を受けた患者として定義される）からのデータ：アームＡの６８名の患者及びアームＣの３１名の患者（一段階上昇用量レジメン）並びにアームＢの３０名の患者及びアームＤの３１名の患者（に段階上昇用量レジメン）が含まれる。臨床安全性データはまた、提案されたＲＰ２Ｄ及びレジメン（０．３ｍｇ／３．６ｍｇ／１６０ｍｇ）で処置された患者、及びアームＡにおいて臨床的活性用量（≧３．６ｍｇ／２０ｍｇ）で処置された患者についても提示された。
Figure 2023544407000019
 ＡＥ＝有害事象；ＡＳＴＣＴ＝Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ＝Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；ＳＡＥ＝重篤な有害事象。
注：ＭｅｄＤＲＡバージョン２４．０を使用して符号化されたＡＥについての治験責任医師のテキスト。処置緊急ＡＥのみが表示されている。パーセンテージは、列見出しのＮに基づく。
注：ＣＲＳの毒性グレードをＡＳＴＣＴ ２０１９基準によって評価し、他の全ての非ＣＲＳ事象をＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード付け基準ｖ４によって評価した。
ａ 「全患者」は、アームＡ～アームＤの全患者を指し、アームＥの３名の患者のデータはこの文書には提示されていない。
ｂ 提案されたＲＰ２Ｄ及びレジメンは０．３／３．６／１６０ｍｇ Ｑ３Ｗである。セボスタマブは、０．３ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの１日目に、３．６ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの８日目に、１６０ｍｇ（目標用量）を第１サイクルの１５日目及びその後のＱ３Ｗサイクルの１日目に投与する。
ｃ セボスタマブを、サイクル１の１日目（段階上昇用量）及び８日目（目標用量）並びにその後のＱ３Ｗサイクルの１日目（目標用量）に投与する。
ｄ セボスタマブを、サイクル１の１日目（段階上昇用量）、８日目（段階上昇用量）及び１５日目（目標用量）並びにその後のＱ３Ｗサイクルの１日目（目標用量）に投与する。
ｅ 治験実施計画書に規定されたＡＥ報告期間（すなわち、試験処置の最後の用量の９０日後又は別の全身性抗がん療法の開始までのいずれか最初に生じたもの）中に発生したがんの進行に起因する死亡であって、致命的な転帰を伴うＳＡＥとして報告可能であったものが含まれる。
全体として、報告されたＡＥの大部分はグレードが低く、可逆的であった。ＣＲＳは、処置された患者の中で最も頻繁に報告されたＡＥであった。ＣＣＯＤ時に最大耐量（ＭＴＤ）に達しなかった。セボスタマブの安全性プロファイルは現在管理可能であり、さらに特徴付けられ続ける。
一段階上昇用量及び二段階上昇用量レジメンで処置された患者間の安全性プロファイルは、概して類似していた。本明細書に記載されるように、ＣＲＳ／ＩＣＡＮＳプロファイルに差が認められた。０．３／３．６／１６０ｍｇのに段階上昇用量レジメン及び臨床的活性用量では、安全性プロファイルは、試験の全体的な安全性評価可能な集団の安全性プロファイルと一致していた。臨床的活性用量の範囲にわたって、ＴＤ依存性毒性に向かう傾向はない。
表１４に要約されるように、トリプルクラスの難治性患者並びに先行するＰＩ、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８ ＭＡｂ及びＢＣＭＡ標的化療法を受けた患者は、試験ＧＯ３９７７５の全体１６０人の患者と比較して同様の安全性プロファイルを有していた。
試験ＧＯ３９７７５の全体１６０人の患者と比較して、これらの集団で報告された最も頻繁に報告されたＡＥを表１５に記載する。先行ＢＣＭＡを有する患者のサブセットは小さいが、試験ＧＯ３９７７５の全１６０人の患者と比較して、この集団及びトリプルクラスの難治性集団のＡＥで同様の傾向が見られる。
Figure 2023544407000020
 ＡＥ＝有害事象；ＭｅｄＤＲＡ＝Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ＝Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと；ＳＡＥ＝重篤な有害事象。
注：ＭｅｄＤＲＡバージョン２４．０を使用して符号化されたＡＥについての治験責任医師のテキスト。処置緊急ＡＥのみが表示されている。パーセンテージは、列見出しのＮに基づく。
注：サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の毒性グレードをＡＳＴＣＴ ２０１９基準によって評価し、他の全ての非ＣＲＳ事象をＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード付け基準ｖ４によって評価した。
ａ 「全患者」は、アームＡ～アームＤの全患者を指し、アームＥの３名の患者のデータはこの文書には提示されていない。
ｂ 治験実施計画書に規定されたＡＥ報告期間（すなわち、試験処置の最終用量から９０日後、又は別の全身性抗がん療法の開始までのいずれか最初に生じたもの）に生じたがんの進行に起因する死亡で、致命的転帰を伴うＳＡＥとして報告可能であったものが含まれる。
Figure 2023544407000021
進行中の試験ＧＯ３９７７５からの重要な安全性所見は以下の通りである。
● ＡＥの全発生率は９９．４％（１５９人の患者）であった。最も頻繁に報告されるＡＥは、ＣＲＳ（８０．０％）、貧血（３１．９％）、下痢（２６．３％）、咳（２３．１％）、悪心（２１．９％）、好中球減少症（１８．１％）及び注入関連反応（１７．５％）である。
● 致死的ＡＥ（疾患進行のグレード５のＡＥを含まない）が５人の患者（３．１％）で報告された。死亡原因としては、３人の患者における呼吸不全、急性腎障害及びＨＬＨが挙げられる。ＨＬＨは、セボスタマブ処置に関連すると考えられる唯一の死亡であった。
● 重篤なＡＥ（疾患進行のグレード５のＡＥを含まない）が７０人の患者（４３．８％）で報告された。最も頻繁に報告されるＳＡＥは、ＣＲＳ（１３．８％）及び肺炎（６．３％）である。
● グレード３以上のＡＥ（疾患進行のグレード５のＡＥを含まない）が９９人の患者（６１．９％）で報告された。最も頻繁に報告されるグレード３以上のＡＥは、貧血（２１．９％）、好中球減少（１６．３％）及び好中球数減少（１３．８％）である。
● セボスタマブの離脱をもたらすＡＥが１６名の患者（１０％）において報告された。合計６名の患者（４．４％）が試験処置に関連するＡＥから離脱した。セボスタマブの用量変更をもたらすＡＥが５名の患者（３．１％）で報告された。
● ＲＰ２Ｄでは、３６人の患者が処置されており、最も頻繁に報告されたＡＥはＣＲＳ（８０．６％）であった。
ＣＲＳの時期及び入院要件
ＧＯ３９７７５研究では、患者は、ＣＲＳの迅速な検出及び管理を確実にするために、治験実施計画書に従って、全てのサイクル１用量の間に最低７２時間入院する必要がある。この決定は、臨床データが利用可能になる前に、患者の安全のために行われた。入院は、ＣＲＳを迅速に検出及び処置する際の効果的なリスク軽減手段であることが証明されている；しかしながら、患者がＣＲＳを発症しているか否かにかかわらず、またどのくらい迅速に回復するかにかかわらず、患者を４８時間入院させる要件は、患者及び病院に過度の負担を加える。進行中の試験ＧＯ３９７７５の利用可能なデータに基づいて、現在の入院要件は、Ｃ１Ｄ１の注入完了後の最低２４時間の入院、及びＣ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１５の注入完了後の４８時間の入院に減らすことができる。ＣＲＳの持続期間が２４時間又は４８時間を超えて延在する場合、患者は入院したままであり、その事象は長期入院による重篤な有害事象（ＳＡＥ）とみなされる。患者は、以下の基準の全てを満たす場合、２４時間後（Ｃ１Ｄ１）又は４８時間後（Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ１５）に退院し得る：進行中のＣＲＳの証拠がない；神経毒性の証拠なし；バイタル及び酸素飽和度がベースラインに戻る；セボスタマブに起因する異常な臨床検査値が正常又はベースラインに向かって改善していること。
サイクル１のＴＤでＩＲＲ又はＣＲＳを経験していない患者は、Ｃ２Ｄ１の次の用量及びその後の用量のための入院を必要としないであろう。その後の用量のための入院は、個々の患者がサイクル１の最初の投与にどのように耐えたかに基づいて考慮される。
ＲＰ２Ｄの最初の段階上昇用量（０．３ｍｇ、Ｃ１Ｄ１）では、ＣＲＳの割合は低く（３６人中７人、１９．４％）、全てのＣＲＳ事象はグレード１であり、ＩＣＡＮＳ症候は報告されず、２名（両方とも発熱及び悪寒に限定される症候を経験している）を除く全ての患者は２４時間以内に発症した（図３６参照）。輸液又は酸素による介入は必要とされず、ＣＲＳを報告している７人の患者のうち２人のみが長期間の発熱のためにトシリズマブ及び／又はステロイドで処置された。全ての事象が翌日までに解消した（発症から２４時間以内）。
ＲＰ２Ｄの２回目の段階上昇用量（３．６ｍｇ、Ｃ１Ｄ８）では、全てのＣＲＳ事象が注入後４８時間以内に発症した。ＲＰ２Ｄの最初のＴＤ（１６０ｍｇ、Ｃ１Ｄ１５）では、１つを除く全てのＣＲＳ事象が注入後４８時間以内に発症した。この患者は、Ｃ１Ｄ１５での注入後５６時間で低流量酸素開始を必要とする咳、呼吸困難、発声障害及び低酸素症を報告した。全ての事象が解消し、患者は再発することなくさらなるサイクルを受け続けた。
実施例６．中間データカットオフ点での結果
第１のデータカットオフ時のアームＡ（一段階用量漸増アーム）
最初のデータカットオフ時に、５１人の患者がアームＡに登録されていた。患者の年齢の中央値は６２．０歳（範囲：３３～８０年）であった。２８人の患者は高リスク（ＨＲ）細胞遺伝学を有していた（１ｑ２１、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）又はｄｅｌ（１７ｐ））。
先行治療ラインの数の中央値は６（範囲：２～１５）であった。先行処置には以下が含まれた：
● プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）（全患者；９４．１％難治性）；
● 免疫調節薬（ＩＭｉＤ）（全患者、９８．０％が難治性）；
● 抗ＣＤ３８モノクローナル抗体（ｍＡｂ）（４０人の患者（７８．４％）；９２．５％難治性）；
● ＣＡＲ－Ｔ細胞、Ｔ細胞エンゲージ二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）又は抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（１２名の患者（２３．５％））；及び
● 自家幹細胞移植（４４人の患者、８６．３％）。
３４名の患者（６６．７％）がトリプルクラスの難治性（≧１ ＰＩ、≧１ ＩＭｉＤ、及び≧１抗ＣＤ３８ ｍＡｂ）であり、４８名の患者（９４．１％）が最後の治療に対して難治性であった。
用量漸増試験は、典型的な３＋３設計に従った。コホート１の患者は、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、１日目）に０．０５ｍｇの段階用量及びＣ１Ｄ８（サイクル１、８日目）以降は０．１５ｍｇの目標用量で処置された（図４Ａ）。コホート２～６ではＤＬＴ又は活性は観察されなかった。コホート７（Ｃ１Ｄ１：３．６ｍｇ；Ｃ１Ｄ８：２０ｍｇ）では、部分奏効（ＰＲ）以上の客観的応答が最初に観察された。Ｃ１Ｄ１：３．６ｍｇ；Ｃ１Ｄ８：１３２ｍｇで用量を最高クリア用量まで漸増すると、活性が観察され続けた（図４Ａ）。したがって、セボスタマブは、２０ｍｇ以上の目標用量で活性であることが観察された。３４名の患者を有効用量（３．６／２０ｍｇ～３．６／９０ｍｇ）で処置した。これらの患者のベースライン人口統計を表１６に示す。
アームＡのコホート１０を、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８でそれぞれ３．６ｍｇ及び９０ｍｇのセボスタマブを静脈内投与して処置した（図４Ａ）。
Figure 2023544407000022
 ＊ 中央評価による高リスク細胞遺伝学：［１ｑ２１、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）、又はｄｅｌ（１７ｐ）］
ｉ．有効性
本実施例で使用したカットオフでは、５１人の患者のうち４６人が有効性について評価可能であった。２９人の患者のうち１５人（５１．７％）において３．６／２０ｍｇ用量レベル以上で応答が観察された（表１７及び図８）。応答には、３つのストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、３つの完全奏効（ＣＲ）、４つの非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）及び５つの部分奏効（ＰＲ）が含まれた（表１７）。活性用量レベル以上では、応答が、ＨＲ細胞遺伝学を有する患者（９／１７）、トリプルクラスの難治性疾患を有する患者（１０／２０）、及び抗ＣＤ３８ ｍＡｂ（１１／２２）、ＣＡＲ－Ｔ（２／３）又はＡＤＣ（２／２）への先行曝露を有する患者において観察された。１５人の患者のうち６人が、カットオフ時に６ヶ月超応答していた。より低い発現レベルを有する患者を含めて、ある範囲のＦｃＲＨ５発現レベルにわたって応答が観察された。
一段階分画アームで処置されたほとんどの患者は、図５に示すように、６以上の先行治療ラインを受けており、例えばプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、ＩＭｉＤ及び／又は抗ＣＤ３８療法（例えば、ダラツムマブ）を受けている。ＯＲＲは、以前にダラツムマブを投与された患者において同様であった（５０％、１１／２２）（図５）。奏効はまた、Ｂ細胞成熟抗原を標的とする抗体－薬物コンジュゲート（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ（２／３の患者））又はキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法（２／５の患者）を以前に受けたことがある患者においても見られた。高リスクの細胞遺伝学、先行ラインの数、使用された以前の治療法、又は他の人口統計学的層別化にかかわらず、有効性が観察された。
コホート１０の１１人の患者のうち６人が客観的奏効を示した：１名の患者が部分奏効（ＰＲ）を示し、４名の患者が非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を示し、１名の患者が完全奏効（ＣＲ）を示した。最初の応答までの時間は患者によって異なっていた。処置に応答した患者の大部分は、処置の最初の３サイクル以内にＰＲ又はそれ以上を有していた。
図６は、セボスタマブ治療に対する応答を示した１３人の患者のそれぞれの処置のタイムラインを示す。１３人の応答者のうち６人が６ヶ月にわたって奏効を維持しており、数人が処置を受けて１年に近づいている。
Figure 2023544407000023
 １ＩＭＷＧ統一奏効基準２０１６によるｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲの最良総合応答を有する患者；ＯＲＲ、全奏効率；ＣＲ、完全奏効；ＰＲ、部分奏効；ｓＣＲ、ストリンジェントなＣＲ；ＶＧＰＲ、非常に良好なＰＲ；ＭＲ、最小奏効；ＳＤ、安定疾患；ＰＤ、進行性疾患。
ｉｉ．安全性
安全性の追跡期間中央値は６．２ヶ月（範囲：０．２～２６．３ヶ月）であった。ほとんど全ての患者（４９／５１）が１回以上の処置関連有害事象（ＡＥ）を有していた。最も一般的な処置関連ＡＥは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４（表５Ａ）によって確立された基準によって定義されるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）であった。臨床的活性用量のセボスタマブ（≧３．６ｍｇ／２０ｍｇ）で処置した４６名の患者のうち４２名（９１％）がＣＲＳを経験した（表１８～２０）。
Figure 2023544407000024
 ＊ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４（表５Ａ）によって評価されたグレード３；ＡＳＴＣＴ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（２０１９）に従って評価した場合のグレード１及びグレード２（表５Ａ）。
Figure 2023544407000025
 ＊ アームＢにおける最初の段階上昇用量。＾肝機能試験（ＬＦＴ）の上昇による、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４（表５Ａ）により評価されたグレード３；ＡＳＴＣＴ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（２０１９）（表５Ａ）に従って評価した場合、１つはグレード１であり、１つはグレード２である。
Figure 2023544407000026
 ＊ 用量：０．１５（ｎ＝１）、０．９０（ｎ＝４）、１０．８（ｎ＝３）は、ＣＲＳの用量のみが含まれていたため、表には記載されていない。
ＣＲＳは、２０名の患者（４３％）においてグレード１であり、２０名の患者（４３％）においてグレード２であり、２名の患者（４．３％）においてグレード３であった（両方とも完全に解消した一過性のトランスアミナーゼ上昇のため）。グレード１及びグレード２のＣＲＳの臨床症候を図７に示す。グレード１のＰＲＳの臨床症候は主に発熱（発熱症）によるものであり、一般に解熱剤で処置可能であり、緊急の介入を必要としない。グレード２の事象は、集中治療室（ＩＣＵ）レベルのケアを必要としない。グレード２の低血圧の管理は、主に静脈内輸液（ＩＶＦ）の投与に限定されていた。１名の患者は、トシリズマブを投与する前に低用量の単回昇圧薬を投与された。グレード２の低酸素を標準的な補充酸素で管理した。ハイフロー酸素又は機械的換気を必要とした患者はいなかった。グレード４又はグレード５のＣＲＳ事象は観察されなかった。
ＣＲＳはサイクル１（Ｃ１）で最も一般的であり（３８人の患者）、その後のサイクルでは稀であるか存在しなかった（４人の患者）。ＣＲＳは、臨床的に正当化される場合、標準的な処置、ステロイド又はトシリズマブで可逆的であった。ほとんどのＣＲＳ事象（４９／５８、８４．５％）は２日以内に解消した。３８人のＣＲＳ患者のうち１８人（４７．３％）がトシリズマブ及び／又はステロイドを受けた。
５人以上の患者で生じた他の処置関連ＡＥは、好中球減少及びリンパ球数の減少（各６名、１１．８％）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加；及び血小板数低下（各５名、９．８％）であった。３人以上の患者で生じた処置関連グレード３～４のＡＥ（２０人の患者、３９．２％）は、リンパ球数の減少（６名の患者、１１．８％）；好中球減少症（５人の患者、９．８％）；貧血；及び血小板数低下（各３名、５．９％）であった。処置関連グレード５（致死性）ＡＥは観察されなかった。処置の離脱をもたらす処置関連ＡＥは稀であった（１人の患者、２．０％）。３．６／９０ｍｇコホートでは、ある用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されたが、最大耐量（ＭＴＤ）には達しなかった。
コホート１０（Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８でそれぞれ３．６ｍｇ及び９０ｍｇのセボスタマブで処置された患者）では、５４．５％のＯＲＲが観察された（６／１１の患者が応答者であった）：１人の患者が部分奏効（ＰＲ）を有し、四人の患者が非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を有し、１人の患者が完全奏効（ＣＲ）を有した（表１７）。ＣＲＳは患者の９６％（２２／２３）で観察された。ＣＲＳは、１０名の患者（４３％）においてグレード１、１１名の患者（４９％）においてグレード２、及び１名の患者（４．３％）においてグレード３であった。応答者として特定された患者には有意な慢性有害事象（ＡＥ）は観察されなかった。したがって、ＢＦＣＲ４３０５Ａは忍容性があり、３．６／９０ｍｇの投与計画を使用して満たされていないニーズが高い集団において有意な深い応答を推進する。
用量レベルにわたってＣＲＳの明確な用量依存的増加は観察されなかった。非ＣＲＳ有害事象（ＡＥ）は、パターン又は用量依存性なしに異なる用量レベルで散発的に生じた。９０ｍｇ用量では、グレード３（Ｇ３）肺炎、肺臓炎（ｎ＝１）、及び用量減少を必要とする全身倦怠感（ｎ＝１）が観察された。１３２ｍｇ用量では、Ｇ２足水疱（ｎ＝１）並びに用量減少を必要とする倦怠感及び下痢（ｎ＝１）が観察された。
セボスタマブＰＫは試験した活性用量レベルにわたって線形であり、推定半減期はＱ３Ｗ投与計画を支持した。
ｉｉｉ．結論
セボスタマブ単剤療法は、重度に前処置されたＲ／Ｒ ＭＭにおいて有望な活性を実証し、ＨＲ細胞遺伝学、トリプルクラスの難治性疾患、及び／又は抗ＣＤ３８ ｍＡｂ（例えば、ダラツムマブ）、ＣＡＲ－Ｔ、若しくはＡＤＣへの以前の曝露を有する患者において深く永続的な応答が観察され、それにより、ＦｃＲＨ５がＭＭにおける新規な標的として確立される。毒性は管理可能であり、Ｃ１一段階上昇投与は重度のＣＲＳのリスクを効果的に軽減し、臨床的活性用量への漸増を可能にした。
第２のデータカットオフ時のアームＡ（一段階用量漸増アーム）
２回目のカットオフでは、５３人の患者がアームＡに登録されていた。これらの患者のベースライン特性を表２１に示す。
Figure 2023544407000027
 ＊ １ｑ２１増幅、２１／５３（４０％）；ｔ（４：１４）、５／５３（９％）；ｔ（１４；１６）、０／５３；ｄｅｌ（１７ｐ）、１０／５３（１９％）；＊；ＰＩ、プロテアソーム阻害剤；ＩＭｉＤ、免疫調節薬；ＡＤＣ、抗体－薬物コンジュゲート；ＣＡＲ－Ｔ、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法；ＡＳＣＴ、自家幹細胞移植；ＢＣＭＡ、Ｂ細胞成熟抗原；‡ＣＡＲ－Ｔ、６／１１；ＡＤＣ、５／１１。
ｉ．安全性
追跡期間の中央値は８．１ヶ月であった（範囲：０．２～３０．４）。２８人の患者が重篤なＡＥを経験した。これらの患者のうち１３人が処置関連事象を経験した；これらの患者のうち６名については、事象はＣＲＳであった。
５人の患者（９％）が離脱に至るＡＥを経験した。これらの患者のうち２人については、ＡＥは処置関連であった。１名の患者は肺臓炎を経験し、１名の患者は髄膜炎を経験した。
７人の患者（１３％）は悪性新生物進行（５人の患者）及び呼吸不全（２人の患者）を含むグレード５のＡＥを経験した。処置関連グレード５事象は観察されなかった。
３．６／９０ｍｇコホートにおいて１人の患者（２％）がＧｒ ３肺炎のＤＬＴを経験した；ＭＴＤに達しなかった。有害事象を表２２に要約する。
Figure 2023544407000028
５人以上の患者で生じるＣＲＳ事象は、発熱（３９人の患者、７４％）、低血圧（１６人の患者、３０％）、頻脈（１４人の患者、２６％）、悪寒（８名の患者、１５％）、錯乱状態（７名の患者、１３％）及び低酸素症（５人の患者、９％）であった。２人以上の患者において生じる神経学的事象は、錯乱状態（７名の患者、１３％）、頭痛（４名の患者、８％）、失語症（３人の患者、６％）及び認知障害（２人の患者、４％）であった。全ての事象がＣＲＳの状況で生じ、ＣＲＳ解消で解消された。
全てのＣＲＳ事象は標準治療（トシリズマブ、１３名の患者（３３％）；ステロイド、９名の患者（２３％））で解消した。ＣＲＳ事象を表２３及び図１７に要約する。
Figure 2023544407000029
 ＣＲＳは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４基準によって評価した。†一過性のＧｒ ４トランスアミナーゼ上昇に起因する；‡ＣＲＳ発症時刻の欠落は２３：５９：５９で帰属された。
ｉｉ．有効性
５３人の患者のうち５１人が有効性評価可能であった。≦３．６／１０．８ｍｇコホートでは応答は観察されなかった。３．６ｍｇ／２０ｍｇ以上のコホートにおけるＯＲＲ（ＩＭＷＧ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ２０１６によるＰＲ、ＶＧＰＲ、ＣＲ又はｓＣＲの最良応答として定義）は、全患者において５３％（１８／３４）；５つの薬剤難治性患者において４２％（７／１７）；先行抗ＢＣＭＡ曝露の患者では６３％（５／８）であった。
初回応答までの時間の中央値は２９．５日（範囲：２１～１０５日間）であった。最良応答までの時間の中央値は５７．５日（範囲：２１～２７２）であった。標的発現のレベルに関係なく、応答が観察された。≧ＶＧＰＲを有する６／７の評価可能な患者における次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によるＭＲＤ陰性（＜１０－５）。奏効率を図１８に要約する。
応答者における追跡調査の長さの中央値は１０．３ヶ月であった（範囲：２．７～１９．５）。８名の患者は６ヶ月以上の奏効期間を有し、４名の患者は処置を中止しても持続的な奏効を示した。これらの患者のうちの２人が１７サイクルの処置を完了し、２人がＡＥのために早期に処置を中止した（図１９）。
ｉｉｉ．結論
第２のデータカットオフで収集されたデータは、セボスタマブの安全性プロファイルが管理可能であり、Ｃ１一段階上昇用量が重症ＣＲＳのリスクを効果的に軽減することを示す。７６％の患者（４０／５３）においてＣＲＳであったが、２％（１名の患者）においてのみグレード３であった。
セボスタマブは、重度に前処置されたＲＲ／ＭＭ患者において非常に活性であることが見出され、３．６ｍｇ／２０ｍｇ以上のコホートでは５３％ ＯＲＲ（ＶＧＰＲ以上では３２％）；５つの薬剤難治性患者では４２％ ＯＲＲ；先行抗ＢＣＭＡを有する患者では６３％ ＯＲＲ；≧ＶＧＰＲを有する６／７の評価可能な患者では次世代シーケンシング（ＮＧＳ）（＜１０－５）によるＭＲＤ陰性；及び標的発現のレベルに関係なく応答であった。
アームＢ（多段階用量漸増アーム）
アームＢのコホート１を、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１６でそれぞれ１．２ｍｇ、３．６ｍｇ及び６０ｍｇのセボスタマブを静脈内（ＩＶ）投与して処置した。アームＢのコホート２を、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１６でそれぞれ１．２ｍｇ、３．６ｍｇ及び９０ｍｇのセボスタマブで処置した（ＩＶ）。アームＢのコホート３及び４を、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１６でそれぞれ０．３又は０．６ｍｇ、３．６ｍｇ、及び９０ｍｇのセボスタマブで処置した（ＩＶ）（図４Ｂ）。アームＤをアームＢの拡張として開いた。
ｉ．１．２ｍｇの二段階用量の安全性及び有効性
９名の患者を１．２ｍｇの二段階用量で処置した：６名の患者は１．２／３．６／６０ｍｇを受け、３名は１．２／３．６／９０ｍｇを受けた。９人の患者のうち８人が最初のサイクルでＣＲＳを有していた；これら８人の患者のうち６人が最初の１．２ｍｇ用量でＣＲＳ（グレード１又はグレード２）を有していた（図８；表１８）。グレード２のＣＲＳは、Ｃ１Ｄ１５目標用量でも観察された（図８）。二段階分画は、患者がＣ１Ｄ１５の目標用量でＣＲＳを発症するのを妨げなかった。１．２ｍｇ用量でのＣＲＳの重症度は、一段階分画アーム（アームＡ及びアームＣ）で試験した３．６ｍｇ用量での重症度よりも優れていなかった。
ｉｉ．追加のアームＢコホート
１．２ｍｇ未満の段階上昇用量を調査するために、追加のコホート３及び４を開いた。この用量が最小の薬力学的（ＰＤ）活性化、すなわち限定されたＴ細胞活性化／増殖を有し（図９）、この用量でセボスタマブのいくらかの生物学的効果が観察されたという観察に基づいて、０．３ｍｇの初期用量を最低用量として選択した。０．０５ｍｇ及び０．１５ｍｇの初期用量も試験した。
アームＣ（一段階用量拡張アーム）
アームＣをアームＡの拡張として開いた。アームＣの最初のコホートを、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８でそれぞれ３．６ｍｇ及び９０ｍｇのセボスタマブを静脈内投与して処置した（図４Ａ）。３１人の患者がデータカットオフに登録されていた。
ｉ．安全性
アームＣにおけるＣＲＳの発生率及び重篤度は、アームＡ及びＢと一致していた（表１８、表１９、表２４）。応答解析の予測因子を実施した；多変量解析において、グレード２＋ＣＲＳの有意な予測因子は同定されなかった。追加の安全シグナルは観察されなかった。
Figure 2023544407000030
 ＊ アームＡコホート及び段階用量３．６ｍｇ ＊＊ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４に基づく（表５Ａ）
ｉｉ．有効性
アームＡとアームＣとの間の人口統計学的データにおける明白な差異は同定されなかった。２つの患者集団間のベースラインＦｃＲＨ５発現は同程度であった（図１０Ａ及び１０Ｂ）。アームＡと同様に、応答患者は深い応答を示し、複数の非常に良好な部分奏効又は完全奏効（ＶＧＰＲ／ＣＲ）が観察された。低発現の患者を含めて、ＦｃＲＨ５発現スペクトルにわたって応答が観察された（図１０Ｂ）。
第３のデータカットオフの結果
第３の臨床的カットオフ日（ＣＣＯＤ）の時点で、セボスタマブ単剤療法は、重度に前処置された再発性／難治性多発性骨髄腫（Ｒ／Ｒ ＭＭ）を有する患者において臨床的に意味のある活性及び管理可能な安全性を示し続けた。この実施例は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の緩和のためのサイクル（Ｃ）１の一段階上昇及びに段階上昇投与を比較した結果を含む、患者のより大きなコホートからの更新された安全性及び有効性データを提示する。
ｉ．方法
上記のように、セボスタマブ（静脈内注入）を２１日間サイクルで投与した。一段階上昇コホートでは、段階用量（０．０５～３．６ｍｇ）をＣ１の１日目（Ｄ）に、目標用量（０．１５～１９８ｍｇ）をＣ１Ｄ８に与えた。二段階上昇コホートでは、段階用量はＣ１Ｄ１（０．３～１．２ｍｇ）及びＣ１Ｄ８（３．６ｍｇ）で与えられ、目標用量（６０～１６０ｍｇ）はＣ１Ｄ１５で与えられた。両方のレジメンにおいて、目標用量はその後のサイクルのＤ１に与えた。進行性疾患又は許容できない毒性が生じない限り、セボスタマブを合計１７サイクル継続した。ＣＲＳは、ＡＳＴＣＴ基準（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：６２５－６３８，２０１９）を使用して報告した（表５Ａ）。
ｉｉ．結果
第３のデータカットオフでは、１６０人の患者が登録されていた（年齢の中央値：６４歳、範囲：３３～８２歳；男性：５８．１％）。２１．３％の患者が髄外疾患を有していた。先行治療ラインの数の中央値は６（範囲：２～１８）であった。ほとんどの患者（８５．０％）は、トリプルクラスの難治性であった（ＰＩ、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８抗体）。２８名の患者（１７．５％）が１回以上の先行ＣＡＲ－Ｔを受けており、１３名の患者（８．１％）が１回以上の先行ＢｓＡｂを受けており、２７名の患者（１６．９％）が１回以上の先行抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を受けており、５４名の患者（３３．８％）が１回以上の先行抗ＢＣＭＡ標的化剤を受けていた。
曝露患者の追跡調査の中央値は６．１ヶ月であった。ほとんど全てが１以上の有害事象を有していた（表２５）。最も一般的な有害事象はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）であった（１２８／１６０の患者［８０．０％］；グレード［Ｇｒ］１：４２．５％；Ｇｒ２：３６．３％；Ｇｒ３：１．３％）。ＣＲＳに関連する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）は２１人の患者（１３．１％）において観察され、３４／２１１（１６．１％）においてＣＲＳ事象（Ｇｒ１：８．５％；Ｇｒ２：６．２％；Ｇｒ３：１．４％）が観察された。ほとんどのＣＲＳ事象はサイクル１で生じ（８７．２％）、セボスタマブ投与の２４時間以内に発生し（７０．５％）、発症の４８時間以内に解消した（８３．４％）。ＣＲＳ患者では、トシリズマブは患者の４３．８％でＣＲＳ管理に使用され、ステロイドは患者の２５．８％で使用された（両薬剤は患者の１８．０％で使用された）。一段階上昇用量漸増（６８人の患者）では、サイクル１においてＣＲＳを制限するための最も有効なＣ１Ｄ１一段階上昇用量として３．６ｍｇを選択したが、Ｃ１Ｄ８投与後にＣＲＳの割合又は重症度の目標用量依存的増加は観察されなかった。同様に、に段階上昇用量漸増（３０人の患者）では、サイクル１においてＣＲＳを制限するための好ましいＣ１Ｄ１／Ｃ１Ｄ８ ＤＳ用量として０．３／３．６ｍｇが同定された。注目すべきことに、ＣＲＳの全割合は、３．６ｍｇ／目標一段階上昇レジメンを受けた患者よりも０．３／３．６ｍｇ／目標二段階上昇レジメンを受けた患者の方が低かった（それぞれ７７．３％［３４／４４］対８８．２％［７５／８５］）。ＣＲＳに関連するＩＣＡＮＳの割合もまた、３．６ｍｇ／目標ＳＳコホートよりも０．３／３．６ｍｇ／目標二段階上昇コホートにおいて低かった（それぞれ４．５％［２／４４］対２１．２％［１８／８５］）。
Figure 2023544407000031
 ＊ 列挙された好ましい用語は、１５％以上の発生率を有するものである；†治験責任医師がセボスタマブに関連すると考えたＡＥ；‡Ｇｒ３のみ；＊＊ 急性腎障害、ｎ＝１；血球貪食性リンパ組織球増加症、ｎ＝１；悪性新生物進行、ｎ＝１７；形質細胞骨髄腫、ｎ＝１；進行性疾患、ｎ＝１；呼吸不全、ｎ＝３；††血球貪食性リンパ組織球増加症、ｎ＝１。
ＡＥ、有害事象；ＳＯＣ、システム臓器クラス；ＴＲ、処置関連。
データカットオフでは、１５８／１６０の患者が有効性評価可能であった。用量漸増では、２０～１９８ｍｇの目標用量レベルで応答が観察され、データは、臨床的有効性の目標用量依存的増加を示唆した。応答までの時間の中央値は２９日（範囲：２０～１７９日間）であった。２つの用量拡大コホートを開いた：全奏効率（ＯＲＲ）が、９０ｍｇ用量レベル（３６．７％、２２／６０）よりも１６０ｍｇ用量レベル（５４．５％、２４／４４患者）で高かった。目標用量レベル＞９０ｍｇでは、ＣＡＲ－Ｔｓ、ＢｓＡｂ、ＡＤＣ、及び抗ＢＣＭＡ標的剤に以前に曝露された患者のＯＲＲは、それぞれ４４．４％（患者４／９）、３３．３％（患者３／９）、５０．０％（患者７／１４）、及び３６．４％（患者８／２２）であった。全ての応答者（ｎ＝６１）の追跡期間の中央値は８．１ヶ月であった；奏効期間の推定中央値が１５．６ヶ月であった（９５％ ＣＩ：６．４、２１．６）。
ｉｉｉ．結論
セボスタマブ単剤療法は、重度に前処置されたＲ／Ｒ ＭＭを有する患者の大規模コホートにおいて臨床的に意味のある活性を示し続け、目標用量依存的なＯＲＲの増加を伴うが、ＣＲＳ率の増加はない。奏効は永続的であると思われ、ＣＡＲ－Ｔｓ、ＢｓＡｂ及びＡＤＣに以前に曝露された患者で観察される。一段階上昇投与と比較して、０．３／３．６ｍｇレベルでの二段階上昇投与は、Ｃ１安全性プロファイルの改善の傾向と関連しているようである。
実施例７．ＣＲＳの処置のためのトシリズマブ
トシリズマブは、ＦｃＲＨ５ ＴＤＢ媒介性ＣＲＳの処置において非常に有効であることが見出された。この実施例で使用されたデータカットオフでは、ＣＲＳを有していたＧＯ３９７７５試験の８２名の患者（データには、３．６ｍｇの段階用量を用いたアームＡコホート、アームＢ及びアームＣが含まれる）のうち、２５名の患者がＣＲＳを処置するためにトシリズマブを投与された。これらの患者のうち５人はグレード１のＣＲＳを有し、１７人はグレード２のＣＲＳを有し、３人はグレード３のＣＲＳを有していた。１９名の患者では、ＣＲＳ症候は１日以内に解消し、５名の患者では、症候は３日以内に解消した。２５名の患者のうち２４名は、次のサイクルでセボスタマブ投与を継続した。トシリズマブによる早期介入は、ＣＲＳの進行をより高いグレードに限定するのに役立つ（例えば、グレード３以上）。
アームＡ又はアームＣの６７名の患者に、Ｃ１Ｄ１に３．６ｍｇ用量を投与した。５６名（８４％）の患者がＣ１Ｄ１にＣＲＳを有していた：４５％がグレード１（ｎ＝３０）であり、３６％がグレード２（ｎ＝２４）であり、４％がグレード３（ｎ＝３）であった。１６名（２４％）の患者がＣ１Ｄ８にＣＲＳを有していた：１０％ Ｇ１（ｎ＝７）、１３％ Ｇ２（ｎ＝９）。３名の患者はＣ１Ｄ１でＣＲＳを有していなかった；３名の患者は離脱及びＰＤのためＣ１Ｄ８用量を有していなかった；２名の患者はＣ１Ｄ８で３．６ｍｇの反復用量を有し、Ｃ１Ｄ１後に追加のＣＲＳを有していなかった。Ｃ１Ｄ８でのＣＲＳの発生率の減少は、段階用量Ｃ１Ｄ１がＣＲＳを緩和していることを示唆している（表１８、表１９、表２４）。
ＣＲＳのほとんどの症例は、１用量のトシリズマブで解消した。第２のデータカットオフの時点で、２４時間以内に２回の投与を必要とした患者はわずか４名であった。ＣＲＳ事象を処置するために２回を超える用量を必要とした患者はいなかった。
トシリズマブの単回用量は安全性プロファイルに大きな影響を及ぼすとは予想されない。好中球減少症のリスクは、トシリズマブの長期投与で特定された。サイクル１では、患者のサブセットが好中球減少症を発症したが、これは一過性であり、可逆的であり、増殖因子の支援に応答性であった。トシリズマブを投与されたＧＯ３９７７５患者では、トシリズマブを投与されなかった患者と比較して、より重度又は持続性の好中球減少のシグナルは観察されなかった。
予備的データは、トシリズマブを受けたことがある患者において、トシリズマブを受けたことがない患者と比較して奏効率に差がないことを示唆している。ＣＲＳを処置するためにトシリズマブを受けた９／２２の患者（全アーム；有効性評価可能）が応答を有した。
実施例８．アームＥ：トシリズマブ予防アーム
アームＥは、アームＡ、Ｂ及びＣからの緊急臨床データに基づいて、セボスタマブ処置に関連するＣＲＳ事象の頻度及び／又は重症度を潜在的に緩和するためのトシリズマブ前処理の使用を調査するための用量拡大アームである。
およそ３０人の患者が、３．６ｍｇ／９０ｍｇの一段階セボスタマブ用量レジメンでアームＥに登録される。上記のようにセボスタマブ投与を行い、上記のようにＣ１中の既存のステロイド前投薬を継続する。アームＥの全ての患者は、前投薬としてのセボスタマブのサイクル１の１日目の２時間前に、８ｍｇ／ｋｇトシリズマブＩＶ（最大８００ｍｇ）の単回用量を受けるであろう。体重が３０ｋｇ未満の患者は、１２ｍｇ／ｋｇの用量を投与される。
初期データがＣ１Ｄ１においてＣＲＳを緩和することにおける許容され得る安全性及び有効性プロファイルを実証するが、患者がその後の用量でＣＲＳを経験している場合、８ｍｇ／ｋｇトシリズマブ（最大８００ｍｇ）の追加の用量が、その後のサイクル１の用量（複数可）のセボスタマブのための前投薬として開始され得る（図１１Ｃ）。さらに、アームＥからの新たなデータに基づいて、トシリズマブ前投薬が、他の処置アームのためのサイクル１のセボスタマブの用量のために開始され得る。８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブ用量についての受容体占有率（ＲＯ）は、４週間の投与間隔にわたってＲＡ患者において最初の投与後に＞９９％であったので（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，７１（ｓｕｐｐｌ．１０），２０１９）、Ｃ１Ｄ１用量の前の投与は、Ｃ１Ｄ８用量でのＣＲＳをさらに緩和し得る。
アームＥの最初の３名の患者の登録は、それぞれのＣ１Ｄ１処置が≧７２時間間隔で投与されるようにずらして行われる。最初に、６＋６安全ラン・インが試験される（図１１Ｂ）。安全信号（例えば、ＣＲＳプロファイルの悪化（グレード３＋ＣＲＳ）又は重複毒性）を評価し、約３０人の患者を登録するためにアームを拡張することができる。あるいは、安全性レビューのための一時停止を含む実験設計が使用される（図１１Ａ）。
ブレークスルーＣＲＳは、既存の治験実施計画書ごとに管理される。ＣＲＳが解消しない場合、追加の施設管理ガイドライン（例えば、トシリズマブ難治性ＣＲＳのガイドライン）が使用され得る。
全ての患者について、トシリズマブは、セボスタマブ用量後に生じるＣＲＳのための治験実施計画書に記載されているように示される場合に投与されてもよい。
主な研究目的は、セボスタマブを伴うトシリズマブ予防で処置された患者におけるグレード２＋ＣＲＳ発生率の評価及びセボスタマブを伴うトシリズマブ予防の安全性プロファイルの評価である。有効性（例えば、ＯＲＲ、ＤｏＲ）に対するトシリズマブ予防の影響も評価する。
探索的バイオマーカー（例えば、ＩＬ６、ｓＩＬ６Ｒ及びＰＤバイオマーカーとのＰＫ／ＰＤ関係（例えば、リンパ球の一過性減少、Ｔ細胞の活性化及び増殖））を評価する。バイオマーカーサンプリング時点は上記の通りである。微調整を行ってもよい。ＩＬ６及び他のサイトカインレベルのさらなる測定をトシリズマブ注入の前に行う。トシリズマブ注入前、Ｃ２Ｄ２及びＣ３Ｄ１において、追加のフローサイトメトリー測定を行う。
実施例９．バイオマーカーの評価
第Ｉ相用量漸増試験（ＧＯ３９７７５；ＮＣＴ０３２７５１０３）では、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）患者におけるセボスタマブ単剤療法の薬力学（ＰＤ）を調査した。Ｔ細胞活性化、増殖、及びサイトカイン産生における初期のＰＤ変化が検出され、セボスタマブの作用様式を確認し、Ｒ／Ｒ ＭＭにおけるＣＲＳ緩和のためのサイクル１（Ｃ１）Ｃ１段階上昇投与を支持し、奏効を予測し得るマーカーへの洞察を提供する。データは、Ｃ１の終わりに、より高い末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖及びＴＩＬが、非応答患者よりも応答患者において観察され得ることを示す。
ｉ．評価方法及び患者集団
末梢血の薬力学的変化を、全血フローサイトメトリー、血漿サイトカイン電気化学発光、及びデジタルＥＬＩＳＡによって、ベースライン及びＣ１内の複数の時点で評価した。腫瘍バイオマーカーを、骨髄生検二重ＣＤ１３８／ＣＤ８免疫組織化学染色及び骨髄穿刺液フローサイトメトリーによって、サイクル２（Ｃ２）の前にベースラインで評価した。本実施例で使用したカットオフ日に、臨床的活性用量（サイクル１、１日目に３．６ｍｇ及びサイクル１、８日目に２０ｍｇの用量以上）で処置された最大３３人の患者を含む５３人の患者（実施例１～４及び６）のうち４３人がバイオマーカー評価可能であった。骨髄腫細胞上のＦｃＲＨ５発現は、全てのバイオマーカー評価可能患者において検出された（図１３）。骨髄穿刺液中の骨髄腫細胞に対するフローサイトメトリーによって、広範囲のＦｃＨ５発現レベルが検出された。データは、セボスタマブに対する応答が患者においてＦｃＲＨ５レベルに関係なく観察されたことを示唆している。
ｉｉ．Ｔ細胞の活性化及び増殖
Ｃ１Ｄ１注入終了２４時間後に末梢血（ＰＢ）において一過性のＴ細胞減少が観察され、Ｃ１Ｄ８によって回復した（図１４Ａ）。末梢血における用量依存的なＰＤ変化が、Ｃ１Ｄ１注入の２４時間後～１９２時間後に観察された。０．３～１．８ｍｇのＣ１Ｄ１用量の２４時間後に循環Ｔ細胞の可変的な減少が観察されたが、３．６ｍｇのＣ１Ｄ１用量の後には堅固な減少が観察され、Ｃ１Ｄ８までに回復した（１９２時間）。Ｔ細胞活性化は、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＣＤ６９の上方制御（図１４Ｂ）及び血漿中のＩＦＮ－γの上昇（ベースラインから約１５０倍の増加の中央値）によって注入の２４時間後に検出され（図１４Ｃ）、一方、Ｔ細胞増殖（Ｋｉ６７＋）は、Ｃ１Ｄ８までにピークに達した。３．６ｍｇのＣ１Ｄ１用量では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化及び増殖は、ベースラインよりも最大２０倍高かった（図１４Ｂ）。ＩＦＮ－γ誘導がＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８の注入終了時（ＥＯＩ）に検出され、Ｃ１Ｄ１の上昇はＣ１Ｄ８（目標用量）の上昇よりも大きかった（図１４Ｃ）。
データは、セボスタマブに応答する患者が、Ｃ１の最初の週の間のベースラインＣＤ８＋Ｔ細胞レベルにかかわらず、サイクル１の終わりまでに末梢血においてより顕著なＴ細胞拡大を有し得ることを示す（図１６Ａ）。
対となる骨髄生検を有する患者のサブセット（ｎ＝１９名の患者）の分析により、ＣＤ８＋腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ）のレベルが、非応答患者と比較して応答患者において処置時（サイクル１、９日目とサイクル１、２１日目との間の時点）により高いことが明らかにされた（図１６Ａ及び１６Ｂ）。
ｉｉｉ．サイトカイン産生
ＩＬ－６の最小の上昇が、効果の低い用量を受けた患者において注入後に観察されたが、臨床的活性用量（３．６ｍｇ／２０ｍｇ用量以上）においてより一貫した増加（≧１００ｐｇ／ｍｌ）が観察された。臨床的活性用量では、ＩＬ－６の上昇がＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８のＥＯＩに検出され、Ｃ１Ｄ１の上昇はＣ１Ｄ８（目標用量）の上昇よりも大きかった（図１５Ａ）。ＩＬ－６レベルはＣ１Ｄ１用量の２４時間以内にピークに達し、ＩＬ－６増加の動態は、Ｃ１Ｄ１ ３．６ｍｇ段階上昇用量ではＣＲＳのリスクの開始に関連したが、Ｃ１Ｄ８目標用量（２０～１３２ｍｇ）では関連しなかった（図１２及び図１５Ｂ）。ＣＲＳ処置の一部としてトシリズマブを受けた患者を図１５Ｂに示す。トシリズマブは、トシリズマブ可溶性ＩＬ－Ｒ複合体の形成のために血漿中の可溶性ＩＬ－６を増加させることが以前に示されている（Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１２：３９５９－３９４，２００８）。２７／３３の患者（８２％）において、３．６ｍｇのＣ１Ｄ１段階用量と比較してＣ１Ｄ８目標用量後のより低いＩＬ－６レベルによって証明されるように、段階上昇投与は重度のＣＲＳのリスクを軽減した（実施例６を参照）。グレード３のＣＲＳ事象は、Ｃ１Ｄ１用量と比較して用量が最大３６倍増加したにもかかわらず、Ｃ１Ｄ８用量では観察されなかった。
ｉｖ．薬物動態
セボスタマブのＰＫ挙動はＱ３Ｗ投与計画を支持した。セボスタマブの血清濃度は注入後にピークに達し、多指数関数的に減少した（図２０）。０．９／２．７ｍｇ～３．６／１３２ｍｇの範囲にわたる用量の増加に伴う曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）のほぼ線形の増加が観察された。より低い用量レベル（０．０５／０．１５ｍｇ～０．３／０．９ｍｇ）で急速なクリアランスをもたらす標的媒介性薬物配置の証拠があった。
実施例１０．追加の製剤
ｉ．概要
臨床開発中、表２６及び２７に概説されるように、セボスタマブの追加の製剤及びバイアル構成が使用される。セボスタマブの各バイアル構成に対する製剤成分の公称含有量を表２６に示す。
Figure 2023544407000032
Figure 2023544407000033
ｉｉ．製剤の成分
原薬
セボスタマブは、製剤中の唯一の活性成分である。原薬の製造工程、試験手順、原薬の管理に用いたリリース基準は、対応する原薬のセクションに示す。原薬中の製剤セボスタマブ、ポリソルベート２０及びメチオニン濃度は、希釈工程を介して製剤製造中に変更される。原薬及び製剤安定性データによって実証されるように、製剤中の賦形剤と活性薬物との間に不適合性は存在しない。
賦形剤
３ｍｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬの製剤を、標的ｐＨ５．８で同じ緩衝液及び賦形剤と共に製剤化する。３ｍｇ／ｍＬの製剤は、以下に記載されるように、２０ｍｇ／ｍＬの製剤よりも多量のポリソルベート２０及びメチオニンと共に製剤化される。全ての製剤賦形剤の理論的根拠を以下に列挙し、３ｍｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬ製剤の両方について同じである。
Ｌ－ヒスチジン／氷酢酸［５．８］
機能：溶液のｐＨを５．８に維持するための緩衝液。
濃度：原薬及び製剤中２０ｍＭ。
Ｌ－ヒスチジンは、標的ｐＨ５．８で緩衝能を提供する。２０ｍＭのＬ－ヒスチジン濃度は、製剤のｐＨを製剤の製造を通して、並びに原薬及び製剤の貯蔵中に維持するのに十分であることが示された。
緩衝系（酢酸ヒスチジン）の総濃度は２０ｍＭである。
スクロース
機能：等張化剤。
濃度：原薬及び製剤中２４０ｍＭ。
２４０ｍＭのスクロース濃度は、等張性を達成し、原薬及び製剤の安定性を提供するのに十分である。
ポリソルベート２０
機能：表面吸着による損失を防止し、可溶性凝集体及び／又は不溶性タンパク質性粒子の潜在的形成を最小限に抑えるための界面活性剤。
濃度：原薬中０．２ｍｇ／ｍＬ及び製剤中１．２ｍｇ／ｍＬ。
原薬中０．２ｍｇ／ｍＬ及び製剤中１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０レベルは、加工（例えば、凍結及び解凍）、取り扱い、並びに貯蔵及び使用中の投与中に生じ得るストレスからセボスタマブを保護するのに十分であることが示された。
Ｌ－メチオニン
機能：安定剤。
濃度：原薬中の５ｍＭのＬ－メチオニン及び製剤中の１０ｍＭのＬ－メチオニン。
５ｍＭのＬ－メチオニン原薬濃度及び１０ｍＭの製剤濃度は、セボスタマブ原薬及び製剤の安定性を提供するのに十分である。
Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン
機能：酸化防止剤。
濃度：原薬及び製剤中の０．３ｍＭのＮ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン。
０．３ｍＭのＮ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン濃度は、セボスタマブ原薬及び製剤の安定性を提供するのに十分である。
ｉｉｉ．製剤
製剤開発
静脈内（ＩＶ）注入又は皮下（ＳＣ）注射用の溶液として設計された単回－用量製剤を、第１相セボスタマブ臨床試験の開始のために開発した。原薬及び製剤は、２０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＬ－メチオニン、０．３ｍＭのＮ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０（ｐＨ５．８）中、それぞれ５０ｍｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬのセボスタマブで構成されていた。製剤中のタンパク質濃度は、製剤製造中の希釈工程により原薬とは異なる。
その後の臨床試験中にＩＶ注入として予想されるより広い用量範囲の送達を可能にするために、３ｍｇ／ｍＬの製剤処方を開発した。この製剤処方は、２０ｍＭのＬ－ヒスチジンアセテート、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．３ｍＭのＮ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、及び１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０（ｐＨ５．８）中の３ｍｇ／ｍＬのセボスタマブで構成される。製剤は、製剤への希釈中にタンパク質、Ｌ－メチオニン及びポリソルベート２０の濃度を変化させる希釈工程のために原薬とは異なる。原薬組成は、３ｍｇ／ｍＬ製剤の開発中に変化しなかった。
２０ｍｇ／ｍＬ及び３ｍｇ／ｍＬ製剤の全ての賦形剤及び賦形剤濃度は、ポリソルベート２０及びＬ－メチオニンを除いて同じである。生理食塩水含有ＩＶバッグへの希釈製剤の安定性を決定するために設計された研究に基づいて、界面活性剤濃度を決定した。この試験の結果に基づいて、１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０が製剤安定性を確保するのに十分であることが判明したため、３ｍｇ／ｍＬの製剤処方用に選択した。安定剤としてＬ－メチオニンを製剤処方に添加した。製剤開発研究は、１０ｍＭのＬ－メチオニンが３ｍｇ／ｍＬ製剤処方の安定性を確保するのに十分であることを実証した。処方研究を行って、３ｍｇ／ｍＬのセボスタマブ製剤における許容され得る安定性を実証した。
これらの製剤開発研究の結果に基づいて、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．３ｍＭのＮ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０中３ｍｇ／ｍＬセボスタマブからなり、標的ｐＨ５．８を有する液体製剤を製剤処方として選択した。
臨床試験の開始のために、セボスタマブ４０ｍｇ／バイアル（２０ｍｇ／ｍＬ）を使用した。現在の患者は移行され、新しい患者は新たに開発された１．２ｍｇ／バイアル及び６０ｍｇ／バイアルの製剤を使用し始める。
物理化学的及び生物学的特性
全ての特性評価試験を原薬に対して行った。製剤ロットの拡張特性評価を以下の表２８に示す。
Figure 2023544407000034
製剤は、光から保護された場合、２℃～８℃の推奨貯蔵条件で安定なままである。
可視粒子及び準可視光粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の増加は、３ｍｇ／ｍＬ製剤の代表的な安定性試験によって示されたように、推奨保管温度（２℃～８℃）においてなかった。
サイズが≧２μｍ及び≧５μｍの準可視光粒子（制御系の一部である≧１０μｍ及び≧２５μｍに加えて）を、現像による光遮蔽法を使用して監視する。これらの評価は、製剤放出時及び安定性中に行われる長期特性評価の一部として行われる。
静脈内（ＩＶ）
予防措置として、開発のこの段階で臨床材料の投与のためにインラインフィルタ（０．２μｍ）が使用される。
ｉｖ．製造プロセス開発
製剤製造プロセスの変化を表２９に強調する。原薬の製造プロセスに変更はない。ＢＦＣＲ３５０Ａの製剤製造プロセスは、標準的な無菌製造手順である。４０ｍｇ／バイアル製剤（ＤＰ）の場合、解凍した原薬を製剤緩衝液で２０ｍｇ／ｍＬに希釈し、引き続いてバイオバーデン還元及び滅菌濾過工程を通して処理する。次に、２ｍＬの希釈溶液を６ｍＬガラスバイアルに充填し、栓をし、キャップをし、ラベルし、包装する。１．２ｍｇ／バイアル及び６０ｍｇ／バイアルＤＰの場合、解凍した原薬を希釈緩衝液で３ｍｇ／ｍＬに希釈し、引き続いてバイオバーデン還元及び滅菌濾過工程を通して処理する。次に、０．４ｍＬの希釈溶液を２ｍＬガラスバイアルに充填するか、又は２０ｍＬの希釈溶液を５０ｍＬバイアルに充填する。次いで、バイアルに栓をし、キャップをし、ラベルを付け、包装する。
Figure 2023544407000035
実施例１１．進行中の第Ｉ相用量漸増試験においてセボスタマブで処置された再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）の患者におけるＦｃＲＨ５ 標的発現
セボスタマブは、後期Ｒ／Ｒ ＭＭ患者を登録する進行中のセボスタマブ第１相用量漸増試験（ＧＯ３９７７５）において、単剤療法として有望な活性及び管理可能な毒性を示した（実施例１～８）。標準的な治療法及び新興の治療法（抗ＢＣＭＡを含む）及び高リスク細胞遺伝学への以前の曝露を有する患者において応答が観察された。
この実施例では、ベースライン（処置前）ＦｃＲＨ５発現とベースライン患者及び疾患特性（例えば、以前の治療、細胞遺伝学的リスク状態）との間、並びにベースラインＦｃＲＨ５発現とセボスタマブ単剤療法に対する応答との間の関係が、ＧＯ３９７７５で調査される。
セボスタマブ処置の前に骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を収集した。骨髄腫細胞上のＦｃＲＨ５細胞表面発現を、フローサイトメトリーを使用して評価し、発現レベル（同等の可溶性蛍光色素（ＭＥＳＦ）の分子として報告される）を、以前の治療によって患者間で比較し、細胞遺伝学的リスク状態（蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定される）によって層別化した。
本実施例で使用したＣＣＯＤの時点で、５３名の患者（年齢の中央値：６２．０歳；範囲：３３～８０）が試験に登録していた。先行治療ラインの数の中央値は６（範囲：２～１５）であった。先行処置には、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）（１００％；９４．１％難治性）；免疫調節薬（ＩＭｉＤ）（１００％；９８．０％難治性）；抗ＣＤ３８ ｍＡｂ（８１％；９２％難治性）；及び自家幹細胞移植（８６％）が含まれた。全体として、７２％の患者がトリプルクラスの難治性（≧１ ＰＩ、≧１ ＩＭｉＤ、及び≧１抗ＣＤ３８ ｍＡｂ）であり、９４％の患者が最後の治療に対して難治性であった（表２１）。
以前の治療による活性用量レベルでのＯＲＲは、一般に一貫していた。３．６ｍｇ／２０ｍｇ以上の用量のセボスタマブを投与された患者では、全奏効率（ＯＲＲ）が５３％（１８／３４）であった。先行するダラツムマブ及び抗ＢＣＭＡ剤への曝露を有する患者では、応答は一致していた（図２１）。先行治療及び処置ラインの数は、ＦｃＲＨ５発現に影響を与えないようである。
ベースラインでのバイオマーカー評価のために適切なＢＭＡ試料を用いて、全患者の骨髄由来の骨髄腫細胞上でＦｃＲＨ５発現を検出した（ｎ＝４４）。現在までに評価されたＲ／Ｒ ＭＭを有する患者において、ＦｃＲＨ５発現レベルに関係なく、セボスタマブに対する応答が観察された；セボスタマブに対する応答とベースラインＦｃＲＨ５発現レベルとの間の明白な関係は、活性用量レベルで観察されなかった（図１３）。ＦｃＲＨ５発現は、以前の抗ＢＣＭＡ剤を含む先行治療のライン数又は種類によって影響されないようであった（図２２Ａ～２２Ｃ）。
細胞遺伝学的高リスク患者では、より高いＦｃＲＨ５発現レベルに向かう傾向がある（図２３Ａ～２３Ｃ）。細胞遺伝学について評価可能な試料を有する患者のうち（ｎ＝２８）、２５人の患者が高リスク（ＨＲ；以下の異常の１つ又は複数の存在として定義される：１ｑ２１、ｔ（４；１４）、ｔ（４，１６）又はｄｅｌ（１７ｐ））であり、３人が標準リスク（ＳＲ）であった。細胞遺伝学的リスクによって層別化されたベースラインＦｃＲＨ５発現は、ＨＲ細胞遺伝学を有する患者においてより高い発現に向かう傾向を示した；ＭＥＳＦの中央値は、ＨＲ患者では６３２９（最小：３５２；最大：４４４０９）、ＳＤ患者では２５９１（最小：７６６；最大：４５６０）であった（図２３Ａ）。ＭＥＳＦは、２つの細胞遺伝学的異常を有する患者（ｎ＝９）では８８３９（範囲：２１３７～３２３８１）、１つの細胞遺伝学的異常を有する患者（ｎ＝１６）では５３７９（範囲：３５２～４４４０９）、及び細胞遺伝学的異常を有しない患者（ｎ＝３）では２５９１（範囲：７６６～４５６０）であった（図２３Ａ）。発現レベルは、１ｑ ２１増幅あり及びなし、ｔ（４，１４）対ｔなし（４，１４）、及びｄｅｌ（１７ｐ）対ｄｅｌなし（１７ｐ）の患者において一貫していた（図２３Ｂ）。現在までにｔ（１４；１６）を有する患者は検出されていない。活性用量コホートにおけるセボスタマブに対する応答とＦｃＲＨ５のベースライン発現レベルとの間に明確な相関は観察されなかった。
これらのデータにより、ＦｃＲＨ５がＭＭ治療の有望な標的であることがさらに確認される。
実施例１２．用量及び適応症の根拠
用量
臨床的安全性及び有効性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）データの全体、並びにＧＯ３９７７５試験で生成されたＰＫ－ＰＤ／曝露応答（Ｅ－Ｒ）分析に基づいて、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する患者に対するセボスタマブ単剤療法投与計画として０．３／３．６／１６０ｍｇ（サイクル１の１日目に０．３ｍｇ及びサイクル１の８日目に３．６ｍｇの二段階上昇用量、引き続いてサイクル１の１５日目及びその後のＱ３Ｗサイクルの１日目に１６０ｍｇの目標用量（ＴＤ））が推奨される。これらの用量及びスケジュールは、全体的な安全性及びＣＲＳが管理可能であることを確実にするためだけでなく、患者がより高い、より深い、及び永続的な応答を推進するＴＤを安全に受けることを可能にするために選択された。
進行中のＧＯ３９７７５試験において、セボスタマブは、重度に前処置されたＭＭ集団においてポジティブなベネフィット／リスクプロファイルを示した（先行処置ラインの中央値６；表９）。客観的応答が観察されたＴＤ≧２０ｍｇ（臨床的活性用量）において、セボスタマブは、４３．３％の全奏効率（ＯＲＲ）を有し、奏効は、１５．６ヶ月の奏効期間中央値（ＤＯＲ）で長続きすることが示された（９５％ ＣＩ：６．４、２１．６）。最も頻繁に報告される有害事象（ＡＥ）、ＣＲＳ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＳＴＣＴ）２０１９の基準（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：６２５－６３８，２０１９））によってグレード付けされる）は、重度のＣＲＳの頻度を制限するための段階上昇投与を使用して効果的に管理された。グレード３のＣＲＳの割合は低く（全体で１．３％）、グレード４又は５のＣＲＳ事象は生じなかった。ＣＲＳ事象は主にサイクル１中に患者が入院患者観察下にあった間に生じ、ＣＲＳの迅速な同定及び管理を可能にした。非ＣＲＳ ＡＥも初期サイクルで主に生じ、累積毒性は観察されなかった。全体として、セボスタマブは、重度に前処置されたＭＭ患者に対して明確なベネフィット／リスクを有し、管理可能な安全性プロファイルと相まって臨床活性の強力な証拠が得られた。
重度のＣＲＳの割合を制限し、患者が臨床的活性用量まで安全に漸増できることを確実にすることが、第１相試験の重要な目的であった。この目的のために、一段階及び二段階上昇投与計画の両方を漸増及び拡大において試験した。以下にさらに詳述するように、臨床的安全性、ＰＫ及びＰＤデータにより、用量拡大におけるさらなる評価のための３．６ｍｇの一段階上昇及び０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンが特定された。第１相試験からのデータは、一段階上昇と二段階上昇レジメンの両方が重症ＣＲＳの割合を効果的に制限したことを実証している。しかしながら、データ全体はまた、提案された二段階上昇レジメンが、一段階上昇レジメンと比較して、
セボスタマブのＣＲＳプロファイルをさらに改善したことを示している。３．６ｍｇ／ＴＤ一段階上昇用量（８８．２％）と比較して、０．３／３．６ｍｇ／ＴＤ二段階上昇用量（７７．３％）でより低いＣＲＳ率が観察された。特に、ＣＲＳを伴う免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）と一致する神経症候の割合は、３．６ｍｇ／ＴＤ一段階上昇用量（２１．２％）と比較して、０．３／３．６ｍｇ／ＴＤ二段階上昇用量（４．５％）ではかなり低かった（表３０）。ＩＣＡＮＳと一致するＣＲＳプロファイル及び神経学的症候におけるこれらの有意な改善を考慮すると、０．３／３．６ｍｇの二段階上昇が推奨される。
Figure 2023544407000036
 ＡＥ＝有害事象；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群；ＮＡＥ＝神経学的有害事象；ｓ／ｓ＝徴候／症候；ＴＤ＝目標用量。
第１相試験からのデータは、許容可能な安全性プロファイルを維持しながら、より低いＴＤと比較して奏効率の改善に基づいて、提案された１６０ｍｇのセボスタマブＴＤを支持する。セボスタマブは広範囲のＴＤ（０．１５～１９８ｍｇ）にわたって試験されており、初期の臨床活性は２０ｍｇ用量で観察された。この用量漸増からのデータは、一段階と二段階の上昇レジメンとは無関係に、ＴＤの増加に伴って奏効率の増加を示し、したがって、用量応答関係を確認するために拡張アームを９０ｍｇ及び１６０ｍｇの両方で開いた。用量漸増の結果と一致して、より低い９０ｍｇ ＴＤ（３６．７％）と比較して、１６０ｍｇ ＴＤ（５４．５％）でより高いＯＲＲが観察された。有効性についての曝露－応答（Ｅ－Ｒ）及び集団薬物動態－腫瘍増殖阻害（ＰｏｐＰＫ－ＴＧＩ）分析により、観察された用量応答関係が確認され、ＴＤの増加に伴ってＯＲＲ率及び≧ＶＧＰＲ率の両方の確率が有意に改善された（試験範囲：０．１５～１９８ｍｇ）。ＰｏｐＰＫ－ＴＧＩモデルを使用して、一段階上昇用量及び二段階上昇用量について、一致したＴＤレベルで同様のＯＲＲ率及び≧ＶＧＰＲ率を予測した。
重要なことに、１６０ｍｇ用量での安全性及び忍容性は、試験した他のより低い活性用量に匹敵する。曝露の増加と試験したＴＤ（０．１５～１９８ ｍｇ）にわたる重要な安全事象のリスクとの間に有意な正のＥ－Ｒ関係は観察されなかった。活性ＴＤにわたって、後のサイクルにおけるグレード≧３のＡＥ率は低いままであり、同様に、慢性累積毒性は観察されていない。まとめると、セボスタマブは、全てのＴＤにわたって良好に忍容されることが示され、曝露の増加が臨床応答を得る確率を改善するという証拠によって支持され、１６０ｍｇ ＴＤが患者のベネフィット／リスク比を最大化すると考えられる。
要約すると、最初の第１相ＧＯ３９９７５試験からのデータは、セボスタマブが後方ラインＭＭ患者にポジティブのベネフィット／リスクを提供することを実証している。
Ａ．０．３／３．６ｍｇのサイクル１、１日目／サイクル１、８日目（Ｃ１Ｄ１／Ｃ１Ｄ８）の二段階がサイクル１の段階上昇用量に推奨される
Ｔ細胞エンゲージ二重特異性療法を用いた新たなデータは、段階上昇投与がＣＲＳを軽減するための有効な方法であることを実証しているが、最適な段階上昇用量の数及び段階上昇投与がＣＲＳを制限するメカニズムは知られていない。試験ＧＯ３９７７５では、一段階及び二段階上昇レジメンの両方を試験して、以下の目的でＲＰ２Ｄの選択を知らせた：
１．重度、グレード３以上のＣＲＳの割合の制限；
２．患者が観察のために入院する場合、ＣＲＳ事象の大部分を第１のサイクルに限定し、必要に応じて迅速な介入を可能にする；及び
３．より高いＴＤの安全な投与を可能にして、抗骨髄腫活性を提供する。
一段階及び二段階上昇レジメンの両方がＣＲＳの重症度を効果的に制限し、患者が最大１９８ｍｇ（これまでの最大投与量）のＴＤを安全に受けることを可能にした。グレード３のＣＲＳ事象は、研究中の患者の１．３％で観察された。グレード４又はグレード５のＣＲＳ事象は報告されなかった。１６０人の患者のうち１人のみがＣＲＳのためにセボスタマブ処置を中止した。同様に、両方の段階上昇レジメンによるＣＲＳ事象は、最初のサイクル中に主に観察され、患者が観察のために入院している間に生じた。これに関して、両方の段階上昇レジメンはＣＲＳの安全な管理を可能にした。
いずれの段階上昇レジメンも重度のＣＲＳを効果的に制限するが、データ全体は、０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンが３．６ｍｇの一段階上昇レジメンと比較してＣＲＳプロファイルをさらに改善することを示唆している。以下に詳述するように、二段階上昇レジメンの中で、ＴＤの安全な投与を依然として可能にしながら、段階投薬中にＣＲＳを制限する最適な二段階上昇レジメンとして０．３／３．６ｍｇ用量が特定された。用量拡大におけるこの二段階上昇レジメンのさらなる試験は、３．６ｍｇの一段階上昇レジメンと比較して、全体的なＣＲＳプロファイルの改善を実証した：ＣＲＳの全割合が８８．２％から７７．３％に低下しただけでなく、グレード１のＣＲＳ症候プロファイルが改善された（図２５）。
神経学的症候は、Ｔ細胞エンゲージ療法に関する別の重要な懸念である。ＧＯ３９７７５では、治験責任医師がＣＲＳに起因すると考えた神経学的症候がＣＲＳの徴候及び症候として捕捉された。ＣＲＳに起因しない任意の神経学的症候を有害事象として捕捉した。完全性のために、及び潜在的なシグナルを見逃さないために、これらの症候／有害事象の全てを、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９で定義されている免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）と一致するであろう神経症候についてレビューした。
ＣＲＳの症候として報告されたＩＣＡＮＳと一致する神経学的症候は、これらは免疫エフェクター細胞関連であると考えられているので、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳと呼ばれる。ＩＣＡＮＳの定義と一致する症候であるＡＥとして報告された神経学的事象が報告されたが、これらの全てが免疫エフェクター細胞の活性化によるものではなく、他の原因（例えば、基礎疾患、併用薬、硬膜下血腫）によるものであり得る。これらはＩＣＡＮＳ様ＮＡＥと呼ばれる。
０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンは、ＩＣＡＮＳと一致する神経症候の発生を制限するようである（すなわち、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳとＩＣＡＮＳ様ＮＡＥの両方）。３．６ｍｇの一段階上昇投与では、８５名の患者のうち１８名（２１．２％）がＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳを経験した（表２４）。重要なことに、１つの可逆的なグレード３の事象を除いて、全ての事象がグレード１又はグレード２の事象であり、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳが一段階上昇投与で管理可能であることを示している。０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンでは、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳの割合は著しくより低く、４４人の患者のうち２人（４．５％）のみがこれらの症候を経験した。両方の患者について、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳはグレード１に限定され、その後の投与では再発しなかった。まとめると、ＩＣＡＮＳと一致する神経学的症候は重症度が限定的であり、いずれの段階上昇アプローチでも管理可能であった。しかしながら、０．３／３．６ｍｇ／ＴＤの二段階上昇用量による、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳの割合がより低くなる傾向は、このレジメンに有利である。
段階上昇レジメン間の観察されたＣＲＳプロファイルの差は、レジメン群間で類似していたＣＲＳ介入（表３１）又はベースライン人口統計（表９）の変動性に起因する可能性は低い。０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンが、一段階上昇用量と比較してＣＲＳ及びＩＣＡＮＳプロファイルの様々な態様を改善することを考えると、このアプローチは、先行ＢＣＭＡ及び三重難治性ＭＭの処置のためのＣＲＳ発生率を制限することが提案される。
Figure 2023544407000037
 ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＩＣＵ＝集中治療室；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；ＴＤ＝目標用量；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと。
注：パーセンテージは、各カラムにおいてＣＲＳを経験した患者の数に基づく。
ａ セボスタマブを、サイクル１の１日目（段階上昇用量）及び８日目（目標用量）並びにその後のＱ３Ｗサイクルの１日目（目標用量）に投与する。
ｂ セボスタマブを、サイクル１の１日目（段階上昇用量）、８日目（段階上昇用量）及び１５日目（目標用量）並びにその後のＱ３Ｗサイクルの１日目（目標用量）に投与する。
ｃ 提案されたＲＰ２Ｄ及びレジメンは０．３／３．６／１６０ｍｇ Ｑ３Ｗである。セボスタマブは、０．３ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの１日目に、３．６ｍｇ（段階上昇用量）を第１サイクルの８日目に、１６０ｍｇ（目標用量）を第１サイクルの１５日目及びその後のＱ３Ｗサイクルの１日目に投与する。
ｄ 全ての患者は、アームＡ～Ｄの全ての患者を指す。アームＥの３名の患者のデータは提示しない。
推奨される０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンの全体的なＣＲＳプロファイルは、忍容可能、管理可能、及び可逆的であることが示された
０．３ｍｇ、０．６ｍｇ及び１．２ｍｇのＣ１Ｄ１用量をアームＢで試験した。最初のバイオマーカーデータは、０．３ｍｇ～１．２ｍｇの用量が３．６ｍｇの用量よりも低いＰＤマーカーに関連することを示唆した。ＰＤは０．３ｍｇ未満の用量では観察されなかった。１．２ｍｇ用量は３．６ｍｇ用量でＣＲＳを減少させたが、ＣＲＳの全体的なＣ１率は不変であり、０．６ｍｇ用量は３．６ｍｇでＣＲＳを緩和するには不十分であったが、Ｃ１Ｄ１ ＣＲＳを誘導するのに十分高いことが観察された。これらのデータは、Ｃ１Ｄ１用量が狭い用量範囲にわたって全体的なＣ１ ＣＲＳプロファイルを形作ることを示唆している。最大Ｔ細胞活性化に関連するＣ１Ｄ１用量は、その後の用量でＣＲＳ率を低下させる可能性が最も高いが、より高いグレードのＣＲＳ及びＩＬ－６放出ももたらす。ＩＬ－６を制限しながら準最大Ｔ細胞活性化を誘発するＣ１Ｄ１用量は、全体的なＣＲＳプロファイルを改善し得る。
これまでに生成された臨床データは、提案された０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンの全体的なＣＲＳプロファイルが、ＴＤに関係なく良好に忍容されることを示している。合計６０のＣＲＳ事象が、０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンで処置された４４人の患者のうち３４人（７７．３％）で報告された。このレジメンでＣＲＳに関連する最も頻繁に報告された症候（１０％以上）には、発熱（患者の７５％）、低酸素症（２７．３％）、悪寒（２５％）、頻脈（１８．２％）及び低血圧症（１５．９％）が含まれた。
０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンでは、ＣＲＳ事象の９５％が投与後４８時間以内に生じ（２つを除く全ての事象が２４時間以内に発症した）、これは治験実施計画書に規定された入院ウィンドウ内に入る。最初のサイクルを超えるＣＲＳ事象は稀であり、ＣＲＳ事象の９０．０％が最初のサイクル内に生じる。サイクル１の後にＣＲＳ事象が生じた限られた症例では、ＣＲＳ事象は主にグレード１であり、試験中の患者はサイクル１の後に生じるグレード３以上のＣＲＳ事象を経験しなかった。各段階上昇用量及び初期ＴＤについてのＣＲＳの予測可能な発症並びに必須のサイクル１の入院患者の観察はまた、ＣＲＳ事象が入院患者の設定において迅速に特定及び管理されることを確実にした。
上に詳述したように、ＣＲＳに伴うＩＣＡＮＳは頻度が低く、可逆的であり、０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンではグレード１の重症度に限定されていた。０．３／３．６ｍｇの二段階上昇レジメンによるほとんどのＣＲＳ事象はグレード１又はグレード２であり、支持療法（アセトアミノフェン、輸液、低流量酸素）、又はトシリズマブ及び／又はコルチコステロイドのいずれかで可逆的であった。このレジメンを受けた合計３４人の患者がＣＲＳを経験し、そのうち１８人（５２．９％）がトシリズマブ又はステロイドで処置され、７人（２０．６％）が両方でＣＲＳについて処置された（表２５）。１名の患者は、高流量酸素を必要とする低酸素症の急速な発症のためにＴＤでグレード３のＣＲＳを経験した。患者は集中治療室（ＩＣＵ）に入院し、トシリズマブで処置され、酸素化が迅速に改善された。ＣＲＳは４８時間以内に完全に解消し、患者は試験を継続し、いかなる追加のＣＲＳ事象も経験していない。他の患者は、０．３／３．６二段階上昇レジメンでグレード３のＣＲＳを経験しなかった。ＣＲＳ
（０．３／３．６ｍｇ二段階上昇用量でのＩＣＡＮＳと一致する神経学的症候を含む）は、管理可能であり、可逆的であり、１名を除く全ての患者においてグレード≦２に限定された。
要約すると、これまでに生成された安全性データ全体は、０．３／３．６ｍｇ二段階上昇レジメンがセボスタマブの安全な投与を可能にし、ＣＲＳ事象が管理可能かつ可逆的であることを確実にすることを示す。
Ｂ．臨床活性に対するポジティブな用量反応及び目標用量依存性毒性の欠如に基づいて、１６０ｍｇの目標用量が推奨される
提案された１６０ｍｇのＴＤは、有効性、安全性、ＰＫ、ＰＤ及びＰＫ－ＰＤ／Ｅ－Ｒ分析の組み合わせを使用することによる明確なベネフィット／リスク評価に基づいて推奨される。ＴＤは、広い範囲（０．１５～１９８ｍｇ）にわたる用量漸増試験で評価されており、最大耐量（ＭＴＤ）には達していない。用量漸増を並行して継続しながら、一段階上昇レジメンで追加の安全性／有効性データを生成するために、初期拡張アームを９０ｍｇ ＴＤで開いた。９０ｍｇでの試験ＧＯ３９７７５アームＣ拡張からのデータはポジティブのベネフィット／リスク比を示したが、進行中の用量漸増からの新たなデータは、９０ｍｇを超えるＴＤが同様の安全性プロファイルを維持しながらＯＲＲをさらに増加させ得ることを示した。このため、１６０ｍｇ用量での追加の用量び拡張が完了した。以下に詳述するように、これまでに収集されたデータ全体は、全てのＴＤにわたって一貫した安全性プロファイルを実証し、より高いＴＤは臨床活性及び患者が深い応答を得る機会を高めることを実証する。
目標用量の安全性
試験した全てのＴＤにわたって、安全性プロファイルは一貫しており、管理可能なままであった。アームＡ～Ｄの合計１６０名の安全性評価可能な患者が中央値３．５（範囲：１～３４）の処置サイクルを受け、中央値６．１（範囲：０．２～３９．４）ヶ月間追跡調査された。累積又は遅発性の毒性はこれまで特定されていない。全ＡＥ及びＣＲＳの両方の割合は、初期処置サイクルで最も高く、その後、後のサイクルにわたって低いままであり、より高いＴＤで悪化する傾向は示さなかった。ＡＥに起因するセボスタマブの中断は稀であり（１６／１６０患者、１０．０％）、いかなる単一の好ましいタームによっても推進されず、ＴＤ依存性ではなく、推奨ＴＤ １６０ｍｇでのセボスタマブ処置の耐容性を支持した。
臨床安全性データ及びＰＫ－ＰＤ／曝露－安全性分析は、増加するＴＤ（０．１５～１９８ｍｇ）が、試験した段階上昇用量にかかわらず、全ＡＥリスクにおいて有意な正の関係を示さなかったことを実証している。
曝露－安全性分析は、一段階上昇及び二段階上昇投与計画からのプールデータに基づいて、ＴＤ曝露と以下の重要な安全性事象との間に有意な正の関係はないことを示した：グレード≧１及び≧２のＣＲＳ（図２７Ａ、図２７Ｂ及び図２６）；ＩＣＡＮＳと一致するグレード≧１の神経症候（図２８Ａ及び２８Ｂ）；グレード≧３の血球減少（好中球減少症、貧血及び血小板減少症）；グレード≧２の注入関連反応（ＩＲＲ）；グレード≧２の感染；任意のプールされたグレード≧３ ＡＥ。
曝露－応答分析
臨床的有効性データは、ＴＤの増加が、客観的奏効及び非常に良好な部分奏効又はそれ以上（≧ＶＧＰＲ）を達成する確率の改善に関連することを示している。前述のように、１６０ｍｇのＴＤは、より低いＴＤと比較して改善されたＯＲＲをもたらした（表３２参照）。
Figure 2023544407000038
 ≧ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効又はそれ以上。
注：一段階又は二段階にかかわらず、９０又は１６０ｍｇの目標用量を投与された患者を応答分析のために集約した。
Ｅ－Ｒ及び集団薬物動態－腫瘍増殖阻害（ＰｏｐＰＫ－ＴＧＩ）分析により、観察された臨床用量応答が確認された。
ＰｏｐＰＫ－ＴＧＩ評価は、試験した高い方のＴＤで予測応答推定値の改善を示した。セボスタマブの曝露－有効性関係の性質の理解をさらに深めるのを助けるために、Ｍタンパク質のＰｏｐＰＫ－ＴＧＩモデルを用いた評価を行った。このモデルは、集団モデリングアプローチを使用してＰＫ及びＭタンパク質データの長期の時間経過を関連付けるので、処置応答における用量レベル及びスケジュールの差を説明するために活用することができる。観察された臨床応答データ（表３２、表１１、表１２）と一致して、モデルは、試験した高い方のＴＤでＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲに対する応答推定値の改善を予測した。提案されたＴＤ １６０ｍｇでは、予測された奏効率はプラトーに近づくようである（表３３）。この評価からのＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲ予測は、観察された臨床データとの合理的な一致を実証する。注目すべきことに、一段階上昇用量及び二段階上昇用量について、一致したＴＤレベルで同様の（＜５％の差）ＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲ率が予測された（表２９）。これは、段階用量レジメンの選択が応答の確率に強く影響しないことを示唆している。この、
同じＴＤレベルでのモデル予測ＯＲＲの類似性は、かなりのサンプルサイズのＴＤで観察された臨床データにおいて明らかである（すなわち、９０ｍｇのＴＤでは、一段階上昇のＯＲＲはＮ＝４１人の患者で３７％であり；二段階上昇のＯＲＲはＮ＝１９人の患者で３７％であった）。
Figure 2023544407000039
 ＡＵＣｓｓ＝定常状態における濃度－時間曲線下面積；Ｃｍｉｎ，ｓｓ＝定常状態でのトラフ濃度；Ｅ－Ｒ＝曝露－応答；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＰｏｐＰＫ＝集団薬物動態；ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害；ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効。
ａ ＯＲＲエンドポイント及び≧ＶＧＰＲエンドポイントについての一段階上昇及び二段階上昇投与計画からのプールデータを使用した曝露－有効性分析のためのロジスティック回帰モデリングの結果。
試験したＴＤの範囲（０．１５ｍｇ～１９８ｍｇ）にわたるＥ－Ｒ分析に基づいて、セボスタマブ曝露の増加と共にＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲが有意に増加した（ＡＵＣｓｓ及びＣｍｉｎ，ｓｓ）（図２９、図３０Ａ、図３０Ｂ）。これらのＥ－Ｒ関係の性質は、一段階上昇及び二段階上昇レジメンからのプールデータを使用して、これらの臨床エンドポイントのプラトーに近づく１６０ｍｇのＴＤを有するＥｍａｘモデルに従うように見え、１９８ｍｇ以上のＴＤが奏効率の実質的な改善をもたらさない可能性があることを示唆している。これらの経験的モデルでは、投与スケジュールが臨床エンドポイントに与える影響を区別することができないため、プールされたＥ－Ｒ評価が行われた。Ｅ－Ｒモデルを使用した推定奏効率は、ＰｏｐＰＫ－ＴＧＩ推定値（表１２）と一致し、これらのＥ－ＲモデルからのＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲ率は、観察された臨床データとの合理的な一致を実証する。
さらに、感度分析として、ＡＵＣｓｓとＯＲＲとの間の９０ｍｇ～１９８ｍｇのＴＤ範囲について行われたＥ－Ｒ分析は、曝露の増加に伴うＯＲＲの統計学的に有意な改善を維持し（図３１）、より低いＴＤコホートと比較した１６０ｍｇ ＴＤでの奏効率の有意な改善が確認された。
曝露メトリックとしてＣｍｉｎ，ｓｓを使用したＥ－Ｒ評価に基づいて、ＴＤ≧１６０ｍｇにおいて、トラフ濃度は、ＭＭ患者におけるセボスタマブのほぼ最大の効果（すなわち、ＥＣ９０）に近づくことが示された。Ｃｍｉｎ，ｓｓについてのモデル由来の９０％最大効果（ＥＣ９０）は、４．４μｇ／ｍＬであった。注目すべきことに、このＥ－Ｒ由来の臨床ＥＣ９０推定値は、観察されたエクスビボ最大ＥＣ９０（２．７μｇ／ｍＬ；範囲：０．０３μｇ／ｍＬ～２．７μｇ／ｍＬ）と同等であった。値は、ヒト骨髄腫骨髄単核細胞（Ｎ＝４）を健康なドナーから単離されたＣＤ８＋Ｔ細胞及び様々な濃度のセボスタマブと共培養することによって評価された患者由来の初代骨髄腫細胞に対するエクスビボＴ細胞依存性細胞傷害アッセイから生成された。（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３１：３８３－３９５，２０１７）。観察された最大ＥＣ９０は、特に高い腫瘍負荷量を有する患者について、骨髄におけるエフェクター対Ｔ細胞比付近の不確実性を考慮すると、関連する薬理学的標的である可能性が高く、それにより、ＭＭ患者におけるより高いＴＤの必要性を支持する。
結論として、試験範囲内のより高いＴＤは、より低いＴＤと比較して、有害事象の明らかなリスク増加なしに臨床応答の確率を改善する。Ｅ－Ｒ分析及びＰｏｐＰＫ－ＴＧＩ評価の両方は、１６０ｍｇのＴＤが、より低い用量と比較して、患者が客観的応答及び≧ＶＧＰＲを達成する確率を改善することを確認し、これらの応答の予測における合理的な一致を実証する。さらに、ＰＫ－ＴＧＩ評価に基づいて、一段階上昇及び二段階上昇投与スケジュールについて、同じＴＤレベルで同様のＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲの割合の推定値が予測された。したがって、提案された１６０ｍｇのＴＤは、有効性、安全性、ＰＫ、ＰＤ及びＰＫ－ＰＤ／Ｅ－Ｒ分析の組み合わせを使用することによるポジティブなベネフィット／リスク評価に基づいて推奨される。
段階上昇用量として０．３ｍｇ及び３．６ｍｇを選択する理由
最後の考察は、異なる段階上昇用量レベルが、０．３／３．６ｍｇ段階レベルと比較して、セボスタマブの全体的なＣＲＳプロフィールを潜在的に改善し得るかどうかである。臨床的有効性及び安全性、ＰＤ並びにＰＫ－ＰＤ／Ｅ－Ｒ分析の全体に基づいて、サイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）及び／又はサイクル１、８日目（Ｃ１Ｄ８）の段階上昇用量のいずれかへのさらなる変更は、セボスタマブＣＲＳプロファイルを改善する可能性は低いと考えられる。
Ｃ１Ｄ１二段階上昇用量として０．３ｍｇの選択
０．３ｍｇ用量は、第２の段階でＣＲＳ率を低下させると同時に全体的なＣ１Ｄ１のＣＲＳ率及び重症度も制限するその能力に基づいて、二段階上昇レジメンにおける最適なサイクル１、１日目（Ｃ１Ｄ１）用量と考えられる。その後のＣ１Ｄ８ ３．６ｍｇ用量でのＣＲＳの割合は、一段階上昇レジメン（８０．０％、Ｎ＝８５）におけるＣ１Ｄ１ ３．６ｍｇ用量後のＣＲＳの割合と比較して低かった（５４．５％ Ｎ＝４４）（図３２）。同様に、０．３ｍｇのＣ１Ｄ１用量は、３．６ｍｇ用量後の全体的なＣＲＳ率だけでなく、３．６ｍｇ用量後に見られるグレード２以上のＣＲＳの割合も低下させるようである（二段階上昇１５．９％、一段階上昇３０．６％）。
この効果と一致して、ＰＤデータは、３．６ｍｇ用量後のピークＩＬ－６レベルが、Ｃ１Ｄ１に投与された３．６ｍｇ段階用量と比較して、０．３ｍｇが先行する場合に低いことを示している（図３３Ａ～３３Ｃ）。最初の０．３ｍｇ用量自体の後のＣＲＳの全体的な割合は低く、グレード１に限定される。まとめると、臨床データ及びＰＤデータは、０．３ｍｇ用量がその後のＣ１Ｄ８用量でＣＲＳを鈍らせるという目標を達成することを示している。
臨床分析及びＰＫ－ＰＤ／Ｅ－Ｒ分析は、Ｃ１Ｄ１用量の増加又は減少のいずれも支持していない。０．６及び１．２ｍｇの用量を潜在的なＣ１Ｄ１用量として試験した。グレード≧２のＣＲＳ事象を含むＣＲＳの割合は、０．３ｍｇ用量と比較して、０．６及び１．２ｍｇのＣ１Ｄ１用量後に高かった（図３２）。さらに、０．６及び１．２ｍｇのＣ１Ｄ１用量後のピークＩＬ－６レベルは、０．３ｍｇのＣ１Ｄ１用量後のレベルよりも高く、３．６ｍｇのＣ１Ｄ１用量後のＩＬ－６レベルと類似しており、これらのより高い用量で観察されたＣＲＳのリスク増加と一致し（図３４）、Ｃ１Ｄ１用量を０．３ｍｇを超えて増加させると安全性プロファイルが悪化することを示唆した。
一方、ＰＤデータは、０．３ｍｇ未満のＣ１Ｄ１用量はＴ細胞活性化に関連しないことを示しているので、Ｃ１Ｄ１用量の減少も正当化されず、このことは、これらの用量は低すぎて、その後の用量でＣＲＳを鈍らせることができないことを示唆している（図３４）。前述のように、０．３ｍｇ用量で観察された安全性プロファイルは、低いＣＲＳ率及びグレード２事象の観察なしで許容され得る。これらの所見は、０．３ｍｇの段階上昇用量がＣ１Ｄ１用量としての３．６ｍｇと比較してグレード２以上のＣＲＳの発生の有意な減少をもたらしたＥ－Ｒ分析と一致している（図３５）。さらに、重要なＡＥ（ＣＲＳ以外）及びＣ１Ｄ１段階用量（０．０５～３．６ｍｇ）後のセボスタマブＣｍａｘについて有意な正のＥ－Ｒ関係は見られず、初回用量を０．３ｍｇ未満にさらに低下させることによって利益がほとんど達成されないことが示唆された。要約すると、臨床データ及びＰＫ－ＰＤ／Ｅ－Ｒ分析は、最適なＣ１Ｄ１用量として０．３ｍｇを支持する。
サイクル１、８日目（Ｃ１Ｄ８）の二段階上昇用量として３．６ｍｇの選択
３．６ｍｇの第２の段階上昇用量は、一段階上昇及び二段階上昇用量漸増アームの両方におけるデータ全体に基づいて選択され、定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデリングによって支持される。一段階及び二段階上昇投与の両方において、３．６ｍｇ段階用量は、サイクル１、８日目（Ｃ１Ｄ８）又はサイクル１、１５日目（Ｃ１Ｄ１５）のより高いＴＤ（ＴＤ １０．８～１９８ｍｇ）でＣＲＳ及びグレード≧２のＣＲＳの頻度を制限するのに有効であった（図１６）。
Ｃ１Ｄ８ ３．６ｍｇ用量の調整は、ＣＲＳの全体的な割合を減少させるとは予想されない。用量を増加させると、Ｃ１Ｄ８後のＣＲＳの発生率が増加する可能性があり、Ｃ１Ｄ８用量を低下させると、ＣＲＳがＴＤにシフトし得る。Ｃ１Ｄ１に投与した場合の３．６ｍｇ未満（０．６ｍｇ及び１．２ｍｇ）の試験用量は、３．６ｍｇの段階上昇用量後と同様のグレード２のＣＲＳ事象の割合に関連していた（表３４、図３２）。０．６ｍｇ及び１．２ｍｇのＣ１Ｄ１段階用量について、ピークＩＬ－６濃度は３．６ｍｇ用量と同様であった（図３４）。同様に、Ｔ細胞活性化は、０．６、１．２及び３．６ｍｇ用量の間で同等であった（図３４）。まとめると、ＰＤ及び臨床データは、０．６及び１．２ｍｇ用量が、推奨される３．６ｍｇのＣ１Ｄ８の第２の段階上昇用量と同様のＣＲＳのリスクに関連することを示唆している。したがって、Ｃ１Ｄ８用量の低下は、全体的なＣＲＳプロファイルを改善する可能性が低い。
Figure 2023544407000040
 ＡＳＴＣＴ＝Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；Ｄ＝日；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ＝Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ。
注：ＣＲＳ事象の毒性グレードは、ＡＳＴＣＴ ２０１９基準によって、収集されるか又はプログラムに従って導出されるかのいずれかで評価したが、ＣＲＳの徴候及び症候は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード付け基準ｖ４によって評価した。
試験ＧＯ３９７７５では、３．６ｍｇ以外の代替Ｃ１Ｄ８用量が二段階レジメンで試験されなかったことを考慮して、探索的ＱＳＰモデルを使用したインシリコ評価を実施して、０．３／Ｃ１Ｄ８／１６０ｍｇ二段階レジメンのＣＲＳのリスクに対する代替Ｃ１Ｄ８用量（０．３～４０ｍｇ）の影響を評価した。一貫して、ＱＳＰモデルは、個々のＣ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１５用量でグレード≧１のＣＲＳ動態をシフトさせたにもかかわらず、Ｃ１Ｄ８の３．６ｍｇ用量の調整が、０．３／３．６／１６０ｍｇの二段階上昇用量レジメン（図３２）と比較して、全体的なＣＲＳ（グレード≧１ ＣＲＳ及びグレード≧２ ＣＲＳ）の割合を有意に減少させるとは予想されないことを予測した。より低いＣ１Ｄ８用量（＜３．６ｍｇ）は、Ｃ１Ｄ８用量でグレード≧１のＣＲＳリスクを減少させたが、Ｃ１Ｄ１５用量でグレード≧１のＣＲＳリスクを増加させた。対照的に、より高いＣ１Ｄ８（＞３．６ｍｇ）用量は、Ｃ１Ｄ１５用量でグレード≧１のＣＲＳを低下させたにもかかわらず、Ｃ１Ｄ８用量でグレード≧１のＣＲＳリスクを増加させると予測された。変更されたＣ１Ｄ８用量についてのＣ１Ｄ８用量及びＣ１Ｄ１５用量の両方におけるグレード≧２のＣＲＳリスクは、３．６ｍｇのＣ１Ｄ８用量と同様であると予測された。要約すると、探索的ＱＳＰモデルシミュレーションは、Ｃ１Ｄ８用量の変更が全体的なＣＲＳプロファイルを改善する可能性が低いことを支持する。
総合すると、観察された臨床データ及びＰＤデータは、ＱＳＰモデリングと共に、３．６ｍｇの段階上昇用量が、臨床活性を推進するＴＤへの患者の安全な段階上昇を可能にすることを実証している。
要約すると、第１相ＧＯ３９９７５試験で生成されたデータは、セボスタマブが後方ラインＭＭ患者にポジティブのベネフィット／リスクをもたらすことを実証している。広範な用量知見に基づいて、患者が重度のＣＲＳのリスクを制限しながら臨床的に有効な用量のセボスタマブを安全に受けることを可能にする投与計画が同定されている。
実施例１３．ＩＬ－６放出及びＣＤ８＋Ｔ細胞活性化
ピークＩＬ－６
ＩＬ６の上昇は、ＣＲＳの顕著な原因因子である。ＰＤデータは、両方の処置スケジュールにおいてＣ１Ｄ１で試験した０．６ｍｇ以上の段階用量と比較して、０．３ｍｇが限界Ｔ細胞活性化及び最小ＩＬ－６上昇を伴う最低のＣ１Ｄ１用量であることを実証した。これは、０．３ｍｇのＣ１Ｄ１用量で観察されたグレード≧１のＣＲＳの最低率と一致しており、Ｃ１Ｄ１での０．３ｍｇを超える用量がＣＲＳプロファイルをさらに改善しないことを示唆している。
図３８に示されるように、二段階上昇法において使用されるセボスタマブの０．３ｍｇのＣ１Ｄ１用量は、０．６ｍｇ以上の用量と比較して、より低いＩＬ－６放出を伴った。ピークＩＬ－６レベルの中央値（二重特異性抗体の用量後の期間中に得られた最も高い測定値又は報告されたＩＬ－６値）は、これらの用量間で類似するＣＤ８＋Ｔ細胞活性化プロファイルにもかかわらず０．６ｍｇ以上の用量と比較して０．３ｍｇの用量後ではより低く、０．３ｍｇの用量で処置された患者における平均ピークＩＬ－６は、臨床的有意性について１００～１２５ｐｇ／ｍＬの閾値を下回った（図３８）。３．６ｍｇの用量では、０．３ｍｇ又は０．６ｍｇのいずれかの用量が先行した場合、同等のピークＩＬ－６レベルの中央値が観察された。二段階投与のピークＩＬ－６レベルの中央値は、一段階レベルと比較して低いことが示された。
Ｃ１Ｄ１段階用量の後、ピークＩＬ－６濃度とグレード≧１及び≧２のＣＲＳの確率との間に統計学的に有意な関係が観察された（図４０Ａ及び４０Ｂ）。
目標用量の投与後、ピークＩＬ－６及びグレード≧１のＣＲＳ事象の確率について有意な傾向が観察された。ピークＩＬ－６及びグレード≧２のＣＲＳ事象の確率について明らかな傾向は認められなかった（図４１Ａ及び４１Ｂ）。
薬物動態－薬力学（ＰＫ－ＰＤ）評価を実施して、段階上昇及びＴＤの投与後のピークＩＬ－６濃度とセボスタマブ曝露との間の関係を評価した。段階上昇用量について、線形回帰分析を実施して、段階上昇用量曝露（段階上昇用量Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－７ｄ）と、サイクル１の１日目の段階上昇用量の投与の時点からサイクル１でのその後の段階上昇／ＴＤの投与の時点までのピークＩＬ６濃度との間の関係を、一段階上昇及び二段階上昇投与計画からのプールデータを使用して評価した。さらに、線形回帰分析を実施して、ＴＤ曝露（ＴＤ Ｃｍａｘ及びＡＵＣ７－２１ｄ／１４－２１ｄ）と、サイクル１の８日目又は１５日目にＴＤを投与した後、その後のＴＤを投与するまでのピークＩＬ－６濃度との間の関係を、一段階上昇及び二段階上昇投与計画からのプールデータを使用して評価した。
図４４に示されるように、ピークＩＬ－６レベルにおける統計学的に有意な上昇が、０．０５ｍｇ～３．６ｍｇの試験された段階上昇用量の範囲での段階用量曝露後に観察された。
注目すべきことに、図４５に示すように、ＴＤ曝露後のピークＩＬ ６レベルについて有意な傾向は認められなかった。
ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化
ピークＣＤ８＋Ｔ細胞活性化は、より低い段階上昇用量（０．３ｍｇ及び０．６ｍｇ）で遅延したことから、薬力学（ＰＤ）に関して生物学的変化が示唆された（図３９）。このＣＤ８＋Ｔ細胞活性化ＰＤデータは、全ての二段階（ＤＳ）投与計画が同等であるわけではないことを示唆している。０．３ｍｇ及び０．６ｍｇのＣ１Ｄ１段階上昇用量では、Ｃ１Ｄ９で最高の活性化レベルが観察されるが、１．２ｍｇの用量では、Ｃ１Ｄ２でピークレベルが得られ、これは一段階（ＳＳ）投与での３．６ｍｇと同様である。一段階上昇投与（Ｃ１Ｄ２）及び二段階上昇投与（Ｃ１Ｄ９、０．３ｍｇ及び０．６ｍｇ）における３．６ｍｇ投与後のＣＤ８＋Ｔ細胞活性化パーセントの中央値は同等であった。
０．３ｍｇ及び０．６ｍｇのＣ１Ｄ１用量は、その後の用量でＴ細胞活性化を鈍らせない。
グレード≧１のＣＲＳについて正の傾向が観察されたが、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のパーセンテージとＣ１Ｄ１段階用量後のグレード≧１及び≧２のＣＲＳの確率との間に統計学的に有意な関係は観察されなかった（図４２）。Ｔ細胞活性化を、投与の２４時間後に評価した。
同様に、グレード≧１のＣＲＳについて正の傾向が観察されたが、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のパーセンテージと目標用量後のグレード≧１及び≧２のＣＲＳの確率との間に統計学的に有意な関係は観察されなかった（図４３）。Ｔ細胞活性化を、投与の２４時間後に評価した。
実施例１４．臨床薬理学
臨床薬物動態
第１サイクルの８日目又は１５日目にＴＤを投与した後、セボスタマブ曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は一般に、試験ＧＯ３９７７５で試験した用量コホートにわたって用量の増加と共に増加した（図３７Ａ及び３７Ｂ）。さらに、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの比例的増加は、一段階上昇及び二段階上昇投与計画の両方についてＴＤの増加と共に明らかであった。
応答者の大部分は、薬物濃度が定常状態に達したとき、すなわち、一段階上昇及びに段階上昇投与スケジュールの両方でのセボスタマブのＱ３Ｗ投与後のサイクル４の終わり（８４日目）までに、初期応答を達成した。
試験したＴＤの範囲（０．１５ｍｇ～１９８ｍｇ）にわたる曝露－有効性分析は、一段階上昇及び二段階上昇投与計画からのプールデータを使用して、セボスタマブ曝露（ＡＵＣｓｓ及びＣｍｉｎ，ｓｓ）の増加に伴う最良の臨床ＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲ率の統計学的に有意な増加を示した。１６０ｍｇのＴＤにおいて、定常状態のセボスタマブ曝露は、ＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲエンドポイントの両方についてプラトーに近づくことが示された。
さらに、感度分析として、セボスタマブ曝露（ＡＵＣｓｓ）とＯＲＲとの間の９０ｍｇ～１９８ｍｇのＴＤ範囲についてＥ－Ｒ評価を行った。興味深いことに、ＯＲＲの確率の統計的に有意な増加が標的曝露の増加と共に観察され（図３１）、提案されたＲＰ２Ｄとして提案された１６０ｍｇの用量でのＯＲＲの改善が確認された。
まとめると、臨床データ及びＥ－Ｒ分析は、用量／曝露が増加するにつれてＯＲＲ及び≧ＶＧＰＲ率の有意な改善を示し、１６０ｍｇのＴＤでの曝露は、一段階上昇及び二段階上昇投与計画の両方で臨床エンドポイントのプラトーに近づく。さらに、感度分析に基づいて、一段階上昇及び二段階上昇レジメンの両方で、９０ｍｇ～１９８ｍｇのＴＤ範囲でＯＲＲの有意な改善が観察された。さらに、１６０ｍｇのＴＤでのトラフ濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）は、Ｃｍｉｎ，ｓｓについてのＥ－Ｒモデル推定臨床ＥＣ９０に近づく（４．４μｇ／ｍＬ）。興味深いことに、この臨床ＥＣ９０は、多発性骨髄腫患者由来の凍結精製骨髄単核細胞を使用して実施されたエクスビボＴ細胞依存性細胞傷害アッセイから生成されたエクスビボ最大ＥＣ９０（２．７μｇ／ｍＬ）と同等であった。有効性のＥ－Ｒ評価と一致して、ＰＫ－ＴＧＩモデルを使用して試験したより高いＴＤで改善された応答推定値が予測された。さらに、同様の（＜５％の差）ＯＲＲ推定値が、一段階上昇及び二段階上昇投与スケジュールの両方について同じＴＤレベルで予測された。
結論として、試験されたより高いＴＤは臨床応答の確率を最大化し、１６０ｍｇのＴＤは臨床エンドポイントのプラトーに近づく。
ＣＲＳ事象に対するセボスタマブの曝露安全性関係
曝露物安全性分析では、ＴＤ曝露量（ＴＤ Ｃｍａｘ及びＡＵＣ７－２１ｄ／１４－２１ｄ）と、サイクル１の８日目又はサイクル１の１５日目のＴＤ投与後、処置終了まで、一段階上昇と二段階上昇投与スケジュールの両方で試験した用量レベル（０．１５ｍｇ～１９８ｍｇ）にわたってグレード≧１及び≧２のＣＲＳの頻度との間の明らかな関係の証拠は示されなかった。しかしながら、セボスタマブステップ用量曝露（一段階用量Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－７ｄ）と、試験された段階上昇用量の範囲（０．０５ｍｇ～３．６ｍｇ）にわたるグレード≧１及び≧２のＣＲＳ事象の頻度との間に、一段階上昇及び二段階上昇投与スケジュールの両方で統計学的に有意な傾向が観察された。これらの知見は、３．６ｍｇ又は０．３／３．６ｍｇの段階上昇用量が、１９８ｍｇまでのセボスタマブのＴＤのさらなる漸増を可能にするために安全域を最大化しながら、全体的な急性ＣＲＳリスクを十分に抑えることを示している。
結論
まとめると、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及びＰＫ－ＰＤ／Ｅ－Ｒ分析は、段階用量アプローチによるリスク軽減の安全性を支持し続けており、これは、一段階上昇と二段階上昇投与スケジュールの両方で、サイクル１の８日目／１５日目、サイクル２の１日目、及びその後３週間ごとに投与される最大１９８ｍｇのＴＤの用量漸増にもかかわらず、全てのＣＲＳ、グレード≧２のＣＲＳ、及びグレード≧１のＩＣＡＮＳの頻度についてＥ－Ｒ関係の欠如をもたらした。これは、３．６ｍｇ又は０．３／３．６ｍｇの用量が全体的な急性安全性リスク（ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳ）を十分に抑え、ＴＤについての安全域を最大１９８ｍｇまで最大化することを示唆している。さらに、０．３ｍｇ用量は、Ｃ１Ｄ１に投与した場合の３．６ｍｇ段階用量と比較してピークＩＬ６レベルの有意な減少をもたらし、これはＥ－Ｒ分析と一致し、０．３ｍｇの段階上昇用量は、グレード≧２のＣＲＳ事象の発生の有意な減少をもたらした。
さらに、セボスタマブ段階用量及びＴＤ曝露並びに懸念される他の重要なＡＥ、すなわち、グレード≧３の血球減少症（好中球減少症、貧血及び血小板減少症）、グレード≧２のＩＲＲ、グレード≧２の感染症、及びグレード≧３の任意のプールＡＥについて、一段階上昇及び二段階上昇スケジュールについて有意な正のＥ－Ｒ関係は観察されなかった。
結論として、ＴＤ（最大１９８ｍｇ）は、試験した段階用量にかかわらず、セボスタマブの全体的なリスクプロファイルを変化させない。３．６ｍｇ用量の前に０．３ｍｇ用量を追加すると、一段階上昇３．６ｍｇレジメンと比較して、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳプロファイルのさらなる改善が実証される。
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (121)

  1. 多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、前記第１の投与サイクルが、前記二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法。
  2. 前記Ｃ１Ｄ１が約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約３．２ｍｇ～約１０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約８０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ｃ１Ｄ１が約０．３ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約３．６ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約１６０ｍｇである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記投与計画が、前記二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含み、前記Ｃ２Ｄ１が前記Ｃ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記Ｃ２Ｄ１が約８０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記Ｃ２Ｄ１が約１６０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
  7. ＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、前記第１の投与サイクルが、前記二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が前記Ｃ１Ｄ１よりも大きく、前記Ｃ１Ｄ３が前記Ｃ１Ｄ２よりも大きい、方法。
  8. 前記Ｃ１Ｄ１が約０．３ｍｇである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇである、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記Ｃ１Ｄ２が約３．２ｍｇ～約１０ｍｇである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記Ｃ１Ｄ２が約３．６ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記Ｃ１Ｄ３が約８０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記Ｃ１Ｄ３が約１６０ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記投与計画が、前記二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含み、前記Ｃ２Ｄ１が前記Ｃ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記Ｃ２Ｄ１が約８０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記Ｃ２Ｄ１が約１６０ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記第１の投与サイクルの長さが２１日間である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３を、前記第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、８日目、及び１５日目、又は約１日目、約８日目、及び約１５日目に前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記第２の投与サイクルの長さが２１日間である、請求項４～６及び１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記Ｃ２Ｄ１を、前記第２の投与サイクルの１日目又は約１日目に前記対象に投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記投与計画が、１回又は複数回の追加の投与サイクルを含む、請求項４～６及び１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記投与計画が４回の追加の投与サイクルを含み、前記４回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記４回の追加の投与サイクルが、それぞれ、前記二重特異性抗体の単回用量を含み、前記単回用量が約８０ｍｇ～約３００ｍｇであり、前記方法が、前記４回の追加の投与サイクルのそれぞれの１日目又は約１日目に前記単回用量を前記対象に投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記投与計画が最大１７回の追加の投与サイクルをさらに含み、前記追加の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記最大１７回の追加の投与サイクルが、それぞれ、前記二重特異性抗体の単回用量を含み、前記単回用量が約８０ｍｇ～約３００ｍｇであり、前記方法が、前記最大１７回の追加の投与サイクルのそれぞれの１日目又は約１日目に前記単回用量を前記対象に投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値が、前記Ｃ１Ｄ１と前記Ｃ１Ｄ２との間で１２５ｐｇ／ｍＬを超えない、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値が、前記Ｃ１Ｄ１と前記Ｃ１Ｄ２との間で１００ｐｇ／ｍＬを超えない、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値が、前記Ｃ１Ｄ２と前記Ｃ１Ｄ３との間で１２５ｐｇ／ｍＬを超えない、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値が、前記Ｃ１Ｄ２と前記Ｃ１Ｄ３との間で１００ｐｇ／ｍＬを超えない、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値が、前記Ｃ１Ｄ３後に１２５ｐｇ／ｍＬを超えない、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記方法に従って処置された対象集団におけるピークＩＬ－６レベルの中央値が、前記Ｃ１Ｄ３後に１００ｐｇ／ｍＬを超えない、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＩＬ－６レベルが末梢血試料中で測定される、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記第１の投与サイクルにおける前記対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化のピークレベルが、前記Ｃ１Ｄ２と前記Ｃ１Ｄ３との間で生じる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記第１の投与サイクルにおける前記対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化の前記ピークレベルが、前記Ｃ１Ｄ２の２４時間以内に生じる、請求項３４に記載の方法。
  36. 多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、前記第１の投与サイクルが、前記二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．５ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法。
  37. 前記Ｃ１Ｄ１が約１．２ｍｇ～約１０．８ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約８０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記Ｃ１Ｄ１が約３．６ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約１９８ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記第１の投与サイクルの長さが２１日間である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記Ｃ１Ｄ１及び前記Ｃ１Ｄ２を、前記第１の投与サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又は約１日目及び約８日目に前記対象に投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記投与計画が、前記二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含み、前記Ｃ２Ｄ１が前記Ｃ１Ｄ２以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記Ｃ２Ｄ１が約８０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記Ｃ２Ｄ１が約１９８ｍｇである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記第２の投与サイクルの長さが２１日間である、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記Ｃ２Ｄ１を、前記第２の投与サイクルの１日目に前記対象に投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記投与計画が、１回又は複数回の追加の投与サイクルを含む、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記投与計画が１回～１７回の追加の投与サイクルを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項４６又は４７に記載の方法。
  49. 前記１回又は複数回の追加の投与サイクルのそれぞれが、前記二重特異性抗体の単回用量を含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記二重特異性抗体の前記単回用量を、前記１回又は複数回の追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記二重特異性抗体が、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：
    （ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記二重特異性抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記第１の結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記二重特異性抗体が、以下の６つのＨＶＲ：
    （ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記二重特異性抗体が、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記第２の結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記二重特異性抗体が、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）及び軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、
    （ａ）Ｈ１が、配列番号３５のアミノ酸配列を含み；
    （ｂ）Ｌ１が、配列番号３６のアミノ酸配列を含み；
    （ｃ）Ｈ２が、配列番号３７のアミノ酸配列を含み；及び
    （ｄ）Ｌ２が、配列番号３８のアミノ酸配列を含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記二重特異性抗体が、アグリコシル化部位変異を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記アグリコシル化部位変異が、前記二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記アグリコシル化部位変異が、置換変異である、請求項５８又は５９に記載の方法。
  61. 前記二重特異性抗体が、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記二重特異性抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記二重特異性抗体が、ヒト化抗体である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記二重特異性抗体が、キメラ抗体である、請求項１～５６又は５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記二重特異性抗体が、ＦｃＲＨ５及びＣＤ３に結合する抗体断片である、請求項１～５６又は５８～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記二重特異性抗体が完全長抗体である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記二重特異性抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１～６４及び６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記二重特異性抗体が１つ又は複数の重鎖定常ドメインを含み、前記１つ又は複数の重鎖定常ドメインが、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１～５６又は５８～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記１つ又は複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対になっている、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ＣＨ３１ドメイン及び前記ＣＨ３２ドメインが、それぞれ、突起又は空洞を含み、前記ＣＨ３１ドメインの前記突起又は空洞が、前記ＣＨ３２ドメインの前記空洞又は突起にそれぞれ配置可能である、請求項７０又は７１に記載の方法。
  73. 前記ＣＨ３１ドメイン及び前記ＣＨ３２ドメインが、前記突起と前記空洞との間の界面で会合する、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ＣＨ２１ドメイン及び前記ＣＨ２２ドメインが、それぞれ、突起又は空洞を含み、前記ＣＨ２１ドメインの前記突起又は空洞が、前記ＣＨ２２ドメインの前記空洞又は突起にそれぞれ配置可能である、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記ＣＨ２１ドメイン及び前記ＣＨ２２ドメインが、前記突起と前記空洞との間の界面で会合する、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記抗ＦｃＲＨ５アームが前記突起を含み、前記抗ＣＤ３アームが前記空洞を含む、請求項７３に記載の方法。
  77. 前記抗ＦｃＲＨ５アームのＣＨ３ドメインが、Ｔ３６６Ｗアミノ酸置換変異（ＥＵナンバリング）を含む突起を含み、前記抗ＣＤ３アームのＣＨ３ドメインが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖアミノ酸置換変異（ＥＵナンバリング）を含む空洞を含む、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記二重特異性抗体が単剤療法として前記対象に投与される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記二重特異性抗体が併用療法として前記対象に投与される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記二重特異性抗体が、１つ又は複数の追加の治療剤と同時に前記対象に投与される、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記二重特異性抗体が、１つ又は複数の追加の治療剤の投与前に前記対象に投与される、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記二重特異性抗体が、１つ又は複数の追加の治療剤の投与後に前記対象に投与される、請求項７９に記載の方法。
  83. 前記１つ又は複数の追加の治療剤が、有効量のトシリズマブを含む、請求項８２に記載の方法。
  84. トシリズマブが静脈内注入によって前記対象に投与される、請求項８３に記載の方法。
  85. （ａ）前記対象の体重が１００ｋｇ以上であり、トシリズマブが８００ｍｇの用量で前記対象に投与されるか；
    （ｂ）前記対象の体重が３０ｋｇ以上１００ｋｇ未満であり、トシリズマブが８ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与されるか；又は
    （ｃ）前記対象の体重が３０ｋｇ未満であり、トシリズマブが１２ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項８３又は８４に記載の方法。
  86. トシリズマブが、前記二重特異性抗体の投与の２時間前に前記対象に投与される、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記１つ又は複数の追加の治療剤が、有効量のポマリドミド、ダラツムマブ、又はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記二重特異性抗体が静脈内注入によって前記対象に投与される、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記二重特異性抗体が前記対象に皮下投与される、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記対象がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し、前記方法が、前記二重特異性抗体による処置を保留しながら前記ＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 有効量のトシリズマブを前記対象に投与し、前記ＣＲＳ事象を処置することをさらに含む、請求項９０に記載の方法。
  92. トシリズマブが約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として前記対象に静脈内投与される、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記ＣＲＳ事象が、前記ＣＲＳ事象の前記症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、又は悪化し、前記方法が、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブを前記対象に投与し、前記ＣＲＳ事象を管理することをさらに含む、請求項９１又は９２に記載の方法。
  94. 前記１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブが、約８ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に静脈内投与される、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記１つ又は複数の追加の治療剤が、有効量のコルチコステロイドを含む、請求項８２に記載の方法。
  96. 前記コルチコステロイドが前記対象に静脈内投与される、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記コルチコステロイドがメチルプレドニゾロンである、請求項９５又は９６に記載の方法。
  98. メチルプレドニゾロンが約８０ｍｇの用量で投与される、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項９５又は９６に記載の方法。
  100. デキサメタゾンが約２０ｍｇの用量で投与される、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記１つ又は複数の追加の治療剤が、有効量のアセトアミノフェン又はパラセタモールを含む、請求項８２及び９５～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. アセトアミノフェン又はパラセタモールが、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１０１に記載の方法。
  103. アセトアミノフェン又はパラセタモールが、前記対象に経口投与される、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
  104. 前記１つ又は複数の追加の治療剤が、有効量のジフェンヒドラミンを含む、請求項８２及び９５～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. ジフェンヒドラミンが約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される、請求項１０４に記載の方法。
  106. ジフェンヒドラミンが前記対象に経口投与される、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
  107. 前記ＭＭが、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記個体が、前記ＭＭのための少なくとも３つの先行処置ラインを受けている、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記個体が、前記ＭＭのための少なくとも４つの先行処置ラインを受けている、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記個体が、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ及び／又は抗ＣＤ３８治療剤を含む先行処置に曝露されている、請求項１０７～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブである、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記ＩＭｉＤが、サリドマイド、レナリドマイド又はポマリドマイドである、請求項１１０に記載の方法。
  113. 前記抗ＣＤ３８治療剤が抗ＣＤ３８抗体である、請求項１１０に記載の方法。
  114. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、又はイサツキシマブである、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記抗ＣＤ３８抗体がダラツムマブである、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記個体が、抗ＳＬＡＭＦ７治療剤、核外輸送阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、二重特異性抗体、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、又はＢＣＭＡ指向療法を含む先行処置に曝露されている、請求項１０７～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記抗ＳＬＡＭＦ７治療剤が抗ＳＬＡＭＦ７抗体である、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記抗ＳＬＡＭＦ７抗体がエロツズマブである、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記核外輸送阻害剤がセリネクソールである、請求項１１６に記載の方法。
  120. 前記ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットである、請求項１１６に記載の方法。
  121. 前記ＢＣＭＡ指向療法が、ＢＣＭＡを標的とする抗体－薬物コンジュゲートである、請求項１１６に記載の方法。
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