RO121900B1 - Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora - Google Patents

Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO121900B1
RO121900B1 RO98-01475A RO9801475A RO121900B1 RO 121900 B1 RO121900 B1 RO 121900B1 RO 9801475 A RO9801475 A RO 9801475A RO 121900 B1 RO121900 B1 RO 121900B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
phenylamino
amide
quinazolin
acid
Prior art date
Application number
RO98-01475A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Annette Marian Doherty
David W Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Jeffrey B Smaill
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121900(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of RO121900B1 publication Critical patent/RO121900B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compu?i, reprezentaţi de formula I: care sunt inhibitori ireversibili ai tirozin kinazelor, la compoziţii farmaceutice care conţin ace?ti compu?i ?i la utilizarea acestora pentru tratarea cancerului, aterosclerozei, restenozei, endometiozei ?i psoriazisului.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși care sunt inhibitori ireversibili ai tirozinkinazelor, la compoziții farmaceutice care conțin astfel de compuși și la utilizarea acestora pentru prepararea de medicamente pentru tratarea cancerului, aterosclerozei, restenozei, endometriozei și psoriazisului.
Cancerul a fost văzut ca o boală a sistemului de semnalizare intracelulară sau ca mecanism de transducție a semnalului. Celulele primesc instrucțiuni din numeroase surse extracelulare, care le instruiesc fie să prolifereze, fie să nu prolifereze. Scopul sistemului de transducție a semnalului este de a primi la suprafața celulei aceste semnale, de a le transmite în celulă, și de a trece semnalele spre nucleu, citoschelet și mecanismul de transport și sinteză a proteinei.
Cea mai comună cauză a cancerului este o serie de defecte fie în aceste proteine, când sunt mutate, fie în reglarea cantității de proteină din celulă astfel încât ea este peste sau sub cea produsă. Cel mai adesea, în celulă există leziuni cheie, care conduc la o stare constitutivă prin care nucleul celulei primește un semnal să prolifereze, când acest semnal nu este prezent cu adevărat. Aceasta poate avea loc printr-o diversitate de mecanisme. Uneori celula poate începe să producă un factor de creștere autentic pentru proprii săi receptori când nu ar trebui, așa-numitul mecanism buclă autocrină. Mutații produse la receptorii de suprafață ai celulei, care de obicei semnalizează prin intermediul tirozin kinazelor, pot să conducă la activarea kinazei în absența ligandului și trecerea unui semnal care în realitate nu există. Alternativ, numeroase kinaze pot fi supraexprimate pe suprafața celulei, conducând la un răspuns puternic, necorespunzător pentru un semnal slab. Există numeroase nivele în interiorul celulei, la care mutația sau supraexpresia poate să conducă la apariția aceluiași semnal fals în celulă și există numeroase alte tipuri de defecte de semnalizare implicate în cancer. Această invenție atinge cancerele care sunt conduse de cele trei mecanisme care au fost deja descrise și care implică receptorii suprafeței celulei ai factorului de creștere epidermală din familia receptorului tirozin kinază (EGFR). Această familie constă din receptorul EGF (cunoscut de asemenea, ca Erb-B1), receptorul Erb-B2 și oncoproteina sa mutantă activă constitutiv Neu, receptorul Erb-B3 și receptorul Erb-B4. Suplimentar, alte procese biologice dirijate prin membrii familiei EGF de receptori pot fi de asemenea tratate de compuși ai invenției descrise mai jos.
EGFR are cei mai importanți 2 liganzi ai săi, factorul de creștere epidermală (EGF) și factorul alfa de creștere a transformării (TGFalfa). Receptorii par să aibă numai funcții minore la oameni adulți, dar sunt implicați aparent în procesul de boală al unei mari părți dintre toate cancerele, în special cancerul de colon și de sân. Receptorii strâns înrudiți Erb-B2, Erb-B3 și Erb-B4 au o familie de Hereguline ca liganzii lor principali, iar supraexpresia receptorului și mutația au fost demonstrate univoc ca factor de risc principal în prognoza săracă a cancerului de sân. Suplimentar, s-a demonstrat că toți cei 4 membri ai acestei familii de receptori pot forma complexe de semnalizare heterodimerice cu alți membri ai familiei și aceasta poate să conducă la capacitate de transformare sinergică dacă mai mult de 1 membru al familiei este supraexprimat într-o malignitate. Supraexpresia a mai mult decât 1 membru al familiei s-a dovedit a fi relativ comună în malignitățile umane.
Suplimentar față de cancer, restenoza este de asemenea o boală în care are loc proliferarea celulară nedorită. Restenoza implică proliferarea celulelor musculaturii netede vasculare. Restenoza este o problemă clinică importantă, asociată cu angioplastia coronară și cu alte proceduri medicale. în general, restenoza se întâlnește în aproximativ 0...6 luni la aproximativ 30% până la 50% dintre pacienții care suferă angioplastie cu balon pentru curățarea arterelor coronare înfundate, într-un efort de a trata boala cardiacă datorată arterelor închise. Restenoza care rezultă, produce morbiditate substanțială la pacienți și îngrijire costisitoare a sănătății.
RO 121900 Β1
Procesul restenozei este inițiat prin lezarea vasului sanguin, incluzând artere și vene, 1 cu eliberarea ulterioară a factorilor trombogenici, vasoactivi și mitogenici. Leziunea endotelială și a vasului profund conduce la agregarea plachetară, formarea trombusului, inflama- 3 rea și activarea macrofagelor și celulelor musculare netede. Aceste evenimente induc producerea și eliberarea factorilor de creștere și citokinelor, care în schimb susțin propria lor sin- 5 teză și eliberare din celulele vizate. Astfel, se inițiază un proces care se autoperpetuează implicând factori cum ar fi EGF, factorul de creștere derivat de la plachet (PDGF) sau factorul 7 de creșterefibroblastică (FGF). Astfel, arfi util să fie inhibitori ireversibili ai căii detransducție a semnalului, în special, tirozin kinaze cum ar fi EGF, PGDF, FGF, sau tirozin kinaze src. 9
Boala proliferativă a pielii, psoriazisul, nu are un tratament bun în prezent. El este adesea tratat prin agenți anticancer cum ar fi metotrexat, care are efecte secundare foarte 11 serioase și care nu este foarte eficient la dozele limitate de toxicitate care s-au folosit. Se crede că TGF alfa este factorul de creștere principal supraprodusîn psoriazis, deoarece 50% 13 dintre șoarecii transgenici care supraexprimă TGF alfa dezvoltă psoriazis. Aceasta sugerează că un inhibitor bun al semnalizării EGFR s-ar putea folosi ca agent antipsoriazic, de 15 preferință, dar nu în mod necesar, prin dozare topică.
Este avantajos în mod deosebit să se aibă inhibitori ireversibili tirozin-kinază compa- 17 rativ cu inhibitori reversibili, deoarece inhibitori ireversibili se pot folosi în suprimarea prelungită a tirozin kinazei, limitat numai de rata normală a resintezei receptorului, denumită de 19 asemenea, fluctuație.
Informații suplimentare asupra rolului tirozin kinazelor src în procesele biologice 21 legate de cancer și restenoză se pot găsi în următoarele documente, care sunt toate încorporate aici prin referință. 23
Benjamin C.W. și Jones D.A., Platelet-Derived Growth Factor Stimulated Growth Factor Receptor Binding Protein-2-Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, 25 JBC, 1994; 269:30911-30916.
Kovelanko M., et al., Selective Platelet-Derived Growth Factor Receptor Kinase 27 Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer. Res, 1994; 54:6106-6114.
Schwartz R.S., et al., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal 29 for Cellular Mechanisms, J Am Coli Cardiol, 1992; 20:1284-1293.
Libby P„ et al., Cascade Model for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis 31 Progression, Circulation, 1992, 86:47-52.
Informații suplimentare asupra rolului tirozin kinazelor EGF în procesele biologice 33 referitoare la cancer și restenoză se găsesc în documentele următoare, care sunt încorporate aici prin referință. 35
Jonathan Blay și Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J. Pharmacol, Mol Pharmacol Sect, 37 1989; 172(1):1-7.
Informațiiile ce arată că anticorpii la EGF sau EGFR prezintă in vivo activitate anti- 39 tumorală se găsesc în documentele următoare care sunt încorporate aici prin referință.
Modjtahedi H., Eccles S., Box G., Styles J„ Dean C, Immunotherapy Of Human 41 Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br J Cancer, 1993; 67:254-261. 43
Kurachi H., Morishige K.I., Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake A., Tanizawa O, Importance of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor 45 Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian Cancer Line In Vivo, Cancer Res, 1991; 51:5956-5959. 47
RO 121900 Β1
Masui H., Moroyama T., Mendelsohn J, Mechanism Of Antitumor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Izotypes, Cancer Res, 1986; 46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M., Herlyn D., Molthoff C., Atkinson B., Varello M., Steplewski Z., Koprowski H., Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptpr: Immunologically Mediated And Effector Cell-lndependent Effects, Cancer Res, 1987;47:3692-3696.
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y., Sun Y., Growth Inhibition Of Hurtian Nasopharyngeal Carcinoma In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Internat J Cell Clon, 1989; 7:242-256.
Masui H., KawamotoT., Sato J.D., Wolf B., SatoG., Mendelsohn J., Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res, 1984;44:1002-1007.
Suplimentar, documentele următoare prezintă activitatea antitumorală a inhibitorilor proteinei tirozin kinază. Documentele sunt încorporate aici prin referință.
Buchdunger E., Trinks U., Mett H.., Regenass U., Muller M., MeyerT., McGlynn E., Pinna L.A., Traxler P., Lydon N.B., 4,5-Dianilinophthalimide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91: 2334-2338.
Buchdunger E., Mett H., Trinks U., Regenass U., Muller M., Meyer T., Beilstein P., Wirz B., Scneider P., Traxler P., Lydon N., 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide: A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent In Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995; 1:813-821.
Compuși care sunt inhibitori reversibili ai tirozin kinazelorau fost descriși în brevetele US 5457105, 5475001 și 5409930 și publicațiile PCT WO 9519774 și WO 9519970. Compușii prezenți, descriși, care sunt diferiți structural de inhibitorii tirozin kinazei descriși în documentele identificate mai sus, sunt inhibitori ireversibili ai tirozin kinazei.
Prezenta invenție se referă la compuși care au formula I:
în care X este -D-E-F- și Y este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen, sau X este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen și Y este-D-E-F;
D este ?z R2 î2 f
r -N-, -O-, -C-, -N-N-, -N-O-, _c-o-, -c-c-, I I ί i ' -o-ț-, -s-f
H H H fr Η H Η H Η H
sau absent;
RO 121900 Β1
cu condiția ca atunci când este j sau -s-
D nu este
sau r2 I
R1 este hidrogen, halogen, sau CrC6 alchil;
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)„-N-piperidinil, -(CH2)nN-piperazinil, -(CHjVN^piperazinil [N^țC^Ce) alchil], -(CH2)„-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, (CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau C^Cg alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, sau a A și B sunt independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, -N-B t
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-Cs)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
Z1, Z2 sau Z3 sunt independent hidrogen, halogen, Ο^Οθ alchil, C3-C8 cicloalchil, 0,-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, Ο,-Cg perfluoroalchil, hidroxi, Ο,-Cg aciloxi, -NH2, -NH(CrC6 alchil), -NțC^Cgalchil^, -NH(C3-C8 cicloalchil), -N-(C3-C8 cicloalchil )2, hidroximetil, 0,-Cgacil, ciano, azido, CTCgtioalchil, C^Cg sulfinilalchil, ΟΓΟ6 sulfonilalchil, C3-C8tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilcicloalchil,C3-C8 sulfinolcicloalchil mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4 alchinil;
R5este hidrogen, halogen,-C=CH2,C1-C6-perfluoroalchil, IJ-difluoroțC^Cg)alchil,
H
C^Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)r-N-piperazinil, -(CH2)n-N-piperazinil [N^țC^Cgjalchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-Ntiomorfolino, -CHCH-țC^-CJalchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-, (CH2)n-NH (C^Cgalchil), -(CH2)n-NH(C1-C6alchil)2, -l-oxoțC^Cg) alchil, carboxi, (C^Cgjalchiloxicarbonil, N-țC^-Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen, sulf sau fosfor și fiecare grupare C^Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau ΟΓΟ6 alchil; R13 este hidrogen sau halogen; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și pro medicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
într-o realizare preferată a compusului de formula I, Z1 și Z2 sunt hidrogen și Z3 este un halogen.
într-o realizare mai preferată a compusului de formula I, Z1 și Z2 este hidrogen și Z3 este un halogen.
RO 121900 Β1 într-o realizare mai preferată a compușilor de formula I, Z3 este brom.
în altă realizare, mai preferată, a compușilor de formula I, bromul este localizat la poziția 3 sau meta a inelului fenil.
în altă realizare preferată, Z1 este hidrogen, Z2 este F și Z3 este CI.
în altă realizare mai preferată, Z1 este hidrogen, Z2 este F și Z3 este CI, în care Z2 este localizat la poziția 4, și Z3este localizat la poziția 3 a inelului fenil.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I,
X este R2o chb.5 §j γ este hidrogen, sau
X este hidrogen, și Y este r2o chb.s I II II , -N-C-C-R1 în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F, și-D-E-F este
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, X este-D-E-F, și D-E-F este
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, R2este hidrogen.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F și X este -O(CH2)n-morfolino.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Rs este carboxi, (0,-Cg alchil)oxicarbonil sau Ο,-Οθ alchil.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F și X este -O(CH2)nmorfolino.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F și X este -O(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil].
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este -D-E-F și X este -O(CH2)n-imidazoil.
în altă realizare, prezenta invenție asigură compuși care au formula II:
în care Q este
RO 121900 Β1
p este O sau 1;
X este-D-E-F, este Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, și Y este -D-E-F;
Dește f2 F î2? f f · ' R2 | f2 T2
-Λ-, -o-, -.C-, -N-N-, -N-O-, -C-H-, -C-O-, -c-c-, I I Tr -O-Ț-» -S-f-
H Η Η H Η H Η B H H
sau absent;
E este 0 II -c-, - 0 0 II 1 r x
sau 0 1 —s-
F este P1R5 I I
1 1 -c=c, -C=C-R5, -c=c=c
1 H H
cu condiția ca atunci când E este sau o
-3- -s4
D nu este
R2
I TT' Η H sau &2 -OC;
H
R1 este hidrogen, halogen sau Ο,-Cg aichil;
RO 121900 Β1
R2, R3 și R4 este independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-Npiperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-pirid inii, (CH2)nN-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau CrC6 alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH,-NH2, sau a A și B sunt independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil,
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil,
-(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
E1, E2 și E3 sunt independent halogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, C^Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, C^Cg aciloxi, -NH2, -NH^-Cg alchil),
azido, C-i-Cg tioalchil, CrC6 sulfinilalchil, Ο,-Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilcicloalchil, C3-C8 sulfonilcicloalchil, mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4 alchinil,
R5 este hidrogen, halogen, Ο,-Cg perfluoroalchil, IJ-difluoroțC^Cg) alchil, 0,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-piperazinil,-(CH2)n-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(CrC6) alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2,
-(CH^-NHfCrCgalchil), -(CH^-NHțC.-Cgalchil),, -l-oxo^-CgJalchil, carboxi, (ΟΓΟ6) alchiloxicarbonil, N-țC^Cgîalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul sau trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare CrC6 alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau CrC6 alchil; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
într-o realizare preferată a compusului de formula II, E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este un halogen.
într-o realizare mai preferată a compușilor de formula II, E3 este brom.
în altă realizare, mai preferată a compușilor de formula II, bromul este localizat la poziția 3 sau meta a inelului fenil.
în altă realizare preferată, E1 este hidrogen, E2 este clor și E3 este fluor.
în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
Ν' în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
X’
RO 121900 Β1 în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula II, X este
R?O R1R5 Ml I I -N-C-C-CH în altă realizare preferată a compușilor de formula II, X este
R2 Q R1R5
MII
-N-S-C=CH II în altă realizare, prezenta invenție asigură compuși care au formula III,
III
RO 121900 Β1
X este -D-E-F, și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, -OR4, NHR3 sau hidrogen, și Y este -D-E-F; D este
p ț2ljl R2 y2
-N-, -O-, -C-, -N-N-, -N-O-, -C-N—, -C-O-,
H Η Η H
sau absent;
E este î î î
-c-, -ș~, -j>- ;
0 OR2
F este ri rs
| | -C=c, -C=C-R5, -i=c=c
I H A
cu condiția ca atunci când E este o sau -s-
este
sau
I -ος;
i
H
R1 este hidrogen, halogen, sau Ο,-Cg alchil;
R2, R3 și R4 este independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidiniI, -(CH2)n-Npiperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-Cg)alchil], -(CH2)n-N-pirol id il, -<CH2)n-piridinil, (CH2)nN-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau C^Cg alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH,-NH2, sau A A și B sunt independent hidrogen, CrC6 alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, -A-B <
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
E1, E2 și E3 sunt independent halogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, Ο,-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, C^Cg aciloxi, -NH2, -NHțC^Cg alchil), -NHțC^Cgalchil^.-NHțCa-Cg cicloalchil),-N(C3-C8cicloalchil)2, hidroximetil, C^Cgacil, ciano, azido, Ο,-Cg tioalchil, C^Cg sulfinilalchil, C^Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilcicloalchil, C3-C8 sulfinolcicloalchil, mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C3 cicloalchenil, sau C2-C4 alchinil;
R5 este hidrogen, halogen, Ο,-Cg perfluoroalchil, U-difluoroțC^Cg) alchil, 0,-Cg alchil,-(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-piperazinil,-(CH2)n-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-C6) alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2,
H
-(CH2)n-NH(C1-C6alchil), -(CHjVNHțC^Cgalchil^, -l-oxoțC^Cgjalchil, carboxi, (0,-Cg) alchiloxicarbonil, N-țC^Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul sau trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare C,-CB alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau Ο< C6 alchil; și n este 1 la 4, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
RO 121900 Β1 în altă realizare preferată a compușilor de formula III, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, X este în altă realizare preferată a compușilor de formula III, E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este brom.
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, E1 este hidrogen, E2 este clor și E3 este fluor.
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, X este
O în altă realizare preferată, Q este un benzotieno[3,2-d]pirimid-4-il 6-substituit.
Prezenta invenție asigură de asemenea o compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus de formula I, II sau III.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că asigură compuși inhibitori ireversibili ai tirozinkinazei, care pot folosi la suprimarea prelungită a tirozinkinazei.
Prezenta invenție asigură următorii compuși:
N-[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)acrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[4,3-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)acrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-bromofenil)amino)-chinazolin-7-il]-N-[3-morfolino-propil]acrilamidă;
Acid 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-acrilic;
RO 121900 Β1
Esterul etilic al acidului 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-acrilic;
Acid but-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-amidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-bromofenil)amino)chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-metil-fenilamino)chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-cloro-fenilamino)chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)chinazolin-7-il]-metacrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)chinazolin-7-il]-etenilsulfonamidă;
N-[4-[(3-clorofenil)amino]chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metilfenil)amino]chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7- [3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7- [3-(1,N-imidazil)-propoxi]chinazolin-6-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]-chinazolin-6-il] acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-N-[3-morfolino-propil]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-metacrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-etenil-sulfonamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E-but-2-enamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]propinamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]but-2-inamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metil-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metilacrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-metacrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-etenilsulfonamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]buta-2,3-dienamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-oxopent-3-enamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N-dimetilamino)etil) acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E-but-3-enamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamidă;
Trifluoroacetat tris N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamidă;
RO 121900 Β1
Acid (Z) 3-[4-[(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-acrilic;1
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4oxobut-2-enamidă;3
4-[(3-bromfenil)amino]-6-(etenilsulfonil)-piridi[3,4-d]pirimidină;
-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-pirol-2,5-dionă;5
1-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-prop-2-en-1-onă;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]acrilic;7
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidat de metil;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilic;9
1-[4-[(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-but-3-en-2-onă;
Esterul acidului 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-chinazolin-6-il]acrilic;11
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-ilJacrilamidă;13
Acid penta-2,3-dienoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid propa-1,2-dien-1-sulfonic 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;15
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-chinazolinil-P-(1,2-propadienil)fosfonamidat de metil;
N-[1 -(3-bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-il]-acrilamidă;17
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;19
N-(4-fenilmetilamino-chinazolin-6-il)-acrilamidă;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;21 (R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amid(3-dimetil-23 amino-propil)-amidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;25
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid(3-27 dimetilamino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid(3-29 imidazol-1-il-propil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-31
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-33
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-35 pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-arnidă;
Acid4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-37
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-39
6-il]-amidă;
Acid6-morfolin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-41 il]-amidă;
Acid7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-43
6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-45
6-il]-amidă;
Acid5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-47
6-il]-amidă;
RO 121900 Β1
Acid5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido-[3,4-d] pirimidin6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoxo-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-2-enoic;
Ester 2-(imidazol-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-((4-( 3-cloro-4-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-6-il-amid} 5-[(3morfolin-4-il]propil)amidăj;
Acid pent-2-endioic 1-i[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilamid}5-[(3-dietilamino-propil)amidă];
Ester 2-morfolin~4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilamid}5-{((3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]amidă};
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonll]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-[2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4il)amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-etensulfinil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 3-(4-(1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]acrilic;
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1-il-butil)amid [4-(1-fenil-etilamino)chinazolin-6-il]amidă;
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}1-{[4-(1-fenil-etilamino)chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 4, 4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid but-2-endioic[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă(3-dimetilamino-propil)-amidă;
Acidbut-2-endioic[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă(3-imidazol1 -il-propil)-amidă;
Acid 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
RO 121900 Β1
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] 1 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3 amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-enoic[4-(3-bromo-fenilarnino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-5 amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-7 amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-bromo-feriilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-9 amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-11 amidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilJ-13 amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-15 amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]17 piri midi n-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]19 pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Ester 2-imidazol-1 -il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-21 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pi ri midin-6-il]-amidă}5-[(3-23 morfolin-4-il-propil)-amidă;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă}5-[(3-25 dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-27 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-[(3-29 metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă};
(3-bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)etensulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-31 amină;
(3-bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil]-pirido[3,4-d]33 pirimidin-6-il}-amină;
(3-bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-35 amină;
(3-brorno-fenil)-(6-etensulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amină;37
Acid but-2-endioic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-dimetilamino-propil)-amidă;39
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1 il-propil)-amidă;41
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;43
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;45
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-amidă;47
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;49
RO 121900 Β1
Acid6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-aniidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Add5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6il]-amidă;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă}5-[(3morfolin-4-i l-propil )-amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă} 5-[(3dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{ [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă}5-[(3metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă];
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil].-chinazolin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonilJchinazolin-4-il}-amină;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-dimetilaminopropil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1-ilpropil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid7-dimetilamino-4,4-difluora-hept-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Ester2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-2-enoic;
Ester 2-imidazol-1-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-([4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid}5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amidă];
RO 121900 Β1
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-arnid}5-[(3-dietilamino-1 propil)amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarba-3 moil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid} 5-{[3-(4-metil-5 piperazin-1 - il)-propi IJamidă};
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 3-(4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-7 ilcarbamoilj-acrilic;
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1 -il-butil)amid[4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d] pirimi- 9 din-6-il]-amidă;
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-(4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6- 11 i lcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-13 pirido [3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d] piri-15 midin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]17 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;19
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-fluorochinazolin-6-il]-amidă21 (3-dimetilaminopropil)-amidă;
Acid but-2-endioic [7-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-amidă23 (3-dimetilaminopropil)-amidă;
N-[4-[3-(bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]chinazolin-6-il]25 acrilamidă; și
N-[4-[(3-(cloro-4-fluorofenil)-amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)-propoxi]chinazolin-6-il]27 acrilamidă.
Prezenta invenție asigură-compuși care au formula I:29
în care
X este -D-E-F- și Y este -SR4 halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen, sau X este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen și Y este-D-E-F;
D este
Rî R2 R2u R2 R2 . RÎH F.2 R*
1 1 i ț i i N-, -O-, -C-, N1V, -H-O-, -c-o-, -4 rh 1 -o-c-, -S-|-
η ή H H Η H Η H H H
sau absent;
RO 121900 Β1
E este
F este
sau cu condiția ca atunci când E este
I
D nu este
sau r2 I
R1 este hidrogen, halogen, sau C^Cg alchil;
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)nN-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil [N^C^Cg) alchil], -(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, (CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau alchil Ο,-Cg substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, sau A A și B sunt independent hidrogen, alchil ΟΓΟ6, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, -ΙΪ-Β /
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
Z1, Z2 sau Z3 sunt independent hidrogen, halogen, Ο,-Οθ alchil, C3-C8 cicloalchil, C^-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, C-i-Cg aciloxi, -NH2, -NHțCpCg alchil), -NțC^Cg alchil)2, -NH(C3-C8 cicloalchil), -(C3-C8 cicloalchil)2, hidroximetil, CrC6 acil, ciano, azido, C^Cg tioalchil, Ο,-Cg sulfinilalchil, Ο,-Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil,C3-C8sulfinilcicloalchil,C3-C8sulfinolcicloalchil,mercapto, C^Cgalcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4alchinil;
R5este hidrogen, halogen, CȚ-Cg-perfluoroalchil, 1,1 -difluoro(C1-C6)alchil,C1-C6 alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil [N^C^-Cgjalchil], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2) n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-Cg)alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-,
H
-(CH2)n-NH(C1-C6alchil), -(CH2)n-N(C1-C6alchil)2 -l-oxoțC^Cg) alchil, carboxi, (C^Cg) alchiloxicarbonil, NȚCrCgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare Ο,-Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu
-OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau C.-Cg alchil; R13 este hidrogen sau halogen; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
în altă realizare, prezenta invenție asigură, de asemenea, compuși care au formula II:
45 * ί E1
47 CT
HN—(CH)p^ ^3
49 I Q
RO 121900 Β1 în care Q este
p este 0 sau 1; 15
X este -D-E-F, este Y, este-SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, și Y este-D-E-F; 17
D este 19
r Γ π r r _SI J 21
-K-, -0-, -c-, -N-N-, -N-O-, Yt' -ft’ K' '°Y'
H Η H H as Ha e 23
E este î î î sau î 25
“C-f ~S-, ~P-, —S~ f 27
F este 0 OR2 R1R5 R1 R5 29
II îl 31
-C-C-R5, -c=c=(j: ; Η H 33
cu condiția ca atunci când E este I
Q sau o D nu este I sau r2
-s- -S- , -jî-C-, -OC;37 δ η ΗH
R1 este hidrogen, halogen, sau Ο,-Cg alchil;
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-41
N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil [N^C^Cg) alchil], -(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, (CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-43 hexahidroazepin sau C^Cg alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, sau A A și B sunt independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, 45
-N-B t
-(CH2)n-N-piperazinil, -(CHjVN^piperazinilIN^CC^Cgjalchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridil, 47 -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
RO 121900 Β1
E1, E2 sau E3 sunt independent, halogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, Ο,-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, Ο,-Ο6 aciloxi, -NH2, -NHțC^Cg alchil), -Ν(ΟΓΟ6 alchil )2, -NH(C3-C8 cicloalchil), -N-(C3-C8cicloalchil)2, hidroximetil, CrCgacil, ciano, azido, C^Cg tioalchil, C^Cg sulfinilalchil, Ο,-Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilclcloalchil, mercapto, ΟΓΟ6 alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4alchinil;
R5 este hidrogen, halogen, C^Cg-perfluoroalchil, 1,1 -difluoroțC^Cgjalchil.C^Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil [N4-(C1-C6)alchil], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2) n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-C6)alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2,
H
-(CH^-NHțC^Cgalchil), -(CH2)n-N(C1-C6alchil)2, -l-oxoțC^Cg) alchil, carboxi, (0,-Cg) alchiloxicarbonil, N-țC^Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare Ο,-Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau Cj-Cg alchil; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
în altă realizare, prezenta invenție asigură compuși care au formula III:
X este -D-E-F, și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, OR4,NHR3 sau hidrogen, și Y este-D-E-F;
D este
R2 R2 R2Ș R2 R2 R2 R2H F.2 jt2 R2
I 1 1 î 1 -N-, -O-, -N-n-, -N-O-, 1 1 -C-N-, -C-O-, -U-, 1 1 -o-c-, -s-i-
H A A â Η H Η H H H
sau absent;
RO 121900 Β1
-OC-R5,
z cu condiția ca atunci când E este
D nu este r
sau
R1 este hidrogen, halogen, sau C^Cg alchil; 15
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, CrC6 alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)nN-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil [N4-(CrC6) alchil], -<CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, 17 (CH2)n-N-imidazoil, -(CH^-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau CrC6 alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, 19 sau A A și B sunt independent hidrogen, ΟΓΟ6 alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil,
-N-B» 21
-(CH2)n-N-piperazinil, -(CH^n-N^piperazinilfN^C^-CJalchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-Npiridil, -(CH2)n-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil; 23
E1, E2 sau E3 sunt independent, halogen, C^Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, CrC6 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, ΟΓΟ6 perfluoroalchil, hidroxi, Ο,-Cg aciloxi, -NH2, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alchil), 25 -N(CrC6 alchil)2, -NH(C3-C8 cicloalchil), -N(C3-C8 cicloalchil)2, hidroximetil, C^Cgacil, ciano, azido, C^Cgtioalchil, C^CgSulfinilalchil, C^CgSulfonilalchil, C3-C8tiocicloalchil,C3-C8 sulfinil- 27 cicloalchil, C3-C8 sulfo nil cicloalch il, mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4alchinil; 29
R5 este hidrogen, halogen, C^Cg-perfluoroalchil, 1,1 -difluorofC^Cgjalchil, Ο,-Cgalchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil [^-(C^Cgjalchil], -(CH2)n-N- 31 pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil,-(CH2)n-N-morfolino, -(CH2) n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-C6)alchil, -(CH^-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-, 33
-(CH2)n-NH(C1-C6alchil), -(CH2)n-NH(C1-C6alchil)2-1-oxo(C1-C6) alchil, carboxi, (ΟΓΟ6) alchiloxicarbonil, N-iC^Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit 37 poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare Ο,-Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu 39
-OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau C^Cg alchil; și 41 n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic. 43
Termenul “alchil”înseamnă o hidrocarbură cu catenă lineară sau ramificată. Exemple reprezentative ale grupărilor alchil sunt metil, etil, propil, izopropil, izobutil, butii, tert-butil, 45 sec-butil, pentil și hexil.
Termenul alcoxi” înseamnă o grupare alchil atașată la un atom de oxigen. Exemple 47 reprezentative de grupări alcoxi includ metoxi, etoxi, terț-butoxi, propoxi, și izobutoxi.
RO 121900 Β1
Termenul “halogen” include clor, fluor, brom și iod.
Termenul “alchenil înseamnă o hidrocarbură cu catenă lineară sau ramificată, care are una sau mai multe legături duble carbon-carbon.
Termenul “cicloalchil” înseamnă o hidrocarbură ciclică. Exemple de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil și ciclohexil.
Termenul “cicloalcoxi” înseamnă o grupare cicloalchil atașată la un atom de oxigen.
Termenul “perfluoroalchil” înseamnă o grupare alchil în care toți atomii de hidrogen au fost înlocuiți prin atomi de fluor.
Termenul “acil înseamnă o grupare derivată de la un acid organic prin îndepărtarea grupării hidroxi (-OH).
Termenul “aciloxi” înseamnă o grupare acil atașată la un atom de oxigen.
Termenul “tioalchil” înseamnă o grupare alchil atașată la un atom de sulf.
Termenul “sulfinilalchil” înseamnă o grupare sulfinil atașată la o grupare alchil.
Termenul “sulfonilalchil” înseamnă o grupare sulfonil atașată la o grupare alchil.
Termenul “tiocicloalchil” înseamnă o grupare cicloalchil atașată la un atom de sulf.
Termenul “sulfinilcicloalchil” înseamnă o grupare sulfinil atașată la o grupare cicloalchil.
Termenul “sulfonilcicloalchil” înseamnă o grupare sulfonil atașată la o grupare cicloalchil.
Termenul “mercapto” înseamnă o grupare-SH.
Termenul “alcoxicarbonil” înseamnă o grupare alcoxi atașată la o grupare carbonil.
Termenul “cicloalcoxicarbonil” înseamnă o grupare cicloalcoxi atașată la o grupare carbonil.
Termenul “cicloalchenil” înseamnă o hidrocarbură ciclică, conținând una sau mai multe legături duble carbon-carbon.
Termenul “alchinil” înseamnă o hidrocarbură care are una sau mai multe legături triple carbon-carbon.
Termenul “heteroaril monociclic” înseamnă un compus arii heterociclic care are numai o structură inel. Compusul ciclic este aromatic și conține unul sau mai mulți heteroatomi. Exemple de heteroatomi includ, dar nu se limitează la, azot, oxigen, sulf și fosfor. Exemple de grupări heteroaril monociclice includ, dar nu se limitează la, piridil, tienil și imidazoil.
Simbolul reprezintă o legătură covalentă.
Compușii de formulele I, II și III sunt inhibitori ireversibili ai tirozin kinazei, în particular tirozin kinaza EGF. O cantitate terapeutic eficientă a compușilor de formula I, II sau III poate fi administrată la un pacient care are cancer sau la un pacient care are restenoză sau cu risc de a avea restenoză, sau un pacient care are psoriazis, ateroscleroză sau endometrioză. Cei cu pregătire în domeniu sunt capabili de a identifica pacienți având cancer, restenoze, psoriazis, ateroscleroză, sau endometrioză și pacienți cu risc de dezvoltare a restenozei. Termenul “pacient” înseamnă animale precum câini, pisici, vaci, oi, și include și oameni.
Compușii prezentei invenții pot fi administrați la oameni și animale fie oral, rectal, parenteral (intravenos, intramuscular, sau subcutanat), intracistenal, intravaginal, intraperitoneal, intravezical, local (pudre, unguente, sau picături) sau ca o pulverizare bucală sau nazală. Compușii pot fi administrați singuri sau ca parte a unei compoziții acceptabile farmaceutic, care include excipienți acceptabili farmaceutic. Este de notat că mai mult decât un compus de formula I, II, III poate fi administrat fie concomitent, fie secvențial.
Compoziții corespunzătoare pentru injectarea parenterală pot cuprinde soluții, dispersii, suspensii sau emulsii sterile, apoase sau neapoase, acceptabile fiziologic, și pudre sterile pentru reconstituirea în soluții sau dispersii injectabile sterile. Exemple de purtători, diluanți, solvenți sau vehicule apoase sau neapoase corespunzătoare includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, și altele asemenea), amestecuri ale acestora, corespunzătoare, uleiuri vegetale (cum arfi ulei de măsline) și esteri organici injectabili, cum
RO 121900 Β1 ar fi oleatul de etil. Fluiditatea adecvată poate fi menținută, de exemplu, prin utilizarea unei 1 acoperiri cum arfi lecitina, prin menținerea mărimii de particulă cerută în cazul dispersiilor și prin utilizarea agenților tensioactivi. 3
De asemenea, aceste compoziții pot conține adjuvanți cum arfi agenți de conservare, umectare, emulsifiere și dispersare. Prevenirea acțiunii microorganismelor poate fi asigurată 5 prin diferiți agenți antibacterian și antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid sorbic și altele asemenea. De asemenea, poate fi de dorit să se includă agenți izotonici, de 7 exemplu, zaharuri, clorură de sodiu și altele. Absorbția prelungită a formei farmaceutice injectabile poate fi realizată prin utilizarea agenților care întârzie absorbția, de exemplu, 9 monostearat de aluminiu și gelatină.
Forme solide, dozate pentru administrare orală, includ capsule, tablete, pilule, pudre 11 și granule. în astfel de forme solide dozate, compusul activ este amestecat cu cel puțin un excipient (sau purtător) inert, obișnuit cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat de dicalciu sau (a) 13 umpluturi sau extenderi, cum arfi, de exemplu, amidonuri, lactoză, sucroză, glucoza, manitol și acid silicic; (b) lianți, cum arfi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginați, gelatină, polivinil- 15 pirolidonă, zaharoză, și acacia; (c) umectanți, cum arfi, de exemplu, glicerol; (d) agenți de dezintegrare, cum ar fi, de exemplu, agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau 17 tapiocă, acid alginic, unii silicați complecși și carbonat de sodiu; soluție de retardare, cum ar fi, de exemplu, parafină; (f) acceleratori de absorbție, cum ar fi, de exemplu, compuși 19 cuaternari de amoniu; (g) agenți de umectare, cum arfi, de exemplu, cetii alcool și monostearat de glicerol; (h) adsorbanți, cum ar fi, de exemplu, caolin și bentonită; și (i) lubrifianți, 21 cum ar fi, de exemplu, talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilen glicoli solizi, laurii sulfat de sodiu, sau amestecuri ale acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, 23 formele dozate pot cuprinde, de asemenea, agenți de tamponare.
Compoziții solide ale unui tip similar pot fi folosite, de asemenea, ca materiale de 25 umplutură în capsule de gelatină -moi și tari- umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză, la fel ca polietilenglicoli cu greutate moleculară ridicată, și altele. 27
Forme solide dozate precum tablete, drajee, capsule, pilule și granule pot fi preparate cu acoperiri și luciu, precum acoperiri enterice și altele bine cunoscute în domeniu. Ei pot 29 conține agenți de opacifiere și, de asemenea, pot fi ai unei astfel de compoziții încât ei eliberează compusul activ sau compușii într-o anumită parte a tractului intestinal, într-un mod 31 întârziat. Exemple de compoziții pentru inserții care pot fi utilizate sunt substanțe polimerice și ceruri. De asemenea, compușii activi pot fi în formă micro-încapsulată, dacă este adecvat, 33 cu unul sau mai mulți excipienți menționați mai sus.
Forme lichide dozate pentru administrare orală includ emulsii, soluții, suspensii, sirop 35 și elixiruri acceptabile farmaceutic. Suplimentar la compușii activi, formele lichide dozate pot conține diluanți inerți folosiți uzual în domeniu, cum arfi apa sau alți solvenți, agenți de solu- 37 bilizare și de emulsifiere, ca de exemplu, alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de- etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil- 39 formamidă, uleiuri, în particular, ulei din semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei din germeni de porumb, ulei de măsline, ulei de ricin și ulei de susan, glicerol, alcool tetrahidrofurfurilic, 41 polietilenglicoli și esterii acidului gras al sorbitanului, sau amestecuri ale acestor substanțe și altele. 43
Alături de astfel de diluanți inerți, de asemenea, compoziția poate include adjuvanți, precum agenți de umectare, agenți de emulsifiere și suspendare, agenți de îndulcire, de 45 aromatizare și de parfumare.
Suplimentar, la compușii activi, suspensiile pot conține agenți de suspendare, ca de 47 exemplu, alcooli izostearil etoxilați, esteri sorbitan și polioxietilen sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar și tragacantă, sau amestecuri ale 49 acestor substanțe și altele.
RO 121900 Β1
Compoziții preferate pentru administrări rectale sunt supozitoarele, care pot fi preparate prin amestecarea compușilor prezentei invenții cu excipienți sau purtători neiritanți corespunzători, precum unt de cacao, polietilenglicol sau o ceară supozitoare, care este solidă la temperaturi obișnuite dar lichidă la temperatura corpului și, prin urmare, se topește în cavitatea rectală sau vaginală și eliberează componentul activ.
Forme dozate pentru administrare topică a unui compus al acestei invenții includ unguente, pudre, sprayuri și inhalanți. Componentul activ este amestecat în condiții sterile cu un purtător acceptabil fiziologic și cu orice conservanți, substanțe tampon sau agenți de propulsare care pot fi necesari. Formulările oftalmice, unguente pentru ochi, pudre și soluții sunt de asemenea considerate în scopul acestei invenții.
Termenul “săruri, esteri, amide și promedicamente acceptabile farmaceutic” așa cum s-a folosit aici se referă la acele săruri carboxilate, săruri de adiție acidă, esteri, amide și promedicamente ale compușilor prezentei invenții care sunt în cuprinderea aprecierii utilității medicale, potrivit pentru utilizarea în contact cu țesuturile paciențilorfără toxicitate exagerată, iritare, răspuns alergic și altele, proporționale cu un raport beneficiu rezonabil/risc și eficiente pentru utilizarea lor intenționată, la fel ca formele zwiterionice, unde este posibil, ale compușilor invenției.
Termenul “săruri” se referă la săruri de adiție cu acizi anorganici sau organici relativ netoxici ale compușilor prezentei invenții. Aceste săruri pot fi preparate in situ în timpul izolării și purificării finale a compușilor sau prin reacția de separare a compusului purificat în forma lor de bază liberă cu un acid organic sau anorganic corespunzător și izolarea sării astfel formate. Sărurile reprezentative includ bromhidrat, clorhidrat, sulfat, bisulfat, azotat, acetat, oxalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftilat, mesilat, glucoheptonat, lactobionat, săruri laurilsulfonat și altele. Acestea pot include cationi pe bază de metale alcaline și alcalino pământoase, cum ar fi sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu și altele, la fel ca amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi amină incluzând, dar fără să se limiteze la amoniu, tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamină, dimetilamină, trimetilamină, trietilamină, etilamină și altele (vezi, de exemplu, S.M.Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” J.Pharm.Sci., 1977; 66:1-19 care s-a încorporat aici prin referință).
Exemple de esteri netoxici, acceptabili farmaceutic, ai compușilor acestei invenții, includ esteri 0,-06 alchil în care gruparea alchil este o catenă lineară sau ramificată. Esteri acceptabili includ esteri C5-C7 cicloalchil la fel ca esteri arilalchil precum, dar fără să se limiteze la, benzii. Sunt preferați esteri C,-C4 alchil. Esterii compușilor prezentei invenții pot fi preparați conform metodelor convenționale.
Exemple de amide netoxice, acceptabile farmaceutic, ale compușilor acestei invenții includ amide derivate de la amoniac, amine primare Ο,-Cg alchil și amine secundare Ο,-Ο6 dialchiI, în care grupările alchil sunt catene lineare sau ramificate. în cazul aminelor secundare, de asemenea amina poate fi în forma unui heterociclu cu 5-sau 6- membri conținând un atom de azot. Sunt preferate amide derivate de la amoniac, amine primare Ο,-Cg alchil și amine secundare C,-C6 dialchil. Amide ale compușilor invenției pot fi preparate conform metodelor convenționale.
Termenul “promedicamente” se referă la compuși care sunt transformați rapid in vivo pentru a produce compusul inițial al formulei de mai sus, de exemplu, prin hidroliza în sânge. O discuție amănunțită este asigurată în T, Higuchi și V. Stei la, “Prodrugs as Novei Delivery Systems”, Voi 14 of the A.C.S. Symposium Series și în Bioreversible Carriers in Drug Design.red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1978, ambele fiind încorporate aici prin referință.
RO 121900 Β1
Compușii invenției prezente pot fi administrați la un pacient, la niveluri dozate în domeniul de aproximativ 0,1 la aproximativ 1000 mg per zi. Pentru un adult uman, având greutatea corporală de aproximativ 70 kg, este suficient un dozaj în domeniul de la aproximativ 0,01 la aproximativ 100 mg per kg greutate corporală per zi. Cu toate acestea, doza specifică utilizată poate varia. De exemplu, dozajul poate depinde de un număr de factori care includ cerințele pacientului, severitatea condiției de tratat și activitatea farmacologică a compusului. Determinarea dozelor optime pentru un particular este bine cunoscută celor cu pregătire în domeniu.
Compușii prezentei invenții pot exista în forme diferite stereoizomerice, ca urmare a prezenței centrilor asimetrici în compuși. S-a avut în vedere că toate formele stereoizomerice ale compușilor, la fel ca și amestecurile acestora, incluzând amestecuri racemice, fac parte din această invenție.
Suplimentar, compușii prezentei invenții pot exista în forme nesolvate, la fel ca și în forme solvate cu solvenți acceptabili farmaceutic precum apă, etanol și altele. în general, formele solvate sunt considerate echivalente formelor nesolvate pentru scopurile prezentei invenții.
Se intenționează ca, compușii de formula I, II, sau III să fie produși fie sintetic, fie biologic.
Următoarele exemple ilustrează realizări particulere ale invenției și nu se intenționează să limiteze în vreun fel descrierea, incluzând revendicările.
SCHEME SINTETICE GENERALE
Catene laterale cu amină de alchilare a acceptorului Michael
Amina este acilată atât printr-un acid în prezența unui agent de cuplare precum EDAC, cât și printr-o clorură acidă. în schimb, amina poate fi obținută prin reducerea compusului nitro corespunzător, înlocuirea unui halogen printr-un echivalent amino sau amoniac, sau în cazul pirido [4,3-djpirimidinei prin încorporare directă în timpul sintezei. Halogenuri 2-haloalchilsulfonil formează vinii sulfonamide când se tratatează cu amină arii și exces de amină bază terțiară.
C/N înseamnă că la această localizare este prezent fie un atom de carbon, fie un atom de azot.
— înseamnă legat sau nelegat.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la oxigen de alchilare a acceptorului Michael
Gruparea hidroxil este acilată fie de către un acid în prezența unui agent de cuplare, cum ar fi EDAC, sau de către o clorură acidă. în schimb, compusul hidroxil poate fi obținut prin clivarea eterului metilic corespunzător. Acidul 3-metiltioalcanoic sau clorurile sale acide poate fi folosit pentru acilarea oxigenului urmat de S-alchilarea sau oxidarea și eliminarea bazică sau termică.
Ar și R înseamnă o grupare arii și R înseamnă o grupare organică cum s-a exemplificat aici.
Catene laterale legate la carbon de alchilare la acceptor Michael
O cuplare Stille sau Suzuki pot fi folosite pentru, a cupla catena laterală la o chinazolină/piridopirimidină/pirimidino-pirimidină/tricliclu substituită corespunzător. în schimb, aceasta poate fi făcută ca halogenuri arii prin metode cunoscute în domeniu, sau ca triflați de arii prin triflarea compușilor hidroxil descriși mai sus, ca stanani de arii prin reacția triflaților menționați mai sus cu distanan de hexametil sau ca acizi arilborici prin conversia iodurilor de arii la arilorganometalici, urmat de tratament cu borat esteri și hidroliza. Alternativ, iodurile de arii pot fi convertite la specii de arilzinc și cuplate cu halogenuri activate.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la sulf de alchilare la acceptor Michael 1
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidino-pirimidine pot fi dislocate prin 2hidroxitiolați corespunzători; aceștia în schimb pot fi oxidați la sulfone și apoi apa eliminată 3 prin tratarea cu clorură de mesil și câțiva echivalenți dintr-o bază. Pentru chinazoline și tricicluri revendicate, în secvența deja descrisă pentru piridopirimidine, poate fi folosit fie un 5 halogen activat în special fluor, fie un precursor iodură de arii care poate fi metalat; s-a stopat cu sulf sau cu un precursor sulf electrofilic și apoi arii tiolul rezultat s-a folosit pentru 7 a deschide un epoxid terminal, dând un 2-hidroxi tioeter care poate fi convertit la o sulfonă de vinii prin oxidare și eliminarea apei cum s-a descris mai sus. 9
Catene laterale legate la hidrazino de alchilare la acceptor Michael
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidino-pirimidine și chinazoline substituite corespunzător pot fi dezlocuite printr-o (N-alchil)hidrazină. în mod alternativ, un derivat amino al nucleului inelar poate fi diazotat și apoi redus la hidrazină. Azotul distal al hidrazinei poate fi apoi acilat, sulfonilat sau fosforilat prin metode bine cunoscute de cei cu pregătire în domeniu.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la hidroxilamino-O- de alchilare la acceotor Michael
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidino-pirimidine și chinazoline substituite corespunzător pot fi dezlocuite printr-o (N-alchil) hidroxilamină O-protejată. Alternativ, un derivat nitro al nucleului inelar dorit poate fi sintetizat și apoi s-a redus la hidroxilamină în condiții blânde de reducere corespunzătoare. Apoi, oxigenul hidroxilaminei poate fi acilat, sulfonilat sau fosforilat, prin metode bine cunoscute de cei cu pregătire în domeniu.
Catene laterale legate la metilenamino-N- de alchilare la acceptor Michal
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidine și pirimidino-pirimidine și chinazoline substituite corespunzător pot fi dezlocuite prin cianură, de preferință, în prezența unui catalizator sare de cupru sau nichel. Alternativ, un derivat amino al nucleului inelar poate fi diazotat și apoi convertit la nitril cum s-a descris mai sus. în astfel de cazuri, funcționalitatea nitrilului poate fi încorporată în primul heterociclu din sinteză, fie ca atare, fie printr-un acid carboxilic sau aldehidă, ambele putând fi transformate repede în compuși nitril de către cei cu pregătire în domeniu. Reducerea nitrilului la o metilenamină este urmată de acilarea, sulfonilarea sau fosforilarea azotului, prin metode bine cunoscute celor cu pregătire în domeniu.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la metilenoxi-O- de alchilare la acceptor Michael 1
Compușii hidroximetil pot fi încorporați în heterociclil corespunzători în multe căi evidente celor cu pregătire în domeniu. De exemplu, iodochinazoline pot fi carbonilate într-o 3 reacție Heck și apoi reduse cu NaBH4 la precursorul dorit. Aminopiridopirimidine pot fi diazotate, convertite la nitril, reduse parțial la o imină, hidrolizate și aldehidă rezultantă 5 redusă la hidroximetil. Apoi, oxigenul de la hidroximetil poate fi acilat, sulfonilat sau fosforilat prin metode bine cunoscute celor cu pregătire în domeniu. 7
Catene laterale legate la etano de alchilare la acceptor Michael
Adiția Michael a unui cuprat, derivat printr-un organozincat de la o iodochinazolină la o divinilcetonă, sau derivat mono-mascat corespunzător, urmată de demascarea celei de-a doua funcționalități nesaturate, dacă este necesar, va da compuși de tipul dorit. Aldehide derivate de la piridopirimidine sau pirimidopirimidine, cum s-a descris mai sus, pot fi omologate la compuși doriți printr-o largă varietate de tehnici din cele ilustrate, de către cei cu pregătire în domeniu.
Catene laterale legate la aminometil-C de alchilare la acceptor Michael
Amino-heterociclii de tipul descris prin această cerere pot fi alchilați prin diverși echivalenți cu dublă legătură, mascați ai 1-bromobut-3-en-2-onei, urmat de demascarea nesaturării prin metode cunoscute celor cu pregătire în domeniu.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la hidroximetil-C de alchilare la acceptor Michael
Hidroxi-heterociclii obținuți cum s-a descris anterior de la metoxi-heterociclii pot fi alchilați prin diferiți echivalenți cu legătură dublă, mascați, ai 1-bromobut-3-en-2-onei, urmat de demascarea nesaturării prin metode cunoscute celor cu pregătire în domeniu. Alternativ, alchilarea fenolului poate fi realizată cu acid cloroacetic, urmată de conversia la o clorură acil și cuplarea Stille a acestei halogenuri de acil cu un stanan de alchenil corespunzător.
Catene laterale legate la tiometil-C de alchilare la acceptor Michael
Mercapto-heterociclii corespunzători, obținuți prin dezlocuirea halogenurilor activate pe inelul heteroaromatic, pot fi alchilați prin diferiți echivalenți legătură dublă, mascați, ai 1-bromobut-3-en-2-onei, urmat de demascarea nesaturării prin metode cunoscute celor cu pregătire în domeniu. Alternativ, alchilarea tiolului poate fi realizată cu acid cloroacetic, urmată de conversia la o clorură acidă și cuplarea Stille a acestei halogenuri de acil cu un stanan de alchenil corespunzător.
Exemplul 1. N-[4-(3-bromo-fenilamino-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-acrilamidă
METODA GENERALĂ A:
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)acrilamidă poate fi obținută prin acilarea 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[4, 3-d] pirimidină [J.Med.Chem., 1995:3680] prin metode familiare celor cu pregătire în domeniu. De exemplu, acilarea cu acid acrilic poate fi efectuată prin utilizarea, unui agent de condensare standard precum 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCI (EDAC) sau prin folosirea clorurii de acriloil și a bazelor terțiare precum diizopropil etilamină ca un acid rezidual.
RO 121900 Β1
Apoi, N-alchilarea acrilamidelor poate fi efectuată prin metode familiare celor cu 1 pregătire în domeniu. De exemplu, conversia amidei la monoanionul său prin tratament cu reactiv, standard precum hidrura de sodiu urmat de dezlocuirea unei halogenuri corespun- 3 zătoare precum N-(3-cloropropil)morfolina sau N-(4-clorobutil)morfolina dă amina alchilată dorită. 5
METODA GENERALĂ B:
Alternativ, N- [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[4, 3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il- 7 propil)-acrilamidă se poate fabrica prin tratarea 7-fluoro-4-[(3-bromofenil)aminojpirido-[4,3-d] pirimidină cu N-(3-aminopropil)morfolină în dimetil-sulfoxid, urmat de acilarea cu acid acrilic 9 și un reactiv de cuplare precum 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCI (EDAC) sau clorură de aciloil și o bază terțiară precum diizopropil etilamină, conform metodelor familiare 11 celor cu pregătire în domeniu. Vezi, de exemplu, WO 9519774 A1.
Exemplul 2. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il- 13 propil)-acrilamidă
La o soluție sub agitare de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(3-morfolino-propil) amino] 15 pirido[4,3-d]pirimidină (400 mg, 0,90 mmol), (preparat de la 4-[(3-bromofenil)amino]-6fluoropirido[4,3-d]pirimidină și 3-morfolinoprop-1 -ilamină) DMAP (40 g) și Et3N (exces, 2,0 ml) 17 la 0°C sub N2, s-a adăugat clorură de acriloil (1,2 mol eq., 1,08 mmol, 89 μΙ). După 1 h de agitare, un supliment de 2 porții de clorură acidă (89 μΙ fiecare) s-a adăugat în timpul urmă- 19 toarelor 2 h și reacția s-a agitat apoi la 20’C timp de 1 h, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhi- 21 dru și s-au concentrat la presiune redusă înainte de a fi cromatografiate pe silica gel eluând cu MeOH/EtOA la MeOH/EtOAc (1:5) pentru a da N-[4-(3-bromofenil) amino) pirido[3,4-d] 23 pirimidin-6-il]-N-(3-morfolinopropil]-acrilamidă] (142 mg, 32%) ca o pudră crem, p.t. (CH.CI^hexan) 178-180°C. 25
Ή RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,15(s, 1H, NH), 9,15(s, 1H, aromatic), 8,80(s, 1H, aromatic), 8,47(s, 1H, aromatic), 8,21(brs, 1H, H-2’), 7,92(brd, J=7,6 Hz, 1H, H-6'), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 27 1H, H-5'), 7,37(dt, J=8,1 Hz, J=1,6 Hz, J=1,6 Hz, 1H, H-4'), 6,25 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,66(m, 1H, CH2CHCO), 3,98 (t, J=7,5 Hz, 2H, CH2NCO), 3,46(t, J=4,5 Hz, 4H, 29 morfolinometilen), 2,29(t, J=7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,24(br s, 4H, morfolino metilen), 1,73(cvintet, J=7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2).31 13C RMN: δ 164,84,156,69,155,80,151,83,150,05,143,01,140,02,130,51,129,27, 127,88,126,76, 124,32,121,19, 120,82,113,02, 66,02(x2), 55,05, 53,02(x2), 45,84, 24,63.33
Analiză calculată pentru C23H25BrN6O2-H2O necesită:
C, 53,6; H, 5,3; N, 16,3%.35
Găsit: C, 53,8; H, 5,0; N, 16,3%.
Exemplul 3. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă37
La o soluție de 0,158 g (0,5 mM) de 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolină [J.Med.Chem., 1995:3482] și 0,108 g acid acrilic în 5,0 ml dimetilformamidă uscată (DMF) 39 s-au adăugat 0,288 g 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCI (EDAC). După agitare timp de 5 min, amestecul a devenit o soluție și s-a îndepărtat baia de gheață. Reacția a con- 41 tinuat să se agite la temperatura camerei timp de 3 h. Apoi, reacția s-a turnat într-un amestec de gheață și apă și s-a alcalinizat cu adăugarea unei soluții saturate de bicarbonat de sodiu. 43 Acest amestec apos s-a extras de 3 ori cu acetat de etil și extractele strânse s-au uscat pe sulfat de magneziu. Soluția s-a filtrat și concentrat in vacuo pentru a da un solid galben 45 deschis. Solidul s-a dizolvat în 100 ml metanol, s-a filtrat și concentrat in vacuo la aproximativ 10 ml. Solidul care a precipitat din soluție s-a colectat și uscat in vacuo la 80°C pentru 47 a da 50 mg N-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il] acrilamidă, p.t. >265”C.
RO 121900 Β1
Spectrul de masă prin ionizare chimică: m/e 369.
1H RMN (D6-dimetil sulfoxid): δ 5,86 (dd, 1H, J=10,1, J=1,9), 6,36(dd, 1H, J=17,0, J=1,9), 6,51(dd, 1H, J=16,9, J=10,1), 7,30(m, 1H), 7,36(t, 1H, J=8,1), 7,82(dd, 1H, J=9,2, J=2,2), 7,9 (d, 1H, J=8, 0), 8,25(dd, 1H, J=3,6, J=1,9), 8,50(d, 1H, J=8,9), 8,61 (s, 1H), 9,79(s, 1H, -NH), 10,61(s, 1H, -NH).
Analiză calculată pentru C17H13BrN4O:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17.
Găsit: C, 55,49; H, 3,63; N, 15,26.
Exemplul4. N-[4-(3-bromofenil)aminolchinazolin-7-il]-N-[3-morfolinopropil]-acrilamidă La o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluorochinazolin (0,60 g, 1,89 mmol) în dimetilsulfoxid (DMSO) (10 ml) s-a adăugat 4-(3-aminopropil)morfolină (7,54 mmol, 1,0 ml). Amestecul de reacție s-a încălzit la 110°C timp de 26 h și apoi s-a diluat cu apă, s-a alcalinizat prin adăugarea NaHCO3 și apoi s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat in vacuo. Cromatografie pe coloană pe alumină Grad III cu gradient de eluție de la EtOAc la EtOAc/MeOH (98:2) urmat de recristalizarea din EtOAc/hexan a dat N-[4-(3-bromofenil)amino]-7-[(3morfolino-propil)amino]chinazolină (0,65 g, 78%), precum cristale crem, p.t. 162-162,5“C.
Ή RMN [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 9,41 (s, 1H, NH), 8,43(s, 1 Η, H-2), 8,24(br s, 1 Η, H2’), 8,18(d, J=9,2 Hz, 1H, H-5), 7,87(brd, J=8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7,18 (m, 2Hz, H-4',5’), 6,88(dd, J=1,9 Hz, J=9,1 Hz, 1H, H-6'), 6, 65 (t, J=5,5 Hz, 1H, CH2NH), 6,62(brs, 1H, H-8), 3,60(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 3,19(dt, J=6,4 Hz, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 2,43-2,33(m, 6H, morfolino metilen, CH2CH2CH2NH), 1,75(cvintet, J=6,8Hz, 1H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 156,56,154,27,152,41,152,32,141,60,130,15,124,90,123,1,126,76, 123,31,121,06,119,87,116,51,105,68,102,21,66,13(x2), 55,81,53,31(x2), 40,46, 25,14.
La o soluție a N-[4-(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino-propil)amino]chinazolinei de mai sus (0,10 g, 0,230 mmol) în DMF uscat (5,0 ml) sub N2 s-a adăugat acid acrilic (0,565 mmol, 39 μI), Et3N (100 pl) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCIHCL) (0,565 mol, 108 mg), amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 zile cu acid acrilic suplimentar (40 μΙ), trietilamină Et3N (100 μΙ) și în fiecare zi fiind adăugat EDCI HCL (100 mg). Apoi, s-a îndepărtat DMF in vacuo și reziduul rezultat s-a diluat cu NaHCO3 și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat la presiune redusă. Cromatografia pe coloană de silica gel cu gradient de eluție de la MeOH/EtOAc/CH2CI2 (1:4:5) la MeOH/EtOAc/CH2CI2 (2:4:4) a dat la R, ridicat; N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-7-il]-N(3-morfolinopropil)-acrilamida (39 mg, 35%) ca o pulbere albă, p.t. (EtOAc/hexan) 86-88°C (descomp).
1H RMN [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 9,96(s, 1H, NH), 8,68(s, 1H, H-2), 8,63(d, J=8,7 Hz, 1 Η, H-5), 8,23(br s, 1H, H-2), 7,91 (dt, J=7,3 Hz, J=2,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H, H-6'), 7,68-7,58(m, 2H, aromatic), 7,42-7,31(m, 2H, aromatic), 6,18(m, 2H, CH2CHCO, CH2HCO), 5,63(dd, J=2,0 Hz, J=10,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,90(t, J=7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NCO), 3,51 (t, J=4, 3Hz, 4H, morfolino metilen), 2,50(br s, 2H, CH2CH2CH2NCO), 2,28(br s, 4H, morfolino metilen), 1,67(cvintet, J=6,5 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
La Rf scăzut; materia primă s-a recuperat, 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolinopropil)amino]chinazolină (34%) identic cu o probă autentică.
RO 121900 Β1
Exemplul 5. Acid 3-[4-(bromo-fenilamino)-chinazolin-7-ilcarbamoil]acrilic 1
La o soluție de 0,158 g din 7-amino-4-(3-bromoanilino)chinazolină (J.Med.Chem., 1995:3482) la 5°C în 10 ml tetrahidrofuran s-a adăugat 0,059 g anhidridă maleică. Soluția 3 rece s-a agitat timp de 15 min și apoi s-a îndepărtat baia de gheață. Reacția s-a încălzit la temperatura camerei când s-a continuat agitarea 1-5 h. Suspensia s-a încălzit la reflux timp 5 de 30 min și apoi s-a agitat la temperatura camerei alte 15 h. S-au adăugat încă 0,059 g anhidră maleică și 20 ml tetrahidrofuran și reacția s-a refluxat pentru încă 2 h. După alte 15 h 7 la temperatura camerei, reacția s-a refluxat timp de 15 h. Reacția s-a filtrat și, mai întâi solidul brun deschis s-a recristalizat din dimetilformamidă și apoi din metanol pentru a da 9 0,036 g din produsul dorit.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 12,95(brs, 1H, schimbări cu D2O), 11,04(brs,1H, schimbări 11 cu D2O), 9,81 (brs, 1H,schimbări cu D2O), 8,62(s, 1H), 8,49 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,24(s, 1H), 8,17(d, J=1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78(d, J=9,2 Hz, 1H), 7,36(t, J=8,1 Hz, 1H), 13
7,30(dd, J=1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,50(d, J=12, 1Hz, 1H), 6,37(d, J=11,8 Hz, 1H);
CIMS m/z (relativ %): 411,3(95), 412,3(23), 413,3(100), 414,3(21). 15
Analiză calculată pentru C18H13BrN4O3:
C, 52,32; H, 3,17; N, 13,56. 17
Găsit: C, 52,57; H, 3,51; N, 13,16.
Exemplul 6. Esterul etilic al acidului 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7- 19 ilcarbamoiljacrilic
La o soluție rece de la gheață de 0,158 g 7-amino-4- (3-bromoanilino)-chinazolină și 21 0,216 g fumarat de monoetil în 3 ml dimetilformamidă uscată s-a adăugat 0,288 g 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă HCI (EDAC). 7-Amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolină 23 poate fi obținută prin metode bine cunoscute celor cu pregătire în domeniu. Vezi, de exemplu, J.Med.Chem., 1995:3482, care este încorporat aici prin referință. După agitare la 5C 25 timp de 5 min, s-a îndepărtat baia de gheață și reacția s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei când s-a agitat, timp de 15 h. Reacția s-a turnat în apă rece și suspensia 27 s-a alcalinazat cu adăugarea unei soluții de bicarbonat de sodiu saturat. Solidul rezultat s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu eter și apoi s-a recristalizat din 50 ml etanol pentru a da 29 0,052 g produs dorit, p.t.>260°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,99 (br s,1H, schimbă cu D2O), 9,82(br s,1H, schimbă cu 31 D2O), 8,62(s, 1H), 8, 52(d, J=8,9Hz,1H), 8,24(s, 2H), 7,90(d, J=8,2 Hz, 1H), 7, 81 (dd, J=1,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34(m, 2H), 7,26(d, J=15,7 Hz, 1H), 6,79(d, J=15,4 Hz, 1H), 3,33(q, J=7,0 33
Hz, 14,2 Hz, 2H), 1,28(t, J=7,0 Hz, 3H);
CIMS m/z (relativ %): 440(19%), 441(100), 442(37), 443(78).35
Analiză calculată pentru C20H17BrN4O3:
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70; Br, 18,11.37
Găsit: C, 54,32; H, 3,85; N, 12,76; Br, 17,89.
Exemplul 7. N-(3-bromo-fenil)-chinazolin-4-il-amină39
S-a preparat N-(3-bromo-fenil)-chinazolin-4-il-amina conform metodelor bine cunoscute în domeniu. Vezi, de exemplu, J.Med.Chem., 1995;38(18):3482-3487.41
Exemplul 8. 4-(3-bromo-fenilamino)-6,7-dimetoxichinazolină
S-a preparat 4-(3-bromo-fenilamino) -6, 7-dimetoxichinazolină conform metodelor 43 bine cunoscute în domeniu. Vezi, de exemplu, cererea de brevet european 566 226 A1.
Exemplul 9. Acid [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]amidă but-2-enoic45
La o soluție rece de la gheață de 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolină (J. Med. Chem., 1985:3482) în 5 ml tetrahidrofuran s-a adăugat în picătură o soluție de 47 0,105 g clorură acidă crotonică în 5 ml tetrahidrofuran. Când adiția s-a completat baia de gheață s-a îndepărtat și reacția s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 h. Reacția s-a 49 filtrat pentru a îndepărta solidul galben care s-a spălat cu tetrahidrofuran și s-a recristalizat din 20 ml metanol la fierbere pentru a da 0,060 g produs dorit, p.t.>250°C. 51
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,44 (brs, 1H, schimbări cu D2O), 11,04 (s,1H, schimbări cu D2O), 8,92(s, 1H), 8, 78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05(t, J=1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=2,1 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,76(m, 1H), 7,52(m, 1H), 7,45(t, J=8,0 Hz,1 H), 6,70(m, 1H), 6,28(dd, J=1,7 Hz, 15,1 Hz, 1H), 1,92(dd, J=1,6 Hz, 6,9 Hz, 3H);
CIMS m/z (relativ %): 382(21), 383(100), 384(34), 385(64).
Analiză calculată pentru C18H15BrN4O · 1 HCI · 0,5 H2O:
C, 50,43; H, 4,00; N, 13,07; Br, 18,64; CI, 8,27.
Găsit: C, 50,71; H, 4,00; N, 12,98; Br, 18,93; CI, 7,51.
Exemplul 10. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolin-7il]-acrilamidă
Tratarea 6-cloro-7-nitrochinazolin-4-onei (Aust. J. Chem., 1995; 48:227-232) cu clorură detionil sau POCI3a dat4,6-dicloro-7-nitrochinazolină. Reacția cu 3-bromoanilină a dat un amestec de 4-(3-bromfenilamino)-6-cloro-7-nitrochinazolină și 4-cloro-6-(3-bromofenilamino)-7-nitrochinazolină care s-au separat prin cromatografie pe coloană. Tratarea 4-(3bromofenilamino)-6-cloro-7-nitrochinazolinei cu N-(3-aminopropil)morfolină și reducerea succesivă a funcțiunii nitro cu, de exemplu, fier în acid acetic a dat 7-amino-4-(3-bromofenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolină. Acilarea a dat acrilamidă s-a efectuat conform metodei exemplului 3.
Exemplul 11. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazoiin-6-il]acrilamidă
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (2,0 g, 6,35 mmol) în DMF uscat (20 ml) sub N2 s-a adăugat acid acrilic (12,7 mmol, 0,87 ml). Soluția rezultantă s-a răcit la 0°C și s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (7,62 mmol, 1,46 g). Reacția s-a agitat la 0°C timp de 15 min și apoi s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat pentru încă 2 h, după care s-a adăugat acid acrilic suplimentar (0,30 ml) și EDCI-HCL (0,30 g). După încă 2 h, reacția s-a completat prin tic, solventul s-a îndepărtat la presiune redusă și reziduul rezultant s-a diluat cu NaHCO3 saturat și s-a extras repetat cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe coloană de alumină grad III, eluare cu EtOAc/MeOH (95:5) urmat de recristalizare din EtOAc/MeOH a dat un solid alb spongios, care, timp de câteva ore sub vid ridicat, a dat N-[4[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă (1,06 g, 45%) ca o pulbere crem, p.t. 258261°C.
1H RMN [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 10,51 (s, 1H, CONH), 9,93(s, 1H, NH), 8,83(br s, 1H, H-5), 8,59(s, 1H, H-2), 8,18(brs, 1H, H-2'), 7,94-7,78(m, 3H, H-6', 8,5’), 7,40-7,27(m, 2H, H7,4'), 6,54 (dd, J=9,8 Hz, J=17,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,36(dd, J = 2,1 Hz, J=16, 9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85(dd, J=2,0 Hz, J=9,7 Hz, 1H, CH2CHCO).
Spectrul de masă (CI): 371(95,81BrMH+), 370(53,81BrM+), 369(100,79BrMH+), 368(33,79BrM+).
Analiză calculată pentru C17H13BrN4O necesită:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17%.
Găsit: C, 55,19; H, 4,34; N, 14,88%.
Exemplul 12. N-[4-(N,N-dimetilamino)-chinazolin-6-il]acrilamidă
O suspensie de 6-nitrochinazolină (3,50 g, 18,5 mmol) în SOCI2 pură (30 ml) conținând 2 picături de DMF, s-a refluxattimp de 3 h până a devenit limpede. Excesul de SOCI2 s-a îndepărtat sub presiune redusă și s-a adăugat benzen uscat și apoi s-a evaporat sub presiune redusă pentru a îndepărta toate urmele de SOCI2.4-cloro-6-nitrochinazolina brută rezultată s-a dizolvat în CH2CI2 (50 ml) și s-a spălat cu Na2CO3(x2) și acesta s-a adăugat apoi la o soluție de 4-amino-2-bromo-N,N-dimetilbenzilamină (20,3 mmol, 4,64 g) în /-PrOH
RO 121900 Β1 (60 ml) conținând Et3N (exces, 7,0 ml). Amestecul de reacție rezultat s-a încălzit la reflux 1 timp de 3 h și apoi s-a concentrat la presiune redusă, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat la 3 presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CHaCiyEtOAc (2:9:9) pentru, a da 4-A/,N-dimetilamino-6-nitrochinazolină (2,56 g, 5 64%), precum cristale galbene, p.t. (CH2CI2) 131-133°C.
1R RMN [(CD3)2SOJ, (400 MHz): δ 9, 02 (d, J=2, 4Hz, 1H, H-5), 8,59(s, 1H, H-2),7
8,47(dd, J=2,5 Hz, J=9,2 Hz, 1H, H-7), 7,85(d, J=9, 2Hz, 1H, H-8), 3,46(s, 6H, N(CH3)2).
Eluția suplimentraă a dat 2-bromo-N,N-dimetil-4-(6-nitrochinazolin-4-il) benzilamină9 (0,62 g, 8%), ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2) 198-200°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,47 (br s, 1H, NH), 9,66(d, J=2,4 Hz, 1H, H-5),11
8,77(s, 1H, H-2), 8,57(dd, J=9,2 Hz, J=2, 5 Hz, 1H, H-7), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 1H, H-2'), 7, 95 (d, J=9,1 Hz, 1 Η, H-8), 7,91 (dd, J=8,4 Hz, 1 Η, H-6'), 7,49(d, J=8,5 Hz, 1H, H-5'), 3,46(s, 2H,13
CH2N(CH3)2), 2,22(s, 6H, N(CH3)2).
Analiză calculată pentru C17H16BrN5O2 · 1,5 H2O necesită:15
C,47,6; H, 4,5; N, 16,3%.
Găsit: C, 47,7; H, 4,2; N, 15,7%.17
La o soluție care refluxează, a aminei de mai sus, 4-N,N-dimetilamino-6-nitrochinazolină (1,20 g, 5,50 mmol) în EtOH/H2O (2:1, 90 ml) conținând acid acetic glacial 19 (4,0 ml) s-a adăugat în porțiuni pulbere de fier (4 mol eq, 1,24 g) proaspăt spălată (HC11N, apoi s-a distilat H2O). Procedura de reacție identică și producerea ca mai sus a dat, după 21 cromatografie pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CHjCh/EtOAc (1:4:5), 4-N,N-dimetilamino-6-aminochinazolină (0,87 g, 84%), ca o pulbere brun deschis, p.t. (sarea 23 diclrohidrat de la MeOH/Et2O) 258-26ΓΟ.
1H RMN (sarediclorhidrat), [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 14,8(brs, 1H, NH+), 8,65(s, 1H, 25
H-2), 7,79 (m, 2H, H-5, H-8 ), 7,57 (dd, J=2,1 Hz, J=8,9 Hz, 1H, H-7), 5,70(br s, 3H, NH+ 3), 3,55 (s, 6H, N(CH3)2). 27
La o soluție agitată, care conține 4-N,N-dimetilamino-6-aminochinazolină (0,65 g,
3.45 mmol) de mai sus, acid acrilic (4 mol.eq., 13,8 mmol, 0,95 ml) și piridină (exces, 1,3 ml) 29 în DMA (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (2 mol eq., 6,90 mmol, 1,32 g). Procedura standard de mai sus s-a urmat pentru 31 a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc/CH2CI2 (1:1) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (1:4:5), [4-(N,N-dimetilamino)chinazolin-6-il]acrilamidă (350 mg, 42%) ca o pulbere crem, p.t.33 (C^CIj/hexan) 204-206°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,49 (s, 1H, CONH), 8,80(d, J=2,2Hz, 1H, H-5),35
8.46 (s, 1H, H-2), 7,88(dd, J=2,4 Hz, J=9,1 Hz, 1H, H-7), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1H, H-8), 6,47 (dd, J=17,0 Hz, J=10,1 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,34 (dd, J=17,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 37 5,83 (dd, J=10,1 Hz, J=2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,32 (s, 6H, N(CH3)2).
Exemplul 13. N-[4-(3-metil-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă39
La o soluție agitată de 7-amino-4-[(3-metilfenil)amino]chinazolină (123 mg, 0,49 mmol), acid acrilic (0,04 ml, 0,58 mmol), trietilamină (0,15 ml, 1,1 mmol)în DMF (1,5 ml) 41 la 0°C s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (123 mg, 0,64 mmol). Amestecul galben deschis, rezultat, s-a agitat la 25°C timp de 20 h și s-a stopat 43 cu apă. Solidul s-a colectat și s-a purificat prin sonicare cu un amestec de CH2Cl2/EtOAc/MeOH pentru a da produsul dorit ca un solid galben (75 mg, 49%), 45
p.t. 269,7-270’C.
1H RMN l(CD3)2SO]: δ 10,63(s, 1H, NH), 9,68 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, H2), 8,54 (d,47
J=9,3 Hz, 1H, H6), 8,25(d, J=2,2 Hz, 1H, H8), 7,83 (dd, J=9,0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7,71 (m, 2H, H2', H6'), 7,32 (t, J=8,3 Hz, 1H, H5'), 6,99 (d, J=7,1 Hz, 1H, H4’), 6,56 (dd, J=16,8, 10,0 Hz,49
1H, CH=CH2), 6,40 (dd, J=17,1,5,0 Hz, 1H, CH=CH2), 5,9 (dd, J=10,3,2,0 Hz, 1H, CH=CH2), 2,39 (s, 3H, CH3).51
RO 121900 Β1
Spectrul de masă (CI): 305 (100,MH+), 304 (31,84,M+).
Analiză calculată pentru C18H16BrN5O · 0,4 H2O:
C, 69,39; H, 5,44; N, 17,94%.
Găsit: C, 69,19; H, 5,19; N, 17,67%.
Exemplul 14. N-[4-(3-cioro-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă
S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (288 mg, 1,5 mmol) s-a adăugat la o soluție de 6-amino-4[(3-clororfenil)amino]chinazolină (136 mg, 0,5 mmol) și acid acrilic (108 mg, 1,5 mmol) în dimetilformamidă (DMF) (5 ml), s-a agitat sub azot la 0°C. După 15 min, amestecul de reacție s-a agitat la 25’C pentru 18 h și apoi s-a turnat în gheață-apă (50 ml) și după 1 h precipitatul s-a colectat prin filtrare. Buchner. Reziduul s-a clătit, s-a uscat la aer, s-a dizolvat în minimum de metanol 25°C (MeOH) (60 ml), s-a concentrat la 25°C la presiune redusă până la mai puțin de 10 ml și s-a recristalizat la 0°C pentru a da N-[4-[(3-clorofenil)amino]chinazolin-7- iljacrilamidă (33 mg, 20%) ca un solid portocaliu deschis, p.t. 296,5-298,5°C.
Calculat pentru C17H13CIN4O · 0,08 CH3OH · 0,25 H2O:
C, 61,82; H, 4,20; N, 116,89%.
Găsit: C, 61,92; H,4,23; N, 116,72%.
1R RMN [(CD3)2SO]: δ 10,61 (brs, 1H, NH), 9,80(s, 1H, NH), 8,62(s, 1H, H2), 8,50(d, J=9,0 Hz, H5), 8,25(d, J=2,0 Hz, 1H, H8), 8,13(t, J=2,0 Hz, 1H, H2’), 7,87-7,78(m, 2H, H6&H6'), 7,42(t, J=8,2 Hz, 1H, H5'), 7,16(dd, J=2,2, 7,9 Hz, 1H, H4'), 6, 51 (dd, J=10,0,17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,35(dd, J=1,8, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,86(dd, J=1,8, 10,1 Hz, 1H, CH=CH2).
Spectru de masă (CI) 327 (32,37CIMH+), 326 (25,37CIM+, 13C35CIMH+), 325 (100, 35CIMH+), 322 (22,35CIMH+).
Exemplul 15. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]rnetacrilamida
La o soluție agitată de 7-amino-4-[(3-bromo-fenil)amino]-chinazolină (J Med Chem, 1995;38:348.2) (150 mg, 0,48 mmol) în DMF uscat (20 ml) s-a adăugat acid metacrilic (200 mg) și clorhidrat de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (2,5 mol, 28 mg), amestecul de reacție s-a agitat peste noapte apoi s-au adăugat cantități suplimentare de EDCI-HCL (230 mg) și acid metacrilic (200 mg). După încă 2 zile de agitare solventul s-a îndepărtat sub vid și reziduul s-a diluat cu NaHCO3, s-a extras cu acetat de etil (EtOAc)și apoi extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50) la MeOH/CHjClj/EtOAc (10:40:50) pentru a da N-[4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolin-7-il]-2metil-acrilamidă (43 mg, 28%) ca un solid brun deschis, p.t. (CH2CI2/hexan) 255-259°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz) δ 10,22 (s, 1H, CONH), 9,76 (s, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, H-2), 8,48 (d, J=9,2 Hz, 1H, H-5), 8,26 (m, 2H, H-2', 8), 7,92(m, 2H, H-6', 6), 7,36(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30(br d, J=8,3 Hz, 1H, H-4’), 5,92 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,63 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,00 (s, 3H, CH2C(CH3)CO).
Analiza calculată pentru C18Hl5BrN4O necesită:
C, 56,5; H, 4,0; N, 14,6%.
Găsit: C, 56,1; H, 4,0; N, 14,1%.
Exemplul 16. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazdlin-7-il]etenilsulfonamidă
O soluție de 7-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]chinazolină(JA4edC/jem, 195; 38:3482) (500 mg, 1,59 mmol), trietilamină (Et3N) (0,60 ml) și dimetilamină piridină (DMAP) (catalitic) în tetrahidrofuran (THF) (30 ml) s-a reacționat cu clorură de cloroetansulfonil (1,6 mol eq, 2,54 mmol, 265 pl) la 25°C timp de 1 h, s-a agitat sub N2. Amestecul de reacție s-a diluat cu NaHCO3 și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură,
RO 121900 Β1 s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica 1 gel, eluând cu MeOH/Ch^Clj/EtOAc (3:47:50). Cristalizarea din C^CI^hexan a dat N-[4-(3bromofenil)amino]-chinazolin-7-il] vinilsulfonamidă (80 mg, 12%) ca o pulbere crem, 3 p.t. 218°C descompus (dese).
1HRMN[(CD3)2SO], (400ΜΗζ)δ 10,73(s, 1H, SO2NH), 9,80(s, 1H, NH), 8,59(s, 1H,5
H-2), 8,47(d, J=9,1 Hz, 1H, H-5), 8,21 (brs, 1H, H-2'), 7,87(brs, J=8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,47(d, J=2,1 Hz, 1 Η, H-8), 7,40(dd, J=9,0 Hz, J=2,2 Hz, 1 Η, H-6), 7,36(t, J=8,0,1H, H-5'), 7,30(brd,7
J=8,0 Hz, 1H, H-4'), 6,93(dd, J=16,4 Hz, J=9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,28(d, J=16,4Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,15(d, J=9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).9
Analiza calculată pentru C16H13BrN4O2S necesită:
C, 47,4; H, 3,2%.11
Găsit: C, 47,4; H, 3,5%.
Exemplul 17. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]propanamidă13
La o soluție de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (163 mg, 0,52 mmol) în
THF uscat (3 ml) agitată sub N2 la 25°C s-a adăugat în picătură clorură de propionil (0,05 ml, 15 0,58 mmol). S-a format o dată un solid galben. După 1 h, solidul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a spălat cu eter și apoi s-a uscat. Recristalizat prin metanol umed a dat produsul 17 dorit ca un solid galben strălucitor (81 mg, 38%), p.t. 282-283°C.
1H RMN [(CD3)2SO], δ 11,4(brs, 1H, NH), 10,76(s, 1H, NH), 8, 90(s, 1H, 8H), 8,64(d,19
J=9,0 Hz, 1 Η, 6H), 8,42(s, 1 Η, H2), 8,06(s, 1 Η, H2'), 7,80(dd, J=9,2,1,9 Hz, 1 Η, H5), 7,74(d, J=7,8 Hz, 1 Η, H4'), 7,50(d, J=8,0 Hz, 1 Η, H6'), 7,45(t, J=8,0 Hz, 1 Η, H5’), 2,48(g, J=7,6 Hz,21
2H, CH2), 1,13 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3).
Spectru de masă (APCI): 373 (100,01BrMH+), 372 (21,81BrM+), 371(96,79BrMH+).23
Analiza calculată pentru C17H15N4BrO HCI · 0,2 H2O:
C, 49,64; H.4,02; N, 13,63%.25
Găsit: C, 49,48; H, 3,91; N, 13,57%.
Exemplul 18. N-[4-(3-cloro-fenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă27
Clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (1902 mg, 1 mmol) s-a adăugat la o soluție de 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]chinazolină (136 mg, 0,5 mmol), acid 29 acrilic (74 mg, 1,0 mmol) și piridină (201 mg, 2,5 mmol) în THF/DMF (4:1,2,5 ml) s-a agitat sub azot la 0°C. După 20 min amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 3 h și apoi s-a 31 turnat în apă (12,5 ml) și s-a extras cu EtOAc (2x10 ml). Extractele combinate s-au tratat cu acid clorhidric diluat (0,5 M, 10 ml) și precipitatul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a clătit 33 cu apă (10 ml), eter (2x10 ml) și s-a uscat la aer pentru a da clorhidratul de N-[4-[(3clorofenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă (93 mg, 48%) ca un solid galben întunecat, 35 p.t. 223-227°C.
Calculat pentru C13H13CIN4O · HCI 1,5 H2O:37
C, 52,59; H.4,41; M, 14,43%.
Găsit: C, 52,43; H, 4,73; N, 14,27%.39 1H RMN [(CD3)2SO], δ 11,46(brs, 1H, NH), 11,05(s, 1H, NH), 9,13(d, J=2,0 Hz, 1H, H5), 8,90(s, 1H, H2), 8,12 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,99(d, J=9,0 Hz, 1H, H8), 7,88(t,41
J=2,0 Hz, 1H, H2'), 7,68(dd, J=6,1, 1,0 Hz, 1H, H6'), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H, H5'), 7,37(dd, J=8,1,1,2 Hz, 1H, H-4'), 6,63(dd, J=10,3,17,1 Hz,1 H, CH=CH2), 6,37(dd, J=1,6,17,1 Hz, 1H, 43 CH=CH2), 5,87(dd, J=1,7, 10, Hz, 1H, CH=CH2).
Spectru de masă ionizat chimic (CI): 327 (8,37CIMH+), 325(37,35CIMH+), 135(100).45
RO 121900 Β1
Exemplul 19. N-[4-(3-metilfenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă
Cloroformiat de izobutil (20,35 g, 0,15 mol) s-a adăugat în picătură, pe durata a 20 min, la o soluție de acid acrilic (10,28 g, 0,15 mol) și trietilamină (30,19 g, 0,30 mol) în THF (400 ml), și s-a agitat sub azot la 0“C. Depunerea s-a agitat la această temperatură timp de 30 min și apoi 6-amino-4[(3-metilfenil)amino]-chinazolină (27,71 g, 107 mmol) în DMF (80 ml), s-a adăugat în picătură pe durata a 45 min. După încă 4 h, anhidrida s-a adăugat suplimentar (de la acid acrilic (3,6 g, 50 mmol), cloroformiat de izobutil (6,80 g, 50 mmol) și trietilamină (10,1 g, 100 mmol) în THF (100 ml) la 0’C), într-o porție. După încă 15 min, amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 30 min și apoi s-a turnat în gheață-apă (11). S-a adăugat eter (200 ml) și fazele s-au separat. Faza apoasă s-a extras cu EtOAc (500 ml) și fazele organice combinate s-au spălat cu apă (500 ml) și saramură saturată (250 ml). Soluția s-a agitat cu MgSO4 anhidru timp de 2 min, s-a filtrat și s-a adăugat silica gel (150 g). Amestecul s-a stripat la sec și s-a folosit ca origine a unei coloane de cromatografie rapidă pe silice (700 g), eluând cu acetonă/diclorometan (25% 41, 35% 81,40% 4 I). Solventul s-a stripat din fracțiunile corespunzătoare și reziduul s-a suspendat în EtOAc (200 ml), s-a refluxat timp de 5 min și s-a sonicat la 60°C timp de 20 min, apoi s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a clătit cu EtOAc (3x25 ml) și s-a uscat într-un cuptor cu vid la 75’C timp de 16 h, pentru a da N-[4-(3-metilfenil)amino]chinazorin-6-il]acrilamidă (11,38 g, 35%) ca un solid galben deschis, p.t. 247-8°C.
Calculat pentru C18H16N4O · 0,1 H2O:
C, 70,61; H, 5,33; N, 18,30%.
Găsit: C, 70,33; H, 5,19; N, 18,17%.
Ή RMN [(CD3).2SO], δ 10,49(brs, 1H, NH), 9,76(brs, 1H, NH), 8,75(d, J=2,5 Hz, 1H, H5), 8,52(s, 1H, H2), 7,89(dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H, H7), 7,77(d, J=8,9 Hz, 1H, H8), 7,647,60(m, 2H, H6'&H2'), 7,26(dd, Jd=1,4 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H, H5'), 6,94(d, J=7,2 Hz, 1H, H4'), 6,53(dd, J=10,1, 16,9 Hz, 1H, CH=CH2), 6,34(dd, J=1,9, 16,9 Hz, 1H, CH=CH2), 5,84(dd, J=1,9, 10,1 Hz, 1H, CH=CH2), 2,34(s, 3H, Me).
Spectru de masă (Cl): 305(100, MH+), 304(49, M+).
Exemplul 20. N-[4-(3-(trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă
Clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (212 mg, 1,1 mmol) s-a adăugat la o soluție de 6-amino-4[(3-(trifluorometil)fenil)-amino]chinazolină (153 mg, 0,5 mmol), acid acrilic (73 mg, 1,0 mmol) și piridină (206 mg, THF/DMF (4:1, 2,5 ml), s-a agitat sub azot la 0°C. După 15 min amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 1 h și apoi s-a rerăcit la 0°C. S-a adăugat acid clorhidric diluat (0,5 M, 10 ml) și după 15 min precipitatul s-a colectat prin filtrare Buchner. Reziduul s-a clătit cu apă (5 ml) și eter (2x5 ml) și s-a uscat într-un cuptor cu vid la 75°C peste noapte, pentru a da clorhidrat de N-[4-[(3(trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă (87 mg, 45%) ca un solid verzui deschis, p.t. 195-199’C.
Calculat pentru C18H13F3N4O HCI - 0,5 H2O:
C, 53,54; H, 3,74; N, 13,88%.
Găsit: C, 53,70; H, 3,72; N, 13,73%.
1H RMN [(CD3)2SO], δ 11,59(brs, 1H, NH), 10, 99(s, 1H, NH), 9,17(d, J=2,0 Hz, H5), 8,92(s, 1H, H2), 8,12(s, 1H, H2'), 8,10(dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H, H7), 8,04(d, J=8,0 Hz, 1H, H6‘), 7,98(d, J=9,0 Hz, 1H, H8), 7,74(t, J=7,9 Hz, 1H, H5'), 7,68(d, J=7,8 Hz, 1H, H4'), 6,60(dd, J=10,1,16,9Hz, 1H, CH=CH2),6,38(dd, J=1,6,16,9Hz, 1H, CH=CH2), 5,89(dd, J=1,6,10,1 Hz, 1H, CH=CH2).
Spectru de masă (Cl): 359(45, MH+), 134(100).
RO 121900 Β1
Exemplul 21. N-[4-[(3-bromofenil)aminol-7-[3- (4-morfolino)propoxi]chinazolin-6-il] 1 acrilamidă
S-a adăugat sodiu metalic (27,6 mmol, 0,63 g) la o soluție de 3-morfolinopropan-1 -ol 3 (22,0 mmol, 3,20 g) în THF (60 ml) sub N2. Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitro- 5 chinazolină, J. Med. Chem., 1996 (39):918) (2,0 g, 5,51 mmol) în THF (50 ml) sub N2. Apoi, soluția s-a încălzit la reflux timp de 24 h înainte fiind diluată cu apă și s-a extras cu EtOAc. 7
Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) la MeOH/CH^I^EtOAc 9 (2:3:5) pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]-6-nitrochinazolină (1,75 g, 65%) ca o pudră galbenă, p.t. (MeOH) p.t. 216-220°C. 11 1H RMN [(CD3)2SO], δ 10,12(s, 1H, NH), 9,24(s,1H,aromatic), 8,69 (s, 1H, aromatic), 8,19(t, J=1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,88(dt, Jd=7, 8 Hz, Jt=1,4 Hz, 1H, H-6'), 7,49(s, 1H, aromatic), 13 7,38(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,34(dt, Jd=8,1 Hz, 1H, H-4’), 4,35(t, J=6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,45(t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 15 2,37(brs, 4H, morfolino metilen), 1,94(cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 157,76,157,26,153,76,153,21,140,32,138,86,130,37,126,38,124,26,17
121,70, 121,13, 120,72, 110,11, 107,88, 67,87, 66,13(x2), 54,42, 53,28(x2), 25,30.
Analiză calculată pentru C21H22BrN5O4 · 0,75 H20 necesită:19
C, 50,3; H, 4,7; N, 14,0%.
Găsit: C, 50,3; H,4,4; N, 13,8%.21
Pulbere de fier proaspăt spălată (HCI 1N apoi, H2O distilată) (12 mmol, 0,686 g), s-a adăugat în porțiuni la o soluție refluxând a nitrochinazolinei de mai sus (1,50 g, 3,07 mmol) 23 în EtOH/H2O (2:1, 80 ml), care conține acid acetic glacial (2,0 ml). Suspensia rezultată s-a încălzit la reflux cu agitare puternică timp de 20 min, apoi s-a răcit, s-a alcalinizat prin 25 adăugare de NH3 concentrat și s-a filtrat printr-un strat, de celită. Stratul de celită s-a spălat cu EtOH înainte filtratul s-a concentrat sub presiune redusă, s-a diluat cu apă și s-a extras 27 cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină Grad III, eluând cu CH^Ij/EtOAc (1:1) 29 la MeOH/EtOAc (2:98) pentru a da 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[(3-morfolino) propiloxilchinazolină (1,08 g, 77%) ca o pulbere brun deschis, p.t. (EtOAc/hexan) 158-160°C. 31 1H RMN [(CD3)2SO), δ 9,37(s, 1H, NH), 8,40(s, 1H,aromatic), 8,24(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,86(ddd, J=8,2, 0,8,1,8 Hz, 1H, H-6'), 7,42(s, 1H, aromatic), 7,30(t, J=8,1 Hz, 1H, H- 33 5'), 7,21 (ddd, J=8,2, 1,0, 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,09(s, 1H, aromatic), 5,36(s, 2H, NH2), 4,20(t, J=6,2Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,59 (t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,50(t, J=7,3 Hz, 2H, 35
NCH2CH2CH2), 2,39(br s, 4H, morfolino metilen), 1,99 (cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 154,88,151,94,150,19,144,84,141,94,138,50,130,16,124,66,123,02,37
121,09, 119,65, 110,42, 106,37, 100,81, 66,45, 66,14(x2), 54,77, 53,29(x2), 25,50.
Analiză calculată pentru C21H24BrNsO2 · 0,25 H2O necesită:39
C, 54,5; H, 5,3; N, 15,1%.
Găsit: C, 54,6; H, 5,5; N, 15,0%.41
La o soluție agitată de 6-amino-chinazolină de mai sus (0,50 g, 1,09 mmol), acid acrilic (6 mol, 6,54 mmol, 449 pl) și Et3N (exces, 2,0 ml) în DMF (20 ml) sub N2 s-a adăugat 43 clorhidrat de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI · HOL) (3 mol, 3,27 mmol, 627 mg). Reacția s-a agitat la 0°C timp de 15 min și apoi s-a lăsat să se încălzească pentru 45 încă 2 h. Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă și reziduul rezultat s-a diluat cu NaHCO3 și s-a extras repetat cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu sara- 47 mură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe alumină Grad III, eluând cu EtOAc/hexan (9:1) la MeOH/EtOAc (2:98), a dat N-[4-[(bromo- 49 fenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]-chinazolin-6-il]acrilamidă (329 mg, 59%) ca o pudră crem, p.t, (EtOAc/E^O/hexan) 170-172°C. 51
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,78(s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, aromatic), 8,56(s, 1H, aromatic), 8,18(t, J=1, 9 Hz, 1H, H-2'), 7,88(brd, J=8,2 Hz, 1H, H-6’), 7,34(t, J=8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,30(s, 1H, aromatic), 7,27(ddd, J=7,9,1,4, 0,8 Hz, 1H, H-4'), 6,72(dd, J=17,0,10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,33(dd, J=17,0,1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83(dd, J= 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,27(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,48(t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38(brs,4H, morfolino metilen), 1,99(cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 163,49,156,68,154,96,153,92,149,19,141,20,131,58,130,19,127,16, 126,95, 125,52, 123,97,121,03, 120,52, 116,78,108,80,107, 28, 66,59, 66,14(x2), 54,54, 53,28(x2), 25,31.
Analiză calculată pentru C24H26BrN5O3 · 0,5 H2O necesită:
C, 55,3; H, 5,2; N, 13,4%.
Găsit: C, 55,3; H,4,9; N, 13,3%.
Exemplul 22. N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]chinazolin-6il]acrilamidă
O suspensie de 7-fluoro-6-nitrochinazolină (2,40 g, 11,48 mmol) în SOCI2 pură (25 ml) care conține 2 picături DMF s-a refluxat timp de 3 h până când a devenit limpede. Apoi, excesul SOCI2 s-a îndepărtat in vacuo și s-a adăugat benzen uscat la reziduu și apoi s-a distilat sub presiune redusă pentru a îndepărta toate urmele de SOCI2, dând 4-cloro-7fluoro-6-nitrochinazolină brută, care s-a dizolvat în CH2CI2 uscat (50 ml) și s-a adăugat la o soluție agitată de m-toluidină în izopropanol (/-PrOH) (30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la 20°C timp de 30 min și apoi s-a adăugat hexan (200 ml) pentru precipitarea produsului ca sare HCI. Precipitatul s-a filtrat, s-a spălat cu hexan și apoi s-a dizolvat în MeOH/H2O (4:1, 150 ml) cu încălzire atentă. Apoi, s-a adăugat în exces Et3N la soluție, urmat de apă (400 ml) pentru a precipita produsul ca bază liberă care apoi s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a uscat sub presiune redusă pentru a da 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitrochinazolină (3,01 g, 88%) ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2/hexan) 191-192°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,38 (s, 1H, NH), 9,62 (d, J=8,1 Hz, 1H, H-5), 8,67(s, 1H, H2), 7,80(d, J=12,6 Hz, 1H, H-8), 7,63(brd, J=8,2 Hz, 1H, H-6’), 7,60(brs, 1H, H-2'), 7,31(t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,03(br d, J=7,5 Hz, 1H, H-4'), 2, 35 (s, 3H, ArCH3).
Analiză calculată pentru C15H11FN4O2 necesită:
C, 60,4; H, 3,7; N, 18,8%.
Găsit: C, 60,6; H, 3,6; N, 19,0%.
La o soluție de 3-morfolinopropan-1-ol (8,40 mmol, 1,22 g) în THF (40, ml) sub N2 s-a adăugat sodiu metalic (11,8 mmol, 0,27 g). Suspensia rezultantă s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitrochinazolină (0,70 g, 2,35 mmol) în THF (30 ml) sub N2. Procedura de reacție și modul de lucru de mai sus s-a urmat pentru a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50) la MeOH/CH2CO · 50/EtOAc (3:7:10)4-[(3-metilfenil)aminoJ7-[(3-morfolino)propiloxi]-6-nitrochinazolină (0,87 g, 88%) ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2/hexan) 169-170“C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,00(s, 1H, NH), 9,26(s, 1H, aromatic), 8,62(s,1H, aromatic), 7,64(brd, J=8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (s, 1H, H-2'), 7,45(s, 1H, aromatic), 7,29(t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,99(brd, J=7,5 Hz, 1H, H-4’), 4,34(t, J=6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,46(t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38(br s, 4H, morfolino metilen), 2,35(s, 3H, CH3Ar), 1,94(cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C22H25N5O4 necesită:
C, 62,4; H, 6,0; N, 16,5%.
Găsit: C, 62,2; H,6,1; N, 16,5%.
RO 121900 Β1
O soluție a nitrochinazolinei de mai sus (0,71 g, 1,68 mmol) în MeOH/EtOAc 1 (2:1,60 ml), s-a hidrogenat (60 psi) pe Pd-C timp de 6 h, apoi s-a filtrat prin celită. Filtratul s-a concentrat apoi sub presiune redusă pentru a da 6-amino-4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[(3- 3 morfolino)propiloxichinazolină care s-a folosit fără caracterizare suplimentară. La o soluție agitată a acesteia (0,7 g, 1,8 mmol) acid acrilic (6 mol, 10,8 mmol, 776 pl) și Et3N (exces, 5 4,0 ml) în DMF (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI · HCL) (3 mol, 5,38 mmol, 1,03 g). Procedura standard de mai sus s-a 7 urmat pentru a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CHjCI/EtOAc (3:7:10) N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]chinazolin-6- 9 iljacrilamidă (175 mg, 22%) ca o pulbere crem, p.t. (EtOAc/E^O) 69-72°C.
Ή RMN [(CD3)2SO] (400 MHz): δ 9,60(s, 1H, schimbabil), 9,59(s, 1H, NH), 8,86(s, 11
1H, H5), 8,48(s, 1H, H2), 7,62(brd, J=8,0Hz, 1H, H-6'), 7,61 (brs, 1H, H-2'), 7,26(s, 1H, H8), 7,25(t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,92(brd, J=1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,70(dd, J=16,9, 10,2, 2 Hz, 1H, 13
CH2CHCO), 6,32(dd, J=16, 9,1, 9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,82(dd, J=10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 15 2,48 (t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38(brs, 4H, morfolino metilen), 2,33 (s, 3H, CH3Ar), 1,99(cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2). 17
Analiză calculată pentru C,5H,qN6O, · 0,25 H,0 necesită:
C, 66,4; H, 6,6; N, 15,5%. 19
Găsit: C, 66,3; H, 6,9; N, 15,9%.
Exemplul 23. N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxiJ 21 chinazolin-6-il]acrilamidă
S-a adăugat sodiu metalic (10,1 mmol, 0,23 g) la o soluție de 3-N-(4-metilpiperazinil) 23 propan-1 -ol (6,71 mmol, 1,06 g) în THF (15 ml) sub N2. Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6- 25 nitrochinazolină (0,50 g, 1,68 mmol) în THF (20 ml) sub N2. Apoi, soluția roșu închis s-a încălzit la reflux timp de 24 h înainte, fiind diluată cu apă, și s-a extras cu EtOAc. Extractele 27 organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină, eluând cu EtOAc/hexan (1:1.) la EtOAc (2:3:5) pentru a da 4-[(3- 29 metilfenil)amino]-7-[(3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]-6-nitrochinazolină (0,67 g, 91%) ca o pulbere galbenă, p.t. (Et2O/hexan) p.t 155-156“C.31 1H RMN [(CD3)2SO], δ 10, 00 (s, 1H, NH), 9,26(s, 1H, H5, H2H5), 8,61(s, 1H, H2), 7,64(brd, J=8, 4 Hz, 1H, H-6 '), 7,62(brs, 1H, H-2'), 7,43(s, 1H, H8), 7,29(t, J=7,8 Hz, 1H,33
H-5'), 6,99(brd, J=7,4 Hz, 1H, H-4'), 4,32(t, J=6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,39-2,28(brs, 8H, piperazinil metilen), 2,34 (s, 3H, CH3Ar), 2,14 (s, 3H,35
CH3N), 1,92(cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru CH28N6O3 necesită:37
C,63,3; H, 6,5; N, 19,3%.
Găsit: C,.63,4; H, 6,8; N, 19,6%.39
O soluție a nitrochinazolinei de mai sus (0,61 g, 1,40 mmol) în MeOH/EtOAc (2:1,50 ml), s-a hidrogenat (60 psi) pe Pd-C timp de 5 h, apoi s-a filtrat prin celită. Filtratul 41 s-a concentrat apoi sub presiune redusă și s-a cromatografiat pe alumină Grad III, eluând cu MeOH/EtOAc (5:95) pentru a da 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-[(3-N-(4-metil- 43 piperazinil) propiloxi-chinazolină (361 mg) care a apărut decolorându-se rapid și s-a folosit fără caracterizare suplimentară. La o soluție agitată a acesteia (0,36 g, 0,89 mmol), acid 45 acrilic (6 mol, 5,53 mmol, 366 μΙ) și Et3N (exces, 2,0 ml) în DMF (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (3 mol, 2,66 mmol, 47 511 mg). Procedura standard de mai sus s-a urmat pentru a da după cromatografie pe alumină Grad III eluând cu EtOAc la MeOH/EtOAc (2:98) N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[(3-N- 49 (4-metilpiperazinil)propiloxi]chinazolin-6-il]acrilamidă (65 mg, 16%) ca o sticlă incoloră, p.t. (EtjO/hexan) 60-66’C. 51
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 9,60(s, 1H, NH), 9,59(s, 1H, NH), 8,86(s, 1H, H5), 8,48(s, 1H, H2), 7,62(brd, J=8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,62(brs, 1H, H-2'), 7,25(t, J=8,1 Hz, 1H, H-5‘), 7,25(s, 1H, H8), 6,92(br d, J=7,5 Hz, 1H, H-4’), 6,70(dd, J=17,0 Hz, J=10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,31 (dd, J=16,9, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83(dd, J=10,2,1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,24(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,47(t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,41-2,28(br s, 8H, piperazinil metilen), 2,33(s, 3H, CH3Ar), 2,15(s, 3H, CH3N), 1,97(cvintet, J=6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
El HRMS (M+) C26H32N6O2 necesită 460.2587. Găsit: 460.2576.
Exemplul 24. N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi] chinazolin-6-il]acrilamidă
S-a adăugat sodiu metalic (13,2 mmol, 0,30 g) la o soluție de 3-N-(4-metilpiperazinil) propan-1 -ol (8,81 mmol, 1,39 g)în THF (50 ml) sub N2. Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6nitrochinazolină [J. Med. Chem., 1996 (39) :918] (0,80 g, 2,20 mmol) în THF (30 ml) sub N2. Procedura de reacție și de lucru este identică exemplului precedent, după cromatografie pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2Cl2/EtOAc (1:9:10) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (2:3:5) pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]-6-nitrochinazolină (0,36 g, 33%) ca o pulbere galbenă, p.t. (sare triclorhidrat)(MeOH/Et2O) 233°C (dec).
1H RMN [bază liberă, (CD3)2SO]: δ 10,12(s, 1H, NH), 9,24(s, 1H, H5), 8, 69(s, 1H, H2), 8,19(brs, 1H, H-2'), 7,88(brd, J=7,8 Hz, 1H, H-6'), 7,47 (s, 1H, H8), 7,38 (t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,34 (dt, Jd=8,0 Hz, Jt=1,3 Hz, 1H, H-4’), 4,33(t, J=6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,45(t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,29 (br s, 8H, piperazinil metilen), 2,15(s, 3H, CH3N), 1,92 (cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C22H25BrN6O3 · 3 HCI · H2O necesită:
C, 42,0; H, 4,8; N, 13,4; CI, 16,9%.
Găsit: C, 42,1; H,4,5; N, 13,3; CI, 16,9%.
Pulbere de fier proaspăt spălată (HCI 1N apoi, H2O distilată) (4 mol eq, 0,138 g), s-a adăugat în porțiuni la o soluție refluxând a nitrochinazolinei de mai sus (0,31 g, 0,62 mmol) în EtOH/H2O (2:1, 50 ml) care conține acid acetic glacial (1,0 ml). Suspensia rezultată s-a încălzit la reflux cu agitare puternică timp de 20 min, apoi s-a răcit, s-a alcalinizat prin adăugare de NH3 concentrat și s-a filtrat printr-un strat de celită. Stratul de celită s-a spălat cu EtOH înainte filtratul s-a concentrat sub presiune redusă, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină Grad III, eluând cu MeOH/EtOAc (5:95) pentru a da 6-amino-4-[ (3'-bromofenil)-amino]-7-[(3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi] chinazolină (238 mg, 82%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2) 171-172°C.
1H RMN [(CD3)2SO], δ 9,36(s, 1H, NH), 8,38(s, 1H, H2), 8,22(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2’), 7,86(ddd, J=8,2,0,8,1,9 Hz, 1H, H-6’), 7,40(s, 1 Η, H5), 7,30(t, J=8,0Hz, 1 Η, H-5'), 7,20(ddd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H, H-4’), 7,09(s, 1H, H8), 5,34(s, 2H, NH2), 4,19(t, J=6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,49(t obscur, J=7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,43-2,29(br s, 8H, piperazinil metilen), 2,16(s, 3H, CH3CH), 1,97(cvintet, J=6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C22H27BrN6O · 1,25 H2O necesită:
C, 53,5; H, 6,0; N, 17,0%.
Găsit: C, 53,5; H, 5,7; N, 17,0%.
Acid acrilic (6 mol, 2,84 mmol, 195 pl) și Et3N (exces, 1,0 ml) în DMA (20 ml) sub N2 s-a adăugat la o soluție agitată din aminochinazolina de mai sus (223 mg, 0,47 mmol) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboxiimidă (EDCI · HCL) (3 mol, 1,42 mmol, 273 mg). Procedura standard de mai sus a dat, după cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) la MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metil-piperazinil) propiloxi]chinazolin-6-il]acrilamidă (145 mg, 58%)ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/Et2O/hexan) 105-107’C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 9,78(s, 1H, CONH), 9,61 (s, 1H, NH), 8,89(s, 1H, H5), 8,56(s,1
1H, H2), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87(brd, J=8,5 Hz, 1H, H-6'), 7,34(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,28(s, 1H, H8), 7,27(br dt, Jd=8 Hz, Jt=1 Hz, 1H, H-4'), 6,72(dd, J=17,0, 10,3 Hz, 1H,3
CH2CHCO), 6,32(dd, J=17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83(dd, J=10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-5
2,27 (br s, 8H, piperazinil metilen), 2,15(s, 3H, CH3N), 1,98(cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).7
Analiză calculată pentru C25H29BrN6O2 · 0,5 H2O necesită:
C, 56,2; H, 5,7; N, 15,7%.9
Găsit: C, 56,3; H, 5,6; N, 15,5%.
Exemplul 25. N-[4-[(3-bromofenil)aminol-7-[3- (1,N-imidazil)-propoxi]-chinazolin-6- 11 iljacrilamidă
La o suspensie de hidrură de sodiu prespălat cu hexan (5,50 mmol, 220 mg dintr-o 13 dispersie 60% în ulei mineral) în THF (20 ml) s-a canulat o soluție de 3-N-(imidazol)propan1 -o] (4,84 mmol, 0,61 g) în THF (30 ml). Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C sub N2 timp 15 de 2 h, timp în care alcoxidul de sodiu necesar a precipitat parțial din soluție. Apoi, la această suspensie s-a adăugat 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitrochinazolină solidă 17 [J. Med. Chem., 1996 (39): 918] (0,80 g, 2,20 mmol) pentru a da o soluție roșu închis, care s-a încălzit la reflux pentru 24 h înainte de a fi diluată cu apă și s-a extras cu EtOAc. 19 Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat la presiune redusă și s-a cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH^Ij/EtOAc (1:1) la MeOH/CH^yEtOAc 21 (3:7:10), pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]-6-nitrochinazolină (524 mg, 51 %) ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2/hexan) 212-215°C. 23 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,16(s, 1H, NH), 9,30(s, 1H, H5), 8,70(s, 1H, H2), 8,19(t, J=1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,88(dt, Jd=7,8 Hz, Jt=1,5 Hz, 1 Η, H-6'), 7,63(s, 1H, imidazoil metin), 25 7,48(s, 1 Η, H8), 7,39(t, J=7,9 Hz, 1 Η, H-5'), 7,21 (s, 1H, imidazoil metin), 6,90(s, 1H, imidazoil metin), 4,22(t, J=6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,18 (t, J=6,8 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,26(cvintet, 27 J=6,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C?0H17BrN6O3, necesită: 29
C, 51,2; H, 3,6; N, 17,9%.
Găsit: C, 51,0; H, 3,6; N, 17,6%. 31
Pulbere de fier proaspăt spălată (HCI 1N apoi, H2O distilată) (4 mol, 0,241 g), s-a adăugat în porțiuni la o soluție refluxând a 6-nitrochinazolinei de mai sus (0,51 g, 1,08 mmol) 33 în EtOH/H2O (2:1,60 ml) care conține acid acetic glacial (0,7 ml). Procedura de reacție și de lucru identică celei din exemplul anterior a dat, după cromatografiere pe alumină Grad III, 35 eluând cu MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[(3-N-(imidazoil) propiloxi]chinazolină (389 mg, 82%) ca o pulbere alburie, p.t. (CH2CI2/Et2O). 178-180°C. 37 1H RMN [(CD3)2SO], δ 9, 37(s, 1H, NH), 8,38(s, 1H, H2), 8,22(t, J=1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,86(br d, J=8,1Hz, 1H, H-6'), 7,66(s, 1H, imidazoil metin), 7,40 (s, 1H, H5), 7,30 (t, J=8,139
Hz, 1H, H-5'), 7,23(s, 1H, imidazoil metin), 7,21(brd, 3=7,7 Hz, H-4‘), 7,06(s, 1H, H8), 6, 90(s, 1H, imidazoil metin), 5,45(s,2H, NH2), 4,28 (t, J=7,1 Hz,2H,CH2CH2CH2),4,10(t, J=5,841
Hz, 2H, CHCHCH2)2, 2,27(cvintet, J=6, 5Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C20H19BrN6O · 0,5 H2O necesită:43
C, 53,6; H, 4,5; N, 18,7%.
Găsit: C, 53,5; H,4,5; N, 18,6%.45
RO 121900 Β1
La o soluție agitată din 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil) propiloxi] chinazolină (383 mg, 0,87 mmol), acid acrilic (6 mol, 5,23 mmol, 359 μΙ) și piridină (exces, 1,0 ml) în DMA (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboxiimidă (EDCI · HCL) (5 mol, 4,36 mmol, 838 mg). Procedura standard de mai sus a dat după cromatografie pe alumină Grad III, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) la MeOH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]chinazolin-6-il]acrilamidă (9 mg, 2%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/Et2O/hexan) 235-237’C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9, 79 (s, 1H, CONH), 9, 60 (s, 1H, NH), 8,88(s, 1H, H5), 8,55(s, 1H, H2), 8,18(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87(ddd, J=8,2, 1,8, 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,64(s, 1H, imidazoil metin), 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,28(br dt, Jd=8,0 Hz, Jt=1,2 Hz, 1H, H-4’), 7,27(s, 1H, 8H), 7,21 (t, J=1,3 Hz, 1H, imidazoil metin), 6,89(br s, 1H, imidazoil metin), 6,73(dd, J=17,0,10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,34(dd, J=17, 0,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85(dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22(t, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,14(t, J=6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2, 27(cvintet, J=6, 4Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C23H21BrN6O2 · 0,75 H2O necesită:
C, 54,5; H, 4,5; N, 16,6%.
Găsit: C, 54,5; H,4,4; N, 16,2%.
Exemplul 26. N-[4-[(3-bromofeni!)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]-chinazolin-6iljacrilamidă
La o suspensie de hexan prespălată cu hidrură de sodiu (11,0 mmol, 440 mg dintr-o dispersie în ulei mineral) în THF (20 ml) s-a canulat o soluție de 4-(N,N-dimetilamino)butan1 -ol (8,80 mmol, 1,03 g) în THF (30 ml). Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C sub N2 timp de 2 h și apoi s-a canulat într-o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-hitrochinazolină (J Med Chem, 1996;39:918-928) (0,80 g, 2,20 mmol) în THF (30 ml) sub N2. Soluția roșu închis s-a încălzit la reflux peste noapte. Lucrând identic ca mai sus s-a obținut, după cromatografie pe alumină Grad III, eluând cu EtOAc la MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi]chinazolină (310 mg, 33%) ca o pulbere brun deschis, p.t. (CH2CI2/hexan) 155-156°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,36(s, 1H, NH), 8,39(s,1H,aromatic), 8,23(t, J=2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,86(brd, J=8,0 Hz, 1H, H-6’), 7,41 (s, 1H, aromatic), 7,30(t, J=8,1 Hz, 1H, H-5’), 7,20(ddd, J=8,2 Hz, J=0,8 Hz, 1H, H-4'), 7,09(s,1H, aromatic), 5,32(s, 2H, NH2), 4,17 (t, J=6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J=7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 2,15(s, 6H, N(CH3)2), 1,84(cvintet, J=6, 4Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2), 1,62(cvintet, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2).
Calculat analitic pentru C20H24BrN5O · 1ΛΗ2Ο necesită:
C, 54,7; H, 5,7; N, 15,9%.
Găsit: C, 54,3; H, 5,8; N, 15r8%.
La o soluție agitată de 6-aminochinazolină de mai sus (276 mg, 0,64 mmol), acid acrilic (6 mol eq., 3,85 mmol, 264 ml), și Et3N (exces 1 ml) în DMA (10 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI · HCL) (3 mol eq, 1,92 mmol, 369 mg). S-a urmat procedura standard de mai sus pentru a da după cromatografie pe alumină de Grad III, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) La MeOH/EtOAc (3:97), N-[4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi]-chinazolin-6-il]acril-amidă (98 mg, 32%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/Et2O) 112-115°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,77(s, 1H, CONH), 9,62(s, 1H, NH), 8,88(s,1H, aromatic), 8,56 (s, 1H, aromatic), 8,17 (t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87(ddd, J=8,2 Hz, J=1,8 Hz, J=1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,34(t, 1H, H-5'), 7,29(s, 1H, aromatic), 7,27(ddd, J=8,2 Hz, J=1,8 Hz, J=1,0,1H, H-4'), 6,71 (dd, J=17,1, J=10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32(dd, J=17,0 Hz, J= 1,9 Hz,
RO 121900 Β1
1H, CH2CHCO), 5,82(dd, J=10, 2Hz, J=1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,24(t, J=6,6 Hz, 2H, 1
CH2CH2CH2CH2O), 2,27(t, J=7, 2Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 2,12(s, 6H, N(CH3)2),
1,85(cvintet, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2), 1,60(cvintet, J=7,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2). 3 Analiză calculată pentru: Ο23Η26ΒγΝ5Ο2 -1,25 H2O necesită:
C, 54,5; H, 5,7; N, 13,8%. 5
Găsit C, 54,5; H, 5,3; N, 13,7%.
Exemplul 27. N-[4-[(3-bromofenil)aminolchinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]-acril- 7 amidă
O soluție agitată de N-[4-[ (3-bromofenil)amino]-chinazolin-6-il]acrilamidă (1,78 g, 9 4,82 mmol), morfblină (exces, 4,0 ml) și acid p-toluensulfonic (catalitic) în THF (50 ml) s-a încălzit la 50°C, timp de 4 h înainte, fiind concentrat sub presiune redusă, diluat cu apă și 11 extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, 13 eluând cu MeOH/CH^I^EtOAc (15:40:45), pentru a da N-[4-[(3-bromofenil) amino] chinazolin-6-il]-3-morfolinopropilamidă (1,86 g, 78%) ca o pulbere crem (EtOAc) 184-186’C. 15 1H RMN [(CD3)SOJ: δ 10,37(s, 1H, CONH), 9,91 (s, 1H, NH), 8,72(d, J= 1,9 Hz, 1H, H-5), 8,58(s, 1H, H-2), 8,17(t, J=2,1 Hz, 1H/H-2'), 7,86(m, 2H, H-7,6'), 7,78(d, J=8,9 Hz, 1H,17
H-8), 7,35 (t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29(dt, Jt=1,2 Hz, Jd=8,0 Hz, 1H, H-4’), 3,40(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2, 69(t, J=6,6 Hz, 2H, NCH2CH2CONH), 2,58(t, J=6,6 Hz, 2H,19
NCH2CH2CONH), 2,44(br s,4H,morfolino metilen).
13C RMN: δ 170,24,157,18,152,86,146,48,141,13,136,87,130,21,128,39,127,01,21
125,74, 124,21, 121,03, 120,79, 115,40, 111,46, 66,09 (x2), 54,04, 53,00 (x2), 33,66.
Analiză calculată pentru C21H22BrN5O2 necesită:23
C, 55,3; H,4,9; N, 15,3%.
Găsit: C,55,1; H, 5,2; N, 15,2%.25
La o soluție agitată a amidei de mai sus (0,85 g, 1,86 mmol) în THF (30 ml) sub N2 la O’C s-a adăugat în picătură BH3-DMS (2 mol eq., 371 pl dintr-o soluție 10 M). Soluția27 rezultată s-a lăsat să se încălzească la 25’C și s-a agitat timp de 2 h înainte fiind oprită prin adăugarea cu precauție de HCI 1N (40 ml). Amestecul de reacție a fost apoi agitat la 50°C29 timp de 2 h, alcalinizat prin adiție de Na2CO3, și extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune31 redusă, și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (3:8:8), pentru a da 4-[(3-bromofenil)-amino]-6-[ (3-morfolinopropil)-amino]chinazolină (130 mg, 16%) ca o 33 sticlă galbenă (circa 90% pură prin RMN). Aceasta s-a folosit fără purificare suplimentară.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,40(s, 1H, NHAr), 8,37(s, 1H, H-2), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H, H- 35 2'), 7,91(brd, J=8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,54(d, J= 9,0, 1H, H-8), 7,34(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,27(m, 2H, H-4’,7), 7,16(d, J=2,2 Hz, 1H, H-5), 6,25(t, J=5,1 Hz, 1H, CH2NH), 3,59(t, J=4,5 37
Hz, 4H, morfolino metilen), 3,22 (q, J=6,0 Hz, 1H, CH2NH), 2,45(t, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH), 2,39(br s, 4H, morfolino metilen), 1,82(cvintet, J=7,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2). 39
La o soluție agitată a aminei de mai sus (133 mg, 0,30 mmol), acid acrilic (4 mol eq.,
1M 20 mmol, 83 μΙ), și Et3N (exces, 0,5 ml) în DMF (5,0 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat 41 de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCI) (2,0 mol, 0,60 mmol, 115 mg). S-a urmat procedura standard de mai sus pentru a da, după cromatografie pe silica gel, eluând 43 cu EtOAc: CH2CI2 (1:1) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-bromofenil) amino] chinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamidă (39 mg, 26%) ca o pulbere crem, 45 p.t (CH2CI2/hexan) 171-175’C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)SOJ: δ 9,86(s, 1H, NH), 8,70(s, 1H, H-2), 8,52(d, J=2,0 Hz, 1H, H-5), 8,20(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (brd, J=8,6 Hz, 1H, H-6'), 7,89(d, J=8,9 Hz, H-8), 7,79(dd, J=8,8 Hz, J=1H, H-7), 7,38(t, J=7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,33(dt, Jd=8,4 Hz, Jt=1,7 Hz, 1H, H-4'), 6,22(dd, J=16,7,2,3 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,05(br s, 1H, CH2CHCO), 5,61 (brd, J=8,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,87(t, J=7,4 Hz, 2H, CH2NRCO), 3,49(t, J=4,5 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,28(t, J=7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,27(br s, 4H, morfolino metilen), 1,69(cvintet, J=7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2) -DEI HRMS (M+).
Calculat pentru: C24H26Br81N5O2: 497.1249
Găsit: 497.1250.
Exem piui 28. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]propanamidă
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (157 mg, 0,5 mmol) în THF uscat (3 ml) agitată sub N2 la 25’0, s-a adăugat în picătură clorură de propionil (0,05 ml, 0,58 mmol). Imediat s-a format un solid galben. După 45 min solidul s-a colectat prin filtrare și s-a spălat cu eter și s-a uscat. Recristalizarea din metanol umed a dat produsul dorit (97 mg, 47%), p.t. 265-266°C.
1H RMN [(CD3)SOJ: δ 11,3(brs,1H, NH), 10,53 (s, 1H, NH), 9,02(s, 1H, H5), 8,88(s, 1H, H2), 8,00-7,97(m, 2H, H7, H2'), 7,89(d, J=9,1 Hz, 1H, H8), 7,71(d, J=7,8 Hz, 1H, H6'), 7,50(d, J=8,3 Hz, 1H, H4'), 7,45(t, J= 8,1 Hz, 1H, H5'), 2,45(q, J=7,3 Hz, 2H, CH2), 1,15(t, J=7,5 Hz, 3H, CH3).
Spectru de masă (CI): 373 (84,81BrMH+), 372(43, 81BrM+), 371(100, 79BrMH+), 370(28,79BrM+).
Calculat pentru C17H15N4BrO · HCI · 0,5 H2O:
C, 49,00; H, 4,11; N, 13,45%.
Găsit: C, 48,89; H, 3,97; N, 13,36%.
Exemplul 29. N-[4-[(3-bromofenil)aminol]chinazolin-6-il]metacrilamidă
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină. (J. Med. Chem., 1995, 38:3482) (0,50 g, 1,59 mmol) în THF (20 ml) sub azot s-a adăugat în-picătură Et3N (exces, 1,0 ml), o cantitate catalitică de DMAP și clorură de metacriloil (1,1 mol eq, 1,75 mmol, 171 pl). Reacția s-a agitat la 25°C timp de 1,5 h timp în care s-au adăugat două cantități suplimentare (50 μΙ) de clorură de metacriloil. Reacția s-a diluat apoi cu NaHCO3 saturat și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50). Recristalizarea din EtOAc a dat N-[4[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-2-metilacrilamidă (195 mg, 32%) ca o pulbere crem, p.t. 244-245°C.
1H RMN [ (CD3)2SOJ: δ 10,15(s, 1H, CONH), 9,90(s, 1H, NH), 8,80(brs, 1H, H-5), 8,60(s, 1H, H-2), 8,20(brs, 1H, H-2'), 7,97(brd, J=8,6 Hz, 1H, H-7), 7,89(brd, J=7,7 Hz, 1H, H-6'), 7,80(d, J=8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30(brd, J=7,5 Hz, 1H, H-4'), 5,94(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,62(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,02(s, 3H, CH2C(CH3)CO).
13C RMN: δ 166,71,157,17,153,07,146,69,141,09,139,93,136,62,130,23,128,24, 128,11, 125,73, 124,11, 121,04, 120,66, 120,51, 113/19, 113,28, 18,60.
Analiză calculată pentru C18H15BrN4O necesită:
C, 56,4; H,4,0; N, 14,6%.
Găsit: C, 56,1; H,3,9; N, 14,5%.
Exemplul 30. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]etenil-sulfonamidă
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (J.Med.Chem, 1995, 38:3482) (0,30 g, 0,95 mmol) în THF (20 ml) sub azot s-a adăugat în picătură Et3N (3,5 mol eq, 3,33 mol, 245 μΙ), o cantitate catalitică de DMAP și clorură de cloroetansulfonil
RO 121900 Β1 (1,2 mol eq, 1,14 mmol, 119 μΙ). Reacția s-a agitat la 25°C timp de 1 h și apoi s-a diluat cu 1 NaHCO3 și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat 3 pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:47:50). Recristalizarea din CHjClj/hexan a dat N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]vinilsulfonamidă (210 mg, 54%) ca o pulbere 5 crem, p.t. 217°C (dec).
1H RMN [CCD3)2SO]: δ 10,31 (s, 1H, SO2NH), 9, 96 (s, 1H, H-2), 8,60(s, 1H, H-2), 7
8,20(d, J=2,0Hz, 1H, H-5), 8,14(brs, 1H, H-2'), 7,85(brd, J=7,9Hz, 1H, H-6'), 7,81(d, J=8,9 Hz, 1H, H-8), 7,67(dd, J=8,9, 2,21 Hz, 1H, H-7), 7,37(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,32(br d, 9 J=8,1Hz, 1H, H-4 '), 6,90(dd,J=16,4, 9,8 Hz,1H, CH2CHSO2), 6,17(d, J=16,41 H, CH2CHSO2), 6,06(d, J=9,8 Hz, 1H, CH2CHSO2). 11 13C RMN: δ 157,18,153,47,147,17,140,83,136,02,135,48,130,25,129,03,128,44, 127,77, 126,08, 124,60, 121,18, 121,03, 115,43, 114,01.13
Analiză calculată pentru C16H13BrN4O2S necesită:
C, 47,4; H, 3,2; N, 13,8%.15
Găsit: C, 47,7; H, 3,1; N, 13,8%.
Exemplul 31. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E-but-2-enamidă17
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (316 mg, 1,0 mmol) în
THF (6 ml) agitată sub N2 la 0°C s-a adăugat clorură de frans-crotonil. La adiție s-a format 19 un solid galben. Solidul s-a colectat prin filtrare Buchner după 2,5 h și s-a sonicat cu EtOAc pentru a da compusul titlu (216 mg, 52%), p.t. 279-281. 21 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,55(brs, 1H, NH), 10,78(s, 1H, NH), 9,17(d, J= 1,9 Hz, 1H, H5), 8,97(s, 1H, H2), 8,12(dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1H, H7), 8,05(t, J=1,9 Hz, 1H, H2'), 7,99(d,23
J=9,0 Hz, 1H, HB), 7,76(dd, J=8,1,2,0 Hz, 1H, H6'), 7,58(dd, J=8,6,1,7 Hz, 1H, H4'), 7,52(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,03-6,94(m, 1H, [(CO)CH=], 6,34(dd, J=15,1,1,7 Hz, 1H, CH=CHCH3), 25 1,98(dd, J=6,8,1,4 Hz, 3H, CH3).
Spectru de masă (CI): 385 (89,81BrMH+), 384 (51,81BrM+), 383 (100,79BrMH+), 38227 (37,79BrM+).
Calculat pentru C18H15N4BrOHCI:29
C, 51,51; H, 3,84; N, 13,35%.
Găsit: C, 51,29; H, 3,52; N, 13,13%.31
Exemplul 32.N-[4-[(bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamidă
S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (192 mg, 33 1,0 mmol) la o soluție de 6-amino-4[(3-bromofenil)amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol) și acid 4,4,4-trifluorobut-2-enoic (153 mg, 1,1 mmol) în THF/DMF (4:1,2,5 ml), s-a agitat sub 35 azot la 0’C. După 1 h s-a adăugat apă (10 ml) și după 15 min precipitatul s-a colectat prin filtrare Buchner. Reziduul s-a clătit cu apă (2x5 ml) și eter (10 ml) și s-a uscat la aer. Solidul 37 s-a suspendat în EtOAc, (10 ml) s-a refluxat scurt și s-a sonicat timp de 10 min, și solidul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a clătit cu EtOAc (5 ml) și s-a uscat într-un cuptor cu vid la 39 75°Ctimpde 1,5 h, pentru a da N-[4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolin-6-il]4,4,4-trifluorobut-2enamidă 0,4 clorhidrat (76 mg, 33%) ca un solid galben deschis, p.t. 273-278°C. 41
Calculat pentru C18H13BrF3N4O · 0,4 HCI:
C, 47,85; H, 2,77; N, 12,04%.43
Găsit: C, 47,89; H, 2,77; N, 12,27%.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,09(brs, 1H, NH), 10,43(s, 1H, H2'), 8,90(s, 1H, H2), 8,70(s,45
Η, H5), 8,11 (s, 1 Η, H2'), 7,97(dd, J=2,5,9,2 Hz, 1 Η, H7), 7,87(d, J=9,0 Hz, 1 Η, H8), 7,81 (d, J=6,9 Hz, 1 Η, H6'), 7,41-7,33(m, 2H, H5'&H4), 7,11 (d, J=16,4 Hz, 1H, CH=CHCF3), 7,03(dq,47
Jd=16,4 Hz, Jq=6,4 Hz, 1H, CH=CHCF3).
Spectru de masă (CI) 439 (7831BrM+), 4 37 (10079BrM+).
Exemplul 33. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-propinamidă
S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (200 mg, 1,04 mmol) la o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol) și acid propiolic (0,08 ml, 1,1 mmol) în DMF (1,5 ml) și s-a agitat sub N2 la 0’C. Soluția rezultată s-a agitat la 0°C timp de 30 min și s-a stopat cu apă. Solidul fin format s-a colectat prin filtrare Buchner apoi s-a dizolvat în metanol și s-a purificat prin tic preparativă pe silice, eluând cu 10% MeOH/CHC3. Compusul titlu s-a izolat ca un solid galben (21 mg, 12%), p.t. >310’C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,18(brs, 1H, NH), 9,94(s, 1H, NH), 8,75(s, 1H, H5), 8,59(3,1H, H2), 8,15(s, 1H, H2’), 7,85-7,79(m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37-7,28(m, 2H, H5', H4'), 4,53(s, 1H, CH).
Spectru de masă (CI): 369 (47,81BrMH+), 368 (24,81BrM+), 367(50, 79BrMH+), 366 (13,79BrM+), 91 (100).
Calculat pentru C17H11N4BrO:
C, 55,61; H, 3,02; N, 15,26%.
Găsit: C, 55,40; H, 2,84; N, 15,18%.
Exemplul 34. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]but-2-inamidă
La o soluție de acid 2-butinoic (196 mg, 2,3 mmol) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (385 mg, 2,0 mmol) în DMF (5 ml) agitând la 25°C timp de 20 min s-a adăugat 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (316 mg, 1,0 mmol). Soluția rezultată s-a agitat sub azot la 25°C timp de 14 h și s-au adăugat în plus clorhidrat de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (206 mg, 1,0 mmol) și acid 2-butinic (82 mg, 1,0 mmol). După alte 8 h s-a adăugat suplimentar la reacție clorhidrat de 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (197 mg, 1,0 mmol) și acid (93 mg, 1,0 mmol). După agitare la 25°C încă 12 h, reacția s-a oprit cu apă. Precipitatul galben s-a colectat, s-a sonicat cu acetonă, s-a tratat cu trietil amină și s-a purificat prin tic preparativă, pe silice, eluând cu 1:1 EtOAc/acetonă. Produsul dorit s-a izolat ca un solid galben (20 mg, 4,7%), p.t. 281-283°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,97 (brs, 1H, NH), 9,93 (s, 1H, NR), 8,76(s, 1H, H5), 8,57(s, 1H, H2), 8,14(S, 1H, H2'), 7,84-7,76 (m, 3H, H8, H4’), 7,34(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29(d, J=7, 8Hz, 1H, H6'), 2,09(s, 3H, CH3).
Spectru de masă (APCI): 383 (100,81BrMH+), 382 (23,81BrM+) 381 (95,79BrMH+). Calculat pentru C18H13N4BrO 0,3 HCI · 0,6 C3H6O:
C, 55,69; H, 3,99; N, 13,12%.
Găsit: C, 55,67; H, 3,96; N, 12,93%.
Exemplul 35. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[4,3-dipirimidin-7-il]acrilamidă
La o soluție agitată de 7-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[4,3-d]pirimidină (J. Med. Chem., 1995; 38:3780) (140 mg, 0,46 mmol), DMAP (14 mg) și Et3N (exces, 2,0 ml) la 0°C sub N2 s-a adăugat în picătură clorură de acriloil (4,8 mol eq., 182 pl) pe durata a 4 h. Apoi, reacția s-a agitat la 20’C s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat sub presiune redusă înainte de a fi cromatografiate pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50), pentru a da N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]acrilamidă(12mg, 7%) ca o pudră crem, p.t. (CH2CI2/hexan) 215-220°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,15(s, 1H, CONH), 10,25(s, 1H, NH), 9,67(s, 1H, H5), 8,71 (s, 1H, H2), 8,40(s, 1H, H8), 8,21 (t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,88(dt, Jd=7,6 Hz, Jt=1,5 Hz, 1H, H-6,'), 7,38(t, J=7, 7Hz, 1H, H-5’), 7,36(dt, Jd=7, 7 Hz, Jt=1,5 Hz, 1H, H-4’), 6,68(dd, J=17,1,10,2Hz, 1H, CH2CHCO), 6,39 (dd, J=17,0,1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,86(dd, J=10,1, 1,8 Hz, 1H,CK2CHCO).
RO 121900 Β1
Exemplul 36. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă 1
O suspensie de 6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-onă (cerere de brevet SUA 08/358.352,1994) (1,65 g) în 50 ml clorură de tionil și câteva picături de dimetilformamidă 3 s-a încălzit la reflux până când s-a obținut o soluție limpede (20 min) și apoi pentru încă 30 min. S-au îndepărtat volatilele sub presiune redusă și reziduul s-a dizolvat în diclorometan 5 și s-a spălat cu Na2CO3 apos. Solventul s-a uscat și s-a îndepărtat pentru a da 4-cloro-6fluoropirido[3,4-d]pirimidină care s-a dizolvat în 2-propanol (50 ml) conținând 3-bromoanilină 7 (2,1 g). Amestecul s-a încălzit sub reflux 15 min pentru a da un precipitat care s-a redizolvat prin adăugare de trietilamină. După adăugare de apă, soluția s-a concentrat și s-a răcit 9 pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidină (2,29 g), p.t. (MeOH) 219,5-221’0. 11
Un amestec de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidină (0,48 g) și 4metoxibenzilamină (10,3 g) în etanol (50 ml) s-a încălzit la 100°C timp de 5 zile. Produsul 13 rezultat s-a cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH2CI2:EtOAc (3:1), pentru a da 4-[(3bromofenil)amino]-6-[(4-metoxifenil)metil-amino]pirido[3,4-d]pirimidină (0,18 g) p.t. (metanol 15 apos), 178-179,5’0. O porțiune de 0,10 g a acesteia s-a dizolvat în 5 ml acid trifluoroacetic și s-a încălzit sub reflux timp de 1 h, și amestecul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a repartizat 17 între EtOAc și amoniac apos și produsul brut s-a cromatografiat pe alumină, eluând cu CH2CI2:MeOH (97:3) pentru a da 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidină 19 (0,040 g) p.t. (CH2CI2) 241,5-242’C.
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidină (J. Med. 21 Chem., 1996; 39:1823) (455 mg, 1,50 mmol) în THF uscat (50 ml) la 0’C sub N2 s-a adăugat Et3N (22,5 mmol, 1,61 ml), o cantitate catalitică de DMAP (45 mg) și clorură de acriloil 23 (4,50 mmol, 366 pl). Amestecul de reacție s-a agitat 1 h și apoi s-a adăugat clorură de acriloil suplimentară (100 μΙ) și reacția s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a 25 agitat pentru încă 1 h înaintea de a fi lucrată ca în exempul anterior, pentru a da după cromatografie pe coloană pe silica gel, eluând cu MeOH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromo-27 fenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă (20 mg, 37%) ca o pulbere crem, p.t. (EtOAc/MeOH) 238-245°C (dec).29 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,07(s, 1H, CONH), 10,33(s, 1H, NH), 9,05(s, 1 Η, H5 sau H2), 9,03(s, 1H, H2 sau H5), 8,66(s, 1H, H8), 8,18(brs, 1H, H-2'), 7,89(brd, J=7,6 Hz, 1H, H-6'),31
7,40-7,33(m, 2H, Η-Ψ,δ'), 6,70(dd, J=17,0,10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,41(dd, J=1,2,16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,87(dd, J=1,2, 10,1 Hz, 1H, CH2CHCO).33 13C RMN: δ 163,35,156,82,154,13,150,87,147,92,141,64,140,40,131,25,130,26, 127,87, 126,49, 124,76, 121,30, 121,02, 120,97, 103,43.35
Analiză calculată pentru C1fiH19BrN5O · 1,25 H,0 necesită:
C, 51,3; H, 3,4; N, 18,7%.37
Găsit: C, 51,1; H,3,1; N, 18,4%.
Exemplul 37. N-[4-(3-metil-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă39
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină, obținută din m-toluidină și 4-cloro-6-fIuoropirido[3,4-d]pirimidină, urmată de p-metoxibenzenamină și41 acid trifluoroacetic, așa cum s-a descris în exemplul anterior (140 mg, 0,56 mmol), DMAP (14 mg) și Et3N (exces, 0,5 ml) la 0°C sub N2 s-a adăugat în picătură clorură de acriloil 43 (2,7 mol eq., 123 μΙ) pe durata a 3 h. Apoi, reacția s-a agitat la 20’C timp de 1 h, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au 45 uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat sub presiune redusă înainte de a fi cromatografiate pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/C^CI/EtQAc (2:48:50), pentru 47 a da N-[4-[(3-metilfenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă (41 mg, 12%) ca o pudră crem, p.t. (EtOAc/hexan) 221-223’C (dec). 49
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,03(s, 1H, CONH), 10,18(s, 1H, NH), 9,02(s, 1H, H5 sau H2), 9,01 (s, 1H, H2 sau H5), 8, 59(s, 1H, H8), 7,63(m, 2H, H-2', 6'), 7,29(m, 1H, H-5’), 6,89(brd, J=7, 5Hz, 1H, H-4'), 6,69(dd, J=17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,37(dd, J=17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85(dd, J=10,2,1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 2,35 (s, 3H, CH3Ar).
Analiză calculată pentru C17H15N5O necesită:
C, 66,9; H, 5,0; N, 22,9%.
Găsit: C, 67,3; H, 5,2; N, 22,9%.
Exemplu 138. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil acrilamidă S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (294 mg, 1,5 mmol) într-o porție, la o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-metilaminopirido[3,4-d]pirimidină (100 mg, 0,3 mmol), acid acrilic redistilat (75 μΙ, 1,0 mmol), piridină (0,3 ml) în 3:2 TFA:DMA (1,8 ml) s-a agitat sub N2 la 0°C. După 30 min reacția s-a încălzit la 25°C și după 3,75 h s-a adăugat acid acrilic suplimentar (25 μΙ), și soluția s-a agitat pentru încă 3 h. Soluția s-a oprit cu apă și solidele s-au colectat și s-au uscat la aer. Solidele s-au trituratîn diclorometan:acetat de etil fierbinte și s-au colectat pentru a da produsul (67 mg, 56%) p.t. 215-223°C (dec).
’H RMN [(CD3),SO]: δ 10,11 (s, 1H, schimbă D2O), 9,14(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,22(s, 1H), 7,91 (brd, J=7,7 Hz, 1H), 7,43-7,36(m, 2H), 6,36-6,23(m, 2H), 5,66(dd, J=9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,44(s, 3H).
CIMS m/z (relativ %) 383(23), 384(100), 385(40), 386(99), 387(20).
Analiză calculată pentru C17H14N5OBr · 0,4 H2O:
C, 52,16; H, 3,81; N, 17,89.
Găsit: C, 52,25; H, 3,51; N, 17,76.
Exemplul 39. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-metacrilamidă
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidină (J. Med. Chem., 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (exces, 2,0 ml) și DMAP (catalitic) în THF (30 ml) sub azot s-a adăugat clorură de metacriloil (3x1,1 mol eq, total 264 μΙ), condițiile de reacție și de lucru s-au urmat ca mai sus pentru a da după cromatografie pe coloană și cromatografie preparativă pe silica gel, eluând cu EtOAc/CH2CI2 (1:1), N-[4-[(3-bromofenil) amino]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-metacrilamidă (18 mg, 6%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/hexan) 177-178‘C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,61(s, 1H, CONH), 10, 29(s, 1H, NH), 9,06(s, 1H, H5), 8,93(s, 1H, H2), 8,67(s, 1H, H8), 8,19(t, J=1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (dt, Jd=7,6 Hz, Jt=1,6 Hz, 1H, H-6 '), 7,38(t, J=7,9 Hz, 1H, H-5 '), 7,34(dt, Jd=8,1 Hz, Jt=1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,04(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,64(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,03(s, 1H, CH2C (CH3)CO).
El HRMS (M+) C17H14Br81N5O necesită 385.0361.
Găsit 385.0360.
Exemplul 40. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-etenilsulfonamidă
O soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (0,23 ml) și DMAP (catalitic) în THF (20 ml) a reacționat cu clorură de cloro-etansulfonil (1,4 mol eq, 1,15 mmol, 120 μΙ) ca mai sus pentru a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (2:48:50) și cristalizare din CH2CI2/hexan,N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-vinilsulfonamidă (53 mg, 16%) ca o pulbere crem, p.t. 261-265°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,02(s, 1H, SO2NH), 10,25(s, 1H, NH), 9,02(s, 1H, H5), 8,67(s, 1H, H2), 8,15(brs, 1H, H-2 '), 8,00(s, 1H, H8), 7,87(dt, Jd=7,2 Hz, Jt=1,9 Hz, 1H, H6'), 7,40(br t, J=7,9 Hz, 1H, H-5 '), 7,37(br dt, Jd=7,8 Hz, Jt=1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,07 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,30(d, J=16,5 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,09(s, J=9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).
RO 121900 Β1 13C RMN: δ 156,59,154,34,151,23,147,43,141,54,140,18,137,02,130,36,127,06,1
126,73,124,88, 121,43, 121,24,121,07, 103,57.
Analiză calculată pentru C15H12BrN5O2S · 0,25 H2O necesită:3
C, 43,9; H, 3,1; N,17,0%;
Găsit: C, 44,2; H, 3,0; N,16,5%.5
Exemplul 41. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,2-d]pirimidină (JMed7
Chem, 1996; 39:1823) (46 mg, 0,15 mmol) și acid acrilic (6 mol eq., 0,91 mmol, 62 pl) în DMA (50 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă 9 (EDCI · HCI) (4,0 mol eq., 0,61 mmol, 116 mg). Amestecul de reacție s-a agitat 48 h, cu cantități suplimentare de acid acrilic și EDCI · HCI (62 μΙ/116 mg) fiind adăugate la fiecare 11 h și apoi s-a lucrat ca mai sus pentru a da, după cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc:CH2CI2 (1:1) la MeOH/CHjCI^EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenil-amino]pirido[3,2- 13 d]pirimidin-6-il]acrilamidă (14 mg, 26%) ca o pulbere crem, p.t. (C^CIs/hexan) 226-228°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,13(s, 1H, CONH), 9, 57 (s, 1H, NH), 8,72(s, 1H, H2),15
8,69(d, J=9,1 Hz, 1H, H8), 8,43(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 8,30(d, J=9,1 Hz, 1H, H7), 7,87(brd, J=6,9 Hz, 1H, H-6 ’), 7,39(t, J=8,1Hz, 1H, H-5'), 7,33(dt, Jd=8,2Hz, Jt=1,3 Hz, 1H, H-4'), 6,6817 (dd, J=17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,43(dd, J=17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,91 (dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO).19
Analiză calculată pentru C16H12BrN5O necesită:
C, 51,9; H, 3,3; N, 18,9%.21
Găsit: C, 51,7; H, 3,3; N, 18,8%.
Exem pl ul 42. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-ilJ-acrilamidă23
La o soluție de 8-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-benzotieno-pirimidină [vezi cerere de brevet WO 95/19970 1995] (100 mg, 0,26 mmol), acid acrilic (0,04 ml, 0,58 mmol) și 25 trietilamină (0,07 ml, 0,5 mmol) în DMF (1,5 ml) agitată sub N2 la 25°C, s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (127 mg, 0,66 mmol). După 24 h, amestecul 27 de reacție s-a stopat cu apă-și precipitatul brun deschis. S-a colectat prin filtrare Buchner și s-a purificat prin tic preparative pe silice, eluând cu 10% MeOH/CHCI3 pentru a da produsul 29 dorit (25 mg, 23%) ca un solid brun, p.t. 249,0-250,5’0.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,50(s, 1H, NH), 9,86(s, 1H, NH), 8,86(d, J=2,0 Hz, 1H, H9),31
8,79(s, 1H, H2), 8,19(s, 1H, H2 '), 8,17(dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H, H7), 7,91 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H, H6), 7,84(d, J=8,1 Hz, 1H, H6’), 7,35(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29(d, J=8,0 Hz, 1H, H4'),33
6, 50(dd, J=16,9,10 Hz, 1 H=CH), 6,33(dd, J=16,8,2,1 Hz, 1H, =CH2), 5,82(dd, J=10,1,9 Hz, 1H,=CH2).35
Spectru de masă (APOI): 427 (100,31BrMH+), 426 (21,81BrM+), 425(93,79BrMH+).
Calculat pentru C19H13N4BrOS · 0,3 HCI · 0,25 C3H6O:37
C, 52,49; H, 3,18; N,12,19%.
Găsit C, 52,62; H, 3,31; N,12,40%.39
Exemplul 43. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă
6-Amino-4-(3-bromoanilin)benzotieno[3,2-d]pirimidină41
2-cloro-3-nitrobenzamidă: s-a adăugat DMF (3 picături) la un amestec de acid 2-cloro-3-nitrobenzoic (0,99 g, 4,9 mmol), clorură de oxalil (0,47 ml, 5,4 mmol) în CH2CI243 (20 ml) la 25°C agitând sub N2. După ce a încetat formarea de gaz, toate solidele au intrat în soluție. După 3 h, solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă pentru a lăsa un solid45 galben deschis, care s-a tratat cu NH4OH rece (20 ml). S-a colectat 2-cloro-3-nitrobenzamidă ca un solid alburiu (1,02 g, 100%).47 ’H RMN [(CD3)2SO]: δ 8,12(brs, 1 Η, NH2), 8,06(dd, J=8,0,1,7 Hz, 1H, H4), 7,87(brs, 1 Η, NH2), 7,73(dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1 Η, H6), 7,63(,J=1,8 Hz, 1 Η, H5).49
RO 121900 Β1
2- cloro-3-nitrobenzonitril
O soluție de 2-cloro-3-nitrobenzamidă (1,02 g, 4,9 mmol) în P2O5/(TMS)2O/1,2diclororetan (30 ml) s-a încălzit la 85°C timp de18 h. După ce s-a răcit la 25°C, soluția s-a filtrat printr-un tampon de silica gel (60 ml), eluând cu 5% metanol/CHCI3 (400 ml). Spălările combinate s-au concentrat sub presiune redusă pentru a da 2-cloro-3-nitrobenzonitril ca un solid alburiu (0,66 g, 74%).
Ή RMN [(CD3)2SOJ: δ 8,42(dd, J=8,1,1,5 Hz, 1H, H4), 8,33(dd, J=8,1,1,7 Hz, 1H, H6), 7,81 (t, J=8,3 Hz, 1H, H5).
3- amino-2-metilcarboxilat-7-nitrobenzotiofen
5- a adăugat în picătură Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol) la o soluție 2-cloro-3-nitrobenzonitril (191 mg, 1,05 mmol) și tioacetat de metil (0,1 ml, 1,1 mmol) în DMSO (3 ml) la 25’C agitând sub N2. Culoarea soluției a virat spre portocaliu închis. La 30 min mai târziu, reacția s-a oprit cu gheață-apă. Solidul format s-a colectat prin filtrare Buchner și s-a uscat pentru a da 3-amino-7-nitrobenzotiofen-2-carboxilat de metil ca un solid roșu portocaliu (244 mg, 92%).
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 8,67(dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1H, H6), 8,58(dd, J=7,8, 0,8 Hz, 1H, H4), 7,72(t, J=7,8 Hz, 1H, H5), 7,37(brs, 2H, NH2).
6- nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidonă
Un amestec de 3-amino-7-nitrobenzotiofen-2-carboxilatde metil (242 mg, 0,96 mmol) și acetat de formamidină (0,51 g, 4,9 mmol) s-a încălzit până la 185C apoi s-au adăugat la reacție 1,5 ml formamidă. După 1 h la 185°C, reacția s-a răcit la 25°C. Solidul s-a colectat și s-a spălat cu apă, apoi s-a uscat. S-a izolat 6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidonă ca un solid galben (161,5 mg, 68%).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 8,72(d, J=8,1 Hz, 2H, H7, H9), 8,45(s, 1H, H2), 7,91 (t, J=7,8 Hz, H8).
4- cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pîrimidină
5- a adăugat DMF uscat (5 picături) la un amestec de 6-nitrobenzotieno[3,2-d] pirimidonă (161 mg, 0,65 mmol) și clorură de oxalil (0,28 ml, 3,2 mmol) în 1,2-dicloretan (5 ml). S-a încălzit reacția la 85°C timp de 7,5 h apoi s-a răcit la 25°C. Solidul s-a filtrat Buchner și s-a spălat cu CH2CI2 și s-a uscat la aer. 4-cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina s-a obținut ca un solid gri (166 mg, 96% brut).
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,33(s, 1H, H2), 8, 99(dd, J=7, 9, 1,3 Hz, 1H, H7), 8,87(dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1H, H9), 8,03(t, J=7,8 Hz, 1H, H8).
4-([3-bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidină
Un amestec de 4-cloro-6-nitrobenzotienopirimidină (166 mg, 0,62 mmol), m-bromoanilină (0,08 ml, 0,73 mmol) și clorhidrat de m-bromoanilină (144 mg, 0,69 mmol) în izopropanol (4,5 ml) s-a încălzit la 85°C agitând sub N2 timp de 7,5 h. Solidul brun închis s-a colectat prin filtrare Buchner și s-a spălat cu izopropanol și s-a uscat la aer pentru a da 4-([3bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidină (145 mg, 67%), p.t. 247,0-248,1’C.
1HRMN [(CD3)2SO]: δ 10,21 (s, 1H, NH), 8,89(s, 1H, H2), 8,84(dd, J=7,6,1,1 Hz, 1H, H7), 8,75(dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1H, H9), 8,25(s, 1H, H2'), 7,92(t, J=7,8 Hz, 1H, H8), 7,89(d, J=6,6 Hz, 1H, H4'), 7,39-7,31 (m, 2H, H5', H6').
MS(APCI): 403 (100,81Br, MH+), 402(17,45 81Br, M+), 401(93,01 79Br, MH+).
Calculat pentru C16H9BrN4O2S · HCI:
C, 43,90; H, 2,30; N,12,80%.
Găsit: C, 44,00; H, 2,43; N,12,48%.
RO 121900 Β1
6- amino-4-([3-bromofenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidină 1
O soluție de 4-([3-bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno [3,2-dj-pirimidină (160 mg, 0,4 mmol) în metanol (10 ml) s-a supus la hidrogenare cu nichel Raney (0,07 g) la 25°C timp 3 de 30 h. După ce s-a efectuat reacția, solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă pentru a lăsa un solid brun închis. Recristalizarea din metanol umed a dat 6-amino-4-([3-bromo- 5 fenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidină ca un solid brun (70 mg, 43%), p.t. 217,6-218,8’0.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,89(s, 1H,NH), 8,77(s, 1H, H2), 8,19(t, J=1,9 Hz, H2'),7
7,85(ddd, J=8,1,2,9,1,2 Hz, 1H, H4'), 7,64(dd, J=7,9,1,0 Hz, 1H, H9), 7,34(t, J=7,6 Hz, 2H, H8, H5'), 7,28(td, J=8,1, 1,5 Hz, 1H, H6'), 6,95(dd, J=7,4, 1,0 Hz, 1N, H7), 5,71(brs, 2H,9
NH2).
MS(APCI): 373(100,81Br, MH+), 372(19,5 81Br, M+), 371(96,87 79Br, MH+).11
Calculat pentru C16HnBrN4S 0,3 HCI · 0,7 CH3OH:
C, 49,57; H, 3,51; N, 13,85%.13
Găsit: C, 49,47; H, 3,56; N, 13,84%.
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]benzotieno-chinazolină (130 mg, 15 0,35 mmol), acid acrilic (0,05 ml, 0,73 mmol) și trietilamină (0,1 ml, 0,72 mmol) în DMF (3 ml) agitată sub N2 la O’C s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă 17 (144 mg, 0,75 mmol). Reacția s-a încălzit gradat până la 25°C și s-a stopat cu apă după 20 h. Solidul galben format s-a colectat și purificat prin sonicare cu acetonă, pentru a da 19 compusul dorit (40 mg, 27%), p.t. 216, 4-217, 2°C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,64(s, 1H, NH), 9,48(s, 1H, NH), 8,77 (s, 1Hz, H2), 8,73(d,21
J=1,5 Hz, 1H, H6), 8,31 (d, 1H, J=8,8 Hz, H8), 8,20(s, 1H, H2'), 7,84(d, J=8,3 Hz, 1H, H6'), 7,67(dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1H, H9), 7,34(t, J=7,8 Hz, 1H, H5'), 7,28(d, J=8,1 Hz, 1H, H4'),23
6,50(dd, J=16,9, 10,0 Hz, 1H, =CH), 6,34(dd, J=17,1, 1,7 Hz,1H, =CH2), 5,83(dd, J=10,1, 7Hz, 1H, =CH2).25
Spectrul de masă (APCI): 426,7 (100,81Br, MH+), 425,7(26, M+), 424,7 (92,79Br, MH+).
Calculat pentru C19H13N4BrOS · 0,3 HCI · 0,8 H2O:27
C, 52,28; H, 3,62; N, 12,26%.
Găsit: C, 52,42; H, 3,49; N, 12,41%.29
Exemplul 44. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-ilJ-acrilamidă
7- nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-onă31
Acid 2-fluoro-4-nitrobenzoic [25]:
La o soluție de dicromat de sodiu (3,87 g, 13 mmol) în acid acetic (20 ml) s-a adăugat 33 2-fluoro-4-nitrotoluen (1,55 g, 10 mmol) în porțiuni, urmat de adiția în picături de acid sulfuric concentrat (10 g). S-a observat o exotermă puternică (100’C) și culoarea s-a schimbat de 35 la portocaliu la verde. Reacția s-a încălzit la 90°C timp de 1 h și s-a răcit la 25’C. Amestecul de reacție s-a dizolvat în apă (30 ml) și cristalele albe s-au format pe răcire la 0°C. Solidul37 alb s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu apă rece și s-a uscat, pentru a da acid 2-fluoro-4nitrobenzoic (0,99 g., 53%).39 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,16(dd, J=10,0, 2,0 Hz, 1H), 8,10-9,03(m, 2H).
2-fluoro-4-nitrobenzamidă41
La un amestec de acid 2-fluoro-4-nitrobenzoic (0,98 g, 5,3 mmol) și clorură de oxalil (0,48 ml, 5,5 mmol) în diclorometan (25 ml), agitat sub azot la 25°C, s-au adăugat 3 picături 43 de formiat de dimetil. Evoluează gaz. Șlamul solid s-a dizolvat și după 4 h volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat amoniac apos saturat (5 ml) și 45 amestecul s-a agitat timp de 10 min. Solidul s-a extras cu cloroform (3x20 ml). Straturile organice combinate s-au spălat cu apă, saramură saturată și s-au uscat (sulfat de mag- 47 neziu). Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 2-fluoro-4-nitrobenzamidă (0,83 g, 85%) ca un solid galben deschis. 49
RO 121900 Β1 1H RMN (DMSO-dg) δ: 8,15(dd, J=10,0, 2,2 Hz, 1H), 8,06(dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,02(brs, 1H), 7,88(brs, 1H), 7, 81 (dd, J=8,3, 7,0 Hz, 1H).
2- fluoro-4-nitrobenzonitril
Un amestec de 2-fluoro-4-nitrobenzamidă (0,83 g, 4,6 mmol) și pentoxid de fosfor/hexametil disiloxan în 1,2-dicloroetan (20 ml) s-a încălzit sub azot la 100’C timp de 4 h. La răcire, soluția s-a turnat pe un tampon de silica gel și s-a spălat cu hexan (200 ml) urmat de 5% metanol/cloroform (400 ml). Spălările metanol/cloroform s-au colectat și concentrat sub presiune redusă, pentru a da 2-fluoro-4-nitrobenzonitril (0,71 g, 95%) ca un solid bej.
1H RMN (DMSO-dg) δ: 8,46(dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H), 8,37-8,22(m, 2H).
3- amino-6-nitrobenzotiofen-2-carboxilat de metil
S-a adăugat tioglicolat de metil (0,08 ml, 0,85 mmol) la o soluție de 2-fluoro-4-nitrobenzonitril (145 mg, 0,87 mmol) și trietilamină (0,14 ml, 1,0 mmol) în acetonitril (20 ml) agitată sub azot la 25°C. După 3 h s-a adăugat suplimentar trietilamină (0,28 ml, 2,0 mmol) la soluție care s-a agitat la 25°C pentru încă 16 h. Solventul s-a îndepărtat la presiune redusă, pentru a da un reziduu brun care la triturare cu cloroform a precipitat 3-amino-6-nitrobenzotiofen-2-carboxilat de metil (103 mg, 54%) ca un solid roșu brun, p.t. 228,5-229,5’0.
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 8,87(dd, J=2,0 Hz, 1H), 8,32(d, J=9,0 Hz, 1H), 8,15(dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,26(brs, 2H), 3,77(s,1H).
Spectru de masă (CI): 253(100, MH+), 252(52,M+).
7-nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-onă
Un amestec de 3-amino-6-nitrobenzotiofen-2-carboxilatde metil (20 mg, 0,08 mmol) și acetat de formamidină (59 mg, 0,57 mmol) s-a încălzit la 190°C timp de 5 h și s-a răcit la 25°C. Reziduul de reacție s-a triturat cu apă și, prin filtrare Buchner, s-a obținut 7-nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-onă (7 mg, 36%) ca un solid brun închis, p.t. >320°C.
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 9,21(d, J=1,7 Hz, 1H), 8,39(d, J=8,5 Hz, 1H), 8,38(s, 1H), 8,32(dd, J=8,8, 2,0 Hz,1H).
Spectru de masă (CI): 248(100, MH+), 247(30,M+).
Calculat pentru C10H5N3O3S:
C, 48,58; H, 2,04; N, 17,00%.
Găsit: C, 48,19; E, 2,09; N, 16,77%.
La o soluție de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]benzotieno-pirimidină (88 mg, 0,24 mmol), acid acrilic (0,03 ml, 0,44 mmol) și trietilamină (0,09 ml, 0,64 mmol) în DMF (3 ml), agitată sub azot la 0°C, s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (84 mg, 0,44 mmol). Reacția s-a încălzit gradual până la 25°C și s-a stopat cu apă după 24 h. Precipitatul brun deschis s-a colectat și s-a purificat prin sonicare cu acetonă. Produsul dorit s-a izolat ca un solid bej (59 mg, 37%), p.t. 251,0-252,4°C.
Ή RMN [(CD3)2SOj: δ 10,58(s, 1H, NH), 9,92(s, 1H, NH), 8,84(s, 1H, H2), 8,28-8,24 (m, 2H, H6, H2'), 7,88(d, J=6,8 Hz, H6'), 7,70(dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H, H8), 7,65(t, J=7,6 Hz, 1H, H9), 7,33(t, J=8,0 Hz, 1H, H5'), 7,28(dd, J=6,9, 1,8 Hz, 1H, H4‘), 6,60(dd, J=16,8,10,0 Hz, 1H, =CH), 6,36(dd, J=17,1, 1,9 Hz, 1H, =CH2), 5,88(dd, J=10,3, 1,7Hz, 1H, =CH2).
MS(APCI): 426(100, M+), 425,7(18,68, M+).
Calculat pentru C19H13N4BrOS · H2O:
C, 51,47; H, 3,41; N, 12,64%.
Găsit: C, 51,42; H, 3,39; N, 12,40%.
RO 121900 Β1
Exemplul 45. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]buta-2,3-dienamidă 1
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (316 mg, 1,0 mmol) și acid 3-butinoic (173 mg, 2,06 mmol) în DMF(5 ml) agitată sub azot la 0°C s-a adăugat clor- 3 hidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (384 mg, 2,0 mmol). Dupăl ,5 h reacția s-a stopat cu soluție HCI 0,1 M (10 ml). Precipitatul galben s-a colectat prin filtrare Buchner 5 și s-a spălat cu apă urmată de acetonă. Solidul s-a reluat în acetonă cu adăugare de trietilamină. Soluția formată s-a filtrat prin silica gel 2 inch, eluând cu 50% acetonă/CH2CI2. 7 Filtratul s-a colectat și concentrat sub presiune redusă, pentru a da compusul din titlu ca un solid galben (247 mg, 56%), p.t. 268-270°C. 9 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,39(s, 1H, NH), 9,93(s, 1H, NH), 8,76(d, J=2,2 Hz, 1H, H5), 8,58(s, 1H, H2), 8,18(s, 1H, H2'), 7,87(dt, J=9,0,1,9 Hz, 2H, H7, H8), 7,79(d, J=8,8 Hz, 1H,11
H6'), 7,34(t, J=7, H5'), 7,29(d, J=8,3 Hz, 1 Η, H4’), 6,07(t, J=6,5 Hz, 1H, CH=C=CH2), 5,49(d, J=6,6 Hz, 2H, =C=CH2).13
Spectru de masă (APCI): 382,8 (88, 81BrMH+), 381,8(19, 81BrM+), 380,7(100, 79BrMH+).15
Calculat pentru C18H13N4BrO · 0,8 H2O · 0,8 C3H6O:
C, 55,42; H, 4,42; N, 12,68%.17
Găsit C, 55,13; H, 4,17; N, 12,87%.
Exemplul 46. N-[4-[(3-bromofenil)aminolchinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamidă 19
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (0,33 g, 0,75 mmol) și N-etil di izopropilamină (0,26 ml, 1,5 mmol) s-au adăugat la o soluție de acid E,4-oxopent-2-enoic (171 mg, 21
1,5 mmol) și EDAC · HCI (288 mg, 1,5 mmol) în THF/DMF (3:1,4 ml) agitată sub N2 la 2-5“C. S-a îndepărtat baia de gheață și amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 4 h când 23 s-au adăugat N-etil diizopropilamină (0,13 ml, 0,75 mmol), acid E,4-oxopent-2-enoic (86 mg, 0,75 mmol) și EDAC · HCI (144 mg, 0,75 mmol) suplimentare. După agitare încă 14 h la 25 25°C, amestecul de reacție s-a adăugat în picătură la apă rece agitată (100 ml). Solidul s-a colectat, s-a dizolvat în MeOH (50 ml) și s-a uscat pe silica gel (3 g). Aceasta s-a folosit ca 27 origine într-o coloană rapidă de silica gel (80 g), eluând cu 10% MeOH/CH2CI2. Concentrația fracțiunilor pure sub presiune redusă a dat N-[4-[(3-bromofenil) amino] chinazolin-6-il]-E,4- 29 oxopent-2-enamidă (0,14 g, 45%) ca un solid galben, p.t. 230°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,91(s, 1H, NH), 9,99(s, 1H, NH), 8,87(d, J=1,9 Hz, 1H, H5),31
8,60(s, 1H, H2), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85(m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37(m, 2H, H5', H4'), 7,15(d, J=15,7 Hz, 1H, H3-pentenil), 6,99(d, J=15,7 Hz, 1H, H2-pentenil), 2,40(s, 3H, Me). 33
Spectru de masă (APCI): 412,7(100,81BrMH+), 410,8(98,79BrMH+).
Calculat pentru C19H15BrN4O2:35
C, 55,49; H, 3,68; N, 13,62%.
Găsit: C, 55,21; H, 3,72; N, 13,35%.37
Exemplul 47. N-[4-[(3-bromofenil)arnino]chinazolîn-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamidă39
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (0,23 g, 0,75 mmol) și N-etil diizopropilamină (0,26 ml, 1,5 mmol) s-au adăugat la o soluție de acid E,4-etoxi-4-oxobut-2-enoic 41 (216 mg, 1/5 mmol) și EDAC HCI (288 mg, 1,5 mmol) în THF/DMF (3:1,4 ml) agitată sub N2 la 25°C. S-a îndepărtat baia de gheață și amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 43 4 h, când s-au adăugat N-etil diizopropilamină (0,13 ml, 0,75 mmol), acid E,4-etoxi-4-oxobut2-enoic (108 mg, 0,75 mmol) și EDAC · HCI (144 mg, 0,75 mmol) suplimentare. După agitare 45 încă 14 h la 25°C, amestecul de reacție s-a adăugat în picătură la apă rece agitată (100 ml). Solidul s-a colectat, s-a dizolvat în MeOH (50 ml) și s-a uscat pe silica gel (3 g). Aceasta s-a 47 folosit ca origine într-o coloană rapidă de silica gel (80 g), eluând cu 10% MeOH/CH2CI2. Concentrația fracțiunilor pure sub presiune redusă a dat N-[4-[(3-bromofenil)amino] china- 49 zolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamidă (0,19 g, 58%) ca un solid galben, p.t. >255°C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,93(s, 1H, NH), 9,99(s, 1H, NH), 8,89(d, J=1,9 Hz, 1H, H5), 8,60(s, 1H, H2), 8,16(t, J=1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85(m, 3H, H7, H8, H6'), 7,33(m, 3H, H5', H4', H3-pentenil), 6,79(d, J=15,4 Hz, 1H, H2-pentenil), 4,24(q, J=7,1 Hz, CH2), 1,29(t, J=7,1 Hz, 3H, Me).
Spectru de masă (APCI): 442,8(99,81BrM-H+), 440,8(100,79BrMH+).
Calculat pentru θ20^17^^4θ3· c, 54,44; H, 3,88; N, 12,70%.
Găsit: C, 54,59; H, 3,83; N, 12,67%.
Exemplul 48. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamidă
La o soluție 0-5°C de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (160 mg, 0,5 mmol), 80% acid trans-2,4-pentadienoic (245 mg, 2 mmol) și piridină (0,5 ml) în 2:1 THF:DMA (3 ml) agitată sub N2 s-a adăugat într-o porție clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (490 mg, 2,5 mmol). S-a îndepărtat răcirea și amestecul vâscos s-a agitat la 25°C. După 23 h, amestecul s-a încărcat cu acid trans-2,4-pentadienoic suplimentar (125 mg), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (240 mg) și 2:1 THF:DMA (2 ml). După agitare pentru alte 19 h, amestecul s-a diluat cu apă și acetat de etil. Amestecul bifazic s-a încălzit, apoi s-a filtrat prin celită cu stratul filtrant spălat bine cu apă și acetat de etil fierbinte. Filtratul s-a extras cu acetat de etil (3x) și fazele organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat la un solid. Solidul s-a dizolvat în acetat de etil fierbinte și soluția s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe SiO2 rapid eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au strâns și concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil cald. După răcire, solidele s-au colectat și s-au uscat pentru a lăsa produsul (27 mg, 13%), p.t. 210-215’C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,04 (s, 1H, schimbă D2O), 10,24(s, 1H, schimbă D2O), 9,04(s, 1H), 9,02(s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,89(dt, J=7,7,1,7 Hz,1 H), 7,407,27(m, 3H), 6,60(dt, J=16,9,10,6 Hz, 1H), 6,53(d, J=15,2 Hz, 1H), 5,75(d, J=16,9 Hz, 1H), 5,65(d, J=11,1 Hz, 1H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 395,9(89), 396,9(20), 397,9(100), 398,9(20).
Analiză calculată pentru C18H14N5OBr · 0,3 H2O · 0,2 C4H8O2:
C, 53,86; H, 3,89; N, 16,70%.
Găsit: C, 54,02; H, 3,77; N, 16,33%.
Exemplu\49.N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamidă
La o soluție 0-5°C de4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-dimetilaminoetil)aminopirido[3,4d]pirimidină (387 mg, 1 mmol) și acid acrilic redistilat (0,25 ml, 3,6 mmol) în piridină (5 ml) agitată sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (980 mg, 5 mmol). După 30 min, s-a îndepărtat răcirea și soluția s-a agitat încă 45 min. Amestecul s-a diluat cu bicarbonat de sodiu 1 % apos și s-a extras cu acetat de etil (4x). Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat pentru a lăsa un ulei care s-a cristalizat din acetat de etil la 5°C peste noapte pentru a lăsa produsul (122 mg, 28%), p.t. >160°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,16(s, 1H, schimbă D2O), 9,15(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,43(s,1 H), 8,22(s, 1H), 7,93(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42-7,35(m, 2H), 6,29-6,22(m, 2H), 5,66(dd, J=9,0,
3,5 Hz, 1H), 4,05(t, J=7,1 Hz, 2H), 2,42(t, J=7,1 Hz, 2H), 2,11(s,6H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 440,9(99), 441,8(23), 442,8(100), 443,9(24). Analiză calculată pentru C20H21N6OBr.
C, 54,43; H.4,80; N, 19,04.
Găsit: C, 54,15; H, 4,65; N, 18,76.
RO 121900 Β1
Exemplul 50. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]E-But-2-enamidă 1
La o soluție 0-5°C de 6-amino-4-[ (3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (32 mg, 0,1 mmol), acid frans-crotonic (35 ml, 0,4 mmol), în piridină (0,4 ml) agitată sub N2 s-a 3 adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (98 mg, 0,5 mmol). S-a îndepărtat răcirea și amestecul s-a agitat la 25°C. După 2 h, soluția s-a diluat cu apă și 5 suspensia s-a agitat timp de 15 min. Solidele s-au colectat, apoi s-au dizolvat în acetat de etil. Soluția s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, s-a uscat (MgSO4) și s-a filtrat prin7
SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil fierbinte. Solidele s-au colectat pentru a da produsul (11 mg, 28%), p.t. >260°C (dec).9 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,87(s, 1H, schimbă D2O), 10,31(s, 1H, schimbă D2O), 9,03(s, 1H), 9,00(s, 1H), 8,65(3,1H), 8,17(s,1 H), 7,89(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,39-7,33(m, 2H),11
6,99-6,90(m, 1H), 6,39(dd, J=15,4, 1,7 Hz, 1H), 1,91(dd, J=7,0, 1 Hz, 3H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 381,8(74), 382,8(27), 383,8(100), 384,8(30),13
385,9(10).
Analiză calculată pentru C17H14N5OBr 0,3 H2O:15
C, 52,40; H, 3,78; N, 17,97.
Găsit: C, 52,37; H, 3,65; N, 17,70.17
Exemplul 51. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il]cinamidă
La o soluție 0-5° C de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (32 mg,19
0,1 mmol), acid trans-cinamic (60 ml, 0,4 mmol), în piridină (0,4 ml) agitată sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (98 mg, 0,5 mmol). S-a înde- 21 părtat răcirea și amestecul s-a agitat la 25°C. După 2 h, soluția s-a diluat cu apă și suspensia s-a agitat timp de 15 min. Solidele s-au colectat, apoi s-au dizolvat în acetat de etil. Soluția 23 s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, s-a uscat (MgSO4 și s-a filtrat prin SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil fierbinte. Solidele s-au 25 colectat pentru a da produsul (23 mg, 51 %), p.t. 253-256°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,07(s,1 H, schimbă D2O), 10,36(s, 1H, schimbă D2O), 9,06(s,27
2H; cu spălare D2O, colapsează la 9,06[s, 1H] și 9,02[s, 1H]), 8,67(s, 1H), 8,19(s, 1H), 7,90(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72-7,65(m, 3H), 7,51-7,34(m, 5H), 7,14(d, J=15,7 Hz, 1H).29
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 445,9(97), 446,9(24), 447,9(100), 448,9(26).
Analiză calculată pentru C22H16N5OBr · 0,2 H2O:31
C, 58,73; H, 3,67; N, 15,57.
Găsit: C, 58,79; H, 3,66; N, 15,37.33
Exemplul 52. N-[4~(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-dipirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamidă
La o soluție -20°C de 6-amino-4-[(3-bromofeni]pirido[3,4-d]pirimidină (128 mg, 35 0,4 mmol) și acid cis-3-cloroacrilic (172 mg, 1,6 mmol) în piridină (2 ml) agitată, sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (392 mg, 1,5 mmol). După 37
4,5 h s-au adăugat suplimentar acid cis-3-cloroacrilic (57 mg) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (130 mg) și temperatură s-a adus la -10°C. După un timp total 39 de reacție de 7 h, amestecul închis vâscos s-a diluat cu DMF și soluția rezultată s-a turnat în 1:1 apă:acetat de etil. Amestecul rezultat s-a scuturat puternic și fazele s-au separat. Faza 41 apoasă s-a extras în continuare (2x), apoi fazele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat (MgSO4) și s-au filtrat prin SiO2rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid 43 care s-a dizolvat în acetat de etil cald. Soluția s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe SiO2 rapid, eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au strâns și concentrat la un solid 45 care s-a triturat în 1:1 acetat de etiLeter tert-butil metil. Solidele s-au colectat și s-au uscat la 0,1 mm/25°C, pentru a lăsa produsul (30 mg, 18%), p.t. 165-175°C (dec) care urmează 47 cristalizării din acetat de etil.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,09(s, 1H, schimbă D2O), 10,38(s, 1H, schimbă D2O), 9,04(s, 1H), 9,00(s, 1H), 8,66(s, 1H), 8,16(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,88(dt, J=7,7,1,7 Hz, 1H), 7,407,33(m, 2H), 7,07(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77(d, J=8,0 Hz, 1H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 365,8(29), 366,8(36), 367,8(35), 368,8(35), 401,8(82), 402,8(18), 403,8(100), 404,8 (20), 405,8(29).
Analiză calculată pentru C16HnN5OBrCI · 0,2 H2O · 0,2 C4H8O2:
C, 47,38; H, 3,08; N, 16,44.
Găsit: C, 47,53; H, 3,15; N, 16,25.
Exemplul 53. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]propinamidă
Laosoluție-20°Cde6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (94 mg, 0,3 mmol) și acid propiolic (66 pl, 1,05 mmol) în piridină (1,2 ml) agitată sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (294 mg, 1,5 mmol). După 2,25 h, la soluția rece s-au adăugat suplimentar acid propiolic (33 μΙ) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (147 mg). După un timp total de reacție de 7,5 h, amestecul închis vâscos s-a diluat cu DMF și soluția rezultată s-a turnat în 1:1 apă:acetat de etil. Amestecul rezultat s-a scuturat puternic și fazele s-au separat. Faza apoasă s-a extras în continuare (2x), apoi fazele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat (MgSO4) și s-au filtrat prin SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a dizolvat în acetat de etil cald. Soluția s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe SiO2 rapid eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au strâns și concentrat la un solid care s-a triturat în 1:1 acetat de etiketer fert-butil metil. Solidele s-au colectat și s-au uscat la 0,1 mm/25“C pentru a lăsa produsul (16 mg, 14%), p.t. >150°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,69 (s, 1H, schimbă D2O), 10,31 (s, 1H, schimbă D2O), 9,05(s, 1H), 8,83(s, 1H), 8,68(s, 1H), 8,15(s, 1H), 7,87(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33(m, 2H), 4,54(s, 1H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 365,8(69), 366,8(28), 367,8(100), 368,9(50), 169.9(14).
Analiză calculată pentru C16H10N5OBr · 0,1 H2O · 0,1 C4H8O2:
C, 52,00; H, 2,93; N, 18,49.
Găsit: C, 51,89; H, 2,78; N, 18,50.
Exemplul 54. Trifluoroacetatde trisN-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3(N,N-dimetilamino)propoxi-4-but-2-enamidă
O soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol)în THF (10 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 15 min la o soluție de clorură de fumaroil (382 mg, 2,5 mmol) în THF (10 ml) agitată sub N2 la 0”C. După 1 oră la 0°C suspensia s-a lăsat să se așeze și s-a decantat supernatantul. S-a adăugat THF proaspăt (5 ml) și suspensia s-a agitat la 0’C, în timp ce s-a adăugat în picătură o soluție de 3-(N,N-dimetilamino)propan-1-ol (1,18 ml, 10 mmol) în THF (5 ml). Suspensia s-a agitat la 25°C timp de 1 h, solventul s-a stripat sub presiune redusă și reziduul s-a tratat cu apă rece. Solidul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a dizolvatîntr-un minim DMF și s-a absorbit pe silica gel (2 g) și s-a uscat. Solidul s-a folosit ca origine în cromatografia rapidă pe silica gel (50 g), eluând cu CH2CI2/MeOH (2:1). Cele mai bune fracții s-au strâns și stripat, s-au dizolvat în acid acetic/apă (3:2, 2,5 ml), s-au trecut printr-un filtru 0,45 μ și s-au purificat prin hplc pe o coloană HPLC fază inversă Vidac C18 218TP1022, eluând cu un gradient 10% la 50% de 0,1% TFA în apă/0,1% TFA în CH3CN timp de 60 min. Fracțiunile pure s-au strâns și s-au liofilizat pentru a da trifluoroacetat de tris N-[4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolin-6-il]-E,4-(3(N,N-dimetilamino)propoxi-4-but-2-enamidă (51 mg, 12%), ca un solid galben, p.t. 60°C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,4(s, 1H, NH), 10,85(br s, 1H, NH), 9,57(br s, 1H, NH), 1 9,01 (d, J=1,7 Hz, 1H, H5), 8,79(s, 1H, H2), 8,07(s, 1H, H2'), 8,02(dd, J=2,1,9,0 Hz, 1H, H7), 7,89(d, J=8,9 Hz, 1 Η, H8), 7,78(d, J=6,5 Hz, H6'), 7,43(m, 2H, H4',&H5'), 7,34 (d, J=15,4 Hz, 3 1H, H3-butenil), 6,84(d, J=15,4 Hz, 1H, H2-butenil), 4,26(t, J=6,2 Hz, 3H, OCH2), 3,19(m, 2H, CH2N), 2,81 (d, J=4,6 Hz, 6H, Me), 2,05(m, 2H, CH2). 5
Spectru de masă (APCI): 499,8 (100,81BrMH+), 497,9 (97,79BrMH*).
Calculat pentru C23H24BrN5O3 · 3 CF3COOH: 7
C, 40,15; H,3,49; N, 8,07%.
Găsit: C, 40,06; H, 3,36; N, 8,25%. 9
Exemplul 55. Acid (Z) 3-[4-(3-bramQ-fenilamino)-chinazolin-6-iIcarbamoil]-acrilic
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (0,78 g, 2,5 mmol) în 11 8 ml DMF s-a adăugat anhidridă maleică (0,266 g, 2,7 mmol) și amestecul s-a încălzit cu agitare într-o baie de ulei 70°C timp de 2,5 h. Suspensia rezultată s-a răcit la temperatura 13 camerei și apoi s-a diluat cu apă. Solidul s-a colectat, s-a spălat secvențial cu un amestec de (1:1), apă și IPA. Solidul s-a uscat în vid la 60°C timp de 16 h pentru a da acid (Z) 3-[4-(3- 15 bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-acrilic (0,87 g, 86%) ca o pulbere galbenă, p.t. 224-225°C (descompunere cu evoluție de gaz).17
Ή RMN [(CD3)2SO]: δ 13,00(brs, 1H, COOH), 10,85(brs, 1H, NH), 9,96(brs, 1H, NH), 8,73(d, J=1,8 Hz, 1H, H5), 8,54(s, 1H, H2), 8,11 (brs,1 H, Me2NCHO), 7,91-7,75(m, 4H),19
7,32-7,24(m, 2H), 6,46(d, J=12,0 Hz, 1H, CH=CH), 6,35(d, J=12,0 Hz, 1H, CH=CH), 2,84(s, 3H, Me2NCHO),2,68 (s, 3H, Me2NCHO).21
Spectru de masă (APCI): 412,8 (100,81BrM+), 410,8 (96,79BrM+), 413,8 (26,81BrMH+), 411,8 (24,79BrMH+).23
Calculat pentru C18H13BrN4O3 · 0,81 DMF:
C, 51,94; H, 3,98; N, 14,26%.25
Găsit: C, 51,97; H, 3,98; N, 14,40%.
Exemplul 56. N-[4-[(3-bromofenil)aminolchinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N- 27 dimetilamino)propilamino-4-oxobut-2-enamidă
O soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol) în THF 29 (10 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 15 min la o soluție de clorură de fumaroil (382 mg, 2,5 mmol) în THF (10 ml) agitată: sub N2 la 0°C. După 1 oră la 0°C suspensia s-a 31 lăsat să se așeze și s-a decantat supernatantul. S-a adăugat THF proaspăt (5 ml) și suspensia s-a agitat la 0’C, în timp ce s-a adăugat în picătură o soluție de 3-(N,N-dimetil- 33 amino)prop-1-ilamină (1,26 ml, 10 mmol) în THF (5 ml). Suspensia s-a agitat la 25°C timp de 1 h, solventul s-a stripat sub presiune redusă și reziduul s-a tratat cu apă rece. Solidul s-a 35 colectat prin filtrare Buchner, s-a dizolvat în MeOH la fierbere (25 ml), s-a filtrat și solventul s-a îndepărtat la presiune redusă. Reziduul s-a dizolvat în acid acetic/apă (3:2,2,5 ml) și s-a 37 purificat prin hplc pe o coloană HPLC fază inversă Vidac C18 218TP1022, eluând cu un gradient 10% la 50% de 0,1 % TFA în apă/0,1 % TFA în CH3CN timp de 60 min. Fracțiunile 39 pure s-au strâns și s-au liofilizat pentru a da trifluoroacetat de tris-N-[4-[(3-bromofenil) amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N, N-dimetilamino)prop-1-ilamino-4-oxobut-2-enamidă 41 (154 mg, 37%), ca un solid galben, p.t. 40°C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,02(s, 1H, NH), 9,50(brs, 1H, NH), 9,02(d, J=1,7 Hz, 1H,43
H5), 8,82(s, 1H, H2), 8,74(t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 8,05(s, 1H, H2‘), 8,02(dd, J=2,1,9,0 Hz, 1H, H7), 7,89(d, J=8,9 Hz, 1 Η, H8), 7,76(d, J=7,2 Hz, H6’), 7,45(m, 2H, H4'&H5'), 7,17(d, J=14,945
Hz, 1H, H3-butenil), 7,05(d, J=15,2 Hz, 1H, H2-butenil), 3,26(m, 2H, NCH2), 3,08 (m, 2H, CH2), 2,79(d, J=4,8 Hz, 6H, Me), 1,83(m, 2H, CH2).47
Spectru de masă (APCI): 498, 8 (100,81BrMH+), 496, 9 (97,79BrMH+).
Calculat pentru C23H24BrN6O2 · 3 CF3COOH:49
C, 41,49; H, 3,36; N, 10,01%.
Găsit: C, 41,44; H, 3,30; N, 10,33%.51
RO 121900 Β1
Exemplul 57. 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(etensulfonil)pirido-[3,4-d]pirimidinâ;
2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilsulfanil]-etanol
O soluție cu azot purjat de 2-mercaptoetanol (1,75 ml, 25mmol) și 4-[3-bromofenil) amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidină(1,6 g, 5 mmol) în DMSO (10 ml) s-a tratat cu carbonat de cesiu anhidru (3,26 g, 10 mmol). Soluția agitată s-a încălzit la 50°C timp de 2 h, apoi s-a turnat în acid clorhidric 2% apos (180 ml). După agitarea suspensiei timp de 15 min, solidele s-au colectat, s-au spălat bine cu apă și s-au dizolvat în DMF. Soluția s-a turnat în 1:1 apă:acetat de etil și amestecul rezultant s-a extras cu acetat de etil (3x). Extractele combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au filtrat prin SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil. Solidele s-au colectat pentru a da1,24 g (66%) produs, p.t. 182-185°C în două recolte și 98 mg (5%)în a treia recoltă, p.t. 179-183’C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,03(s, 1H, schimbă D2O), 9,10(s, 1H), 8,69(s,1H), 8,35(s, 1H), 8,22(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,7,1,9 Hz, 1H), 7,42-7,34(m, 2H), 5,04(t, J=5,5 Hz, schimbă D2O, 1H), 3,68(dd, J=6,8, 5,7 Hz, 2H), 3,36(t, J=6,8 Hz, 2H).
Spectru de masă (APCI)m/z (relativ %): 374,8(49), 375,8(10), 376,9(100), 377,8(23), 378,9(63), 379,8(14).
Calculat pentru C15H13N4OSBr:
C, 47,76; H, 3,47; N, 14,85.
Găsit: C, 47,65; H, 3,38; N, 14,55.
2-[4-(-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-sulfonil)etanol
O suspensie 0-5°C agitată de 2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6ilsulfanil]-etanol (755 mg, 2 mmol) în cloroform (30 ml) s-a tratat, cu acid meta-cloroperbenzoic (1,27 g, 57-86%). Suspensia s-a încălzit încet la 25°C pe durata unei perioade de 4 h. După 14,5 și 17,5 h, respectiv, suspensia s-a tratat cu o sarcină suplimentară de oxidant (720 mg, 720 mg) după un timp total de reacție de 19,5 h, suspensia fluidă s-a răcit la 0-5°C și s-a tratat cu DMSO (2 ml). Răcirea s-a îndepărtat și soluția s-a agitat timp de 30 min. Apoi, amestecul s-a distribuit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu 5% apos. Faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat la un volum redus care s-a purificat prin cromatografie pe coloană de SiO2 rapid eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au combinat și s-au concentrat la un solid care s-a cristalizat la un solid din acetat de etil pentru a da produsul (460 mg, 65%), p.t. 210-212°C. Filtratul s-a prelucrat suplimentar pentru a da 84 mg (10%) din a doua recoltă, p.t. 208-209’C.
1H RMN [CF3CO2HJ: δ 10,96(s, 1H), 10,90(s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,47(s, 1H), 9,16(d, J=8,2 Hz, 1H), 9,05(d, J=8,2 Hz, 1H), 8,83 (t, J=8,0,1H), 5,81 (t, J=5,2 Hz, 2H), 5,43(t, J=5,2 Hz, 2H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 378,7(39), 380,7(45), 408,7(100), 409,7(15), 410,7(97),411,7(17).
Calculat pentru C15H13N4O3SBr:
C, 44,02; H, 3,20; N, 13,69.
Găsit: C, 44,09; H, 3,14; N, 13,44.
4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(etensulfonil)pirido-[3,4-d]pirimldină
La o suspensie 0-5°C, agitată, de 2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6sulfonil]-etanol (41 mg, 0,1 mmol) și trietilamină (31 μΙ, 0,22 mmol) în diclorormetan (0,5 ml) sub N2s-a adăugat în picătură clorură de metansulfonil (9,3 μΙ, 0,12 mmol). După 45 min și
1,5 h s-au adăugat șarje suplimentare de clorură de metansulfonil (9,3 μΙ, 9,3 μΙ), ultima cu trietilamină suplimentară (50 μΙ). După reacție, pentru un total de 2,5 h, soluția rece s-a stopat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, apoi s-a extras cu acetat de etil (x2). Extractele organice combinate s-au uscat (MgSO4), apoi s-au filtrat printr-un pat de SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a cristalizat din acetat de etil pentru a da produsul (17 mg, 44%), p.t. 214-217’C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,64(s, 1H, schimbă D2O), 9,30(s, 1H), 9,25(s, 1H), 8,87(s,1
1H), 8,16(s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,39-7,33(m, 2H), 7,17(dd, J=10,0,16,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=16, 4Hz, 1H), 6,37(d, J=10,0 Hz, 1H).3
ExempluI 58. N-(3-bromo-fenil)-N-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-chinazolin-6-il]acetamidă5
S-a adăugat acetat de sodiu (0,10 g, 1,2 mmol) la o suspensie de acid (Z) 3-[4-(3bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-acrilic (0,25 g, 0,61 mmol) în 5 ml anhidridă 7 acetică și amestecul s-a încălzit sub reflux timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, reacția s-a filtrat și filtratul s-a concentrat la sec în vid. Reziduul s-a reluat în EtOAc 9 și s-a spălat succesiv cu bicarbonat de sodiu saturat, apă și saramură. Porția EtOAc s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat și concentrat pentru a da un solid roz slab. Solidul s-a 11 recristalizat de două ori din EtOAc pentru a da N-(3-bromofenil)-N-[6,2,5-dioxo-2,5-dihidropirol-1-il)-chinazolin-4-il-acetamidă (0,104 g, 39%) ca o pudră alburie, p.t. 174-175°C. 13 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 9,24(s, 1H, H2), 8,16 (d, J=9 Hz, 1H, H8), 8,10(d, J=1Hz, 1H, H5), 8,03(dd, J=9 Hz, J=2 Hz, 1H, H7), 7,59(t, 1H, J=2 Hz, H2’), 7,45(m, 1H, H4'), 7,38(m,15
1H, H6'), 7,17(d, 1H, J=7 Hz, H5'), 6,91 (s, 2H, CH=CH), 2,15(s, 3H, CH3).
Spectru de masă (APOI): 438,7 (89, 81BrMH+), 436,7 (79, 79BrMH+), 439,7 (17,17 81BrM+), 437,7 (19,79BrM+), 470,7 (100,81BrM+MeOH), 468,8 (95,79BrM+ MeOH).
Calculat pentru C20H13BrN4O3:19
C,54,94; H, 3,00; N, 12,81%.
Găsit: C, 57,90; H, 2,97; N, 12,61%.21
Compușii următori potfi fabricați folosind schemele și exemplele asigurate mai sus:
-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-pirol-2,5-dionă;23
1-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-prop-2-en-1-onă;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]acrilic;25
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidat de metil;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il] acrilic;27
1-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-but-3-en-2-onă;
Esterul acidului 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-chinazolin-6-il]acrilic;29
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-acril amidă;31
Acid penta-2,3-dienoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid propa-1,2-dien-1-sulfonic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;33
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-chinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidat de metil;
N-[1-(3-bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-il]-acrilamidă;35
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;37
N-(4-fenilmetilamino-chinazolin-6-il)-acrilamidă;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;39 (R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amid (3-dimetil-41 amino-propil)-amidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;43
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid (3-45 dimetilamino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid (3-47 imidazol-1 - i l-propi I )-amid ă;
RO 121900 Β1
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-4-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfblin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amidă;
Acid7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-
6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidiri6-il]-amidă;
Acid5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1 -il-pent-2-i noi c [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-2-enoic;
Ester 2-(imidazol-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-amid} 5-[(3-morfolin-4-il-propil)amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido [3,4-d] pirimidin-6-il-amid} 5-[(3-dietilamino-propil)amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-amid} 5-{[(3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]amidă};
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d] pirimidin-4il) amină;
[3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-etensulfinil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 2-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]acrilic;
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1-il-butil)amid [4-(1-fenil-etilamino)chinazolin-6-iljamidă;
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]but-3-enoic;
RO 121900 Β1
Acid pent-2-endioic 5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}1-{[4-(1-fenil-etilamino)- 1 chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-3 amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-5 amidă;
Acid 7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;7
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid but-2-endioic ]4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă (3-di metil-9 amino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă (3-imida-11 zol-1 -i l-propi l)-am idă;
Acid 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]13 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]15 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]17 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]19 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido [3,4-d] pirimidin-6-il]-21 amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-23 amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-25 amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-27 amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-29 amidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-31 amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)- pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-33 amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-35
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-37
d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Ester 2-imidazol-1-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-39 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-f enilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-41 [(3-morfolin-4-il-propil)-amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-[(3-43 dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6- 45 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-[(3-47 metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă};
RO 121900 Β1 (3-bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)etensulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}amină;
(3-bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-6-il}-amină;
(3-bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amină;
(3-bromo-fenil)-(6-etensulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amină;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă(3-dimetilamino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1il-propil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazilin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-pent-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă} 5-[(3morfolin-4-il-propil)-amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă} 5-[(3dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-1-il]-amidă} 5-[(3metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă};
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-chinazolin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonilJchinazolin-4-il}-amină;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-dimetilaminopropil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1-ilpropil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
RO 121900 Β1
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]- 1 amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-3 amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-5 amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;7
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;9
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;11
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;13
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilarnino)-chinazolin-6-il]amidă;15
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-2-enoic;17
Ester 2-imidazol-1-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;19
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid}5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amidă];21
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-amid}5-[(3-dietilaminopropil)amidă];23
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;25
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid}5-{[3-(4-meti1piperazin-1-il)-propil]amidă};27
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6ilcarbamoilj-acrilic;29
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1-il-butil)amid [4-(1-fenil-etilamino)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;31
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-(4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;33
Acid pent-2-endioic5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}-1-{[4-(1-fenil-etilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;35
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enaic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;37
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enaic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;39
Acid7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;41
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-fluorochinazolin-6-il]-amidă (3dimetilaminopropil)-amidă;43
Acid but-2-endioic [7-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-amidă(3dimetilaminopropil)-amidă;45
N-[4-[3-(bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă; și47
N-[4-[ (3-(cloro-4-fluorofenil)amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă.49
RO 121900 Β1
METODE BIOLOGICE
Cultură de țesut
S-au obținut celule carcinomice epidermoide umane A431 de la ATCC, Rockville, MD și s-au menținut ca monostraturi în (mediul Dulbecco modificat Eagle)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) care conține 10% ser fetal bovin. Pentru analize de inhibare a creșterii, diluții ale compusului desemnat în 10 μΙ s-au plasat în plăci Linbro cu 24 godeuri (1,7x1,6 cm, fund plat) urmată de adăugarea celulelor (2x104) în 2 ml de mediu. Plăcile s-au incubat 72 h la 37°C într-o atmosferă umidificată conținând 5% CO2 în aer. Creșterea celulară s-a determinat prin numărarea celulelor cu numărător electronic de celule Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeh, FL).
Purificarea receptorului tirozin kinază al factorului de creștere epidermală
Receptorul tirozin-kinază EGF uman s-a izolat de la celule carcinomice epidermoide umane A431 prin metoda care urmează. Celulele s-au crescut în sticle rotative în mediu dMEM/F12 (Gibco/BRL) care conține 10% ser fetal de vițel. S-au lizat aproximativ 109 celule în 2 volume de tampon care conține 20 mM acid N-[2-hidroxietil]-piperazin-N'-[2-etan sulfonic] (HEPES), pH 7,4,5 mM etilen glicol-b/s(P-aminoetil eter) Ν,Ν,Ν', acid N'-tetraacetic (EGTA), 1% Triton X-100, 10% glicerol, 0,1 mM ortovanadat de sodiu, 5 mM fluorură de sodiu, 4 mM pirofosfat, 4 mM benzamidă, 1 mM ditiotreitol (DTT), 80 pg/ml aprotinină, 40 pg/ml leupeptină și 1 mM fluorură de fenilmetil sulfonil (PMSF). După centrifugare la 25000xg timp de 10 min, supernatantul s-a aplicat la o coloană rapidă Q sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ) și s-aeluat cu un gradient linear de la 0,1 M NaCI la 0,4 M NaCI în 50 mM HEPES, 10% glicerol, pH 7,4. Fracțiunile active de enzimă s-au strâns, s-au divizat în alicote și s-au depozitat la -100°C. Receptorul factorului de creștere fibroblastică (FGFR), factorul de creștere derivat de la plachete (PDGF), insulina și tirozin kinaze c-src s-au obținut prin metode bine cunoscute în domeniu. De exemplu, vezi Fry et al., Strategies For The Discovery Of Novei Tyrosine Kinase Inhibitors With Anticancer Activity, Anticancer Drug Design, 1994; 9:331-351.
Analizele tirozin kinazelor
Analizele enzimei pentru determinări IC50 s-au realizat în plăci de filtru cu 96 godeuri (Millipore MADVN6550, Millipore, Bedford, MA). Volumul total a fost de 0,1 ml conținând 20 mM HEPES, pH 7,4, 50 pM vanadat de sodiu, 40 mM clorură de magneziu, 10 pM trifosfat de adenozină (ATP) conținând 0,5 pCi [32P]ATP, 20 pg acid poli glutamic/tirozină (Sigma Chemical Co., St.Louis, MO), 10 ng tirozin kinază receptor EGF și diluții corespunzătoare de inhibitor. Toate componentele, cu excepția ATP, s-au adăugate la godeu și placa s-a incubat cu scuturare timp de 10 min la 25°C. Reacția este începută prin adăugarea [32P]ATP și placa este incubată la 25°C timp de 10 min. Reacția este terminată prin adăugarea, a 0,1 ml 20% acid tricloroacetic (TCA). Placa este ținută la 4°C timp de cel puțin 15 min pentru a permite substratului să precipite. Apoi, godeurile sunt spălate de 5 ori cu 0,2 ml 10% TCA și încorporarea 32P determinată cu un contoar de placă Wallac beta (Wallac, Inc., Gaithersburg, PA). Analizele folosind domeniile kinazei intracelulare a PDGF, FGF și receptorii insulinei, precum și cei pentru c-src, s-au realizat cum s-a descris pentru receptorul EGF, cu excepția faptului că în reacție s-au inclus 10 mM clorură de mangan.
Procedura Western blot
S-au obținut extracte prin lizarea monostratelorîn0,2 ml tampon Laemlli fierbinte (2% dodecil sulfat de sodiu, 5% beta-mercaptoetanol, 10% glicerol și 50 mM tris[hidroximetil]aminometan (Tris), pH 6,8), și lizatele s-au încălzit 5 min la 100°C. Proteinele din lizat s-au separat prin electroforeză în gel de poliacrilamidă și s-au transferat electric în nitroceluloză.
RO 121900 Β1
Membrana s-a spălat o dată în 10 mM Tris, pH 7,2,150 mM NaCI, 0,01% Azidă (TNA) și 1 s-au blocat peste noapte în TNA conținând 5% albumină serică bovină și 1% ovalbumină. Membrana s-a pătat timp de 2 h cu anticorp antifosfotirozină (UBI, 1 pg/ml în tampon de 3 blocare) și apoi s-a spălat de 2 ori în TNA, o dată în TNA conținând 0,05% detergent Tween20 și 0,05%, detergent nonidet P-40 și de două ori în TNA. Apoi, membranele s-au incubat 5 2 h în tampon de blocare conținând 0,1 pCi/ml [125l]proteină A și apoi s-au spălat din nou ca mai sus. După ce blot-urile s-au uscat, s-au încărcat într-o casetă de peliculă și s-au expus 7 la film X-AR raze X (Eastman Kodak Co., Rochester, NY) timp de 1 la 7 zile. Intensitățile benzilor s-au determinat cu un densitometru laser Molecular Dynamics. 9
Analiza autofosforilării
Celule carcinomiceepidermoide umane A431 s-au crescut în plăci cu 6 godeuri până 11 la aproximativ 80% confluență și apoi s-au incubat în mediu fără ser timp de 18 h. S-au tratat seturi de celule, duplicat cu o gamă de concentrații a compusului desemnat să fie testat ca 13 inhibitor timp de 15 min. Celulele au fost stimulate apoi cu 100 ng/ml de EGF timp de 5 min și s-au obținut extracte cum s-a descris la Procedura Western blot. 15
Protocolul testului de ireversibilitate
Celule carcinomice epidermoide umane A431 s-au crescut în plăci cu 6 godeuri până 17 la aproximativ 80% confluență și apoi s-au incubat în mediu fără ser timp de 18 h. Seturi duplicat de celule s-au tratat cu 2 μΜ compus de testat ca inhibitor ireversibil pentru 1 sau 19 2 h. Apoi, un set de celule a fost stimulat cu 100 ng/ml EGF timp de 5 min și s-au obținut extracte așa cum s-a descris la Procedura Western blot. Celălalt set de celule s-a spălat 21 până la liber de compus cu mediu încălzit lipsit de ser, s-au incubat timp de 2 h, s-au spălat din nou, s-au incubat alte 2 h, s-au spălat din nou și apoi s-au incubat încă 4 h. Acest set de 23 celule a fost stimulat apoi cu EGF și s-au obținut extracte similare primului set de celule.
Rezultate 25
Tabelul 1 prezintă valorile IC50 a diverșilor compuși pentru inhibarea receptorului tirozin kinază EGF izolat în prima coloană și pentru inhibarea autofosforilării stimulate EGF 27 a receptorului EGFÎn celule A431 în ceade-adoua coloană. Majoritatea compușilorinvenției de față au inhibat enzima izolată cu potența nanomolară sau subnanomolară și majoritatea 29 au avut o potentă sub nanomolar când au inhibat autoinhibarea celulară. Tabelul 2 arată capacitatea celulelor A431 de a recupera activitatea autofosforilării receptorului EGF după 31 suprimarea completă a enzimei prin acești compuși, urmată de îndepărtarea lor din mediu. Primul set de extracte celulare (a doua coloană) arată că numeroși dintre compușii testați 33 au suprimat complet autofosforilarea receptorului EGF după incubarea inițială de 2 h. A treia coloană din Tabelul 2 arată procentul revenirii activității de autofosforilare a receptorului. 35 EGF după spălările și incubărileîn mediu fără compus cum s-a descris în metode. Cel puțin 30 dintre compuși au reținut 50% sau mai multă inhibare a activității kinazei după acest 37 tratament cu cel puțin 23 dintre compuși prezentând 90%-100% inhibare a activității enzimei inițiale. Celulele tratate cu toți ceilalți compuși testați au fost capabili să recupereze 86% la 39 100% din activitatea lor de autofosforilare dependentă de EGF. Studiile de reversibilitate unde timpul de incubare s-a realizat arată în plus că timpul necesar pentru revenirea a 50% 41 din activitate a fost de 21 h (Tabel 3). O cerință specifică catenei laterale necesară pentru interacțiune ireversibilă este ilustrată prin faptul că unul dintre compuși, Compusul 9, un 43 analog foarte apropiat al Compusului 3 cu activitate inhibitoare potențială egală împotriva enzimei a fost complet reversibilă. Mai mult, cerința pentru o alchenă conjugată în catena 45 laterală este demonstrată prin compararea Compușilor 3 și 11 cu analogii lor saturați 17 și 28. în aceste cazuri toți compușii prezintă potentă similară împotriva enzimei izolate și nu 47 sunt bine diferențiați în testul autofosforilării, dar Compușii 17 și 28 nu au efect inhibitor la sfârșitul a 8 h de spălare, în timp ce inhibitorii reversibili Compușii 3 și 11 au 89% și 100% 49 inhibare a enzimei la acel moment.
RO 121900 Β1
Tabelul 4 arată Compusul 3 care păstrează o specificitate foarte ridicată pentru receptorul tirozin kinază EGF, opus altor enzime tirozin kinază și arată cum catena laterală activă din exemplul 3 nu interacționează discriminatoriu cu alte enzime.
în sfârșit, Compusul 3 s-a testat pentru capacitatea sa de a inhiba proliferarea în celule carcinomice epidermoide umane A431. S-a obținut un IC50 de 0,30±0,09 micromolar, arătând capacitatea sa de a opri creșterea tumorii.
Proprietățile unui inhibitor ireversibil sunt atractive deoarece el ar putea ajuta oprind sau rezolvând problemele potențiale ale unui timp scurt de înjumătățire plasmatică și/sau o cerință pentru suprimarea prelungită a țintei sale. O injecție bol la o doză corespunzătoare de inhibitor ireversibil ar putea în efect să fie suficientă pentru abolirea activității țintei existente și revenirea acelei activității va fi dependentă de rata resintezei țintei. Deoarece se știe că durata de înjumătățire pentru revenirea receptorului EGF este de 24 h în celule A431, un inhibitor ar putea ține receptorul suprimat prin administrare o dată sau de două ori pe zi. Aceasta elimină nevoia injecțiilor numeroase, sau folosirea infuziei sau pompelor osmotice. Alternativ, se poate permite ca doze mai scăzute să fie folosite în regimuri de dozare multiple sau continue, pentru a obține rezultate cu un inhibitor ireversibil, deoarece activitatea receptorului nu este reprimată mai mult în condițiile de legare la echilibru.
Tabelul 1
IC50 AL EXEMPLELOR ÎMPOTRIVA ACTIVITĂȚII KINAZEIEGFR IZOLATE Șl AUTOFOSFORILĂRII EGFR ÎN CELULE A431
Exemplu IC50 EGFR tirozin kinază (nM) IC5Q autofosforilare (nM)
2 2,7 156
3 0,36 14
4 89 2090
5 11
6 104
7 27 130
8 0,029 13
9 0,46 20
11 0,8 4 2,7
12 910 >10000
13 1,6 90
14 0,25 53
15 1,2 16
16 3,7 2450
17 1,9 60
18 1,6 2,3
RO 121900 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Exemplu IC50 EGFR tirozin kinază (nM) ICso autofosforilare (nM)
19 0,42 4,7
20 0,91 4,5
21 3,6 5,3
22 1,5 27
23 2 18
24 4 7,9
25 3 21
26 1,7 3
27 3,3 194
28 0,52 15
29 1,2 28
30 1,4 2,7
31 0,55 8,7
32 1,75 35
33 0,89 10
34 0,47 5,5
35 0,54 108
36 0,91 3,4
37 0,48 8,3
38 0,17 13
39 1.6 44
40 0,76 2,4
41 1,1 5,6
42 23 173
43 1,4 24
44 21 327
45 1,6 1039
46 1,2 120
47 2,7 67
48 1,1 27
RO 121900 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Exemplu IC50 EGFR tirozin kinază (nM) IC50 autofosforilare (nM)
49 4,2 2280
50 0,5 7,7
51 9,1 77
52 0,69 20
53 0,81 52
54 2,4 108
55 0,37 >500
56 0,44 59
57 0,43 >500
58 124 >500
Tabelul 2
RECUPERAREA ACTIVITĂȚII DE AUTOPOSFORILARE A RECEPTORULUI EGF ÎN CELULE A431 DUPĂ EXPUNERE LA INHIBITOR 2 μΜ
Nr. exemplu % control după incubare 2 h % control după 8 h în incubare mediu fără medicamente Ireversibil
2 0 92 N
3 1 13 Y
4 55 98 N
5 N
6 N
7 N
8 0 95 N
9 0 99 N
11 0 0 Y
12 85 100 N
13 1 90 N
14 0 50 Y
15 0 85 N
16 30 85 N
17 0 100 N
RO 121900 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Nr. exemplu % control după incubare 2 h % control după 8 h în incubare mediu fără medicamente Ireversibil
18 0 0 Y
19 0 0 Y
20 0 0 Y
21 0 0 Y
22 0 0 Y
23 0 0 Y
24 0 0 Y
25 0 0 Y
26 0 0 Y
27 0 96 N
28 0 100 N
29 0 100 N
30 0 0 Y
31 0 35 Y
32 0 0 Y
33 0 0 Y
34 0 0 Y
35 0 20 Y
36 0 0 Y
37 0 0 Y
38 0 0 Y
39 0 80 N
40 0 0 Y
41 0 0 Y
42 12 50 Y
43 0 0 Y
44 13 42 Y
45 0 21 Y
46 19 59 Y
47 0 26 Y
RO 121900 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Nr. exemplu % control după incubare 2 h % control după 8 h în incubare mediu fără medicamente Ireversibil
48 0 53 Y
49 50 75 N
50 0 32 Y
51 12 32 Y
52 0 0 Y
53 0 0 Y
54 0 3 Y
55 32 32 Y
56 0 0 Y
57 43 39 Y
58 81 95 N
Tabelul 3
REVERSIBILITATEA INHIBĂRII AUTOFOSFORILĂRII RECEPTORULUI EGF ÎN CELULE A431 TRATATE TIMP DE 2 H CU 2 pm INHIBITOR COMPUS 3 SAU COMPUS 9
Ore în mediu fără medicament % Controlul autofosforilării Compusului3 % Controlului antofosforilării Compusului 9
0 0 4
4 12 24
8 23 100
23 54 100
Tabelul 4
EFECTUL EXEMPLULUI 3 ASUPRA INHIBĂRII ICX A DIFERITE TIROZIN KINAZE
EGFR C-SRC Insulin PDGF FGF1
0,36 >2.500 >50.000 >50.000 >50.000
Date in vivo
Șoareci femele nude (Ncr nu/nu, Taconic Farras) de 18-20 g au fost implantate cu fragmente de tumori SC (aproximativ 30 mg) în regiunea axilei drepte Ziua 0. Tumoarea folosită în acest studiu a fost un fibroblast NIH 3T3 transfectat cu receptorul h-EGF (Decker, et al., J Biol Chem, 1990; 265:7009-7015). Acest model este foarte tumorigenic, producând cu o rată de 100% și își dublează volumul în mai puțin de 2 zile. Compusul Exemplului 3 s-a administrat intraperitoneal la fiecare 12 h în Zilele 3 la 7 cu un total de 10 injecții (5 șoareci per grup). Vehiculul a fost 6% dimetil acetamidă în 50 mM tampon lactat, pH 4,0. S-au înregistrat volumele tumorii trei zile pe săptămână prin măsurarea lungimii și lățimii tumorilor
RO 121900 Β1 individuale și calcularea masei în mg conform formulei (a x b2)/2, unde a și b sunt lungimea 1 și lățimea tumorii. Procentul T/C (tratat/control) s-a calculat pe baza raportului volumului median al tumorii la tumorile tratate comparat cu volumul mediat al tumorii la tumorile de 3 control în zilele de măsurare specificate.
Tratamentul, atât la injecții de 100, cât și de 30 mg/kg/injecție a inhibat creșterea 5 tumorii prin 40% la 50% așa cum s-a analizat în Zilele 7,10 și 12 ale experimentului. Nu s-a observat nici o activitate la injecții de 10 sau 3 mg/kg/injecție. Nu s-a observat nici o pierdere 7 în greutate, letalitate sau semne clinice de toxicitate la nivelul oricărei doze.
% T/C
Grup zi
7 10 12
Control 100 100 100
Exemplul nr. 3 @ 100 (mg/kg/injecție) 57 70 57
Exemplul nr. 3 @ 30 (mg/kg/injecție) 48 66 53
Exemplul nr. 3 @ 3 (mg/kg/injecție) 115 138 113
Testare suplimentară in vivo
Folosind un protocol, similar celui descris mai sus, cu excepția faptului că s-au folosit 19 6 șoareci per grup și schemele de dozare sunt cum s-au descris, câțiva compuși s-au testat împotriva unei diversități de tumori xenogrefe. Aceștia includ modelul fibroblastului NIH 3T3 21 transfectat, receptor h-EGF transfectat descris mai sus; carcinom epidermoid uman A421, care supraexprimă cu greutate receptorul EGF; carcinomul MCF7 de sân uman, care este 23 sensibil la inhibitorii receptorului EGF și cunoscut a exprima receptorul EGF și erbB-2 și erbB-3; carcinomul ovarian uman SK-OV-3, care exprimă cu greutate erbB-2; celule cance- 25 roase pulmonare mici AH-25 care supraexprimă receptorul EGF; și adenocarcinom mamar murin 16/c. 27
Exemplul 3. Tumoare EGFR
Dozare IP dată în Zilele 3 la 7:29 @100 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 4 @30 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 2,5.31
Dozare IP dată în Zilele 1 la 13 @300 mg/kg fără activitate33 @190 și 120 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1 @75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 5.35
Exemplul 11. Tumoare MCF-7
Dozare IP dată în Zilele 1-5, 8-12,15-19;37 @47 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 17,4 @28 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 22,9.39
Adenocarcinom mamar murin 16/c
Inactiv la doze date de până la 120 mg/kg.41
Tumoare EGFR
Dozare IP dată 14 zile:43 @75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 8,7 @47 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 6,645
RO 121900 Β1 @2 9 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 2,3 @18 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1,8 @150 mg/kg toxic @75 mg/kg toxic.
Dozare IP dată în Zilele 3-7,10-14,17-21, 24-28:
@75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 19,9 @150 mg/kg toxic.
Dozare IP dată o dată pe zi în Zilele 3-17:
@75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 11,7. Dozare IP dată o dată pe zi în Zilele 3-7,10-14, 17-21:
@75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 5,3. @150 mg/kg toxic.
Tumoare A431
Dozare IP dată în Zilele 7-11,4-18, 21-25:
@28 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 28,2. Dozare PO dată o dată pe zi în Zilele 7-21:
@200 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 3,5. @100 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 2. Tumoare SK-OV-3
Dozare IP dată în Zilele 10-14,17-21,24-28:
@30 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1,2. Exemplul 19. Tumoare EGFR
Dozare IP dată 14 zile:
@124 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 11,8. @77 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 7,9. @48 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 6,4. @200 mg/kg toxic.
Tumoarea SK-OV-3
Dozare IP dată în Zilele 10-14, 17-21, 24-28:
@30 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1,3. Tumoarea A431
Infuzare SC (Alzet) în Zilele 9-23:
@24 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 14. @12 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 15. Exemplul 21.
Dozare IP dată:
@48 mg/kg toxic.
Tumoare EGFR
Dozare IP dată 14 zile:
@12,5 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 16,8 @6,25 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 9,3. @25 mg/kg toxic.
Infuzare SC (Alzet):
@200, 124, 77 și 48 mg/kg/zi toxic.
Tumoare AH-125
Infuzare SC (Alzet) Zilele 19-33:
@20,6 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 10 @10,4 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 9 @5,5 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 9,5
RO 121900 Β1
Tumoare A4311
Infuzare SC (Alzet) Zilele 9-23,42-56:
@48 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 55.3 @24 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 60 @12 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 51.5
Exemplul 36. Tumoare RGFR Dozare IP dată 7 zile:
@48 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 10,3.7
Dozare IP dată 14 zile:
@25 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 8,7 9 @12,5 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 3,5
@50 mg/kg toxic. 11
Infuzare SC (Alzet):
@200, 124, 77 rag/kg/zi toxic. Exemplul 40. 13
Dozare IP dată: 15
@48 și 20 mg/kg toxic. Tumoare EGFR 17
Ineficace @10 și 5 mg/kg date 14 zile.
Infuzare SC (Alzet): 19
0200, 124, 77 și 48 mg/kg/zi toxic.
21
Revendicări 23
1. Compus având formula: Z3 25
27
ÎCH)p HN | %2 29
I 31
33
35

Claims (70)

  1. 37 în care X este -D-E-F și Y este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3 sau hidrogen sau X este -SR4, -OR4, -NHR3, sau hidrogen și Y este -D-E-F;39
    Dește r r? r r r
    -O-, -C-, -N-N-, -N-O-, -C-N-, -C-O-,
    Η Π 3 sau absent;
    RO 121900 Β1
    E este
    RiR5
    Feste -i=C, -C=C-r5,
    H cu condiția ca atunci când E este cu condiția că X nu poate fi hidrogen, hidroxi sau alcoxi ΟΓΟ6 dacă (I) p este 0; și (II) Y este -NH-CO-F1, în care F1 este -OC-S1 sau -C(R1*)=CHR5*, în care S1 este hidrogen, aichil Ο,-Cg, fenil, carboxi, -1 -oxoalchilfC^Cg) sau alchiloxifC^C^carbonil; R1* este hidrogen sau alchilfC^Cg); R5* este hidrogen, alchilțC^Cg), carboxi, alcoxițC^Cgjcarbonil, fenil, -l-oxoalchilfC^Cg), -CH=CH2 sau -CH=CH-alchil(C1-C6); și (III) toți dintre Z1, Z2 și Z3 sunt selectați din grupul care constă din hidrogen, halogen, alchilțC^Cg), alcoxifC^Cg), nitro, trifluorometil, hidroxi, -NH2, ciano și alcoxi (Ο,-Ο6) carbonil;
    R1 este hidrogen, halogen sau alchilfC^Cg);
    R2, R3 și R4 sunt, în mod independent, hidrogen, aichil(Ο,-Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)npiridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepină sau alchilfC^Cg) substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^-Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, (CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil;
    Z1, Z2 sau Z3 sunt, în mod independent, hidrogen, halogen, alchiICȚ-Cg, cicloalchilC3-C3, alcoxiCȚ-Cg, cicloalcoxiC3-C8, nitro, perfluoroalchiICȚ-Cg, hidroxi, aciloxiCȚ-Cg, -NH2, -NHțalchilCi-Cg), -N(alchilC1-C6)2, -NH(cicloalchilC3-C8), -N(cicloalchilC3-C8)2, hidroximetil, acilC^Cg, ciano, azido, tioalchilC^Cg, sulfinilalchil Ο,-Cg, sulfonilalchilC^Cg, tiocicloalchilC3-C8, sulfinilcicloalchilC3-C8, sulfonilcicloalchilC3-C8, mercapto, alcoxicarboniICȚ-Cg, cicloalcoxicarbonilC3-C8, alchenilC2-C4, cicloalchenilC4-C8 sau achinilC2-C4; și
    R5 este hidrogen, halogen, perfluoroalchil Ο,-Cg, 1,1-difluoroalchil(C1-C6), alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH^-piperazinilfN^alchilțC^Cg)], (CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-Ntiomorfolino,
    -C=CH2,
    H
    -CH=CH-alchil(C1-Cg), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(alchil 0,-Cg), -(CH2)nN(alchil 0,-06)2, -l-oxoalchilC^Cg, carboxi, alchiloxițCȚ-Cgjcarbonil, N-alchilțCȚ-Cg) carbamoil, fenil sau fenil substituit, în care gruparea fenil substituit poate avea de la unul la
    RO 121900 Β1 trei substituenți selectați în mod independent dintre Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril 1 constând din un inel aromatic monociclic conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen, sulf sau fosfor și fiecare grupare alchil C^Cg poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, 3 unde A și B sunt așa cum s-a definit mai sus, R6 este hidrogen sau alchil C^Cg; și R10 11 12 13 14 15 este hidrogen sau halogen; 5 n este de la 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care Z1 și Z2 sunt hidrogen, și Z3este 7 un atom de halogen.
  3. 3. Compus în conformitate cu revendicarea 2, în care Z3 este brom.9
  4. 4. Compus în conformitate cu revendicarea 3, în care bromul este localizat la poziția
    3 sau meta a ciclului fenil.11
  5. 5. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care Z1 este hidrogen, Z2 este fluor și Z3 este clor.13
  6. 6. Compus în conformitate cu revendicarea 5, în care fluorul este localizat în poziția
    4 și clorul este localizat la poziția 3 a ciclului fenil.15
  7. 7. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X este n r
    -N-C-C-R119 și Y este hidrogen, sau
    X este hidrogen și Y este
    R2O CHR5
  8. 8. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care Y este -D-E-F și -D-E-F este 27
    -N-C-OCH,
    R2o R1R5 sau r2o R1R5
    I II I I I | îî -N-j-CCH, -N-P-C=CH.
    o OR2
  9. 9. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X este -D-E-F și -D-E-F este fî'f I5
    -N-C-C«CH,
  10. 10. Compus conform revendicării 8, în care R2 este hidrogen. 41
  11. 11. Compus conform revendicării 9, în care R2 este hidrogen.
  12. 12. Compus conform revendicării 8, în care R2 este -(CH2)n-morfolino. 43
  13. 13. Compus conform revendicării 9, în care R2 este -(CH2)n-morfolino.
  14. 14. Compus conform revendicării 8, în care R5 este carboxi, alchiloxițC^Cgjcarbonil 45 sau alchilC,-C5.
  15. 15. Compus conform revendicării 1, în care Y este -D-E-F și X este -O(CH2)n- 47 morfolino.
    RO 121900 Β1
  16. 16. Compus conform revendicării 1, în care Y este -D-E-F și X este -O-(CH2)n-N1 piperazinil[N4-alchil(C1-C6)].
  17. 17. Compus conform revendicării 1, în care Y este -D-E-F și X este -O-(CH2)nimidazoil.
  18. 18. Compus având formula II în care Q este p este 0 sau 1;
    X este -D-E-F și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen sau X este -SR4, -OR4, NHR3 sau hidrogen și Y este -D-E-H;
    D este
    -N-, c-o-, ¢-, -O-țH sau absent;
    E este sau
    F este
    C«C-R5r cu condiția ca atunci când E este sau
    D nu este sau
    R2
    I -OȚ;
    A
    O
    Ϊ —s78
    RO 121900 Β1
    R1 este hidrogen, haiogen sau alchilțC^Cg)
    R2, R3 și R4 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil(C.|-C6), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CHjJn-N^piperazinilțN^alchiKCrCg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)npiridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepină sau alchilfC^Cg) substituit, în care substituentii sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil(C1-Cg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil;
    Ε1, E2 și E3 sunt, în mod independent, halogen, alchilC^Cg, cicloalchilC3-C8, alcoxiC^Cg, cicloalcoxiC3-C8, nitro, perfluoroalchilC^Cg, hidroxi, aciloxiC^Cg, -NH2, -NH(alchilC1-Cg), -NțalchilC^Cg^, -NH(cicloalchilC3-C8), -N(cicloalchilC3-C8)2, hidroximetil, acilCrCg, ciano, azido,tioalchilC3-C8, sulfinilalchilCi-Cg, sulfonilalchilCd-C6, tiocicloalchilC3-C8, sulfinilcicloalchilC3-C8, sulfonilcicloalchilC3-C8, mercapto, alcoxicarbonilC^Cg, cicloalcoxicarbonilC3-C8, alchenilC2-C4, cicloalchenilC4-C8 sau alchinilC2-C4; și
    R5 este hidrogen, halogen, perfluoroaichilC^Cg, 1,1 -difluoroalchil(C1-C6), alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino,
    -C=CH2,
    H
    -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)nNH2, -(CH^NHțalchilC^Cg), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -1-oxoalchilC^Cg, carboxi, alchiloxicarbonil CrC6, N-alchilcarbamoil (C^Cg), fenil sau fenil substituit, în care gruparea fenil substituit poate avea de la unul la trei substituenți selectați în mod independent dintre Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril constând dintr-un inel aromatic monociclic, conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen, sulf sau fosfor, și fiecare grupare alchilC^Cg poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-a definit mai sus, R6este hidrogen sau alchilC^Cg; și n este de la 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
  19. 19. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este un atom de halogen.
  20. 20. Compus în conformitate cu revendicarea 19, în care halogenul este brom.
  21. 21. Compus în conformitate cu revendicarea 20, în care bromul este localizat în poziția 3 sau la poziția meta a ciclului fenil.
  22. 22. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
  23. 23. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
    RO 121900 Β1
  24. 24. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
  25. 25. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
  26. 26. Compus in conformitate cu revendicarea 23, în care X este
    -K-C-OCH
  27. 27. Compus în conformitate cu revendicarea 24, în care X este
    R2Q R1R5
    CH
  28. 28. Compus în conformitate cu revendicarea 24, în care X este
    R2 O RiR5
    I II I I -N-S-OCH II o
  29. 29. Compus în conformitate cu revendicarea 22, în care X este
    R2Q R1 R5 și Y este hidrogen.
  30. 30. Compus având formula III
    RO 121900 Β1 în care Q este
    X este -D-E-F și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen sau X este -SR4, -OR4, NHR3 sau hidrogen și Y este -D-E-F;
    D este Γ T î2 Γ R2H R2 -N-, O-, -C-, HO-, -C-O-, fr- Tt' -o-ț-, -s-ț;- Η Η Η H Η H H H H H sau absent;
    E este l j c ' 1 ' 0 0 sau 0 II J -p-z -s- OR2
    ΓΓ
    Feste -C=C, -C-C-R5,
    H este sau
    R1 este hidrogen, halogen sau alchilțC^Cg);37
    R2, R3 și R4 sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-39 piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-irnidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepină sau alchil(CrC6) substituit, în care substituenții sunt selectați 41 dintre -OH, -NH2 sau
    A43
    -N-B f
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-Nrpiperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, 47 -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil;
    RO 121900 Β1
    E1, E2 și E3 sunt, în mod independent, halogen, alchilC^Cg, cicloalchilC3-C8, alcoxiC^Cg, cicloalcoxiC3-C8, nitro, perfluoroalchilC^Cg, hidroxi, aciloxiC^Cg, -NH2, -NH(alchilC1-C6), -N(alchilC1-C6)2, -NH(cicloalchilC3-C8), -N(cicloalchilC3-C8)2, hidroximetil, acilC^Cg, ciano, azido, tioalchilC-i-Cg, sulfi ni lalchil Ο,-Cg, sulfonilalchilC^Cg, tiocicloalchil C3-C8, sulfinilcicloalchilC3-C8, sulfonilcicloalchilC3-C8, mercapto, alcoxicarbonilC^Cg, cicloalcoxicarbonilC3-C8, alchenilC2-C4, cicloalchenilC4-C8 sau alchinilC2-C4; și
    R5 este hidrogen, halogen, perfluoroalchilC^Ce, 1,1 -difluoroalchiKCj-Cg), alchil^-Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino,
    -C=CH2,
    H
    -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(alchil C^Cg), -(CHj^NfalchilCrCg^, 1-oxoalchilC^Cg, carboxi, alchiloxicarbonilC^Cg, N-alchilcarbamoilfC^Cg), fenil sau fenil substituit, în care gruparea fenil substituit poate avea de la unul la trei substituenți selectați în mod independent dintre Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică constând dintr-un inel aromatic monociclic conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen sau sulf și fiecare grupare alchilC4-C6 poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-a definit mai sus, R6 este hidrogen sau alchilC^Cg; și n este de la 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
  31. 31. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care Q este
  32. 32. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care Q este
  33. 33. Compus în conformitate cu revendicarea 31, în care X este
    R/O R1R5 Ml II
    -n-c-och
  34. 34. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este brom.
  35. 35. Compus în conformitate cu revendicarea 32, în care X este
    R O R1R5
    I II I I -N-C-C-CH
  36. 36. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un compus definit în oricare dintre revendicările de la 1 la 17 și un purtător acceptabil farmaceutic.
  37. 37. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un compus definit în oricare dintre revendicările de la 18 la 29 și un purtător acceptabil farmaceutic.
    RO 121900 Β1
  38. 38. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un compus definit în oricare dintre 1 revendicările de la 30 la 35 și un purtător acceptabil farmaceutic.
  39. 39. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la 3 17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.
  40. 40. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la 5
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea restenozei. 7
  41. 41. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    24 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului. 9
  42. 42. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    24 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea 11 restenozei.
  43. 43. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la 13 35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.
  44. 44. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la 15
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea restenozei. 17
  45. 45. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru inhibarea ireversibilă a tirozin 19 kinazelor la un pacient.
  46. 46. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la 21
    29 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru inhibarea ireversibilă a tirozin kinazelor la un pacient.23
  47. 47. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru inhibarea ireversibilă a tirozin 25 kinazelor la un pacient.
  48. 48. Compuși27
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă;
    Acid 3-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-acrilic;29
    Ester etilic al acidului 3-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-acrilic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-amida acidului but-2-enoic;31
    N-[4-(3-Metil-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamida;
    N-[4-(3-Clor-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamida;33
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]metacrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7il]etenilsulfonamida;35
    N-[4-[(3-Clorfenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamida;
    N-[4-[(3-Metilfenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamida;37
    N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-it]acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]etenilsulfonamida;39
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]propinamidă;41
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-acrilamida;43
    N-[4-(3-Metil-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-5-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-metilacrilamida;45
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-metacrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-etenilsulfonamidă;47
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamidă;
    RO 121900 Β1
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamidă;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]buta-2,3-dienamidă;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]E,4-oxopent-2-enamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamidă;
    N-^-ÎS-Bromo-fenilaminoJ-piridoPA-dJpirimidin-e-ilJE-but^-enamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamidă; N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloracrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamidă; N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-acrilamidă; și
    4-[(3-Bromo-fenil)amino]-6-(etensulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidină.
  49. 49. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
  50. 50. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    24 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
  51. 51. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
  52. 52. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
  53. 53. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    29 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
  54. 54. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
  55. 55. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
  56. 56. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    29 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
  57. 57. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
  58. 58. Compuși în conformitate cu revendicările 1,18 și 30:
    1 -[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]pirol-2,5-diona;
    1 -[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]prop-2-en-1-ona;
    Ester 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilic al acidului acrilic;
    Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidat;
    Ester 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-ilic al acidului acrilic; 1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]but-3-en-2-onă;
    Ester 4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-chinazolin-6-ilic al acidului acrilic; [4-(3-brom fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului penta-2,3-dienoic; [4-(3-brom fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului propa-1,2-dien-1-sulfonic;
    Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-chinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidat;
    N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-acrilamida;
    N-(4-Fenilmetilamino-chinazolin-6-il)acrilamida; (S)-N-[4-(1-Fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamida; (R)-N-[4-(1-Fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Clor-4-fluoro-fenilamino-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida; N-[4-(3-Clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirirnidin-6-il]-N-metil-acrilamida;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-(6-etensulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; și (3-Bromo-fenil)-(6-etensulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina.
    RO 121900 Β1
  59. 59. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care E1 este hidrogen, E2este 1 fluor și E3 este clor.
  60. 60. Compus în conformitate cu revendicarea 59, în care fluorul este localizat la 3 poziția 4 și clorul este localizat la poziția 3 a ciclului fenil.
  61. 61. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care E1 este hidrogen, E2este 5 fluor și E3 este clor.
  62. 62. Compus în conformitate cu revendicarea 61, în care fluorul este localizat la 7 poziția 4 și clorul este localizat la poziția 3 a ciclului fenil.
  63. 63. Compus în conformitate cu revendicările 1 și 18:9
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil) acriiamida;11
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil) acrilamida;13
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-7-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolin-7-il]-acrilamida;15
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;
    N-[4-[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;17
    N-[4-[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-pipe razino)propoxi]chinazolin-6-il] acrilamida;19
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)propoxi]chinazolin-6-il] acrilamida;21
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1,N-imidazil)propoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)butoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;23
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)25 acrilamida;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-27
    2-enamida tris trifiuoroacetat; și
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4-29 oxobut-2-enamida.
  64. 64. Compuși în conformitate cu revendicările 1 și 18:31
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida;33 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida (3-dimetilamino-propil)-amida acidului but-2-endioic;35 [4-(3-cloM-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida (3-dimetilamino-propil)amida acidului but-2-endioic;37 [4-(3-clor-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)amida acidului but-2-endioic;39 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-8morfolin-4-il-oct-2enoic;41 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic;43 [(4-(3-clor-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4]-pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino4,4-difluoro-hept-2-enoic;45 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirinnidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7morfolin-4-il-hept-2-enoic;47 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-inoic;49
    RO 121900 Β1 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 6-morfolin-4-ilhex-2-inoic;
    [4-(3clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilaminohept-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 7-morfolin-4-ilhept-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 5-dimetilamino-pent-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-morfolin-4-ilpent-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-imidazol-1 -il-pent-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-(4-metilpiperazin-1 -il-pent-2-inoic;
    Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    Ester 2-(imidazol-1-il)-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]amida}5-[(3-morfolin-4-ilpropil)-amida] acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida}5-[(3-dietilarninopropil)-amida] acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilaminopirido[3,4d]pirimidin-6-il-carbamoil]-but-3-enoic;
    1 -{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida}5-{[3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]amida} acidului pent-2-endioic;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-4-il)-amina;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-{(6-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 3-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-ilcarbamoilacrilic;
    (4-imidazol-1 -il-butil )-amida [4-(1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului but-2endioic;
    Ester 3-dietilaminopropilical acidului 4-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]but-3-enoic;
    5-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniletilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului pent-2-endioic;
    [4-(1 -fenil-ethilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2enoic;
    [4-(1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2enoic;
    [4-( 1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-imidazol-1 -il-hept-2-inoic;
    [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida (3-dimetilamino-propil)amida acidului but-2-endioic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-il-propil)-amida acidului but-2-endioic;
    RO 121900 Β1 [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-cl] pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-8- 1 morfolin-4-il-oct-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4-3 difluoro-oct-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-piriniidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-5 difluoro-hept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-7 morfolin-4-il-hept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-9
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 6-morfolin-4-il-hex-11
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-13 hept-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 7-morfolin-4-il-hept-15
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 5-dimetilamino-17 pent-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]amida acidului 5-morfolin-4-il-pent-19
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida acidului 5-imidazol-1-il-pent-21
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-(4-metil-piperazin-23
    1 -il)-pent-2-inoic;
    Ester2-(4-metil-piperazin-1 -ii)-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-25 pirimidin-6-il-carbamoil]-but-3-enoic;
    Ester2-imidazol-1-il-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-27
    6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-29 amida acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-31 amida] acidului pent-2-endioic;
    Ester2-morfolin-4-il-etilical acidului 4-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-33
    6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-35 il)-propil]-amida} acidului pent-2-endioic;
    (3-Bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etensulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-37 amina;
    (3-Bromo-fenil)-(6-(2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]-39 pirimidin-4-il)-amina;
    (3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-41 il]amina;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida43 acidului but-2-endioic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida(3-imidazoil-il-propil)-amida45 acidului but-2-endioic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-8-morfolin-4-47 il-oct-2-enoic;
    RO 121900 Β1 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4difluoro-oct-2-enoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4difluoro-hept-2-enoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-morfolin-4il-hept-2-enoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 6-dimetilamino-hex-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 7-dimetilamino-hept-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 7-morfolin-4-il-hept-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 5-dimetilamino-pent-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 5-morfolin-4-il-pent-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 5-imidazol-1-il-pent-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-(4-metil-piperazin-1 -il)pent-2-inoic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-[(3-morfolin-4-il-propil)amida] acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-[(3-dietilamino-propil)amida] acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1 -{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-{[3-(4-metil-piperazin-1 -il)propil]-amida} acidului pent-2-endioic;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-[6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-chinazolin-4-il}amina;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino-etensulfonil}chinazolin-4-il)-amina;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida acidului but-2-endioic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)chinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)amida acidului but2-endioic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidaacidului4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4-difluorooct-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-difluorohept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-morfolin-4-ilhept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-inoic; [4-(3 bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-hept-2-inoic;
    RO 121900 Β1 [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic;1 [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-dimetilamino-pent-2-inoic; [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic;3 [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-imidazol-1-il-pent-2-inoic; [4-(3-bromo-fenilamino)-china2olin-6-il]-amida acidului 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-5
    2-inoic;
    Ester 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin7
    6-il-carbamoil]-but-3-enoic;
    Ester 2-imidazol-1-il-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-9 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-chinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]11 acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-(3-dietilamino-propil)-amida];13 acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-15 carbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-chinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-17 amida} acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilical acidului 3-(4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-19 carbamoilj-acrilic;
    (4-imidazol-1-il-butil)-amida [4-(1-fenil-etilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida21 acidului but-2-endioic;
    ester 3-dietilamino-propilicalacidului4-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-23 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    5-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniletilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-25 il]-amida acidului pent-2-endioic;
    [4-(1 -fenil-etilamino)-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-27 morfolin-4-il-hept-2-enoic;
    [4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-29 difluoro-hept-2-enoic;
    [4-(1-fenil-etilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]amida acidului 7-imidazol-1-il-hept-2-31 inoic;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-33 il]-amina; și [4-(1 -fenil-etilami no)-pirido[3,4-d]-pirimid i n-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-35 inoic.
  65. 65. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X este -D-E-F și F este37
    R1 R5
    H
    -OC-R5 sau r
    și R5 este
    1 .l-difluoroalchil^-Cg), alchiKC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino,
    RO 121900 Β1
    -(CH2)n-N-tiomorfolino,
    -CH=CH-alchil(C1-C8),
    -(CH2)n-N-hexahidroazepină,
    -(CH^-NH^iCH^NHCalchilCrCe),
    -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -l-oxo-alchiKC^Cg), carboxi, alchiloxiiC^Cgjcarbonil, N-alchilcarbamoilCC^Cg) și fiecare dintre grupările alchilțC^Ce) din l.l-difluoro-alchiKC^CJ, alchiKC-j-Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -l-oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarboniKC^Cg) sau -NalchiKC^-Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus; sau
    Y este -D-E-F și F este sau r
    și R5 este 1,1 -difluoroalchil(C1-C6), alchiKC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)„-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2, -(CH2)nNH(alchilCi-C6), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -1 -oxo-alchil^-Cg), carboxi, alchiloxi(C1-C6)carbonil, N-alchilcarbamoil^-Cg) și fiecare dintre grupările alchil^-Cg) din 1,1 -d ifluoro-alchi I (C,-C6), alchiKC^Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -1 -oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarboniKC^Cg) sau N-alchiKC^Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus.
  66. 66. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care X este -D-E-F și F este
    R1 R5 R1 R5
    II .II
    -C=C, -C=C-r5 sau -c=c=<j:;
    Ηn și R5este l.l-difluoroalchiKC^Cg), alchil/C^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CHîjn-piperazinilfN^alchiKCrCg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-(CH2)nNH(alchilC1-C6), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -1 -oxo-alchil^-Cg), carboxi, alchiloxKC^Cgjcarbonil, N-alchilcarbamoiKC^Cg) și fiecare dintre grupările alchil(C1-C6) din IJ-difluoro-alchiKC^Cg), alchi^C^Cg), -CH=CH-alchil(C,-C6), -l-oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarboniKCpCg) sau N-alchiKC^Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus; sau
    Y este -D-E-F și F este
    R1 R5 R1 R5
    Π -II
    -C=c, -C-C-R5 sau -C-C-C;
    ΗH și R5 este IJ-difluoroalchilțC^Cg), alchiKC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CHj^-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-Ce), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2, -(CH2)nNH(alchil C^Cg), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -l-oxo-alchil^-Cg), carboxi, alchiloxi(C1-C6)carbonil, N-alchilcarbamoil^-Cg) și fiecare dintre grupările alchil^-Cg)
    RO 121900 Β1 din 1,1 -difluoro-alchilțC^Cg), alchilțC^Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -1 -oxo-alchilțC^Cg), alchiloxicarbonilțC^Cg) sau N-alchiKC^CJcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus.
  67. 67. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care X este -D-E-F și F este și R5 este 1,1-difluoroalchil(C1-C6), alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH^CH-alchil/C^Cg), -CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2, -(CH^NHțalchilțC-rCg), -(CH^NțalchilC^Cg^, -l-oxo-alchilțC^Cg), carboxi.alchiloxițC^Cgîcarbonil, N-alchilcarbamoil(C1-C6)și fiecare dintre grupările alchilțC^Cg) din 1 .l-difluoro-alchiKCi-Cg), alchilfC^Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -l-oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarbonilțCrCg) sau N-alchiKC^Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt fiecare așa cum s-au definit mai sus; sau
    Y este -D-E-F și F este
    R1 R5
    H
    -OC-R5 sau r
    și R5 este l.l-difluoroalchiKC^Cg), alchilțC^Cg),-(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, 25 -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroaze- 27 pină, -(CH2)n-NH2, -(CH^NHțalchilC^Cg), -(CHj^NțalchilC^Cg^, -l-oxo-alchilțC^Cg), carboxi, alchiloxițCpCgjcarbonil, N-alchilcarbamoil^-Cg) și fiecare dintre grupările alchilțC^Cg) 29 din 1,1 -difluoro-alchilțC^Cg), alchil(C1-C6), -CH=CH-alchil(C1-C6), -l-oxo-alchilțC^Cg), alchiloxicarbonilțC^Cg) sau N-alchilțC^Cgțcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde31
    A și B sunt așa cum s-au definit mai sus;
  68. 68. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care33
    X este -D-E-F;
    Y este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și35
    R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4alchilțC-pCg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -37 (CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchil C,-C6 substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau39
    A41
    -N-B t
    43 A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, 45 -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil; sau
    Y este -D-E-F, 47
    X este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    RO 121900 Β1
    R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4alchiKCrCe)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchilC^-Cg substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    I
    -W-B f
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilfC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)],-(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil.
  69. 69. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care
    X este -D-E-F;
    Y este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)npiridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchilC^Cg substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    I
    -N-B r
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchil(C,-C6), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil; sau
    Y este -D-E-F;
    X este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    R3șiR4sunt-(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil (C^Ce)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil,-(CH2)nN-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepinasau alchilCpCgSubstituitîn care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    -ΙΪ-Β t
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil.
  70. 70. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care
    X este -D-E-F;
    Y este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    R3șiR4sunt-(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil (C^Cg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil,-(CH2)nN-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchilCrCg substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    I
    -»-b >
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil; sau
    Y este -D-E-F;
    X este -SR4, -OR4 sau -NHR3;
    RO 121900 Β1 și R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4- 1 alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchil C^Cg 3 substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    5 A
    I
    -a-B t7
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-9 piperidinil, (CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridîl, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil.11
RO98-01475A 1996-04-12 1997-04-08 Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora RO121900B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005778 WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121900B1 true RO121900B1 (ro) 2008-07-30

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01475A RO121900B1 (ro) 1996-04-12 1997-04-08 Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6344459B1 (ro)
EP (1) EP0892789B2 (ro)
JP (1) JP3370340B2 (ro)
CN (3) CN1923818A (ro)
AT (1) ATE213730T1 (ro)
AU (1) AU725533B2 (ro)
BG (1) BG63160B1 (ro)
BR (1) BR9708640B1 (ro)
CA (1) CA2249446C (ro)
CZ (1) CZ295468B6 (ro)
DE (1) DE69710712T3 (ro)
DK (1) DK0892789T4 (ro)
EA (1) EA001595B1 (ro)
EE (1) EE05289B1 (ro)
ES (1) ES2174250T5 (ro)
GE (1) GEP20012442B (ro)
HK (2) HK1019739A1 (ro)
HU (1) HU228446B1 (ro)
IL (1) IL126351A0 (ro)
NO (1) NO312588B1 (ro)
NZ (1) NZ332119A (ro)
PL (1) PL190489B1 (ro)
PT (1) PT892789E (ro)
RO (1) RO121900B1 (ro)
SI (1) SI0892789T2 (ro)
SK (1) SK284073B6 (ro)
WO (1) WO1997038983A1 (ro)
ZA (1) ZA973060B (ro)

Families Citing this family (576)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
EP0885198B1 (en) 1996-03-05 2001-12-19 AstraZeneca AB 4-anilinoquinazoline derivatives
EP0892789B2 (en) * 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
PL344248A1 (en) 1998-05-26 2001-10-22 Warner Lambert Co Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
DE69939022D1 (de) * 1998-08-18 2008-08-14 Univ California Epidermale wachstumsfaktor rezeptor antagonisten zur behandlung stark vermehrter schleimsekretion in der lunge
HUP0104211A3 (en) * 1998-11-19 2003-01-28 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases and pharmaceutical composition containing it
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
MXPA01012899A (es) * 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE377597T1 (de) 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
ES2306306T3 (es) 1999-11-05 2008-11-01 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de quinazolina.
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US7160889B2 (en) * 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1280798B1 (de) * 2000-04-08 2007-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
ES2705016T3 (es) 2001-02-19 2019-03-21 Novartis Int Pharmaceutical Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón
WO2002066445A1 (fr) 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
DE60212487T2 (de) 2001-04-13 2006-12-21 Pfizer Products Inc., Groton Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
AU2002350105A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
PT2263691E (pt) 2002-07-15 2012-11-12 Hoffmann La Roche Tratamento de cancro com o anticorpo anti-erbb2 monoclonal humanizado recombinante 2c4 (rhumab 2c4)
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
AU2003299943A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004095890A1 (ja) * 2003-04-23 2004-11-04 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置、表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
TW200505442A (en) 2003-05-19 2005-02-16 Genomics Inst Of The Novartis Res Foundation Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
AU2004291709C1 (en) 2003-05-30 2010-03-11 Astrazeneca Uk Limited Process
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
EP1660092A2 (en) * 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
MXPA06001767A (es) * 2003-08-14 2006-05-12 Array Biopharma Inc Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora.
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
JP4795952B2 (ja) 2003-09-16 2011-10-19 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
JP4638436B2 (ja) 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DK1680140T3 (da) * 2003-10-16 2011-06-14 Imclone Llc Fibrolast-vækstfaktorreceptor-1-inhibitorer og fremgangsmåde til behandling deraf
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
SI1725249T1 (sl) 2003-11-06 2014-04-30 Seattle Genetics, Inc. Spojine monometilvalina, sposobne konjugacije na ligande
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA83881C2 (en) 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
EP1740184A1 (en) * 2004-03-30 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations of signal transduction inhibitors
EP1733056B1 (en) 2004-03-31 2013-05-22 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
DK1746999T3 (da) * 2004-05-06 2012-01-23 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider
WO2005114219A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Wyeth Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
GEP20105024B (en) * 2004-06-02 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CN101987870B (zh) 2004-07-15 2013-07-03 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
WO2006034488A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
UY29161A1 (es) * 2004-10-15 2006-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos heterociclos
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2845865A1 (en) 2004-11-12 2015-03-11 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
TWI441646B (zh) 2005-01-21 2014-06-21 Genentech Inc 帕妥珠單抗(pertuzumab)用於製備治療人類病患癌症之藥物的用途
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
ES2440481T3 (es) 2005-02-23 2014-01-29 Genentech, Inc. Prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad o supervivencia en pacientes de cáncer de ovario usando pertuzumab
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2632194C (en) 2005-11-15 2012-01-03 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2591775A1 (en) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
MX2008012728A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
JP2009542778A (ja) * 2006-07-13 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｋｉキナゾリン誘導体
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
ES2457072T3 (es) 2006-08-14 2014-04-24 Xencor, Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CA2669531A1 (en) * 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
RU2009134223A (ru) 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
WO2008109440A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
ES2659517T3 (es) 2007-05-30 2018-03-16 Xencor, Inc. Métodos y composiciones para inhibir células que expresan CD32B
ES2417148T3 (es) 2007-06-08 2013-08-06 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
WO2009039140A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyridopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors
US8080558B2 (en) 2007-10-29 2011-12-20 Natco Pharma Limited 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EP3575317A1 (en) 2007-12-26 2019-12-04 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
AU2009211523B2 (en) 2008-02-07 2014-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
EA020114B1 (ru) 2008-03-24 2014-08-29 Новартис Аг Производные арилсульфонамида в качестве ингибиторов матриксной металлопротеазы
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
DK2288727T3 (da) 2008-05-14 2013-10-21 Genomic Health Inc Prædiktorer for patientrespons på behandling med EGF-receptorinhibitorer
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
WO2011011027A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
MX2011002484A (es) * 2008-09-05 2011-09-26 Avila Therapeutics Inc Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles.
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
CA2742986C (en) 2008-11-07 2015-03-31 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
KR101703941B1 (ko) 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
SG171785A1 (en) 2008-12-18 2011-07-28 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP3031807A1 (en) 2009-03-11 2016-06-15 Auckland UniServices Limited Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
CN104447995A (zh) 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
AR078044A1 (es) 2009-05-20 2011-10-12 Biomarin Pharm Inc Variantes de peptidos natriureticos de tipo c
KR101360725B1 (ko) 2009-06-26 2014-02-07 노파르티스 아게 Ｃｙｐ17의 억제제로서의 1,3-이치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (ro) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
US20120149661A1 (en) 2009-08-26 2012-06-14 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US9101632B2 (en) * 2009-09-02 2015-08-11 Auckland Uniservices Limited Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
EP2475668A1 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Novartis AG Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
KR20120110168A (ko) 2009-10-20 2012-10-09 프로메테우스 레버러터리스 인코포레이티드 종양원성 융합 단백질을 검출하기 위한 근접-매개 검정법
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
JP2013510871A (ja) 2009-11-12 2013-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 樹状突起棘の密度を促す方法
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
BR112012012983A2 (pt) 2009-12-04 2020-09-15 Genentech Inc método para sintetizar um anticorpo multiespecífico, método para sintetizar um painel de anticorpos multiespecíficos, método para sintetizar um análogo de anticorpo, método para sintetizar um painel de análogos de anticorpo e composições
EP2509964B1 (en) 2009-12-08 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
BR112012015721A2 (pt) 2009-12-30 2017-09-26 Avila Therapeutics Inc modificação covalente de proteínas dirigida por ligante
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
EP2542692B1 (en) 2010-03-04 2016-08-24 Carpén, Olli Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
BR112012023382A2 (pt) 2010-03-17 2018-05-15 F Hoffmann La Roche Ag T compostos, composições e métodos de uso de imidazopiridina.
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2011120134A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
AU2011346567A1 (en) 2010-12-21 2013-07-25 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as Vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP2014508295A (ja) 2011-02-17 2014-04-03 ネステク ソシエテ アノニム 白血球及び腫瘍細胞を濾過により単離するための装置及び方法
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
CN103748080B (zh) 2011-05-26 2016-09-28 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
WO2013001445A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
CN103889976A (zh) 2011-08-12 2014-06-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲唑化合物、组合物及使用方法
AU2012295394B2 (en) 2011-08-12 2016-04-14 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
CN104024432B (zh) 2011-08-31 2017-02-22 基因泰克公司 诊断性标志物
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
JP2014526538A (ja) 2011-09-20 2014-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
AU2012346540C1 (en) 2011-11-30 2019-07-04 Genentech, Inc. ErbB3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AU2013229786B2 (en) 2012-03-08 2017-06-22 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
US20140275092A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
HUE040044T2 (hu) 2013-03-14 2019-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Fumarátok prodrugjai, és azok alkalmazása különbözõ betegségek kezelésében
EP2968540A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
MX371455B (es) 2013-08-02 2020-01-28 Pfizer Anticuerpos anti-cxcr4 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
MX2016003256A (es) 2013-09-12 2016-06-07 Halozyme Inc Anticuerpos modificados del receptor de factor de crecimiento anti-epidermico y metodos de uso de los mismos.
BR112016003229A8 (pt) 2013-09-22 2020-02-04 Calitor Sciences Llc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN112353943A (zh) 2013-12-17 2021-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法
EP3527587A1 (en) 2013-12-17 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3094350B1 (en) 2014-01-15 2020-03-04 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cartilage targeting agents and their use
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2943262A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
BR112016022345A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CN107207510B (zh) 2014-07-31 2019-11-29 诺华股份有限公司 联合疗法
CN105705493B (zh) 2014-08-15 2017-11-28 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
WO2016063122A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
SG11201704852SA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
WO2016196298A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnolstic methods for cancer
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
US10029022B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
JP2018525029A (ja) 2015-07-07 2018-09-06 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） ミオシン１８ａに対する特異性を有する抗体およびその使用
JP6946270B2 (ja) 2015-08-26 2021-10-06 ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス ３（エフ エス ピー クニオ） タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物
ES2955775T3 (es) 2015-08-27 2023-12-07 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2994858C (en) 2015-09-25 2024-01-23 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
ES2907574T3 (es) 2015-12-16 2022-04-25 Genentech Inc Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer.
AU2017205089B2 (en) 2016-01-08 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
EP3419999B1 (en) 2016-02-26 2021-08-04 (INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity for btla and uses thereof
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
CA3019560A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CA3018406A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
EP3445395A4 (en) 2016-04-22 2019-12-25 OBI Pharma, Inc. ANTI-CANCER IMMUNOTHERAPY BY IMMUNO-ACTIVATION OR IMMUNOMODULATION THROUGH GLOBO SERIES ANTIGENS
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
US11458194B2 (en) 2016-05-25 2022-10-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating cancers
EP4371570A3 (en) 2016-06-08 2024-07-17 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
KR20230117482A (ko) 2016-07-27 2023-08-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
JP7219207B2 (ja) 2016-07-29 2023-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 腫瘍関連マクロファージを標的化する抗体及びその使用
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
PL3518930T3 (pl) 2016-09-29 2023-09-11 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Terapia skojarzona z zastosowaniem agonistów cnp o kontrolowanym uwalnianiu
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MD3529262T2 (ro) 2016-10-21 2022-01-31 Inst Nat Sante Rech Med Metode pentru promovarea răspunsului celulelor T
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
BR112019010356A2 (pt) 2016-11-21 2019-08-27 Obi Pharma Inc molécula de carboidrato, conjugado fármaco-anticorpo (adc), composição, método para preparar a composição, método para tratar câncer em um indivíduo, método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo, composto conjugado de fármaco-anticorpo, uso de um composto conjungado anticorpo-fáramco, método para determinar a eficácia terapêutica de células de câncer ao adcc e método para fazer imagem de um indivíduo
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
JP2020510432A (ja) 2017-03-02 2020-04-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｎｅｃｔｉｎ−４への特異性を有する抗体及びその使用
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2018211007A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20200037366A (ko) 2017-08-11 2020-04-08 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CN111373055A (zh) 2017-09-08 2020-07-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
CA3083158A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3088127A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
JP7321165B2 (ja) 2018-01-26 2023-08-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3775206A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US20210024607A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP3775908A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
EP3801513A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Machover, David Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
CA3117221A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Amgen Inc. Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113226473A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
EP3931565A4 (en) 2019-02-27 2023-04-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd METHODS AND AGENTS FOR ASSESSING T LYMPHOCYTE FUNCTION AND PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP3935193A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
WO2020219906A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
KR20220004744A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021023650A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20230192853A1 (en) 2019-09-04 2023-06-22 Genentech, Inc. Cd8 binding agents and uses thereof
US20220315579A1 (en) 2019-09-26 2022-10-06 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
WO2021062085A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
JP2023525053A (ja) 2020-05-12 2023-06-14 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） 皮膚ｔ細胞リンパ腫及びｔｆｈ由来リンパ腫を処置する新しい方法
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
WO2022002873A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
JP2023531290A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022047243A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Life Sciences Corp. Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
KR20230165202A (ko) 2021-01-29 2023-12-05 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) Msi 암을 진단하는 방법
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
US20240158393A1 (en) 2021-02-19 2024-05-16 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
KR20230160242A (ko) 2021-02-26 2023-11-23 켈로니아 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프구 표적화된 렌티바이러스 벡터
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
ES2074867T3 (es) * 1990-11-06 1995-09-16 Pfizer Derivados de quinazolina para potenciar la actividad antitumoral.
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0746554A1 (en) 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ro) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996030347A1 (en) 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
EP0832073B1 (en) 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
ES2203642T3 (es) 1995-06-07 2004-04-16 Pfizer Inc. Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados.
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
AU7340096A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0892789B2 (en) * 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
IL126351A0 (en) 1999-05-09
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
EE9800328A (et) 1999-04-15
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
BG102811A (en) 1999-11-30
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
US6602863B1 (en) 2003-08-05
HU228446B1 (en) 2013-03-28
NO984718D0 (no) 1998-10-09
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
SK141798A3 (en) 2000-05-16
US20030229051A1 (en) 2003-12-11
NO984718L (no) 1998-12-09
NO312588B1 (no) 2002-06-03
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
CN100503580C (zh) 2009-06-24
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
BR9708640A (pt) 1999-08-03
AU725533B2 (en) 2000-10-12
CN1145614C (zh) 2004-04-14
PT892789E (pt) 2002-07-31
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
CN1218456A (zh) 1999-06-02
PL329391A1 (en) 1999-03-29
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
US6344459B1 (en) 2002-02-05
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
AU2446397A (en) 1997-11-07
PL190489B1 (pl) 2005-12-30
NZ332119A (en) 2001-08-31
ZA973060B (en) 1997-11-04
CA2249446C (en) 2008-06-17
GEP20012442B (en) 2001-05-25
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
US7786131B2 (en) 2010-08-31
HK1064675A1 (en) 2005-02-04
SK284073B6 (sk) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121900B1 (ro) Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
US20030087881A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
RU2153495C2 (ru) Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта
US6562818B1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6596726B1 (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
JP5282026B2 (ja) テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物およびその使用法
SI9600184A (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
NO319357B1 (no) N-(4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinazolin-6-yl)-akrylamid, en irreversibel inhibitor av tyrosin-kinaser
WO1997013760A1 (en) Tricyclic fused compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ288160B6 (en) Pyrido[2,3-D]pyrimidines and pharmaceutical compositions based thereon
KR100545274B1 (ko) 티로신키나제의비가역적억제제