JP3370340B2 - チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤 - Google Patents
チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤Info
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Description
合物に関する。本発明はまたガン、アテローム性動脈硬
化症、再発狭窄、子宮内膜症および乾癬症の治療方法並
びに不可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である化合物か
らなる医薬組成物に関する。
の疾患として考えられて来た。細胞は多くの細胞外の発
信源からそれらに増殖すべきかまたは増殖すべきでない
かのいずれかを指示する指令を受ける。シグナル変換系
の目的は、細胞表面にこれらのシグナルまたは他のシグ
ナルを受け取り、それらを細胞中に入れ、次いでそれら
のシグナルを核、細胞骨格、並びに輸送およびタンパク
質合成の装置に伝達することである。
異した場合の該タンパク質における、またはより多くも
しくはより少なく産生されるような細胞中タンパク質の
量の調節におけるかのいずれかでの一連の欠格にある。
大抵の場合には、細胞中に鍵となる病変が在し、それが
一つの構成的な状態になり、それによって増殖すべきシ
グナルが実際には存在しないのに細胞核がそのシグナル
を受け取る。これは種々の機序を介して起こり得る。時
には細胞は、そうすべきでない場合にそれ自身の受容体
用の真正増殖因子の産生、いわゆる自己分泌ループ機序
を開始することもある。チロシンキナーゼにより細胞中
へ通常シグナル発信する細胞表面受容体に対する突然変
異が、リガンドの不存在下でのキナーゼの活性化および
実際にはそこに存在しないシグナルの伝達の誘発を可能
にする。あるいはまた、多くの表面キナーゼが細胞表面
に過剰発現し、弱いシグナルに対する不当に強い応答を
誘発しうる。細胞内に生ずる同様の疑似シグナルが突然
変異または過剰発現により誘発され得る多くのレベルが
細胞内に存在し、そしてガンに包含される多くの他の種
類のシグナル発信欠陥が存在する。本発明は上記の3種
の機序により引き起こされ、そして上皮増殖因子受容体
(EGFR)チロシンキナーゼファミリーの細胞表面受容体
が関与するガンに関する。このファミリーはEGF受容体
(Erb−B1としても知られている)、Erb−B2受容体、お
よびその構成的に活性な腫瘍タンパク質突然変異体Ne
u、Erb−B3受容体およびErb−B4受容体からなる。さら
に、受容体のEGFファミリーのメンバーを介して引き起
こされるその他の生物学的過程も後述する本発明化合物
により処置することができる。
因子(EGF)および形質転換増殖因子アルファー(TGF−
α)を有する。これらの受容体は成人のヒトで副次的機
能のみを有するようであるが、すべてのガンの疾病過程
の大きな部分、特に結腸ガンおよび乳ガンの疾病過程に
関係しているのは明白である。関係が深いErb−B2、Erb
−B3およびErb−HB4の各受容体はそれらのリガンドとし
てヘレグリンス(Heregulins)のファミリーを有し、受
容体過剰発現および突然変異は芳しくない予後の乳ガン
での主要危険因子として明確に証明されている。さら
に、このファミリーの受容体のメンバーの全4種は該フ
ァミリーの他のメンバーと一緒になってヘテロダイマー
のシグナル発信性複合体を形成することができること、
およびそれは該ファミリーの1種より多いメンバーが悪
性腫瘍に過剰発現される場合には相乗的形質転換能力を
誘発しうることも証明されている。1種より多いファミ
リーメンバーの過剰発現は、ヒト悪性腫瘍にかなり共通
していることが分かっている。
生起させる疾患である。再狭窄は血管平滑筋細胞の増殖
からなる。再発狭窄は環状動脈の血管形成術および他の
医療処置に関連する主要な臨床問題である。再発狭窄は
一般的には、閉塞した動脈による心臓疾患を治療しよう
として、閉塞した環状動脈をきれいにするためにバルー
ンによる血管形成術を受ける患者の約30%〜50%に約0
〜6カ月以内に生起する。再発狭窄発症は患者に実質的
な病的状態をもたらし、健康介護費用を生じさせる。
により開始され、その後にトロンボゲン性、血管作用性
および細胞分裂促進性因子が放出される。内皮および深
部の血管損傷は、血小板凝集、血栓形成、炎症並びにマ
クロファージおよび平滑筋細胞の活性化を誘発する。こ
れらのことが増殖因子およびサイトカインの産生および
放出を誘発し、次いでそれら自身の合成および標的細胞
からの放出を促進する。すなわち、例えばEGF、血小板
誘導の増殖因子(PDGF)または繊維芽細胞増殖因子(FG
F)のような増殖因子を包含する自己永続過程を開始す
る。したがって、シグナル変換経路の不可逆的阻害剤、
特にEGF、PDGF、FGF、またはsrcチロシンキナーゼのよ
うなチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤を入手すること
は有用である。
くない。乾癬症は、副作用が非常に強く、しかも使用可
能な毒性制限用量では全く有効でない抗ガン剤、例えば
メソトレキセート(methotrexate)によりしばしば治療
されている。TGF−αを過剰に発現するトランスジェニ
ックマウスの50%が乾癬症を発症するので、TGF−α
が、乾癬症で過剰に産生される主要増殖因子であると信
じられている。これは、EGFRシグナル発信の良好な阻害
剤が抗乾癬症剤として、必ずというわけではないが、好
ましくは局所投与によって使用され得ることを示唆して
いる。
ーゼ阻害剤は特に有利である。なぜならば不可逆的阻害
剤は、ターンオーバーとも呼ばれる受容体再合成の正常
速度によってのみ制限されるが、チロシンキナーゼの延
長されたサップレッションにおいて使用できるからであ
る。
チロシンキナーゼの役割についてのさらに別の情報は、
下記の文書中に見いだすことができ、それらは全て参照
により本明細書に組み込まれる。
wth Factor Stimulates Growth Foctor Receptor Bindi
ng Protein−2 Association With Src In Vascular Smo
oth Muscle Cells,JBC,1994;269:30911−30916。
Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis
−transformation,Cancer Res,1994;54:6106−6114。
isted:An Alternative Proposal for Cellular Mechani
sms,J Am Coll Cardiol,1992;20:1284−1293。
Special Case of Atherosclerosis Progression,Circul
ation,1992;86:47−52。
チロシンキナーゼの役割についてのさらに別の情報は、
下記の文書中に見いだすことができ、それらは参照によ
り本明細書に組み込まれる。
us Regulation of EGF Receptor Function In Cultured
Aortic Smooth Muscle Cells,Eur J Pharmacol,Mol Ph
armacol Sect,1989;172(1);1−7。
示すということを教示するさらに別の情報は、下記の文
書中に見いだすことができ、それらは参照により本明細
書に組み込まれる。
Immunotherapy Of Human Tumour Xenografts Overexpre
ssing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Bl
ock Growth Factor−Receptor Interaction,Br J Cance
r,1993;67:254−261。
irota K.,Miyake A.,Tanizawa O,Importance Of Transf
orming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor
Receptor Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian
Cancer Cell Line In Vivo,Cancer Res,1991;51:5956
−5959。
ntitumor Activity In Mice For Anti−Epidermal Grow
th Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Diff
erent Isotypes,Cancer Res,1986;46:5592−5598。
on B.,Varello M.,Steplewski Z.,Koprowski H.,Tumor
Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The
Epidermal Growth Factor Receptor:Immunologically M
ediated And Effector Cell−Independent Effects,Can
cer Res,1987;47:3692−3696。
M.,Chen Y.,Sun Y,Growth Inhibition Of Human Nasoph
aryngeal Carcinoma In Athymic Mice By Anti−Epider
mal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies,I
nternat J Cell Clon,1989;7:242−256。
endelsohn J,Growth Inhibition Of Human Tumor Cells
In Athymic Mice By Anti−Epidermal Growth Factor
Receptor Monoclonal Antibodies,Cancer Res,1984;44:
1002−1007。
害剤の抗腫瘍活性を示す。これらの文書は参照により本
明細書に組み込まれる。
er M.,Meyer T.,McGlynn E.,Pinna L.A.,Traxler P.,Ly
don N.B.4,5−Dianilinophthalimide:A Protein Tyrosi
ne Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epide
rmal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pa
thway And Potent In Vivo Antitumor Activity,Proc N
atl Acad Sci USA,1994;91:2334−2338。
er M.,Meyer T.,Beilstein P.,Wirz B.,Schneider P.,T
raxler P.,Lydon N.4,5−Bis(4−Fluoroanilino)Pht
halimide:A Selective Inhibitor Of The Epidermal Gr
owth Foctor Receptor Signal Transduction Pathway W
ith Potent In Vivo Mdd Antitumor Activity,Clinical
Cancer Research,1995;1:813−821。
国特許の第5,457,105号、第5,475,001号および第5,409,
930号並びにPCT告知No.WO 9519774号およびWO 9519970
号に記載されている。前記文書中に記載のチロシンキナ
ーゼ阻害剤とは構造的に異なる、ここに開示された化合
物は不可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である。
ロゲン、−OR4、−NHR3または水素であるか、またはX
は−SR4、ハロゲン、−OR4、−NHR3または水素でありそ
してYは−D−E−Fであり; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダ
ゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N
−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; Z1、Z2またはZ3は独立して、水素、ハロゲン、C1−C6
アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、
C3−C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロ
アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、
−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、
−NH(C3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロア
ルキル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シア
ノ、アジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニル
アルキル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシク
ロアルキル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−
C8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アル
コキシカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニ
ル、C2−C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニル、また
はC2−C4アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、そしてR5中の前
記それぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−N
AB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換さ
れることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり; R13は水素またはハロゲンであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。
水素でありそしてZ3はハロゲンである。
である。
臭素はフェニル環の3位またはメタ位に存在する。
であり、Z2はFでありそしてZ3はClである。
はFでありそしてZ3はClであるが、ここでZ2はフェニル
環の4位にそしてZ3はフェニル環の3位に存在する。
である。
−E−FでありそしてXは−O(CH2)n−モルホリノ
である。
ボキシ、(C1−C6アルキル)オキシカルボニルまたはC1
−C6アルキルである。
−E−FでありそしてXは−O(CH2)n−N1−ピペラ
ジニル[N4−(C1−C6)アルキル]である。
−E−FでありそしてXは−O(CH2)n−イミダゾイ
ルである。
−NHR3または水素であるか、またはXは−SR4、−OR4、
−NHR3または水素であり、そしてYは−D−E−Fであ
り; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダ
ゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N
−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1−C6アルキ
ル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8
シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−NH(C
1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C
3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアルキ
ル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、ア
ジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアルキ
ル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロアル
キル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキシ
カルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2−
C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニル、またはC2−C4
アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、そしてR5中の前
記それぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−N
AB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換さ
れることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。
水素でありそしてE3はハロゲンである。
は臭素である。
臭素はフェニル環の3位またはメタ位に存在する。
であり、E2は塩素でありそしてE3はフッ素である。
−NHR3または水素であるか、またはXは−SR4、−OR4、
−NHR3または水素であり、そしてYは−D−E−Fであ
り; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダ
ゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N
−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1−C6アルキ
ル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8
シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−NH(C
1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C
3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアルキ
ル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、ア
ジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアルキ
ル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロアル
キル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキシ
カルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2−
C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニル、またはC2−C4
アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、そしてR5中の前
記それぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−N
AB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換さ
れることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4である]で表される化合物およびその医薬
的に許容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロド
ラッグを提供する。
びE2は水素でありそしてE3は臭素である。
素であり、E2は塩素でありそしてE3はフッ素である。
ノ[3,2−d]ピリミド−4−イルである。
医薬的に許容し得る組成物を提供する。
またはIIIの化合物を投与することからなるガンの治療
方法を提供する。
者に治療的に有効な量の式I、IIまたはIIIの量の化合
物を投与することからなる再発狭窄の予防または治療方
法を提供する。
IIまたはIIIの化合物を投与することからなる乾癬症の
治療方法を提供する。
有効な量の式I、IIまたはIIIの化合物を投与すること
からなるアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供す
る。
I、IIまたはIIIの化合物を投与することからなる子宮
内膜症の治療方法を提供する。
にチロシンキナーゼ阻害量の式I、IIまたはIIIの化合
物を投与することからなるチロシンキナーゼを不可逆的
に阻害する方法を提供する。
[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モル
ホリン−4−イル−プロピル)−アクリルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−N−(3−モル
ホリン−4−イル−プロピル)−アクリルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル]−アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモ−フェニル)アミノ]−キ
ナゾリン−7−イル]−N−[3−モルホリノプロピ
ル]アクリルアミド; 3−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル−カルバモイル]−アクリル酸; 3−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル−カルバモイル]−アクリル酸エチルエ
ステル; ブタ−2−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミ
ノ)−キナゾリン−7−イル]−アミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−6−
(3−モルホリン−4−イル−プロルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル]−アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−アクリルアミド; N−[4−(3−メチル−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル]−アクリルアミド; N−[4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル]−アクリルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル]−メタクリルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−7−イル]−エテニルスルホンアミド; N−[4−[(3−クロロフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−アクリルアミド; N−[4−[(3−メチルフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−アクリルアミド; N−[4−[(3−トリフルオロメチル)フェニル)
アミノ]キナゾリン−6−イル]−アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−7−
[3−(4−モルホリノ)プロポキシ]キナゾリン−6
−イル]アクリルアミド; N−[4−[(3−メチルフェニル)アミノ]−7−
[3−(4−モルホリノ)プロポキシ]キナゾリン−6
−イル]アクリルアミド; N−[4−[(3−メチルフェニル)アミノ]−7−
[3−(4,N−メチル−1,N−ピペラジノ)プロポキシ]
キナゾリン−6−イル]アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−7−
[3−(4,N−メチル−1,N−ピペラジノ)プロポキシ]
キナゾリン−6−イル]アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)−アミノ]−7
−[3−(1,N−イミダジル)プロポキシ]キナゾリン
−6−イル]アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−7−
[4−(N,N−ジメチルアミノ)ブトキシ]キナゾリン
−6−イル]アクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−N−[3−モルホリノプロピル]ア
クリルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−メタクリルアミド; N−[4−[(3−ブロモ−フェニルアミノ)−7−
イル]エテニルスルホンアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−E−ブタ−2−エンアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−4,4,4−トリフルオロ−E−ブタ−
2−エンアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]プロピンアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]ブタ−2−インアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−アクリルアミ
ド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−アクリルアミ
ド; N−[4−(3−メチル−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−アクリルアミ
ド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N−メチルアク
リルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]メタクリルアミ
ド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エテニルスルホ
ンアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−アクリルアミ
ド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾ
[b]−チエノ[3,4−d]ピリミジン−8−イル]−
アクリルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾ
[b]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]アク
リルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾ
[b]チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]アク
リルアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]ブタ−2,3−ジエンアミド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−E,4−オキソペンタ−2−エンアミ
ド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−E,4−エトキシ−4−オキソブタ−
2−エンアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]ペンタ−2,4−ジエ
ンアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N−(2−(N,N
−ジメチルアミノ)エチル)アクリルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−E−ブタ−2−
エンアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]シンナミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−E,3−クロロアク
リルアミド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−プロパンアミ
ド; N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−E,4−(3−(N,N−ジメチルアミ
ノ)プロポキシ−4−オキソブタ−2−エンアミドトリ
ストリフルオロアセテート; 3−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イルカルバモイル]−アクリル酸(Z); N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]キナゾ
リン−6−イル]−E,4−(3−(N,N−ジメチルアミ
ノ)プロピルアミノ−4−オキソブタ−2−エンアミ
ド; 4−[(3−ブロモ−フェニル)アミノ]−6−(エ
テンスルホニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン; 1−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イル]ピロール−2,5−ジオン; 1−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イル]プロパ−2−エン−1−オン; アクリル酸4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キ
ナゾリン−6−イルエステル; メチルN−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]
−P−エテニル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−
イル]ホスホンアミデート; アクリル酸4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キ
ナゾリン−7−イルエステル; 1−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イル]−ブタ−3−エン−2−オン; アクリル酸4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニ
ルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルエス
テル; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−7−
(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ピリド
[3,2−d]ピリミジン−6−イル]アクリルアミド; ペンタ−2,3−ジエン酸[4−(3−ブロモ−フェニ
ルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド; プロパ−1,2−ジエン−1−スルホン酸[4−(3−
ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]ア
ミド; メチルN−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]
−6−キナゾリニル]−P−(1,2−プロパンジエニ
ル)ホスホンアミデート; N−[1−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−9H−2,
4,9−トリアザフルオレン−7−イル]アクリルアミ
ド; N−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−9H−1,
3,9−トリアザフルオレン−6−イル]アクリルアミ
ド; N−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−キナゾリン−6−イル]アクリルアミド; N−(4−フェニルメチルアミノ−キナゾリン−6−
イル)−アクリルアミド; (S)−N−[4−(1−フェニル−エチルアミノ)
−キナゾリン−6−イル]−アクリルアミド; (R)−N−[4−(1−フェニル−エチルアミノ)
−キナゾリン−6−イル]−アクリルアミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド
(3−ジメチルアミノプロピル)−アミド; N−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]ア
クリルアミド; N−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−
N−メチル−アクリルアミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン
−6−イル]アミド(3−ジメチルアミノプロピル)−
アミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン
−6−イル]アミド(3−イミダゾール−1−イル−プ
ロピル)−アミド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イル−オク
タ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フ
ェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−
イル]アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−2
−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル
アミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]
アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−2
−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル
アミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]
アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イル−ヘプ
タ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フ
ェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−
イル]アミド 6−ジメチルアミノ−ヘキサ−2−イン酸[4−(3
−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 6−モルホリン−4−イル−ヘキサ−2−イン酸[4
−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピ
リド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−ヘプタ−2−イン酸[4−(3
−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 7−モルホリン−4−イル−ヘキサ−2−イン酸[4
−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピ
リド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−ジメチルアミノ−ペンタ−2−イン酸[4−(3
−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−モルホリン−4−イル−ペンタ−2−イン酸[4
−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピ
リド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−イミダゾール−1−イル−ペンタ−2−イン酸
[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)
−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−ペンタ−
2−イン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニ
ルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イ
ル]アミド; 4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルカル
バモイル]−ブタ−3−エン酸2−(4−メチルピペラ
ジン−1−イル)−エチルエステル; 4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルカル
バモイル]−ブタ−3−エン酸2−(イミダゾール−1
−イル)−エチルエステル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−クロロ−4
−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピ
リミジン−6−イル]−アミド}5−[3−モルホリン
−4−イル−プロピル)−アミド]; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−クロロ−4
−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピ
リミジン−6−イル]−アミド}5−[3−ジエチルア
ミノ−プロピル)−アミド]; 4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イルカル
バモイル]−ブタ−3−エン酸2−モルホリン−4−イ
ル−エチルエステル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−クロロ−4
−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピ
リミジン−6−イル]−アミド}5−[3−4−メチル
ピペラジン−1)−プロピル]−アミド}; (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−
[2−(3−ジメチルアミノプロポキシ]−エテンスル
ホニル]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}
−アミン; (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−
{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ブ
チルアミノ]−エテンスルホニル}−ピリド[3,4−
d]ピリミジン−4−イル}−アミン; (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−
(5−モルホリン−4−イル−ペンタ−1−エン−1−
スルホニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イ
ル}−アミン; (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−エ
テンスルフィニル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4
−イル]−アミン; 3−[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾ
リン−6−イルカルバモイル]−アクリル酸2−モルホ
リン−4−イル−エチルエステル; ブタ−2−エン二酸(4−イミダゾール−1−イル−
ブチル)−アミド[4−(1−フェニル−エチルアミ
ノ)−キナゾリン−6−イル]−アミド; 4−[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾ
リン−6−イルカルバモイル]−ブタ−3−エン酸3−
ジエチルアミノ−プロピルエステル; ペンタ−2−エン二酸5−{[2−(4−メチル−1
−ピペラジン−1−イル)−エチル]−アミド}1−
{[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン
−6−イル]−アミド}; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イル−ヘプ
タ−2−エン酸[4−(1−フェニル−エチルアミノ)
−キナゾリン−6−イル]−アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−2
−エン酸[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−キナ
ゾリン−6−イル]−アミド; 7−イミダゾール−1−イル−ヘプタ−2−エン酸
[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−
6−イル]−アミド; 6−ジメチルアミノ−ヘキサ−2−イン酸[4−(1
−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−6−イル]
−アミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−ブロモ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]ア
ミド(3−ジメチルアミノプロピル)−アミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−ブロモ−フェニルア
ミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]ア
ミド(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミ
ド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イル−オク
タ−2−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)
−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−2
−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリ
ド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−2
−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリ
ド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イル−ヘプ
タ−2−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)
−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 6−ジメチルアミノ−ヘキサ−2−イン酸[4−(3
−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリ
ミジン−6−イル]アミド; 6−モルホリン−4−イル−ヘキサ−2−イン酸[4
−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−
d]ピリミジン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−ヘプタ−2−イン酸[4−(3
−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリ
ミジン−6−イル]アミド; 7−モルホリン−4−イル−ヘプタ−2−イン酸[4
−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−
d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−ジメチルアミノ−ペンタ−2−イン酸[4−(3
−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリ
ミジン−6−イル]アミド; 5−モルホリン−4−イル−ペンタ−2−イン酸[4
−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4−
d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−イミダゾール−1−イル−ペンタ−2−イン酸
[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド[3,4
−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−ペンタ−
2−イン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピ
リド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 4−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルバモイル]−ブ
タ−3−エン酸2−(4−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−エチルエステル; 4−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルバモイル]−ブ
タ−3−エン酸2−イミダゾール−1−イル−エチルエ
ステル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−ブロモ−フ
ェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−
イル]アミド}5−[(3−モルホリン−4−イル−プ
ロピル)−アミド]; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−ブロモ−フ
ェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−
イル]アミド}5−[(3−ジエチルアミノプロピル)
−アミド]; 4−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルバモイル]−ブ
タ−3−エン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエス
テル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−ブロモ−フ
ェニルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−
イル]アミド}5−{3−(4−メチルピペラジン−1
−イル)−プロピル]−アミド}; (3−ブロモ−フェニル)−{6−[2−(3−ジメ
チルアミノ−プロポキシ)−エテンスルホニル]−ピリ
ド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−アミン; (3−ブロモ−フェニル)−(6−{2−[4−(4
−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチルアミノ]−
エテンスルホニル}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−
4−イル)−アミン; (3−ブロモ−フェニル)−[6−(5−モルホリン
−4−イル−ペンタ−1−エン−1−スルホニル)−ピ
リド[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン; (3−ブロモ−フェニル)−(6−エテンスルフィニ
ル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミ
ン; ブタ−2−エン二酸[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−アミ
ド(3−ジメチルアミノプロピル)−アミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−クロロ−4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−アミ
ド(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−アミ
ド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イル−オク
タ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フ
ェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−2
−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル
アミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−2
−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル
アミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イル−ヘプ
タ−2−エン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フ
ェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド; 6−ジメチルアミノ−ヘキサ−2−イン酸[4−(3
−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−6−イル]アミド; 6−モルホリン−4−イル−ヘキサ−2−イン酸[4
−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キ
ナゾリン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−ヘプタ−2−イン酸[4−(3
−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−6−イル]アミド; 7−モルホリン−4−イル−ヘプタ−2−イン酸[4
−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キ
ナゾリン−6−イル]アミド; 5−ジメチルアミノ−ペンタ−2−イン酸[4−(3
−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−6−イル]アミド; 5−モルホリン−4−イル−ペンタ−2−イン酸[4
−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キ
ナゾリン−6−イル]アミド; 5−イミダゾール−1−イル−ペンタ−2−イン酸
[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)
−キナゾリン−6−イル]アミド; 5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ペンタ
−2−イン酸[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェ
ニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−クロロ−4
−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イ
ル]アミド}5−[{3−モルホリン−4−イル−プロ
ピル)−アミド]; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−クロロ−4
−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イ
ル]アミド}5−[(3−ジエチルアミノ−プロピル)
−アミド]; 4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルア
ミノ)−キナゾリン−6−イルカルバモイル]−ブタ−
3−エン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステ
ル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−クロロ−4
−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イ
ル]アミド}5−{[3−(4−メチルピペラジン−1
−イル)−プロピル]−アミド}; (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−
[2−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−エタンスル
ホニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン; (3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(6−
(2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ブ
チルアミノ]−エタンスルホニル}−キナゾリン−4−
イル}−アミン; ブタ−2−エン二酸[4−(3−ブロモ−フェニルア
ミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド(3−ジメチル
アミノ−プロピル)−アミド; ブタ−2−エン二酸[4−(3−ブロモ−フェニルア
ミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド(3−イミダゾ
ール−1−イル−プロピル)アミド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イル−オク
タ−2−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)
−キナゾリン−6−イル]アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−2
−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナ
ゾリン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−2
−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナ
ゾリン−6−イル]アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イル−ヘプ
タ−2−エン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)
−キナゾリン−6−イル]アミド; 6−ジメチルアミノ−ヘキサ−2−イン酸[4−(3
−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]
アミド; 6−モルホリン−4−イル−ヘキサ−2−イン酸[4
−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−
イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−ヘプタ−2−イン酸[4−(3
−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]
アミド; 7−モルホリン−4−イル−ヘプタ−2−イン酸[4
−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−
イル]アミド; 5−ジメチルアミノ−ペンタ−2−イン酸[4−(3
−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]
アミド; 5−モルホリン−4−イル−ペンタ−2−イン酸[4
−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−
イル]アミド; 5−イミダゾール−1−イル−ペンタ−2−イン酸
[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリン−
6−イル]アミド; 5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ペンタ
−2−イン酸[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−
キナゾリン−6−イル]アミド; 4−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イルカルバモイル]−ブタ−3−エン酸2−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−エチルエステ
ル; 4−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イルカルバモイル]−ブタ−3−エン酸2−
イミダゾール−1−イル−エチルエステル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−ブロモ−フ
ェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド}5−
{[3−(モルホリン−4−イル)−プロピル]−アミ
ド}; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−ブロモ−フ
ェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド}5−
{[3−ジメチルアミノ−プロピル]−アミド}; 4−[4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾ
リン−6−イルカルバモイル]−ブタ−3−エン酸2−
モルホリン−4−イル−エチルエステル; ペンタ−2−エン二酸1−{[4−(3−ブロモ−フ
ェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]アミド}5−
{[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロ
ピル]−アミド}; 3−[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルバモイル]−ア
クリル酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステル; ブタ−2−エン二酸(4−イミダゾール−1−イル−
ブチル)−アミド[4−(1−フェニル−エチルアミ
ノ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−ア
ミド; 4−[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリド
[3,4−d]ピリミジン−6−イルカルバモイル]−ブ
タ−3−エン酸3−ジエチルアミノープロピルエステ
ル; ペンタ−2−エン二酸5−{[2−(4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル)−エチル]−アミド}1−{[4
−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリド[3,4−
d]ピリミジン−6−イル]アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イル−ヘプ
タ−2−エン酸[4−(1−フェニル−エチルアミノ)
−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−2
−エン酸[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリ
ド[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 7−イミダゾール−1−イル−ヘプタ−2−イン酸
[4−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリド[3,4
−d]ピリミジン−6−イル]アミド; 6−ジメチルアミノ−ヘキサ−2−イン酸[4−(1
−フェニル−エチルアミノ)−ピリド[3,4−d]ピリ
ミジン−6−イル]アミド; ブタ−2−エン二酸1−[4−(3−クロロ−4−フ
ルオロフェニルアミノ)−7−フルオロキナゾリン−6
−イル]アミド(3−ジメチルアミノプロピル)アミ
ド; ブタ−2−エン二酸[7−クロロ−4−(3−クロロ
−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イ
ル]アミド(3−ジメチルアミノプロピル)アミド; N−[4−[3−(ブロモ−フェニル)アミノ]−5
−フルオロ−7−[3−(4−モルホリノ)プロポキ
シ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミド;および N−[4−[(3−(クロロ−4−フルオロフェニ
ル)アミノ]−5−フルオロ−7−(1,N−イミダゾイ
ル)プロポキシ]キナゾリン−6−イル]アクリルアミ
ド。
ロゲン、−OR4、−NHR3または水素であるか、またはX
は−SR4、ハロゲン、−OR4、−NHR3または水素でありそ
してYは−D−E−Fであり; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立していて水素、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4
−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジ
ル、−(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−
イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)
n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリ
ノ、−(CH2)n−または置換されたC1−C6アルキルで
あり、ここで置換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立していて水素、C1−C6
アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジ
ニル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−
N1−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH
2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジニ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; Z1、Z2またはZ3は独立していて水素、ハロゲン、C1−
C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキ
シ、C3−C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフル
オロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH
2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)
2、−NH(C3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シク
ロアルキル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シ
アノ、アジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニ
ルアルキル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシ
クロアルキル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3
−C8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6ア
ルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニ
ル、C2−C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニルまたは
C2−C4アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、それぞれのC1−
C6アルキル基は−OH、−NH2または−NAB(ここでAおよ
びBは前述の定義を有する)で置換されることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり; R13は水素またはハロゲンであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。
−NHR3または水素であるか、またはxは−SR4、−OR4、
−NHR3または水素であり、そしてYは−D−E−Fであ
り; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立していて水素、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4
−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジ
ル、−(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−
イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)
n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリ
ノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置
換されたC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、
−NH2、または から選択され、AおよびBは独立していて水素、C1−C6
アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジ
ニル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−
N1−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH
2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジル、
−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−N−
イミダゾイルであり; E1、E2またはE3は独立していてハロゲン、C1−C6アル
キル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−
C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロアル
キル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−NH
(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH
(C3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアルキ
ル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、ア
ジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアルキ
ル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロアル
キル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキシ
カルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2−
C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニルまたはC2−C4ア
ルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、そしてR5中の前
記それぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−N
AB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換さ
れることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。
−NHR3または水素であるか、またはxは−SR4、−OR4、
−NHR3または水素であり、そしてYは−D−E−Fであ
り; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立していて水素、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4
−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジ
ル、−(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−
イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)
n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリ
ノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置
換されたC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、
−NH2、または から選択され、AおよびBは独立していて水素、C1−C6
アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジ
ニル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−
N1−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH
2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジル、
−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−N−
イミダゾイルであり; E1、E2またはE3は独立していてハロゲン、C1−C6アル
キル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−
C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロアル
キル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−NH
(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH
(C3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアルキ
ル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、ア
ジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアルキ
ル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロアル
キル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキシ
カルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2−
C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニルまたはC2−C4ア
ルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキ
ル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N
−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、そしてR5中の前
記それぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−N
AB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換さ
れることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。
意味する。アルキル基の代表的な例としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、
tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
を挙げることができる。
ル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例としてはメ
トキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシおよび
イソブトキシを挙げることができる。
ウ素を包含する。
重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素を意味する。
る。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙
げることができる。
シクロアルキル基を意味する。
がフッ素原子により置換されたアルキル基を意味する。
H)の除去により誘導される基を意味する。
ル基を意味する。
キル基を意味する。
合したスルフィニル基を意味する。
したスルホニル基を意味する。
たシクロアルキル基を意味する。
ルキル基に結合したスルフィニル基を意味する。
キル基に結合したスルホニル基を意味する。
結合したアルコキシ基を意味する。
ル基に結合したシクロアルコキシ基を意味する。
素の二重結合を含有する環式炭化水素を意味する。
重結合を含有する環式炭化水素を意味する。
構造を有するヘテロ環式アリール化合物を意味する。こ
の環式化合物は芳香族であって、1個以上のヘテロ原子
を含有する。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄
およびリンがあるが、これらに限定されるものではな
い。単環式ヘテロアリール基の例としてはピリジル、チ
エニルおよびイミダゾイルがあるが、これらに限定され
るものではない。
ナーゼ阻害剤である。式I、IIまたはIIIの化合物の治
療的に有効な量はガン患者、再発狭窄または再発狭窄の
危険のある患者、乾癬症、アテローム性動脈硬化症また
は子宮内膜症の患者に投与することができる。専門家に
は容易にガン、再発狭窄、乾癬症、アテローム性動脈硬
化症または子宮内膜症の患者および再発狭窄発症の危険
のある患者を識別することができる。「患者」の用語
は、ヒトを含むイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジのような動物
を意味する。
内に、筋肉内にまたは皮下に)、くも膜下槽内に、膣内
に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に(粉剤、軟膏または
滴剤)または口内または鼻腔内スプレーとして投与する
ことができる。該化合物は単独で、または医薬的に許容
し得る賦形剤を含有する医薬的に許容し得る組成物の一
部分として投与することができる。式I、IIまたはIII
の化合物の1種以上を同時にまたは逐次的に投与するこ
とができることを注目されたい。
滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液また
は乳液、並びに滅菌した注射用溶液または分散液に再調
製される滅菌性粉剤からなることができる。適当な水性
および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例
としては、水、エタノール、ポリオール(ポリプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
等)、これらの適当な混合物、植物油(例えばオリーブ
油)および注射用有機エステル例えばオレイン酸エチル
を挙げることができる。適当な流動性は、例えばレシチ
ンのようなコーティングを使用することにより、分散液
の場合には必要とされる粒径を維持することにより、そ
して界面活性剤を使用することにより維持することがで
きる。
剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。微生
物の作用は種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラ
ベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等
により防止することができる。等張化剤例えば糖、塩化
ナトリウム等を含有させることが望ましいこともある。
吸収遅延剤例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび
ゼラチンを使用することにより注射用製剤の吸収を遅延
させることができる。
剤および顆粒がある。このような固形剤形中において、
活性化合物は少なくとも1種の不活性な慣用の賦形剤
(または担体)例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸
ジカルシウム、または(a)充填剤または増量剤例えば
デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトールおよびケイ酸;(b)結合剤例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、スクロースおよびアカシア;(c)加湿
剤(humectant)例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯
またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シ
リケートおよび炭酸ナトリウム;(e)溶解遅延剤例え
ばパラフィン;(f)吸収促進剤例えば第4級アンモニ
ウム化合物;(g)湿潤剤(wetting agent)例えばセ
チルアルコールおよびグリセロールモノステアレート;
(h)潤滑剤例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコー
ル、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物とと
もに混合される。
または乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等
の賦形剤を使用するソフト充填およびハード充填ゼラチ
ンカプセル剤中で充填剤として用いることがある。
び顆粒はコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーテ
ィングおよび本技術でよく知られた他のものを用いて調
製することができる。それらは不透明化剤を含有するこ
とがあり、また活性化合物を胃腸管中のある部分に遅ら
せるように放出するような組成物からなることもでき
る。使用可能な埋め込み組成物の例としてはポリマー物
質およびワックスがある。また活性化合物は、適切な場
合には、1種以上の前記賦形剤とともにマイクロカプセ
ル化された形態で存在することもできる。
液、懸濁液、シロップおよびエリキシルがある。活性化
合物の外に、液体剤形は本技術で普通に用いられている
不活性希釈剤例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳
化剤例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油状物、特に綿
実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
およびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質
の混合物等を含有してもよい。
助剤例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味
剤および香料を含有することができる。
ル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロ
ース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、
寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物
等を含有してもよい。
では液体であり、そのために直腸または膣腔内で融解し
そして活性成分を放出するような適当な非刺激性賦形剤
または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコ
ールまたは坐薬用ワックスとともに本発明化合物を混合
することにより調製することができる坐薬が好ましい。
スプレーおよび吸入剤がある。活性成分は滅菌条件下
で、必要とされることもある生理学的に許容し得る担体
およびいずれかの保存剤、バッファーまたは噴射剤と混
合される。眼病用製剤、眼用の軟膏、粉剤、および溶液
も本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
アミドおよびプロドラッグ」の用語は、本発明化合物の
カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよ
びプロドラッグを意味し、それらは健全な医療判断の範
囲内では、毒性、刺激、アレルギー性反応等を伴わずに
患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な
利益/危険の割合が釣り合っており、かつそれらの意図
する使用に有効であり、さらに可能な場合には本発明化
合物の対イオン形態でもある。「塩」の用語は、本発明
化合物の比較的無毒性の、無機酸および有機酸の付加塩
を意味する。これらの塩は、反応系中において該化合物
の最後の単離および精製中に調製され得るか、またはそ
の精製化合物を遊離形態で適当な有機酸または無機酸と
別個に反応させ、次いでそのようにして得た塩を単離す
ることにより調製することができる。代表的な塩の例と
しては臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、
パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、p−トルエンスル
ホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸
塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウ
リルスルホン酸塩等を挙げることができる。これらはア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属例えばナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、並
びに無毒性のアンモニウム、第4級アンモニウムおよび
アミンの陽イオン、例えば以下に限定されるものではな
いが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テト
ラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミ
ン等をベースとする陽イオンを包含することができる
(例えばS.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts,"J
Pharm Sci,1977;66:1−19参照、これは参照により本明
細書中に組み込まれる)。
例としては、C1−C6アルキルエステル(ここでアルキル
基は直鎖または分枝鎖状である)を挙げることができ
る。また、許容し得るエステルの例としては、C5−C7シ
クロアルキルエステル、並びにアリールエステル例え
ば、以下に限定されるものではないが、ベンジルエステ
ルを挙げることができる。C1−C4アルキルエステルが好
ましい。本発明化合物エステルは慣用手段により製造す
ることができる。
としては、アンモニア、第1級C1−C6アルキルアミンお
よび第2級C1−C6ジアルキルアミン(ここでアルキル基
は直鎖または分枝鎖状である)から誘導されるアミドを
挙げることができる。第2級アミンの場合には、そのア
ミンは1個の窒素原子を含有する5−または6−員複素
環の形態であってもよい。アンモア、第1級C1−C3アル
キルアミンおよび第2級C1−C2ジアルキルアミンから誘
導されるアミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣
用手段により製造することができる。
により生体内で迅速に変換して前記式の原化合物になる
化合物を意味する。完全な論述はT.Higuchi and V.Stel
la,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,"Vol.14
of A.C.S.Symposium Series,and in Bioreversible Car
riers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Ph
armaceutical Association and Pergamon Press,1987に
提供されており、これらの両論文は参照により本明細書
に組み込まれる。
で患者に投与され得る。体重が約70kgの普通の成人の場
合には、1日当たり体重1kgにつき約0.01〜約100mgの投
与量で十分である。しかし、使用する個々の投与量は変
わることができる。例えば、投与量は多くの要素例えば
患者の必要性、治療されている状態の重度、使用する化
合物の薬理活性により左右され得る。個々の患者にとっ
ての最適投与量の決定は、当業者ならばよく分かること
である。
々の立体異性体で存在することができる。この化合物の
全立体異性体並びにそれらの混合物例えばラセミ混合物
は、本発明の1部分を形成するということが意図され
る。
水、エタノール等のような医薬的に許容し得る溶媒との
溶媒和物で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明目的のためには非溶媒和形態と均等であると
考えられる。
か、または生物学的に製造されるかのいずれかである。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
により、または酸クロリドによりアシル化される。この
アミンは対応するニトロ化合物の還元、当量のアミンま
たはアンモニアでのハロゲン置換、またはピリド[4,3
−d]ピリミジンの場合には合成中の直接混入により製
造することができる。2−ハロアルキルスルホニルハラ
イドを、アリールアミンおよび過剰の第3級アミン塩基
で処理するとビニルスルホンアミドが形成される。
存在することを意味する。
下での酸により、または酸クロリドによりアシル化され
る。このヒドロキシル化合物は対応するメチルエーテル
の開裂により製造することができる。3−メチルチオア
ルカン酸またはそれらの酸クロリドを使用して酸素をア
シル化し、次いでS−アルキル化または酸素、および塩
基または熱による除去を行うことができる。
中に例示されているような有機基を示す。
リングを使用して、適当に置換されたキナゾリン/ピリ
ドピリミジン/ピリミジノピリミジン/三環に側鎖を結
合させることができる。これらは、アリールハライドの
場合には本技術で知られた方法により、またはアリール
トリフレートの場合には前記のヒドロキシル化合物のト
リフレート化により、アリールスタナンの場合には前記
トリフレートをヘキサメチルジスタナンと反応させるこ
とにより、またはアリールボロン酸の場合にはアリール
ヨージドをアリール有機金属化合物に変換し、次いでボ
レートエステルで処理しそして加水分解することにより
製造することができる。あるいはまた、アリールヨージ
ドをアリール亜鉛種に変換し、活性ハライドと結合させ
ることができる。
性ハライドは、適当な2−ヒドロキシチオレートにより
置換され得る。次いでこれらを酸化してスルホンにし、
メシルクロリドおよび数当量の塩基での処理により水を
除去することができる。キナゾリンおよび特許請求され
ている三環の場合には、活性ハロゲン特にフッ素を上記
のピリドピリミジンで述べたように使用することができ
るか、またはアリールヨージドのプレカーサーを金属化
し、硫黄または適当な硫黄求電子性源とともに冷却し、
次いで得られたアリールチオールを使用して末端エポキ
シドを開いて2−ヒドロキシチオエーテルを得、それを
前記のような酸化および水除去によりビニルスルホンに
変換することができる。
適当に置換されたキナゾリン中の活性ハライドは、(N
−アルキル)ヒドラジンにより置換され得る。あるいは
また、所望の環核のアミノ誘導体をジアゾ化し、次いで
還元してヒドラジンにすることができる。次いでヒドラ
ジンの末端窒素を、当業者によく知られ方法でアシル
化、スルホニル化またはホスホリル化することができ
る。
セプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび
適当に置換されたキナゾリン中の活性ハライドは、適当
にO−保護された(N−アルキル)ヒドロキシルアミン
により置換され得る。あるいはまた、所望の環核のニト
ロ誘導体を合成し、次いで適当な温和な還元条件下で還
元してヒドロキシルアミンにすることができる。次いで
ヒドロキシルアミンの酸素を、当業者によく知られ方法
でアシル化、スルホニル化またはホスホリル化すること
ができる。
ター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび
適当に置換されたキナゾリン中の活性ハライドは、好ま
しくは銅またはニッケルの塩の触媒の存在下でシアニド
により置換され得る。あるいはまた、所望の環核のアミ
ノ誘導体をジアゾ化し、次いで前記のニトリルに変換す
ることができる。ある場合には、ニトリル官能性を合成
の初期に、それ自体として、またはその両者とも当業者
ならば容易にニトリル化合物にすることができるような
カルボン酸もしくはアルデヒドを介して、複素環に混入
させることも可能である。ニトリルのメチルアミンへの
還元は窒素のアシル化、スルホニル化またはホスホリル
化の後に当業者によく知られた方法でなされる。
ター側鎖 ヒドロキシルメチル化合物は、当業者に自明な多くの
方法で適当な複素環中に混入され得る。例えば、ヨード
キナゾリンをヘック(Heck)反応でカルボニル化し、次
いでNaBH4で還元すると所望のプレカーサーになる。ア
ミノピリドピリミジンをジアゾ化し、ニトリルに変換
し、部分的に還元してイミンにし、加水分解し、そして
得られたアルデヒドを還元してヒドロキシメチルにして
もよい。次いでヒドロキシメチルの酸素を当業者によく
知られ方法でアシル化、スルホニル化またはホスホリル
化することができる。
が、銅塩をジビニルケトンまたは適当にモノ−遮蔽した
誘導体に加え、次いで必要により第2の不飽和官能性の
遮蔽を外すと、所望のタイプの化合物が得られる。前記
のピリドピリミジンまたはピリミドピリミジンから誘導
されるアルデヒドは、当業者により多種の技法例えば下
記に説明されるような方法で所望の化合物に変換され得
る。
ター側鎖 本出願中に記載のタイプのアミノ−複素環を、1−ブ
ロモブタ−3−エン−2−オンの二重結合をマスクした
種々の等価物によりアルキル化し、次いで当業者に知ら
れた方法でその不飽和のマスクを外すことができる。
プター側鎖 メトキシ−複素環から前述のようにして製造されたヒ
ドロキシ−複素環を、1−ブロモブタ−3−エン−2−
オンの二重結合をマスクした種々の等価物によりアルキ
ル化し、次いで当業者に知られた方法でその不飽和のマ
スクを外すことができる。あるいはまた、フェノールの
アルキル化をクロロ酢酸で遂行し、次にアシルクロリド
に変換し、そしてそのアシルハライドを適当なアルケニ
ルスタナンでスティルカップリングすることができる。
側鎖 ヘテロ芳香族環上で活性ハライドを置換することによ
り製造した適当なメルカプト−複素環を、1−ブロモブ
タ−3−エン−2−オンの二重結合をマスクした種々の
等価物によりアルキル化し、次いで当業者に知られた方
法でその不飽和のマスクを外すことができる。あるいは
また、チオールのアルキル化をクロロ酢酸で遂行し、次
にアシルクロリドに変換し、そしてそのアシルハライド
を適当なアルケニルスタナンでスティルカップリングす
ることができる。
〔4,3−d〕ピリミジン−7−イル〕−N−(3−モル
ホリン−4−イル−プロピル)アクリルアミド 一般的方法A: N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリド
〔4,3−d〕ピリミジン−7−イル〕−N−(3−モル
ホリン−4−イル−プロピル)アクリルアミドは当業者
の良く知る方法で7−アミノ−4−〔(3−ブロモフェ
ニル)アミノ〕ピリド〔4,3−d〕ピリミジンのアシル
化〔J Med Chem,1995:3780〕により得ることができる。
例えば、アクリル酸を用いたアシル化を1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl
(EDAC)のような標準的な縮合剤を用いることにより、
または、アクリロイルクロルイドおよびジイロプロピル
エチルアミンのような第3塩基を酸捕獲剤として用いる
ことにより行うことができる。
知る方法で行うことができる。例えば、水素化ナトリウ
ムのような標準的な試薬による処理、次いでN−(3−
クロロプロピル)モルホリンまたはN−(4−クロロブ
チル)モルホリンのような適切なハロゲン化物上での置
き換えによるアミドからそのモノアニオンへの変換によ
り、所望のアルキル化アミドが得られる。
ノ)ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−7−イル〕−N−
(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アクリルア
ミドはジメチルスルホキシド中N−(3−アミノプロピ
ル)モルホリンで7−フルオロ−4−〔(3−ブロモフ
ェニル)アミノ〕ピリド−〔4,3−d〕ピリミジンを処
理し、次いでアクリル酸および1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl(EDAC)
のようなカップリング試薬またはアクリロイルクロリド
およびジイソプロピルエチルアミンのような第3塩基を
用いて当業者の知る通りアシル化することにより得るこ
とができる。例えばWO 9519774 A1に記載されている。
〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−N−(3−モル
ホリン−4−イル−プロピル)アクリルアミド 窒素下0℃で4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕
−6−〔(3−モルホリノプロピル)アミノ〕ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン(400mg、0.90ミリモル)(4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−6−フルオロピリ
ド〔3,4−d〕ピリミジンおよび3−モルホリノプロプ
−1−イルアミンから調製)、DMAP(40mg)およびEt3N
(過剰量、2.0ml)の撹拌溶液に、アクリロイルクロリ
ド(1.2モル当量、1.08ミリモル、89μL)を添加し
た。1時間撹拌した後、その後2時間かかて更に酸クロ
リド(各89μL)を2回添加し、次に反応混合物を1時
間20℃で撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わ
せた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥
し、減圧下濃縮し、MeOH/EtOAc(1:9)〜MeOH/EtOAc
(1:5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、クリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3
−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミ
ジン−6−イル〕−N−〔3−モルホリノプロピル〕ア
クリルアミド〕(142mg、32%)を得た。融点(CH2Cl2/
ヘキサン)178〜180℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.15(s,1H,NH),9.15
(s,1H,芳香族),8.80(s,1H,芳香族),8.47(s,1H,芳
香族),8.21(br s,1H,H−2′),7.92(br d,J=7.6H
z,1H,H−6′),7.41(t,J=8.0Hz,1H,H−5′),7.37
(dt,J=8.1Hz,J=1.6Hz,J=1.6Hz,1H,H−4′),6.25
(m,2H,CH2CHCO,CH2CHCO),5.66(m,1H,CH2CHCO),3.98
(t,J=7.5Hz,2H,CH2NRCO),3.46(t,J=4.5Hz,4H,モル
ホリノメチレン),2.29(t,J=7.1Hz,2H,CH2CH2CH2NRC
O),2.24(br s,4H,モルホリノメチレン)、1.73(5重
線,J=7.2Hz,2H,CH2CH2CH2) 13C NMR:δ164.84,156.69,155.80,151.83,150.05,14
3.01,140.02,130.51,129.27,127.88,126.76,124.32,12
1.19,120.82,113.02,66.02(×2),55.05,53.02(×
2),45.85,24.63 元素分析値:C23H25BrN6O2・H2O 計算値:C 53.6;H 5.3;N 16.3% 測定値:C 53.8;H 5.0;N 16.3% 実施例 3 N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イル〕アクリルアミド 乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)5.0ml中の7−アミ
ノ−4−(3−ブロモアニリノ)−キナゾリン〔J Med
Chem.1995:3482〕0.158g(0.5mM)およびアクリル酸0.1
08gの氷冷溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミドHCl(EDAC)0.288gを添加
した。5分間撹拌した後、混合物は溶液となり、アイス
バスを外した。反応混合物を引き続き3時間室温で撹拌
した。次に反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎこみ、
重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより塩基性
とした。この水性の混合物を酢酸エチルで3回抽出し、
合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶液
を濾過し、真空下に濃縮し、明黄色の固体を得た。固体
をメタノール100mlに溶解し、濾過し、真空下に濃縮
し、約10mlとした。溶解から析出した固体を集め、80℃
で真空下に乾燥し、N−〔4−(3−ブロモ−フェニル
アミノ)−キナゾリン−7−イル〕アクリルアミド50mg
を得た。融点>265℃。化学イオン化質量スペクトル:m/
e369 1H NMR(D6−ジメチルスルホキシド):δ5.86(dd,1
H,J=10.1,J=1.9),6.36(dd,1H,J=17.0,J=1.9),6.
51(dd,1H,J=16.9,J=10.1),7.30(m,1H),7.36(t,1
H,J=8.1),7.82(dd,1H,J=9.2,J=2.2),7.9(d,1H,J
=8.0),8.25(dd,1H,J=3.6,J=1.9),8.50(d,1H,J=
8.9),8.61(s,1H),9.79(s,1H,−NH),10.61(s,1H,
−NH) 元素分析値:C17H13BrN4O 計算値:C 55.30;H 3.55;N 15.17% 測定値:C 55.49;H 3.63;N 15.26% 実施例 4 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−7−イル〕−N−〔3−モルホリノプロピル〕アク
リルアミド ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)中の4−
〔(3−ブロモフェニル〕アミノ〕−7−フルオロキナ
ゾリン(0.60g、1.89ミリモル)の溶液に、4−(3−
アミノプロピル)モルホリン(7.54ミリモル、1.10ml)
を添加した。反応混合物を26時間110℃で加熱し、次に
水で希釈し、飽和NaHCO3を添加して塩基性とし、次にEt
OAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、
無水Na2SO4上に乾燥し、真空下に濃縮した。EtOAc〜EtO
Ac/MeOH(98:2)の勾配溶離によるIII級アルミナ上のカ
ラムクロマトグラフィー次いで、EtOAc/ヘキサンから再
結晶させることにより、クリーム色の結晶として4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−〔(3−モル
ホリノプロピル)アミノ〕キナゾリン(0.65g、78%)
を得た。融点162〜162.5℃ 1H NMR〔(CD3)2SO,200MHz〕:δ9.41(s,1H,NH),
8.43(s,1H,H−2),8.24(br s,1H,H−2′),8.18
(d,J=9.2Hz,1H,H−5),7.87(br d,J=8.1Hz,1H,H−
6′),7.35−7.18(m,2H,H−4′,5′),6.88(dd,J=
1.9Hz,J=9.1Hz,1H,H−6′),6.65(t,J=5.3Hz,1H,CH
2NH),6.62(br s,1H,H−8),3.60(t,J=4.6Hz,4H,モ
ルホリノメチレン),3.19(dt,J=6.4Hz,J=6.4Hz,J=
5.8Hz,1H,CH2CH2NH),2.43−2.33(m,6H,モルホリノメ
チレン,CH2CH2CH2NH),1.75(5重線,J=6.8Hz,1H,CH2C
H2CH2) 13C NMR:δ156.56,154.27,152.41,152.32,141.60,13
0.15,124.90,123.41,123.31,121.06,119.87,116.51,10
5.68,102.21,66.13(×2),55.81,55.31(×2),40.4
6,25.14 窒素下乾燥DMF(5.0ml)中の上記4−〔(3−ブロモ
フェニル)アミノ〕−7−〔(3−モルホリノプロピ
ル)アミノ〕キナゾリン(0.10g、0.230ミリモル)の溶
液に、アクリル酸(0.565ミリモル、39μL)、Et3N(1
00μL)、および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)(0.565
ミリモル、108mg)を添加し、反応混合物を4日間室温
で撹拌し、その間、更にアクリル酸(40μL)、トリエ
チルアミンEt3N(100μL)およびEDCI・HCl(100mg)
を毎日添加した。次にDMFを真空下に除去し、得られた
残存物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わ
せた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥
し、減圧下に濃縮し、MeOH/EtOAc/CH2Cl2(1:4:5)〜Me
OH/EtOAc/CH2Cl2(2:4:4)の勾配溶離によるシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより、高いRf値でN−〔4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン−7−イ
ル〕−N−〔3−モルホリノプロピル〕アクリルアミド
(39mg、35%)を白色粉末として得た。融点(EtOAc/ヘ
キサン)86〜88℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO,200MHz〕:δ9.96(s,1H,NH),
8.68(s,1H,H−2),8.63(d,J=8.7Hz,1H,H−5),8.2
3(br s,1H,H−2′),7.91(dt,J=7.3Hz,J=2.0Hz,J
=2.0Hz,1H,H−6′),7.68−7.58(m,2H,芳香族),7.4
2−7.31(m,2H,芳香族),6.18(m,2H,CH2CHCO,CH2CHC
O),5.63(dd,J=2.0Hz,J=10.0Hz,1H,CH2CHCO),3.90
(t,J=7.1Hz,2H,CH2CH2CH2NCO),3.51(t,J=4.3Hz,4
H,モルホリノメチレン),2.50(br s,2H,CH2CH2CH2NC
O),2.28(br s,4H,モルホリノメチレン),1.67(5重
線,J=6.5Hz,2H,CH2CH2CH2) 低いRf値で標準物質と同一の出発物質である4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−〔(3−モル
ホリノプロピル)アミノ〕キナゾリン(34%)を回収し
た。
ン−7−イルカルバモイル〕−アクリル酸 テトラヒドロフラン10ml中の7−アミノ−4−(3−
ブロモアニリノ)−キナゾリン(J Med Chem,1995:348
2)0.158gの5℃の溶液に、無水マレイン酸0.059gを添
加した。冷溶液を15分間撹拌し、次に、アイスバスを外
した。反応混合物を室温に加温し、その温度で15時間撹
拌を継続した。懸濁液を30分間還流下に加熱し、次に更
に15時間室温で撹拌した。更に無水マレイン酸0.059gお
よびテトラヒドロフラン20mlを添加し、反応混合物を更
に2時間還流した。更に室温15時間の後、反応混合物を
15時間還流した。反応混合物を濾過し、明褐色の固体を
まずジメチルホルムアミドから、次にメタノールから再
結晶させて、所望の生成物0.036gを得た。
換),11.04(br s,1H,D2O交換),9.81(br s,1H,D2O交
換),8.62(s,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),8.24(s,1
H),8.17(d,J=1.7Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.
78(d,J=9.2Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.30(d
d,J=1Hz,9Hz,1H),6.50(d,J=12.1Hz,1H),6.37(d,J
=11.8Hz,1H) CIMS m/z(相対%):411.3(95),412.3(23),413.3
(100),414.3(21) 元素分析値:C18H13BrN4O3 計算値:C 52.32;H 3.17;N 13.56% 測定値:C 52.57;H 3.51;N 13.16% 実施例 6 3−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イルカルバモイル〕アクリル酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド3ml中の7−アミノ−4−
(3−ブロモアニリノ)キナゾリン 0.158およびモノエチルフマレート0.216gの氷冷溶液
に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミド(EDAC)0.288gを添加した。7−ア
ミノ−4−(3−ブロモアニリノ)キナゾリンは当業者
の知る方法で調製できた。例えばJ Med Chem,1995:2482
の方法を参照でき、該内容は参考のために本明細書に組
み込まれる。5分間5℃で撹拌した後、アイスバスを外
し、反応混合物を室温に戻し、この温度で15時間撹拌し
た。反応混合物を冷水に注ぎこみ、重炭酸ナトリウム飽
和溶液を添加することにより塩基性とした。得られた固
体を濾過して集め、水で洗浄し、水にエタノール50mlか
ら再結晶させ、所望の生成物0.052gを得た。融点>260
℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.99(br s,1H,D2O交
換),9.82(br s,1H,D2O交換),8.62(s,1H),8.52(d,
J=8.9Hz,1H),8.24(s,2H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),
7.81(dd,J=1.7Hz,8.9Hz,1H),7.34(m,2H),7.26(d,
J=15.7Hz,1H),6.79(d,J=15.4Hz,1H),3.33(q,J=
7.0Hz,14.2Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H) CIMS m/z(相対%):440(19%),441(100),442(3
7),443(78) 元素分析値:C20H17BrN4O3 計算値:C 54.44;H 3.88;N 12.70;Br 18.11% 測定値:C 54.32;H 3.85;N 12.76;Br 17.89% 実施例 7 N−(3−ブロモ−フェニル)−キナゾリン−4−イル
−アミン N−(3−ブロモ−フェニル)−キナゾリン−4−イ
ル−アミンは当業者の良く知る方法で調製した。例えば
J Med Chem,1995:38(18):3482−3487を参照。
シキナゾリン 4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−6,7−ジメト
キシキナゾリンは当業者の良く知る方法で合成調製し
た。例えば欧州特許出願566 226 A1を参照。
ノ)−キナゾリン−7−イル〕−アミド テトラヒドロフラン5ml中の7−アミノ−4−(3−
ブロモアニリノ)−キナゾリン(J Med Chem,1985:348
2)0.158gの氷冷溶液に、テトラヒドロフラン5ml中の塩
化クロトン酸0.105gの溶液を滴加した。添加終了後アイ
スバスを取り外し、反応混合物を15時間室温で撹拌し
た。反応混合物を濾過して得られた黄色固体をテトラヒ
ドロフランで洗浄し、沸騰メタノール20mlから再結晶さ
せ、所望の生成物0.060gを得た。融点>250℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.44(br s,1H,D2O交
換),11.04(s,1H,D2O交換),8.92(s,1H),8.78(d,J
=9.2Hz,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.05(t,J=1.8H
z,1H),7.91(dd,J=2.1Hz,9.3Hz,1H),7.76(m,1H),
7.52(m,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),6.70(m,1H),6.
28(dd,J=1.7Hz,15.1Hz,1H),1.92(dd,J=1.6Hz,6.9H
z,3H) CIMS:382(21),383(100),384(34),385(64) 元素分析値:C18H15BrN4O・1HCl・0.5H2O 計算値:C 50.43;H 4.00;N 13.07;Br 18.64;Cl 8.27 測定値:C 50.71;H 4.00;N 12.98;Br 18.93;Cl 7.51 実施例 10 N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−6−(3
−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イル〕−アクリルアミド チオニルクロリドまたはPOCl3で6−クロロ−7−ニ
トロキナゾリン−4−オン(Aust J Chem,1995;48:227
−232)を処理することにより4,6−ジクロロ−7−ニト
ロキナゾリンを得る。3−ブロモアニリンとの反応によ
り得られた4−(3−ブロモフェニルアミノ)−6−ク
ロロ−7−ニトロキナゾリンと4−クロロ−6−(3−
ブロモフェニルアミノ)−7−ニトロキナゾリンの混合
物をカラムクロマトグラフィーにより分離する。所望の
4−(3−ブロモフェニルアミノ)−6−クロロ−7−
ニトロキナゾリンをN−(3−アミノプロピル)−モル
ホリンで処理し、その後、例えば酢酸中の鉄によりニト
ロ官能基を還元することにより7−アミノ−4−(3−
ブロモ−フェニルアミノ)−6−(3−モルホリン−4
−イル)−プロピルアミノ)−キナゾリンが得られる。
アクリルアミドを得るためのアシル化は実施例3の方法
に従って行う。
ン−6−イル〕アクリルアミド 窒素下乾燥DMF(20ml)中の6−アミノ−4−〔(3
−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(2.0g、6.35ミ
リモル)の溶液に、アクリル酸(12.7ミリモル、0.87m
l)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、塩酸1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド(EDCI・HCl)(7.62ミリモル、1.46g)を添加
した。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、次に室温に戻
し、更に2時間撹拌し、その後、更にアクリル酸(0.30
ml)およびECDI・HCl(0.30g)を添加した。更に2時間
の後、反応をTLCで終了させ、溶媒を減圧下除去し、得
られた残存物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで繰り返し
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na
2SO4上に乾燥し、減圧下濃縮した。EtOAc/MeOH(95:5)
を溶離剤とするIII級アルミナ上のカラムクロマトグラ
フィー、次いでEtOAc/ヘキサンからの再結晶により得ら
れたスポンジ状の白色固体を数時間高真空下に置き、ク
リーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニ
ル)アミノ〕キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド
(1.06g、45%)を得た。融点258〜261℃ 1H NMR〔(CD3)2SO,200MHz〕:δ10.51(s,1H,CON
H),9.93(s,1H,NH),8.83(br s,1H,H−5),8.59(s,
1H,H−2),8.18(br s,1H,H−2′),7.94−7.78(m,3
H,H−6′,8,5′),7.40−7.27(m,2H,H−7,4′),6.54
(dd,J=9.8Hz,J=17.0Hz,1H,CH2CHCO),6.36(dd,J=
2.1Hz,J=16.9Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=2.0Hz,J=
9.7Hz,1H,CH2CHCO) 質量スペクトル(CI):371(95,81BrMH+),370(53,
81BrM+),369(100,79BrMH+),368(33,79BrM+) 元素分析値:C17H13BrN4O 計算値:C 55.30;H 3.55;N 15.17% 測定値:C 55.19;H 3.34;N 14.88% 実施例 12 N−〔4−(N,N−ジメチルアミノ)−キナゾリン−6
−イル〕アクリルアミド DMF 2滴を含有する未希釈SOCl2(30ml)中の6−ニト
ロキナゾロン(3.50g、18.5ミリモル)の懸濁液を透明
になるまで3時間還流した。過剰のSOCl2を減圧下に除
去し、乾燥ベンゼンを添加し、次に減圧下に蒸発させて
SOCl2の全痕跡量を除去した。得られた粗製の4−クロ
ロ−6−ニトロキナゾリンを乾燥CH2Cl2(50ml)に溶解
し、飽和Na2CO3(×2)で洗浄し、次にこの溶液をEt3N
(過剰量、7.0ml)を含有するi−PrOH(60ml)中の4
−アミノ−2−ブロモ−N,N−ジメチルベンジルアミン
(20.3ミリモル、4.64g)の溶液に添加した。得られた
反応混合物を3時間還流下に加熱し、次に減圧下に濃縮
し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出
液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、CH2Cl2/E
tOAc(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(2:9:9)を溶離剤と
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色結
晶として4−N,N−ジメチルアミノ−6−ニトロキナゾ
リン(2.56g、64%)を得た。融点(CH2Cl2)131〜133
℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ9.02(d,J=
2.4Hz,1H,H−5),8.59(s,1H,H−2),8.47(dd,J=2.
5Hz,J=9.2Hz,1H,H−7),7.85(d,J=9.2Hz,1H,H−
8),3.46(s,6H,N(CH3)2) さらに溶離を行い黄色粉末として2−ブロモ−N,N−
ジメチル−4−(6−ニトロキナゾリン−4−イル)ベ
ンジルアミン(0.62g、8%)を得た。融点(CH2Cl2)1
98〜200℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ10.47(br s,
1H,NH),9.66(d,J=2.4Hz,1H,H−5),8.77(s,1H,H−
2),8.57(dd,J=9.2Hz,J=2.5Hz,1H,H−7),8.21
(d,J=2.0Hz,1H,H−2′),7.05(d,J=9.1Hz,1H,H−
8),7.91(dd,J=8.4Hz,1H,H−6′),7.49(d,J=8.5
Hz,1H,H−5′),3.46(s,2H,CH2N(CH3)2),2.22
(s,6H,N(CH3)2) 元素分析値:C17H16BrN5O2・1.5H2O 計算値:C 47.6;H 4.5;N 16.3% 測定値:C 47.7;H 4.2;N 15.7% 氷酢酸(4.0ml)を含有するEtOH/H2O(2:1、90ml)中
の上記4−N,N−ジメチルアミノ−6−ニトロキナゾリ
ンアミン(1.20g、5.50ミリモル)の還流溶液に、新し
く洗浄(1N塩酸、次いで蒸留水)した鉄粉(4モル当
量、1.24g)を少しずつ添加した。上記と同様の反応操
作と後処理を行い、CH2Cl2/EtOAc(1:1)〜MeOH/CH2Cl2
/EtOAc(1:4:5)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付した後、淡茶色の粉末として4−N,N
−ジメチルアミノ−6−アミノキナゾリン(0.87g、84
%)を得た。融点(MeOH/Et2Oから二塩酸塩)258〜261
℃ 1H NMR(二塩酸塩),〔(CD3)2SO〕,(400MHz):
δ14.8(br s,1H,NH+),8.65(s,1H,H−2),7.79(m,2
H,H−5,H−8),7.57(dd,J=2.1Hz,J=8.9Hz,1H,H−
7),5.70(br s,3H,NH3 +),3.55(s,6H,N(CH3)2) 窒素下、DMA(20ml)中の上記4−N,N−ジメチルアミ
ノ−6−アミノキナゾリン(0.65g、3.45ミリモル)、
アクリル酸(4モル当量、13.8ミリモル、0.95ml)およ
びピリジン(過剰量、1.3ml)の撹拌溶液に、塩酸1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド(EDCI・HCl)(2モル当量、6.90ミリモル、1.3
2g)を添加した。上記した標準的操作法を行い、EtOAc/
CH2Cl2(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(1:4:5)を溶離剤
とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、
クリーム色の粉末として〔4−(N,N−ジメチルアミ
ノ)キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド(350mg、4
2%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)204〜206℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ10.49(s,1H,
CONH),8.80(d,J=2.2Hz,1H,H−5),8.46(s,1H,H−
2),7.88(dd,J=2.4Hz,J=9.1Hz,1H,H−7),7.73
(d,J=9.0Hz,1H,H−8),6.47(dd,J=17.0Hz,J=10.1
Hz,1H,CH2CHCO),6.34(dd,J=17.0Hz,J=2.0Hz,1H,CH2
CHCO),5.83(dd,J=10.1Hz,J=2.0Hz,1H,CH2CHCO),3.
32(s,6H,N(CH3)2) 実施例 13 N−〔4−(3−メチルフェニルアミノ)−キナゾリン
−7−イル〕アクリルアミド 0℃のDMF(1.5ml)中の7−アミノ−4−〔(3−メ
チルフェニル)アミノ〕キナゾリン(123mg、0.49ミリ
モル)、アクリル酸(0.04ml、0.58ミリモル)、トリエ
チルアミン(0.15ml、1.1ミリモル)の撹拌溶液に、塩
酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド(123mg、0.64ミリモル)を添加した。得
られた明るい黄色の混合物を20時間25℃で撹拌し、水で
クエンチングした。固体を集めCH2Cl2/EtOAc/MeOHの混
合物と共に超音波処理することにより精製し、黄色固体
として所望の生成物(75mg、49%)を得た。融点269.7
〜270℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.63(s,1H,NH),9.68
(s,1H,NH),8.58(s,1H,H2),8.54(d,J=9.3Hz,1H,H
6),8.25(d,J=2.2Hz,1H,H8),7.83(dd,J=9.0,1.9H
z,1H,H5),7.71(m,2H,H2′,H6′),7.32(t,J=8.3Hz,
1H,H5′),6.99(d,J=7.1Hz,1H,H4′),6.56(dd,J=1
6.8,10.0Hz,1H,CH=CH2),6.40(dd,J=17.1,5.0Hz,1H,
CH=CH2),5.9(dd,J=10.3,2.0Hz,1H,CH=CH2),2.39
(s,3H,CH3) 質量スペクトル(CI):305(100,MH+),304(31.84,M
+) 元素分析値:C18H16N4O・0.4H2O 計算値:C 69.39;H 5.44;N 17.94% 測定値:C 69.19;H 5.19;N 17.67% 実施例 14 N−〔4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イル〕アクリルアミド 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(288mg、1.5ミリモル)を0℃窒素下
撹拌したジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)中の6−
アミノ−4−〔(3−クロロフェニル)アミノ〕キナゾ
リン(136mg、0.5ミリモル)およびアクリル酸(108m
g、1.5ミリモル)の溶液に添加した。15分後、反応混合
物を18時間25℃で撹拌し、次に氷水(50ml)中に注ぎこ
み、1時間後、沈殿をブラナー濾過により集めた。残存
物を洗浄し、風乾し、最小量の25℃メタノール(MeOH)
(60ml)に溶解し、減圧下25℃で濃縮して10ml未満と
し、0℃で再結晶させて、明るいオレンジ色の固体とし
てN−〔4−〔(3−クロロフェニル)アミノ〕キナゾ
リン−7−イル〕アクリルアミド(33mg、20%)を得
た。融点296.5〜298.5℃ 元素分析値:C17H13ClN4O・0.08CH3OH・0.25H2O 計算値:C 61.82;H 4.20;N 116.89% 測定値:C 61.92;H 4.23;N 116.72% 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.61(brs,1H,NH),9.80
(s,1H,NH),8.62(s,1H,H2),8.50(d,J=9.0Hz,H5),
8.25(d,J=2.0Hz,1H,H8),8.13(t,J=2.0Hz,1H,H
2′),7.87−7.78(m,2H,H6&H6′),7.42(t,J=8.2H
z,1H,H5′),7.16(dd,J=2.2,7.9Hz,1H,H4′),6.51
(dd,J=10.0,17.1Hz,1H,CH=CH2),6.35(dd,J=1.8,1
7.1Hz,1H,CH=CH2),5.86(dd,J=1.8,10.1Hz,1H,CH=C
H2) 質量スペクトル(CI)327(32,37ClMH+),326(25,37
ClM+,13C35ClMH+),325(100,35ClMH+),322(22,35ClM
H+) 実施例 15 N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イル〕メタクリルアミド 乾燥DMF(20ml)中の7−アミノ−4−〔(3−ブロ
モフェニル)アミノ〕キナゾリン(J Med Chem,1995;3
8:3482)(150mg、0.48ミリモル)の撹拌溶液に、メタ
クリル酸(200mg)および塩酸1−(3−ジメチルアミ
ノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI・HC
l)(2.5モル、228mg)を添加し、反応混合物を一夜撹
拌し、更にEDCI・HCl(230mg)およびメタクリル酸(20
0mg)を添加した。更に2日間撹拌した後、溶媒を真空
下に除去し、残存物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、
酢酸エチル(EtOAc)で抽出し、次に合わせた有機抽出
液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/CH2
Cl2/EtOAc(5:45:50)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(10:40:5
0)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、淡い茶色の固体としてN−〔4−〔(3−ブロ
モフェニル)アミノ〕−キナゾリン−7−イル〕−2−
メチル−アクリルアミド(43mg、24%)を得た。融点
(CH2Cl2/ヘキサン)255〜259℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ10.22(s,1H,
CONH),9.76(s,1H,NH),8.61(s,1H,H−2),8.48(d,
J=9.2Hz,1H,H−5),8.26(m,2H,H−2′,8),7.92
(m,2H,H−6′,6),7.36(t,J=8.0Hz,1H,H−5′),
7.30(br d,J=8.3Hz,1H,H−4′),5.92(s,1H,CH2C
(CH3)CO),5.63(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.00(s,3H,
CH2C(CH3)CO) 元素分析値:C18H15BrN4O 計算値:C 56.4;H 4.0;N 14.6% 測定値:C 56.1;H 4.0;N 14.1% 実施例 16 N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イル〕エテニルスルホンアミド テトラヒドロフラン(THF)(30ml)中の7−アミノ
−4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン
(J Med Chem,1995;38:3482)(500mg、1.59ミリモ
ル)、トリエチルアミン(Et3N)(0.60ml)およびジメ
チルアミンピリジン(DMAP)(触媒量)の溶液をクロロ
エタンスルホニルクロリド(1.6モル当量、2.54ミリモ
ル、265μL)と25℃で1時間窒素下撹拌しながら反応
させた。反応混合物をNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上
に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/CH2Cl2/EtOAc(3:47:
50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した。CH2Cl2/ヘキサンから結晶化させてクリーム
色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)ア
ミノ〕キナゾリン−7−イル〕ビニルスルホンアミド
(80mg、12%)を得た。融点218℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ10.73(s,1H,
SO2NH),9.80(s,1H,NH),8.59(s,1H,H−2),8.47
(d,J=9.1Hz,1H,H−5),8.21(br s,1H,H−2′),7.
87(br d,J=8.0Hz,1H,H−6′),7.47(d,J=2.1Hz,1
H,H−8),7.40(dd,J=9.0Hz,J=2.2Hz,1H,H−6),7.
36(t,J=8.0Hz,1H,H−5′),7.30(br d,J=8.0Hz,1
H,H−4′),6.93(dd,J=16.4Hz,J=9.9Hz,1H,CH2CHSO
2),6.28(d,J=16.4Hz,1H,CH2CHSO2),6.15(d,J=9.9
Hz,1H,CH2CHSO2) 元素分析値:C16H13BrN4O2S 計算値:C 47.4;H 3.2% 測定値:C 47.3;H 3.5% 実施例 17 N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−7−イル〕プロパンアミド 25℃窒素下撹拌した乾燥THF(3ml)中の7−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(16
3mg、0.54ミリモル)の溶液に、プロピオニルクロリド
(0.05ml、0.58ミリモル)を滴加した。黄色固体が即時
形成した。1時間後固体をブフナー濾過で集め、エーテ
ルで洗浄し、次に乾燥させた。湿潤メタノールから再結
晶させて輝黄色固体として所望の生成物(81mg、38%)
を得た。融点282〜283℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.4(brs,1H,NH),10.76
(s,1H,NH),8.90(s,1H,H8),8.64(d,J=9.0Hz,1H,H
6),8.42(s,1H,H2),8.06(s,1H,H2′),7.80(dd,J=
9.2,1.9Hz,1H,H5),7.74(d,J=7.8Hz,1H,H4′),7.50
(d,J=8.0Hz,1H,H6′),7.45(t,J=8.0Hz,1H,H5′),
2.48(q,J=7.6Hz,2H,CH2),1.13(t,J=7.5Hz,3H,C
H3) 質量スペクトル(APCI):373(100,81BrMH+),372(2
1,81BrM+),371(96,79BrMH+) 元素分析値:C17H15N4BrO・HCl・0.2H2O 計算値:C 49.64;H 4.02;N 13.63% 測定値:C 49.48;H 3.91;N 13.57% 実施例 18 N−〔4−〔(3−クロロフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕アクリルアミド 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(1902mg、1ミリモル)を0℃窒素下
撹拌したTHF/DMF(4:1、2.5ml)中の6−アミノ−4−
〔(3−クロロフェニル)アミノ〕キナゾリン(136m
g、0.5ミリモル)、アクリル酸(74mg、1.0ミリモル)
およびピリジン(201mg、2.5ミリモル)の溶液に添加し
た。20分後、反応混合物を3時間25℃で撹拌し、次に水
(12.5ml)上に注ぎこみ、EtOAc(2×10ml)で抽出し
た。合わせた抽出液を希塩酸(0.5M、10ml)で処理し、
沈殿をブフナー濾過で集め、水(10ml)、エーテル(2
×10ml)で洗浄し、風乾し、鈍黄色固体として塩酸N−
〔4−〔(3−クロロフェニル)アミノ〕キナゾリン−
6−イル〕アクリルアミド(93mg、48%)を得た。融点
223〜227℃ 元素分析値:C18H13ClN4O・HCl・1.5H2O 計算値:C 52.59;H 4.41;N 14.43% 測定値:C 52.43;H 4.37;N 14.27% 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.46(brs,1H,NH),11.05
(s,1H,NH),9.13(d,J=2.0Hz,1H,H5),8.90(s,1H,H
2),8.12(dd,J=2.0,9.0Hz,1H,H7),7.99(d,J=9.0H
z,1H,H8),7.88(t,J=2.0Hz,1H,H2′),7.68(dd,J=
6.1,1.0Hz,1H,H6′),7.51(t,J=8.0Hz,1H,H5′),7.3
7(dd,J=8.1,1.2Hz,1H,H−4′),6.63(dd,J=10.3,1
7.1Hz,1H,CH=CH2),6.37(dd,J=1.6,17.1Hz,1H,CH=C
H2),5.87(dd,J=1.7,10.Hz,1H,CH=CH2) 質量スペクトル、化学イオン化(CI):327(8,37ClMH
+),325(37,35ClMH+),135(100) 実施例 19 N−〔4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕アクリルアミド イソブチルクロロホルメート(20.35g、0.15モル)を
0℃窒素下撹拌したTHF(400ml)中のアクリル酸(10.8
2g、0.15モル)およびトリエチルアミン(30.19g、0.30
モル)の溶液に20分かけて滴加した。スラリーをこの温
度で30分間撹拌し、次にDMF(80ml)中の6−アミノ−
4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕キナゾリン(2
7.71g、107ミリモル)を45分かけて滴加した。更に4時
間ののち、更に混合無水物(0℃THF(100ml)中のアク
リル酸(3.61g、50ミリモル)、イソブチルクロロホル
メート(6.80g、50ミリモル)およびトリエチルアミン
(10.1g、100ミリモル)から)を1回で添加した。更に
15分の後、反応混合物を30分間25℃で撹拌し、次に氷水
(1L)上に注ぎこんだ。エーテル(200ml)を添加し、
相を分離させた。水相をEtOAc(500ml)で抽出し、合わ
せた有機相を水(500ml)および飽和塩水(250ml)で洗
浄した。溶液を2分間無水MgSO4とともに撹拌し、濾過
し、シリカゲル(150g)を添加した。混合物を蒸発乾固
させ、アセトン/ジクロロメタン(25%4L、35%8L、40
%4L)を溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフ
ィーカラム(700g)の原点として用いた。溶媒を適切な
画分から蒸発させ、残存物をEtOAc(200ml)に懸濁さ
せ、5分間還流し、20分間60℃で超音波処理し、次にブ
フナー濾過で集め、EtOAc(3×25ml)で洗浄し、16時
間75℃の真空オーブンで乾燥し、明黄色固体としてN−
〔4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕キナゾリン−
6−イル〕アクリルアミド(11.38g、35%)を得た。融
点247〜8℃ 元素分析値:C18H16N4O・0.1H2O 計算値:C 70.61;H 5.33;N 18.30% 測定値:C 70.33;H 5.19;N 18.17% 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.49(brs,1H,NH),9.76
(brs,1H,NH),8.75(d,J=2.5Hz,1H,H5),8.52(s,1H,
H2),7.89(dd,J=2.0,9.2Hz,1H,H7),7.77(d,J=8.9H
z,1H,H8),7.64−7.60(m,2H,H6′&H2′),7.26(dt,J
d=1.4Hz,Jt=7.5Hz,1H,H5′),6.94(d,J=7.2Hz,1H,H
4′),6.53(dd,J=10.1,16.9Hz,1H,CH=CH2),6.34(d
d,J=1.9,16.9Hz,1H,CH=CH2),5.84(dd,J=1.9,10.1H
z,1H,CH=CH2),2.34(s,3H,Me) 質量スペクトル(CI)305(100,MH+),304(49,M+) 実施例 20 N−〔4−〔(3−(トリフルオロメチル)フェニル)
アミノ〕キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(212mg、1.1ミリモル)を0℃窒素下
撹拌したTHF/DMF(4:1、2.5ml)中の6−アミノ−4−
〔(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ〕キ
ナゾリン(153mg、0.5ミリモル)、アクリル酸(73mg、
1.0ミリモル)およびピリジン(206mg、2.5ミリモル)
の溶液に添加した。15分後、反応混合物を1時間25℃で
撹拌し、次に0℃に再冷却した。希塩酸(0.5M、10ml)
を添加し、15分後、沈殿をブフナー濾過で集めた。残存
物を水(5ml)およびエーテル(2×5ml)で洗浄し、一
夜75℃の真空オーブンで乾燥し、明るい緑色味を帯びた
固体として塩酸N−〔4−〔(3−トリフルオロメチ
ル)フェニル)アミノ〕キナゾリン−6−イル〕アクリ
ルアミド(87mg、45%)を得た。融点195〜199℃ 元素分析値:C18H13F3N4O・HCl・0.5H2O 計算値:C 53.54;H 3.74;N 13.88% 測定値:C 53.70;H 3.72;N 13.73% 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.59(brs,1H,NH),10.99
(s,1H,NH),9.17(d,J=2.0Hz,H5),8.92(s,1H,H2),
8.12(s,1H,H2′),8.10(dd,J=2.0,9.2Hz,1H,H7),8.
04(d,J=8.0Hz,1H,H6′),7.98(d,J=9.0Hz,1H,H8),
7.74(t,J=7.9Hz,1H,H5′),7.68(d,J=7.8Hz,1H,H
4′),6.60(dd,J=10.1,16.9Hz,1H,CH=CH2),6.38(d
d,J=1.6,16.9Hz,1H,CH=CH2),5.89(dd,J=1.6,10.1H
z,1H,CH=CH2) 質量スペクトル(CI)359(45,MH+),134(100) 実施例 21 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−
〔3−(4−モルホリノ)ブロポキシ〕キナゾリン−6
−イル〕アクリルアミド 金属ナトリウム(27.6ミリモル、0.63g)を窒素下THF
(60ml)中の3−モルホリノプロパン−1−オール(2
2.0ミリモル、3.20g)の溶液に添加した。得られた懸濁
液を2時間20℃で撹拌し、次に窒素下THF(50ml)中の
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−フルオロ
−6−ニトロキナゾリン(J Med Chem,1996(39):91
8)(2.0g、5.51ミリモル)の溶液にカニューレにより
導入した。次に溶液を24時間還流下に加熱し、その後水
で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無
水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、EtOAc/ヘキサン
(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(2:3:5)を溶離剤とする
アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末とし
て4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−〔(3
−モルホリノ)プロピルオキシ〕−6−ニトロキナゾリ
ン(1.75g、65%)を得た。融点(MeOH)216〜220℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.12(s,1H,NH),9.24
(s,1H,芳香族),8.69(s,1H,芳香族),8.19(t,J=1.8
Hz,1H,H−2′),7.88(dt,Jd=7.8Hz,Jt=1.4Hz,1H,H
−6′),7.49(s,1H,芳香族),7.38(t,J=8.0Hz,1H,H
−5′),7.34(dt,Jd=8.1Hz,Jt=1.4Hz,1H,H−
4′),4.35(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J
=4.6Hz,4H,モルホリノメチレン),2.45(t,J=7.0Hz,2
H,NCH2CH2CH2),2.37(br s,4H,モルホリノメチレン),
1.94(5重線,J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2) 13C NMR:δ157.76,157.26,153.76,153.21,140.32,13
8.86,130.37,126.38,124.26,121.70,121.13,120.72,11
0.11,107.88,67.87,66.13(×2),54.42,53.28(×
2),25.30 元素分析値:C21H22BrN5O4・0.75H2O 計算値:C 50.3;H 4.7;N 14.0% 測定値:C 50.3;H 4.4;N 13.8% 新しく洗浄(1N塩酸、次いで蒸留水)した鉄粉(12ミ
リモル、0.686g)を氷酢酸(2.0ml)を含有するEtOH/H2
O(2:1、80ml)中の上記ニトロキナゾリン(1.50g、3.0
7ミリモル)の還流溶液に少しずつ添加した。得られた
懸濁液を20分間激しく撹拌しながら還流下に加熱し、次
に冷却し、濃アンモニア添加により塩基性化し、セライ
トパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOHで洗
浄し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に
乾燥し、減圧下に濃縮し、CH2Cl2/EtOAc(1:1)〜MeOH/
EtOAc(2:98)を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマ
トグラフィーに付し、淡茶色の粉末として6−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−〔(3−
モルホリノ)プロピルオキシ〕キナゾリン(1.08g、77
%)を得た。融点(EtOAc/ヘキサン)158〜160℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ9.37(s,1H,N
H),8.40(s,1H,芳香族),8.24(t,J=1.9Hz,1H,H−
2′),7.86(ddd,J=8.2,0.8,1.8Hz,1H,H−6′),7.4
2(s,1H,芳香族),7.30(t,J=8.1Hz,1H,H−5′),7.2
1(ddd,J=8.2,1.0,1.9Hz,1H,H−4′),7.09(s,1H,芳
香族),5.36(s,2H,NH2),4.20(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2
CH2O),3.59(t,J=4.6Hz,4H,モルホリノメチレン),2.
50(t,J=7.3Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.39(br s,4H,モル
ホリノメチレン),1.99(5重線,J=6.7Hz,2H,CH2CH2CH
2) 13C NMR:δ154.88,151.94,150.19,144.84,141.94,13
8.50,130.16,124.66,123.02,121.09,119.65,110.42,10
6.37,100.81,66.45,66.14(×2),54.77,53.29(×
2),25.50 元素分析値:C21H24BrN5O2・0.25H2O 計算値:C 54.5;H 5.3;N 15.1% 測定値:C 54.6;H 5.5;N 15.0% 窒素下DMF(20ml)中の上記6−アミノキナゾリン
(0.50g、1.09ミリモル)、アクリル酸(6モル、6.54
ミリモル、449μL)およびEt3N(過剰量、2.0ml)の撹
拌溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)(3モル、3.2
7ミリモル、627mg)を添加した。反応混合物を15分間0
℃で撹拌し、次に室温に戻し、更に2時間撹拌した。溶
媒を減圧下除去し、得られた残存物を飽和NaHCO3で希釈
し、EtOAcで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出液を
塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し
た。EtOAc/ヘキサン(9:1)〜MeOH/EtOAc(2:98)を溶
離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーによ
り、クリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモ
フェニル)アミノ〕−7−〔(3−モルホリノ)プロピ
ルオキシ〕キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド(32
9mg、59%)を得た。融点(EtOAc/Et2O/ヘキサン)170
〜172℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.78(s,1H,CONH),9.62
(s,1H,NH),8.89(s,1H,芳香族),8.56(s,1H,芳香
族),8.18(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.88(br d,J=
8.2Hz,1H,H−6′),7.34(t,J=8.1Hz,1H,H−5′),
7.30(s,1H,芳香族),7.27(ddd,J=7.9,1.4,0.8Hz,1H,
H−4′),6.72(dd,J=17.0,10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.3
3(dd,J=17.0,1.9Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,
1.9Hz,1H,CH2CHCO),4.27(t,J=6.3Hz,2H,CH2CH2CH
2O),3.58(t,J=4.6Hz,4H,モルホリノメチレン),2.48
(t,J=7.1Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,モルホ
リノメチレン),1.99(5重線,J=6.7Hz,2H,CH2CH2C
H2) 13C NMR:δ163.49,156.68,154.96,153.92,149.19,14
1.20,131.58,130.19,127.16,126.95,125.52,123.97,12
1.03,120.52,116.78,108.80,107.28,66.96,66.14(×
2),54.54,53.28(×2),25.31 元素分析値:C24H26BrN5O3・0.5H2O 計算値:C 55.3;H 5.2;N 13.4% 測定値:C 55.3;H 4.9;N 13.3% 実施例 22 N−〔4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕−7−
〔3−(4−モルホリノ)プロポキシ〕キナゾリン−6
−イル〕アクリルアミド DMF 2滴を含有する未希釈SOCl2(25ml)中の7−フル
オロ−6−ニトロキナゾリン(2.40g、11.48ミリモル)
の懸濁液を透明になるまで3時間還流した。次に過剰の
SOCl2を真空下に除去し、乾燥ベンゼンを残存物に添加
し、次に減圧下蒸留してSOCl2の全痕跡量を除去し、得
られた粗製の4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロキ
ナゾリンを乾燥CH2Cl2(50ml)に溶解し、イソプロパノ
ール(i−PrOH)(30ml)中のm−トルイジンの撹拌溶
液に添加した。反応混合物を30分間20℃で撹拌し、次に
ヘキサン(200ml)を添加してHCl塩として生成物を析出
させた。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、次に緩やか
に加温しながらMeOH/H2O(4:1、150ml)に溶解した。次
に過剰のEt3Nを溶液に添加し、次いで水(400ml)を添
加して遊離の塩基として析出した生成物を濾過し、水で
洗浄し、減圧下に乾燥して黄色粉末として7−フルオロ
−4−〔(3−メチルフェニル)−アミノ〕−6−ニト
ロキナゾリン(3.01g、88%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘ
キサン)191〜192℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.38(s,1H,NH),9.62
(d,J=8.1Hz,1H,H−5),8.67(s,1H,H−2),7.80
(d,J=12.6Hz,1H,H−8),7.63(br d,J=8.2Hz,1H,H
−6′),7.60(br s,1H,H−2′),7.31(t,J=7.8Hz,
1H,H−5′),7.03(br d,J=7.5Hz,1H,H−4′),2.35
(s,3H,ArCH3) 元素分析値:C15H11FN4O2 計算値:C 60.4;H 3.7;N 18.8% 測定値:C 60.6;H 3.6;N 19.0% 窒素下THF(40ml)中の3−モルホリノプロパン−1
−オール(8.40ミリモル、1.22g)の溶液に、金属ナト
リウム(11.8ミリモル、0.27g)を添加した。得られた
懸濁液を2時間20℃で撹拌し、次に、窒素下THF(30m
l)中の7−フルオロ−4−〔(3−メチルフェニル)
アミノ〕−6−ニトロキナゾリン(0.70g、2.35ミリモ
ル)の溶液にカニューレにより導入した。上記の通り反
応操作および後処理を行い、MeOH/CH2Cl2/EtOAc(5:45:
50)〜MeOH/CH2CO・50/EtOAc(3:7:10)を溶離剤とする
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末と
して4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕−7−
〔(3−モルホリノ)プロピルオキシ〕−6−ニトロキ
ナゾリン(0.87g、88%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサ
ン)169〜170℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.00(s,1H,NH),9.26
(s,1H,芳香族),8.62(s,1H,芳香族),7.64(br d,J=
8.1Hz,1H,H−6′),7.62(br s,1H,H−2′),7.45
(s,1H,芳香族),7.29(t,J=7.8Hz,1H,H−5′),6.99
(br d,J=7.5Hz,1H,H−4′),4.34(t,J=6.1Hz,2H,C
H2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6Hz,4H,モルホリノメチレ
ン),2.46(t,J=7.0Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4
H,モルホリノメチレン),2.35(s,3H,CH3Ar),1.94(5
重線,J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:C22H25N5O4 計算値:C 62.4;H 6.0;N 16.5% 測定値:C 62.2;H 6.1;N 16.5% MeOH/EtOAc(2:1、60ml)中の上記ニトロキナゾリン
(0.71g、1.68ミリモル)の溶液を6時間Pd/C上で水素
化(60psi)し、次にセライトで濾過した。次に濾液を
減圧下に濃縮し、得られた6−アミノ−4−〔(3−メ
チルフェニル)アミノ〕−7−〔(3−モルホリノ)プ
ロピルオキシ〕キナゾリンを更に確認することなく使用
した。この物質(0.7g、1.8ミリモル)、アクリル酸
(6モル、10.8ミリモル、776μL)およびEt3N(過剰
量、4.0ml)の窒素下DMF(20ml)中の撹拌溶液に、塩酸
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド(EDCI・HCl)(3モル、5.38ミリモル、1.0
3g)を添加した。上記した標準的な操作法に従い、CH2C
l2/EtOAc(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(3:7:10)を溶離
剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ク
リーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−メチルフェニ
ル)アミノ〕−7−〔(3−モルホリノ)プロピルオキ
シ〕キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド(175mg、2
2%)を得た。融点(EtOAc/Et2O)69〜72℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ9.60(s,1H,
可換),9.59(s,1H,NH),8.86(s,1H,H5),8.48(s,1H,
H2),7.62(br d,J=8.0Hz,1H,H−6′),7.61(br s,1
H,H−2′),7.26(s,1H,H8),7.25(t,J=7.8Hz,1H,H
−5′),6.92(br d,J=7.4Hz,1H,H−4′),6.70(d
d,J=16.9,10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=16.9,1.9
Hz,1H,CH2CHCO),5.82(dd,J=10.2,1.9Hz,1H,CH2CHC
O),4.26(t,J=6.3Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.
6Hz,4H,モルホリノメチレン),2.48(t,J=7.1Hz,2H,NC
H2CH2CH2),2.38(br s,4H,モルホリノメチレン),2.33
(s,3H,CH3Ar),1.99(5重線,J=6.7Hz,2H,CH2CH2C
H2) 元素分析値:C25H29N5O3・0.25H2O 計算値:C 66.4;H 6.6;N 15.5% 測定値:C 66.3;H 6.9;N 15.9% 実施例 23 N−〔4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕−7−
〔3−(4,N−メチル−1,N−ピペラジノ)プロポキシ〕
キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド 金属ナトリウム(10.1ミリモル、0.23g)を窒素下THF
(15ml)中の3−N−(4−メチルピペラジニル)プロ
パン−1−オール(6.71ミリモル、1.06g)の溶液に添
加した。得られた懸濁液を2時間20℃で撹拌し、次に、
窒素下THF(20ml)中の7−フルオロ−4−〔(3−メ
チルフェニル)アミノ〕−6−ニトロキナゾリン(0.50
g、1.68ミリモル)の溶液にカニューレで導入した。次
に暗赤色溶液を24時間還流下に加熱し、その後水で希釈
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO
4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、EtOAc/ヘキサン(1:1)
〜EtOAc(2:3:5)を溶離剤とするアルミナ上のクロマト
グラフィーに付し、黄色粉末として4−〔(3−メチル
フェニル)アミノ〕−7−〔3−N−(4−メチルピペ
ラジニル)プロピルオキシ〕−6−ニトロキナゾリン
(0.67g、91%)を得た。融点(Et2O/ヘキサン)155〜1
56℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.00(s,1H,NH),9.26
(s,1H,H5,H2H5),8.61(s,1H,H2),7.64(br d,J=8.4
Hz,1H,H−6′),7.62(br s,1H,H−2′),7.43(s,1
H,H8),7.29(t,J=7.8Hz,1H,H−5′),6.99(br d,J
=7.4Hz,1H,H−4′),4.32(t,J=6.0Hz,2H,CH2CH2CH2
O),2.44(t,J=7.0Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.39−2.28(b
r s,8H,ピペラジニルメチレン),2.34(s,3H,CH3Ar),
2.14(s,3H,CH3N),1.92(5重線,J=6.6Hz,2H,CH2CH2C
H2) 元素分析値:CH28N6O3 計算値:C 63.3;H 6.5;N 19.3% 測定値:C 63.4;H 6.8;N 19.6% MeOH/EtOAc(2:1、50ml)中の上記ニトロキナゾリン
(0.61g、1.40ミリモル)の溶液を5時間Pd/C上で水素
化(60psi)し、次にセライトで濾過した。次に濾液を
減圧下濃縮し、MeOH/EtOAc(5:95)を溶離剤とするIII
級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、6−アミノ
−4−〔(3−メチルフェニル)アミノ〕−7−〔3−
N−(4−メチルピペラジニル)プロポリオキシ〕キナ
ゾリン(361mg)を得たが、これは、急速に脱色され、
更に確認することなく使用した。この物質(0.36g、0.8
9ミリモル)、アクリル酸(6モル、5.53ミリモル、366
μL)およびEt3N(過剰量、2.0ml)の窒素下DMF(20m
l)中の撹拌溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)
(3モル、2.66ミリモル、511mg)を添加した。上記し
た標準的な操作法に従い、EtOAc〜MeOH/EtOAc(2:98)
を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィー
に付し、無色ガラス状物としてN−〔4−〔(3−メチ
ルフェニル)アミノ〕−7−〔3−N−(4−メチルピ
ペラジニル)プロピルオキシ〕キナゾリン−6−イル〕
アクリルアミド(65mg、16%)を得た。融点(Et2O/ヘ
キサン)60〜66℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.60(s,1H,NH),9.59(s,
1H,NH),8.86(s,1H,H5),8.48(s,1H,H2),7.62(br
d,J=8.0Hz,1H,H−6′),7.62(br s,1H,H−2′),7.
25(t,J=8.1Hz,1H,H−5′),7.25(s,1H,H8),6.92
(br d,J=7.5Hz,1H,H−4′),6.70(dd,J=17.0Hz,J
=10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.31(dd,J=16.9,1.8Hz,1H,CH
2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.8Hz,1H,CH2CHCO),4.24
(t,J=6.3Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.1Hz,2H,N
CH2CH2CH2),2.41−2.28(br s,8H,ピペラジニルメチレ
ン),2.33(s,3H,CH3Ar),2.15(s,3H,CH3N),1.97(5
重線,J=6.8Hz,2H,CH2CH2CH2) EI HRMS(M+)C26H32N6O2 計算値:460.2587 測定値:460.2576 実施例 24 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−
〔3−(4,N−メチル−1,N−ピペラジノ)プロポキシ〕
キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド 窒素下THF(40ml)中の3−N−(4−メチルピペラ
ジニル)プロパン−1−オール(8.81ミリモル、1.39
g)の溶液に、金属ナトリウム(13.2ミリモル、0.30g)
を添加した。形成した懸濁液を2時間20℃で撹拌し、次
に窒素下THF(30ml)中の4−〔(3−ブロモフェニ
ル)アミノ〕−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン
〔J Med Chem,1996(39):918〕(0.80g、2.20ミリモ
ル)の溶液にカニューレで導入した。前の実施例と同様
の反応操作法および後処理を行い、MeOH/CH2Cl2/EtOAc
(1:9:10)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(2:3:5)を溶離剤とし
たシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、黄色粉末
として4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−
〔3−N−(4−メチルピペラジニル)プロピルオキ
シ〕−6−ニトロキナゾリン(0.36g、33%)を得た。
融点(三塩酸塩)(MeOH/Et2O)233℃(分解) 1H NMR〔遊離塩基,(CD3)2SO〕:δ10.12(s,1H,N
H),9.24(s,1H,H5),8.69(s,1H,H2),8.19(br s,1H,
H−2′),7.88(br d,J=7.8Hz,1H,H−6′),7.47
(s,1H,H8),7.38(t,J=7.8Hz,1H,H−5′),7.34(d
t,Jd=8.0,Jt=1.3Hz,1H,H−4′),4.33(t,J=6.1Hz,
2H,CH2CH2CH2O),2.45(t,J=7.0Hz,2H,NCH2CH2CH2),
2.42−2.29(br s,8H,ピペラジニルメチレン),2.15
(s,3H,CH3N),1.92(5重線,J=6.7Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:C22H25BrN6O3・3HCl・H2O 計算値:C 42.0;H 4.8;N 13.4;Cl 16.9% 測定値:C 42.1;H 4.5;N 13.3;Cl 16.9% 新しく洗浄(1N塩酸、次いで蒸留水)した鉄粉(4モ
ル当量、0.138g)を氷酢酸(1.0ml)を含有するEtOH/H2
O(2:1、50ml)中の上記ニトロキナゾリン(0.31g、0.6
2ミリモル)の還流溶液に少しずつ添加した。得られた
懸濁液を20分間激しく撹拌しながら還流下に加熱し、次
に冷却し、濃アンモニア添加により塩基性化し、セライ
トパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOHで洗
浄し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に
乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/EtOAc(5:95)を溶離剤
とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、
クリーム色の粉末として6−アミノ−4−〔(3−ブロ
モフェニル)アミノ〕−7−〔3−N−(4−メチルピ
ペラジニル)プロピルオキシ〕キナゾリン(238mg、82
%)を得た。融点(CH2Cl2)171〜172℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.36(s,1H,NH),8.38(s,
1H,H2),8.22(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.86(ddd,J
=8.2,0.8,1.9Hz,1H,H−6′),7.40(s,1H,H5),7.30
(t,J=8.0Hz,1H,H−5′),7.20(ddd,J=8.3,1.0,1.9
Hz,1H,H−4′),7.09(s,1H,H8),5.34(s,2H,NH2),
4.19(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.49(不明確なt,J
=7Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.43−2.29(br s,8H,ピペラジ
ニルメチレン),2.16(s,3H,CH3N),1.97(5重線,J=
6.8Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:C22H27BrN6O・1.25H2O 計算値:C 53.5;H 6.0;N 17.0% 測定値:C 53.5;H 5.7;N 17.0% 窒素下DNA(20ml)中のアクリル酸(6モル、2.84ミ
リモル、195μL)およびEt3N(過剰量、1.0ml)を上記
アミノキナゾリン(223mg、0.47ミリモル)および塩酸
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド(EDCI・HCl)(3モル、1.42ミリモル、273
mg)の撹拌溶液に添加した。上記した標準的な操作法に
従い、EtOAc/ヘキサン(1:1)〜MeOH/EtOAc(2:98)を
溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに
付し、クリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロ
モフェニル)アミノ〕−7−〔3−N−(4−メチルピ
ペラジニル)プロピルオキシ〕キナゾリン−6−イル〕
アクリルアミド(145mg、58%)を得た。融点(CH2Cl2/
Et2O/ヘキサン)105〜107℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.78(s,1H,CONH),9.61
(s,1H,NH),8.89(s,1H,H5),8.56(s,1H,H2),8.17
(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.87(br d,J=8.5Hz,1H,H
−6′),7.34(t,J=8.1Hz,1H,H−5′),7.28(s,1H,
H8),7.27(br dt,Jd=8Hz,Jt=1Hz,1H,H−4′),6.72
(dd,J=17.0,10.3Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=17.0,
1.9Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.9Hz,1H,CH2CH
CO),4.26(t,J=6.3Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.47(t,J=
7.1Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.42−2.27(br s,8H,ピペラジ
ニルメチレン),2.15(s,3H,CH3N),1.98(5重線,J=
6.7Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:C25H29BrN6O2・0.5H2O 計算値:C 56.2;H 5.7;N 15.7% 測定値:C 56.3;H 5.6;N 15.5% 実施例 25 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−
〔3−(1,N−イミダジル)プロポキシ〕キナゾリン−
6−イル〕アクリルアミド THF(20ml)中のヘキサン予備洗浄水素化ナトリウム
(5.50ミリモル、鉱物油中60%分散液220mg)の懸濁液
にTHF(30ml)中の3−N−(イミダゾイル)プロパン
−1−オール(4.84ミリモル、0.61g)の溶液をカニュ
ーレで導入した。得られた懸濁液を2時間窒素下20℃で
撹拌し、その間、必要なナトリウムアルコキシドが一部
溶液から析出した。次に固体の4−〔(3−ブロモフェ
ニル)アミノ〕−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン
〔J Med Chem,1996(39):918〕(0.80g、2.20ミリモ
ル)を上記懸濁液に添加し、得られた暗赤色の溶液を24
時間還流下に加熱し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出
した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減
圧下に濃縮し、CH2Cl2/EtOAc(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtO
Ac(3:7:10)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、黄色粉末として4−〔(3−ブロモフ
ェニル)アミノ〕−7−〔3−N−(イミダゾイル)プ
ロピルオキシ〕−6−ニトロキナゾリン(524mg、51
%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)212〜215℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.16(s,1H,NH),9.30
(s,1H,H5),8.70(s,1H,H2),8.19(t,J=1.6Hz,1H,H
−2′),7.88(dt,Jd=7.8Hz,Jt=1.5Hz,1H,H−
6′),7.63(s,1H,イミダゾイルメチン),7.48(s,1H,
H8),7.39(t,J=7.9Hz,1H,H−5′),7.35(dt,Jd=8.
0Hz,Jt=1.6Hz,1H,H−4′),7.21(s,1H,イミダゾイル
メチン),6.90(s,1H,イミダゾイルメチン),4.22(t,J
=6.0Hz,2H,CH2CH2CH2),4.18(t,J=6.8Hz,2H,CH2CH2C
H2),2.26(5重線,J=6.4Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:C20H17BrN6O3 計算値:C 51.2;H 3.6;N 17.9% 測定値:C 51.0;H 3.6;N 17.6% 新しく洗浄(1N塩酸、次いで蒸留水)した鉄粉(4モ
ル、0.241g)を氷酢酸(0.7ml)を含有するEtOH/H2O
(2:1、60ml)中の上記ニトロキナゾリン(0.51g、1.08
ミリモル)の還流溶液に少しずつ添加した。前記実施例
と同様に反応操作と後処理を行い、MeOH/EtOAc(5:95)
を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィー
に付し、オフホワイトの粉末として6−アミノ−4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−〔3−N−
(イミダゾイル)プロピルオキシ〕キナゾリン(389m
g、82%)を得た。融点(CH2Cl2/Et2O)178〜180℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.37(s,1H,NH),8.38(s,
1H,H2),8.22(t,J=1.8Hz,1H,H−2′),7.86(br d,J
=8.1Hz,1H,H−6′),7.66(s,1H,イミダゾイルメチ
ン),7.40(s,1H,H5),7.30(t,J=8.1Hz,1H,H−
5′),7.23(s,1H,イミダゾイルメチン),7.21(br d,
J=7.7Hz,1H,H−4′),7.06(s,1H,H8),6.90(s,1H,
イミダゾイルメチン),5.45(s,2H,NH2),4.28(t,J=
7.1Hz,2H,CH2CH2CH2),4.10(t,J=5.8Hz,2H,CH2CH2C
H2),2.27(5重線,J=6.5Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:C20H19BrN6O・0.5H2O 計算値:C 53.6;H 4.5;N 18.7% 測定値:C 53.6;H 4.5;N 18.6% 窒素下DNA(20ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブ
ロモフェニル)アミノ〕−7−〔3−N−(イミダゾイ
ル)プロピルオキシ〕キナゾリン(383mg、0.87ミリモ
ル)、アクリル酸(6モル、5.23ミリモル、359μL)
およびピリジン(過剰量、1.0ml)の撹拌溶液に塩酸1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド(EDCI・HCl)(5モル、4.36ミリモル、838m
g)を添加した。上記した標準的な操作法に従い、EtOAc
/ヘキサン(1:1)〜MeOH/EtOAc(5:95)を溶離剤とする
III級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、クリー
ム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)
アミノ〕−7−〔3−N−(イミダゾイル)プロピルオ
キシ〕キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド(9mg、
2%)を得た。融点(CH2Cl2/Et2O/ヘキサン)235〜237
℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.79(s,1H,CONH),9.60
(s,1H,NH),8.88(s,1H,H5),8.55(s,1H,H2),8.18
(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.87(ddd,J=8.2,1.8,1.0
Hz,1H,H−6′),7.64(s,1H,イミダゾイルメチン),7.
34(t,J=8.0Hz,1H,H−5′),7.28(br dt,Jd=8.0Hz,
Jt=1.2Hz,1H,H−4′),7.27(s,1H,H8),7.21(t,J=
1.3Hz,イミダゾイルメチン),6.89(br s,1H,イミダゾ
イルメチン),6.73(dd,J=17.0,10.2Hz,1H,CH2CHCO),
6.34(dd,J=17.0,1.8Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=1
0.2,1.8Hz,1H,CH2CHCO),4.22(t,J=6.9Hz,2H,CH2CH2C
H2),4.14(t,J=6.0Hz,2H,CH2CH2CH2),2.27(5重線,
J=6.4Hz,2H,CH2CH2CH2) 元素分析値:CH23H21BrN6O2・0.75H2O 計算値:C 54.5;H 4.5;N 16.6% 測定値:C 54.5;H 4.4;N 16.2% 実施例 26 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−
〔4−(N,N−ジメチルアミノ)ブトキシ〕キナゾリン
−6−イル〕アクリルアミド THF(20ml)中のヘキサン予備洗浄水素化ナトリウム
(11.0ミリモル、鉱物油中60%分散液440mg)の懸濁液
にTHF(30ml)中の4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタン
−1−オール(8.80ミリモル、1.03g)の溶液をカニュ
ーレで導入した。得られた懸濁液を2時間窒素下20℃で
撹拌し、次に窒素下THF(30ml)中の4−〔(3−ブロ
モフェニル)アミノ〕−7−フルオロ−6−ニトロキナ
ゾリン〔J Med Chem,1996;39:918−928〕(0.80g、2.20
ミリモル)の溶液にカニューレで導入した。次に暗赤色
の溶液を一夜還流下に加熱した。上記と同様に後処理
し、EtOAc〜MeOH/EtOAc(5:95)を溶離剤とするIII級ア
ルミナ上のクロマトグラフィーに付し、淡い茶色の粉末
として6−アミノ−4−〔(3−ブロモフェニル)アミ
ノ〕−7−〔4−(N,N−(ジメチルアミノ)ブチルオ
キシ〕キナゾリン(310mg、33%)を得た。融点(CH2Cl
2/ヘキサン)155〜156℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ9.36(s,1H,N
H),8.39(s,1H,芳香族),8.23(t,J=2.0Hz,1H,H−
2′),7.86(br d,J=8.0Hz,1H,H−6′),7.41(s,1
H,芳香族),7.30(t,J=8.1Hz,1H,H−5′),7.20(dd
d,J=8.2Hz,J=0.8Hz,J=1.8Hz,1H,H−4′),7.09(s,
1H,芳香族),5.32(s,2H,NH2),4.17(t,J=6.2Hz,2H,C
H2CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.3Hz,2H,NCH2CH2CH2C
H2),2.15(s,6H,N(CH3)2),1.84(5重線,J=6.4H
z,2H,CH2CH2CH2CH2),1.62(5重線,J=6.9Hz,2H,CH2CH
2CH2CH2) 元素分析値:C20H24BrN5O・1/2 H2O 計算値:C 54.7;H 5.7;N 15.9% 測定値:C 54.3;H 5.8;N 15.8% 窒素下DNA(10ml)中の上記6−アミノキナゾリン(2
76mg、0.64ミリモル)、アクリル酸(6モル当量、3.85
ミリモル、264μL)およびEt3N(過剰量、1.0ml)の撹
拌溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)(3モル当
量、1.92ミリモル、369mg)を添加した。上記した標準
的な操作法に従い、EtOAc/ヘキサン(1:1)〜MeOH/EtOA
c(3:97)を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグ
ラフィーに付し、クリーム色の粉末としてN−〔4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−7−〔4−(N,N
−ジメチルアミノ)ブチルオキシ〕キナゾリン−6−イ
ル〕アクリルアミド(98mg、32%)を得た。融点(CH2C
l2/Et2O)112〜115℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕,(400MHz):δ9.77(s,1H,C
ONH),9.62(s,1H,NH),8.88(s,1H,芳香族),8.56(s,
1H,芳香族),8.17(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.87(dd
d,J=8.2Hz,J=1.8Hz,J=1.0Hz,1H,H−6′),7.34(t,
J=8.0Hz,1H,H−5′),7.29(s,1H,芳香族),7.27(dd
d,J=8.2Hz,J=1.8Hz,J=1.0Hz,1H,H−4′),6.71(d
d,J=17.1Hz,J=10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=17.
0Hz,J=1.9Hz,1H,CH2CHCO),5.82(dd,J=10.2Hz,J=1.
9Hz,1H,CH2CHCO),4.24(t,J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2CH
2O),2.27(t,J=7.2Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2),2.12(s,6
H,N(CH3)2),1.85(5重線,J=6.9Hz,2H,CH2CH2CH2C
H3),1.60(5重線,J=7.4Hz,2H,CH2CH2CH2CH2) 元素分析値:C23H26BrN5O2・1.25H2O 計算値:C 54.5;H 5.7;N 13.8% 測定値:C 54.5;H 5.3;N 13.7% 実施例 27 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−N−〔3−モルホリノプロピル〕アク
リルアミド THF(50ml)中のN−〔4−〔(3−ブロモフェニ
ル)アミノ〕キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド
(1.78g、4.82ミリモル)、モルホリン(過剰量、4.0m
l)およびp−トルエンスルホン酸(触媒量)の撹拌溶
液を4時間50℃で加熱し、その後、減圧下に濃縮し、水
で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩
水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、
MeOH/CH2Cl2/EtOAc(15:40:45)を溶離剤とするシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末
としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キ
ナゾリン−6−イル〕−3−モルホリノプロピルアミド
(1.86g、78%)を得た。融点(EtOAc)184〜186℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.37(s,1H,CONH),9.91
(s,1H,NH),8.72(d,J=1.9Hz,1H,H−5),8.58(s,1
H,H−2),8.17(t,J=2.1Hz,1H,H−2′),7.86(m,2
H,H−7.6′),7.78(d,J=8.9Hz,1H,H−8),7.35(t,J
=8.0Hz,1H,H−5′),7.29(dt,Jt=1.2Hz,Jd=8.0Hz,
1H,H−4′),3.40(t,J=4.6Hz,4H,モルホリノメチレ
ン),2.69(t,J=6.6Hz,2H,NCH2CH2CONH),2.58(t,J=
6.6Hz,2H,NCH2CH2CONH),2.44(br s,4H,モルホリノメ
チレン) 13C NMR:δ170.24,157.18,152.86,146.48,141.13,13
6.87,130.21,128.39,127.01,125.74,124.21,121.03,12
0.79,115.40,111.46,66.09(×2),54.04,53.00(×
2),33.66 元素分析:C21H22BrN5O2 計算値:C 55.3;H 4.9;N 15.3% 測定値:C 55.1;H 5.2;N 15.2% 0℃窒素下THF(30ml)中の上記アミド(0.85g、1.86
ミリモル)の撹拌溶液にBH3・DMS(2モル当量、10M溶
液372μL)を滴加した。形成した溶液を25℃に戻し、
2時間撹拌した後、1N塩酸(40ml)を慎重に添加するこ
とによりクエンチングした。次に反応混合物を2時間50
℃で撹拌し、飽和Na2CO3を添加することにより塩基性化
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗
浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/C
H2Cl2/EtOAc(3:8:8)を溶離剤とするシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、黄色のガラス状物として4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−6−〔(3−モル
ホリノプロピル)アミノ〕キナゾリン(130mg、16%)
を得た(NMRで約90%純度)。これは更に精製すること
なく使用した。
(s,1H,H−2),8.17(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.91
(br d,J=8.2Hz,1H,H−6′),7.54(d,J=9.0Hz,1H,H
−8),7.34(t,J=8.0Hz,1H,H−5′),7.27(m,2H,H
−4′,7),7.16(d,J=2.2Hz,1H,H−5),6.25(t,J=
5.1Hz,1H,CH2NH),3.59(t,J=4.5Hz,4H,モルホリノメ
チレン),3.22(q,J=6.0Hz,1H,CH2NH),2.45(t,J=6.
9Hz,2H,CH2CH2CH2NH),2.39(br s,4H,モルホリノメチ
レン),1.82(5重線,J=7.0Hz,2H,CH2CH2CH2) 窒素下DMF(5.0ml)中の上記アミン(133mg、0.30ミ
リモル)、アクリル酸(4モル当量、1.20ミリモル、83
μL)およびEt3N(過剰量、0.5ml)の撹拌溶液に、塩
酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド(EDCI・HCl)(2.0モル、0.60ミリモル、
115mg)を添加した。上記した標準的な操作法に従い、E
tOAc/CH2Cl2(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(3:7:10)を
溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、クリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモ
フェニル)アミノ〕キナゾリン−6−イル〕−N−〔3
−モルホリノプロピル〕アクリルアミド(39mg、26%)
を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)171〜175℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.86(s,1H,NH),8.70(s,
1H,H−2),8.52(d,J=2.0Hz,1H,H−5),8.20(t,J=
1.9Hz,1H,H−2′),7.91(br d,J=8.6Hz,1H,H−
6′),7.89(d,J=8.9Hz,1H,H−8),7.79(dd,J=8.8
Hz,J=2.1Hz,1H,H−7),7.38(t,J=7.9Hz,1H,H−
5′),7.33(dt,Jd=8.4Hz,Jt=1.7Hz,1H,H−4′),
6.22(dd,J=16.7,2.3Hz,1H,CH2CHCO),6.05(br s,1H,
CH2CHCO),5.61(br d,J=8.8Hz,1H,CH2CHCO),3.87
(t,J=7.4Hz,2H,CH2NRCO),3.49(t,J=4.5Hz,4H,モル
ホリノメチレン),2.28(t,J=7.1Hz,2H,CH2CH2CH2NRC
O),2.27(br s,4H,モルホリノメチレン),1.69(5重
線,J=7.3Hz,2H,CH2CH2CH2)・DEI HRMS(M+) C24H26Br81N5O2: 計算値:497.1249 測定値:497.1250 実施例 28 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−キナゾリン
−6−イル〕プロパンアミド 25℃窒素下撹拌した乾燥THF(3ml)中の6−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(15
7mg、0.5ミリモル)の溶液に、プロピオニルクロリド
(0.05ml、0.58ミリモル)を滴加した。黄色の固体が即
時形成した。45分後、固体を濾過して集め、エーテルで
洗浄し、乾燥した。湿潤メタノールから再結晶させて所
望の生成物(97mg、47%)を得た。融点265〜266℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.3(brs,1H,NH),10.53
(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5),8.88(s,1H,H2),8.00−
7.97(m,2H,H7,H2′),7.89(d,J=9.1Hz,1H,H8),7.71
(d,J=7.8Hz,1H,H6′),7.50(d,J=8.3Hz,1H,H4′),
7.45(t,J=8.1Hz,1H,H5′),2.45(q,J=7.3Hz,2H,C
H2),1.15(t,J=7.5Hz,3H,CH3) 質量スペクトル(CI):373(84,81BrMH+),372(43,
81BrM+),371(100,79BrMH+),370(28,79BrM+) 元素分析値:C17H15N4BrO・HCl.0.5H2O 計算値:C 49.00;H 4.11;N 13.45% 測定値:C 48.89;H 3.97;N 13.36% 実施例 29 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕メタクリルアミド 窒素下THF(20ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブ
ロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(J Med Chem,1995;
38:3482)(0.50g、1.59ミリモル)の撹拌溶液にEt3N
(過剰量、1.0ml)、DMAP触媒量およびメタクリロイル
クロリド(1.1モル当量、1.75ミリモル、171μL)を滴
加した。反応混合物を1.5時間25℃で撹拌し、その間更
に2回メタクリロイルクロリド(50μL)を添加した。
次に反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し
た。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧
下に濃縮し、CH2Cl2/EtOAc(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc
(5:45:50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付した。EtOAcから再結晶させてクリーム色
の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミ
ノ〕キナゾリン−6−イル〕−2−メチルアクリルアミ
ド(195mg、32%)を得た。融点244〜245℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.15(s,1H,CONH),9.90
(s,1H,NH),8.80(br s,1H,H−5),8.60(s,1H,H−
2),8.20(br s,1H,H−2′),7.97(br d,J=8.6Hz,1
H,H−7),7.89(br d,J=7.7Hz,1H,H−6′),7.80
(d,J=8.9Hz,1H,H−8),7.35(t,J=8.0Hz,1H,H−
5′),7.30(br d,J=7.5Hz,1H,H−4′),5.94(s,1
H,CH2C(CH3)CO),5.62(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.02
(s,3H,CH2C(CH3)CO) 13C NMR:δ166.71,157.17,153.07,146.69,141.09,13
9.93,136.62,130.23,128.24,128.11,125.73,124.11,12
1.04,120.66,120.51,115.19,113.28,18.60 元素分析値:C18H15BrN4O 計算値:C 56.4;H 4.0;N 14.6% 測定値:C 56.1;H 3.9;N 14.5% 実施例 30 N−〔4−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−キナゾリ
ン−6−イル〕エテニルスルホンアミド 窒素下THF(20ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブ
ロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(J Med Chem,1995;
38:3482)(0.30g、0.95ミリモル)の撹拌溶液にEt3N
(3.5モル当量、3.33ミリモル、245μL)、DMAP触媒量
およびクロロエタンスルホニルクロリド(1.2モル当
量、1.14ミリモル、119μL)を滴加した。反応混合物
を1時間25℃で撹拌し、次に飽和NaHCO3で希釈し、EtOA
cで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無
水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/CH2Cl2/Et
OAc(3:47:50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。CH2Cl2/ヘキサンから結晶化させ
てクリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモフ
ェニル)アミノ〕キナゾリン−6−イル〕ビニルスルホ
ンアミド(210mg、54%)を得た。融点217℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.31(s,1H,SO2NH),9.96
(s,1H,NH),8.60(s,1H,H−2),8.20(d,J=2.0Hz,1
H,H−5),8.14(br s,1H,H−2′),7.85(br d,J=7.
9Hz,1H,H−6′),7.81(d,J=8.9Hz,1H,H−8),7.67
(dd,J=8.9,2.1Hz,1H,H−7),7.37(t,J=8.0Hz,1H,H
−5′),7.32(br d,J=8.1Hz,1H,H−4′),6.90(d
d,J=16.4,9.8Hz,1H,CH2CHSO2),6.17(d,J=16.4Hz,1
H,CH2CHSO2),6.06(d,J=9.8Hz,1H,CH2CHSO2) 13C NMR:δ157.18,153.47,147.17,140.83,136.02,13
5.48,130.25,129.03,128.44,127.77,126.08,124.60,12
1.18,121.03,115.43,114.01 元素分析値:C16H13BrN4O2S 計算値:C 47.4;H 3.2;N 13.8% 測定値:C 47.7;H 3.1;N 13.8% 実施例 31 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−E−ブト−2−エナミド 0℃窒素下撹拌したTHF(6ml)中の6−アミノ−4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(316m
g、1.0ミリモル)の溶液に、トランスクロトニルクロリ
ドを添加した。添加により黄色の固体が形成した。2.5
時間後固体をブフナー濾過により集め、EtOAcとともに
超音波処理し、標題化合物(216mg、52%)を得た。融
点279〜281℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.55(brs,1H,NH),10.78
(s,1H,NH),9.17(d,J=1.9Hz,1H,H5),8.97(s,1H,H
2),8.12(dd,J=9.1,2.0Hz,1H,H7),8.05(t,J=1.9H
z,1H,H2′),7.99(d,J=9.0Hz,1H,H8),7.76(dd,J=
8.1,2.0Hz,1H,H6′),7.58(dd,J=8.6,1.7Hz,1H,H
4′),7.52(t,J=8.1Hz,1H,H5′),7.03−6.94(m,1H,
〔(CO)CH=〕),6.34(dd,J=15.1,1.7Hz,1H,CH=CHC
H3),1.98(dd,J=6.8,1.4Hz,3H,CH3) 質量スペクトル(CI):385(89,81BrMH+),384(51,
81BrM+),383(100,79BrMH+),382(37,79BrM+) 元素分析値:C18H15N4BrO・HCl 計算値:C 51.51;H 3.84;N 13.35% 測定値:C 51.29;H 3.52;N 13.13% 実施例 32 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−4,4,4−トリフルオロ−E−ブト−2
−エナミド 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(192mg、1.0ミリモル)を、0℃窒素
下撹拌したTHF/DMF(4:1、2.5ml)中の6−アミノ−4
−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(158m
g、0.5ミリモル)および4,4,4−トリフルオロブト−2
−エン酸(153mg、1.1ミリモル)の溶液に添加した。1
時間後水(10ml)を添加し、15分後、沈殿をブフナー濾
過により集めた。残存物を水(2×5ml)およびエーテ
ル(10ml)で洗浄し、風乾した。固体をEtOAc(10ml)
に懸濁し、短時間還流し、10分間超音波処理し、固体を
ブフナー濾過により集め、EtOAc(5ml)で洗浄し、1.5
時間75℃で真空オーブン中乾燥し、明黄色の固体として
N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕4,4,4−トリフルオロブト−2−エナミ
ド0.4塩酸塩(76mg、33%)を得た。融点273〜278℃ 元素分析値:C18H13BrF3N4O・0.4HCl 計算値:C 47.85;H 2.77;N 12.40% 測定値:C 47.89;H 2.66;N 12.27% 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.9(brs,1H,NH),10.43
(s,1H,NH),8.90(s,1H,H2),8.70(s,1H,H5),8.11
(s,1H,H2′),7.97(dd,J=2.5,9.2Hz,1H,H7),7.87
(d,J=9.0Hz,1H,H8),7.81(d,J=6.9Hz,1H,H6′),7.
41−7.33(m,2H,H5′&H4′),7.11(d,J=16.4Hz,1H,C
H=CHCF3),7.03(dq,Jd=16.4Hz,Jq=6.4Hz,1H,CH=CH
CF3) 質量スペクトル(CI)439(78 81BrM+),437(100 79
BrM+) 実施例 33 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−プロピンアミド 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(200mg、1.04ミリモル)を、0℃窒
素下撹拌したDMF(1.5ml)中の6−アミノ−4−〔(3
−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(158mg、0.5ミ
リモル)およびプロピオル酸(0.08ml、1.1ミリモル)
の溶液に添加した。得られた溶液を30分間0℃で撹拌
し、水でクエンチングした。形成した微粉固体をブフナ
ー濾過により集め、次にメタノールに溶解し、10%MeOH
/CHCl3を溶離剤とするシリカ上のプリペラティブTLCで
精製した。標題化合物を黄色の固体として単離した(21
mg、12%)。融点>310℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.18(brs,1H,NH),9.94
(s,1H,NH),8.75(s,1H,H5),8.59(s,1H,H2),8.15
(s,1H,H2′),7.85−7.79(m,3H,H7,H8,H6′),7.37−
7.28(m,2H,H5′,H4′),4.53(s,1H,CH) 質量スペクトル(CI):369(47,81BrMH+),368(24,
81BrM+),367(50,79BrMH+),366(13,79BrM+),91(10
0) 元素分析値:C17H11N4BrO 計算値:C 55.61;H 3.02;N 15.26% 測定値:C 55.40;H 2.84;N 15.18% 実施例 34 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕ブト−2−インアミド 20分間25℃で撹拌したDMF(5ml)中の2−ブチン酸
(196mg、2.3ミリモル)および塩酸1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(385m
g、2.0ミリモル)の溶液に、6−アミノ−4−〔(3−
ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(316mg、1.0ミリ
モル)を添加した。形成した溶液を14時間25℃で窒素下
撹拌し、更に塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド(206mg、1.0ミリモル)お
よび2−ブチン酸(82mg、1.0ミリモル)を添加した。
更に8時間の後、更に塩酸1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド(197mg、1.0ミリ
モル)および酸(93mg、1.0ミリモル)を反応混合物に
添加した。更に12時間25℃で撹拌した後、反応混合物を
水でクエンチングした。黄色の沈殿を集め、アセトンと
ともに超音波処理し、トリエチルアミンで処理し、1:1
EtOAc/アセトンを溶離剤としたシリカ上のプリペラティ
ブTLCで精製した。所望の生成物を黄色固体(20mg、4.7
%)として単離した。融点281〜283℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.97(brs,1H,NH),9.93
(s,1H,NH),8.76(s,1H,H5),8.57(s,1H,H2),8.14
(s,1H,H2′),7.84−7.76(m,3H,H7,H8,H4′),7.34
(t,J=8.1Hz,1H,H5′),7.29(d,J=7.8Hz,1H,H6′),
2.09(s,3H,CH3) 質量スペクトル(APCI):383(100,81BrMH+),382(2
3,81BrM+),381(95,79BrMH+) 元素分析値:C18H13N4BrO・0.3HCl・0.6C3H6O 計算値:C 55.69;H 3.99;N 13.12% 測定値:C 55.67;H 3.96;N 12.93% 実施例 35 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−7−イル〕アクリルアミド 窒素下0℃の7−アミノ−4−〔(3−ブロモフェニ
ル)アミノ〕ピリド〔4,3−d〕ピリミジン(J Med Che
m,1995;38:3780)(140mg、0.46ミリモル)、DMAP(14m
g)およびEt3N(過剰量、2.0ml)の撹拌溶液に、4時間
かけてアクリロイルクロリド(4.8モル当量、182μL)
を滴加した。次に反応混合物を20℃で撹拌し、水で希釈
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗
浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮しMeOH/CH2
Cl2/EtOAc(5:45:50)を溶離剤とするシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末としてN−
〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔4,3
−d〕ピリジン−7−イル〕アクリルアミド(12mg、7
%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)215〜220℃(分
解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.15(s,1H,CONH),10.25
(s,1H,NH),9.67(s,1H,H5),8.71(s,1H,H2),8.40
(s,1H,H8),8.21(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),7.88(d
t,Jd=7.6Hz,Jt=1.5Hz,1H,H−6′),7.38(t,J=7.7H
z,1H,H−5′),7.36(dt,Jd=7.7Hz,Jt=1.5Hz,1H,H−
4′),6.68(dd,J=17.1,10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.39
(dd,J=17.0,1.8Hz,1H,CH2CHCO),5.86(dd,J=10.1,
1.8Hz,1H,CH2CHCO) 実施例 36 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕アクリルアミド チオニルクロリド50ml中の6−フルオロピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−4(3H)−オン(米国特許出願08/3
58,352,1994)(1.65g)およびジメチルオルムアミド数
滴の懸濁液を透明な溶液となるまで(20分間)、そして
更に30分間還流下に加熱した。揮発物質を減圧下除去
し、残存物をジクロロメタンに溶解し、水性Na2CO3で洗
浄した。溶媒を乾燥し、除去して得られた粗製の4−ク
ロロ−6−フルオロピリド〔3,4−d〕ピリミジンを3
−ブロモアニリン(2.1g)を含有する2−プロパノール
(50ml)に溶解した。混合物を15分間還流下に加熱し、
得られた沈殿をトリエチルアミン添加により再溶解し
た。水を添加した後、溶液を濃縮し、冷却し、4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−6−フルオロピリ
ド〔3,4−d〕ピリミジン(2.29g)を得た。融点(MeO
H)219.5〜221℃ エタノール(50ml)中の4−〔(3−ブロモフェニ
ル)アミノ〕−6−フルオロピリド〔3,4−d〕ピリミ
ジン(0.48g)および4−メトキシベンジルアミン(10.
3g)の混合物を5日間100℃に加熱した。得られた生成
物をCH2Cl2:EtOAc(3:1)を溶離剤とするシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、4−〔(3−ブロモフェ
ニル)アミノ〕−6−〔(4−メトキシフェニル)メチ
ルアミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン(0.18g)を得
た。融点(水性メタノール)178〜179.5℃。うち0.10g
をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、1時間還流下に加熱
し、混合物を蒸発乾固させた。残存物をEtOAcと水性ア
ンモニアとの間に分配し、粗生成物をCH2Cl2:MeOH(97:
3)を溶離剤とするアルミナ上のクロマトグラフィーに
付し、6−アミノ−4−〔(3−ブロモフェニル)アミ
ノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン(0.040g)を得た。
融点(CH2Cl2)241.5〜242℃ 窒素下0℃の乾燥THF(50ml)中の6−アミノ−4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕
ピリミジン(J Med Chem,1996;39:1823)(455mg、1.50
ミリモル)の溶液に、Et3N(22.5ミリモル、1.61mL)、
DMAP触媒量(45mg)およびアクリロイルクロリド(4.50
ミリモル、366μL)を添加した。反応混合物を1時間
撹拌し、次に更にアクリロイルクロリド(100μL)を
添加し、反応混合物を室温に戻し、更に1時間撹拌した
後、前記実施例と同様に後処理し、MeOH/EtOAc(5:95)
を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クリーム色の粉末としてN−〔4−(3−ブ
ロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕アクリルアミド(20mg、37%)を得た。融
点(EtOAc/MeOH)238〜245℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.07(s,1H,CONH),10.33
(s,1H,NH),9.05(s,1H,H5またはH2),9.03(s,1H,H2
またはH5),8.66(s,1H,H8),8.18(br s,1H,H−
2′),7.89(br d,J=7.6Hz,1H,H−6′),7.40−7.33
(m,2H,H−4′,5′),6.70(dd,J=17.0,10.2Hz,1H,CH
2CHCO),6.41(dd,J=1.2,16.9Hz,1H,CH2CHCO),5.87
(dd,J=1.2,10.1Hz,1H,CH2CHCO) 13C NMR:δ163.35,156.82,154.13,150.87,147.92,14
1.64,140.40,131.25,130.26,127.86,126.49,124.76,12
1.30,121.02,120.97,103.43 元素分析値:C16H12BrN5O・1.25H2O 計算値:C 51.3;H 3.4;N 18.7% 測定値:C 51.1;H 3.1;N 18.4% 実施例 37 N−〔4−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕アクリルアミド 窒素下0℃の、m−トルイジンおよび4−クロロ−6
−フルオロピリド〔3,4−d〕ピリミジン、次いでp−
メトキシベンジルアミンおよびトリフルオロ酢酸から前
述の実施例に記載の通り調製した6−アミノ−4−
〔(3−メチルフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕
ピリミジン(140mg、0.56ミリモル)、DMAP(14mg)お
よびEt3N(過剰量、0.5ml)の撹拌溶液に、3時間かけ
てアクリロイルクロリド(2.7モル当量、123μL)を滴
加した。次に反応混合物を1時間20℃で撹拌し、水で希
釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で
洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、その
後、CH2Cl/EtOAc(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/EtOAc(2:48:5
0)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、クリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−メ
チルフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕アクリルアミド(41mg、24%)を得た。融
点(EtOAc/ヘキサン)221〜223℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.03(s,1H,CONH),10.18
(s,1H,NN),9.02(s,1H,H5またはH2),9.01(s,1H、H2
またはH5),8.59(s,1H,H8),7.63(m,2H,H−2′,
6′),7.29(m,1H,H−5′),6.89(br d,J=7.5Hz,1H,
H−4′),6.69(dd,J=17.0,10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.3
7(dd,J=17.0,1.9Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=10.2,
1.9Hz,1H,CH2CHCO),2.35(s,3H,CH3Ar) 元素分析値:C17H15N5O 計算値:C 66.9;H 5.0;N 22.9% 測定値:C 67.3;H 5.2;N 22.9% 実施例 38 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕−N−メチルアクリル
アミド 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(294mg、1.5ミリモル)を1回で、0
℃窒素下撹拌した3:2 THF:DMA(1.8ml)中の4−〔3−
ブロモフェニル)アミノ〕−6−メチルアミノピリド
〔3,4−d〕ピリミジン(100mg、0.3ミリモル)、再蒸
留アクリル酸(75μL、1.05ミリモル)、ピリジン(0.
3ml)の溶液に添加した。30分後、反応混合物を25℃に
加温し、3.75時間後、更にアクリル酸(25μL)を添加
し、溶液を更に3時間撹拌した。溶液を水でクエンチン
グし、固体を集め、風乾した。固体を熱ジクロロメタ
ン:酢酸エチルで磨砕し、収集し、生成物(67mg、56
%)を得た。融点215〜223℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.11(s,1H,D2O交換),9.
14(s,1H),8.80(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),
7.91(br d,J=7.7Hz,1H),7.43−7.36(m,2H),6.36−
6.23(m,2H),5.66(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),3.44(s,3
H) CIMS m/z(相対%)383(23),384(100),385(4
0),386(99),387(20) 元素分析値:C17H14N5OBr 0.4H2O 計算値:C 52.16;H 3.81;N 17.89% 測定値:C 52.25;H 3.51;N 17.76% 実施例 39 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕メタクリルアミド 窒素下THF(30ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブ
ロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
(J Med Chem,1996;39:1823)(250mg、0.82ミリモ
ル)、Et3N(過剰量、2.0ml)およびDMAP(触媒量)の
溶液に、メタクリロイルクロリド(3×1.1モル当量、
総量264μL)を添加し、上記した反応条件および後処
理を用い、EtOAc/CH2Cl2(1:1)を溶離剤とするシリカ
ゲル上のカラムプリパラティブ薄層クロマトグラフィー
に付し、クリーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブ
ロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕−2−メチルアクリルアミド(18mg、6
%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)177〜178℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.61(s,1H,CONH),10.29
(s,1H,NH),9.06(s,1H,H5),8.93(s,1H,H2),8.67
(s,1H,H8),8.19(t,J=1.6Hz,1H,H−2′),7.91(d
t,Jd=7.6Hz,Jt=1.6Hz,1H,H−6′),7.38(t,J=7.9H
z,1H,H−5′),7.34(dt,Jd=8.1Hz,Jt=1.4Hz,1H,H−
4′),6.04(s,1H,CH2C(CH3)CO),5.64(s,1H,CH2C
(CH3)CO),2.03(s,1H,CH2C(CH3)CO) EI HRMS(M+)C17H14Br81N5O 計算値:385.0361 測定値:385.0360 実施例 40 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕エテニルスルホンアミ
ド THF(20ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブロモフ
ェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン(J Med
Chem,1996;39:1823)(250mg,0.82ミリモル)、Et3N
(0.23ml)およびDMAP(触媒量)の溶液を上記したとお
りクロロエタンスルホニルクロリド(1.4モル当量、1.1
5ミリモル、120μL)と反応させ、MeOH/CH2Cl2/EtOAc
(2:48:50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、CH2Cl2/ヘキサンから結晶化させ、ク
リーム色の粉末としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニ
ル)アミノ〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イ
ル〕ビニルスルホンアミド(53mg、16%)を得た。融点
261〜265℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.02(s,1H,SO2NH),10.2
5(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5),8.67(s,1H,H2),8.15
(br s,1H,H−2′),8.00(s,1H,H8),7.87(dt,Jd=
7.2Hz,Jt=1.9Hz,1H,H−6′),7.40(br t,J=7.9Hz,1
H,H−5′),7.37(br dt,Jd=7.8Hz,Jt=1.9Hz,1H,H−
4′),7.07(dd,J=16.5,9.9Hz,1H,CH2CHSO2),6.30
(d,J=16.5Hz,1H,CH2CHSO2),6.09(d,J=9.9Hz,1H,CH
2CHSO2) 13C NMR:δ156.59,154.34,151.23,147.43,141.54,14
0.18,137.02,130.36,127.06,126.73,124.88,121.43,12
1.24,121.07,103.57 元素分析値:C15H12BrN5O2S・0.25 H2O 計算値:C 43.9;H 3.1;N 17.0% 測定値:C 44.2;H 3.0;N 16.5% 実施例 41 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕アクリルアミド 窒素下DMA(5.1ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブ
ロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,2−d〕ピリミジン
(J Med Chem,1996;39:1823)(4.6mg、0.15ミリモル)
およびアクリル酸(6モル当量、0.91ミリモル、62μ
L)の撹拌溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)(4.0
モル当量、0.61ミリモル、116mg)を添加した。反応混
合物を48時間、更にアクリル酸およびEDCI・HCl(62μL
/116mg)を12時間おきに添加しながら撹拌し、次に上記
の通り後処理し、EtOAc:CH2Cl2(1:1)〜MeOH/CH2Cl2/E
tOAc(2:48:50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、クリーム色の粉末としてN−〔4
−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,2−
d〕ピリミジン−6−イル〕アクリルアミド(14mg、26
%)を得た。融点(CH2Cl2/ヘキサン)226〜228℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.13(s,1H,CONH),9.57
(s,1H,NH),8.72(s,1H,H2),8.69(d,J=9.1Hz,1H,H
8),8.43(t,J=1.9Hz,1H,H−2′),8.30(d,J=9.1H
z,1H,H7),7.87(br d,J=6.9Hz,1H,H−6′),7.39
(t,J=8.1Hz,1H,H−5′),7.33(dt,Jd=8.2Hz,Jt=
1.3Hz,1H,H−4′),6.68(dd,J=17.0,10.2Hz,1H,CH2C
HCO),6.43(ddd,J=17.0,1.8Hz,1H,CH2CHCO),5.91(d
d,J=10.2,1.8Hz,1H,CH2CHCO) 元素分析値:C16H12BrN5O 計算値:C 51.9;H 3.3;N 18.9% 測定値:C 51.7;H 3.3;N 18.8% 実施例 42 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−ベンゾ
〔b〕チエノ〔3,2−d〕ピリミジン−8−イル〕アク
リルアミド 25℃窒素下撹拌したDMA(1.5ml)中の8−アミノ−4
−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ベンゾチエノ−ピ
リミジン(特許出願WO 95/19970 1995参照)(100mg、
0.26ミリモル)、アクリル酸(0.04ml、0.58ミリモル)
およびトリエチルアミン(0.07ml、0.5ミリモル)の溶
液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド(127mg、0.66ミリモル)を添加
した。24時間後、反応混合物を水でクエンチングし、明
褐色の沈殿をブフナー濾過で集め、MeOH/CHCl3を溶離剤
とするシリカ上の調製用TLCにより精製し、褐色の固体
として所望の生成物(25mg、23%)を得た。融点249.0
〜250.5℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.50(s,1H,NH),9.86
(s,1H,NH),8.86(d,J=2.0Hz,1H,H9),8.79(s,1H,H
2),8.19(s,1H,H2′),8.17(dd,J=8.0,1.9Hz,1H,H
7),7.91(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,H6),7.84(d,J=8.1H
z,1H,H6′),7.35(t,J=8.1Hz,1H,H5′),7.29(d,J=
8.0Hz,1H,H4′),6.50(dd,J=16.9,10Hz,1H,=CH),6.
33(dd,J=16.8,2.1Hz,1H,=CH2),5.82(dd,J=10,1.9
Hz,1H,=CH2) 質量スペクトル(APCI):427(100,81BrMH+),426(2
1,81BrM+),425(93,79BrMH+) 元素分析値:C19H13N4BrOS:0.3HCl・0.25C3H6O 計算値:C 52.49;H 3.18;N 12.19% 測定値:C 52.62;H 3.31;N 12.40% 実施例 43 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ベンゾ〔b〕
チエノ〔3,2−d〕ピリミジン−6−イル〕アクリルア
ミド 6−アミノ−4−(3−ブロモアニリン)ベンゾチエノ
〔3,2−d〕ピリミジン 2−クロロ−3−ニトロベンズアミド:DMF(3滴)を
窒素下撹拌した25℃の2−クロロ−3−ニトロ安息香酸
(0.99g、4.9ミリモル)およびオキサリルクロリド(0.
47ml、5.4ミリモル)の混合物に添加した。ガスの発生
が停止した後、固体は全て溶液化した。3時間後、溶媒
を減圧下に除去し、得られた明黄色固体を冷NH4OH(20m
l)で処理した。2−クロロ−3−ニトロベンズアミド
をオフホワイトの固体として収集した(1.02g、100
%)。
(dd,J=8.0,1.7Hz,1H,H4),7.78(brs,1H,NH2),7.73
(dd,J=7.8,1.7Hz,1H,H6),7.63(t,J=8.1Hz,1H,H5) 2−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル:P2O5/(TM
S)2O/1,2−ジクロロエタン(30ml)中の2−クロロ−
3−ニトロベンズアミド(1.02g、4.9ミリモル)の溶液
を18時間85℃で加熱した。25℃に冷却した後、溶液をシ
リカゲル(60ml)充填層を通して濾過し、5%メタノー
ル/CHCl3(400ml)で溶離した。合わせた洗液を減圧下
濃縮し、オフホワイトの固体として2−クロロ−3−ニ
トロベンゾニトリル(0.66g、74%)を得た。
H,H4),8.33(dd,J=8.1,1.7Hz,1H,H6),7.81(t,J=8.
3Hz,1H,H5) 3−アミノ−2−メチルカルボキシレート−7−ニト
ロベンゾチオフェン:NEt3(0.16ml、1.15ミリモル)を
窒素下25℃のDMSO(3ml)中の2−クロロ−3−ニトロ
ベンゾニトリル(191mg、1.05ミリモル)およびメチル
チオアセテート(0.1ml、1.1ミリモル)の溶液に滴加し
た。溶液の色が暗橙色に変化した。30分後、反応混合物
を氷水でクエンチングした。形成した固体をブフナー濾
過で集め、風乾し、赤橙色の固体としてメチル3−アミ
ノ−7−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボキシレー
ト(244mg、92%)を得た。
H,H6),8.58(dd,J=7.8,0.8Hz,1H,H4),7.72(t,J=7.
8Hz,1H,H5),7.37(brs,2H,NH2) 6−ニトロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミドン:メ
チル3−アミノ−7−ニトロベンゾチオフェン−2−カ
ルボキシレート(242mg、0.96ミリモル)および酢酸ホ
ルムアミジン(0.51g、4.9ミリモル)の混合物を185℃
まで加熱し、その時点でホルムアミド1.5mlを反応混合
物に添加した。185℃で1時間の後、反応混合物を25℃
に冷却した。固体を集め水で洗浄し、次いで乾燥した。
6−ニトロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミドンを黄色
固体として単離した。(161.5mg、68%) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ8.72(d,J=8.1Hz,2H,H7,H
9),8.45(s,1H,H2),7.91(t,J=7.8Hz,H8) 4−クロロ−6−ニトロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピ
リミジン:乾燥DMF(5滴)を1,2−ジクロロエタン(5m
l)中の6−ニトロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミドン
(161mg、0.65ミリモル)およびオキサリルクロリド
(0.28ml、3.2ミリモル)の混合物に添加した。反応混
合物を7.5時間85℃に加熱し、次に25℃に冷却した。固
体をブフナー濾過し、CH2Cl2で洗浄し、風乾した。4−
クロロ−6−ニトロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミジ
ン(166mg、96%粗製)を灰色固体として得た。
d,J=7.9,1.3Hz,1H,H7),8.87(dd,J=8.1,1.0Hz,1H,H
9),8.03(t,J=7.8Hz,1H,H8) 4−(〔3−ブロモフェニル〕アミノ)−6−ニトロ
ベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミジン:イソプロパノー
ル(4.5ml)中の4−クロロ−6−ニトロベンゾチエノ
ピリミジン(166mg、0.62ミリモル)、m−ブロモアニ
リン(0.08ml、0.73ミリモル)および塩酸m−ブロモア
ニリン(144mg、0.69ミリモル)の混合物を7.5時間窒素
下撹拌しながら85℃に加熱した。暗茶色の固体をブフナ
ー濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、風乾
し、4−(〔3−ブロモフェニル〕アミノ)−6−ニト
ロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミジン(145mg、67%)
を得た。融点247〜248.1℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.21(s,1H,NH),8.89
(s,1H,H2),8.84(dd,J=7.6,1.1Hz,1H,H7),8.75(d
d,J=8.0,0.9Hz,1H,H9),8.25(s,1H,H2′),7.92(t,J
=7.8Hz,1H,H8),7.89(d,J=6.6Hz,1H,H4′),7.39−
7.31(m,2H,H5′,H6′) MS(APCI):403(100,81Br,MH+),402(17.45,81Br,
M+),401(93.01,79Br,MH+) 元素分析値:C16H9BrN4O2S・HCl 計算値:C 43.90;H 2.30;N 12.80% 測定値:C 44.00;H 2.43;N 12.48% 6−アミノ−4−(〔3−ブロモフェニル〕アミノ)
ベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミジン:メタノール(10m
l)中の4−(〔3−ブロモフェニル〕アミノ)−6−
ニトロベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリミジン(160mg、0.
4ミリモル)の溶液を30時間25℃でラネーニッケル(0.0
7g)を用いて水素化した。反応終了後、溶媒を減圧下に
除去し、暗茶色の固体を得た。湿潤メタノールから再結
晶させ、茶色固体として、6−アミノ−4−(〔3−ブ
ロモフェニル〕アミノ)ベンゾチエノ〔3,2−d〕ピリ
ミジン(70mg、43%)を得た。融点217.6〜218.8℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ9.89(s,1H,NH),8.77(s,
1H,H2),8.19(t,J=1.9Hz,H2′),7.85(ddd,J=8.1,
2.9,1.2Hz,1H,H4′),7.64(dd,J=7.9,1.0Hz,1H,H9),
7.34(t,J=7.6Hz,2H,H8,H5′),7.28(td,J=8.1,1.5H
z,1H,H6′),6.95(dd,J=7.4,1.0Hz,1H,H7),5.71(br
s,2H,NH2), MS(APCI):373(100,81Br,MH+),372(19.5,81Br,
M+),371(96.87,79Br,MH+) 元素分析値:C16H11BrN4S・0.3HCl・0.7CH3OH 計算値:C 49.57;H 3.51;N 13.85% 測定値:C 49.47;H 3.56;N 13.84% 0℃窒素下撹拌したDMF(3ml)中の6−アミノ−4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−ベンゾチエノキナ
ゾリン(130mg、0.35ミリモル)、アクリル酸(0.05m
l、0.73ミリモル)およびトリエチルアミン(0.1ml、0.
72ミリモル)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド(144mg、0.75
ミリモル)を添加した。反応混合物を徐々に25℃まで加
温し、20時間後水でクエンチングした。形成した黄色固
体を収集し、アセトンと共に超音波処理して精製し、所
望の生成物(40mg、27%)を得た。融点216.4〜217.2℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.64(s,1H,NH),9.84
(s,1H,NH),8.77(s,1H,H2),8.73(d,J=1.5Hz,1H,H
6),8.31(d,1H,J=8.8Hz,H8),8.20(s,1H,H2′),7.8
4(d,J=8.3Hz,1H,H6′),7.67(dd,J=8.6,1.7Hz,1H,H
9),7.34(t,J=7.8Hz,1H,H5′),7.28(d,J=8.1Hz,1
H,H4′),6.50(dd,J=16.9,10.0Hz,1H,=CH),6.34(d
d,J=17.1,1.7Hz,1H,=CH2),5.83(dd,J=10,1.7Hz,1H
=CH2) 質量スペクトル(APCI):426.7(100,81BrMH+),425.
7(26.28,81BrM+),424.7(92,79BrMH+) 元素分析値:C19H13N4BrOS・0.3HCl・0.8H2O 計算値:C 52.28;H 3.62;N 12.26% 測定値:C 52.42;H 3.49;N 12.41% 実施例 44 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ベンゾ〔b〕
チエノ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル〕アクリルア
ミド 7−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2−b〕−3H−ピリ
ミド−4−オン 2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸:〔25〕酢酸(20
ml)中の重クロム酸ナトリウム(3.87g、13ミリモル)
の溶液に、2−フルオロ−4−ニトロトルエン(1.55
g、10ミリモル)を少しずつ添加し、次いで、濃硫酸(1
0g)を滴加した。強度な発熱(100℃)が観察され、橙
色から緑色に変色した。反応混合物を1時間90℃で加熱
し、25℃に冷却した。反応混合物を水(30ml)に溶解
し、0℃に冷却することにより白色結晶が形成した。白
色固体を濾過して集め、冷水で洗浄し、乾燥し、2−フ
ルオロ−4−ニトロ安息香酸(0.99g、53%)を得た。
H),8.10−8.03(m,2H) 2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド:25℃窒素下
撹拌したジクロロメタン(25ml)中の2−フルオロ−4
−ニトロ安息香酸(0.98g、5.3ミリモル)およびオキサ
リクロリド(0.48ml、5.5ミリモル)の混合物に、ジメ
チルホルムアミド3滴を添加した。ガスが発生した。固
体をゆっくり溶解し、4時間後揮発物を減圧下除去し
た。飽和アンモニア水(5ml)を残存物に添加し、混合
物を10分間撹拌した。固体をクロロホルム(3×20ml)
で抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩水で洗浄し、
乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を減圧下除去し、
明黄色固体として2−フルオロ−4−ニトロベンズアミ
ド(0.83g、85%)を得た。
H),8.06(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.02(brs,1H),7.88
(brs,1H),7.81(dd,J=8.3,7.0Hz,1H) 2−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル:1,2−ジク
ロロエタン(20ml)中の2−フルオロ−4−ニトロベン
ズアミド(0.83g、4.6ミリモル)および五酸化リン/ヘ
キサメチルジシロキサンの混合物を4時間100℃窒素下
に加熱した。冷却後、溶液をシリカゲル充填層に注ぎこ
み、ヘキサン(200ml)次いで5%メタノール/クロロ
ホルム(400ml)で洗浄した。メタノール/クロロホル
ム洗液を集め、減圧下に濃縮し、ベージュ色の固体とし
て2−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(0.71g、9
5%)を得た。
H),8.37−8.22(m,2H) メチル3−アミノ−6−ニトロベンゾチオフェン−2
−カルボキシレート:チオグリコール酸メチル(0.08m
l、0.85ミリモル)を25℃窒素下撹拌したアセトニトリ
ル(20ml)中の2−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリ
ル(145mg、0.87ミリモル)およびトリエチルアミン
(0.14ml、1.0ミリモル)の溶液に添加した。3時間
後、更にトリエチルアミン(0.28ml、2.0ミリモル)を
溶液に添加し、これを更に16時間25℃で撹拌した。溶媒
を減圧下除去し、得られた茶色の残存物はクロロホルム
で磨砕することにより赤茶色固体のメチル3−アミノ−
6−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
(103mg、54%)として析出した。
(d,J=9.0Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.26
(brs,2H),3.77(s,3H) 質量スペクトル(CI):253(100,MH+),252(52,M+) 7−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2−b〕−3H−ピ
リミド−4−オン:メチル3−アミノ−6−ニトロベン
ゾチオフェン−2−カルボキシレート(20mg、0.08ミリ
モル)および酢酸ホルムアミジン(59mg、0.57ミリモ
ル)の混合物を5時間190℃に加熱し、25℃に冷却し
た。反応残存物を水で磨砕し、ブフナー濾過により、暗
茶色の固体として7−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2
−b〕−3H−ピリミド−4−オン(7mg、36%)を得
た。融点>320℃ 1H NMR(DMSO−d6):δ9.21(d,J=1.7Hz,1H),8.39
(d,J=8.5Hz,1H)8.38(s,1H),8.32(dd,J=8.8,2.0H
z,1H) 質量スペクトル(CI):248(100,MH+),247(30,M+) 元素分析値:C10H5N3O3S 計算値:C 48.58;H 2.04;N 17.00% 測定値:C 48.19;H 2.09;N 16.77% 0℃窒素下撹拌したDMF(3ml)中の7−アミノ−4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ベンゾチエノピリミ
ジン(88mg、0.24ミリモル)、アクリル酸(0.03ml、0.
44ミリモル)およびトリエチルアミン(0.09ml、0.64ミ
リモル)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド(84mg、0.44ミリモ
ル)を添加した。反応混合物を徐々に25℃まで加温し、
24時間後水でクエンチングした。明茶色の沈殿を集め、
アセトンとともに超音波処理することにより精製した。
所望の生成物(59mg、37%)をベージュ色の固体として
単離した。融点251.0〜252.4℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.58(s,1H,NH),9.92
(s,1H,NH),8.84(s,1H,H2),8.28−8.24(m,2H,H6,H
2′),7.88(d,1H,J=6.8Hz,H6′),7.70(dd,J=7.6,
1.2Hz,1H,H8),7.65(t,J=7.6Hz,1H,H9),7.33(t,J=
8.0Hz,1H,H5′),7.28(dd,J=6.9,1.8Hz,1H,H4′),6.
60(dd,J=16.8,10.0Hz,1H,=CH),6.36(dd,J=17.1,
1.9Hz,1H,=CH2),5.88(dd,J=10.3,1.7Hz,1H,=CH2) 質量スペクトル(APCI):426.7(100,MH+),425.7(1
8.68,M+) 元素分析値:C19H13N4BrOS・H2O 計算値:C 51.47;H 3.41;N 12.64% 測定値:C 51.42;H 3.39;N 12.40% 実施例 45 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕ブタ−2,3−ジエンアミド 0℃窒素下撹拌したDMF(5ml)中の6−アミノ−4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン(316m
g、1.0ミリモル)および3−ブチン酸(173mg、2.06ミ
リモル)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド(384mg、2.0ミリモ
ル)を添加した。1.5時間後、反応混合物を0.1M塩酸溶
液(10ml)でクエンチングした。黄色の沈殿をブフナー
濾過して集め、水、次いでアセトンで洗浄した。トリエ
チルアミンを添加しながらアセトンに固体を溶解した。
形成した溶液を50%アセトン/CH2Cl2を溶離剤としなが
ら2インチのシリカゲル層を通して濾過した。濾液を集
め、減圧下に濃縮し、黄色の固体として標題化合物(24
7mg、56%)を得た。融点268〜270℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.39(s,1H,NH),9.93
(s,1H,NH),8.76(d,J=2.2Hz,1H,H5),8.58(s,1H,H
2),8.18(s,1H,H2′),7.87(dt,J=9.0,1.9Hz,2H,H7,
H8),7.79(d,J=8.8Hz,1H,H6′),7.34(t,J=7.9Hz,1
H,H5′),7.29(d,J=8.3Hz,1H,H4′),6.07(t,J=6.5
Hz,1H,CH=C=CH2),5.49(d,J=6.6Hz,2H,=C=C
H2) 質量スペクトル(APCI):382.8(88,81BrMH+),381.8
(19,81BrM+),380.7(100,79BrMH+) 元素分析値:C18H13N4BrO・0.8H2O,.0.8C3H6O 計算値:C 55.42;H 4.42;N 12.68% 測定値:C 55.13;H 4.17;N 12.87% 実施例 46 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−E,4−オキソペント−2−エンアミド 6−アミノ−4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕
キナゾリン(0.23g、0.75ミリモル)およびN−エチル
ジイソプロピルアミン(0.26ml、1.5ミリモル)を25℃
窒素下撹拌した。THF/DMF(3:1、4ml)中のE,4−オキソ
ペント−2−エン酸(171mg、1.5ミリモル)およびEDA
C.HCl(288mg、1.5ミリモル)の溶液に添加した。アイ
スバスを取り外し、反応混合物を4時間25℃で撹拌し、
その時点で、さらにN−エチルジイソプロピルアミン
(0.13ml、0.75ミリモル)、E,4−オキソペント−2−
エン酸(86mg、0.75ミリモル)およびEDAC.HCl(144m
g、0.75ミリモル)を添加した。25℃で更に14時間撹拌
した後、反応混合物を撹拌冷水(100ml)に滴加した。
固体を集め、MeOH(50ml)に溶解し、シリカゲル(3g)
上で乾燥した。これをシリカゲルフラッシュカラム(80
g)の原点として用い、10%MeOH/CH2Cl2で溶離した。減
圧下純粋な画分を濃縮し、黄色固体としてN−〔4−
〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン−6−イ
ル〕−E,4−オキソペント−2−エンアミド(0.14g、45
%)を得た。融点230℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.91(s,1H,NH),9.99
(s,1H,NH),8.87(d,J=1.9Hz,1H,H5),8.60(s,1H,H
2),8.17(t,J=1.9Hz,1H,H2′),7.85(m,3H,H7,H8,H
6′),7.37(m,2H,H5′,H4′),7.15(d,J=15.7Hz,1H,
H3−ペンテニル),6.99(d,J=15.7Hz,1H,H2−ペンテニ
ル),2.40(s,3H,Me) 質量スペクトル(APCI):412.7(100,81BrMH+),410.
8(98,79BrMH+) 元素分析値:C19H15BrN4O2 計算値:C 55.49;H 3.68;N 13.62% 測定値:C 55.21;H 3.72;N 13.35% 実施例 47 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−E,4−エトキシ−4−オキソブト−2
−エンアミド 6−アミノ−4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕
キナゾリン(0.23g、0.75ミリモル)およびN−エチル
ジイソプロピルアミン(0.26mg、1.5ミリモル)を25℃
窒素下撹拌したTHF/DMF(3:1、4ml)中のE,4−エトキシ
−4−オキソブト−2−エン酸(216mg、1.5ミリモル)
およびEDAC.HCl(288mg、1.5ミリモル)の溶液に添加し
た。アイスバスを取り外し、反応混合物を4時間25℃で
撹拌し、その時点で、さらにN−エチルジイソプロピル
アミン(0.13ml、0.75ミリモル)、E,4−エトキシ−4
−オキソブト−2−エン酸(108mg、0.75ミリモル)お
よびEDAC.HCl(144mg、0.75ミリモル)を添加した。25
℃で更に14時間撹拌した後、反応混合物を撹拌冷水(10
0ml)に滴加した。固体を集め、MeOH(50ml)に溶解
し、シリカゲル(3g)上で乾燥した。これをシリカゲル
フラッシュカラム(80g)の原点として用い、10%MeOH/
CH2Cl2で溶離した。減圧下純粋な画分を濃縮し、黄色固
体としてN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕
キナゾリン−6−イル〕−E,4−エトキシ−4−オキソ
ブト−2−エンアミド(0.19g、58%)を得た。融点>2
55℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.93(s,1H,NH),9.99
(s,1H,NH),8.89(d,J=1.9Hz,1H,H5),8.60(s,1H,H
2),8.16(t,J=1.9Hz,1H,H2′),7.85(m,3H,H7,H8,H
6′),7.33(m,3H,H5′,H4′,H3−ペンテニル),6.79
(d,J=15.4Hz,1H,H2−ペンテニル),4.24(q,J=7.1H
z,CH2),1.29(t,J=7.1Hz,3H,Me) 質量スペクトル(APCI):442.8(99,81BrMH+),440.8
(100,79BrMH+) 元素分析値:C20H17BrN4O3 計算値:C 54.44;H 3.88;N 12.70% 測定値:C 54.59;H 3.83;N 12.67% 実施例 48 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕ペンタ−2,4−ジエンア
ミド 窒素下撹拌した2:1 THF:DMA(3ml)中の6−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン(160mg、0.5ミリモル)、80%トランス
−2,4−ペンタジエン酸(245mg、2ミリモル)およびピ
リジン(0.5ml)の0〜5℃溶液に1回で塩酸1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド(490mg、2.5ミリモル)を添加した。冷却を止め、粘
稠な混合物を25℃で撹拌した。23時間後、混合物にさら
にトランス−2,4−ペンタジエン酸(125mg)、塩酸1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド(240mg)および2:1 THF:DMA(2ml)を添加し
た。さらに19時間撹拌した後、混合物を水および酢酸エ
チルで希釈した。2層の混合物を加温し、次にセライト
で濾過し、濾過パッドを水と熱酢酸エチルで十分洗浄し
た。濾液を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機
相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮固化した。
固体を熱酢酸エチルに溶解し、溶液を酢酸エチルを溶離
剤とするフラッシュSiO2上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得られ
た固体を温酢酸エチル中磨砕した。冷却後固体を集め、
乾燥し、生成物(27mg、13%)を得た。融点210〜215℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.04(s,1H,D2O交換),1
0.34(s,1H,D2O交換),9.04(s,1H),0.92(s,1H),8.6
6(s,1H),8.17(t,J=1.9Hz,1H),7.89(dt,J=7.7,1.
7Hz,1H),7.40−7.27(m,3H),6.60(dt,J=16.9,10.6H
z,1H),6.53(d,J=15.2Hz,1H),5.75(d,J=16.9Hz,1
H),5.56(d,J=11.1Hz,1H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):395.9(89),
396.9(20),397.9(100),398.9(20) 元素分析値:C18H14N5OBr・0.3 H2O・0.2 C4H8O2 計算値:C 53.86;H 3.89;N 16.70% 測定値:C 54.02;H 3.77;N 16.33% 実施例 49 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕−N−(2−(N,N−ジ
メチルアミノ)エチル)アクリルアミド 窒素下撹拌したピリジン(5ml)中の4−〔3−ブロ
モフェニル)アミノ〕−6−(2−ジメチルアミノエチ
ル)アミノピリド〔3,4−d〕ピリミジン(387mg、1ミ
リモル)および再蒸留アクリル酸(0.25ml、3.6ミリモ
ル)の0〜5℃溶媒に、塩酸1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド(980mg、5ミ
リモル)を添加した。30分後、冷却を止め、溶液をさら
に45分間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム1%水溶液
で希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。合わせた抽
出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して得ら
れた油状物を一夜5℃で酢酸エチルから結晶化させて、
生成物(122mg、28%)を得た。融点>160℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.16(s,1H,D2O交換),9.
15(s,1H),8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),
7.93(t,J=7.7Hz,1H),7.42−7.35(m,2H),6.29−6.2
2(m,2H),5.66(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),4.05(t,J=7.
1Hz,2H),2.42(t,J=7.1Hz,2H),2.11(s,6H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):440.9(99),
441.8(23),442.8(100),443.9(24) 元素分析値:C20H21N6OBr 計算値:C 54.43;H 4.80;N 19.04% 測定値:C 54.15;H 4.65;N 18.76% 実施例 50 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕E−ブト−2−エンアミ
ド 窒素下撹拌したピリジン(0.4ml)中の6−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン(32mg、0.1ミリモル)、トランス−ク
ロトン酸(35mg、0.4ミリモル)の0〜5℃溶液に、塩
酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド(98mg、0.5ミリモル)を添加した。冷却
を止め、混合物を25℃で撹拌した。2時間後、溶液を水
で希釈し、懸濁液を15分間撹拌した。固体を集め、次に
酢酸エチルに溶解した。溶液を5%重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュSiO2で濾
過した。濾液を濃縮して得られた固体を熱酢酸エチル中
で磨砕した。固体を集め生成物(11mg、28%)を得た。
融点>260℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.87(s,1H,D2O交換),1
0.31(s,1H,D2O交換),9.03(s,1H),9.00(s,1H),8.6
5(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.39
−7.33(m,2H),6.99−6.90(m,1H),6.39(dd,J=15.
4,1.7Hz,1H),1.91(dd,J=7.0,1.4Hz,3H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):381.8(74),
382.8(27),383.8(100),384.8(30),385.9(10) 元素分析値:C17H14N5OBr・0.3 H2O 計算値:C 52.40;H 3.78;N 17.97% 測定値:C 52.37;H 3.65;N 17.70% 実施例 51 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕シンナミド 窒素下撹拌したピリジン(0.4ml)中の6−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン(32mg、0.1ミリモル)、トランス−ケ
イヒ酸(60mg、0.4ミリモル)の0〜5℃溶液に、塩酸
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド(98mg、0.5ミリモル)を添加した。冷却を
止め、混合物を25℃で撹拌した。2時間後、溶液を水で
希釈し、懸濁液を15分間撹拌した。固体を集め、次に酢
酸エチルに溶解した。溶液を5%重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュSiO2で濾過
した。濾液を濃縮して得られた固体を熱酢酸エチル中で
磨砕した。固体を集め生成物(23mg、51%)を得た。融
点253〜256℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.07(s,1H,D2O交換),1
0.36(s,1H,D2O交換),9.06(s,2H,D2O洗浄),9.06(s,
1H)と9.02(s,1Hに崩壊),8.67(s,1H),8.19(s,1
H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.72−7.65(m,3H),7.51
−7.34(m,5H),7.14(d,J=15.7,1H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):445.9(97),
446.9(24),447.9(100),448.9(26) 元素分析値:C22H16N5OBr・0.2 H2O 計算値:C 58.73;H 3.67;N 15.57% 測定値:C 58.79;H 3.66;N 15.37% 実施例 52 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕−E,3−クロロアクリル
アミド 窒素下撹拌したピリジン(2ml)中の6−アミノ−4
−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン(128mg、0.4ミリモル)およびシス−3
−クロロアクリル酸(172mg、1.6ミリモル)の−20℃溶
液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド(392mg、1.5ミリモル)を添加し
た。4.5時間後、さらにシス−3−クロロアクリル酸(5
7mg)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド(130mg)を添加し、温度
を−10℃とした。全反応時間7時間の後、粘稠で暗色の
混合物をDMFで希釈し、得られた溶液を1:1酢酸エチル:
水に注ぎこんだ。得られた混合物を激しく振盪し、相を
分離させた。水層をさらに抽出し(2×)、次に合わせ
た有機相を塩水で洗浄し(2×)、乾燥(MgSO4)し、
フラッシュSiO2で濾過した。濾液を濃縮して得られた固
体を温酢酸エチルに溶解した。溶液を酢酸エチルを溶離
剤とするフラッシュSiO2上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得られ
た固体を1:1酢酸エチル:t−ブチルメチルエーテルで磨
砕した。固体を集め、0.1mm/25℃で乾燥し、酢酸エチル
から結晶化させ、生成物(30mg、18%)を得た。融点16
5〜175℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.09(s,1H,D2O交換),1
0.38(s,1H,D2O交換),9.04(s,1H),9.00(s,1H),8.6
6(s,1H),8.16(t,J=1.9Hz,1H),7.88(dt,J=7.7,1.
7Hz,1H),7.40−7.33(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),
6.77(d,J=8.0Hz,1H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):365.8(29),
366.8(36),367.8(35),368.8(35),401.8(82),40
2.8(18),403.8(100),404.8(20),405.8(29) 元素分析値:C16H11N5OBrCl・0.2 H2O・0.2C4H8O2 計算値:C 47.38;H 3.08;N 16.44% 測定値:C 47.53;H 3.15;N 16.25% 実施例 53 N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕プロピンアミド 窒素下撹拌したピリジン(1.2ml)中の6−アミノ−
4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン(94mg、0.3ミリモル)およびプロピオ
ール酸(66μL、1.05ミリモル)の−20℃溶液に、塩酸
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド(294mg、1.5ミリモル)を添加した。2.25時
間後、さらにプロピオール酸(33μL)および塩酸1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド(147mg)を冷却溶液に添加した。全反応時間7.5
時間の後、粘稠で暗色の混合物をDMFで希釈し、得られ
た溶液を1:1酢酸エチル:水に注ぎこんだ。得られた混
合物を激しく振盪し、相を分離させた。水相をさらに抽
出し(2×)、次に合わせた有機相を塩水で洗浄し(2
×)、乾燥(MgSO4)し、フラッシュSiO2で濾過した。
濾液を濃縮して得られた固体を温酢酸エチルに溶解し
た。溶液を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュSiO2上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画
分を合わせ、濃縮して得られた固体を1:1酢酸エチル:t
−ブチルメチルエーテルで磨砕した。固体を集め、0.1m
m/25℃で乾燥し、生成物(16mg、14%)を得た。融点>
150℃(分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.69(s,1H,D2O交換),1
0.31(s,1H,D2O交換),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.6
8(s,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.40
−7.33(m,2H),4.54(s,1H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):356.8(69),
366.8(28),367.8(100),368.9(50),369.9(14) 元素分析値:C16H10N5OBr・0.1 H2O・0.1 C4H8O2 計算値:C 52.00;H 2.93;N 18.49 測定値:C 51.89;H 2.78;N 18.50 実施例 54 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−E,4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)
プロポキシ−4−オキソブト−2−エナミドトリストリ
フルオロアセテート THF(10ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブロモフ
ェニル)アミノ〕キナゾリン(158mg、0.5ミリモル)の
溶液を0℃窒素下撹拌したTHF(10ml)中のフマロイル
クロリド(382mg、2.5ミリモル)の溶液に15分かけて滴
加した。0℃1時間の後、懸濁液を沈殿させ、上済みを
傾瀉した。新しいTHF(5ml)を添加し、懸濁液を0℃で
撹拌しながら、THF(5ml)中の3−(N,N−ジメチルア
ミノ)プロパン−1−オール(1.18ml、10ミリモル)の
溶液を滴加した。懸濁液を1時間25℃で撹拌し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、残存物を冷水で処理した。固体をブ
フナー濾過により集め、最小量のDMFに溶解し、シリカ
ゲル(2g)上に吸収させ、乾燥させた。固体をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー(50g)の原点として
使用し、CH2Cl2/MeOH(2:1)で溶離した。目的の画分を
合わせ、蒸発させ、酢酸/水(3:2、2.5ml)に溶解し、
0.45μのフィルターを通し、60分に渡り水中0.1%TFA/C
H3CN中0.1%TFAの10%〜50%の勾配溶離によるVidac C1
8 218TP1022逆相HPLCカラム上のHPLCにより精製した。
純粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、黄色固体として、N
−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン
−6−イル〕−E,4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プ
ロポキシ−4−オキソブト−2−エナミドトリストリフ
ルオロアセテート(51mg、12%)を得た。融点60℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.14(s,1H,NH),10.85
(br s,1H,NH),9.57(br s,1H,NH),9.01(d,J=1.7H
z,1H,H5),8.79(s,1H,H2),8.07(s,1H,H2′),8.02
(dd,J=2.1,9.0Hz,1H,H7),7.89(d,J=8.9Hz,1H,H
8),7.78(d,J=6.5Hz,H6′),7.43(m,2H,H4′&H
5′),7.34(d,J=15.4Hz,1H,H3−ブテニル),6.84(d,
J=15.4Hz,1H,H2−ブテニル),4.26(t,J=6.2Hz,2H,OC
H2),3.19(m,2H,CH2N),2.81(d,J=4.6Hz,6H,Me),2.
05(m,2H,CH2) 質量スペクトル(APCI):499.8(100,81BrMH+),497.
9(97,79BrMH+) 元素分析値:C23H24BrN5O3・3CF3COOH 計算値:C 40.15;H 3.49;N 8.07% 測定値:C 40.06;H 3.36;N 8.25% 実施例 55 3−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イルカルバモイル〕アクリル酸(Z) DMF8ml中の6−アミノ−4〔(3−ブロモフェニル)
アミノ〕キナゾリン(0.78g、2.5ミリモル)の溶液に、
無水マレイン酸(0.266g、2.7ミリモル)を添加し、混
合物を2.5時間70℃のオイルバス中、撹拌しながら加熱
した。得られた懸濁液を室温に冷却し、次に水で希釈し
た。固体を集め、順次トルエン/DMF(1:1)混合物、
水、そしてIPAで洗浄した。固体を16時間60℃で真空下
乾燥し、淡黄色粉末として3−〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)キナゾリン−6−イルカルバモイル〕アク
リル酸(Z)(0.87g、86%)を得た。融点224〜225℃
(ガス発生を伴う分解) 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ13.00(br s,1H,COOH),1
0.85(br s,1H,NH),9.96(br s,1H,NH),8.73(d,J=
1.8Hz,1H,H5),8.54(s,1H,H2),8.11(br s,1H,Me2NCH
O),7.91−7.75(m,4H),7.32−7.24(m,2H),6.46(d,
J=12.0Hz,1H,CH=CH),6.35(d,J=12.0Hz,1H,CH=C
H),2.84(s,3H,Me2NCHO),2.68(s,3H,Me2NCHO) 質量スペクトル(APCI):412.8(100,81BrMH+),410.
8(96,79BrM+),413.8(26,81BrMH+),411.8(24,79BrM
H+) 元素分析値:C18H13BrN4O3・0.81 DMF 計算値:C 51.94;H 3.98;N 14.26% 測定値:C 51.97;H 3.98;N 14.40% 実施例 56 N−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリ
ン−6−イル〕−E,4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)
プロピルアミノ−4−オキソブト−2−エナミド THF(10ml)中の6−アミノ−4−〔(3−ブロモフ
ェニル)アミノ〕キナゾリン(158mg、0.5ミリモル)の
溶液を0℃窒素下撹拌したTHF(10ml)中のフマロイル
クロリド(382mg、2.5ミリモル)の溶液に15分かけて滴
加した。0℃1時間の後、懸濁液を沈殿させ、上済みを
傾瀉した。新しいTHF(5ml)を添加し、懸濁液を0℃で
撹拌しながら、THF(5ml)中の3−(N,N−ジメチルア
ミノ)プロプ−1−イルアミン(1.26ml、10ミリモル)
の溶液を滴加した。懸濁液を1時間25℃で撹拌し、溶媒
を減圧下に蒸発させ、残存物を冷水で処理した。固体を
ブフナー濾過により集め、沸騰MeOH(25ml)に溶解し、
濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物を酢酸/水
(3:2、2.5ml)に溶解し、60分に渡り水中0.1%TFA/CH3
CN中0.1%TFAの10%〜50%の勾配溶離によるVidac C18
218TP1022逆相HPLCカラム上のHPLCにより精製した。純
粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、黄色固体として、N−
〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン−
6−イル〕−E,4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロ
プ−1−イルアミノ−4−オキソブト−2−エナミドト
リストリフルオロアセテート(154mg、37%)を得た。
融点40℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ11.02(s,1H,NH),9.50(b
r s,1H,NH),9.02(d,J=1.7Hz,1H,H5),8.82(s,1H,H
2),8.74(t,J=5.7Hz,1H,NH),8.05(s,1H,H2′),8.0
2(dd,J=201,9.0Hz,1H,H7),7.89(d,J=8.9Hz,1H,H
8),7.76(d,J=7.2Hz,H6′),7.45(m,2H,H4′&H
5′),7.17(d,J=14.9Hz,1H,H3−ブテニル),7.05(d,
J=15.2Hz,1H,H2−ブテニル),3.26(m,2H,NCH2),3.08
(m,2H,CH2N),2.79(d,J=4.8Hz,6H,Me),1.83(m,2H,
CH2) 質量スペクトル(APCI):498.8(100,81BrMH+),496.
9(97,79BrMH+) 元素分析値:C23H25BrN6O2・3CF3COOH 計算値:C 41.49;H 3.36;N 10.01% 測定値:C 41.44;H 3.60;N 10.33% 実施例 57 4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−6−(エテン
スルホニル)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン 2−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イルスルファニル〕エタノール DMSO(10ml)中の2−メルカプトエタノール(1.75m
l、25ミリモル)および4−〔3−ブロモフェニル)ア
ミノ〕−6−フルオロピリド〔3,4−d〕ピリミジン
(1.6g、5ミリモル)の窒素パージ溶液を無水炭酸セシ
ウム(3.26g、10ミリモル)で処理した。撹拌溶液を2
時間50℃に加熱した後、2%塩酸水溶液(180ml)中に
注ぎこんだ。15分間懸濁液を撹拌した後、固体を集め、
水で十分洗浄し、DMF中に溶解した。溶液を1:1 水:酢
酸エチルに注ぎこみ、得られた混合物を酢酸エチル(3
×)で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗滌し、乾燥
(MgSO4)し、フラッシュSiO2で濾過した。濾液を濃縮
して得られた固体を酢酸エチルで磨砕した。固体を集
め、2回に分けて融点182〜185℃の生成物1.24g(66
%)を、そして、第3の収量として融点179〜183℃の生
成物8mg(5%)を得た。
10(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J=1.
9Hz,1H),7.91(dt,J=7.7,1.9Hz,1H),7.42−7.34(m,
2H),5.04(t,J=5.5Hz,D2O交換,1H),3.68(dd,J=6.
8,5.7Hz,2H),3.36(t,J=6.8Hz,2H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%):374.8(49),
375.8(10),376.9(100),377.8(23),378.9(63),3
79.18(14) 元素分析値:C15H13N4OSBr 計算値:C 47.76;H 3.47;N 14.85% 測定値:C 47.65;H 3.38;N 14.55% 2−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−スルホニル〕エタノール クロロホルム(30ml)中の2−〔4−(3−ブロモフ
ェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イ
ルスルファニル〕エタノール(755mg、2ミリモル)の
0〜5℃の撹拌懸濁液をm−クロロ過安息香酸(1.27
g、57〜88%)で処理した。懸濁液をゆっくり4時間か
けて25℃まで加温した。14.5および17.5時間の後、それ
ぞれ、さらに添加した酸化剤(720mg、720mg)により懸
濁液を処理した。合計19.5時間の反応時間の後、希薄な
懸濁液を0〜5℃に冷却し、DMSO(2ml)で処理した。
冷却を止め、溶液を30分間撹拌した。次に混合物を酢酸
エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て容量を減少させ、これを酢酸エチルを溶離剤とするフ
ラッシュSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物画分を合わせ、濃縮して得られた固体を酢酸
エチルから結晶化させて、生成物(460mg、56%)を得
た。融点210〜212℃。濾液を更に処理して第2の収量と
して融点208〜209の生成物を84mg(10%)得た。
H),10.42(s,1H),9.47(s,1H),9.16(d,J=8.2Hz,1
H),9.05(d,J=8.2Hz,1H),8.83(t,J=8.0,1H),5.81
(t,J=5.2Hz,2H),5.43(t,J=5.2Hz,2H) 質量スペクトル(APCI)m/z(相対%)378.7(39),3
80.7(45),408.7(100),409.7(15),410.7(97),41
1.7(17) 元素分析値 C15H13N4O3SBr: 計算値:C 44.02;H 3.20;N 13.69 測定値:C 44.09;H 3.14;N 13.44 4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕−6−(エテン
スルホニル)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン 窒素下ジクロロメタン(0.5ml)中の2−〔4−(3
−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジ
ン−6−スルホニル〕エタノール(41mg、0.1ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(31μL、0.22ミリモル)
の0〜5℃の撹拌懸濁液に、メタンスルホニルクロリド
(9.3μL、0.12ミリモル)を滴加した。45分後と1.5時
間後に更にメタンスルホニルクロリド(9.3μL、9.3μ
L)を添加し、後者の添加の際にはトリエチルアミン
(50μ)も添加した。合計反応時間2.5時間の後、冷溶
液を5%重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、次
に酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液
を乾燥(MgSO4)し、次にフラッシュSiO2のパッドを通
して濾過した。濾液を濃縮して得られた固体を酢酸エチ
ルから結晶化させ、生成物(17mg、44%)を得た。融点
214〜217℃ 1H NMR〔(CD3)2SO〕:δ10.64(s,1H,D2O交換),9.
30(s,1H),9.25(s,1H),8.87(s,1H),8.16(s,1H),
7.89−7.85(m,1H),7.39−7.33(m,2H),7.17(dd,J=
10.0,16.5Hz,1H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.37(d,J
=10.0Hz,1H) 実施例 58 N−(3−ブロモフェニル)−N−〔6−(2,5−ジオ
キソ−2,5−ジヒドロピロル−1−イル)キナゾリン−
4−イル〕アセトアミド 無水酢酸5ml中の3−〔4−(3−ブロモフェニルア
ミノ)キナゾリン−6−イルカルバモイル〕アクリル酸
(Z)(0.25g、0.61ミリモル)の懸濁液に酢酸ナトリ
ウム(0.10g、1.2ミリモル)を添加し、混合物を30分間
還流下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾
過し、濾液を真空下に濃縮乾固させた。残存物をEtOAc
に溶解し、順次、飽和重炭酸ナトリウム、水、ついで塩
水で洗浄した。EtOAc部分を硫酸マグネシウム上に乾燥
し、濾過し、濃縮し、僅かにピンク色の固体を得た。固
体をEtOAcから2回再結晶させ、オフホワイトの粉末と
してN−(3−ブロモフェニル)−N−〔6−(2,5−
ジオキソ−2,5−ジヒドロピロル−1−イル)キナゾリ
ン−4−イル〕アセトアミド(0.104g、39%)を得た。
融点174〜175℃ 1H NMR〔CDCl3〕:δ9.24(s,1H,H2),8.16(d,J=9H
z,1H,H8),8.10(d,J=2Hz,1H,H5),8.03(dd,J=9Hz,J
=2Hz,1H,H7),7.59(t,1H,J=2Hz,H2′),7.45(m,1H,
H4′),7.38(m,1H,H6′),7.27(d,1H,J=7Hz,H5′),
6.91(s,2H,CH=CH),2.15(s,3H,CH3) 質量スペクトル(APCI):438.7(89,81BrMH+),436.7
(79,79BrMH+),439.7(17,81BrM+),437.7(19,79Br
M+),470.7(100,81BrM+MeOH),468.8(95,79BrM+MeO
H) 元素分析値:C20H13BrN4O3 計算値:C 54.94;H 3.00;N 12.81% 測定値:C 54.90;H 2.97;N 12.61% 以下の化合物を上記した操作法と実施例を用いて製造
できる。
−6−イル〕ピロール−2,5−ジオン; 1−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イル〕プロプ−2−エン−1−オン; アクリル酸4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾ
リン−6−イルエステル; メチルN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕
−P−エテニルピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イ
ル〕ホスホンアミデート; アクリル酸4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾ
リン−7−イルエステル; 1−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イル〕ブト−3−エン−2−オン; アクリル酸4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル
アミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルエステ
ル; N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−7−(3
−モルホリン−4−イルプロポキシ)ピリド〔3,2−
d〕ピリミジン−6−イル〕アクリルアミド; ペンタ−2,3−ジエン酸〔4−(3−ブロモフェニル
アミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド; プロパ−1,2−ジエン−1−スルホン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミ
ド; メチルN−〔4−〔(3−ブロモフェニル)アミノ〕
−6−キナゾリニル〕−P−(1,2−プロパジエニル)
ホスホンアミデート; N−〔1−(3−ブロモフェニルアミノ)−9H−2,4,
9,−トリアザフルオレン−7−イル〕アクリルアミド; N−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)−9H−1,3,
9,−トリアザフルオレン−6−イル〕アクリルアミド; N−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)キナゾリン−6−イル〕アクリルアミド N−(4−フェニルメチルアミノキナゾリン−6−イ
ル)アクリルアミド; (S)−N−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キ
ナゾリン−6−イル〕アクリルアミド; (R)−N−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キ
ナゾリン−6−イル〕アクリルアミド; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド(3
−ジメチルアミノプロピル)アミド; N−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アクリ
ルアミド; N−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−N−
メチル−アクリルアミド; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6
−イル〕アミド(3−ジメチルアミノプロピル)アミ
ド; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6
−イル〕アミド(3−イミダゾール−1−イルプロピ
ル)アミド; 4,4−フルオロ−8−モルホリン−4−イルオクト−
2−エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフエニル
アミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕ア
ミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−2−
エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミ
ド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−2−
エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミ
ド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イルヘプト
−2−エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフエニ
ルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕
アミド; 6−ジメチルアミノ−ヘキス−2−イン酸〔4−(3
−クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 6−モルホリン−4−イルヘキス−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノヘプト−2−イン酸〔4−(3−
クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 7−モルホリン−4−イルヘプト−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 5−ジメチルアミノペント−2−イン酸〔4−(3−
クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド〔3,4−
d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 5−モルホリン−4−イルペント−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 5−イミダゾル−1−イルペント−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフエニルアミノ)ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 5−(4−メチルピペラジン−1−イルペント−2−
イン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフエニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミ
ド; 4−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモ
イル〕ブト−3−エン酸2−(4−メチルピペラジン−
1−イル)エチルエステル; 4−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモ
イル〕ブト−3−エン酸2−(イミダゾール−1−イ
ル)エチルエステル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−クロロ−4
−フルオロフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミ
ジン−6−イル〕アミド}5−〔(3−モルホリン−4
−イルプロピル)アミド〕; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−クロロ−4
−フルオロフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミ
ジン−6−イル〕アミド}5−〔(3−ジメチルアミノ
プロピル)アミド〕; 4−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモ
イル〕ブト−3−エン酸2−モルホリン−4−イルエチ
ルエステル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−クロロ−4
−フルオロフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミ
ジン−6−イル〕アミド}5−〔(3−4−メチルピペ
ラジン−1−イル)プロピル〕アミド}; (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−{6−〔2
−(3−ジメチルアミノプロポキシ)エテンスルホニ
ル〕ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル}アミ
ン; (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{2−
〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチルアミ
ノ〕エテンスルホニル}ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−4−イル}アミノ; (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−{6−(5
−モルホリン−4−イルペント−1−エン−1−スルホ
ニル)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル}アミ
ン; (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−エテ
ンスルホニルピリド〔3,4−d〕ピリミジン−4−イ
ル〕アミン; 3−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キナゾリン
−6−イルカルバモイル〕アクリル酸2−モルホリン−
4−イルエチルエステル; ブト−2−エンジ酸(4−イミダゾール−1−イルブ
チル)アミド−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キ
ナゾリン−6−イル〕アミド; 4−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キナゾリン
−6−イルカルバモイル〕ブト−3−エン酸3−ジエチ
ルアミノプロピルエステル; ペント−2−エンジ酸5−{〔2−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)エチル〕アミド}1−{〔4−(1
−フェニルエチルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミ
ド: 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イルヘプト
−2−エン酸〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キナ
ゾリン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−2−
エン酸〔4−(1−フェニルエチルアミノ)キナゾリン
−6−イル〕アミド; 7−イミダゾール−1−イルヘプト−2−イン酸〔4
−(1−フェニルエチルアミノ)キナゾリン−6−イ
ル〕アミド; 6−ジメチルアミノヘキス−2−イン酸〔4−(1−
フェニルエチルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミ
ド; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−ブロモフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド
(3−ジメチルアミノプロピル)アミド ブト−2−エンジ酸〔4−(3−ブロモフェニルアミ
ノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド
(3−イミダゾール−1−イルプロピル)アミド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イルオクト
−2−エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリ
ド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−2−
エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−2−
エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イルヘプト
−2−エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリ
ド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 6−ジメチルアミノヘキス−2−イン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕アミド; 6−モルホリン−4−イルヘキス−2−イン酸〔4−
(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリ
ミジン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノヘプト−2−イン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕アミド; 7−モルホリン−4−イルヘプト−2−イン酸〔4−
(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリ
ミジン−6−イル〕アミド; 5−ジメチルアミノペント−2−イン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕アミド: 5−モルホリン−4−イルペント−2−イン酸〔4−
(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリ
ミジン−6−イル〕アミド; 5−イミダゾール−1−イルペント−2−イン酸〔4
−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピ
リミジン−6−イル〕アミド; 5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペント−2
−イン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 4−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモイル〕ブト−3
−エン酸2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチ
ルエステル; 4−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモイル〕ブト−3
−エン酸2−イミダゾール−1−イル)エチルエステ
ル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イ
ル〕アミド}5−〔(3−モルホリン−4−イルプロピ
ル)アミド〕; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イ
ル〕アミド}5−〔(3−ジエチルアミノプロピル)ア
ミド〕; 4−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモイル〕ブト−3
−エン酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イ
ル〕アミド}5−{〔3−(4−メチルピペラジン−1
−イル)プロピル〕アミド}; (3−ブロモフェニル)−{6−〔2−(3−ジエチ
ルアミノプロポキシ)エテンスルホニル〕ピリド〔3,4
−d〕ピリミジン−4−イル}アミン; (3−ブロモフェニル)−〔6−{2−〔4−(4−
メチルピペラジン−1−イル)ブチルアミノ〕エテンス
ルホニル}ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル}
アミン; (3−ブロモフェニル)−〔6−(5−モルホリン−
4−イルペント−1−エン−1−スルホニル)ピリド
〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル}アミン; (3−ブロモフェニル)−(6−エテンスルフィニル
ピリド〔3,4−d〕ピリミジン−4−イル)アミン; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド(3
−ジメチルアミノプロピル)アミド; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド(3
−イミダゾール−1−イルプロピル)アミド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イルオクト
−2−エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニ
ルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−2−
エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)キナゾリン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−2−
エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)キナゾリン−6−イル〕アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イルヘプト
−2−エン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニ
ルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド; 6−ジメチルアミノヘキス−2−イン酸〔4−(3−
クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6
−イル〕アミド; 4−モルホリン−4−イルヘキス−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリ
ン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノヘプト−2−イン酸〔4−(3−
クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6
−イル〕アミド; 7−モルホリン−4−イルヘプト−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリ
ン−6−イル〕アミド; 5−ジメチルアミノペント−2−イン酸〔4−(3−
クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6
−イル〕アミド; 5−モルホリン−4−イルペント−2−イン酸〔4−
(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリ
ン−6−イル〕アミド; 5−イミダゾール−1−イルペント−2−イン酸〔4
−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾ
リン−6−イル〕アミド; 5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペント−2
−イン酸〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルア
ミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−クロロ−4
−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕ア
ミド}5−〔(3−モルホリン−4−イルプロピル)ア
ミド〕; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−クロロ−4
−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕ア
ミド}5−〔(3−ジエチルアミノプロピル)アミ
ド〕; 4−〔4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミ
ノ)キナゾリン−6−イルカルバモイル〕ブト−3−エ
ン酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−クロロ−4
−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕ア
ミド}5−{〔3−(4−メチルピペラジン1−イル)
プロピル〕アミド}; (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−{6−〔2
−(3−ジメチルアミノプロポキシ)エテンスルホニ
ル〕キナゾリン−4−イル}アミン; (3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−{2
−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチルア
ミノ〕エテンスルホニル}キナゾリン−4−イル)アミ
ン; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−ブロモフェニルアミ
ノ)キナゾリン−6−イル〕アミド(3−ジメチルアミ
ノプロピル)アミド; ブト−2−エンジ酸〔4−(3−ブロモフェニルアミ
ノ)キナゾリン−6−イル〕アミド(3−イミダゾール
−1−イルプロピル)アミド; 4,4−ジフルオロ−8−モルホリン−4−イルオクト
−2−エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナ
ゾリン−6−イル〕アミド; 8−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−2−
エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−2−
エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イル〕アミド; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イルヘプト
−2−エン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナ
ゾリン−6−イル〕アミド; 6−ジメチルアミノヘキス−2−イン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミ
ド; 6−モルホリン−4−イルヘキス−2−イン酸〔4−
(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕
アミド; 7−ジメチルアミノヘプト−2−イン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミ
ド; 7−モルホリン−4−イルヘプト−2−イン酸〔4−
(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)
アミド; 5−ジメチルアミノペント−2−イン酸〔4−(3−
ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミ
ド; 5−モルホリン−4−イルペント−2−イン酸〔4−
(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕
アミド; 5−イミダゾール−1−イルペント−2−イン酸〔4
−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イ
ル〕アミド; 5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペント−2
−イン酸〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリ
ン−6−イル〕アミド; 4−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イルカルバモイル〕ブト−3−エン酸2−(4−
メチルピペラジン−1−イル)エチルエステル; 4−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イルカルバモイル〕ブト−3−エン酸2−イミダ
ゾール−1−イルエチルエステル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド}5−
〔(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミド〕; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド}5−
〔(3−ジエチルアミノプロピル)アミド〕; 4−〔4−(3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン
−6−イルカルバモイル〕ブト−3−エン酸2−モルホ
リン−4−イルエチルエステル; ペント−2−エンジ酸1−{〔4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)キナゾリン−6−イル〕アミド}5−
{〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピ
ル〕アミド}; 3−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモイル〕アクリル
酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル; ブト−2−エンジ酸(4−イミダゾール−1−イルブ
チル)アミド〔4−(1−フェニルエチルアミノ)ピリ
ド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 4−〔4−(1−フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イルカルバモイル〕ブト−3
−エン酸3−ジエチルアミノプロピルエステル; ペント−2−エンジ酸5−{〔2−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)エチル〕アミド}1−{〔4−(1
−フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジ
ン−6−イル〕アミド}; 4,4−ジフルオロ−7−モルホリン−4−イルヘプト
−2−エン酸〔4−(1−フェニルエチルアミノ)ピリ
ド〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 7−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−2−
エン酸〔4−(1−フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,
4−d〕ピリミジン−6−イル〕アミド; 7−イミダゾール−1−イルヘプト−2−イン酸〔4
−(1−フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピ
リミジン−6−イル〕アミド; 6−ジメチルアミノヘキス−2−イン酸〔4−(1−
フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,4−d〕ピリミジン
−6−イル〕アミド ブト−2−エンジ酸〔4−(3−クロロ−4−フルオ
ロフェニルアミノ)−7−フルオロキナゾリン−6−イ
ル〕アミド(3−ジメチルアミノプロピル)アミド; ブト−2−エンジ酸〔7−クロロ−4−(3−クロロ
−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イ
ル〕アミド(3−ジメチルアミノプロピル)アミド; N−〔4−(3−ブロモフェニル)アミノ〕−5−フ
ルオロ−7−〔3−(4−モルホリノ)プロポキシ〕キ
ナゾリン−6−イル〕アクリルアミド;および、 N−〔4−〔(3−クロロ−4−フルオロフェニル)
アミノ〕−5−フルオロ−7−(1,N−イミダゾール)
プロポキシ〕キナゾリン〕アクリルアミド。
ure Collection,Rockville,MD)から得、10%胎児ウシ
血清を含有するdMEM(Delbeccoの変形イーグル培地)/F
12,50:50(Gibco/BRL)中に単層として維持した。増殖
阻止検定のために、10μL中に入れた指定化合物の各希
釈液を24−ウエルのリンブロ(Linbro)プレート(1.7
×1.6cm,平底)中に置き、次いで培地2mL中の細胞(2
×104)を加えた。各プレートを空気中5%CO2を含有す
る湿った雰囲気中で37℃において72時間インキュベート
した。細胞増殖をクールターモデル(Coulter Model)A
M電子細胞数計測器(Coulter Electronics社製,Hialea
h,FL)による細胞数計測により測定した。
ン細胞から以下の方法により単離した。細胞をローラー
ボトル中で、10%胎児コウシ血清を含有するdMEM/F12培
地(Gibco/BRL)中において増殖させた。約109個の細胞
を20mMのN−[2−ヒドロキシエチル]−ピペラジン−
N′−[2−エタンスルホン酸](Hepes),pH7.4、5mM
のエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテ
ル)N,N,N′,N′−テトラ酢酸(EGTA)、1%トリトン
X−100、10%グリセロール、0.1mMのオルトバナジン酸
ナトリウム、5mMのフッ化ナトリウム、4mMのピロホスフ
ェート、4mMのベンズアミド、1mMのジチオスレイトール
(DTT)、80μg/mLのアプロチニン、40μg/mLのロイペ
プチンおよび1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリ
ド(PMSF)を含有するバッファー2容量中に溶菌した。
25,000×gで10分間遠心分離した後に、上済み液を高速
Qセファロースカラム(Pharmacia Biotech社製,Piscat
away,NJ)に適用し、次いで50mMのHepes,10%グリセロ
ール,pH7.4中での0.1MのNaCl〜0.4MのNaClの一次勾配で
溶離した。酵素活性フラクションをプールし、各アリコ
ートに分割し、−100℃に貯蔵した。繊維芽細胞増殖因
子受容体(FGFR)、血小板誘導増殖因子(PDGF)、イン
スリンおよびc−srcチロシンキナーゼを当業者によく
知られた方法で得た。例えば、Fry,et al.,“Strategie
s For The Discovery Of Novel Tyrosine Kinase Inhib
itors with Anticancer Activity,Anticancer Drug Des
ign,1994;9:331−351を参照されたい。
(Millipore MADVN6550,Millipore,Bedford,MA)中で実
施した。全容量は20mMのHepes,pH7.4、50μMのバナジ
ン酸ナトリウム、40mMの塩化マグネシウム、0.5μCiの
[32P]ATPを含有する10μMのアデノシントリホスフェ
ート(ATP)、20μgのポリグルタミン酸/チロシン(S
igma Chemical社製,St.Louis,MO)、10ngのEGF受容体チ
ロシンキナーゼおよび阻害剤の適当な希釈剤を含有する
0.1mLであった。ATP以外の全ての成分をウエルに加え、
プレートを震盪下で25℃において10分間インキュベート
した。[32P]ATPを加えることにより反応を開始し、プ
レートを25℃で10分間インキュベートした。0.1mLの20
%トリクロロ酢酸(TCA)を加えることにより反応を終
了させた。プレートを少なくとも15分間4℃に保持し
て、基質を沈殿させた。次いでウエルを0.2mLの10%TCA
で5回洗浄し、32P混入をワラックベータプレートカウ
ンター(Wallac beta plate counter)(Wallac社製,Ga
ithersburg,PA)で測定した。PDGF、FGFおよびインスリ
ンの各受容体の細胞内キナーゼドメイン並びにc−src
に関するそれらを用いる検定を、反応中に10mMの塩化マ
ンガンを含ませる以外は前記EGF受容体について記載し
たようにして実施した。
ドデシル硫酸ナトリウム、5%β−メルカプトエタノー
ル、10%グリセロールおよび50mMトリス[ヒドロキシメ
チル]アミノメタン(Tris),pH6.8)中に溶解すること
により調製し、この溶解物を100℃で5分間加熱した。
溶解物中のタンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳
動により分離し、電気泳動でニトロセルロースに移動さ
せた。その膜を10mMのTris,pH7.2、150mMのNaCl、0.01
%アジド(TNA)中で1回洗浄し、5%ウシ血清アルブ
ミンおよび1%卵アルブミンを含有するTNA中で一夜阻
止した。その膜を抗ホスホチロシン抗体(UBI,阻止バッ
ファー中1μg/mL)で2時間ブロットし、次いでTNA中
で2回、0.05%Tween−20清浄剤および0.05%の別のP
−40清浄剤を含有するTNA中で1回、およびTNA中で2回
洗浄した。次いでそれらの膜を0.1μCi/mLの[125I]タ
ンパク質Aを含有する阻止バッファー中で2時間インキ
ュベートし、そして前述のように再び洗浄した。各ブロ
ットが乾燥した後に、それらをフイルムカセット中に入
れ、X−AR X線フイルム(Eastman Kodak社製,Rocheste
r,NY)に1〜7日間照射した。各バンド強度をモレキュ
ラーダイナミックス(Molecular Dynamics)レーザーデ
ンシトメーターで測定した。
殖させて約80%全面生長を得、次いで血清不含培地中で
18時間インキュベートした。二組の細胞を、阻害剤とし
ての一連の濃度の試験すべき指定化合物で15分間処理し
た。次いで細胞を100ng/mLのEGFで5分間刺激し、抽出
物をウエスタンブロット法で記載したようにして調製し
た。
殖させて約80%全面生長を得、次いで血清不含培地中で
18時間インキュベートした。二組の細胞を、不可逆性阻
害剤としての試験すべき指定化合物2μMで1時間また
は2時間のいずれかの間処理した。次いで一組の細胞を
100ng/mLのEGFで5分間刺激し、抽出物をウエスタンブ
ロット法で記載したようにして調製した。他方の組の細
胞を、化合物を含まない加温した血清不含培地で洗浄
し、2時間インキュベートし、再び洗浄し、別に2時間
インキュベートし、再び洗浄し次いでさらに4時間イン
キュベートした。次いでこの組みの細胞をEGFで刺激
し、抽出物を第1の組みの細胞と同様に調製した。
ゼの阻害、および第2カラム中のA431細胞中のEGF−受
容体のEGF−刺激された自動リン酸化の阻害に関する種
々の化合物のIC50値を示す。大部分の本発明化合物は、
単離酵素を低いナノモルまたはナノモル以下の効力で阻
害し、細胞内自動リン酸化を阻害する場合には大部分が
低いナノモル効力を有した。表2はA431細胞が、これら
の化合物による酵素の完全な抑圧およびそれに続く培地
からのそれらの除去後のEGF受容体自動リン酸化活性回
復力を示す。第1の組みの細胞抽出物(第2カラム)
は、試験した化合物の多くが最初の2時間のインキュベ
ーション後に完全にEGF受容体自動リン酸化を抑圧した
ことを示す。表2中の第3カラムは前記方法で記載した
ような洗浄および化合物不含培地中でのインキュベーシ
ョン後のEGF受容体自動リン酸化活性の復帰%を示す。
これらの化合物の少なくとも30個はこの処理後に50%ま
たはそれ以上のキナーゼ活性阻害を保持し、少なくとも
23個の化合物は初期の酵素活性の90%〜100%阻害を示
す。その他の全ての試験化合物で処理した細胞は、それ
らのEGF依存性自動リン酸化活性の86%〜100%を回復す
ることができた。インキュベーション時間がもたらされ
た可逆性研究では、50%活性の再帰に必要な時間は21時
間であることがさらに示される(表3)。不可逆的な相
互作用のための特定側鎖の必要性は、酵素に対する等し
く強い阻害活性について化合物3の非常に近い類似体で
ある化合物9が完全に可逆性であったという事実により
説明される。さらに側鎖中の共役アルケンについての必
要性は、化合物3および11をそれらの飽和類似体17およ
び28と比較することにより証明される。これらの場合、
化合物全ては単離酵素に対して同様の効力を示し、自動
リン酸化検定で十分に識別されないが、しかし化合物17
および28は8時間の洗浄の終了時に全く阻害作用を持た
ない。一方、不可逆性阻害剤の化合物3および11はその
時点で酵素阻害89%〜100%を有する。
にEGF受容体チロシンキナーゼに関して非常に高い特異
性を保持することを説明しており、かつ実施例3中の活
性側鎖が無差別に他の酵素と相互作用しないことを示し
ている。
る能力について化合物3を試験した。0.30±0.09μMの
IC50が得られ、腫瘍生長を停止し得るその化合物の能力
が示された。
標的の延長された抑圧の必要性についての潜在的問題を
取り囲み、または解決するのに役立つのでその不可逆性
阻害剤の性質は魅力的である。不可逆性阻害剤の適当な
投与量での1つの巨丸注射剤は、存在する標的活性を完
全に破壊するのに十分効果があり、その活性の再帰は標
的の再合成割合に依存する。EGF受容体のターンオーバ
ーのための半減期がA431細胞では20時間であることは知
られているので、阻害剤は1日当たり1回または2回の
投与で抑圧される受容体を保持することができよう。こ
れにより多数回注射の必要性または注入ポンプまたは浸
透ポンプの使用も排除される。あるいはまた、受容体活
性は平衡結合状態の下ではもはや全く抑圧されないの
で、不可逆性阻害剤での成果を得るには多数回または連
続投与法でより低い投与量を使用することも可能であ
る。
ms)に腫瘍断片(約30mg)を0日目に右わきのしたの場
所に皮下移植した。この研究に使用した腫瘍は、h−EG
F受容体を移入したNIH 3T3繊維芽細胞であった(Decke
r,et al.,J Biol Chem,1990;265:7009−7015参照)。こ
のモデルは非常に腫瘍形成性であり、100%の獲得率を
もたらし、かつ2日間以内に容量を2倍にする。実施例
3の化合物を3〜7日目に12時間毎に、全部で10回の注
射で腹腔内投与した(1グループ当たり5匹のマウ
ス)。賦形剤は50mMラクテートバッファー、pH4.0中の
6%ジメチルアセトアミドであった。腫瘍容量を、個々
の腫瘍の長さおよび幅を測定し、式(a×b2)/2(ここ
でaおよびbは腫瘍の長さおよび幅である)に従ってそ
の質量をmgで計算することにより1週間に3回記録し
た。T/C(処置済み/対照)%を、特定の測定日におけ
る対照腫瘍の腫瘍容量の中央値と比較した場合の処置済
み腫瘍の腫瘍容量の中央値の比率をベースとして計算し
た。
ろ、100mg/kgおよび30mg/kgの両注射での処置は腫瘍生
長を40%〜50%阻止した。10mg/kgおよび3mg/kgの注射
では活性は全く観察されなかった。いずれの投与量でも
重量損失、致死性または毒性の臨床サインは全く観察さ
れなかった。
ケジュールが下記に記述されるものである以外は、前記
のと同様のプロトコルを使用して、いくつかの化合物を
種々の腫瘍異種移植片に対して試験した。これらは前記
のh−EGF受容体移入されたNIH 3T3−トランスフェクト
された繊維芽細胞;EGF受容体を非常に過剰発現するA431
ヒト類表皮ガン;EGF受容体阻害剤に感受性であり、そし
てEGF受容体およびerbB−2およびerbB−3を発現する
ことが知られているMCF7ヒト乳ガン;非常にerbB−2を
過剰発現するSK−OV−3ヒト卵巣ガン;EGF受容体を過剰
発現するAH−125小細胞肺ガン;およびネズミ16/c乳腺
ガンを含む。
与 47mg/kgでは生長遅延が17.4日。
の腹腔内投与 75mg/kgでは生長遅延が19.9日。
与 75mg/kgでは生長遅延が5.3日。
与 28mg/kgでは生長遅延が28.2日。
kgでは毒性あり。
り。
なし。
kgでは毒性あり。
Claims (49)
- 【請求項1】式I [式中、Xは−D−E−FでありそしてYは−SR4、ハ
ロゲン、−OR4、−NHR3または水素であるか、またはX
は−SR4、ハロゲン、−OR4、−NHR3または水素でありそ
してYは−D−E−Fであり; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、−
(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピペ
ラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダ
ゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N
−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; Z1、Z2またはZ3は独立して、水素、ハロゲン、C1−C6ア
ルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3
−C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロア
ルキル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−N
H(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−N
H(C3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアル
キル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、
アジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアル
キル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロア
ルキル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8ス
ルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2
−C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニル、またはC2−
C4アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、1,
1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1−C
6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−(CH
2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイル、
−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオ
モルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6アルキル)アルキルオキシカルボニル、
N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
1〜3個の置換基を有することができ、そしてR5中の前
記それぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−N
AB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換さ
れることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり; R13は水素またはハロゲンであり;そして nは1〜4、pは0または1である;ただし、pが0の
とき、R1〜R5の少なくとも1つはその構造中に塩基性窒
素を含む]で表される化合物およびその医薬的に許容し
得る塩、エステル、アミド。 - 【請求項2】式I′ [式中、Xは−D−E−FでありそしてYは−SR4、−O
R4、−NHR3または水素であるか、またはXは−SR4、−O
R4、−NHR3または水素でありそしてYは−D−E−Fで
あり; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、 −(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C
1−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダ
ゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N
−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; Z1、Z2またはZ3は独立して、水素、ハロゲン、C1−C6ア
ルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3
−C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロア
ルキル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−N
H(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−N
H(C3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアル
キル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、
アジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアル
キル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロア
ルキル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8ス
ルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2
−C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニル、またはC2−
C4アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、1,
1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1−C
6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−(CH
2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイル、
−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオ
モルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、N−(C1
−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換フェ
ニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単
環式ヘテロアリール基から独立して選択される1〜3個
の置換基を有することができ、そしてそれぞれのC1−C6
アルキル基は−OH、−NH2または−NAB(ここでAおよび
Bは前述の定義を有する)で置換されることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4、pは0または1である;ただし、pが0の
とき、R1〜R5の少なくとも1つはその構造中に塩基性窒
素を含む]で表される化合物およびその医薬的に許容し
得る塩、エステル、アミド。 - 【請求項3】Z1およびZ2が水素でありそしてZ3がハロゲ
ンである請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項4】Z3が臭素である請求項3記載の化合物。
- 【請求項5】その臭素がフェニル環の3位またはメタ位
に存在する請求項4記載の化合物。 - 【請求項6】Z1が水素であり、Z2がFでありそしてZ3が
Clである請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項7】フッ素がフェニル環の4位にありそして塩
基がフェニル環の3位にある請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】Xが でありそしてYが水素であるか、またはXが水素であり
そしてYが である請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項9】Yが−D−E−Fでありそして−D−E−
Fは または である請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項10】Xが−D−E−Fでありそして−D−E
−Fは または である請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項11】R2が水素である請求項9記載の化合物。
- 【請求項12】R2が水素である請求項10記載の化合物。
- 【請求項13】R2が−(CH2)n−モルホリノである請
求項9記載の化合物。 - 【請求項14】R2が−(CH2)n−モルホリノである請
求項10記載の化合物。 - 【請求項15】R5がカルボキシ、(C1−C6)アルキルオ
キシカルボニルまたはC1−C6アルキルである請求項9記
載の化合物。 - 【請求項16】Yが−D−E−FでありそしてXが−O
(CH2)n−モルホリノである請求項1または2記載の
化合物。 - 【請求項17】Yが−D−E−FでありそしてXが−O
(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキ
ル]である請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項18】Yが−D−E−FでありそしてXが−O
(CH2)n−イミダゾイルである請求項1または2記載
の化合物。 - 【請求項19】式II [式中Qは下記式 または であり; 式(i)において、Xは−D−E−Fであり、そしてY
は−SR4、−OR4、−NHR3または水素であるか、またはX
は−SR4、−OR4、−NHR3または水素であり、そしてYは
−D−E−Fであり;式(ii)、(iii)または(iv)
においてXは−D−E−Fであり; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、−
(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピペ
ラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−N−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダ
ゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N
−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC1−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; E1、E2およびE3は独立して、ハロゲン、C1−C6アルキ
ル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8
シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−NH(C
1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C
3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアルキ
ル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、ア
ジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアルキ
ル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロアル
キル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキシ
カルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2−
C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニル、またはC2−C4
アルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、1,
1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1−C
6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−(CH
2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイル、
−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオ
モルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、N−(C1
−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換フェ
ニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単
環式ヘテロアリール基から独立して選択される1〜3個
の置換基を有することができ、そしてそれぞれのC1−C6
アルキル基は−OH、−NH2または−NAB(ここでAおよび
Bは前述の定義を有する)で置換されることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合物
およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド。 - 【請求項20】E1およびE2が水素でありそしてE3がハロ
ゲンである請求項19記載の化合物。 - 【請求項21】ハロゲンは臭素である請求項20記載の化
合物。 - 【請求項22】その臭素はフェニル環の3位またはメタ
位に存在する請求項21記載の化合物。 - 【請求項23】Qが である請求項19記載の化合物。
- 【請求項24】Qが である請求項19記載の化合物。
- 【請求項25】Qが である請求項19記載の化合物。
- 【請求項26】Qが である請求項19記載の化合物。
- 【請求項27】Xが である請求項24記載に化合物。
- 【請求項28】Xが である請求項25記載の化合物。
- 【請求項29】Xが である請求項25記載の化合物。
- 【請求項30】Xが でありそしてYが水素である請求項23記載の化合物。
- 【請求項31】式III [式中Qは であり; Xが−D−E−Fであり、そしてYは−SR4、−OR4、−
NHR3または水素であるか、またはXは−SR4、−OR4、−
NHR3または水素であり、そしてYは−D−E−Fであ
り; Dは であるか、または存在せず; Eは であり; Fは であり; 但し、Eが である場合、Dは ではなく; R1は水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり; R2、R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、−
(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピペ
ラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−N−モ
ルホリノ、−(CH2)n−N−チオモルホリノ、−(C
H2)n−N−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC1
−C6アルキルであり、ここで置換基は−OH、−NH2、ま
たは から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであり; E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1−C6アルキ
ル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8
シクロアルコキシ、ニトロ、C1−C6ペルフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、C1−C6アシルオキシ、−NH2、−NH(C
1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NH(C
3−C8シクロアルキル)、−N(C3−C8シクロアルキ
ル)2、ヒドロキシメチル、C1−C6アシル、シアノ、ア
ジド、C1−C6チオアルキル、C1−C6スルフィニルアルキ
ル、C1−C6スルホニルアルキル、C3−C8チオシクロアル
キル、C3−C8スルフィニルシクロアルキル、C3−C8スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C1−C6アルコキシ
カルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C2−
C4アルケニル、C4−C8シクロアルケニルまたはC2−C4ア
ルキニルであり; R5は水素、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、1,
1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アルキル、
−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−N−ピ
ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1−C
6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−(CH
2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイル、
−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−チオ
モルホリノ、 −CH=CH−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−N−ヘ
キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n
−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1−C6ア
ルキル)2、−1−オキソ(C1−C6アルキル)、カルボ
キシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、N−(C1
−C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換フェ
ニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単
環式ヘテロアリール基から独立して選択される1〜3個
の置換基を有することができ、そしてそれぞれのC1−C6
アルキル基は−OH、−NH2または−NAB(ここでAおよび
Bは前述の定義を有する)で置換されることができ; R6は水素またはC1−C6アルキルであり;そして nは1〜4、pは0または1である]で表される化合物
およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド。 - 【請求項32】Qが である請求項31記載の化合物。
- 【請求項33】Qが である請求項31記載の化合物。
- 【請求項34】Xが である請求項32記載の化合物。
- 【請求項35】E1およびE2が水素でありそしてE3が臭素
である請求項31記載の化合物。 - 【請求項36】Xが である請求項33記載の化合物。
- 【請求項37】請求項1または2記載の化合物からなる
チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤。 - 【請求項38】請求項19記載の化合物からなるチロシン
キナーゼの不可逆的阻害剤。 - 【請求項39】請求項31記載の化合物からなるチロシン
キナーゼの不可逆的阻害剤。 - 【請求項40】E1が水素であり、E2がフッ素であり、そ
してE3が塩素である請求項19記載の化合物。 - 【請求項41】フッ素がフェニル環の4−位、そして塩
素がフェニル環の3−位に存在する請求項40記載の化合
物。 - 【請求項42】E1が水素であり、E2がフッ素であり、そ
してE3が塩素である請求項31記載の化合物。 - 【請求項43】フッ素がフェニル環の4−位、そして塩
素がフェニル環の3−位に存在する請求項42記載の化合
物。 - 【請求項44】Xが−D−E−FでありそしてFが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アル
キル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−
ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−
NH2、−(CH2)n−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)
n−N(C1−C6アルキル)2、−1−オキソ(C1−C6)
アルキル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカル
ボニル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイルであり、
そして1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6ア
ルキル、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−1−オキソ
(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボ
ニルまたは−N−(C1−C6)アルキルカルバモイルのそ
れぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−NAB
(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換され
ているか;または Yが−D−E−FでありそしてFが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アル
キル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−
ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−
NH2、−(CH2)n−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)
n−N(C1−C6アルキル)2、−1−オキソ(C1−C6ア
ルキル)、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカル
ボニル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイルであり、
そして1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6ア
ルキル、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−1−オキソ
(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボ
ニルまたは−N−(C1−C6)アルキルカルバモイルのそ
れぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−NAB
(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換され
ている、請求項1または2記載の化合物。 - 【請求項45】Xが−D−E−FでありそしてFが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アル
キル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−
ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−
NH2、−(CH2)n−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)
n−N(C1−C6アルキル)2、−1−オキソ(C1−C6ア
ルキル)、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカル
ボニル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイルであり、
そして1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6ア
ルキル、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−1−オキソ
(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボ
ニルまたは−N−(C1−C6)アルキルカルバモイルのそ
れぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−NAB
(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換され
ているか;または Yが−D−E−FでありそしてFが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アル
キル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−
ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−
NH2、−(CH2)n−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)
n−N(C1−C6アルキル)2、−1−オキソ(C1−C6)
アルキル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカル
ボニル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイルであり、
そして1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6ア
ルキル、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−1−オキソ
(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボ
ニルまたは−N−(C1−C6)アルキルカルバモイルのそ
れぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−NAB
(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換され
ている、請求項19記載の化合物。 - 【請求項46】Xが−D−E−FでありそしてFが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アル
キル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−
ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−
NH2、−(CH2)n−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)
n−N(C1−C6アルキル)2、−1−オキソ(C1−C6)
アルキル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカル
ボニル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイルであり、
そして1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6ア
ルキル、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−1−オキソ
(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボ
ニルまたは−N−(C1−C6)アルキルカルバモイルのそ
れぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2または−NAB
(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で置換され
ているか;または Yが−D−E−FでありそしてFが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6アル
キル、−(CH2)n−N−ピペリジニル、−(CH2)n−
ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル[N4−(C1
−C6)アルキル]、−(CH2)n−N−ピロリジル、−
(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−N−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−
(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−
NH2、−(CH2)n−NH(C1−C6アルキル)、−(CH2)
n−N(C1−C6アルキル)2、−1−オキソ(C1−C6)
アルキル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカル
ボニル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイルであり、
そして1,1−ジフルオロ(C1−C6)アルキル、C1−C6ア
ルキル、−CH=CH−(C1−C6)アルキル、−1−オキソ
(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)アルキルオキ
シカルボニルまたは−N−(C1−C6)アルキルカルバモ
イルのそれぞれのC1−C6アルキル基は−OH、−NH2また
は−NAB(ここでAおよびBは前述の定義を有する)で
置換されている、請求項31記載の化合物。 - 【請求項47】Xが−D−E−Fであり; Yが−SR4、−OR4または−NHR3であり; そしてR3およびR4が−(CH2)n−N−ピペリジニル、
−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ
ペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n
−N−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(C
H2)n−N−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼ
ピンまたは置換されたC1−C6アルキルであり、ここで置
換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであるか;または Yが−D−E−Fであり; Xが−SR4、−OR4または−NHR3であり; そしてR3およびR4が−(CH2)n−N−ピペリジニル、
−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ
ペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n
−N−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(C
H2)n−N−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼ
ピンまたは置換されたC1−C6アルキルであり、ここで置
換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルである;請求項1または2記載の化合
物。 - 【請求項48】Xが−D−E−Fであり; Yが−SR4、−OR4または−NHR3であり; そしてR3およびR4が−(CH2)n−N−ピペリジニル、
−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ
ペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n
−N−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(C
H2)n−N−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼ
ピンまたは置換されたC1−C6アルキルであり、ここで置
換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであるか;または Yが−D−E−Fであり; Xが−SR4、−OR4または−NHR3であり; そしてR3およびR4が−(CH2)n−N−ピペリジニル、
−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ
ペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n
−N−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(C
H2)n−N−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼ
ピンまたは置換されたC1−C6アルキルであり、ここで置
換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルである;請求項19記載の化合物。 - 【請求項49】Xが−D−E−Fであり; Yが−SR4、−OR4または−NHR3であり; そしてR3およびR4が−(CH2)n−N−ピペリジニル、
−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ
ペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n
−N−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(C
H2)n−N−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼ
ピンまたは置換されたC1−C6アルキルであり、ここで置
換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルであるか;または Yが−D−E−Fであり; Xが−SR4、−OR4または−NHR3であり; そしてR3およびR4が−(CH2)n−N−ピペリジニル、
−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ
ペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(CH2)n
−N−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(C
H2)n−N−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイ
ル、−(CH2)n−N−モルホリノ、−(CH2)n−N−
チオモルホリノ、−(CH2)n−N−ヘキサヒドロアゼ
ピンまたは置換されたC1−C6アルキルであり、ここで置
換基は−OH、−NH2、または から選択され、AおよびBは独立して、水素、C1−C6ア
ルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−N−ピペリジニ
ル、−(CH2)n−N−ピペラジニル、−(CH2)n−N1
−ピペラジニル[N4−(C1−C6)アルキル]、−(C
H2)n−N−ピロリジル、−(CH2)n−N−ピリジ
ル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−
N−イミダゾイルである;請求項31記載の化合物。
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ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
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US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
EP1801112A1 (en) * | 1998-05-26 | 2007-06-27 | Warner-Lambert Company LLC | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
AU763839B2 (en) | 1998-05-26 | 2003-07-31 | Warner-Lambert Company | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
TR200100560T2 (tr) | 1998-08-18 | 2002-05-21 | The Regents Of The University Of California | EGF-R Antagonistlerinin uygulanmasıyla nefes yolunda mukus üretiminin önlenmesi |
WO2000031048A1 (en) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
JP3270834B2 (ja) * | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
PT1731511E (pt) * | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2001004111A1 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
DE19943815A1 (de) * | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
MXPA02004366A (es) | 1999-11-05 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
DE10009267A1 (de) * | 2000-02-26 | 2001-08-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin |
US6664390B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine |
ES2267748T3 (es) * | 2000-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
MXPA02009855A (es) * | 2000-04-08 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
DE10031971A1 (de) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Goedecke Ag | Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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DE10042064A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10063435A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ516873A (en) * | 2001-02-12 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage |
CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
DE60237145D1 (de) | 2001-02-21 | 2010-09-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Chinazolinderivate |
IL142118A0 (en) * | 2001-03-20 | 2002-03-10 | Prochon Biotech Ltd | Method and composition for treatment of skeletal dysplasias |
ES2263743T3 (es) | 2001-04-13 | 2006-12-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico. |
EP2253319A1 (en) | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent. |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
JP2003183283A (ja) * | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合インドール化合物、その製造法および用途 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
HUP0600340A3 (en) | 2002-07-15 | 2011-06-28 | Genentech Inc | Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
US7196090B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
DK2345671T3 (en) | 2002-09-27 | 2016-02-15 | Xencor Inc | Optimized Fc variants and methods for their formation |
AU2003299943A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heterocycles and uses thereof |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US7687506B2 (en) | 2003-04-11 | 2010-03-30 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
EP1617711B1 (en) * | 2003-04-23 | 2016-08-17 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent device and display |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
SE0301446D0 (sv) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
AU2004251146A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-01-06 | Irm, Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
JO2785B1 (en) * | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
BRPI0410634A (pt) | 2003-05-30 | 2006-06-13 | Astrazeneca Uk Ltd | processo |
WO2005003100A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
CN102432552B (zh) * | 2003-08-14 | 2016-01-20 | 阿雷生物药品公司 | 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物 |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
SI1667991T1 (sl) | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10345875A1 (de) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PT1680140E (pt) * | 2003-10-16 | 2011-05-31 | Imclone Llc | Inibidores do receptor-1 do factor de crescimento de fibroblastos e m?todos de tratamento destes |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
UA83881C2 (en) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
WO2005075439A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2005094830A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Combinations of signal transduction inhibitors |
ES2741574T3 (es) | 2004-03-31 | 2020-02-11 | Massachusetts Gen Hospital | Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico |
ME02125B (me) | 2004-04-07 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Inhibitori protein apoptoze (iap) |
ME01267B (me) * | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
WO2005107747A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Bioresponse, Llc | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
US20080268460A1 (en) * | 2004-05-20 | 2008-10-30 | Wyeth | Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases |
KR101200133B1 (ko) | 2004-06-01 | 2012-11-13 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
RU2389731C2 (ru) | 2004-06-02 | 2010-05-20 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Конденсированное гетероциклическое соединение |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1919950A1 (en) | 2004-07-15 | 2008-05-14 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
CA2580141C (en) | 2004-09-23 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
UY29161A1 (es) * | 2004-10-15 | 2006-04-28 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos heterociclos |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
KR101027427B1 (ko) | 2004-11-12 | 2011-04-11 | 젠코어 인코포레이티드 | FcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Fc 변이체 |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
WO2006064196A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
EP1838303B1 (en) | 2004-12-30 | 2011-02-09 | Bioresponse LLC | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
ZA200706017B (en) | 2005-01-21 | 2008-12-31 | Genentech Inc | Fixed dosing of her antibodies |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
EP1850874B1 (en) | 2005-02-23 | 2013-10-16 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2007041635A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
CA2629244C (en) | 2005-11-11 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
ES2364901T3 (es) * | 2005-11-15 | 2011-09-16 | Array Biopharma, Inc. | Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina. |
AU2006314444C1 (en) | 2005-11-21 | 2018-01-04 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors |
CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
KR20140020367A (ko) | 2006-04-05 | 2014-02-18 | 노파르티스 아게 | 암을 치료하기 위한 bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk 억제제를 포함하는 조합물 |
MX2008012715A (es) | 2006-04-05 | 2008-10-14 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
MX2008014292A (es) | 2006-05-09 | 2008-11-18 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma. |
CN101100466B (zh) * | 2006-07-05 | 2013-12-25 | 天津和美生物技术有限公司 | 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 |
MX2009000456A (es) * | 2006-07-13 | 2009-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina mtki. |
US8246966B2 (en) * | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
PT2059536E (pt) | 2006-08-14 | 2014-04-14 | Xencor Inc | Anticorpos otimizados que visam cd19 |
EP2386655B1 (en) | 2006-09-12 | 2014-11-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker |
WO2008034776A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
BRPI0717753B1 (pt) | 2006-10-27 | 2022-04-12 | Bioresponse, Llc | Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
US8338433B2 (en) * | 2006-11-22 | 2012-12-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents |
TW200835497A (en) * | 2007-01-11 | 2008-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 636 |
JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
RU2009134223A (ru) | 2007-02-15 | 2011-03-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака |
MX2009008981A (es) | 2007-03-02 | 2009-09-02 | Genentech Inc | Prediccion de respuesta a un inhibidor her. |
EP2708557A1 (en) | 2007-05-30 | 2014-03-19 | Xencor, Inc. | Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells |
ES2417148T3 (es) | 2007-06-08 | 2013-08-06 | Genentech, Inc. | Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2 |
EP2185562B1 (en) | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
WO2009039140A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors |
AU2008320342B2 (en) | 2007-10-29 | 2012-07-26 | Natco Pharma Limited | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
US20110053991A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-03-03 | Gore Lia | Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
PL2245026T3 (pl) | 2008-02-07 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji |
WO2009118292A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
NZ589143A (en) | 2008-05-14 | 2012-02-24 | Genomic Health Inc | Colorectal cancer response prediction based on AREG EREG DUSP6 and SLC26A3 expression levels |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
US8426430B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
WO2010028236A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Algorithm for designing irreversible inhibitors |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
WO2010054285A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
US8173634B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-08 | Novartis Ag | Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic |
CN103204794A (zh) | 2008-12-18 | 2013-07-17 | 诺瓦提斯公司 | 新的盐 |
RS53041B (en) | 2008-12-18 | 2014-04-30 | Novartis Ag | 1- [4- [1- (4-CYCLOHEXYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZYLOXYIMINO) -ETHYL] -2-ETHYL-BENZYL] -AZETIDINE-3-CARBOXYLIC ACID |
ITMI20082336A1 (it) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | Univ Parma | Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
EP2406262B1 (en) | 2009-03-11 | 2016-02-17 | Auckland UniServices Limited | Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy |
KR100963102B1 (ko) * | 2009-03-16 | 2010-06-14 | 호서대학교 산학협력단 | 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제 |
WO2010107968A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
TWI461211B (zh) | 2009-03-20 | 2014-11-21 | Genentech Inc | 抗-her抗體 |
ES2904360T3 (es) | 2009-05-20 | 2022-04-04 | Biomarin Pharm Inc | Variantes de péptido natriurético de tipo C |
CA2765983C (en) | 2009-06-26 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
HUE033312T2 (en) | 2009-07-20 | 2017-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of anti CTLA4 antibody with etoposide for synergistic treatment of proliferative diseases |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
IN2012DN01453A (ja) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
WO2011023677A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
JP5925680B2 (ja) * | 2009-09-02 | 2016-05-25 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用 |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
MX2012002997A (es) | 2009-09-10 | 2012-08-01 | Novartis Ag | Derivados de eter de los heteroarilos biciclicos. |
KR20120093220A (ko) | 2009-09-16 | 2012-08-22 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터 |
CN101648890B (zh) * | 2009-09-16 | 2012-07-25 | 常州工程职业技术学院 | 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法 |
CA2777934A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Prometheus Laboratories Inc. | Proximity-mediated assays for detecting oncogenic fusion proteins |
EA201200651A1 (ru) | 2009-11-04 | 2012-12-28 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек |
MX2012005464A (es) | 2009-11-12 | 2012-06-08 | Genentech Inc | Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas. |
JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
CN102781237A (zh) | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
US20120289501A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-15 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
JP6184695B2 (ja) | 2009-12-04 | 2017-08-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法 |
AU2012265844A1 (en) | 2009-12-08 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
WO2011070030A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
CN102812167A (zh) | 2009-12-30 | 2012-12-05 | 阿维拉制药公司 | 蛋白的配体-介导的共价修饰 |
MX2012008049A (es) | 2010-01-12 | 2012-08-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,. |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
WO2011113802A2 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
EP2552957A4 (en) | 2010-03-29 | 2013-11-20 | Zymeworks Inc | ANTIBODIES HAVING ENHANCED OR DELETED EFFECTIVE FUNCTION |
RU2012148699A (ru) | 2010-04-16 | 2014-05-27 | Дженентек, Инк. | Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
CN102947275A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
CN102382106A (zh) | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 黄振华 | 苯胺取代的喹唑啉衍生物 |
SG10201408229WA (en) | 2010-08-31 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
WO2012035039A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
CN103313987A (zh) | 2010-11-19 | 2013-09-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途 |
CN103270026A (zh) | 2010-12-21 | 2013-08-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
BR112013020992A2 (pt) | 2011-02-17 | 2016-10-11 | Nestec Sa | aparelho e método para isolamento de leucócitos e células tumorosas por meio de filtração |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
WO2012122513A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CN103649073B (zh) | 2011-04-28 | 2016-04-13 | 诺瓦提斯公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
EP2716633B1 (en) | 2011-05-26 | 2017-05-17 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EA201490164A1 (ru) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013020024A2 (en) * | 2011-08-03 | 2013-02-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Maleimide compounds and methods of treatment |
MX2014001595A (es) | 2011-08-12 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso. |
EP3392274A1 (en) | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
JP2014526891A (ja) | 2011-08-17 | 2014-10-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ニューレグリン抗体とその使用 |
WO2013033380A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
WO2013041539A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
AU2012321248A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
JP5992054B2 (ja) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
RU2019103083A (ru) | 2011-11-30 | 2019-03-22 | Дженентек, Инк. | МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
CR20200286A (es) | 2011-12-22 | 2020-09-23 | Novartis Ag | DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294) |
AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
EA201491264A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию |
CA2859862A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
KR20140107575A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
EA201491259A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
CN104379602B (zh) | 2012-03-08 | 2017-05-03 | 哈洛齐梅公司 | 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法 |
CN103987700B (zh) * | 2012-03-09 | 2016-08-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途 |
US20130259867A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
SG11201406592QA (en) | 2012-05-04 | 2014-11-27 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
BR112014031421A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-06-27 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
US9738643B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-08-22 | Duke University | Substituted indazoles for targeting Hsp90 |
WO2014045310A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Massimo Zollo | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer |
JP6374392B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-08-15 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Xbp1、cd138およびcs1ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法 |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
EP3626741A1 (en) | 2013-02-20 | 2020-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
JP6255038B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-12-27 | トリアクト セラピューティクス,インク. | 癌治療 |
CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
BR112015022545A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Constellation Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazolo e os usos disso |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
CN105246508A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 基因泰克公司 | Mek抑制剂化合物与her3/egfr抑制剂化合物的组合及使用方法 |
RS57497B1 (sr) | 2013-03-14 | 2018-10-31 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prolekovi fumarata i njihova upotreba u lečenju raznih bolesti |
EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
JP2016520528A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法 |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
EP2976085A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
SG11201600171SA (en) | 2013-08-02 | 2016-02-26 | Pfizer | Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
MX2016002794A (es) | 2013-09-05 | 2016-09-13 | Genentech Inc | Compuestos antiproliferativos. |
EP3044593A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-05-17 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
EP3044236A2 (en) | 2013-09-12 | 2016-07-20 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
SG11201600028YA (en) | 2013-09-22 | 2016-02-26 | Calitor Sciences Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
RU2016114074A (ru) | 2013-10-18 | 2017-11-23 | Дженентек, Инк. | Анти-rspo антитела и способы применения |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
HUE047699T2 (hu) | 2013-12-17 | 2020-05-28 | Hoffmann La Roche | Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával |
EP3083687A2 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
EP3659624B1 (en) | 2014-01-15 | 2022-11-16 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Cartilage targeting agents and their use |
EP3110793B1 (en) | 2014-02-24 | 2019-08-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
US9394281B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-19 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CR20160500A (es) | 2014-03-31 | 2016-12-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
KR20160132496A (ko) | 2014-04-03 | 2016-11-18 | 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. | 초분자 조합 치료제 |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
ES2831416T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR |
CN105705493B (zh) | 2014-08-15 | 2017-11-28 | 安润医药科技(苏州)有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 |
CN107074823B (zh) | 2014-09-05 | 2021-05-04 | 基因泰克公司 | 治疗性化合物及其用途 |
EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
WO2016063122A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for screening a subject for a cancer |
WO2016073380A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
BR112017009151A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos |
WO2016073282A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
US20160166685A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
EP3632915A1 (en) | 2014-11-27 | 2020-04-08 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
EP3229836B1 (en) | 2014-12-09 | 2019-11-13 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Human monoclonal antibodies against axl |
JP2018508183A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法 |
CA2969830A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
WO2016109546A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
CN107406418B (zh) | 2015-01-09 | 2021-10-29 | 基因泰克公司 | 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 |
EP3242874B1 (en) | 2015-01-09 | 2018-10-31 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
EP3242872B1 (en) | 2015-01-09 | 2019-07-03 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
EP3250571B1 (en) | 2015-01-29 | 2022-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
JP6636031B2 (ja) | 2015-01-30 | 2020-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
HRP20201900T4 (hr) | 2015-05-12 | 2024-06-07 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka |
IL294138A (en) | 2015-05-29 | 2022-08-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
US10029022B2 (en) | 2015-07-03 | 2018-07-24 | Kyoto University | Nuclear medicine diagnostic imaging agent |
JP6739987B2 (ja) * | 2015-07-03 | 2020-08-12 | 国立大学法人京都大学 | 核医学画像診断薬 |
US20180201687A1 (en) | 2015-07-07 | 2018-07-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
JP6946270B2 (ja) | 2015-08-26 | 2021-10-06 | ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス 3(エフ エス ピー クニオ) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 |
EP3341732B1 (en) | 2015-08-27 | 2023-07-12 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer |
JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017055322A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample |
WO2017055327A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample |
WO2017055324A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample |
WO2017055326A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
DK3389662T3 (da) | 2015-12-16 | 2022-02-28 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
US20230183346A1 (en) | 2016-02-26 | 2023-06-15 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
US20170319688A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017249229A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
AU2017250296A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
BR112018071683A2 (pt) | 2016-04-22 | 2019-02-19 | Obi Pharma, Inc. | método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
CN106008480A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-10-12 | 江西科技师范大学 | 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
JP7160688B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cbp/ep300の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
EP3463433A1 (en) | 2016-05-25 | 2019-04-10 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and compositions for treating cancers |
CN109312407A (zh) | 2016-06-08 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
ES2963807T3 (es) | 2016-06-08 | 2024-04-02 | Xencor Inc | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la IgG4 con anticuerpos anti-CD19 de reticulación a CD32B |
CN107488194B (zh) * | 2016-06-10 | 2021-07-30 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿法替尼中间体及其制备方法 |
WO2018011166A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
AU2017302038B2 (en) | 2016-07-27 | 2024-03-21 | Obi Pharma, Inc. | Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof |
WO2018023121A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Obi Pharma, Inc. | Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
US11186634B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
EP3497129A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
US20190209669A1 (en) | 2016-08-23 | 2019-07-11 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
EP4089116A1 (en) | 2016-09-27 | 2022-11-16 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
KR102531327B1 (ko) | 2016-09-29 | 2023-05-11 | 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 | 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
EP3529262B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-07-21 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for promoting t cells response |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
WO2018087391A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation |
CA3044274A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
CN108148006A (zh) * | 2016-12-02 | 2018-06-12 | 北京大学 | 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用 |
LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
WO2018158398A1 (en) | 2017-03-02 | 2018-09-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof |
WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
KR20190136076A (ko) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제 |
WO2018189403A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
EP3624798A1 (en) | 2017-05-18 | 2020-03-25 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
KR20240006698A (ko) | 2017-07-21 | 2024-01-15 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
MX2020000903A (es) | 2017-08-11 | 2020-07-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos. |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
AU2018329925A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-03-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3073421A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Daniel Mark COREY | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
WO2019072885A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2019072888A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER |
AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
WO2019084395A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION |
KR20200075860A (ko) | 2017-11-06 | 2020-06-26 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
US11679148B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-06-20 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and compositions for treating cancers |
US11814686B2 (en) | 2017-12-07 | 2023-11-14 | Institut National de la Santéde la Recherche Médicale | Method for screening and treating a subject for a cancer |
EP3730483B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
JP7480048B2 (ja) | 2018-01-26 | 2024-05-09 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
US11708367B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-07-25 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN111757735B (zh) | 2018-01-26 | 2023-09-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
EP3774865A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
KR20210024441A (ko) | 2018-03-28 | 2021-03-05 | 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도 |
US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
EP3775206A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
US20210164984A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer |
WO2019211370A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
WO2019211369A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
EP3797173A2 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
JP2021526161A (ja) | 2018-05-30 | 2021-09-30 | マショーヴァー, デイビィッドMACHOVER, David | 癌治療のための方法及び医薬組成物 |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019234221A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia |
AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
US11203645B2 (en) | 2018-06-27 | 2021-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
TW202012391A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-04-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 二芳基醚型喹唑啉衍生物 |
WO2020018789A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
CN112703011A (zh) | 2018-08-06 | 2021-04-23 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗癌症的方法和组合物 |
CN112805267B (zh) | 2018-09-03 | 2024-03-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 |
US20220047701A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer |
KR20210063330A (ko) | 2018-09-19 | 2021-06-01 | 제넨테크, 인크. | 방광암에 대한 치료 및 진단 방법 |
JP7475336B2 (ja) | 2018-09-21 | 2024-04-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | トリプルネガティブ乳癌のための診断方法 |
BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
CN113194954A (zh) | 2018-10-04 | 2021-07-30 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗角皮病的egfr抑制剂 |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US20220041579A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
CN113490666A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-08 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US11236069B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
EP3921443A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP3924520A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-12-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer |
EP3931220A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
JP2022522185A (ja) | 2019-02-27 | 2022-04-14 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | T細胞機能を評価して治療法に対する応答を予測するための方法および薬剤 |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3931195A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020178400A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to diagnose a cmmrd |
WO2020219906A1 (en) * | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
CN114269376A (zh) | 2019-05-03 | 2022-04-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
JP2022538733A (ja) | 2019-05-20 | 2022-09-06 | インセルム(インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル) | 新規抗cd25抗体 |
US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP4007820A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for screening a subject for a cancer |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AR119887A1 (es) | 2019-09-04 | 2022-01-19 | Genentech Inc | Agentes de unión a cd8 y sus usos |
AU2020351782A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-04-21 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
US20240058446A1 (en) | 2019-10-03 | 2024-02-22 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
WO2021083949A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
CN115066613A (zh) | 2019-11-06 | 2022-09-16 | 基因泰克公司 | 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法 |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
MX2022005775A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-09 | Genentech Inc | Compuestos terapeuticos y metodos de uso. |
AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
KR20220113790A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
IL294800A (en) | 2020-01-27 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021209039A1 (zh) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 |
CN113527215B (zh) * | 2020-04-17 | 2023-12-05 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 |
CN115885050A (zh) | 2020-04-28 | 2023-03-31 | 基因泰克公司 | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 |
KR20230008751A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-16 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법 |
CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
BR112022025801A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-10-03 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação |
EP4172621A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
US20230266322A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
CA3193273A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Enosi Therapeutics Corporation | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
US11999964B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
AU2021347232A1 (en) | 2020-09-23 | 2023-04-27 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
IL301547A (en) | 2020-10-05 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
WO2022162162A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to diagnose msi cancer |
CR20230382A (es) | 2021-02-12 | 2023-09-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer |
WO2022178205A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
EP4298114A1 (en) | 2021-02-26 | 2024-01-03 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AU2022280025A1 (en) | 2021-05-25 | 2023-12-07 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
US20220389104A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-08 | Ose Immunotherapeutics | Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
WO2022266427A1 (en) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof |
CA3226019A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性kras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202332429A (zh) | 2021-11-24 | 2023-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024052503A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof |
WO2024061930A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl) |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024127053A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3755583A (en) * | 1970-06-05 | 1973-08-28 | Chas0!nhx | |
US5321030A (en) | 1989-02-14 | 1994-06-14 | Amira, Inc. | Creatine analogs having antiviral activity |
DE9190155U1 (de) * | 1990-11-06 | 1993-10-07 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Chinazolinderivate zur Steigerung der Antitumoraktivität |
SG64322A1 (en) | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
CA2183655C (en) | 1994-02-23 | 2001-03-06 | Lee D. Arnold | 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
DK0682027T3 (da) | 1994-05-03 | 1998-05-04 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning |
DE4431867A1 (de) * | 1994-09-07 | 1996-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
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TW321649B (ja) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
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PT831829E (pt) | 1995-06-07 | 2003-12-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos |
WO1996040648A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
WO1997017329A1 (fr) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
EA000072B1 (ru) | 1995-11-14 | 1998-06-25 | Фармация Энд Апджон С.П.А. | Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
RO121900B1 (ro) * | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
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