CN1218456A - 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂 - Google Patents

酪氨酸激酶的不可逆抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1218456A
CN1218456A CN97194458A CN97194458A CN1218456A CN 1218456 A CN1218456 A CN 1218456A CN 97194458 A CN97194458 A CN 97194458A CN 97194458 A CN97194458 A CN 97194458A CN 1218456 A CN1218456 A CN 1218456A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
base
acid
quinazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97194458A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1145614C (zh
Inventor
A·J·布里格斯
W·A·德尼
E·M·多布鲁辛
A·M·多尔蒂
D·W·埃里
D·J·麦克纳马拉
H·D·H·肖瓦尔特
J·B·斯迈尔
H·周
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1218456(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of CN1218456A publication Critical patent/CN1218456A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1145614C publication Critical patent/CN1145614C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。本发明也提供了治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位或牛皮癣的方法,本发明还提供了一种包含作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物的药物组合物。

Description

酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
发明领域
本发明涉及作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物。本发明也涉及治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位或牛皮癣的方法,本发明还涉及一种包含作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物的药物组合物。发明背景
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。细胞接受许多来自细胞外的指令,指导细胞是否增殖。信号传导系统的目的是接受细胞表面的这些或其它信号,将其导入细胞内,然后将这些信号传递到细胞核、细胞骨架,以及转运和蛋白合成结构。
癌症的最常见病因是一系列的缺损,所述缺损可以是这些蛋白质的缺损(当其突变时),或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损,从而使蛋白过度产生或产生不足。通常,在细胞内存在重要损伤,该损伤导致组成型状态,由此使细胞核收到增殖信号,而事实上这些信号并不存在。这可以通过多种机制发生。有时细胞会在不应该的情况下开始生产其自身受体的真正的生长因子,所谓的自分泌环机制。细胞表面受体的突变(该突变通常通过酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活,并传递事实上并不存在的信号。或者,许多表面激酶可在细胞表面过度表达,导致对弱信号的过强响应。在细胞内存在许多水平,在这些水平上,突变或过度表达可导致在细胞内产生同样的假信号,并且有许多涉及癌症的其它种类的信号传导缺陷。本发明针对由上述三种机制引起的、涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR)的细胞表面受体的癌症。该家族由EGF受体(Erb-B1)、Erb-B2受体、其组成性活性癌基因蛋白突变种Neu、Erb-B3受体和Erb-B4受体组成。此外,其它通过受体的EGF家族成员的生理学过程也可以用下述的本发明化合物进行治疗。
EGFR有两种重要的配体,表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGFα)。该受体在成人中仅有非常弱的功能,但似乎与大部分癌症的疾病进程有关,特别是结肠癌和乳腺癌。密切相关的Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4受体有一类Heregulins作为其主要的配体,受体的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外,已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员形成异源二聚体的信号传导复合物,如果该家族中有一个以上成员在恶性肿瘤中过度表达,便可导致协同的信号传导作用。一种以上家族成员的过度表达在人体恶性肿瘤中显示出相当普遍。
除癌症外,再狭窄也是由于不利的细胞增殖所引起的疾病。再狭窄涉及血管平滑肌细胞的增殖。再狭窄是与冠状动脉血管成形术及其它医疗方法有关的主要临床问题。再狭窄通常在约0至约6个月内,以约30%-50%的发病率发生在经气囊血管成形术清除闭塞的冠状动脉以治疗由于动脉闭塞所引起的心脏病的患者中。形成的再狭窄会引起患者在疾病和健康护理方面的大量花销。
再狭窄的进程是由血管、包括动脉和静脉的损伤所引发,随后释放出凝血酶原、血管活性和促有丝分裂因子。内皮和深部血管的损伤导致血小板凝集、血栓形成、炎症、以及巨噬细胞和平滑肌细胞的激活。这些事件引起生长因子和细胞因子的产生和释放,这些因子随后又促进其自身的合成和从靶细胞的释放。因此,引发了涉及生长因子如EGF、血小板衍生的生长因子(PDGF)或成纤维细胞生长因子(FGFs)的自持过程。因此,非常需要信号传导通路、特别是酪氨酸激酶如EGF、PDGF、FGF或src酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。
对于增殖性皮肤病牛皮癣目前还没有好的治疗方法。通常用抗癌剂如甲氨蝶呤进行治疗,该药物有非常严重的副作用,并且在必须使用的毒性极限剂量下并不十分有效。据信TGFα是牛皮癣中过度产生的主要生长因子,这是因为过度表达TGFα的转基因小鼠中有50%产生了牛皮癣。这表明EGFR信号传导的良好抑制剂可用作抗牛皮癣剂,该药物优选、但并非必须通过局部给药。
与可逆性抑制剂相比,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂具有非常突出的优点,因为不可逆抑制剂可长时间抑制酪氨酸激酶,这种作用仅受受体再合成(也称为恢复)的正常速率的限制。
关于src酪氨酸激酶在涉及癌症和再狭窄的生理学进程中的作用的其它信息可以参见如下文献,这些文献均引入本文作为参考。
Benjamin C.W.和Jones D.a,“血小板衍生的生长因子刺激结合蛋白质-2的生长因子受体与血管平滑肌细胞中Src的缔合”,JBC,1994;269:30911-30916。
Kovalenko M等,“选择性血小板衍生的生长因子受体激酶阻断剂逆转顺-反形成”,Cancer Res,1994;54:6106-6114。
Schwartz R.S.等,“The Restenosis Paradigm Revisted:另一种对细胞机理的建议”,JAm Coll Cardio,1992;20:1284-1293。
Libby P.等,“再狭窄的链模型-一种动脉硬化进程的特定情形”,Circulation,1992;86:47-52。
其它有关EGF酪氨酸激酶在生物过程中对癌症和再狭窄作用的信息可以参见如下文献,这些文献均引入本文作为参考。
Jonathan Blay和Morley D.Hollenberg,“经培养的主动脉平滑肌细胞EGF受体功能的异源调节”,Eur J Pharmacal,Mol PharmacolSect,1989;172(1):1-7。
抗体对EGF或EGFR显示体内抗肿瘤活性的信息可以参见如下文献,这些文献均引入本文作为参考。
Modjtahedi H.,Eccles S.,Box G.,Styles J.,Dean C,“用阻断生长因子-受体作用的大鼠抗体对过度表达EGF受体的人体肿瘤异种移植的免疫治疗”,Br J Cancer,1993;67:254-261。
Kurachi H.,Morishige K.I.,Amemiya K.,Adachi H.,Hirota K.,Miyake A.,Tanizawa O,“在体内卵巢癌细胞系中转化生长因子α/表皮生长因子受体自分泌生长机理的重要性”,Cancer Res,1991;51:5956-5959。
Masui H.,Moroyama T.,Mendelsohn J,“具有不同的同型标本的抗表皮生长因子受体单克隆抗体在小鼠内抗肿瘤活性的机理”,CancerRes,1986;46:5592-5598。
Rodeck U.,Herlyn M.,Herlyn.D.,Molthoff C.,Atkinson B.,Varello M.,Steplewski Z.,Koprowski H.,“通过表皮生长因子受体单克隆抗体对肿瘤生长的调制”,Cancer Res,1987;47:3692-3696。
Guan E.,Zhou T.,Wang J.,Huang P.,Tang W.,Zhao M.,ChenY.,Sun Y,“通过抗表皮生长因子受体单克隆抗体对在无胸腺小鼠中人体鼻咽癌的生长抑制”,Internat J Cell Clon,1989;7:242-256。
Masui H.,Kawamoto T.,Sato J.D.,Wolf B.,Sato G.,MendelsohnJ,“通过抗表皮生长因子受体单克隆抗体对无胸腺小鼠中人体肿瘤细胞的生长抑制”,Cancer Res,1984;44:1002-1007。
此外,下述文献也明示出蛋白酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性。这些文献引入本文作参考。
Buchdunger E.,Trinks U.,Mett H.,Regenass U.,Muller M.,Meyer T.,McGlynn E.,Pinna L.A.Traxler P.,Lydon N.B.“4,5-二苯氨基邻苯二甲酰胺:一种具有对表皮生长因子受体信号传导通路的选择性的蛋白酪氨酸激酶抑制剂”及体内抗肿瘤活性作用,Proc Natl AcadSci USA,1994;91:2334-2338。
Buchdunger E.,Mett H.,Trinks U.,Regenass U.,Muller M.,Meyer T.,Beilstein P.,Wirz B.,Schneider P.,Traxler P.,Lydon N.“4.5-二(4-氟苯氨基)邻苯二甲酰胺:一种具有有效体内Mdd抗肿瘤活性的对表皮生长因子受体信号传导通路的选择性抑制剂”,ClinicalCancer Research,1995;1:813-821。
作为酪氨酸激酶可逆抑制剂的化合物下在述专利文献中有述:US5,457,105、5,475,001和5,409,930,以及PCT申请WO9519774和WO9519970。本发明公开的化合物与上述文献所述的酪氨酸激酶抑制剂具有不同的结构,本发明的化合物为酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。发明概述
本发明提供了具有下式Ⅰ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
Figure A9719445800371
其中,X为-D-E-F,Y为-SR4、卤素、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、卤素、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800372
Figure A9719445800373
或无E为
Figure A9719445800374
Figure A9719445800375
F为
Figure A9719445800376
条件是当E为
Figure A9719445800378
Figure A9719445800379
D不是
Figure A97194458003710
Figure A97194458003711
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2
Figure A9719445800381
,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-
哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶
基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;Z1、Z2或Z3独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2
-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自Z1、Z2、Z3或单
环杂芳基团,并且R5中上述每一个(C1-C6)烷基可被-OH、
-NH2或-NAB取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6
基;和n为1-4,p为0或1。在式Ⅰ化合物的优选实施方案中,Z1和Z2为氢,Z3为卤素。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Z3为溴。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,溴位于苯环的3位或间位。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Z1为氢,Z2为F,Z3为Cl。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Z1为氢,Z2为F,Z3为Cl,其中Z2位于苯环的4位,Z3位于苯环的3位。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,x为
Figure A9719445800391
且Y为氢,或x为氢,且Y为
Figure A9719445800392
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Y为-D-E-F,-D-E-F为
Figure A9719445800393
Figure A9719445800394
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,X为-D-E-F,-D-E-F为
Figure A9719445800395
,或
Figure A9719445800396
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,R2为氢。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-吗啉代基。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,R5为羧基、(C1-C6)烷氧羰基或C1-C6烷基。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-吗啉代基。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]。
在式Ⅰ化合物的另一优选实施方案中,Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-咪唑基。
在另一实施方案中,本发明提供了一种下式Ⅱ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
Figure A9719445800401
其中Q为
p为0或1;
X为-D-E-F,Y为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800404
或无;E为
Figure A9719445800412
F为
Figure A9719445800413
Figure A9719445800414
条件是当E为
Figure A9719445800415
Figure A9719445800416
D不是
Figure A9719445800417
Figure A9719445800418
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2
Figure A9719445800419
,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;E1、E2或E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自E1、E2、E3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和n为1-4,p为0或1。在式Ⅱ化合物的优选实施方案中,E1和E2为氢,E3为卤素。在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,卤素为溴。在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,溴位于苯环的3位或间位。在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,E1为氢,E2为氯,E3为氟。在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,Q为
Figure A9719445800421
在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,Q为在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,Q为
Figure A9719445800423
在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,Q为
Figure A9719445800431
在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,X为
Figure A9719445800432
在式Ⅱ化合物的另一优选实施方案中,X为
Figure A9719445800433
在另一实施方案中,本发明提供了一种下式Ⅲ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,其中Q为
Figure A9719445800435
p为0或1;X为-D-E-F,Y为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800441
Figure A9719445800442
或无;E为
Figure A9719445800443
Figure A9719445800444
F为
Figure A9719445800445
Figure A9719445800446
条件是当E为
Figure A9719445800447
Figure A9719445800448
D不是
Figure A9719445800449
Figure A97194458004410
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基
选自-OH、-NH2
Figure A97194458004411
;A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;E1、E2或E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡嗪基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自E1、E2、E3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和n为1-4。在式Ⅲ化合物的另一优选实施方案中,Q为
Figure A9719445800451
在式Ⅲ化合物的另一优选实施方案中,Q为在式Ⅲ化合物的另一优选实施方案中,X为
Figure A9719445800461
在式Ⅲ化合物的另一优选实施方案中,E1和E2为氢,E3为溴。在式Ⅲ化合物的另一优选实施方案中,E1为氢,E2为氯,E3为氟。在式Ⅲ化合物的另一优选实施方案中,X为
Figure A9719445800462
在另一优选实施方案中,Q为6-取代的苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基。
本发明也提供了包含式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物的药学上可接受的组合物。
本发明也提供了一种治疗癌症的方法,该方法包括向癌症患者给予治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本发明也提供了一种治疗或预防再狭窄的方法,该方法包括向再狭窄患者或有可能患再狭窄的患者给予治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本发明也提供了一种治疗牛皮癣的方法,该方法包括向牛皮癣患者给予治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本发明也提供了一种治疗动脉粥样硬化的方法,该方法包括向动脉粥样硬化患者给予治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本发明也提供了一种治疗子宫内膜异位的方法,该方法包括向子宫内膜异位患者给予治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本发明也提供了一种不可逆抑制酪氨酸激酶的方法,该方法包括向需要酪氨酸激酶抑制的患者给予酪氨酸激酶抑制量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本发明提供了下述的化合物:
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]-嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]-嘧啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-N-[3-吗啉代基丙基]丙烯酰胺;
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲酰基]丙烯酸;
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲酰基]丙烯酸乙酯;
丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]甲基丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺;
N-[4-[(3-氯-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1,N-咪唑基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基-氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-N-[3-吗啉代丙基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]甲基丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-4,4,4-三氟-E-丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙炔酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丁-2-炔酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲基丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙烯基磺酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2,3-二烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]戊-2,4-二烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]E-丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]肉桂酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E,3-氯-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙炔酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯;
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-氨甲酰基]丙烯酸(Z);
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺;
4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(亚乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]吡咯-2,5-二酮;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-酮;
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-膦酰胺甲酯;
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丁-3-烯-2-酮;
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
戊-2,3-二烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
丙-1,2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1,2-丙二烯基)膦酰胺甲酯;
N-[1-(3-溴苯基氨基)-9H-2,4,9-三氮杂芴-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-9H-1,3,9-三氮杂芴-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-(4-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺;
(S)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
(R)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(2-咪唑-1-基)-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺};
(3-氯-4-氟苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基)乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基氨基]-乙磺酰基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-(6-乙烯基亚磺酰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
3-[4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺;
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯;
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺};
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-溴-苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
(3-溴-苯基)-(6-亚乙基-亚磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺);
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-喹唑啉-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-喹唑啉-4-基}-胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
3-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯;
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺};
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
丁-2-烯二酸(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺;
丁-2-烯二酸(7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺;
N-[4-[3-(溴苯基)氨基]-5-氟-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;和
N-[4-[(3-(氯-4-氟苯基)氨基]-5-氟-7-[1,N-咪唑基)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。发明详述
本发明提供了一种下式Ⅰ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
其中,X为-D-E-F,Y为-SR4、卤素、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、卤素、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800572
或无;E为
Figure A9719445800574
F为
Figure A9719445800581
Figure A9719445800582
条件是当E为
Figure A9719445800583
Figure A9719445800584
D不是
Figure A9719445800585
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基
选自-OH、-NH2,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;Z1、Z2或Z3独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2
-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪
基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、
-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自Z1、Z2、Z3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;R13为氢或
卤素;和
n为1-4,p为0或1。
在另一实施方案中,本发明提供了一种下式Ⅱ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,其中Q为
Figure A9719445800592
p为0或1;
X为-D-E-F,Y为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;
D为
Figure A9719445800602
或无;E为
Figure A9719445800603
Figure A9719445800604
F为
Figure A9719445800605
Figure A9719445800606
条件是当E为
Figure A9719445800607
Figure A9719445800608
D不是
Figure A9719445800609
Figure A97194458006010
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2
Figure A97194458006011
,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;E1、E2或E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和
R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自E1、E2、E3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和
n为1-4,p为0或1。
在另一实施方案中,本发明也提供了一种下式Ⅲ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
Figure A9719445800611
其中Q为
Figure A9719445800612
p为0或1;
X为-D-E-F,Y为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800622
或无;E为
Figure A9719445800624
F为 条件是当E为
Figure A9719445800628
Figure A9719445800629
D不是
Figure A97194458006211
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基
选自-OH、-NH2
Figure A97194458006212
,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;
E1、E2或E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和
R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自E1、E2、E3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和
n为1-4。
术语“烷基”是指直链或支链的烃基。烷基的代表性实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。
术语“烷氧基”是指连接氧原子的烷基。烷氧基的代表性实例为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和异丁氧基。
术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃基。
术语“环烷基”是指环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷氧基”是指连接氧原子的环烷基。
术语“全氟烷基”是指所有的氢原子均被氟原子取代的烷基。
术语“酰基”是指由有机酸除去羟基(-OH)后得到的基团。
术语“酰氧基”是指连接氧原子的酰基。
术语“硫代烷基”是指连接硫原子的烷基。
术语“亚磺酰基烷基”是指连接烷基的亚磺酰基。
术语“磺酰基烷基”是指连接烷基的磺酰基。
术语“硫代环烷基”是指连接硫原子的环烷基。
术语“亚磺酰基环烷基”是指连接环烷基的亚磺酰基。
术语“磺酰基环烷基”是指连接环烷基的磺酰基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“烷氧羰基”是指连接羰基的烷氧基。
术语“环烷氧羰基”是指连接羰基的环烷氧基。
术语“环链烯基”具有一个或多个碳-碳双键的环烃基。
术语“链炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的烃基。
术语“单环杂芳基”是指仅具有一个环结构的杂环芳基化合物。环状化合物为芳族,并包含一个或多个杂原子。杂原子的实例包括但不限于:氮、氧、硫和磷。单环杂芳基的实例包括但不限于:吡啶、噻吩和咪唑。
符号“-”表示共价键。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物为酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,特别是EGF酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。治疗有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物可给药于癌症患者、再狭窄患者或有可能患再狭窄的患者、牛皮癣患者、动脉粥样硬化患者或子宫内膜异位患者。本领域的技术人员易于识别癌症患者、再狭窄患者、牛皮癣患者、动脉粥样硬化患者或子宫内膜异位患者,或有可能患再狭窄的患者。术语“患者”是指动物如狗、猫、牛、羊,也包括人。
本发明的化合物可给药于人和动物,可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂),或者以口或鼻喷剂给药。所述化合物可以单独给药,或者作为包含可成药赋形剂的药学上可接受的组合物的一部分。需要指出,超过一种的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的化合物可以同时给药或顺序给药。
适用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等,及其适宜的混合物,植物油(如橄榄油)及可注射的有机酯如油酸乙酯。使用包衣材料如卵磷脂,通过保持在分散液中所要求的颗粒尺寸以及使用表面活性剂可保持适当的流动性。
这些组合物也可包含各种助剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂。通过各种杀菌剂和杀真菌剂可确保防止微生物活动,这些杀菌剂和杀真菌剂的实例是,对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。同样,组合物也可包括等渗剂,如糖、氯化钠等。可以采用延缓吸收剂如单硬脂酸铝和明胶以使可注射药物形式延长吸收。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保温剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季铵化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土和膨润土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可使用诸如乳糖的赋形剂,以及高分子量聚乙二醇等用作在软填充胶囊和硬填充胶囊中的填料。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例如,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油,甘油、四羟基呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯,或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶,或这些物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物优选为栓剂,其可通过使本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体混合而制得,所述赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡,其在常温下为固体,而在体温下为液体,因而可在直肠或阴道内熔化并释放出活性成分。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。眼制剂、眼药膏、散剂和溶液剂也在本发明的保护范围之内。
本文中,术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药”是指本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药,这些物质从药物方面考虑,应适于与患者的组织接触,不会产生毒性、刺激性、过敏反应等,并与合理的效益/风险比相称,能够有效地发挥其作用,如果可能的话,还可为本发明化合物的两性离子形式。术语“盐”是指相对无毒的本发明化合物的无机酸加成盐和有机酸加成盐。这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中现场制备,或者是另使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无机酸进行反应,再将形成的盐分离而制成的。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。它们可包含基于碱金属和碱土金属的阳离子,如钠、锂、钾、钙、镁等,以及无毒铵、季铵和胺阳离子,包括但不限于:铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(如可参见:S.M.Berge等,“药物盐”J Pharm Sci,1977;66:1-19,该文献引入本文作为参考)。
本发明化合物的药学上可接受的无毒性酯的实例包括C1-C6烷基酯,其中,烷基基团为直链或支链基团。可接受的酯也包括C5-C7环烷基酯及芳基烷基酯,例如,但不限于苄酯。优选C1-C4烷基酯。本发明化合物的酯可以按照常规方法制备。
本发明化合物的药学上可接受的无毒性酰胺的实例包括由氨、C1-C6烷基伯胺、C1-C6二烷基仲胺得到的酰胺,其中,烷基基团为直链或支链基团。在仲胺的情形下,胺也可为包含一个氮原子的5-或6-元杂环形式。优选由氨、C1-C3烷基伯胺、C1-C2二烷基仲胺得到的酰胺。本发明化合物的酰胺可以按照常规方法制备。
术语“前药”是指例如通过在血液中水解可迅速在体内转化成上式的母体化合物的那些化合物。有关的详细讨论可参见下述文献:T.Higuchi和V.Stella,“作为新传递系统的前药”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987,这些文献均引入本文作参考。
本发明的化合物向患者的给药剂量为约0.1-1000mg/天。对体重为约70kg的普通成年人而言,约0.01-100mg/天/kg体重就足已。当然,具体采用的剂量是可以改变的。例如,剂量可根据以下的多种因素改变,包括患者的需求、被治疗的病症的严重程度、所采用化合物的药物活性。如何确定特定患者的最佳剂量是本领域的技术人员公知的。
本发明的化合物根据其不对称中心的存在情况而以不同的立体异构形式存在。可以理解,化合物的所有立体异构形式及其混合物,包括其外消旋混合物,构成了本发明的一部分。
此外,本发明的化合物可与药学上可接受的溶剂以非溶剂化形式及溶剂化形式存在,所述溶剂例如水、乙醇等。一般说来,就本发明的用途而言,溶剂化形式被认为是与非溶剂化形式等价的。
本发明式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物可以通过合成方法生产或通过生物方法生产。
下述实施例说明了本发明的具体实施方案,但它们并非对本发明的说明书和权利要求书的限定。
            通用合成路线氨基-连接的烷基化Michael受体侧链
胺通过在偶联剂如EDAC存在下用酸进行酰化,或者通过酰氯进行酰化。胺则通过还原相应的硝基化合物、用胺或氨等价物取代卤素或者在吡啶并[4,3-d]嘧啶时在合成过程中直接引入而制得。当用酰基胺和过量的叔胺碱处理时,2-卤代烷基磺酰卤形成乙烯基磺酰胺。
Figure A9719445800681
Figure A9719445800691
C/N是指碳或氮原子存在于该位置上。--是指单键或无键。氧-连接的烷基化Michael受体侧链
羟基在偶联剂如EDAC存在下用酸进行酰化,或者通过酰氯进行酰化。羟基化合物则通过使相应的甲基醚化合物的解离制备。3-甲基硫代链烷酸或其酰氯可用于酰化氧,随后进行S-烷基化或氧化及碱或热消除。
Figure A9719445800693
Ar和R代表芳基,R代表本文举例的有机基团。碳-连接的烷基化Michael受体侧链
Stille和Suzuki偶联反应可用于偶联侧链至一个适宜的取代喹唑啉/吡啶并嘧啶/嘧啶并嘧啶/三环上。这些物质可以通过本领域中公知的方法以芳基卤制得,或为通过上述的羟基化合物的三氟甲基磺酸化以三氟甲基磺酸芳酯制得,用六甲基二锡烷通过上述三氟甲基磺酸酯的反应以芳基锡烷制得,或者通过将芳基碘转化成芳基有机金属化物,随后用硼酸酯处理和水解,以芳基硼酸制得。或者,芳基碘可转化为芳基锌物质,再与活性卤偶联。
Figure A9719445800701
硫-连接的烷基化Michael受体侧链
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性卤可被适宜的2-羟基硫醇盐取代,它们又会被氧化成砜,然后通过用甲磺酰氯和几当量的碱处理除去水。对喹唑啉和要求保护的三环化合物而言,或者活性卤如氟可用于对吡啶并嘧啶所述的顺序中,或者酰基碘前体可被金属化,用硫或适宜的硫亲电反应物淬火,然后将形成的芳基硫醇用于打开末端环氧化物,得到2-羟基硫醚,其可通过前述的氧化及水消除过程转化成乙烯基砜。
Figure A9719445800702
Figure A9719445800704
肼基-连接的烷基化Michael受体侧链
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性卤和适度取代的喹唑啉可被(N-烷基)肼取代。或者,所需环核的氨基衍生物可被重氮化,然后还原成肼。然后,可通过本领域技术人员公知的方法对肼的末端氮进行酰化、磺酰化或磷酰化。
Figure A9719445800711
羟基氨基-O-连接的烷基化Michael受体侧链
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性卤和适度取代的喹唑啉可被适宜的O保护的(N-烷基)羟基胺取代。或者,所需环核的硝基衍生物可合成,然后在适宜的温和还原条件下还原为羟基胺。然后,可通过本领域技术人员公知的方法对羟基胺的氧进行酰化、磺酰化或磷酰化。
Figure A9719445800721
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性卤和适度取代的喹唑啉可被氰化物取代,优选在铜或镍盐催化下进行。或者,所需环核的氨基衍生物可重氮化,然后转化成如上所述的腈。在某些情况下,在合成的早期可将腈官能团引入杂环中,或者以其自身,或者经羧酸或酸酐,本领域技术人员易于将两者转化成腈化合物。随后,可通过本领域技术人员公知的方法进行氮酰化、磺酰化或磷酰化,实现腈向亚甲基胺的还原。
Figure A9719445800722
亚甲基氧基-O-连接的烷基化Michael受体侧链
羟甲基化合物可按照本领域技术人员公知的多种方式引入适宜的杂环化合物中。例如,碘代喹唑啉可在Heck反应中羰基化,然后用NaBN4还原成所需前体。氨基吡啶并嘧啶可被重氮化,转化成腈,部分还原成亚胺,水解,形成的醛还原成羟基甲基化合物。羟基甲基化合物的氧再通过本领域技术人员公知的方法酰化、磺酰化或磷酰化。
Figure A9719445800731
Figure A9719445800732
桥亚乙基-连接的烷基化Michael受体侧链
如果需要的话,将由碘代喹唑啉经有机锌酸盐得到的铜酸盐进行Michael加成至二乙烯基酮上,或者适宜的单掩蔽衍生物上,随后,通过第二不饱和官能团的去掩蔽,将给出所需类型的化合物。由如前所述的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶得到的醛可通过各种技术如由本领域技术人员说明的那些技术经容许反应(homologate)生成所需化合物。
Figure A9719445800733
Figure A9719445800734
氨基甲基-C-连接的烷基化Michael受体侧链
由本申请所述类型的氨基杂环可通过1-溴-丁-3-烯-2-酮的各种双键掩蔽的等价物被烷基化,随后,通过本领域技术人员公知的方法进行不饱和的去掩蔽。
Figure A9719445800741
羟甲基-C-连接的烷基化Michael受体侧链
如前所述由甲氧基-杂环制备的羟基杂环可通过1-溴-丁-3-烯-2-酮的各种双键掩蔽的等价物被烷基化,随后,通过本领域技术人员公知的方法进行不饱和的去掩蔽。另外,苯酚的烷基化可用氯代乙酸来完成,再转化成酰氯,以及酰卤与适宜链烯基锡烷的Stille偶联。 硫甲基-C-连接的烷基化Michael受体侧链
适宜的巯基-杂环可通过活化卤在杂芳环上的取代而制得,其可通过1-溴-丁-3-烯-2-酮的各种双键掩蔽的等价物被烷基化。然后,通过本领域技术人员公知的方法进行不饱和的去掩蔽。另外,硫醇的烷基化可用氯代乙酸来完成,再转化成酰氯,以及酰卤与适宜链烯基锡烷的Stille偶联。
Figure A9719445800751
Figure A9719445800752
                        实施例1N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-丙烯酰胺
通用方法A:
按照本领域技术人员公知的方法,可对7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶进行酰基化[J Med Chem,1995:3780],制得N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-丙烯酰胺。例如,采用丙烯酸的酰化过程可通过使用标准缩合试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDAC)或通过使用丙烯酰氯和一种叔碱如二异丙基乙基胺作为酸清除剂而实现。
然后,-丙烯酰胺的N-烷基化反应可通过本领域技术人员公知的方法实现。例如,用标准试剂如氢化钠进行处理将酰胺转化成其单阴离子,随后,通过用适宜的卤化物如N-(3-氯丙基)吗啉或N-(4-氯丁基)吗啉进行取代,得到所需的烷基化酰胺。通用方法B:
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-丙烯酰胺也可以这样进行制备:用二甲基亚砜中的N-(3-氨基丙基)吗啉对7-氟-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[4.3-d]嘧啶进行处理,再用丙烯酸和一种偶联试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDAC)或丙烯酰氯和一种叔碱如二异丙基乙基胺按照本领域技术人员公知的方法进行酰化。参见,例如,WO9519774A1。
                        实施例2N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-丙烯酰胺
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(3-吗啉代丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(400mg,0.90mmol)(由4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶和3-吗啉代丙-1-基胺)、DMAP(40mg)和Et3N(过量,2.0mL)的溶液中加入丙烯酰氯(1.2摩尔当量,1.08mmol,89μL)。搅拌1小时后,在2小时内,再加入另两份酰氯(各89μL),将反应混合物在20℃下搅拌1小时,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,再用硅胶色谱处理,用甲醇/乙酸乙酯(1∶9)至甲醇/乙酸乙酯(1∶5)作为洗脱液,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(3-吗啉代丙基)-丙烯酰胺(142mg,32%),为乳白色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)178-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.15(s,1H,NH),9.15(s,1H,
芳族),8.80(s,1H,芳族),8.47(s,1H,
芳族),8.21(br s,1H,H-2′),7.92(br d,J=7.6 Hz,1H,H-6′),7.41(t,J=8.A Hz,1H,H-5′),7.37(dt,J=8.1 Hz,J=1.6 Hz,J=1.6 Hz,1H,H-4′),6.25(m,2H,CH2CHCO,CH2CHCO),5.66(m,1H,CH2CHCO),3.98(t,J=7.5 Hz,2H,CH2NRCO),3.46(t,J=4.5 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.29(t,J=7.1 Hz,2H,CN2CH2CH2NRCO),2.24(br s,4H,
吗啉代亚甲基),1.73(五重峰,J=7.2 Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ164.84,156.69,155.80,151.83,150.05,143.01,140.02,130.51,129.27,127.88,126.76,124.32,121.19,120.82,113.02,66.02(×2),55.05,53.02(×2),45.85,24.63.对C23H25BrN6O2·H2O的元素分析:计算值:C,53.6;H,5.3;N,16.3%。实测值:C,53.8;H,5.0;N,16.3%。
                        实施例3N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺
向7-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉(0.158g(0.5mM))[J Med Chem1995:3482]和丙烯酸(0.108g)的无水二甲基甲酰胺(DMF,5.0mL)的冰冷却溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.288g)。搅拌5分钟后,混合物变成溶液,除去冰浴。将反应混合物在室温下再搅拌3小时。然后,将反应混合物倒入冰与水的混合物中,加入饱和碳酸氢钠溶液使其成碱性。将这种含水混合物用乙酸乙酯萃取三次,将合并后的萃取液用硫酸镁干燥。将溶液过滤,真空浓缩,得到一种浅黄色固体。将该固体溶解于100mL的甲醇中,过滤,真空浓缩至大约10毫升。收集从溶液中沉淀出的固体,在80℃下真空干燥,得到50mg的N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺,mp>265℃。化学电离质谱:m/e 369。1H NMR(D6-二甲亚砜):δ5.86(dd,1H,J=10.1,J=1.9),6.36(dd,1H,J=17.A,J=1.9),6.51(dd,1H,J=16.9,J=10.1),7.30(m,1H),7.36(t,1H,J=8.1),7.82(dd,1H,J=9.2,J=2.2),7.9(d,1H,J=8.A),8.25(dd,1H,J=3.6,J=1.9),8.50(d,1H,J=8.9),8.61(s,1H),9.79(s,1H,-NH),10.61(s,1H,-NH).对C17H13BrN4O的元素分析:计算值:C,55.30;H,3.55;N,15.17。实测值:C,55.49;H,3.63;N,15.26。
                        实施例4N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-N-[3-吗啉代丙基]-丙烯酰胺向4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-氟喹唑啉(0.60g,1.89mmol)的二甲亚砜(DMSO)(10mL)溶液中加入4-(3-氨基丙基)吗啉(7.54mmol,1.10mL)。将反应混合物于110℃下加热26小时,然后用水稀释,用饱和碳酸氢钠碱化,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,真空浓缩。在Ⅲ级氧化铝上进行柱色谱处理,用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(98∶2)进行梯度洗脱,再用乙酸乙酯/己烷进行重结晶,得到4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代丙基)氨基]-喹唑啉(0.65g,78%),为乳白色结晶,mp 162-162.5℃。1H NMR[(CD3)2SO,200 MHz]:δ9.41(s,1H,NH),8.43(s,1H,H-2),8.24(br s,1H,H-2′),8.18(d,J=9.2 Hz,1H,H-5),7.87(br d,J=8.1 Hz,1H,H-6′),7.35-7.18(m,2H,H-4′,5′),6.88(dd,J=1.9 Hz,J=9.1 Hz,1H,H-6′),6.65(t,J=5.3 Hz,1H,CH2NH),6.62(br s,1H,H-8),3.60(t,J=4.6 Hz′4H,吗啉代亚甲基),3.19(dt,J=6.4 Hz,J=6.4 Hz,J=5.8 Hz,1H,CH2CH2NH),2.43-2.33(m,6H,
吗啉代亚甲基,CH2CH2CH2NH),1.75(五重峰,J=6.8 Hz,1H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ156.56,154.27,152.41,152.32,141.60,130.15,124.90,123.41,123.31,121.06,119.87,116.51,105.68,102.21,66.13(×2),55.81,53.31(×2),40.46,25.14在氮气氛下,向上述4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代丙基)氨基]-喹唑啉(0.10g,0.230mmol)的无水DMF(5.0ml)溶液中加入丙烯酸(0.565mmol,39μL)、三乙胺(100μL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(0.565mmol,108mg),将反应混合物在室温下搅拌4天,每天加入丙烯酸(40μL)、三乙胺(100μL)和EDCI·HCl(100mg)。然后,真空除去DMF,将形成的残余物用饱碳酸氢钠稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。用硅胶柱色谱处理,用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶4∶5)至甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶4∶4)进行梯度洗脱,在高Rf下得到,N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-N-[3-吗啉代丙基]-丙烯酰胺(39mg,35%),为白色粉末,mp(乙酸乙酯/己烷)86-88℃(分解)。1H NMR[
(CD3)2SO,200 MHz]:δ9.96(s,1H,NH),8.68(s,1H,H-2),8.63(d,J=8.7 Hz,1H,H-5),8.23(br s,1H,H-2′),7.91(dt,J=7.3 Hz,J=2.A Hz,J=2.0 Hz,1H,H-6′),7.68-7.58(m,2H,芳族),7.42-7.31(m,2H,芳族),6.18(m,2H,CH2CHCO,CH2CHCO),5.63(dd,J=2.A Hz,J=10.0 Hz,1H,CH2CHCO),3.90(t,J=7.1 Hz,2H,CH2CH2CH2NCO),3.51(t,J=4.3 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.50(br s,2H,CH2CH2CH2NCO),2.28(br s,4H,吗啉代亚甲基),1.67(五重峰,J=6.5 Hz,2H,CH2CH2CH2).在低Rf下,回收原料,4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代丙基)氨基]-喹唑啉(34%),与可信样品相同。
                        实施例53-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氨甲酰基]丙烯酸
向5℃下的7-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉(0.158g)[J Med Chem1995:3482]的四氢呋喃(10ml)溶液中加入马来酸酐(0.059g)。将该冷溶液搅拌15分钟,然后除去冰浴。将反应混合物升温至室温,继续搅拌15小时。在回流下,将悬浮液加热30分钟,然后,再在室温下搅拌15小时。再加入马来酸酐(0.059g)和四氢呋喃(20ml),将反应混合物再回流2小时。再在室温下处理15小时后,将反应混合物回流15小时。将反应混合物过滤,将浅褐色固体首先通过二甲基甲酰胺进行重结晶,再由甲醇进行重结晶,得到0.036g的所需产物。1H NMR[(CD3)2SO]:δ12.95(br s,1H,与D2O交换),11.04(br s,1H,与D2O交换),9.81(br s,1H,与D2O交换),8.62(s,1H),8.49(d,J=9.2 Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J=1.7 Hz,1H),7.90(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(d,J=9.2 Hz,1H),7.36(t,J=8.1 Hz,1H),7.30(dd,J=1 Hz,9 Hz,1H),6.50(d,J=12.1 Hz,1H),6.37(d,J=11.8 Hz,1H);CIMS m/z(相对%):411.3(95),412.3(23),413.3(100),414.3(21).对C18H13BrN4O3的元素分析:计算值:C,52.32;H,3.17;N,13.56。实测值:C,52.57;H,3.51;N,13.16。
                        实施例63-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氨甲酰基]丙烯酸乙酯
向冰冷却下的7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-喹唑啉(0.158g)与富马酸单乙酯(0.216g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.288g)。7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-喹唑啉按照本领域技术人员公知的方法制备。参见:J Med Chem,1995:3482,该文献引入本文作为参考。在5℃下搅拌5分钟后,除去冰浴,将反应混合物升温至室温,再搅拌15小时。将反应混合物倒入冷水中,加入饱和碳酸氢钠溶液使悬浮液碱化。通过过滤收集形成的固体,用水洗涤,用50ml的乙醇进行重结晶,得到0.052g的所需产物,mp>260℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.99(br s,1H,与D2O交换),9.82(br s,1H,.与D2O交换),8.62(s,1H),8.52(d,J=8.9 Hz,1H),8.24(s,2H),7.90(d,J=8.2 Hz,1H),7.81(dd,J=1.7 Hz,8.9 Hz,1H),7.34(m,2H),7.26(d,J=15.7 Hz,1H),6.79(d,J=15.4 Hz,1H),3.33(q,J=7.A Hz,14.2 Hz,2H),1.28(t,J=7.A Hz,3H);CIMS m/z(相对%):440(19%),441(100),442(37),443(78).对C20H17BrN4O3的元素分析:计算值:C,54.44;H,3.88;N,12.70;Br,18.11。实测值:C,54.32;H,3.85;N,12.76;Br,17.89。
                        实施例7N-(3-溴-苯基)-喹唑啉-4-基-胺
N-(3-溴-苯基)-喹唑啉-4-基-胺按照本领域技术人员公知的方法制备。如参见:J Med Chem,1995:3482-3487。
                        实施例84-(3-溴-苯基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉
4-(3-溴-苯基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉按照本领域技术人员公知的方法制备。如参见:EP566226A1。
                        实施例9丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺
向冰冷却下的7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-喹唑啉(0.158g)(J Med Chem,1995:3482)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加巴豆酰氯(0.105g)的四氢呋喃(5ml)溶液。当滴加完成后,除去冰浴,将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物过滤,滤出黄色固体,将其用四氢呋喃洗涤,用20ml沸腾的甲醇进行重结晶,得到0.060g的所需产物,mp>250℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.44(br s,1H,与D2O交换),11.04(s,1H,与D2O交换),8.92(s,1H),8.78(d,J=9.2 Hz,1H),8.52(d,J=1.9 Hz,1H),8.05(t,J=1.8 Hz,1H),7.91(dd,J=2.1 Hz,9.3 Hz,1H),7.76(m,1H),7.52(m,1H),7.45(t,J=8.0 Hz,1H),6.70(m,1H),6.28(dd,J=1.7 Hz,15.1 Hz,1H),1.92(dd,J=1.6 Hz,6.9 Hz,3H);CIMS:382(21),383(100),384(34),385(64)。对C18H15BrN4O·1HCl·0.5H2O的元素分析:计算值:C,50.43;H,4.00;N,13.07;Br,18.64;Cl,8.27。实测值:C,50.71;H,4.00;N,12.98;Br,18.93;Cl,7.51。
                        实施例10N-[4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺
用亚硫酰氯或POCl3对6-氯-7-硝基喹唑啉-4-酮进行处理(Aust JChem,1995;48:227-232),得到4,6-二氯-7-硝基喹唑啉。与3-溴苯胺反应,得到4-(3-溴苯基氨基)-6-氯-7-硝基喹唑啉和4-氯-6-(3-溴苯基氨基)-7-硝基喹唑啉,通过柱色谱将它们分离开。用N-(3-氨基丙基)吗啉处理所需的4-(3-溴苯基氨基)-6-氯-7-硝基喹唑啉,随后再使硝基官能团与例如乙酸中的铁反应,得到7-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)喹唑啉。按照实施例3的方法实行酰化,得到-丙烯酰胺。
                        实施例11N-[4-(3-溴-苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙烯酰胺在氮气氛下,向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉(2.0g,6.35mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入丙烯酸(12.7mmol,0.87ml)。将形成的溶液冷却至0℃,再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(7.62mmol,1.46g)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟,然后使其升温至室温,再搅拌2小时,此后,再加入丙烯酸(0.30ml)和(EDCI·HCl)(0.30g)。再搅拌2小时后,通过TLC确定反应完成,减压除去溶剂,形成的残余物用饱和碳酸氢钠稀释,重复用乙酸乙酯进行萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。经Ⅲ级氧化铝上进行柱色谱处理,用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)进行洗脱,再用乙酸乙酯/己烷进行重结晶,得到海绵状白色固体,经几个小时高真空,得到N-[4-(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(1.06g,45%),为乳白色粉末,mp 258-261℃。1H NMR[(CD3)2SO,200MHz]:δ10.51(s,1H,CONH),9.93(s,1H,NH),8.83(br s,1H,H-5),8.59(s,1H,H-2),8.18(br s,1H,H-2′),7.94-7.78(m,3H,H-6′,8,5′),7.40-7.27(m,2H,H-7,4′),6.54(dd,J=9.8 Hz,J=17.0 Hz,1H,CH2CHCO),6.36(dd,J=2.1 Hz,J=16.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=2.0 Hz,J=9.7 Hz,1H,CH2CHCO).
质谱(CI):371(95,81BrMH+),370(53,81BrM+),369(100,79BrMH+),368(33,79BrM+).对C17H13BrN4O的元素分析:计算值:C,55.30;H,3.55;N,15.17%。实测值:C,55.19;H,3.34;N,14.88%。
                        实施例12N-[4-(N,N-二甲基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
将6-硝基喹唑酮(3.50g,18.5mmol)在含两滴DMF的纯SOCl2(30ml)中的悬浮液回流3小时,直至其澄清。减压除去过量的SOCl2,加入无水苯,减压蒸发以除去所有痕量的SOCl2。将形成的粗产物4-氯-6-硝基喹唑啉溶解于无水二氯甲烷(50ml)中,用饱和碳酸钠洗涤2次,然后,将该溶液加至含三乙胺(过量,7.0ml)的4-氨基-2-溴-N,N-二甲基苄基胺(20.3mml,4.64g)的异丙醇(60ml)溶液中。将形成的反应混合物加热回流3小时,然后减压浓缩,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶9∶9)进行洗脱,得到4-N,N-二甲基氨基-6-硝基喹唑啉(2.56g,64%),为黄色结晶,mp(二氯甲烷)131-132℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.02(d,J=2.4 Hz,1H,H-5),8.59(s,1H,H-2),8.47(dd,J=2.5 Hz,J=9.2 Hz,1H,H-7),7.85(d,J=9.2 Hz,1H,H-8),3.46(s,6H,N(CH3)2)。
进一步洗脱得到2-溴-N,N-二甲基-4-(6-硝基喹唑啉-4-基)苄基胺(0.62g,8%),为黄色粉末,mp(二氯甲烷)198-200℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400MHz):δ10.47(br s,1H,NH),9.66(d,J=2.4 Hz,1H,H-5),8.77(s,1H,H-2),8.57(dd,J=9.2 Hz,J=2.5 Hz,1H,H-7),8.21(d,J=2.0 Hz,1H,H-2′),7.95(d,J=9.1 Hz,1H,H-8),7.91(dd,J=8.4 Hz,1H,H-6′),7.49(d,J=8.5 Hz,1H,H-5′),3.46(s,2H,CH2N(CH3)2),2.22(s,6H,N(CH3)2).对C17H16BrN5O2·1.5H2O的元素分析:计算值:C,47.6;H,4.5;N,16.3%。实测值:C,47.7;H,4.2;N,15.7%。
向回流下的、含有冰醋酸(4.0ml)的、上述4-N,N-二甲基氨基-6-硝基喹唑啉胺(1.20g,5.50mmol)的乙醇/水(2∶1,90ml)溶液中分批加入刚洗涤过(用1N盐酸,再用蒸馏水)的铁粉(4摩尔当量,1.24g)。重复上述相同的反应过程,经硅胶色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶4∶5)洗脱,得到4-N,N-二甲基氨基-6-氨基喹唑啉(0.87g,84%),为浅棕色粉末,mp(来自甲醇/乙醚的二盐酸盐)258-261℃。1H NMR(二盐酸盐),[(CD3)2SO],(400 MHz):δ14.8(br s,1H,NH+),8.65(s,1H,H-2),7.79(m,2H,H-5,H-8),7.57(dd,J=2.1 Hz,J=8.9 Hz,1H,H-7),5.70(br s,3H,NH3 +),3.55(s,6H,N(CH3)2)。
在氮气氛下,向搅拌中的、包含上述4-N,N-二甲基氨基-6-氨基喹唑啉(0.65g,3.45mmol)、丙烯酸(4摩尔当量,13.8mmol,0.95ml)和吡啶(过量,1.3ml)的DMA(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(2摩尔当量,6.90mmol,1.32g)。进行上述标准过程,经硅胶色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶4∶5)洗脱,得到[4-(N,N-二甲基氨基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(350mg,42%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)204-206℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ10.49(s,1H,CONH),8.80(d,J=2.2 Hz,1H,H-5),8.46(s,1H,H-2),7.88(dd,J=2.4 Hz,J=9.1 Hz,1H,H-7),7.73(d,J=9.0 Hz,1H,H-8),6.47(dd,J=17.0 Hz,J=10.1 Hz,1H,CH2CHCO),6.34(dd,J=17.0 Hz,J=2.0 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.1 Hz,J=2.0 Hz,1H,CH2CHCO),3.32(s,6H,N(CH3)2).
                        实施例13N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺
在0℃下,向搅拌下的7-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]喹唑啉(123mg,0.49mmol)、丙烯酸(0.04ml,0.58mmol)、三乙胺(0.15ml,1.1mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(123mg,0.64mmol)。将形成的浅黄色混合物在25℃下搅拌20小时,用水使反应停止。收集固体,用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的混合物通过声处理进行纯化,得到所需产物(75mg,49%),为黄色固体,mp269.7-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.63(s,1H,NH),9.68(s,1H,NH),8.58(s,1H,H2),8.54(d,J=9.3 Hz,1H,H6),8.25(d,J=2.2 Hz,1H,H8),7.83(dd,J=9.0,1.9 Hz,1H,H5),7.71(m,2H,H2′,H6′),7.32(t,J=8.3 Hz,1H,H5′),6.99(d,J=7.1 Hz,1H,H4′),6.56(dd.J=16.8,10.0 Hz,1H,CH=CH2),6.40(dd.J=17.1,5.0 Hz,1H,CH=CH2),5.9(dd,J=10.3,2.0 Hz,1H,CH=CH2),2.39(s,3H,CH3).
质谱(CI):305(100,MH+),304(31.84,M+).对C18H16N4O·0.4H2O的元素分析:计算值:C,69.39;H,5.44;N,17.94%。实测值:C,69.19;H,5.19;N,17.67%。
                        实施例14N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺
在0℃和氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉(136mg,0.5mmol)和丙烯酸(108mg,1.5mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(288mg,1.5mmol)。15分钟后,在25℃下搅拌18小时,然后将其倒入冰水(50ml)中,1小时后,通过布氏漏斗过滤收集沉淀。将残余物淋洗,空气干燥,溶解于少量25℃下的甲醇(60ml)中。在25℃下减压浓缩至少于10ml,在0℃下重结晶,得到N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺(33mg,20%),为浅橙色固体,mp296.5-298.5℃。对C17H13ClN4O·0.08CH3OH·0.25H2O的元素分析:计算值:C,61.82;H,4.20;N,116.89%。实测值:C,69.19;H,4.23;N,116.72%。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.61(brs,1H,NH),9.80(s,1H,NH),8.62(s,1H,H2),8.50(d,J=9.0 Hz,H5),8.25(d,J=2.0 Hz,1H,H8),8.13(t,J=2.0 Hz,1H,H2′),7.87-7.78(m,2H,H6&H6′),7.42(t,J=8.2 Hz,1H,H5′),7.16(dd,J=2.2,7.9 Hz,1H,H4′),6.51(dd,J=10.0,17.1 Hz,1H,CH=CH2),6.35(dd,J=1.8,17.1 Hz,1H,CH=CH2),5.86(dd,J=1.8,10.1 Hz,1H,CH=CH2).
质谱(CI)327(32,37ClMH+),326(25,37ClM+,1335ClMH+),325(100,35ClMH+),322(22,35ClMH+).
                        实施例15N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲基丙烯酰胺
向搅拌下的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉J Med Chem,1995;38:3482)(150mg,0.48mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入甲基丙烯酸(200mg)和加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(228mg,2.5mmol)。在反应混合物过夜搅拌后再加EDCI·HCl(230mg)和甲基丙烯酸(200mg)。再过2天后,真空除去溶剂,残余物用和饱和碳酸氢钠稀释,用乙酸乙酯进行萃取,将合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶40∶50)洗脱,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲基丙烯酰胺(43mg,24%),为浅棕色固体,mp(二氯甲烷/己烷)255-259℃。
1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz)δ10.22(s,1H,CONH),
9.76(s,1H,NH),8.61(s,1H,H-2),8.48(d,
J=9.2 Hz,1H,H-5),8.26(m,2H,H-2′,8),7.92(m,
2H,H-6′,6),7.36(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.30
(br d,J=8.3 Hz,1H,H-4′),5.92(s,1H,
CH2C(CH3)CO),5.63(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.00(s,3H,
CH2C(CH3)CO).对C18H15BrN4O的元素分析:计算值:C,56.4;H,4.0;N,14.6%。实测值:C,56.1;H,4.0;N,14.1%。
                        实施例16N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基-磺酰胺
在氮气氛及搅拌下,使7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(J MedChem,1995;38:3482)(500mg,1.59mmol)、三乙胺(0.60ml)和二甲胺吡啶(DMAP)(催化量)的四氢呋喃(THF)(30ml)溶液与氯乙烷磺酰氯(1.6摩尔当量,2.54mmol,265μL)在25℃下反应1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶47∶50)洗脱。用二氯甲烷/己烷进行重结晶,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基-磺酰胺(80mg,12%),为乳油色粉末,mp218℃分解(dec)。1H NMR[(CD3)2SO],(400MHz)δ10.73(s,1H,SO2NH),9.80(s,1H,NH),8.59(s,1H,H-2),8.47(d,J=9.1 Hz,1H,H-5),8.21(br s,1H,H-2′),7.87(brd,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.47(d,J=2.1 Hz,1H,H-8),7.40(dd,J=9.0 Hz,J=2.2 Hz,1H,H-6),7.36(t,J=8.0Hz,1H,H-5′),7.30(br d,J=8.0 Hz,1H,H-4′),6.93(dd,J=16.4 Hz,J=9.9 Hz,1H,CH2CHSO2),6.28(d,J=16.4 Hz,1H,CH2CHSO2),6.15(d,J=9.9 Hz,1H,CH2CHSO2)。对C16H13BrN4O2S的元素分析:计算值:C,47.4;H,3.2%。实测值:C,47.3;H,3.5%。
                        实施例17N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙酰胺
在氮气氛及25℃下,向搅拌中的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(163mg,0.52mmol)的无水THF(3ml)溶液中滴加丙酰氯(0.05ml,0.58mmmol)。立即形成黄色固体。1小时后,通过布氏漏斗过滤收集固体,用乙醚洗涤,干燥。用湿甲醇进行重结晶,得到所需产物(81mg,38%),为亮黄色固体,mp282-283℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.4(brs,1H,NH),10.76(s,1H,NH),8.90(s,1H,H8),8.64(d,J=9.0 Hz,1H,H6),8.42(s,1H,H2),8.06(s,1H,H2′),7.80(dd,J=9.2,1.9 Hz,1H,H5),7.74(d,J=7.8 Hz,1H,H4′),7.50(d,J=8.0 Hz,1H,H6′),7.45(t,J=8.0 Hz,1H,H5′),2.48(q,J=7.6 Hz,2H,CH2),1.13(t,J=7.5 Hz,3H,CH3).
质谱(APCI):373(100,81BrMH+),372(21,81BrM+),371(96,79BrMH+)。对C17H15BrO·HCl·0.2H2O的元素分析:计算值:C,49.64;H,4.02;N,13.63%。实测值:C,49.48;H,3.91;N,13.57%。
                        实施例18N-[4-[3-氯-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在0℃及氮气氛下,将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1902mg,1mmol)加至搅拌中的6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉(136mg,0.5mmol)、丙烯酸(74mg,1.0mmol)和吡啶(201mg,2.5mmol)的THF/DMF(4∶1,2.5ml)溶液中。20分钟后,将反应混合物在25℃下再搅拌3小时,然后倒入水(12.5ml)中,用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并后的萃取液用稀盐酸(0.5M,10ml)处理,通过布氏漏斗过滤收集沉淀,用水(10ml)和乙醚(2×10ml)洗涤,在空气中干燥,得到N-[4-[3-氯-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺盐酸盐(93mg,48%),为暗黄色固体,mp 223-227℃。对C18H13ClN4O·HCl·1.5H2O的元素分析:计算值:C,52.59;H,4.41;N,14.43%。实测值:C,52.43;H,4.37;N,14.27%。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.46(brs,1H,NH),11.05(s,1H,NH),9.13(d,J=2.0 Hz,1H,H5),8.90(s,1H,H2),8.12(dd,J=2.0,9.0 Hz,1H,H7),7.99(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.88(t,J=2.0 Hz,1H,H2′),7.68(dd,J=6.1,1.0 Hz,1H,H6′),7.51(t,J=8.0 Hz,1H,H5′),7.37(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H,H-4′),6.63(dd,J=10.3,17.1 Hz,1H,CH=CH2),6.37(dd,J=1.6,17.1 Hz,1H,CH=CH2),5.87(dd,J=1.7,10.Hz,1H,CH=CH2)。
质谱,化学电离(CI):327(8,37ClMH+),325(37,35ClMH+),
135(100)。                实施例19N-[4-(3-甲基苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在0℃及氮气氛下,在20分钟内,将氯甲酸异丁酯(20.35g,0.15mol)滴加至搅拌中的丙烯酸(10.82g,0.15mol)和三乙胺(30.19g,0.30mol)的THF(400ml)溶液中。将浆液在该温度下搅拌30分钟,然后在45分钟内,滴加6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]喹唑啉(27.71mg,107mmol)的DMF(80ml)溶液。4小时后,再一次性加入混合酸酐(来自丙烯酸(3.61g,50mmol)、氯甲酸异丁酯(6.80g,50mmol)和三乙胺(10.1g,100mmol)的THF(100ml))(0℃)。15分钟后,将反应混合物在25℃下搅拌30分钟,然后倒入冰水(1L)中。加入乙醚(200ml),进行相分离。水层用乙酸乙酯(500ml)萃取,合并后的有机相用水(500ml)和饱和盐水(250ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁搅拌2分钟,过滤,加入硅胶(150g)。将混合物汽提至干,作为快速硅胶色谱柱(700g)的上样原料,用丙酮/二氯甲烷(25%4L,35%8L,40%4L)洗脱。通过适宜成分汽提溶剂,将残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中,回流5分钟,在60℃下用声波处理20分钟,然后通过布氏漏斗过滤收集,用乙酸乙酯(3×25ml)洗涤,在75℃下于真空炉中干燥16小时,得到N-[4-(3-甲基苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(11.38g,35%),为浅黄色固体,mp 247-8℃。对C18H16N4O·0.1H2O的元素分析:计算值:C,70.61;H,5.33;N,18.30%。实测值:C,70.33;H,5.19;N,18.17%。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.49(brs,1H,NH),9.76(brs,1H,NH),8.75(d,J=2.5 Hz,1H,H5),8.52(s,1H,H2),7.89(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H,H7),7.77(d,J=8.9 Hz,1H,H8),7.64-7.60(m,2H,H6′&H2′),7.26(dt,Jd=1.4 Hz,Jt=7.5 Hz,1H,H5′),6.94(d,J=7.2 Hz,1H,H4′),6.53(dd,J=10.1,16.9 Hz,1H,CH=CH2),6.34(dd,J=1.9,16.9 Hz,1H,CH=CH2),5.84(dd,J=1.9,10.1 Hz,1H,CH=CH2)2.34(s,3H,Me).
质谱(CI)305(100,MH+),304(49,M+).
                        实施例20N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在0℃及氮气氛下,将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(212mg,1.1mmol)加至6-氨基-4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]喹唑啉(153mg,0.5mmol)、丙烯酸(73mg,1.0mol)和吡啶(206mg,2.5mmol)的THF/DMF(4∶1,2.5ml)溶液中,搅拌。15分钟后,将反应混合物在25℃下搅拌1小时,然后再冷却至0℃。加入稀盐酸(0.5M,10ml),15分钟后,通过布氏漏斗过滤收集沉淀。残余物用水(5ml)和乙醚(2×5ml)洗涤,在75℃真空炉中过夜干燥,得到N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺盐酸盐(87mg,45%),为浅绿色固体,mp 195-199℃。对C18H13F3N4O·HCl·0.5H2O的元素分析:计算值:C,53.54;H,3.74;N,13.88%。实测值:C,53.70;H,3.72;N,13.73%。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.59(brs,1H,NH),10.99(s,1H,NH),9.17(d,J=2.0 Hz,H5),8.92(s,1H,H2),8.12(s,1H,H2′),8.10(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H,H7),8.04(d,J=8.0 Hz,1H,H6′),7.98(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.74(t,J=7.9 Hz,1H,H5′),7.68(d,J=7.8 Hz,1H,H4′),6.60(dd,J=10.1,16.9 Hz,1H,CH=CH2),6.38(dd,J=1.6,16.9 Hz,1H,CH=CH2),5.89(dd,J=1.6,10.1 Hz,1H,CH=CH2).
质谱(CI)359(45,MH+),134(100).
                        实施例21N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在氮气氛下,将金属钠(27.6mmol,0.63g)加至3-吗啉代丙-1-醇(22.0mmol,3.20g)的THF(60ml)溶液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时,然后,在氮气氛下用套管加至4-[(3-溴苯基)氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉(J Med Chem,1996(39):918)(2.0g,5.51mmol)的THF(50ml)溶液中。然后,将溶液加热回流24小时,再用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,在氧化铝柱上进行色谱处理,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶3∶5)洗脱,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-6-硝基喹唑啉(1.75g,65%),为黄色粉末,mp(甲醇)216-220℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.12(s,1H,NH),9.24(s,1H,芳族),8.69(s,1H,芳族),8.19(t,J=1.8 Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-6′),7.49(s,1H,芳族),7.38(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.1 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-4′),4.35(t,J=6.2 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.45(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.37(br s,4H,吗啉代亚甲基),1.94(五重峰,J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ157.76,157.26,153.76,153.21,140.32,138.86,130.37,126.3 8,124.26,121.70,121.13,120.72,110.11,107.88,67.87,66.13(×2),54.42,53.28(×2),对C21H22BrN5O4·0.75H2O的元素分析:计算值:C,50.3;H,4.7;N,14.0%。实测值:C,50.3;H,4.4;N,13.8%。
将新洗涤过(1N盐酸,再用蒸馏水)的铁粉(12mmol,0.686g)分批加至含冰乙酸(2.0ml)的上述硝基喹唑啉(1.50g,3.07mmol)的乙醇/水(2∶1,80ml)的回流溶液中。将形成的悬浮液在剧烈搅拌下加热回流20分钟,然后冷却,加入浓氨水碱化,用硅藻土垫进行过滤,用乙醇洗涤该垫,滤液经减压浓缩,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用Ⅲ级氧化铝柱进行色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗涤,得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉(1.08g,77%),为浅棕色粉末,mp(乙酸乙酯/己烷)158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.37(s,1H,NH),8.40(s,1H,芳族),8.24(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.86(ddd,J=8.2,0.8,1.8 Hz,1H,H-6′),7.42(s,1H,芳族),7.30(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.21(ddd,J=8.2,1.0,1.9 Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,芳族),5.36(s,2H,NH2),4.20(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.59(t,J=4.6Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.50(t,J=7.3 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.39(br s,4H,吗啉代亚甲基),1.99(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ154.88,151.94,150.19,144.84,141.94,138.50,130.16,124.66,123.02,121.09,119.65,110.42,106.37,100.81,66.45,66.14(×2),54.77,53.29(×2),对C21H24BrN5O2·0.25H2O的元素分析:计算值:C,54.5;H,5.3;N,15.1%。实测值:C,54.6;H,5.5;N,15.0%。
在氮气氛下,向搅拌中的上述6-氨基-喹唑啉(0.50g,1.09mmol)、丙烯酸(6.54mmol,449μL)和三乙胺(过量,2.0ml)的DMF(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(3mol,3.27mmol,627mg)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟,然后升温至室温,再搅拌2小时。减压除去溶剂,将形成的残余物用饱和碳酸氢钠稀释,重复用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。用Ⅲ级氧化铝柱进行色谱处理,用乙酸乙酯/己烷(9∶1)至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗涤,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(329mg,59%),为乳油色粉末,mp(乙酸乙酯/己烷)170-172℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.78(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.89(s,1H,芳族),8.56(s,1H,芳族),8.18(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.88(br d,J=8.2 Hz,1H,H-6′),7.34(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.30(s,1H,芳族),7.27(ddd,J=7.9,1.4,0.8 Hz,1H,H-4′),6.72(dd,J=17.A,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.33(dd,J=17.0,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.27(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.48(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,吗啉代亚甲基),1.99(五重峰J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ163.49,156.68,154.96,153.92,149.19,141.20,131.58,130.19,127.16,126.95,125.52,123.97,121.03,120.52,116.78,108.80,107.28,66.96,66.14(×2),54.54,53.28(×2),25.31.对C24H26BrN5O3·0.5H2O的元素分析:计算值:C,55.3;H,5.2;N,13.4%。实测值:C,55.3;H,4.9;N,13.3%。
                        实施例22N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
将包含2滴DMF的7-氟-6-硝基喹唑酮(2.40g,11.48mmol)的纯SOCl2(25ml)悬浮液回流3小时,直至其澄清-然后,真空除去过量的SOCl2,向残余物中加入无水苯,然后减压蒸馏以除去所有痕量的SOCl2,得到粗品4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉,将其溶解于无水二氯甲烷(50ml)中,并加至搅拌中的间甲苯胺的异丙醇(30ml)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌30分钟,然后加入己烷(200ml),沉淀出作为盐酸盐的产物。滤出沉淀,用己烷洗涤,然后,在温和加热下,将其溶解于甲醇/水(4∶1,150ml)。然后,向溶液中加入过量的三乙胺,再加入水(400ml)以沉淀出游离碱,然后,将这种游离碱滤出,用水洗涤,减压干燥,得到7-氟-4-[(3-甲基苯基)-氨基]-6-硝基喹唑啉(3.01g,88%),为黄色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)191,192℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.3 8(s,1H,NH),9.62(d,J=8.1 Hz,1H,H-5),8.67(s,1H,H-2),7.80(d,J=12.6 Hz,1H,H-8),7.63(br d,J=8.2 Hz,1H,H-6′),7.60(br s,1H,H-2′),7.31(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),7.03(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),2.35(s,3H,ArCH3).对C15H11FN4O2的元素分析:计算值:C,60.4;H,3.7;N,18.8%。实测值:C,60.6;H,3.6;N,19.0%。
在氮气氛下,向3-吗啉代丙-1-醇(8.40mmol,1.22g)的THF(40ml)溶液中加入金属钠(11.8mmol,0.27g)。将形成的悬浮液在20℃下搅拌2小时,然后,在氮气氛下,将其用套管加至7-氟-4-[(3-甲基苯基)-氨基]-6-硝基喹唑啉(0.70g,2.35mmol)的THF(30ml)溶液中。在上述的反应和处理后,在硅胶上进行色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脱,得到4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(0.87g,88%),为黄色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)169-170℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.00(s,1H,NH),9.26(s,1H,芳族),8.62(s,1H,芳族),7.64(br d,J=8.1 Hz,1H,H-6′),7.62(br s,1H,H-2′),7.45(s,1H,芳族),7.29(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),6.99(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),4.34(t,J=6.1 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.46(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,吗啉代亚甲基),2.35(s,3H,CH3Ar),1.94(五重峰,J=6.6 Hz,2H,CH2CH2CH2).对C22H25N5O4的元素分析:计算值:C,62.4;H,6.0;N,16.5%。实测值:C,62.2;H,6.1;N,16.5%。
将上述硝基喹唑啉(0.71g,1.68mmol)的甲醇/乙酸乙酯(2∶1,60ml)溶液在Pd-C进行氢化(60psi)6小时,然后通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液,得到6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉,其可不经进一步处理而使用。向这种喹唑啉(0.7g,1.8mmol)、丙烯酸(6mol,10.8mmol,776μL)、三乙胺(过量,4.0ml)的搅拌中溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(3mol,5.38mmol,1.03g)。进行上述标准过程,经硅胶色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脱,得到N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(175mg,22%),为乳油色粉末,mp(乙酸乙酯/乙醚)69-72℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.60(s,1H,可交换),9.59(s,1H,NH),8.86(s,1H,H5),8.48(s,1H,H2),7.62(br d,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.61(br s,1H,H-2′),7.26(s,1H,H8),7.25(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),6.92(br d,J=7.4 Hz,1H,H-4′),6.70(dd,J=16.9,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=16.9,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.82(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.26(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.48(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,吗啉代亚甲基),2-33(s,3H,CH3Ar),1.99(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).对C25H29N5O3·0.25H2O的元素分析:计算值:C,66.4;H,6.6;N,15.5%。实测值:C,66.3;H,6.9;N,15.9%。
                        实施例23N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在氮气氛下,向3-N-(4-甲基哌嗪基)丙-1-醇(6.71mmol,1.06g)的THF(15ml)溶液中加入金属钠(10.1mmol,0.23g)。将形成的悬浮液在20℃下搅拌2小时,然后,在氮气氛下,将其用套管加至7.氟-4-[(3-甲基苯基)-氨基]-6-硝基喹唑啉(0.50g,1.68mmol)的THF(20ml)溶液中。将暗红色的溶液加热回流24小时,再用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,在氧化铝上进行色谱处理,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至乙酸乙酯(2∶3∶5)洗脱,得到4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(0.67g,91%),为黄色粉末,mp(乙醚/己烷)155-156℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.00(s,1H,NH),9.26(s,1H,H5,H2H5),8.61(s,1H,H2),7.64(br d,J=8.4 Hz,1H,H-6′),7.62(br s,1H,H-2′),7.43(s,1H,H8),7.29(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),6.99(br d,J=7.4 Hz,1H,H-4′),4.32(t,J=6.0 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.44(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2],2.39-2.28(br s,8H,哌嗪基亚甲基),2.34(s,3H,CH3Ar),2.14(s,3H,CH3N),1.92(五重峰,J=6.6 Hz,2H,CH2CH2CH2).对CH28N6O3的元素分析:计算值:C,63.3;H,6.5;N,19.3%。实测值:C,63.4;H,6.8;N,19.6%。
将上述硝基喹唑啉(0.61g,1.40mmol)的甲醇/乙酸乙酯(2∶1,50ml)溶液在Pd-C进行氢化(60psi)5小时,然后通过硅藻土过滤=减压浓缩滤液,用Ⅲ级氧化铝进行色谱处理,用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱,得到6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉(361mg),其表现出可迅速脱色,可不经进一步处理而使用。向搅拌中的这种喹唑啉(0.36g,0.89mmol)、丙烯酸(6mol,5.53mmol,366μL)、三乙胺(过量,2.0ml)的DMF(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(3mol,2.66mmol,511mg)。进行上述标准过程,经Ⅲ级氧化铝色谱处理,用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗脱,得到N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(65mg,16%),为无色玻璃状,mp(乙醚/己烷)60-66℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.60(s,1H,NH),9.59(s,1H,NH),8.86(s,1H,H5),8.48(s,1H,H2),7.62(br d,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.62(br s,1H,H-2′),7.25(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.25(s,1H,H8),6.92(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),6.70(dd,J=17.0 Hz,J=10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.31(dd,J=16.9,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),4.24(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.41-2.28(br s,8H,哌嗪基亚甲基),2.33(s,3H,CH3Ar),2.15(s,3H,CH3N),1.97(五重峰,J=6.8 Hz,2H,CH2CH2CH2).EI HRMS(M+)C26H32N6O2计算值:460.2587。
                    实测值:460.2576。
                        实施例24N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在氮气氛下,向3-N-(4-甲基哌嗪基)丙-1-醇(8.81mmol,1.39g)的THF(40ml)溶液中加入金属钠(13.2mmol,0.30g)。将形成的悬浮液在20℃下搅拌2小时,然后,在氮气氛下,将其用套管加至4-[(3-溴苯基)-氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉[J Med Chem,1996(39):918](0.80g,2.20mmol)的THF(30ml)溶液中。进行与前述实施例相同的过程,在硅胶上进行色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶9∶10)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶3∶5)洗脱,得到4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(0.36g,33%),为黄色粉末,mp(三盐酸盐)(甲醇/乙醚)233℃(dec)。1H NMR(游离碱,(CD3)2SO]:δ10.12(s,1H,NH),9.24(s,1H,H5),8.69(s,1H,H2),8.19(br s,1H,H-2′),7.88(br d,J=7.8 Hz,1H,H-6′),7.47(s,1H,H8),7.38(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.0,Jt=1.3 Hz,1H,H-4′),4.33(t,J=6.1 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.45(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.42-2.29(br s,8H,哌嗪基亚甲基),2.15(s,3H,CH3N),1.92(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).对C22H25BrN6O3·3HCl·H2O的元素分析:计算值:C,42.0;H,4.8;N,13.4;Cl,16.9%。实测值:C,42.1;H,4.5;N,13.3;Cl,16.9%。
将新洗涤过(1N盐酸,再用蒸馏水)的铁粉(4摩尔当量,0.138g)分批加至含冰乙酸(1.0ml)的上述硝基喹唑啉(0.31g,0.62mmol)的乙醇/水(2∶1,50ml)的回流溶液中。将形成的悬浮液在剧烈搅拌下加热回流20分钟,然后冷却,加入浓氨水碱化,用硅藻土垫进行过滤,用乙醇洗涤该垫,滤液经减压浓缩,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用Ⅲ级氧化铝柱进行色谱处理,用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗涤,得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉(238mg,82%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷)171-172℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.36(s,1H,NH),8.38(s,1H,H2),8.22(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.86(ddd,J=8.2,0.8,1.9 Hz,1H,H-6′),7.40(s,1H,H5),7.30(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.20(ddd,J=8.3,1.0,1.9 Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,H8),5.34(s,2H,NH2),4.19(t,J=6.2 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.49 (模糊的t,J=7 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.43-2.29(br s,8H,哌嗪基亚甲基),2.16(s,3H,CH3N),1.97(五重峰,J=6.8 Hz,2H,CH2CH2CH2).对C22H27BrN6O·1.25H2O的元素分析:计算值:C,53.5;H,6.0;N,17.0%。实测值:C,53.5;H,5.7;N,17.0%。
在氮气氛下,向搅拌中的丙烯酸(6mol,2.84mmol,195μL)、三乙胺(过量,1.0ml)的DMA(20ml)溶液中加入上述氨基喹唑啉(233mg,0.47mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(3mol,1.42mmol,273mg)。进行上述标准过程,经Ⅲ级氧化铝色谱处理,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗脱,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(145mg,58%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/乙醚/己烷)105-107℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.78(s,1H,CONH),9.61(s,1H,NH),8.89(s,1H,H5),8.56(s,1H,H2),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.87(br d,J=8.5 Hz,1H,H-6′),7.34(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.28(s,1H,H8),7.27(br dt,Jd=8 Hz,Jt=1 Hz,1H,H-4′),6.72(dd,J=17.0,10.3 Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=17.0,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.26(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.42-2.27(br s,8H,哌嗪基亚甲基),2.15(s,3H,CH3N),1.98(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).对C25H29BrN6O2·0.5H2O的元素分析:计算值:C,56.2;H,5.7;N,15.7%。实测值:C,56.3;H,5.6;N,15.5%。
                        实施例25N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1,N-咪唑基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
通过套管向经己烷预洗涤过的氢化钠(5.50mmol,220mg,60%矿物油的分散液)在THF(20ml)的悬浮液中加入3-N-(咪唑基)丙-1-醇(4.84mmol,0.61g)的THF(30ml)溶液。在氮气氛及20℃下,将形成的悬浮液搅拌2小时,期间,从溶液中部分沉淀出所需的醇钠,然后,向该悬浮液中加入固体4-[(3-溴苯基)-氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉[J Med Chem,1996(39):918](0.80g,2.20mmol),得到一种暗红色溶液,将其加热回流24小时,再用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶进行色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脱,得到4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(524mg,51%),为黄色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)212-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.16(s,1H,NH),9.30(s,1H,H5),8.70(s,1H,H2),8.19(t,J=1.6 Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.5 Hz,1H,H-6′),7.63(s,1H,咪唑基次甲基),7.48(s,1H,H8),7.39(t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.35(dt,Jd=8.0 Hz,Jt=1.6 Hz,1H,H-4′),7.21(s,1H,咪唑基次甲基),6.90(s,1H,咪唑基次甲基),4.22(t,J=6.0 Hz,2H,CH2CH2CH2),4.18(t,J=6.8 Hz,2H,CH2CH2CH2),2.26(五重峰,J=6.4 Hz,2H,CH2CH2CH2)。对C20H17BrN6O3的元素分析:计算值:C,51.2;H,3.6;N,17.9%。实测值:C,51.0;H,3.6;N,17.6%。
将新洗涤过(1N盐酸,再用蒸馏水)的铁粉(4mol,0.241g)分批加至含冰乙酸(0.7ml)的上述6-硝基喹唑啉(0.51g,1.08mmol)的乙醇/水(2∶1,60ml)的回流溶液中。进行与前述实施例相同的反应和处理过程,用Ⅲ级氧化铝柱进行色谱处理,用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱,得到6-氨基4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-喹唑啉(389mg,82%),为灰白色粉末,mp(二氯甲烷/乙醚)178-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.37(s,1H,NH),8.38(s,1H,H2),8.22(t,J=1.8 Hz,1H,H-2′),7.86(br d,J=8.1 Hz,1H,H-6′),7.66(s,1H,咪唑基次甲基),7.40(s,1H,H5),7.30(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.23(s,1H,咪唑基次甲基),7.21(br d,J=7.7 Hz,1H,H-4′),7.06(s,1H,H8),6.90(s,1H,咪唑基次甲基),5.45(s,2H,NH2),4.28(t,J=7.1 Hz,2H,CH2CH2CH2),4.10(t,J=5.8 Hz,2H,CH2CH2CH2),2.27(五重峰,J=6.5 Hz,2H,CH2CH2CH2)。对C20H19BrN6O·0.5H2O的元素分析:计算值:C,53.6;H,4.5;N,18.7%。实测值:C,53.6;H,4.5;N,18.6%。
在氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-喹唑啉(383mg,0.87mmol)、丙烯酸(6mol,5.23mmol,359μL)、吡啶(过量,1.0ml)的DMA(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(5mol,4.36mmol,838mg)。进行上述标准过程,经Ⅲ级氧化铝色谱处理,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(9mg,2%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/乙醚/己烷)235-237℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.79(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.88(s,1H,H5),8.55(s,1H,H2),8.18(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.87(ddd,J=8.2,1.8,1.0 Hz,1H,H-6′),7.64(s,1H,咪唑基次甲基),7.34(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.28(br dt,Jd=8.0 Hz,Jt=1.2 Hz,1H,H-4′),7.27(s,1H,H8),7.21(t,J=1.3 Hz,1H,咪唑基次甲基),6.89(br s,1H,咪唑基次甲基),6.73(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.34(dd,J=17.0,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=10.2,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),4.22(t,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2),4.14(t,J=6.0 Hz,2H,CH2CH2CH2),2.27(五重峰,J=6.4 Hz,2H,CH2CH2CH2).对C23H21BrN6O2·0.75H2O的元素分析:计算值:C,54.5;H,4.5;N,16.6%。实测值:C,54.5;H,4.4;N,16.2%。
                        实施例26N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
通过套管向经己烷预洗涤过的氢化钠(11.0mmol,440mg,60%矿物油的分散液)于THF(20ml)的悬浮液中加入4-(N,N-二甲基氨基)丁-1-醇(8.80mmol,1.03g)的THF(30ml)溶液。在氮气氛及20℃下,将形成的悬浮液搅拌2小时,然后,向该悬浮液中用套管加入4-[(3-溴苯基)-氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉[J Med Chem,1996(39):918-928](0.80g,2.20mmol)于THF(30ml)中的溶液。将得到的暗红色溶液过夜加热回流。进行与前相同的处理过程,再用Ⅲ级氧化铝进行色谱处理,用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱,得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉(310mg,33%),为浅棕色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)155-156℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400MHz):δ9.36(s,1H,NH),8.39(s,1H,芳族),8.23(t,J=2.0 Hz,1H,H-2′),7.86(br d,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.41(s,1H,芳族),7.30(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.20(ddd,J=8.2 Hz,J=0.8 Hz,J=1.8 Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,芳族),5.32(s,2H,NH2),4.17(t,J=6.2 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.3 Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2),2.15(s,6H,N(CH3)2),1.84(五重峰,J=6.4 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2),1.62(五重峰,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2).对C20H24BrN5O·0.5H2O的元素分析:计算值:C,54.7;H,5.7;N,15.9%。实测值:C,54.3;H,5.8;N,15.8%。
在氮气氛下,向搅拌中的上述6-氨基喹唑啉(276mg,0.64mmol)、丙烯酸(6摩尔当量,3.85mmol,264μL)、三乙胺(过量,1.0ml)的DMA(10ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(3摩尔当量,1.92mmol,369mg)=进行上述标准过程,经Ⅲ级氧化铝色谱处理,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(3∶97)洗脱,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(98mg,32%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/乙醚)112-115℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.77(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.88(s,1H,芳族),8.56(s,1H,芳族),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.87(ddd,J=8.2 Hz,J=1.8 Hz,J=1.0 Hz,1H,H-6′),7.34(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.29(s,1H,芳族),7.27(ddd,J=8.2 Hz,J=1.8 Hz,J=1.0 Hz,1H,H-4′),6.71(dd,J=17.1 Hz,J=10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=17.0 Hz,J=1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.82(dd,J=10.2 Hz,J=1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.24(t,J=6.6 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2O),2.27(t,J=7.2 Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2),2.12(s,6H,N(CH3)2),1.85(五重峰,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2),1.60(五重峰,J=7.4 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2).对C23H26BrN5O2·1.25H2O的元素分析:计算值:C,54.5;H,5.7;N,13.8%。实测值:C,54.5;H,5.3;N,13.7%。
                        实施例27N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-N-[3-吗啉代丙基]丙烯酰胺将搅拌中的N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(1.78g,4.82mmol)、吗啉(过量,4.0ml)和对甲苯磺酸(催化量)的THF(50ml)溶液在50℃下加热4小时,减压浓缩,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(15∶40∶45)洗脱,得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-3-吗啉代丙基酰胺(1.86g,78%),为乳油色粉末,mp(乙酸乙酯)184-186℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.37(s,1H,CONH),9.91(s,1H,NH),8.72(d,J=1.9 Hz,1H,H-5),8.58(s,1H,H-2),8.17(t,J=2.1 Hz,1H,H-2′),7.86(m,2H,H-7,6′),7.78(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.35(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.29(dt,Jt=1.2 Hz,Jd=8.0 Hz,1H,H-4′),3.40(t,J=4.6 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.69(t,J=6.6 Hz,2H,NCH2CH2CONH),2.58(t,J=6.6 Hz,2H,NCH2CH2CONH),2.44(br s,4H,吗啉代亚甲基).13C NMR:δ170.24,157.18,152.86,146.48,141.13,136.87,130.21,128.39,127.01,125.74,124.21,121.03,120.79,115.40,111.46,66.09(×2),54.04,53.00(×2),33.66.对C21H22BrN5O2的元素分析:计算值:C,55.3;H,4.9;N,15.3%。实测值:C,55.1;H,5.2;N,15.2%。
在氮气氛及0℃下,向搅拌中的上述酰胺(0.85g,1.86mmol)的THF(30ml)溶液中滴加BH3·DMS(2摩尔当量,372μL,10M溶液)。将形成的溶液升温至25℃,搅拌2小时,加入1N盐酸(40ml)使反应停止。然后,将反应混合物在50℃下搅拌2小时,用饱和碳酸钠碱化,用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶8∶8)洗脱,得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(3-吗啉代丙基)氨基]喹唑啉(130mg,16%),为黄色玻璃状物(约90%纯,NMR)。该产物不经纯化即可使用。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.40(s,1H,NHAr),8.37(s,1H,H-2),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.91(br d,J=8.2 Hz,1H,H-6′),7.54(d,J=9.0 Hz,1H,H-8),7.34(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.27(m,2H,H-4′,7),7.16(d,J=2.2 Hz,1H,H-5),6.25(t,J=5.1 Hz,1H,CH2NH),3.59(t,J=4.5 Hz,4H,吗啉代亚甲基),3.22(q,J=6.0 Hz,1H,CH2NH),2.45(t,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2NH),2.39(br s,4H,吗啉代亚甲基),1.82(五重峰,J=7.0 Hz,2H,CH2CH2CH2)。
在氮气氛下,向搅拌中的上述胺(133mg,0.30mmol)、丙烯酸(4摩尔当量,1.20mmol,83μL)和三乙胺(过量,0.50ml)的DMF(5.0ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(2.0mol,0.60mmol,115mg)。进行上述标准过程,经硅胶色谱处理,用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脱,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]--喹唑啉-6-基]-N-[3-吗啉代丙基]丙烯酰胺(39mg,26%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)171-175℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.86(s,1H,NH),8.70(s,1H,H-2),8.52(d,J=2.0 Hz,1H,H-5),8.20(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.91(br d,J=8.6 Hz,1H,H-6′),7.89(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.79(dd,J=8.8 Hz,J=2.1 Hz,1H,H-7),7.38(t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.33(dt,Jd=8.4 Hz,Jt=1.7 Hz,1H,H-4′),6.22(dd,J=16.7,2.3 Hz,1H,CH2CHCO),6.05(br s,1H,CH2CHCO),5.61(br d,J=8.8 Hz,1H,CH2CHCO),3.87(t,J=7.4 Hz,2H,CH2NRCO),3.49(t,J=4.5 Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.28(t,J=7.1 Hz,2H,CH2CH2CH2NRCO),2.27(br s,4H,
吗啉代亚甲基),1.69(五重峰,J=7.3 Hz,2H,CH2CH2CH2)·DEI HRMS(M+).对C24H26BrN5O2的计算值:497.1249。实测值:497.1250。
                       实施例28N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺
在氮气氛及25℃下,向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(157mg,0.5mm0l)的无水THF(3ml)溶液中滴加丙酰氯(0.05ml,0.58mmol)。立即形成黄色固体。45分钟后,过滤收集固体,用乙醚洗涤,干燥。用湿甲醇重结晶,得到所需产物(97mg,47%),mp265-266℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.3(brs,1H,NH),10.53(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5),8.88(s,1H,H2),8.00-7.97(m,2H,H7,H2 ′),7.89(d,J=9.1 Hz,1H,H8),7.71(d,J=7.8 Hz,1H,H6′),7.50(d,J=8.3 Hz,1H,H4′),7.45(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),2.45(q,J=7.3 Hz,2H,CH2),1.15(t,J=7.5 Hz,3H,CH3).
质谱(CI):373(84,81BrMH+),372(43,81BrM+),371(100,79BrMH+),370(28,79BrM+).对C17H15N4BrO·HCl·0.5H2O的元素分析:计算值:C,49.00;H,4.11;N,13.45%。实测值:C,48.89;H,3.97;N,13.36%。
                        实施例29N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-甲基丙烯酰胺在氮气氛下,向搅拌下的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(J MedChem,1995;38:3482)(0.50g,1.59mmol)的THF(20ml)溶液中滴加入三乙胺(过量,1.0ml)、催化量的DMAP和甲基丙烯酰氯(1.1摩尔当量,1.75mmol,171μL)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时,期间两次加入甲基丙烯酰氯(每次50μL)。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释,用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)洗脱。由乙酸乙酯重结晶,得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-甲基丙烯酰胺(195mg,32%),为乳油色粉末,mp 244-245℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.15(s,1H,CONH),9.90(s,1H,NH),8.80(br s,1H,H-5),8.60(s,1H,H-2),8.20(br s,1H,H-2′),7.97(br d,J=8.6 Hz,1H,H-7),7.89(br d,J=7.7 Hz,1H,H-6′),7.80(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.35(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.30(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),5.94(s,1H,CH2C(CH3)CO),5.62(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.02(s,3H,CH2C(CH3)CO).13C NMR:δ166.71,157.17,153.07,146.69,141.09,139.93,136.62,130.23,128.24,128.11,125.73,124.11,121.04,120.66,120.51,115.19,113.28,18.60.对C18H15BrN4O的元素分析:计算值:C,56.4;H,4.0;N,14.6%。实测值:C,56.1;H,3.9;N,14.5%。
                        实施例30N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-乙烯基磺酰胺
在氮气氛下,向搅拌下的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(J MedChem,1995;38:3482)(0.30g,0.95mmol)的THF(20ml)溶液中滴加入三乙胺(3.5摩尔当量,3.33mmol,245μL)、催化量的DMAP和氯乙磺酰氯(1.2摩尔当量,1.14mmol,119μL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时,将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释,用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶47∶50)洗脱。由二氯甲烷/己烷重结晶,得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-乙烯基磺酰胺(210mg,542%),为乳油色粉末,mp 217℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.31(s,1H,SO2NH),9.96(s,1H,NH),8.60(s,1H,H-2),8.20(d,J=2.0 Hz,1H,H-5),8.14(br s,1H,H-2′),7.85(br d,J=7.9 Hz,1H,H-6′),7.81(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.67(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H,H-7),7.37(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.32(br d,J=8.1 Hz,1H,H-4′),6.90(dd,J=16.4,9.8 Hz,1H,CH2CHSO2),6.17(d,J=16.4 Hz,1H,CH2CHSO2),6.06(d,J=9.8 Hz,1H,CH2CHSO2).13C NMR:δ157.18,153.47,147.17,140.83,136.02,135.48,130.25,129.03,128.44,127.77,126.08,124.60,121.18,121.03,115.43,114.01.对C16H13BrN4O2S的元素分析:计算值:C,47.4;H,3.2;N,13.8%。实测值:C,47.7;H,3.1;N,13.8%。
                        实施例31N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(316mg,1.0mmol)的THF(6ml)溶液中加入反式-巴豆酰氯。加入后即形成黄色固体。2.5小时后,通过布氏漏斗过滤收集固体并用乙酸乙酯进行声处理,得到标题化合物(216mg,52%),mp 279-281℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.55(brs,1H,NH),10.78(s,1H,NH),9.17(d,J=1.9 Hz,1H,H5),8.97(s,1H,H2),8.12(dd,J=9.1,2.0 Hz,1H,H7),8.05(t,J=1.9 Hz,1H,H2′),7.99(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.76(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H,H6′),7.58(dd,J=8.6,1.7 Hz,1H,H4′),7.52(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),7.03-6.94(m,1H,[(CO)CH=],6.34(dd,J=15.1,1.7 Hz,1H,CH=CHCH3),1.98(dd,J=6.8,1.4 Hz,3H,CH3).
质谱(CI):385(89,81BrMH+),384(51,81BrM+),383(100,79BrMH+),382(37,79BrM+).对C18H15N4BrO·HCl的元素分析:计算值:C,51.51;H,3.84;N,13.35%。实测值:C,51.29;H,3.52;N,13.13%。
                      实施例32N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4,4,4三氟-E-丁-2-烯酰胺
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)和4,4,4-三氟丁-2-烯酸(153mg,1.1mmol)的THF/DMF(4∶1,2.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)。1小时后,加入水(10ml),在15分钟后,通过布氏漏斗过滤收集沉淀。残余物用水(2×5ml)和乙醚(10ml)洗涤,空气干燥。将固体悬浮于乙酸乙酯(10ml)中,迅速回流,用声波处理10分钟,再通过布氏漏斗过滤收集固体,用乙酸乙酯(5ml)洗涤,在75℃的真空炉中干燥1.5小时,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4,4,4三氟-丁-2-烯酰胺0.4盐酸盐(76mg,33%),为浅黄色固体,mp 273-278℃。对C18H13BrF3N4O·0.4HCl的元素分析:计算值:C,47.85;H,2.77;N,12.40%。实测值:C,47.89;H,2.66;N,12.27%。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.09(brs,1H,NH),10.43(s,1H,NH),8.90(s,1H,H2),8.70(s,1H,H5),8.11(s,1H,H2′),7.97(dd,J=2.5,9.2 Hz,1H,H7),7.87(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.81(d,J=6.9 Hz,1H,H6′),7.41-7.33(m,2H,H5′&H4′),7.11(d,J=16.4 Hz,1H,CH=CHCF3),7.03(dq,Jd=16.4 Hz,Jq=6.4 Hz,1H,CH=CHCF3).
质谱(CI)439(78 81BrM+),437(100 79BrM+).
                      实施例33N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙炔酰胺
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)和丙炔酸(0.08ml,1.1mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(200mg,1.04mmol)。将形成的溶液在0℃下搅拌30分钟,用水使反应停止。通过布氏漏斗过滤收集形成的细固体,然后将其溶解于甲醇中,通过硅胶上的制备TLC进行纯化,用10%甲醇/氯仿洗脱。经分离得到标题化合物,为黄色固体(21mg,12%),mp>310℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.18(brs,1H,NH),9.94(s,1H,NH),8.75(s,1H,H5),8.59(s,1H,H2),8.15(s,1H,H2′),7.85-7.79(m,3H,H7,H8,H6′),7.37-7.28(m,2H,H5′,H4′),4.53(s,1H,CH).
质谱(CI):369(47,81BrMH+),368(24,81BrM+),367(50,79BrMH+),366(13,79BrM+),91(100).Calculated for C17H11N4BrO:对C17H11BrN4O的元素分析:计算值:C,55.61;H,3.02;N,15.26%。实测值:C,55.40;H,2.84;N,15.18%。
                      实施例34N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁-2-炔酰胺
向在25℃下搅拌了20分钟的2-丁炔酸(196mg,2.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(385mg,2.0mmol)的DMF(5ml)溶液中加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(316mg,1.0mmol)。将形成的溶液在25℃及氮气氛下搅拌14小时,再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(206mg,1.0mmol)和2-丁炔酸(82mg,1.0mmol)。8小时后,再向反应混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(197mg,1.0mmol)和2-丁炔酸(93mg,1.0mmol)。再于25℃搅拌12小时后,用水使反应停止。收集形成的黄色沉淀,然后将其用丙酮进行声处理,再用三乙胺处理,通过硅胶上的制备TLC进行纯化,用1∶1乙酸乙酯/丙酮洗脱。经分离得到所需产物,为黄色固体(20mg,4.7%),mp>281-283℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.97(brs,1H,NH),9.93(s,1H,NH),8.76(s,1H,H5),8.57(s,1H,H2),8.14(s,1H,H2′),7.84-7.76(m,3H,H7,H8,H4′),7.34(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),7.29(d,J=7.8 Hz,1H,H6′),2.09(s,3H,CH3).
质谱(APCI):383(100,81BrMH+),382(23,81BrM+),381(95,79BrMH+).对C18H13BrN4O·0.3HCl·0.6C3H6O的元素分析:计算值:C,55.69;H,3.99;N,13.12%。实测值:C,55.67;H,3.96;N,12.93%。
                      实施例35N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺
在0℃及氮气氛下,在4个小时内,向搅拌中的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶[J Med Chem 1995:3780](140mg,0.46mmol)、DMAP(14mg)和三乙胺(过量,2.0ml)的溶液中滴加丙烯酰氯(4.8摩尔当量,182μL)。然后,将反应混合物在20℃下搅拌,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)洗脱,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺(12mg,7%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)215-220℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.15(s,1H,CONH),10.25(s,1H,NH),9.67(s,1H,H5),8.71(s,1H,H2),8.40(s,1H,H8),8.21(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.6 Hz,Jt=1.5 Hz,1H,H-6′),7.38(t,J=7.7 Hz,1H,H-5′),7.36(dt,Jd=7.7 Hz,Jt=1.5 Hz,1H,H-4′),6.68(dd,J=17.1,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.39(dd,J=17.0,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.86(dd,J=10.1,1.8 Hz,1H,CH2CHCO).
                      实施例36N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺
将6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(U.S.专利申请08/358,352,1994)(1.65g)的亚硫酰氯(50ml)悬浮液与几滴二甲基甲酰胺加热回流直至得到澄清的溶液(20分钟),然后,再处理30分钟。减压除去挥发性物质,将残余物溶解于二氯甲烷中,用碳酸钠水溶液洗涤。将溶剂干燥除去,得到4-氯-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶粗产物,将其溶解于包含3-溴苯胺(2.1g)的2-丙醇(50ml)中。将混合物加热回流15分钟,得到一种沉淀,将其再通过加入三乙胺溶解。加入水后,将溶液浓缩并冷却,得到4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(2.29g),mp(甲醇)219.5-221℃。
将4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.48g)与4-甲氧基苄基胺(10.3g)在乙醇(50ml)中的混合物加热至100℃加热5天。形成的产物用硅胶色谱处理,用二氯甲烷:乙酸乙酯(3∶1)洗脱,得到4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.18g),mp(含水甲醇),178-179.5℃。将0.10g的该产物溶解于5ml的三氟乙酸中,加热回流1小时,将混合物蒸发至干。使残余物在乙酸乙酯与氨水间分配,粗产物用氧化铝进行色谱处理,用二氯甲烷:甲醇(97∶3)洗脱,得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.040g),mp(二氯甲烷)241.5-242℃。
在0℃及氮气氛下,向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(J Med Chem,1996;39:1823)(455mg,1.50mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入三乙胺(22.5mmol,1.61ml)、催化量的DMAP(45mg)和丙烯酰氯(4.50mmol,366μL)。将反应混合物搅拌1小时,再加入丙烯酰氯(100μL),使反应混合物升温至室温,再搅拌1小时,如前述实施例进行处理,用硅胶色谱柱色谱处理,用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脱,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺(20mg,37%),为乳油色粉末,mp(乙酸乙酯/甲醇)238-245℃(dec.)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.07(s,1H,CONH),10.33(s,1H,NH),9.05(s,1H,H5 or H2),9.03(s,1H,H2 orH5),8.66(s,1H,H8),8.18(br s,1H,H-2′),7.89(brd,J=7.6 Hz,1H,H-6′).7.40-7.33(m,2H,H-4′,5′),6.70(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.41(dd,J=1.2,16.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.87(dd,J=1.2,10.1 Hz,1H,CH2CHCO).13C NMR:δ163.35,156.82,154.13,150.87,147.92,141.64,140.40,131.25,130.26,127.86,126.49,124.76,121.30,121.02,120.97,103.43.对C16H12BrN5O·1.25H2O的元素分析:计算值:C,51.3;H,3.4;N,18.7%。实测值:C,51.1;H,3.1;N,18.4%。
                      实施例37N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(如前实施例所述,由间甲苯胺和4-氯-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶以及随后的对甲氧基苄基胺和三氟乙酸制得)(140mg,0.56mmol)、DMAP(14mg)和三乙胺(过量,0.5ml)的溶液中,在3小时内,滴加入丙烯酰氯(2.7摩尔当量,123μL)。然后,将反应混合物在20℃下搅拌1小时,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶色谱处理,用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶48∶50)洗脱,得到N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺(41mg,24%),为乳油色粉末,mp(乙酸乙酯/己烷)221-223℃(dec.)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.03(s,1H,CONH),10.18(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5 or H2),9.01(s,1H,H2 orH5),8.59(s,1H,H8),7.63(m,2H,H-2′,6′),7.29(m,1H,H-5′),6.89(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),6.69(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.37(dd,J=17.0,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),2.35(s,3H,CH3Ar)。对C17H15N5O的元素分析:计算值:C,66.9;H,5.0;N,22.9%。实测值:C,67.3;H,5.2;N,22.9%。
                        实施例38N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的4-[(3-溴苯基)氨基]-6-甲基氨基吡啶并[3,4-d]嘧啶(100mg,0.3mmol)、再蒸馏的丙烯酸(75μL,1.05mmol)、吡啶(0.3ml)的THF/DMA(3∶2,1.8ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(294mg,1.5mmol)。30分钟后,将反应混合物升温至25℃,3.75小时后再加入丙烯酸(25μL),再将溶液搅拌3小时。用水使反应停止,收集固体,空气干燥。固体在热二氯甲烷∶乙酸乙酯中研制,收集,得到产物(67mg,56%),mp 215-223℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.11(s,与D2O交换),9.14(s,1H),8.80(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.91(br d,J=7.7 Hz,1H),7.43-7.3 6(m,2H),6.36-6.23(m,2H),5.66(dd,J=9.5,3.0 Hz,1H),3.44(s,3H).CIMS m/z(相对%)383(23),384(100),385(40),386(99),387(20).对C17H14N5OBr·0.4H2O的元素分析:计算值:C,52.16;H,3.81;N,17.89%。实测值:C,52.25;H,3.51;N,17.76%。
                      实施例39N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基丙烯酰胺
在氮气氛下,向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(J MedChem,1996;39:1823)(250mg,0.82mmol)、三乙胺(过量,2.0ml)和DMAP(催化量)的THF(20ml)溶液中加入甲基丙烯酰氯(3×1.1摩尔当量,共264μL),反应条件与处理过程同前,经柱色谱和硅胶上的制备性薄层色谱处理,用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脱,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基丙烯酰胺(18mg,6%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)177-178℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.61(s,1H,CONH),10.29(s,1H,NH),9.06(s,1H,H5),8.93(s,1H,H2),8.67[s,1H,H8),8.19(t,J=1.6 Hz,1H,H-2′),7.91(dt,Jd=7.6 Hz,Jt=1.6 Hz,1H,H-6′),7.38(t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.1 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-4′),6.04(s,1H,CH2C(CH3)CO),5.64(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.03(s,1H,CH2C(CH3)CO)。EI HRMS(M+)C17H14BrN5O计算值:385.0361。
                  实测值:385.0360。
                      实施例40N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-乙烯基磺酰胺
6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(J Med Chem,1996;39:1823)(250mg,0.82mmol)、三乙胺(0.23ml)和DMAP(催化量)的THF(20ml)溶液与氯乙烷磺酰氯(1.4摩尔当量,1.15mmol,120μL)如前述进行反应,经硅胶色谱处理,用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶48∶50)洗脱,用CH2Cl2/乙烷重结晶得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-乙烯基磺酰胺(53mg,16%),为乳油色粉末,mp 261-265℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.02(s,1H,SO2NH),10.25(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5),8.67(s,1H,H2),8.15(br s,1H,H-2′),8.00(s,1H,H8),7.87(dt,Jd=7.2 Hz,Jt=1.9 Hz,1H,H-6′),7.40(br t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.37(br dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.9 Hz,1H,H-4′),7.07(dd,J=16.5,9.9 Hz,1H,CH2CHSO2),6.30(d,J=16.5 Hz,1H,CH2CHSO2),6.09(d,J=9.9 Hz,1H,CH2CHSO2).13C NMR:δ156.59,154.34,151.23,147.43,141.54,140.18,137.02,130.36,127.06,126.73,124.88,121.43,121.24,121.07,103.57.对C15H12BrN5O2S·0.25H2O的元素分析:计算值:C,43.9;H,3.1;N,17.0%。实测值:C,44.2;H,3.0;N,16.5%。
                      实施例41N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]=丙烯酰胺
在氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(J Med Chem,1996;39:1823)(46mg,0.15mmol)和丙烯酸(6摩尔当量,0.91mmol,62μL)的DMA(5.0ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(4.0摩尔当量,0.61mmol,116mg)。将反应混合物搅拌48小时,再在12小时内加入附加量的丙烯酸与EDCI·HCl(62μL/116mg),然后进行如前的处理,再用硅胶色谱处理,用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶48∶50)洗脱,得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺(14mg,26%),为乳油色粉末,mp(二氯甲烷/己烷)226-228℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.13(s,1H,CONH),9.57(s,1H,NH),8.72(s,1H,H2),8.69(d,J=9.1 Hz,1H,H8),8.43(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),8.30(d,J=9.1 Hz,1H,H7),7.87(br d,J=6.9 Hz,1H,H-6′),7.39(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.33(dt,Jd=8.2 Hz,Jt=1.3 Hz,1H,H-4′),6.68(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.43(dd,J=17.0,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.91(dd,J=10.2,1.8 Hz,1H,CH2CHCO).对C16H12BrN5O的元素分析:计算值:C,51.9;H,3.3;N,18.9%。实测值:C,51.7;H,3.3;N,18.8%。
                      实施例42N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酰胺
在25℃及氮气氛下,向搅拌中的8-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-苯并噻吩并嘧啶(见WO专利申请95/19970,1995)(100mg,0.26mmol)和丙烯酸(0.04ml,0.58mmol)和三乙胺(0.07ml,0.5mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.66mmol,127mg)。24小时后,将反应混合物用水停止反应,通过布氏漏斗过滤收集浅褐色沉淀,通过硅胶制备性TLC纯化,用10%甲醇/氯仿洗脱,得到所需产物(25mg,23%),为褐色固体,mp 249.0-250.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.50(s,1H,NH),9.86(s,1H,NH),8.86(d,J=2.0 Hz,1H,H9),8.79(s,1H,H2),8.19(s,1H,H2′),8.17(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H,H7),7.91(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H,H6),7.84(d,J=8.1 Hz,1H,H6′),7.35(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),7.29(d,J=8.0 Hz,1H,H4′),6.50(dd,J=16.9,10 Hz,1H,=CH),6.33(dd,J=16.8,2.1 Hz,1H,=CH2),5.82(dd,J=10,1.9 Hz,1H,=CH2).
质谱(APCI):427(100,81BrMH+),426(21,81BrM+),425(93,79BrMH+).对C19H13BrN4OS·0.3HCl·0.25C3H6O的元素分析:计算值:C,52.49;H,3.18;N,12.19%。实测值:C,52.62;H,3.31;N,12.40%。
                      实施例43N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺6-氨基-4-(3-溴苯胺)苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶
2-氯-3-硝基苯甲酰胺:在25℃及氮气氛下,将DMF(3滴)加至2-氯-3-硝基苯甲酸(0.99g,4.9mmol)、草酰氯(0.47ml,5.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中。在气体形成停止后,所有固体溶解于溶液中。3小时后,减压除去溶剂,得到一种浅黄色固体,将其用冷的氢氧化铵进行处理(20ml)。收集2-氯-3-硝基苯甲酰胺(1.02g,100%),为灰白色固体。1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.12(brs,1H,NH2),8.06(dd,J=8.0,1.7Hz,1H,H4),7.87(brs,1H,NH2),7.73(dd,J=7.8,1.7Hz,1H,H6),7.63(t,J=8.1Hz,1H,H5).
2-氯-3-硝基苄腈:将2-氯-3-硝基苯甲酰胺(1.02g,4.9mmol)的P2O5/(TMS)2O/1,2-二-氯乙烷(30ml)的溶液在85℃下加热18小时。在将其冷却至25℃后,通过硅胶(60ml)管塞进行过滤,用5%甲醇/氯仿(400ml)洗脱。合并后的洗液进行减压浓缩,得到2-氯-3-硝基苄腈(0.66g,74%),为灰白色固体。1H NMR[(CD3)2SO]:68.42(dd,J=8.1,1.5Hz,1H,H4),8.33(dd,J=8.1,1.7Hz,1H,H6),7.81(t,J=8.3Hz,1H,H5).
3-氨基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯:在25℃氮气氛下,在搅拌下,将三乙胺(0.16ml,1.15mmol)滴加至2-氯-3-硝基苄腈(191mg,1.05mmol)和硫代乙酸甲酯(0.1ml,1.1mmol)的DMSO(3ml)溶液中。溶液的颜色变为暗橙色。30分钟后,用冰水使反应停止。通过布氏漏斗过滤收集形成的固体,空气干燥,得到3-氨基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(244mg,92%),为橙红色固体。1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.67(dd,J=8.1,1.0Hz,1H,H6),8.58(dd,J=7.8,0.8Hz,1H,H4),7.72(t,J=7.8Hz,1H,H5),7.37(brs,2H,NH2).
将6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶酮:向3-氨基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(242mg,0.96mmol)和乙酸甲脒(0.51g,4.9mmol)的混合物加热至185℃,向其中加入1.5ml的甲酰胺。在185℃下加热1小时后,将反应混合物冷却至25℃。收集固体并用水洗涤,然后,干燥。分离后得到6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶酮(161.5mg,68%),为黄色固体。1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.72(d,J=8.1Hz,2H,H7,H9),8.45(s,1H,H2),7.91(t,J=7.8Hz,H8).
4-氯-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶:将无水DMF(5滴)加至6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶酮(161mg,0.65mmol)和草酰氯(0.28ml,3.2mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物中。将反应混合物在85℃下加热7.5小时,然后冷却至25℃。通过布氏漏斗滤出固体,用二氯甲烷洗涤,空气干燥。得到4-氯-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(166mg,96%粗产物),为灰色固体。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.33(s,1H,H2),8.99(dd,J=7.9,1.3Hz,1H,H7),8.87(dd,J=8.1,1.0Hz,1H,H9),8.03(t,J=7.8Hz,1H,H8).
4-([3-溴苯基]氨基-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶:将于异丙醇(4.5ml)中的4-氯-6-硝基苯并噻吩并嘧啶(166mg,0.62mmol)、间溴苯胺(0.08ml,0.73mmol)和间溴苯胺盐酸盐(144mg,0.69mmol)的混合物在氮气氛及搅拌下在85℃下加热7.5小时。通过布氏漏斗过滤收集深棕色的固体,用异丙醇洗涤,空气干燥,得到4-([3-溴苯基]氨基-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(145mg,67%),mp247.0-248.1℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.21(s,1H,NH),8.89(s,1H,H2),8.84(dd,J=7.6,1.1Hz,1H,H7),8.75(dd,J=8.0,0.9Hz,1H,H9),8.25(s,1H,H2′),7.92(t,J=7.8Hz,1H,H8),7.89(d,J=6.6Hz,1H,H4′),7.39-7.31(m,2H,H5′,H6′).MS(APCI):403(100,81Br,MH+),402(17.45,81Br,M+),401(93.01,79Br,MH+).对C16H9BrN4O2S·HCl的元素分析:计算值:C,43.90;H,2.30;N,12.80%。实测值:C,44.00;H,2.43;N,12.48%。
6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶:在25℃下用阮内镍(0.07g)对4-([3-溴苯基]氨基-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(160mg,0.4mmol)的甲醇(10ml)溶液进行氢化30小时。反应完成后,减压除去溶剂,得到一种暗棕色固体。由湿甲醇重结晶得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(70mg,43%),为棕色固体,mp217.6.218.8℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.89(s,1H,NH),8.77(s,1H,H2),8.19(t,J=1.9Hz,H2′),7.85(ddd,J=8.1,2.9,1.2 Hz,1H,H4′),7.64(dd,J=7.9,1.0Hz,1H,H9),7.34(t,J=7.6Hz,2H,H8,H5′),7.28(td,J=8.1,1.5Hz,1H,H6′),6.95(dd,J=7.4,1.0Hz,1H,H7),5.71(brs,2H,NH2).MS(APCI):373(100,81Br,MH+),372(19.5,81Br,M+),371(96.87,79Br,MH+).对C16H11BrN4S·0.3HCl·0.7CH3OH的元素分析:计算值:C,49.57;H,3.51;N,13.85%。实测值:C,49.47;H,3.56;N,13.84%。
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并喹唑啉(130mg,0.35mmol)、丙烯酸(0.05ml,0.73mmol)和三乙胺(0.1ml,0.72mmol)的DMF(3ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(144mg,0.75mmol)。将反应混合物逐渐升温至25℃,20小时后,用水使反应停止。收集形成的黄色固体,用丙酮进行声处理而纯化,得到所需产物(40mg,27%),mp216.4-217.2℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.64(s,1H,NH),9.84(s,1H,NH),8.77(s,1H,H2),8.73(d,J=1.5Hz,1H,H6),8.31(d,1H,J=8.8Hz,H8),8.20(s,1H,H2′),7.84(d,J=8.3Hz,1H,H6′),7.67(dd,J=8.6,1.7Hz,1H,H9),7.34(t,J=7.8Hz,1H,H5′),7.28(d,J=8.1Hz,1H,H4′),6.50(dd,J=16.9,10.0Hz,1H,=CH),6.34(dd,J=17.1,1.7Hz,1H,=CH2),5.83(dd,J=10,1.7Hz,1H=CH2).
质谱(APCI):426.7(100,81BrMH+),425.7(26.28,81BrM+),424.7(92,79BrMH+).对C19H13BrN4OS·0.3HCl·0.8H2O的元素分析:计算值:C,52.28;H,3.62;N,12.26%。实测值:C,52.42;H,3.49;N,12.41%。
                      实施例44N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺7-硝基-苯并[b]噻吩并[3,2-d]-3H-嘧啶-4-酮
2-氟-4-硝基苯甲酸:[25]向重铬酸钠(3.87g,13mmol)的乙酸(20ml)溶液中分批加入2-氟-4-硝基甲苯(1.55g,10mmol),随后再滴加浓硫酸(10g)。可观察至强的放热(100℃),颜色从橙色变为绿色。将反应混合物在90℃下再加热1小时,冷却至25℃。将反应混合物溶解于水(30ml)中,在0℃下冷却后形成白色结晶。通过过滤收集白色固体,用冷水洗涤,干燥,得到2-氟-4-硝基苯甲酸(0.99g,53%)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.16(dd,J=10.0,2.0 Hz,1H),8.10-8.03(m,2H).
2-氟-4-硝基苯甲酰胺:在25℃及氮气氛下,将DMF(3滴)加至2-氟-4-硝基苯甲酸(0.98g,5.3mol)、草酰氯(0.48ml,5.5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中。气体释放!固体缓慢地溶解,4小时后,减压除去挥发性物质。向残余物中加入饱和氨水(5ml),将混合物搅拌10分钟。固体用氯仿(3×20ml)萃取。将合并后的有机萃取液用水、饱和盐水洗涤,干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂,得到2-氟-4-硝基苯甲酰胺(0.83g,85%),为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(dd.J=10.0,2.2 Hz,1H),8.06(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),8.02(brs,1H),7.88(brs,1H),7.81(dd,J=8.3,7.0 Hz,1H)。
2-氟-4-硝基苄腈:在氮气氛下,将2-氟-4-硝基苯甲酰胺(0.83g,4.6mmol)和P2O5/六甲基二硅氧烷在1,2-二氯乙烷(20ml)中的混合物在100℃下加热4小时。在将其冷却后,将溶液倒入硅胶管塞中用己烷(200ml)洗涤,再用5%甲醇/氯仿(400ml)洗脱。收集甲醇/氯仿洗液,进行减压浓缩,得到2-氟-4-硝基苄腈(0.71g,95%),为浅白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(dd,J=9.5,2.0 Hz,1H),8.37-8.22(m,2H).
3-氨基-6-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯:在25℃氮气氛下,在搅拌下,将硫代乙醇酸甲酯(0.08ml,0.85mmol)加至2-氟-4-硝基苄腈(145mg,0.87mmol)和三乙胺(0.14ml,1.0mmol)的乙腈(20ml)溶液。3小时后,再向溶液中加入三乙胺(0.28ml,2.0mmol),在25℃下再搅拌16小时。减压除去溶剂,得到一种棕色残余物,将其与氯仿研制,沉淀出3-氨基-6-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(103mg,54%),为棕红色固体,mp 228.5-229.5℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.87(d,J=2.0 Hz,1H),8.32(d,J=9.0 Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.26(brs,2H),3.77(s,3H).
质谱(CI):253(100,MH+),252(52,M+).
7-硝基苯并[b]噻吩并[3,2-d]-3H-嘧啶-4-酮:将3-氨基-6-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(20mg,0.08mmol)和乙酸甲脒(59mg,0.57mmol)的混合物在190℃加热5小时,然后,将反应混合物冷却至25℃。反应残余物用水研制,通过布氏漏斗过滤,得到7-硝基苯并[b]噻吩并[3,2-d]-3H-嘧啶4-酮(7mg,36%),为暗棕固体,mp>320℃。1H NMR(DMSO-d6):δ9.21(d,J=1.7 Hz,1H),8.39(d,J=8.5 Hz,1H),8.38(s,1H),8.32(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H).
质谱(CI):248(100,MH+),247(30,M+).对C10H5BrN3O3S的元素分析:计算值:C,48.58;H,2.04;N,17.00%。实测值:C,48.19;H,2.09;N,16.77%。
在0℃及氮气氛下,向搅拌中的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并嘧啶(88mg,0.24mmol)、丙烯酸(0.03ml,0.44mmol)和三乙胺(0.09ml,0.64mmol)的DMF(3ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(84mg,0.44mmol)。逐渐将反应混合物升温至25℃,24小时后,用水使反应停止。收集浅棕色沉淀,用丙酸通过声处理进行纯化。经分离后,得到所需产物(59mg,37%),为米色固体,mp251.0-252.4℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.58(s,1H,NH),9.92(s,1H,NH),8.84(s,1H,H2),8.28-8.24(m,2H,H6,H2′),7.88(d,1H,J=6.8 Hz,H6′),7.70(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H,H8),7.65(t,J=7.6 Hz,1H,H9),7.33(t,J=8.0 Hz,1H,H5′),7.28(dd,J=6.9,1.8 Hz,1H,H4′),6.60(dd,J=16.8,10.0 Hz,1H,=CH),6.36(dd,J=17.1,1.9 Hz,1H,=CH2),5.88(dd,J=10.3,1.7 Hz,1H,=CH2).
质谱(APCI):426.7(100,MH+),425.7(18.68,M+)。对C19H13BrN4OS·H2O的元素分析:计算值:C,51.47;H,3.41;N,12.64%。实测值:C,51.42;H,3.39;N,12.40%。
                      实施例45N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丁-2,3-二烯酰胺在0℃及氮气氛下,向搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(316mg,1.0mmol)和3-丁炔酸(173mg,2.06mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(384mg,2.0mmol)。1.5小时后,用0.1M的盐酸溶液(10ml)使反应停止。通过布氏漏斗过滤,用水洗涤,再用丙酮洗涤,收集黄色沉淀。加入三乙胺将固体溶解于丙酮中。形成的溶液用2-英寸的硅胶进行过滤,用50%的丙酮/二氯甲烷洗脱。收集滤液,减压浓缩,得到标题化合物(247mg,56%),为黄色固体,mp 268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.39(s,1H,NH),9.93(s,1H,NH),8.76(d,J=2.2 Hz,1H,H5),8.58(s,1H,H2),8.18(s,1H,H2′),7.87(dt,J=9.0,1.9 Hz,2H,H7,H8),7.79(d,J=8.8 Hz,1H,H6′),7.34(t,J=7.9 Hz,1H,H5′),7.29(d,J=8.3 Hz,1H,H4′),6.07(t,J=6.5 Hz,1H,CH=C=CH2),5.49(d,J=6.6 Hz,2H,=C=CH2).
质谱(APCI):382.8(88,81BrMH+),381.8(19,81BrM+),380.7(100,79BrMH+).对C18H13BrN4O·0.8H2O·0.8C3H6O的元素分析:计算值:C,55.42;H,4.42;N,12.68%。实测值:C,55.13;H,4.17;N,12.87%。
                      实施例46N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺
在25℃及氮气氛下,向搅拌中的E,4-氧代戊-2-烯酸(171mg,1.5mmol)和EDAC·HCl(288mg,1.5mmol)的THF/DMF(3∶1,4ml)的溶液中加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(0.23g,0.75mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.26ml,1.5mmol)。除去冰浴,将反应混合物在25℃下搅拌4小时,再加入N-乙基二异丙基胺(0.13ml,0.75mmol)、E,4-氧代戊-2-烯酸(86mg,0.75mmol)和EDAC·HCl(144mg,0.75mmol)。在25℃下再搅拌14小时,将反应混合物滴加至搅拌中的冷水(100ml)中。收集固体,将其溶解于甲醇(50ml)中,硅胶干燥(3g)。将其用作硅胶快速柱(80g)的上样原料,用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。减压下浓缩纯级分,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺(0.14g,45%),为黄色固体,mp 230℃(dec.)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.91(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.87(d,J=1.9 Hz,1H,H5),8.60(s,1H,H2),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H2′),7.85(m,3H,H7,H8,H6′),7.37(m,2H,H5′,H4′),7.15(d,J=15.7 Hz,1H,H3-戊烯基),6.99(d,J=15.7 Hz,1H,H2-戊烯基),2.40(s,3H,Me).
质谱(APCI):412.7(100,81BrMH+),410.8(98,79BrMH+).对C19H15BrN4O2的元素分析:计算值:C,55.49;H,3.68;N,13.62%。实测值:C,55.21;H,3.72;N,13.35%。
                      实施例47N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺
在25℃及氮气氛下,向搅拌中的E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸(216mg,1.5mmol)和EDAC·HCl(288mg,1.5mmol)的THF/DMF(3∶1,4ml)的溶液中加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(0.23g,0.75mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.26ml,1.5mmol)。除去冰浴,将反应混合物在25℃下搅拌4小时,再加入N-乙基二异丙基胺(0.13ml,0.75mmol)、E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸(108mg,0.75mmol)和EDAC·HCl(144mg,0.75mmol)。在25℃下再搅拌14小时,将反应混合物滴加至搅拌中的冷水(100ml)中。收集固体,将其溶解于甲醇(50ml)中,硅胶干燥(3g)上。将其用作硅胶快速柱(80g)的上样原料,用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。减压下浓缩纯化的级分,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺(0.19g,58%),为黄色固体,mp>255℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.93(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.89(d,J=1.9 Hz,1H,H5),8.60(s,1H,H2),8.16(t,J=1.9 Hz,1H,H2′),7.85(m,3H,H7,H8,H6′),7.33(m,3H,H5′,H4′,H3-戊烯基),6.79(d,J=15.4 Hz,1H,H2-戊烯基),4.24(q,J=7.1 Hz,CH2),1,29(t,J=7.1 Hz,3H,Me).
质谱(APCI):442.8(99,81BrMH+),440.8(100,79BrMH+).对C20H17BrN4O3的元素分析:计算值:C,55.44;H,3.88;N,12.70%。实测值:C,55.59;H,3.83;N,12.67%。
                      实施例48N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基l戊-2,4-二烯酰胺
在氮气氛下,向0-5℃搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(160mg,0.5mmol)、80%反-2,4-戊二烯酸(245mg,2mmol)和吡啶(0.5ml)的THF/DMA(2∶1,3ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(490mg,2.5mmol)。除去冷浴,将粘性混合物在25℃下搅拌。23小时后,向混合物中再加入反-2,4-戊二烯酸(125mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(240mg)和THF/DMA(2∶1,2ml)。再搅拌19小时后,用水和乙酸乙酯稀释混合物。将两相混合物升温,然后通过硅藻土用滤垫过滤,用水和热的乙酸乙酯充分洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取3次,将合并后的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),浓缩至固体。将该固体溶解于热乙酸乙酯中,溶液用快速硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱。将产物各级分合并,浓缩至固体,将其在热乙酸乙酯中研制。冷却后,收集固体,干燥,得到产物(27mg,13%),mp 210-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.04(s,1H,与D2O交换),10.34(s,1H,与D2O交换),9.04(s,1H),9.02(s,1H),8.66(s,1H),8.17(t,J=1.9 Hz,1H),7.89(dt,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),6.60(dt,J=16.9,10.6 Hz,1H),6.53(d,J=15.2 Hz,1H),5.75(d,J=16.9 Hz,1H),5.56(d,J=11.1 Hz,1H).
质谱(APCI)m/z(相对%):395.9(89),396.9(20),397.9(100),398.9(20).对C18H14N5OBr·0.3H2O·0.2C4H8O2的元素分析:计算值:C,53.86;H,3.89;N,16.70%。实测值:C,54.02;H,3.77;N,16.33%。
                      实施例49N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)丙烯酰胺
在氮气氛下,向0-5℃搅拌中的4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-二甲基氨基乙基)氨基吡啶并[3,4-d]嘧啶(387mg,1mmol)和再蒸馏的丙烯酸(0.25ml,3.6mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(980mg,5mmol)。30分钟后,除去冷浴,将混合物搅拌45分钟。用1%碳酸氢钠水溶液对溶液进行稀释,用乙酸乙酯萃取4次。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),浓缩,得到一种油,将其用乙酸乙酯在5℃下过夜结晶,得到产物(122mg,28%),mp>160℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.16(s,1H,与D2O交换),9.15(s,1H),8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=7.7 Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),6.29-6.22(m,2H),5.66(dd,J=9.0,3.5 Hz,1H),4.05(t,J=7.1 Hz,2H)2.42(t,J-7.1 Hz,2H),2.11(s,6H).
质谱(APCI)m/z(相对%):440.9(99),441.8(23),442.8(100),443.9(24).对C20H21N6OBr的元素分析:计算值:C,54.43;H,4.80;N,19.04%。实测值:C,54.15;H,4.65;N,18.76%。
                      实施例50N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E-丁-2-烯酰胺
在氮气氛下,向0-5℃搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(32mg,0.1mmol)、反式巴豆酸(35mg,0.4mmol)的吡啶(0.4ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(98mg,0.5mmol)。除去冷浴,将混合物在25℃下搅拌。2小时后,用水对溶液进行稀释,将悬浮液搅拌15分钟。收集固体,将其溶解于乙酸乙酯中。溶液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥(硫酸镁),通过快速硅胶过滤。浓缩滤液至固体。将其在热乙酸乙酯中研制。收集固体,得到产物(11mg,28%),mp>260℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.87(s,1H,与D2O交换),10.31(s,1H,与D2O交换),9.03(s,1H),9.00(s,1H),8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J=7.5 Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),6.99-6.90(m,1H),6.39(dd,J=15.4,1.7 Hz,1H),1.91(dd,J=7.0,1.4 Hz,3H.
质谱(APCI)m/z(相对%):3 81.8(74),382.8(27),383.8(100),384.8(30),385.9(10).对C17H14N5OBr·0.3H2O的元素分析:计算值:C,52.40;H,3.78;N,17.97%。实测值:C,52.37;H,3.65;N,17.70%。
                      实施例51N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-肉桂酰胺
在氮气氛下,向0-5℃搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(32mg,0.1mmol)、反式肉桂酸(60mg,0.4mmol)的吡啶(0.4ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(98mg,0.5mmol)。除去冷浴,将混合物在25℃下搅拌。2小时后,用水对溶液进行稀释,将悬浮液搅拌15分钟。收集固体,将其溶解于乙酸乙酯中。溶液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥(硫酸镁),通过快速硅胶过滤。浓缩滤液至固体。将其在热乙酸乙酯中研制。收集固体,得到产物(23mg,51%),mp 253-256℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.07(s,1H,与D2O交换),10.36(s,1H,与D2O交换),9.06(s,2H;用D2O洗
叠并9.06[s,1H]and 9.02[s,1H]),8.67(s,1H),8.19(s,1H ),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.51-7.34(m,5H),7.14(d,J=15.7,1H).
质谱(APCI)m/z(相对%):445.9(97),446.9(24),447.9(100),448.9(26).对C22H16N5OBr·0.2H2O的元素分析:计算值:C,58.73;H,3.67;N,15.57%。实测值:C,58.79;H,3.66;N,15.37%。
                      实施例52N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E,3-氯丙烯酰胺
在氮气氛下,向-20℃搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(128mg,0.4mmol)和顺式-3-氯丙烯酸(172mg,1.6mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(392mg,1.5mmol)。4.5小时后,再加入顺式-3-氯丙烯酸(57mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(130mg),将温度升至-10℃。在总反应时间7小时后,粘性暗黑色的混合物用DMF稀释,将形成的溶液倒入1∶1乙酸乙酯∶水中。将形成的混合物剧烈振动,进行相分离。水层再萃取2次,然后,将合并后的有机萃取液用盐水洗涤2次,干燥(硫酸镁),通过快速硅胶过滤。将滤液浓缩成固体,将其溶解于温热的乙酸乙酯中。将溶液用快速硅胶进行柱色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱。合并产物级分并浓缩成固体,将其在1∶1乙酸乙酯:叔丁基甲基醚中研制。收集固体,以0.1mm/25℃的速度干燥,得到产物(30mg,18%),mp 165-175℃(dec),再用乙酸乙酯进行重结晶。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.09(s,1H,与D2O交换),10.38(s,1H,与D2O交换),9.04(s,1H),9.00(s,1H),8.66(s,1H),8.16(t,J=1.9 Hz,1H),7.88(dt,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(d,J=8.0 Hz,1H).
质谱(APCI)m/z(相对%):365.8(29),366.8(36),367.8(35),368.8(35),401.8(82),402.8(18),403.8(100),404.8(20),405.8(29).对C16H11N5OBrCl·0.2H2O·0.2C4H8O2的元素分析:计算值:C,47.38;H,3.08;N,16.44%。实测值:C,47.53;H,3.15;N,16.25%。
                      实施例53N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙炔酰胺
在氮气氛下,向-20℃搅拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(94mg,0.3mmol)和丙炔酸(66μL,1.05mmol)的吡啶(1.2ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(294mg,1.5mmol)。2.25小时后,再向冷溶液中加入丙炔酸(33μL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(147mg)。在总反应时间7.5小时后,粘性暗黑色的混合物用DMF稀释,将形成的溶液倒入1∶1乙酸乙酯∶水中。将形成的混合物剧烈振动,进行相分离。水层再萃取2次,然后,将合并后的有机萃取液用盐水洗涤2次,干燥(硫酸镁),通过快速硅胶过滤。将滤液浓缩成固体,将其溶解于温热的乙酸乙酯中。将溶液用快速硅胶进行柱色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱。合并产物级分并浓缩成固体,将其在1∶1乙酸乙酯:叔丁基甲基醚中研制。收集固体,以0.1mm/25℃的速度干燥,得到产物(16mg,14%),mp>150℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.69(s,1H,与D2O交换),10.31(s,1H,与D2O交换),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.68(s,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J=7.2 Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),4.54(s,1H).
质谱(APCI)m/z(相对%):365.8(69),366.8(28),367.8(100),368.9(50),369.9(14).对C16H10N5OBr·0.1H2O·0.1C4H8O2的元素分析:计算值:C,52.00;H,2.93;N,18.49%。实测值:C,51.89;H,3.78;N,18.50%。
                      实施例54N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯
在0℃及氮气氛下,在15分钟内,将6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)的THF(10ml)溶液滴加至搅拌中的富马酰氯(382mg,2.5mmol)的THF(10ml)溶液中。在0℃下1小时后,使悬浮液静置,滗析出上清液。加入新鲜的THF(5ml),在0℃下搅拌该悬浮液,同时滴加3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-醇(1.18ml,10mmol)的THF(5ml)溶液。在25℃下将悬浮液再搅拌1小时,减压汽提除去溶剂,将残余物用冷水处理。通过布氏漏斗过滤收集固体,将其溶解于少量DMF中,硅胶吸收(2g)并干燥。将该固体用作硅胶快速色谱(50g)的上样原料,用二氯甲烷/甲醇(2∶1)洗脱。合并最好的级分,汽提,溶解于乙酸/水(3∶2,2.5ml)中,使其通过0.45μ的过滤物,在Vidac C18218TP1022反相HPLC柱上通过HPLC进行纯化,用10%-50%梯度的0.1%TFA的水溶液/0.1%TFA的乙腈溶液在60分钟内洗脱。合并纯化的级分,并冻干,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯(51mg,12%),为黄色固体,mp 60℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.14(s,1H,NH),10.85(br s,1H,NH),9.57(br s,1H,NH),9.01(d,J=1.7 Hz,1H,H5),8.79(s,1H,H2),8.07(s,1H,H2′),8.02(dd,J=2.1,9.0 Hz,1H,H7),7.89(d,J=8.9 Hz,1H,H8),7.78(d,J=6.5 Hz,H6′),7.43(m,2H,H4′&H5′),7.34(d,J=15.4 Hz,1H,H3-丁烯基),6.84(d,J=15.4 Hz,1H,H2-丁烯基),4.26(t,J=6.2 Hz,2H,OCH2),3.19(m,2H,CH2N),2.81(d,J=4.6 Hz,6H,Me),2.05(m,2H,CH2).
质谱(APCI):499.8(100,81BrMH+),497.9(97,79BrMH+).对C23H24BrN5O3·3CF3COOH的元素分析:计算值:C,40.15;H,3.49;N,8.07%。实测值:C,40.06;H,3.36;N,8.25%。
                      实施例553-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丙烯酸(Z)
向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉(0.78g,2.5mmol)的DMF(8ml)溶液中加入马来酸酐(0.266g,2.7mmol),将混合物在搅拌下于70℃油浴中加热2.5小时。将形成的悬浮液冷却至室温,然后用水稀释。收集固体,依次用甲苯/DMF(1∶1)、水和IPA洗涤。于60℃下真空干燥该固体16小时,得到3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丙烯酸(Z)(0.87g,86%),为浅黄色粉末,mp224-225℃(随气体挥发分解)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ13.00(br s,1H,COOH),10.85(br s,1H,NH),9.96(br s,1H,NH),8.73(d,J=1.8 Hz,1H,H5),8.54(s,1H,H2),8.11(br s,1H,Me2NCHO),7.91-7.75(m,4H),7.32-7.24(m,2H),6.46(d,J=12.0 Hz,1H,CH=CH),6.35(d,J=12.0 Hz,1H,CH=CH),2.84(s,3H,Me2NCHO),2.68(s,3H,Me2NCHO).
质谱(APCI):412.8(100,81BrM+),410.8(96,79BrM+);413.8(26,81BrMH+),411.8(24,79BrMH+).对C18H13BrN4O3·0.81DMF的元素分析:计算值:C,51.94;H,3.98;N,14.26%。实测值:C,51.97;H,3.98;N,14.40%。
                      实施例56N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺
在0℃及氮气氛下,在15分钟内,将6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)的THF(10ml)溶液滴加至搅拌中的富马酰氯(382mg,2.5mmol)的THF(10ml)溶液中。在0℃下1小时后,使悬浮液静置,滗析出上清液。加入新鲜的THF(5ml),在0℃下搅拌该悬浮液,同时滴加3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基胺(1.26ml,10mmol)的THF(5ml)溶液。在25℃下将悬浮液再搅拌1小时,减压汽提除去溶剂,将残余物用冷水处理。通过布氏漏斗过滤收集固体,将其溶解于沸腾的甲醇(25ml)中,过滤,减压除去溶剂。再将残余物溶解于乙酸/水(3∶2,2.5ml)中,在Vidac C18218TP1022反相HPLC柱上通过HPLC进行纯化,用10%-50%梯度的0.1%TFA的水溶液/0.1%TFA的乙腈溶液在60分钟内洗脱。合并纯化的级分,并冻干,得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基氨基-4-氧代T-2-烯酰胺三三氟乙酸酯(154mg,37%),为黄色固体,mp 40℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.02(s,1H,NH),9.50(br s,1H,NH),9.02(d,J=1.7 Hz,1H,H5),8.82(s,1H,H2),8.74(t,J=5.7 Hz,1H,NH),8.05(s,1H,H2′),8.02(dd,J=2.1,9.0 Hz,1H,H7),7.89(d,J=8.9 Hz,1H,H8),7.76(d,J=7.2 Hz,H6′),7.45(m,2H,H4′&H5′),7.17(d,J=14.9 Hz,1H,H3-丁烯基),7.05(d,J=15.2 Hz,1H,H2-丁烯基),3.26(m,2H,NCH2),3.08(m,2H,CH2N),2.79(d,J=4.8 Hz,6H,Me),1.83(m,2H,CH2).
质谱(APCI):498.8(100,81BrMH+),496.9(97,79BrMH+).对C23H25BrN6O2·3CF3COOH的元素分析:计算值:C,41.49;H,3.36;N,10.01%。实测值:C,41.44;H,3.60;N,10.33%。
                      实施例574-[(3-溴苯基)氨基]-6-(亚乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶;2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基硫烷基(sulfanyl)]-乙醇;
用无水碳酸铯(3.26g,10mmol)处理氮气吹扫下的2-巯基乙醇(1.75ml,25mmol)和4-[(3-溴苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.6g,5mmol)的DMSO(10ml)溶液。将搅拌中的溶液在50℃下加热2小时,然后将其倾入2%的盐酸(180ml)水溶液中。将悬浮液搅拌15分钟后,收集固体,用水洗涤,溶解于DMF中。将溶液倒入1∶1水∶乙酸乙酯中,形成的混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),通过快速硅胶过滤。浓缩滤液至固体,将该固体在乙酸乙酯中研制。收集固体得到头两批1.24g(66%)的产物,mp 182-185℃,第三批98mg(5%),mp179-183℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.03(s,1H,与D2O交换),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J=1.9 Hz,1H),7.91(dt,J=7.7,1.9 Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),5.04(t,J=5.5 Hz,与D2O交换,1H),3.68(dd,J=6.8,5.7 Hz,2H),3.36(t,J=6.8 Hz,2H).
质谱(APCI)m/z(相对%):374.8(49),375.8(10),376.9(100),377.8(23),378.9(63),379.8(14).对C15H13N4OSBr的元素分析:计算值:C,47.76;H,3.47;N,14.85%。实测值:C,47.65;H,3.38;N,14.55%。2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-磺酰基]-乙醇;
用间氯过苯甲酸(1.27g,57-86%)处理0-5℃搅拌中的2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基-硫烷基]-乙醇(755mg,2mmol)的氯仿(30ml)悬浮液。在4小时内,将该悬浮液缓慢地升温至25℃。分别在14.5和17.5小时后,将该悬浮液用另一份氧化剂(720mg,720mg)处理。在总反应时间共19.5小时后,将稀的悬浮液冷却至0-5℃,用DMSO(2ml)处理。除去冷却,将溶液搅拌30分钟。然后,使混合物在乙酸乙酯与5%碳酸氢钠水溶液间进行分配。有机相用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),浓缩以减少体积,再将其在快速硅胶柱色谱上进行纯化,用乙酸乙酯洗脱。合并产物级分,浓缩至固体,将其用乙酸乙酯结晶,得到产物(460mg,56%),mp 210-220℃。滤液进一步处理得到84mg(10%)的第二批产物,mp 208-209℃。1H NMR(CF3CO2H):δ10.96(s,1H),10.90(s,1H),10.42(s,1H),9.47(s,1H),9.16(d,J=8.2 Hz,1H),9.05(d,J=8.2 Hz,1H),8.83(t,J=8.0,1H),5.81(t,J=5.2 Hz,2 H),5.43(t,J=5.2 Hz,2 H).
质谱(APCI)m/z(相对%):378.7(39),380.7(45),408.7(100),409.7(15),410.7(97),411.7(17).对C15H13N4O3SBr的元素分析:计算值:C,44.02;H,3.20;N,13.69%。实测值:C,44.09;H,3.14;N,13.44%。4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(亚乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶;
在氮气氛下,向0-5℃2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-磺酰基]-乙醇(41mg,0.1mmol)和三乙胺(31μL,0.22mmol)的二氯甲烷(0.5ml)的悬浮液中滴加甲磺酰氯(9.3μL,0.12mmol)。45分钟和1.5小时后,再加入甲磺酰氯(9.3μL,9.3μL),后一次加入时同时加入三乙胺(50ML)。总共反应2.5小时后,用5%碳酸氢钠水溶液使冷却的溶液停止反应,然后,用乙酸乙酯萃取2次。合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥,通过快速硅胶热过滤。将滤液浓缩成固体,再将其用乙酸乙酯结晶,得到产物(17mg,44%),mp 214-217℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10,64(s,1H,与D2O交换),9.30(s,1H),9.25(s,1H),8.87(s,1H),8.16(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.17(dd,J=10.0,16.5 Hz,1H),6.46(d,J=16.4 Hz,1H),6.37(d,J=10.0 Hz,1H)。
                      实施例58N-(3-溴苯基)-N-[6-2,5-二氢-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-乙酰胺
将乙酸钠(0.10g,1.2mmol)加至3-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]丙烯酸(Z)(0.25g,0.61mmol)的乙酸酐(5ml)悬浮液中,将混合物加热回流30分钟。冷却至室温后,将反应混合物过滤,将滤液真空浓缩至干。将残余物吸收进入乙酸乙酯中,依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。乙酸乙酯部分用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到淡粉红色固体。将该固体由乙酸乙酯重结晶两次,得到N-(3-溴苯基)-N-[6-(2,5-二氢-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-乙酰胺(0.104g,39%),为灰白色粉末,mp 174-175℃。1H NMR[CDCl3]:δ9.24(s,1H,H2),8.16(d,J=9 Hz,1H,H8),8.10(d,J=2 Hz,1H,H5),8.03(dd,J=9 Hz,J=2 Hz,1H,H7),7.59(t,1H,J=2 Hz,H2′),7.45(m,1H,H4′),7.38(m,1H,H6′),7.27(d,1H,J=7 Hz,H5′),6.91(s,2H,CH=CH),2.15(s,3H,CH3).
质谱(APCI):438.7(89,81BrMH+),436.7(79,79BrMH+);439.7(17,81BrM+),437.7(19,79BrM+);470.7(100,81BrM+MeOH),468.8(95,79BrM+MeOH).对C20H13BrN4O3的元素分析:计算值:C,54.94;H,3.00;N,12.81%。实测值:C,54.90;H,2.97;N,12.61%。
使如前所述的反应路线和实施例可制备下述化合物:
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]吡咯-2,5-二酮;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-酮;
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]
膦酰胺甲酯;
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丁-3-烯-2-酮;
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
戊-2,3-二烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
丙-1,2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1,2-丙二烯基)膦酰胺甲酯;
N-[1-(3-溴苯基氨基)-9H-2,4,9-三氮杂芴-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-9H-1,3,9-三氮杂芴-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-(4-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺;
(S)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
(R)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(2-咪唑-1-基)-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺};
(3-氯-4-氟苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基)乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基氨基]-乙磺酰基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-(6-乙烯基亚磺酰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
3-[4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺;
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯;
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺};
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二-氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-溴-苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
(3-溴-苯基)-(6-亚乙基-亚磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
8-甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-喹唑啉-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-喹唑啉-4-基}-胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
3-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯;
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺};
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
丁-2-烯二酸(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺;
丁-2-烯二酸(7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺;
N-[4-[3-(溴苯基)氨基]-5-氟-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;和
N-[4-[(3-(氯-4-氟苯基)氨基]-5-氟-7-[1,N-咪唑基)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
生物学方法组织培养
A431人表皮样癌细胞是从美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection),Rockville,MD得到的,并在包含10%胎牛血清的dMEM(Dulbecco’s改良eagle培养基)/F12,50:50(Gibco/BRL)中作为单细胞层保存。对于生长抑制实验,指定的化合物的10μL稀释液放置在24孔Linbro平板(1.7×1.6cm,平底),随后,加入在2mL培养基中的细胞(2×104)。在潮湿的含5%二氧化碳的空气中将平板在37℃下培养72小时。用Coulter Model AM电子细胞计数仪(Coulter Electronics,Inc.,Hialeah,FL),通过细胞计数测量细胞生长。表皮生长因子受体酪氨酸激酶的纯化
通过下述方法从A431人体表皮样癌细胞中分离出人体EGF受体酪氨酸激酶。细胞在滚瓶内包含10%胎牛血清的dMEM/F12培养基(Gibco/BRL)中生长。约109个细胞溶解于2体积缓冲液中,缓冲液包含20mM的N-[2-羟基乙基]-哌嗪-N′-[2-乙磺酸](Hepes),pH值为7.4,5mM的乙二醇-二(β-氨基乙基醚)N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)、1%的Triton X-100、10%的甘油、0.1mM的原钒酸钠、5mM氟化钠、4mM焦磷酸盐、4mM苯甲酰胺、1mM二硫苏糖醇(DTT)、80μg/mL抑酶肽、40μg/mL亮抑酶肽和1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)。在25,000×g下离心10分钟后,将上清液加至快速Q琼脂糖柱(Pharmacia biotech.,Inc.,Piscataway,NJ)中,用线性梯度为在50mM Hepes中0.1M氯化钠至0.4m氯化钠,10%甘油,pH7.4洗脱。合并酶活性级分,将其等分,贮存于-100℃下。通过本领域公知的方法制得成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素和c-src酪氨酸激酶。例如,参见:Fry等,“具有抗肿瘤活性的新型酪氨酸激酶抑制剂的发现策略”,AnticancerDrug Design,1994;9:331-351。酪氨酸激酶实验
对IC50测量的酶实验是在96孔滤板(Millipore MADVN6550,Millipore,Bedford,MA)中进行的。总体积为0.1mL,包含20mM Hepes,pH7.4,50μM的钒酸钠、40mM的氯化镁、包含0.5μCi[32p]ATP的10μM的腺苷三磷酸(ATP)、20μg的聚谷氨酸/酪氨酸(Sigma ChemicalCo.,St.Louis,MO),10ng的EGF受体酪氨酸激酶和适宜抑制剂的稀释液。除ATP外的所有成分均加至孔中,将平板在25℃及振动下培养10分钟。反应通过加入[32p] ATP开始,并将平板在25℃下培养10分钟。通过加入0.1mL的20%三氯乙酸(TCA)使反应停止。将平板保持在4℃下至少15分钟,使底物沉淀。然后,用0.2mL的10%TCA将孔洗涤5次,用Wallacβ平板计数仪(Wallac,Inc.,Gaithersburg,PA)测量32P掺入。使用PDGF、FGF和胰岛素受体的胞内激酶结构域以及对c-src的那些结构域的实验如对EGF受体所述进行,只是在反应中包含10mM的氯化锰。Western蛋白质印迹实验
提取液制备:将单细胞层溶解于0.2mL的沸腾Laemlli缓冲液(2%十二烷基硫酸钠,5%β-巯基乙醇,10%甘油和50mM三[羟甲基]氨基甲烷(Tris),pH),将溶胞产物在100℃下加热5分钟。溶胞产物中的蛋白质通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离并经电泳转移至硝基纤维素。膜在10mM Tris,pH7.2,150mM氯化钠,0.01%叠氮化物(TNA)中洗涤一次,并在包含5%牛血清白蛋白和1%卵清蛋白的TNA中过夜阻断。用抗磷酸酪氨酸抗体(UBI,1μg/mL的阻断缓冲液)将膜印迹2小时,然后用TNA洗涤2次,在含0.05%吐温-20洗涤剂和0.05%乙基苯基聚乙二醇(Nonidet P40)洗涤剂的TNA中洗涤1次,再用TNA洗涤2次。然后,将膜在包含0.1μCiml[125I]蛋白质A的阻断缓冲液中培养2小时,然后再如上所述进行洗涤。在将印迹干燥后,将其置于胶卷暗盒中,暴露于X-AR X-射线胶卷下1-7天(Eastman Kodak Co.,Rochester,NY)。用分子动力学激光光密度计测量带强度。自磷酸化实验
A431人体表皮样癌细胞在6孔平板上生长至约80%融合,然后在元血清培养基中培养18小时。用各种浓度的欲测试的指定化合物作为抑制剂对一式两份的细胞处理15分钟。然后,用100ng/mL的EGF对细胞刺激5分钟,然后,如蛋白质印迹实验中所述得到提取液。不可逆实验方法
A431人体表皮样癌细胞在6孔平板上生长至约80%汇合,然后在无血清培养基中培养18小时。用2μM的欲测试的指定化合物作为不可逆抑制剂对一式两份的细胞处理1或2小时。然后,将一组细胞用100ng/mL的EGF对细胞刺激5分钟,然后,如蛋白质印迹实验中所述得到提取液。另一组细胞用温热的无血清培养基洗至无化合物,培养2小时,再洗涤,再培养2小时,再洗涤,再次培养4小时。然后,将这组细胞用EGF刺激,并类似于第一组细胞得到提取液。结果
表1的第1栏示出了各种化合物对于分离的EGF受体酪氨酸激酶抑制作用的IC50值,第2栏示出了在A431细胞中EGF受体由EGF刺激的自磷酸化抑制作用的IC50值。本发明的大多数化合物以低纳摩尔或亚纳摩尔的效力抑制分离的酶,当抑制细胞的自磷酸化时,大部分具有低纳摩尔效力。表2表明通过这些化合物,再通过从培养基中将它们除去而完成酶抑制后,A431细胞恢复EGF受体自磷酸化活性的能力。第1组细胞提取液(第2栏)表明,多数测试的化合物在开始2小时培养后,完全可抑制EGF受体自磷酸化。表2的第3栏表明,在如方法中所述的无化合物的培养基中,在洗涤和培养后,EGF受体自磷酸化作用的恢复百分数。至少30个化合物在经这种处理后,保留50%或更多的对激酶活性的抑制作用,而至少23个化合物显示出其原有酶活性90,100%的抑制作用。用所有其它的测试化合物处理过的细胞均能恢复86-100%其依赖EGF的自磷酸化活性。其中进行培养的可逆性研究进一步表明需要恢复50%活性所需时间为21小时(表3)。对不可逆相互作用特定的侧链要求由以下事实表明:与化合物3非常类似的化合物9是完全可逆的,对酶具有相同的潜在抑制活性。进而,在侧链上对共轭烯烃的需求由比较用化合物3和11及其饱和类似物17和28说明。在这些情况下,化合物均显示出类似的对分离酶的效能,并在自磷酸化实验中不能很好地区分,但化合物17和28在8小时洗涤后不具有抑制作用,而不可逆抑制剂化合物3和11此时的酶抑制率为89%和100%。
表4表明了化合物3随着暴露于其它酪氨酸激酶保留了非常高的对EGF受体酪氨酸激酶的专一性,并且表明,在实施例3中的活性侧链并不会与其它酶不经区别地进行作用。
最后,对化合物3抑制A431人体表皮样癌细胞的抑制增殖能力进行了测试。IC50值为0.30±0.09微摩尔表明其有能力停止肿瘤生长。
不可逆抑制剂的性能更为引人注意,这是因为其有助于克服或解决血浆短半衰期的效能问题和/或延长对靶物抑制作用的需求。在不可逆抑制剂的适宜剂量下一静脉浓注将可有效地足以完全破坏存在的靶物活性,这种活性的恢复将取决于靶物再合成的速度。由于A431细胞中EGF受体恢复的半衰期是20小时,抑制剂将可以通过一天给药一次或两次而保持对受体的抑制。这消除了多次注射或使用输液或渗透泵的需求。另外,由于受体活性不再受平衡结合条件的束缚,在多次或连续给药方式时为达到不可逆抑制剂的作用结果所使用的剂量可以降低。
                            表1
            各实施例对分离的EGFR激酶活性的IC50
                  和在A431细胞中的EGFR自磷酸化作用
实施例 EGFR酪氨酸激酶IC50值(nM) 自磷酸化作用IC50值(nM)
    234567891112131415161718192021222324252627282930313233343536373839     2.70.368911104270.0290.460.849101.60.251.23.71.91.60.420.913.61.52431.73.30.521.21.40.551.750.890.470.540.910.480.171.6     15614209013013202.7>100009053162450602.34.74.55.327187.921319415282.78.735105.51083.48.31344
                          表1(续)
          各实施例对分离的EGFR激酶活性的IC50
              值和在A431细胞中的EGFR自磷酸化作用
实施例 EGFR酪氨酸激酶IC50值(nM) 自磷酸化作用IC50值(nM)
    40414243444546474849505152535455565758     0.761.1231.4211.61.22.71.14.20.59.10.690.812.40.370.440.43124     2.45.6173243271039120672722807.7772052108>50059>500>500
                            表2
              在暴露于2μM抑制剂后在A431细胞中
                  EGF受体自磷酸化作用活性的恢复
实施例号 2小时培养后对照% 在无药培养基培养8小时后的对照% 不可逆性
 2345678911121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041     015500085100300000000000000000000000000     921398959901009050858510000000000096100100035000200008000     NYNNNNNNYNNYNNNYYYYYYYYYNNNYYYYYYYYYNYY
                          表2(续)
                  在暴露于2μM抑制剂后在A431细胞中
                    EGF受体自磷酸化作用活性的恢复
实施例号 2小时培养后对照% 在无药培养基培养8小时后的对照% 不可逆性
    4243444546474849505152535455565758     1201301900500120003204381     50042215926537532320033203995     YYYYYYYNYYYYYYYYN
                            表3
          在用2μM化合物3或化合物9抑制剂处理2小时的
          A431细胞中EGF受体自磷酸化作用抑制剂的可逆性
在无药培养基中的小时数     化合物3自磷酸化作用的对照%     化合物9自磷酸化作用的对照%
    04823     0122354     424100100
                            表4
    实施例3对不同酪氨酸激酶抑制作用IC50(nM)的影响
    EGFR     C-SRC     胰岛素     PDGF     FGF1
    0.36 >2,500 >50,000 >50,000 >50,000
体内数据
在第0天,向18-20g的雌性裸鼠(Ncr nu/nu,Taconic Farms)的右腋窝区域中植入具有肿瘤片断(约30mg)的SC。用于本研究的肿瘤为用h-EGF受体转染的成纤维细胞NIH 3T3(Decker等,J Biol Chem,1990;265:7009-7015)。这种模型非常易于肿瘤发生,发生率为100%,在2天之内体积倍增。将实施例3的化合物通过腹膜内给药,在第3-7天每隔12小时给药一次,总共10次注射(每组5只小鼠)。赋形剂为6%的二甲基乙酰胺,50mM乳酸缓冲液中,pH4.0。通过测量单个肿瘤的长度和宽度,按照下式(a×b2)/2计算质量(毫克数),记录肿瘤的体积,每周3次,其中a和b分别为肿瘤的长度和宽度。按照具体测量天数时治疗组肿瘤的中等肿瘤体积与对照组肿瘤的中等肿瘤体积的比值计算百分比T/C(治疗组/对照组)。
由第7、10和12天的实验,以100和30mg/kg/注射量进行治疗可抑制肿瘤生长40-50%。而以10和3mg/kg/注射量则未观察到活性。在任何剂量水平下,均未观察到失重、死亡或临床毒性迹象。
                               %T/C
Figure A9719445801541
附加体内试验
采用与前述类似的方法,只是每组有6只小鼠,给药计划如前所述,对若干个化合物进行了各种肿瘤异种移植试验。这些试验包括如前所述的h-EGF受体转染NIH 3T3-转染的成纤维细胞模型;A431人体表皮样癌,其严重地过度表达EGF受体;MCF7人体乳腺癌,其对EGF受体抑制剂是敏感的,并公知表达EGF受体和erbB-2和erbB-3;SK-OV-3人体卵巢癌,其主要过度表达erbB-2;AH-125小细胞肺癌,其过度表达EGF受体;鼠16/c乳腺癌。实施例3EGFR肿瘤腹膜内给药,第3-7天每天给药2次:
Figure A9719445801542
100mg/kg引起4天的生长延迟。
Figure A9719445801543
30mg/kg引起2.5天的生长延迟。腹膜内给药,第1-13天每天给药2次:
Figure A9719445801544
300mg/kg无活性。
Figure A9719445801545
190和120mg/kg引起1天的生长延迟。
Figure A9719445801551
75mg/kg引起5天的生长延迟。实施例11MCF-7肿瘤腹膜内给药,第1-5天、第8-12天、第15-19天每天给药2次:
Figure A9719445801552
47mg/kg引起17.4天的生长延迟。
Figure A9719445801553
28mg/kg引起22.9天的生长延迟。鼠16/C乳腺癌
每天给药2次,剂量超过120mg/kg无活性。EGFR肿瘤腹膜内给药,14天每天给药2次:
Figure A9719445801554
75mg/kg引起8.7天的生长延迟。
Figure A9719445801555
47mg/kg引起6.6天的生长延迟。
Figure A9719445801556
29mg/kg引起2.3天的生长延迟。
Figure A9719445801557
18mg/kg引起1.8天的生长延迟。
150mg/kg有毒性。
Figure A9719445801559
75mg/kg有毒性。腹膜内给药,第3-7天、第10-14天、第17-21天和第24-28天每天给药2次:
Figure A97194458015510
75mg/kg引起19.9天的生长延迟。
Figure A97194458015511
150mg/kg有毒性。腹膜内给药,第3-17天每天给药1次:
Figure A97194458015512
75mg/kg引起11.7天的生长延迟。腹膜内给药,第3-7天、第10-14天、第17-21天每天给药1次:
Figure A97194458015513
75mg/kg引起5.3天的生长延迟。
150mg/kg有毒性。A431肿瘤腹膜内给药,第7-11天、第4-18天、第21-25天每天给药2次:
28mg/kg引起28.2天的生长延迟。口服给药,第7-21天每天1次:
Figure A9719445801562
200mg/kg引起3.5天的生长延迟。
Figure A9719445801563
100mg/kg引起2天的生长延迟。SK-OV-3-肿瘤皮内给药,第10-14天、第17-21天、第24-28天每天给药2次:
Figure A9719445801564
30mg/kg引起1.2天的生长延迟。实施例19EGFR肿瘤腹膜内给药,14天每天给药2次:
Figure A9719445801565
124mg/kg引起11.8天的生长延迟。
Figure A9719445801566
77mg/kg引起7.9天的生长延迟。
Figure A9719445801567
48mg/kg引起6.4天的生长延迟。
Figure A9719445801568
200mg/kg有毒性。SK-OV-3-肿瘤皮内给药,第10-14天、第17-21天、第24-28天每天给药2次:
Figure A9719445801569
30mg/kg引起1.3天的生长延迟。A431肿瘤皮下输注(Alzet),第9-23天:
Figure A97194458015610
24mg/kg/天引起14天的生长延迟。
Figure A97194458015611
12mg/kg/天引起15天的生长延迟。实施例21腹膜内给药,每天2次:
48mg/kg有毒性。EGFR肿瘤腹膜内给药,14天每天2次:
Figure A9719445801572
12.5mg/kg引起16.8天的生长延迟。
Figure A9719445801573
6.25mg/kg引起9.3天的生长延迟。
Figure A9719445801574
25mg/kg有毒性。皮下输注(Alzet):
200、124、77和48mg/kg/天有毒性。AH-125肿瘤皮下输液(Alzet),第19.23天:
Figure A9719445801576
20.6mg/kg/天引起10.O天的生长延迟。
Figure A9719445801577
10.4mg/kg/天引起9.5天的生长延迟。
Figure A9719445801578
5.5mg/kg/天引起9.5天的生长延迟。A431肿瘤皮下输注(Alzet),第9.23天和第42.56天:
Figure A9719445801579
48mg/kg/天引起55天的生长延迟。
Figure A97194458015710
24mg/kg/天引起60天的生长延迟。
12mg/kg/天引起5l天的生长延迟。实施倒36EGFR肿瘤腹膜内给药,7天每天给药2次:
Figure A97194458015712
48mg/kg引起10.3天的生长延迟。腹膜内给药,14天每天给药2次:
25mg/kg引起8.7天的生长延迟。
Figure A9719445801582
12.5mg/kg引起3.5天的生长延迟。
Figure A9719445801583
50mg/kg有毒性。皮下输注(Alzet):
200、124、77mg/kg/天有毒性。实施例40腹膜内给药,每天给药2次:
Figure A9719445801585
48和20mg/kg有毒性。EGFR肿瘤
Figure A9719445801586
14天每天给药2次,10和5mg/kg无效。皮下输注(Alzet):
200、124、77和48mg/kg/天有毒性。

Claims (70)

1、一种下式Ⅰ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
Figure A9719445800021
其中,X为-D-E-F,Y为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800023
或无E为
Figure A9719445800024
F为
Figure A9719445800027
条件是当E为
Figure A9719445800032
D不是
Figure A9719445800033
Figure A9719445800034
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基
选自-OH、-NH2,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;Z1、Z2或Z3独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2
-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自Z1、Z2、Z3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和
n为1-4,p为0或1。
2、根据权利要求1的化合物,其中Z1和Z2为氢,Z3为卤素。
3、根据权利要求2的化合物,其中Z3为溴。
4、根据权利要求3的化合物,其中溴位于苯环的3位或间位。
5、根据权利要求1的化合物,其中Z1为氢,Z2为氟,Z3为氯。
6、根据权利要求5的化合物,其中氟位于苯环的4位,氯位于苯环的3位。
7、根据权利要求1的化合物,其中X为
Figure A9719445800041
且Y为氢,或X为氢,且Y为
8、根据权利要求1的化合物,其中Y为-D-E-F,-D-E-F为
Figure A9719445800051
,或
9、根据权利要求1的化合物,其中X为-D-E-F,-D-E-F为
Figure A9719445800054
Figure A9719445800055
,或
Figure A9719445800056
10、根据权利要求8的化合物,其中R2为氢。
11、根据权利要求9的化合物,其中R2为氢。
12、根据权利要求8的化合物,其中R2为-(CH2)n-吗啉代基。
13、根据权利要求9的化合物,其中R2为-(CH2)n-吗啉代基。
14、根据权利要求8的化合物,其中R5为羧基、(C1-C6)烷氧羰基或C1-C6烷基。
15、根据权利要求1的化合物,其中Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-吗啉代基。
16、根据权利要求1的化合物,其中Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]。
17、根据权利要求1的化合物,其中Y为-D-E-F,X为-O-(CH2)n-咪唑基。
18、一种下式Ⅱ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
Figure A9719445800061
其中Q为
Figure A9719445800062
Figure A9719445800063
其中,X为-D-E-F,Y为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,或者X为-SR4、-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;D为
Figure A9719445800064
或无;E为
Figure A9719445800071
F为
Figure A9719445800073
Figure A9719445800074
条件是当E为 D不是
Figure A9719445800077
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基
选自-OH、-NH2
Figure A9719445800079
,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-
(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;E1、E2或E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自E1、E2、E3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和n为1-4,p为0或1。
19、根据权利要求18的化合物,其中E1为氢,E2为氢,E3为卤素。
20、根据权利要求19的化合物,其中卤素为溴。
21、根据权利要求20的化合物,其中溴位于苯环的3位或间位。
22、根据权利要求18的化合物,其中Q为
23、根据权利要求18的化合物,其中Q为
Figure A9719445800091
24、根据权利要求18的化合物,其中Q为
Figure A9719445800092
25、根据权利要求18的化合物,其中Q为
Figure A9719445800093
26、根据权利要求23的化合物,其中X为
27、根据权利要求24的化合物,其中X为
Figure A9719445800095
28、根据权利要求24的化合物,其中X为
Figure A9719445800096
29、根据权利要求22的化合物,其中X为Y为氢。
30、一种下式Ⅲ的化合物和其药学上可接受的盐、酯、酰胺和其前药,
Figure A9719445800102
其中Q为
其中,X为-D-E-F,Y为-OR4、-NHR3或氢,或者X为-OR4、-NHR3或氢,Y为-D-E-F;或无;E为
Figure A9719445800112
F为
Figure A9719445800114
条件是当E为
Figure A9719445800115
Figure A9719445800116
D不是
Figure A9719445800117
Figure A9719445800118
R1为氢、卤素、C1-C6烷基;R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代
基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基
选自-OH、-NH2,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基;E1、E2或E3独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羟
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2
-NH(C3-C8环烷基)、-N(C3-C8环烷基)2、羟甲基、C1-C6酰基、
氰基、叠氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代环烷基、C3-C8亚磺酰基环烷基、
C3-C8磺酰基环烷基、巯基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8环烷氧
羰基、C2-C4链烯基、C4-C8环链烯基或C2-C4链炔基;和R5为氢、卤素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基,其中取代的苯基
可具有1-3个取代基,该取代基独立地选自E1、E2、E3或单
环杂芳基团,并且每一个(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代,其中A和B如前定义,R6为氢或C1-C6烷基;和n为1-4,p为0或1。
31、根据权利要求30的化合物,其中Q为
Figure A9719445800121
32、根据权利要求30的化合物,其中Q为
33、根据权利要求31的化合物,其中X为
34、根据权利要求30的化合物,其中E1和E2为氢,E3为溴。
35、根据权利要求32的化合物,其中X为
Figure A9719445800132
36、一种包含权利要求1的化合物的药学上可接受的组合物。
37、一种包含权利要求18的化合物的药学上可接受的组合物。
38、一种包含权利要求30的化合物的药学上可接受的组合物。
39、一种治疗癌症的方法,该方法包括向癌症患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
40、一种治疗或预防再狭窄的方法,该方法包括向再狭窄患者或有可能患再狭窄的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
41、一种治疗癌症的方法,该方法包括向癌症患者给予治疗有效量的权利要求18的化合物。
42、一种治疗或预防再狭窄的方法,该方法包括向再狭窄患者或有可能患再狭窄的患者给予治疗有效量的权利要求18的化合物。
43、一种治疗癌症的方法,该方法包括向癌症患者给予治疗有效量的权利要求30的化合物。
44、一种治疗或预防再狭窄的方法,该方法包括向再狭窄患者或有可能患再狭窄的患者给予治疗有效量的权利要求30的化合物。
45、一种不可逆抑制酪氨酸激酶的方法,该方法包括向需要抑制酪氨酸激酶的患者给予酪氨酸激酶抑制量的权利要求1的化合物。
46、一种不可逆抑制酪氨酸激酶的方法,该方法包括向需要抑制酪氨酸激酶的患者给予酪氨酸激酶抑制量的权利要求18的化合物。
47、一种不可逆抑制酪氨酸激酶的方法,该方法包括向需要抑制酪氨酸激酶的患者给予酪氨酸激酶抑制量的权利要求30的化合物。
48、化合物:
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲酰基]丙烯酸;
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲酰基]丙烯酸乙酯;
丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]甲基丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺;
N-[4-[(3-氯-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]甲基丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-4,4,4-三氟-E-丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙炔酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丁-2-炔酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲基丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙烯基磺酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2,3-二烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]戊-2,4-二烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]E-丁-2-烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]肉桂酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E,3-氯-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙炔酰胺;
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-氨甲酰基]丙烯酸(Z);和
4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(亚乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶。
49、一种治疗牛皮癣的方法,该方法包括向牛皮癣患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
50、一种治疗牛皮癣的方法,该方法包括向牛皮癣患者给予治疗有效量的权利要求18的化合物。
51、一种治疗牛皮癣的方法,该方法包括向牛皮癣患者给予治疗有效量的权利要求30的化合物。
52、一种治疗动脉粥样硬化的方法,该方法包括向动脉粥样硬化患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
53、一种治疗动脉粥样硬化的方法,该方法包括向动脉粥样硬化患者给予治疗有效量的权利要求18的化合物。
54、一种治疗动脉粥样硬化的方法,该方法包括向动脉粥样硬化患者给予治疗有效量的权利要求30的化合物。
55、一种治疗子宫内膜异位的方法,该方法包括向子宫内膜异位患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
56、一种治疗子宫内膜异位的方法,该方法包括向子宫内膜异位患者给予治疗有效量的权利要求18的化合物。
57、一种治疗子宫内膜异位的方法,该方法包括向子宫内膜异位患者给予治疗有效量的权利要求30的化合物。
58、化合物:
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]吡咯-2,5-二酮;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-酮;
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-膦酰胺甲酯;
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯;
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丁-3-烯-2-酮;
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯;
戊-2,3-二烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
丙-1,2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1,2-丙二烯基)膦酰胺甲酯;
N-[1-(3-溴苯基氨基)-9H-2,4,9-三氮杂芴-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-9H-1,3,9-三氮杂芴-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-(4-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺;
(S)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
(R)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺;
(3-氯-4-氟苯基)-(6-亚乙基亚磺酰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺;和
(3-溴苯基)-6-(亚乙基亚磺酰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]酰胺。
59、根据权利要求18的化合物,其中E1为氢,E2为氟,E3为氯。
60、根据权利要求59的化合物,其中氟位于苯环的4位,氯位于苯环的3位。
61、根据权利要求30的化合物,其中E1为氢,E2为氟,E3为氯。
62、根据权利要求61的化合物,其中氟位于苯环的4位,氯位于苯环的3位。
63、化合物:
N-[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-7-基]-N-[3-吗啉代丙基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-(4-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-(4-吗啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-(1,N-咪唑基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]N-[3-吗啉代丙基]-丙烯酰胺;
N-[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-丙烯酰胺;
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯;和
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺。
64、化合物:
N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(2-咪唑-1-基)-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺};
(3-氯-4-氟苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基)乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基氨基]-乙磺酰基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
3-[4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺;
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯;
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺);
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-([4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺;
(3-溴-苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-喹唑啉-4-基}-胺;
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-喹唑啉-4-基}-胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺;
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺;
4,4-二氟-8-吗啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
6-吗啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
7-吗啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-吗啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯;
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-吗啉基-4-基-丙基)-酰胺];
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺];
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺};
3-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-吗啉-4-基-乙酯;
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯;
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-([4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺};
4,4-二氟-7-吗啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺;
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(5-吗啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;和
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺。
65、根据权利要求1的化合物,其中
X为-D-E-F,F为R5
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基,并且
每一个1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代,其中A
和B如前定义;或Y为-D-E-F,F为R5
Figure A9719445800263
Figure A9719445800264
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基,并且每一个1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代,其中A和B如前定义。
66、根据权利要求18的化合物,其中X为-D-E-F,F为
Figure A9719445800271
Figure A9719445800272
R5
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、(CH2)n-N-六氢吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基,并且
每一个1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代,其中A
和B如前定义;或Y为-D-E-F,F为
Figure A9719445800273
Figure A9719445800274
R5为1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基,并且每一个1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代,其中A和B如前定义。
67、根据权利要求30的化合物,其中X为-D-E-F,F为
Figure A9719445800281
Figure A9719445800282
R5
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基,并且
每一个1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代,其中A
和B如前定义;或Y为-D-E-F,F为
Figure A9719445800283
Figure A9719445800284
R5
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基,并且
每一个1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代,其中A
和B如前定义。
68、根据权利要求1的化合物,其中X为-D-E-F;Y为-SR4、OR4或-NHR3;R3和R4
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-
(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2,A和B独立地为
氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-
N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-
吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑
基;或Y为-D-E-F;X为-SR4、OR4或-NHR3;R3和R4为-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基。
69、根据权利要求18的化合物,其中X为-D-E-F;Y为-SR4、OR4或-NHR3;R3和R4
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-
(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2
Figure A9719445800302
,A和B独立地为
氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-
N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-
吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑
基;或Y为-D-E-F;X为-SR4、OR4或-NHR3;R3和R4
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基。
70、根据权利要求30的化合物,其中X为-D-E-F;Y为-SR4、OR4或-NHR3;R3和R4为-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2
Figure A9719445800312
,A和B独立地为
氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-
N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-
吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑
基;或Y为-D-E-F;X为-SR4、OR4或-NHR3;R3和R4
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-吗啉代基、-
(CH2)n-N-硫代吗啉代基、-(CH2)n-N-六氢吖庚因或取代的C1-C6烷基,其中取代基选自-OH、-NH2
Figure A9719445800313
,A和B独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基。
CNB97194458XA 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,其制药用途及药物组合物 Expired - Lifetime CN1145614C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
US60/015,351 1996-04-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003101141263A Division CN100503580C (zh) 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1218456A true CN1218456A (zh) 1999-06-02
CN1145614C CN1145614C (zh) 2004-04-14

Family

ID=21770892

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB97194458XA Expired - Lifetime CN1145614C (zh) 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,其制药用途及药物组合物
CNA2006101018277A Pending CN1923818A (zh) 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
CNB2003101141263A Expired - Lifetime CN100503580C (zh) 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006101018277A Pending CN1923818A (zh) 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
CNB2003101141263A Expired - Lifetime CN100503580C (zh) 1996-04-12 1997-04-08 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6344459B1 (zh)
EP (1) EP0892789B2 (zh)
JP (1) JP3370340B2 (zh)
CN (3) CN1145614C (zh)
AT (1) ATE213730T1 (zh)
AU (1) AU725533B2 (zh)
BG (1) BG63160B1 (zh)
BR (1) BR9708640B1 (zh)
CA (1) CA2249446C (zh)
CZ (1) CZ295468B6 (zh)
DE (1) DE69710712T3 (zh)
DK (1) DK0892789T4 (zh)
EA (1) EA001595B1 (zh)
EE (1) EE05289B1 (zh)
ES (1) ES2174250T5 (zh)
GE (1) GEP20012442B (zh)
HK (2) HK1019739A1 (zh)
HU (1) HU228446B1 (zh)
IL (1) IL126351A0 (zh)
NO (1) NO312588B1 (zh)
NZ (1) NZ332119A (zh)
PL (1) PL190489B1 (zh)
PT (1) PT892789E (zh)
RO (1) RO121900B1 (zh)
SI (1) SI0892789T2 (zh)
SK (1) SK284073B6 (zh)
WO (1) WO1997038983A1 (zh)
ZA (1) ZA973060B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100404517C (zh) * 2000-08-26 2008-07-23 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 双环杂环、含这些化合物的药物组合物,其用途及制备方法
WO2008098485A1 (fr) 2007-02-14 2008-08-21 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Sels de dérivé de 4-aniline quinazoline
CN1972688B (zh) * 2004-05-06 2012-06-27 沃尼尔·朗伯有限责任公司 4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物
CN107488194A (zh) * 2016-06-10 2017-12-19 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN112334460A (zh) * 2018-07-04 2021-02-05 第一三共株式会社 联芳基醚型喹唑啉衍生物
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
CN113527215A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用

Families Citing this family (572)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
PL194689B1 (pl) 1996-02-13 2007-06-29 Astrazeneca Uk Ltd Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
ES2310039T3 (es) * 1998-05-26 2008-12-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular.
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
PT1119349E (pt) * 1998-08-18 2008-10-14 Univ California Antagonistas de receptor de factor de crescimento epidérmico para tratamento de hipersecreção de muco nos pulmões
EE200100271A (et) * 1998-11-19 2002-10-15 Warner-Lambert Company N-[4-(3-kloro-4-fluorofenüülamino)-7-(3-morfoliin-4-üülpropoksü)kinasoliin-6-üül]ak rüülamiid kui türosiinkinaaside pöördumatu inhibiitor
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
AU5783300A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4939716B2 (ja) * 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
EP2762140B1 (en) 2001-02-19 2017-03-22 Novartis AG Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative
TWI309647B (zh) 2001-02-21 2009-05-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
EP1249451B1 (en) 2001-04-13 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
CZ299756B6 (cs) 2001-05-16 2008-11-12 Novartis Ag Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení
AU2002350105A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DK1505959T3 (da) 2002-05-16 2009-02-23 Novartis Ag Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CA2490758C (en) 2002-07-15 2014-09-23 Genentech, Inc. Dosage form of recombinant humanized monoclonal antibody 2c4
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
ES2562177T3 (es) 2002-09-27 2016-03-02 Xencor Inc. Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación
WO2004058267A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7687506B2 (en) 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004095890A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置、表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
CA2535614C (en) * 2003-08-14 2009-12-22 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
ATE506077T1 (de) * 2003-10-16 2011-05-15 Imclone Llc Fibroblasten-wachstumsfaktor-1-hemmer und behandlungsverfahren dafür
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DK2489364T3 (en) 2003-11-06 2015-03-02 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds conjugated to antibodies
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EA013904B1 (ru) 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
CN1914182B (zh) 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
KR101289774B1 (ko) 2004-03-31 2013-08-07 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법
NZ549925A (en) 2004-04-07 2010-08-27 Novartis Ag Inhibitors of IAP
BRPI0510717B8 (pt) 2004-05-06 2021-05-25 Bioresponse Llc uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr)
WO2005114219A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Wyeth Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases
AU2005249490B2 (en) 2004-06-01 2010-07-29 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
MXPA06013996A (es) * 2004-06-02 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado.
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP2940043A1 (en) 2004-07-15 2015-11-04 Xencor, Inc. Optimized fc variants
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
UY29161A1 (es) * 2004-10-15 2006-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos heterociclos
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CN102746404B (zh) 2004-11-12 2016-01-20 赞科股份有限公司 对FcRn的结合被改变的Fc变体
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
CA2593084C (en) 2004-12-30 2014-03-18 Bioresponse, Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
SI1850874T1 (sl) 2005-02-23 2014-01-31 Genentech, Inc. Podaljšanje časa za napredovanje bolezni ali za preživetje pri pacientkah z rakom na jajčnikih ob uporabi pertuzumaba
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
EP1931709B1 (en) 2005-10-03 2016-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
PL1971601T3 (pl) * 2005-11-15 2010-03-31 Array Biopharma Inc Pochodne N4-fenylo-chinazolino-4-aminy i związki pokrewne jako inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych ErbB typu I do leczenia chorób cechujących się nadmierną proliferacją komórek
US9006224B2 (en) 2005-11-21 2015-04-14 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
EP2004163B1 (en) 2006-04-05 2014-09-17 Novartis Pharma AG Combination of everolimus and vinorelbine
NZ572299A (en) 2006-05-09 2010-07-30 Novartis Ag Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
ES2569428T3 (es) 2006-07-13 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina como MTKI
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
AU2007285976B2 (en) 2006-08-14 2011-08-18 Xencor, Inc Optimized antibodies that target CD19
ES2530438T3 (es) 2006-09-12 2015-03-02 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético
PT2068880E (pt) 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2088863A2 (en) 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
AU2008223069B2 (en) 2007-03-02 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to a HER dimerisation inhibitor based on low HER3 expression
LT2176298T (lt) 2007-05-30 2018-04-10 Xencor, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui
EP2171090B1 (en) 2007-06-08 2013-04-03 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Pi3キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
JP2011502141A (ja) 2007-10-29 2011-01-20 ナトコ ファーマ リミテッド 抗癌剤としての4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
PL2235059T3 (pl) 2007-12-26 2015-08-31 Xencor Inc Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩
DK2288727T3 (da) 2008-05-14 2013-10-21 Genomic Health Inc Prædiktorer for patientrespons på behandling med EGF-receptorinhibitorer
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2012512885A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ノバルティス アーゲー 新規な塩
AU2009335924B2 (en) 2008-12-18 2012-11-08 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid
EP2379498B1 (en) 2008-12-18 2015-01-21 Novartis AG Polymorphic form of 1-(4-{1-[(e)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
TW202241853A (zh) 2009-01-16 2022-11-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
BRPI1011505A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-22 Auckland Uniservices Ltd formas de pró-drogas de inibidores de quinase e sua aplicação em terapia
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
ES2608457T3 (es) 2009-05-20 2017-04-11 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variantes de péptido natriurético de tipo C
ES2475945T3 (es) 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
SI2769737T1 (sl) 2009-07-20 2017-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-ctla4 protitelesa z etoposidom za sinergistično zdravljenje proliferativnih bolezni
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
IN2012DN01961A (zh) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
JP2013503129A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 ノバルティス アーゲー テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにmdm2および/またはmdm4モジュレーターとしてのそれらの使用
WO2011028135A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Auckland Uniservices Limited Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
AU2010295690B2 (en) 2009-09-16 2016-07-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
WO2011050069A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Prometheus Laboratories Inc. Proximity-mediated assays for detecting oncogenic fusion proteins
CN102596951B (zh) 2009-11-04 2015-04-15 诺华股份有限公司 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物
AR078986A1 (es) 2009-11-12 2011-12-14 Genentech Inc Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
AU2010321533A1 (en) 2009-11-23 2012-05-31 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2504339A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Novartis AG Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
US8614239B2 (en) 2009-12-08 2013-12-24 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
JP2013521487A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 カルペン,オッリ Egfr阻害剤を用いる処置のための患者を選択する方法
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CN102971340A (zh) 2010-03-29 2013-03-13 酵活有限公司 具有增强的或抑制的效应子功能的抗体
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
BR112013006016A2 (pt) 2010-09-15 2016-06-07 Hoffmann La Roche compostos de azabenzotiazol, composições e métodos de uso
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
CN103270026A (zh) 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
RU2578848C2 (ru) 2011-02-17 2016-03-27 Нестек С.А. Устройство и способ выделения лейкоцитов и раковых клеток путем фильтрования
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2834224A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17.alpha.-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
JP5859118B2 (ja) 2011-05-26 2016-02-10 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
JP2014517004A (ja) 2011-06-09 2014-07-17 ノバルティス アーゲー 複素環スルホンアミド誘導体
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
EP3392274A1 (en) 2011-08-12 2018-10-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
RU2014105624A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
BR112014004762A2 (pt) 2011-08-31 2018-06-19 Genentech Inc métodos de determinação da sensibilidade de crescimento de célula tumoral á inibição por um inibidor de quinase de egfr, de identificação de um paciente com câncer que provavelmente irá se beneficiar do tratamento com um inibidor de efgr, de tratamento de um câncer em um paciente, de seleção de uma terapia para um paciente com câncer e de determinação de superexpressão de gene erbb2 em uma célula
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013041539A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
MX2014003698A (es) 2011-09-30 2014-07-28 Genentech Inc Marcadores de diagnostico.
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
SG11201402510TA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Genentech Inc Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
SG11201402237WA (en) 2011-12-22 2014-09-26 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140104047A (ko) 2011-12-23 2014-08-27 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20140350014A1 (en) 2011-12-23 2014-11-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
MX2014010750A (es) 2012-03-08 2015-02-05 Halozyme Inc Anticuerpos receptores del factor de crecimiento anti-epidermico condicionalmente activos y metodos de uso de los mismos.
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック, インコーポレイテッド Her3阻害剤に関する診断及び治療
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
PE20142406A1 (es) 2012-05-04 2015-01-23 Pfizer Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
US9789193B2 (en) 2012-06-15 2017-10-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
CN105980386B (zh) 2013-03-13 2021-08-13 基因泰克公司 吡唑并化合物及其用途
US20140271634A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
RS57497B1 (sr) 2013-03-14 2018-10-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prolekovi fumarata i njihova upotreba u lečenju raznih bolesti
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
KR102048718B1 (ko) 2013-08-02 2019-11-26 화이자 인코포레이티드 항-cxcr4 항체 및 항체-약물 접합체
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
CA2922562A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Halozyme, Inc. Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
AU2014391422A1 (en) 2013-09-17 2015-12-17 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Cdk8之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途
EP3083686B2 (en) 2013-12-17 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
EP3083687A2 (en) 2013-12-17 2016-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015108998A2 (en) 2014-01-15 2015-07-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Cartilage targeting agents and their use
AU2015218587B2 (en) 2014-02-24 2017-04-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2015148531A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2015241038A1 (en) 2014-03-31 2016-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists
PL3126394T3 (pl) 2014-03-31 2020-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała anty-OX40 i sposoby stosowania
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
US10196365B2 (en) 2014-08-15 2019-02-05 Arromax Pharmatech Co., Ltd. Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016044694A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック, インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG11201703605QA (en) 2014-11-17 2017-06-29 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
JP6771464B2 (ja) 2014-11-27 2020-10-21 ジェネンテック, インコーポレイテッド Cbpおよび/またはep300インヒビターとしての、4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン化合物
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
JP6900314B2 (ja) 2014-12-24 2021-07-07 ジェネンテック, インコーポレイテッド 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック, インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
CN107750164A (zh) 2015-06-08 2018-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
JP6896650B2 (ja) 2015-06-17 2021-06-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド Pd−1軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法
US10029022B2 (en) 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
WO2017005847A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
CN108026110B (zh) 2015-08-26 2022-02-08 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物
JP6791951B2 (ja) 2015-08-27 2020-11-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肺ガンを患っている患者の生存時間を予測するための方法
AR105910A1 (es) 2015-09-04 2017-11-22 Obi Pharma Inc Matrices de glicano y método de uso
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
PL3400246T3 (pl) 2016-01-08 2021-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby leczenia nowotworów z dodatnim markerem cea z wykorzystaniem antagonistów wiążących oś pd-1 oraz przeciwciał dwuswoistych anty-cea/anty-cd3
BR112018067525A2 (pt) 2016-02-26 2019-02-05 Centre Nat Rech Scient anticorpos tendo especificidade para o btla e seus usos
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック, インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
KR20180121786A (ko) 2016-03-29 2018-11-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 항체, 제약 조성물 및 방법
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック, インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
TWI697333B (zh) 2016-04-22 2020-07-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 經由Globo系列抗原之免疫活化或免疫調節之癌症免疫療法
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
KR102677451B1 (ko) 2016-05-25 2024-06-24 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료 방법 및 조성물
FI3468997T3 (fi) 2016-06-08 2023-10-31 Xencor Inc Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een
EP3469099A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
CN109661406A (zh) 2016-07-29 2019-04-19 国家医疗保健研究所 靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗体及其用途
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドCERO Therapeutics, Inc. キメラエンガルフメント受容体分子
KR20230066147A (ko) 2016-09-29 2023-05-12 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
ES2883678T3 (es) 2016-10-21 2021-12-09 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para promover la respuesta de linfocitos T
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US11389434B2 (en) 2017-05-18 2022-07-19 Inserm Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック, インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20200111168A (ko) 2017-11-24 2020-09-28 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료를 위한 방법 및 조성물
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
IL300824A (en) 2018-01-26 2023-04-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US11673897B2 (en) 2018-01-26 2023-06-13 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MA51672A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement des troubles kinases-dépendants
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US20210164984A1 (en) 2018-04-13 2021-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3100200A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
CN113286589A (zh) 2018-05-30 2021-08-20 大卫·马舒瓦尔 用于治疗癌症的方法和药物组合物
JP7360396B2 (ja) 2018-06-01 2023-10-12 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのkras g12c阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
EP3833383A1 (en) 2018-08-06 2021-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
EP3849602A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
EP3856726A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CA3116324A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
WO2020165370A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
CA3131268A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022523544A (ja) 2019-03-06 2022-04-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Cmmrdの診断方法
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TW202108616A (zh) 2019-05-03 2021-03-01 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972997A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Novel anti-cd25 antibodies
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021023650A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Kif18a阻害剤
TW202124439A (zh) 2019-09-04 2021-07-01 美商建南德克公司 Cd8結合劑及其用途
EP4034532A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras抑制劑
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras抑制劑
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
KR20220101138A (ko) 2019-11-13 2022-07-19 제넨테크, 인크. 치료적 화합물 및 사용 방법
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
TW202136276A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 美商艾瑞斯卡公司 三環吡啶酮及嘧啶酮
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN115551553A (zh) 2020-05-12 2022-12-30 Inserm(法国国家健康医学研究院) 治疗皮肤t细胞淋巴瘤和tfh起源淋巴瘤的新方法
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
WO2022002874A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
IL300930A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Enosi Therapeutics Corp Methods and compositions for the treatment of autoimmune diseases and cancer
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ras抑制劑
KR20230094198A (ko) 2020-09-23 2023-06-27 에라스카, 아이엔씨. 3환식 피리돈 및 피리미돈
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Sos1阻害剤およびその使用
WO2022162162A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
CA3211063A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
MX2023009910A (es) 2021-02-26 2023-11-09 Kelonia Therapeutics Inc Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ras阻害剤及びその使用
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ras抑制劑
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性kras抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
SK400992A3 (en) * 1990-11-06 1995-08-09 Pfizer Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
CA2183655C (en) 1994-02-23 2001-03-06 Lee D. Arnold 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (zh) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
PT817775E (pt) 1995-03-30 2002-01-30 Pfizer Derivados de quinazolina
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5932574A (en) 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
MX9709867A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AU7340096A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997018212A1 (en) 1995-11-14 1997-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
PL194689B1 (pl) 1996-02-13 2007-06-29 Astrazeneca Uk Ltd Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100404517C (zh) * 2000-08-26 2008-07-23 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 双环杂环、含这些化合物的药物组合物,其用途及制备方法
CN1972688B (zh) * 2004-05-06 2012-06-27 沃尼尔·朗伯有限责任公司 4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物
WO2008098485A1 (fr) 2007-02-14 2008-08-21 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Sels de dérivé de 4-aniline quinazoline
CN107488194A (zh) * 2016-06-10 2017-12-19 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN112334460A (zh) * 2018-07-04 2021-02-05 第一三共株式会社 联芳基醚型喹唑啉衍生物
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
CN113527215A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US7786131B2 (en) 2010-08-31
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
IL126351A0 (en) 1999-05-09
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
NO312588B1 (no) 2002-06-03
HK1064675A1 (en) 2005-02-04
NO984718L (no) 1998-12-09
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
BG102811A (en) 1999-11-30
US20030229051A1 (en) 2003-12-11
PT892789E (pt) 2002-07-31
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
AU725533B2 (en) 2000-10-12
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
GEP20012442B (en) 2001-05-25
PL329391A1 (en) 1999-03-29
NO984718D0 (no) 1998-10-09
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
AU2446397A (en) 1997-11-07
ZA973060B (en) 1997-11-04
CN1145614C (zh) 2004-04-14
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
PL190489B1 (pl) 2005-12-30
HU228446B1 (en) 2013-03-28
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
RO121900B1 (ro) 2008-07-30
SK141798A3 (en) 2000-05-16
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
NZ332119A (en) 2001-08-31
US6344459B1 (en) 2002-02-05
EE9800328A (et) 1999-04-15
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
BR9708640A (pt) 1999-08-03
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
US6602863B1 (en) 2003-08-05
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
CA2249446C (en) 2008-06-17
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
CN100503580C (zh) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1145614C (zh) 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,其制药用途及药物组合物
CN1083452C (zh) 抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3-d]嘧啶
CN1085666C (zh) 用于抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的6-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶和1,5-二氮杂萘
CN100343238C (zh) 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1286815C (zh) 4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺类化合物
CN1137100C (zh) 能够抑制表皮生长因子受体族之酪氨酸激酶的三环化合物
CN1140269C (zh) 能够抑制表皮生长因子受体族酪氨酸激酶的双环化合物
CN1142919C (zh) 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物
CN1134438C (zh) 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途
CN1144786C (zh) 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
CN1890234A (zh) 新颖的喹啉衍生物
CN1576275A (zh) 用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物
CN1764651A (zh) 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1271349A (zh) 取代的喹唑啉衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN1391563A (zh) 治疗用喹唑啉衍生物
CN1071164A (zh) 含氮杂环化合物
CN1597667A (zh) 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
CN101031570A (zh) Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
CN1620296A (zh) 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
CN1049215C (zh) 新的苯并喹唑啉胸苷酸合成酶抑制剂的制法
CN1251097A (zh) 具有血管生成抑制活性的酞嗪类化合物
CN1350530A (zh) 酰胺衍生物
CN1146206A (zh) 双环噻吩衍生物及其作为促性腺激素释放激素拮抗剂的应用
CN1745073A (zh) 取代的喹唑啉的制备

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1019739

Country of ref document: HK

AV01 Patent right actively abandoned
AV01 Patent right actively abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned