PL190489B1 - Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie - Google Patents

Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL190489B1
PL190489B1 PL97329391A PL32939197A PL190489B1 PL 190489 B1 PL190489 B1 PL 190489B1 PL 97329391 A PL97329391 A PL 97329391A PL 32939197 A PL32939197 A PL 32939197A PL 190489 B1 PL190489 B1 PL 190489B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
amino
phenylamino
bromo
quinazolin
Prior art date
Application number
PL97329391A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329391A1 (en
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Jeffrey B. Smaill
Annette Marian Doherty
David William Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL329391A1 publication Critical patent/PL329391A1/xx
Publication of PL190489B1 publication Critical patent/PL190489B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

1. Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I I w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, Iub wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza ...... PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki, które są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tych związków do leczenia raka, miażdżycy naczyń, nawrotu zwężenia, endometriozy i łuszczycy, i kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, który jest nieodwracalnym inhibitorem kinaz tyrozyny.
Raka uważano za chorobę międzykomórkowego układu sygnalizacji lub mechanizmu przekazywania sygnału. Komórki otrzymują instrukcje z wielu źródeł pozakomórkowych, nakazujące im rozmnażać się lub nie. Celem układu przekazywania sygnału jest odebranie tych i innych sygnałów na powierzchni komórki, skierowanie ich do komórki, a następnie przekazanie sygnałów do jądra, szkieletu komórki oraz aparatury transportu i syntezy białka.
Najczęstszą przyczyną raka jest seria defektów, albo w samych białkach, gdy są zmutowane, lub w regulacji ilości białka w komórce, tak ze jest wytwarzane w za dużej lub za małej ilości. Najczęściej powstają kluczowe uszkodzenia w komórce, które prowadzą do konstytucyjnego stanu, w którym jądro komórki otrzymuje sygnał namnażania, gdy tego sygnału nie ma w istocie. Może to zachodzić poprzez liczne mechanizmy. Niekiedy komórka może rozpocząć wytwarzanie autentycznego czynnika wzrostu dla jej własnych receptorów, gdy nie powinna, co jest tak zwaną pętlą autowydzielniczą. Mutacje receptorów powierzchni komórki, które zwykle sygnalizują do komórki poprzez kinazy tyrozyny, mogą prowadzić do aktywacji kinazy w nieobecności liganda i przekazania sygnału, którego w istocie nie ma Alternatywnie, wiele kinaz powierzchniowych może ulegać nadekspresji na powierzchni komórki prowadząc
190 489 do nieodpowiednio silnej odpowiedzi na słaby sygnał. Istnieje wiele poziomów wewnątrz komórki, na których mutacja lub nadekspresja moze prowadzić do takiego samego fałszywego sygnału powstającego w komórce i istnieje wiele innych rodzajów defektów sygnalizacji związanych z rakiem. Ten wynalazek dotyczy raków, które są napędzane trzema opisanymi mechanizmami i które angażują receptory powierzchni komórki z rodziny receptora kinazy tyrozyny naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Ta rodzina składa się z receptora EGF (także znanego jako Erb-B1), receptora Erb-B2 i jego konstytucyjnie aktywnego mutanta białka nowotworowego Neu, receptora Erb-B3 i receptora Erb-B4. Dodatkowo inne biologiczne procesy napędzane przez członków rodziny receptorów EGF można także potraktować związkami według wynalazku opisanymi poniżej
EGFR ma jako dwa najważniejsze ligandy czynnik wzrostu naskórka (EGF) i transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFalfa). Receptory wydają się mieć tylko niewielkie funkcje u dorosłych, lecz są wyraźnie związane z procesem chorobowym większej części wszystkich raków, szczególnie raka okrężnicy i piersi. Ściśle związane receptory Erb-B2, Erb-B3 i ErbB4 mają rodzinę heregulin jako główne ligandy, a nadekspresję i mutację receptora jednogłośnie uznano za główny czynnik ryzyka w źle prognozowanym raku piersi. Dodatkowo wykazano, ze wszystkie cztery składniki tej rodziny receptorów mogą tworzyć heterodimeryczne kompleksy sygnałów z innymi członkami rodziny, i ze to może prowadzić do synergicznej zdolności transformacji, jeśli więcej niż jeden członek rodziny ulega nadekspresji w nowotworzeniu. Nadekspresja więcej niż jednego członka rodziny okazała się być pospolita w ludzkich nowotworach.
Poza rakiem, nawrót zwężenia jest także chorobą, w której zachodzi niepożądane rozmnażanie komórek. Nawrót zwężenia obejmuje rozmnażanie komórek mięśni gładkich naczyń. Nawrót zwężenia jest ważnym klinicznym problemem związanym z plastyką naczyń wieńcowych i innymi operacjami medycznymi. Nawrót zwężenia ogólnie zachodzi w czasie około 0 do 6 miesięcy u około 30% do 50% pacjentów, którzy przechodzą angioplastykę balonikową dla oczyszczenia zatkanych naczyń wieńcowych w próbie leczenia choroby serca związanej z zatkanymi arteriami. Powstały nawrót zwężenia powoduje zwiększoną zachorowalność pacjentów i wydatki na ochronę zdrowia.
Proces nawrotu zwężenia jest inicjowany uszkodzeniem naczynia krwionośnego, w tym tętnic i żył, z wynikowym uwolnieniem czynników trombogenicznych, naczyniowoczynnych i mitogennych. Uszkodzenie śródbłonka i głębokie uszkodzenie naczyń prowadzi do agregacji płytek, tworzenia skrzepu, zapalenia i aktywacji makrofagów i komórek mięśni gładkich. Te wydarzenia indukują wytwarzanie i uwalnianie czynników wzrostu i cytokin, które z kolei mogą promować ich własną syntezę i uwalnianie z docelowych komórek. Tak więc rozpoczyna się samonapędzający proces obejmujący czynniki wzrostu takie jak EGF, pochodzący z płytek czynnik wzrostu (PDGF) lub fibroblastowy czynnik wzrostu (FGF). Tak więc przydatne będzie posiadanie nieodwracalnych inhibitorów ścieżek przekazywania sygnału, szczególnie kinaz tyrozyny takich jak kinazy tyrozyny EGF, PDGF, FGF, lub src.
Nie ma jeszcze leku na łuszczycę, choroba namnażania skóry. Często leczy się ją przeciwrakowymi środkami, takimi jak metotreksat, który wykazuje bardzo poważne skutki uboczne i nie jest zbyt skuteczny w dawkach ograniczonych toksycznością, które musi się stosować. Uważa się, ze TGF alfa jest głównym czynnikiem wzrostu nadprodukowanym w łuszczycy, ponieważ 50% transgenicznych myszy, które dają nadekspresję TGF alfa, nabawiają się łuszczycy. Wynika z tego, ze dobry inhibitor sygnalizacji EGFR można zastosować jako środek przeciwłuszczycowy, korzystnie, chociaż niekoniecznie, w podawaniu miejscowym.
Szczególnie korzystnie jest dysponować nieodwracalnymi inhibitorami kinazy tyrozyny w porównaniu z odwracalnymi inhibitorami, ponieważ nieodwracalne inhibitory można stosować do przedłużonej supresji kinazy tyrozyny, ograniczonej tylko normalną szybkością resyntezy receptora, także nazywanej obrotem metabolicznym.
Dodatkowe informacje na temat roli kinaz tyrozyny src w biologicznych procesach związanych z rakiem i nawrotem zwężenia można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki
190 489
Benjamin C.W. i Jones D.A, Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth Factor Receptor Binding Protein-2 Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, JBC, 1994, 269:30911-30916
Kovalenko M., i in., Selective Platelet-Denved Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer Res, 1994; 54:6106-6114.
Schwartz R.S., i in., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal for Cellular Mechanisms, J Am Coll Cardiol, 1992; 20:1284-1293.
Libby P., i in., Cascade Model for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis Progression, Circulation, 1992; 86:47-52.
Dodatkowe informacje na temat roli kinaz tyrozyny EGF w biologicznych procesach związanych z rakiem i nawrotem zwężenia można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki.
Jonathan Blay i Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation Of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J Pharmacol, Mol Pharmacol Sect, 1989; 172(1): 1-7.
Informacje pokazujące, że przeciwciała wobec EGF Iub EGFR wykazują. in vivo aktywność przeciwnowotworową, można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki.
Modjtahedi H., Eccles S., Box G., Styles J., Dean C, Immunotherapy Of Human Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br J Cancer, 1993; 67:254-261.
Kurachi H., Morishige K.I., Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake A., Tanizawa O., Importance Of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian Cancer Cell Line In Vivo, Cancer Res, 1991; 51: 5956-5959.
Masui H., Moroyama T., Mendelsohn J., Mechanism Of Antitumor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Isotypes, Cancer Res, 1986; 46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M., Herlyn D., Molthoff C., Atkinson B., Varello M., Steplewski Z., Koprowski H, Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptor: Immunologically Mediated And Effector Cell-Indcpcndent Effects, Cancer Res, 1987; 47:3692-3696.
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y., Sun Y., Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma Ln Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Internat J Cell Cion, 1989; 7:242-256.
Masui H., Kawamoto T., Sato J.D., Wolf B., Sato G, Mendelsohn J., Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res, 1984; 44:1002-1007.
Ponadto, następujące dokumenty pokazują aktywność przeciwnowotworową białka inhibitora kinazy tyrozyny. Dokumenty dołącza się niniejszym jako odnośniki.
Buchdunger E., Trinks U., Mett H., Regenass U., Muller M., Meyer T., McGlynn E., Pinna L.A , Traxler P., Lydon N.B. 4,5-Dianilinophthabmide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Sdectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91:2334-2338.
Buchdunger E., Mett H., Trinks U., Regenass U., Muller M., Meyer T., Beilstein P, Wirz B., Schneider P., Traxler P., Lydon N 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide: A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent/« Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995; 1:813-821.
Związki będące odwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5457105, 5475001 i 5409930 oraz w publikacjach PCT o numerach WO 95/19774 i WO 95/19970.
Opis zgłoszenia patentowego nr WO 95/19774 ujawnia bicykliczne związki zdolne do inhibicji kinaz tyrozyny. Są to inhibitory epidermalnego czynnika wzrostu.
190 489
Opis EP 787 722 ujawnia podstawione pochodne chmozahny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosowane jako środki antyneoplastyczne.
Opis EP 635 498 ujawnia pochodne chinozaliny, kompozycje je zawierające. Ujawnione inhibitory receptorów kinaz tyrozyny są stosowane w leczeniu raka.
Obecnie ujawnione związki, strukturalnie różne od inhibitorów kinazy tyrozyny opisanych w wyżej wspomnianych dokumentach, są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny
Przedmiotem wynalazku są nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I
w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, lub wodór, i Y oznacza -D-E-F;
D oznacza
R
I
-N-,
C-,
E oznacza
O
II —S-, II o
F oznacza
R1 oznacza wodór lub Cj-e-alkil;
R2 i r4 oznaczają niezależnie wodór, C-_6-alkil, -(CH2)n-N--piperazynylo[N4-(Ci^alkil], -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl lub podstawiony C---alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród, A i B oznaczają niezaleznie Ci-6-alkil;
Z-, Z lub Z3 oznaczają niezaleznie wodór, chlorowiec, C--6-alkil, Ci..--perffuoroalkil, i
R5 oznacza wodór, C-e-perfluoroalkil, C--6-alkil, -1-okso(Ci_-)alkil, karboksyl, (C-6)alki loksykarbonyl, N-(Ci6-alkiiokarbamoiI, a każda grupa Ci_6-alIkiowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R- oznacza wodór;
oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie Z- i Z oznaczają wodór, a Z3 oznacza chlorowiec, zwłaszcza Z3 oznacza brom.
190 489
Korzystnie w związku według wynalazku brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza
V2 ii ftHE\ —N—C-C-R a Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, a Y oznacza f ii fiHRx5 —N—C-C-R >
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza
-N-C-C=CH lufc
1 5 —N—S-C=CH II o .
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza i 5 fSH
-N-C-C=CH lub f fi f1 ?
—N— S-C=CH
O
Korzystnie w związku według wynalazku R oznacza wodór.
Korzystnie w związku według wynalazku R2 oznacza -(CH2)n-morfolinyl.
Korzystnie w związku według wynalazku R5 oznacza karboksyl, (C|.6)alkiloksykarbonyl lub Ci-6-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O(CH2)n morfolinyl.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-N|-piperazynylo [N4-(C1 -Ce)alkil].
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n -lmidazoil.
190 489
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II w którym Q oznacza
II
X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza
R.
I —N-, lub jej nie ma,
E oznacza
O O
II u —c--S-,
II o
F oznacza s
— CEC-R5
190 489
R oznacza wodór, lub C---alkil;
R2 oznacza wodór, C---alkil, -(CH2)„-N-morfolinyl, lub podstawiony C---alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
A i B oznaczają niezależnie C ---alkil;
E-, E2, i E3 oznaczają niezależnie chlorowiec, C----alkil; r5 oznacza wodór, chlorowiec, C—-alkil,
-C=CH fenyl i każda grupa C---alkilowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R- oznacza wodór; oraz n oznacza - do 4, p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie w związku według wynalazku E- i e2 oznaczają wodór, a E3 oznacza chlorowiec.
Korzystnie w związku według wynalazku chlorowiec oznacza brom.
Korzystnie w związku według wynalazku brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza
190 489
1 5 km —Ν— C-C=CH
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza 2 1 5
KM —N—S-C=CH II 0 i Y oznacza wodór.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze III w którym Q oznacza
X oznacza -D-E-F, i Y oznacza wodór, albo X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F,
D oznacza
R
I
-N-,
E oznacza
O
II —c~,
F oznacza
190 489
R1 oznacza wodór;
R2 oznacza wodór;
Ε1, Ε2, i E3 oznaczają niezaleznie chlorowiec;
R5 oznacza wodór;
p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza 2 1 5 ?sn —N—C-C=CH
Korzystnie w związku według wynalazku E1 i E2 oznaczają wodór i E3 oznacza brom.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, ze zawiera związek o wzorze I.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze II.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze III.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze Π do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku są związki:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-kwas akrylowy;
ester etylowy kwasu 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-akrylowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego;
N-(4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazohn-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-chloro-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]metakryIoamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]etenylosulfonamid;
N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
190 489
N-^-f^-bromofeny^aminoj-chinazolintó-ylojmetakryloamid;
N^-G-bromo-fenyloaminoŁchinazolin-T-ylojetenylosulfonamid;
N-[4-[(3-bromofeny''lo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid,
N-[4-[(3-bromof^^^y^lo)a^mmo]-^ch^i^a^z^c^li^-^^-^y^lo]p^i^opynamid;
N-[4-[(3-bromofe^^y^lo)amino]-ch^i^az^oli^-^^-^y^lo]but-2-yn-amid;
N-lY^-biOmo-fenyloaminoŁpirydo^U-dJ-pirymidyn-y-yloi-akryloamid;
N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-plrydo[3,4-d]-piIymidyn-6-ylo]-akryIoamid;
N-[4-(3-metylo-fe^ny^loammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidy^-6-ylo]-a^’yloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-metakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenylo£OTlino)-piIydo[3,4-d]-piIymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamld;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirymidyn-8-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]buta-2,3-dienamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazolin-6-ylo]-E,4-oksopynt-2-enamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazolin-6-ylo]-E,4-ytoksy-4-oksobut-2-enamld;
N-[4-(3-bromo-fynyloεmπno)-piIydo[3,4-d]-pπymidyΓn-6-ylo]pynta-2,4-dienamid;
N-[4-(3-bromo-fynyloamino)-pirydo[3,4-dί-pirymidyn-6-yloί-E-but-2-ynanlid;
N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo(3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]cynamid,
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid;
kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fynyloamIno)-chinazolln-6-ylokarbamollo]-akrylowy; i
4-[(3-bIΌmofynylo)amino]-6-(ytenosulfonylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyna.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze lll do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ΓΠ do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia endometriozy
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia endometnozy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze HI do wytwarzania leku do leczenia endomytriozy.
Przedmiotem wynalazku są związki:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-piIymlidyn-6-ylo]-N-(3-morfolln-4-yIo-propylo)-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofe^^y^lo)amino]-chinazolin-7-^lo]-N-[3-morfolinopropylo]-akry^loamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
N-[4-[(3-metylofenylo)anlno]-7--[3-(4-morrbllno)prrookks]--hinrzolln-6-ylo]-a]kryIoamid;
N-[4-[(3-metylofenylo)a.mmo]-7-[3-(4,N-metyIo-1,N-pipyrazyno)propoksy]-chinazoIln-6-ylo]-akryloamid,
N-[4-((3-bromofynylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1 ,N-piperazyno)propoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
190 489
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1,N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetylo-amino)-butoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazobn-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-N-(2-(Ń,N-dimetyloamino)etylo)-akryloamid;
tris-tnfluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu; i
N-[4-[(3-bromofenyio)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i F oznacza
Ί S
-C—C ,
H i r5 oznacza karboksyl, (Cl-C-)alkiioksykarbonyi; lub
Y oznacza -D-E-F i F oznacza
15
H , T T —C=C , -C^c-R , lub —c-=c=<j:;
Η H i R5 oznacza Ci-5-alkil, -l-okso^i-Oalkil, karboksyl, (Ci-ójalkiloksykarbonyl, N-(C1-Có)-alkilokarbamoii, i każda grupa Ci jest podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i F oznacza
-i
R
-C^C-R
-C—C i R5 oznacza Ci-6-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F; X oznacza -OR4, i R4 oznacza -(CH2 )n-Ni-piperazynylo[N4-(Ci-C6)alkil], -(CH2 )n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci^-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
A
I
-N—B
A i B oznaczaj niezależnie Ci^-alkil.
Termin „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony węglowodór. Reprezentatywnymi przykładami grup alkilowych są metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, butyl, t-butyl, s-butyl, pentyl i heksyl.
Termin „chlorowiec” obejmuje chlor, fluor, brom i jod.
190 489
Termin „perfluoroalkil” oznacza grupę alkilową, w której wszystkie atomy wodoru zastąpiono atomami fluoru.
Termin „sulfonyloalkil” oznacza grupę sulfonylową związaną z grupę alkilową.
Termin „sulfonylocykloalkil” oznacza grupę sulfonylową związaną z grupą cykloalkilową.
Termin „alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkoksylową związaną z grupą karbonylową.
Termin „cykloalkoksykarbonyl” oznacza grupę cykloalkoksylową związaną z grupą karbonylową.
Termin „monocykliczny heteroaryl” oznacza heterocykliczny aryl mający tylko jedną strukturę pierścieniową. Cykliczny związek jest aromatyczny i zawiera jeden Iub więcej heteroatomów. Przykłady heteroatomów obejmują między innymi azot, tlen, siarkę i fosfor Przykłady monocyklicznych grup heteroarylowych obejmują między innymi pirydyl, tienyl i imidazoil.
Symbol oznacza wiązanie kowalencyjne. Związki o wzorach I, II, i III są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny, szczególnie kinazy tyrozyny EGF. Leczniczo skuteczne ilości związków o wzorze I, II, lub III można podawać pacjentowi mającemu raka lub pacjentowi mającemu nawrót zwężenia lub zagrożonemu nawrotem zwężenia lub pacjentowi mającemu łuszczycę, miażdżycę naczyń lub endometriozę. Specjaliści łatwo zidentyfikują pacjentów mających raka, nawrót zwężenia, łuszczycę, miażdżycę naczyń lub endometriozę, oraz pacjentów zagrożonych rozwojem nawrotu zwężenia. Termin „pacjent” oznacza zwierzęta takie jak psy, koty, krowy, owce, a także ludzi.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), dopotylicznie, dopochwowo, dootrzewnowe, dopęcherzowo, lokalnie (proszki, maści lub krople), lub jako rozpylony płyn do ust lub nosa Związki można podawać same lub jako część farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji, która obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne zarobki. Należy zauważyć, że więcej niż jeden związek o wzorze I, II, III można podawać jednocześnie lub kolejno.
Kompozycje odpowiednie do pozajelitowego wstrzykiwania mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje, oraz sterylne proszki do roztwarzania w sterylne roztwory lub dyspersje do wstrzykiwania. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników lub rozpuszczalników obejmują wodę, etanol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy, glicerynę, i tym podobne), odpowiednie ich mieszaniny, oleje roślinne (takie jak olej z oliwek) oraz wstrzykiwane organiczne estry, takie jak oleinian etylu. Właściwą płynność można zachować, np, stosując powłokę taką jak lecytyna, zachowując żądane rozmiary cząstek w przypadku dyspersji i dzięki stosowaniu środków powierzchniowo czynnych
Te kompozycje mogą także zawierać adjuwanty, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i dozujące. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów może być zapewnione przez różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np., parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbowy, i tym podobne. Może być także pożądane dołączenie środków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu, i tym podobnych. Przedłużoną absorpcję wstrzykiwanych farmaceutycznych postaci można spowodować przez stosowanie środków opóźniających absorpcję, np , mono-stearynianu glinu i żelatyny.
Stałe postaci dawek do doustnego podawania obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawek aktywny związek miesza się, z co najmniej jedną obojętną zwykłą zaróbką (lub nośnikiem) takim jak cytrynian sodu lub fosforan dwuwapniowy albo (a) wypełniaczami lub domieszkami, jak np., skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; (b) środkami wiążącymi, jak np., karboksymetyloceluloza, aligniany, żelatyna, Poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; (c) nawilżaczami, jak np., gliceryna; (d) środkami dezintegrującymi, jak np., agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne kompleksowe krzemiany, oraz węglan sodu; (e) opóźniaczami roztwarzania, jak np. parafina; (f) przyspieszaczami absorpcji, jak np., czwartorzędowe związki amoniowe; (g) środkami zwilżającymi, jak np., alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny; (h) adsorbentami, jak na przykład kaolin i bentonit; oraz (1)
190 489 środkami smarującymi, jak np., talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe poli(glikole etylenowe), laurylosiarczan sodu, lub ich mieszaniny.
W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postaci dawek mogą także obejmować środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach z użyciem takich zarobek jak laktoza lub cukier mlekowy, jak tez poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej, i tym podobne.
Stałe postaci dawek, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można wytwarzać z powłokami i osłonami, takimi jak powłoki jelitowe i inne dobrze znane w dziedzinie Mogą zawierać środki zmętniające, i mogą także być kompozycją uwalniającą aktywny związek lub związki w pewnej części dróg jelitowych w opóźniony sposób. Przykładami kompozycji do zatapiania, które można stosować, są polimeryczne substancje i woski. Aktywne związki mogą także występować w postaci mikrokapsułkowej, jeśli to odpowiednie, z jedną lub więcej powyżej wspomnianych zarobek.
Ciekłe postaci dawek do doustnego podawania obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Poza aktywnymi związkami, ciekłe postaci dawek mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w dziedzinie, takie jak woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgujące, jak np., alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglim etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesem benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje, w szczególności, olej z ziarna bawełny, olej arachidowy, olej z kiełków kukurydzy, oliwa, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy, gliceryna, alkohol tetrahydrofurfurylowy, polifglikole etylenowe) i estry kwasów tłuszczowych sorbitanu lub mieszaniny tych substancji, i tym podobne.
Poza takimi obojętnymi rozcieńczalnikami, kompozycja może także obejmować adiuwanty, takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawiesinujące, słodzące, zapachowe i perfumujące.
Zawiesiny, poza aktywnymi związkami, mogą zawierać środki zawiesinujące, jak np., etoksylowane alkohole izostearylowe, polioksyetylenosorbitol i estry sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant, lub mieszaniny tych substancji i tym podobne.
Kompozycje do doodbytniczego podawania są korzystnie czopkami, które można wytwarzać przez mieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zarobkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, poli(glikol etylenowy) lub wosk czopkowy, które są stałe w zwykłych temperaturach, lecz ciekłe w temperaturze ciała, a więc topią się w odbycie lub pochwie i uwalniają składnik aktywny.
Postaci dawek do miejscowego podawania związku według wynalazku obejmują maści, proszki, rozpylane ciecze i środki do inhalacji. Składnik aktywny jest mieszany w sterylnych warunkach z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi konserwantami, buforami lub propelentami, jakie mogą być konieczne. Preparaty do oczu, maści, proszki i roztwory do oczu mieszczą się także w zakresie wynalazku.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory” stosowany tutaj odnosi się do tych karboksylanowych soli, soli addycyjnych aminokwasów, estrów, amidów i prekursorów związków według wynalazku, które mieszczą się w zakresie rozsądnej oceny medycznej, odpowiednich do stosowania w kontakcie z tkankami pacjentów bez niepotrzebnej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej i tym podobnych, proporcjonalnie do sensownego współczynnika korzyści/ryzyka i skutecznych w zamierzanym zastosowaniu, jak też postaci jonów obojnaczych, gdzie to możliwe, związków według wynalazku. Termin „sole” odnosi się do względnie nietoksycznych, nieorganicznych i organicznych soli addycyjnych kwasów związków według wynalazku. Te sole można wytwarzać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków lub przez odrębne poddanie reakcji oczyszczonego związku w jego postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym i wydzielenie powstałej soli. Reprezentatywne sole obejmują bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, octan, szczawian, waleriaman, oleinian, palmitynian, stearynian, laurynian, boran, benzoesan, mleczan, fosforan, tosylan, cytrynian, maleinian, fumaran,
190 489 bursztynian, winian, naftylan, mezylan, glukoheptoman, laktobionian i laurylosulfonian, i tym podobne. Mogą obejmować kationy oparte na metalach alkalicznych i wapniowcach, takich jak kationy sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, i tym podobne, jak tez nietoksyczne kationy amonu, czwartorzędowe amoniowe i aminowe, w tym, między innymi, amonowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloaminowe, dimetyloaminowe, trimetyloaminowe, tnetyloaminowe, etyloaminowe i tym podobne (patrz, np., S.M. Barge, i in., „Pharmaceutical Salts” J Pharm Sci, 1977; 66.1-19, dołączany niniejszym jako odnośnik literaturowy).
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych estrowych związków według tego wynalazku obejmują estry C|.6-alkilowe, w których grupa alkilowa jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona. Dopuszczalne estry obejmują także estry C5-C7-cykloalkilowe, jak tez estry aryloalkilowe, takie jak, między innymi benzyl. Estry Ci-C4-alkilowe są korzystne. Estry związków według wynalazku można wytwarzać zgodnie z konwencjonalnymi sposobami.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych związków amidowych według wynalazku obejmują amidy pochodzące z amoniaku, pierwszorzędowych Ci.6-alkiloamin i drugorzędowych Ci-r-lialkiioamm, w których grupy alkilowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione. W przypadku drugorzędowych amin, amina może także występować w postaci
5- lub 6-członowego heterocyklu zawierającego jeden atom azotu. Amidy pochodzące z amoniaku, pierwszorzędowych CrC3-alkiloamin i drugorzędowych C1-C2-dialkiloamin są korzystne. Amidy związków według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Termin „prekursor” odnosi się do związku, który szybko przekształca się in vivo z wytworzeniem macierzystego związku o powyższych wzorach, np., przez hydrolizę w krwi. Szczegółową dyskusję daje T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Dehvery Systems,” tom 14 A.C S. Symposium Series, i Bioreversible Carriers in Drug Design, wyd. Edward B Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, dołączane jako odnośniki.
Związki według wynalazku można podawać pacjentowi w ilościach w zakresie około 0,1 do około 1000 mg dziennie. Dla normalnego dorosłego mającego masę ciała około 70 kg, dawka w zakresie około 0,01 do około 100 mg na kilogram masy ciała dziennie jest dostateczna. Konkretne stosowane dawki mogą się jednakże wahać. Np., dawka może zależeć od wielu czynników, w tym wymagań pacjenta, ostrości leczonego stanu i farmakologicznej aktywności użytego związku. Określenie optymalnych dawek dla konkretnego pacjenta jest dobrze znane specjalistom.
Związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych dzięki obecności asymetrycznych centrów w związkach. Uważa się, ze wszystkie stereoizomeryczne postaci związków, jak tez ich mieszaniny, obejmujące racemiczne mieszaniny, tworzą część tego wynalazku.
Ponadto związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej, jak tez solwatowanej z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol i tym podobne. Ogólnie, solwatowane postaci są równoważne niesolwatowanym postaciom dla celów niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze I, II lub III mogą być wytwarzane syntetycznie lub biologicznie.
Następujące przykłady ilustrują konkretne odmiany wynalazku i nie mają ograniczać opisu, w tym zastrzeżeń, w żaden sposób.
Ogólne schematy syntezy
Związane przez aminę alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe
Michaela
Aminę acyluje się kwasem w obecności środka sprzęgającego takiego jak EDAC, Iub chlorkiem kwasowym. Aminę można z kolei wytworzyć przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku, wypieranie chlorowca przez aminę Iub równoważnik amoniaku, Iub w przypadku pirydo[4,3-d]-pirymidyn przez bezpośrednie włączenie podczas syntezy Halogenki 2-chlorowcoalkilosulfonylowe tworzą winylosulfonamidy, przy traktowaniu aryloaminą i nadmiarem trzeciorzędowej zasady aminowej.
190 489
HN
-Ar
HN
-Ar
C/N oznacza atom węgla lub wodoru w tym miejscu — oznacza wiązanie lub jego brak.
Związane przez tlen alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
Grupę hydroksylową acyluje się kwasem w obecności środka sprzęgającego, takiego jak
EDAC, lub chlorkiem kwasowym. Związek hydroksylowy można z kolei wytworzyć przez przecięcie odpowiedniego eteru metylowego. Kwas 3-metylotioalkanowy lub jego chlorki kwasowe można stosować do acylowania tlen, następnie S-alkilację lub utlenianie oraz zasadową lub termiczną eliminację.
Ar i R oznaczają grupę arylową i R oznacza grupę organiczną jak wyjaśniono tutaj. Związane przez węgiel alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
190 489
Sprzęganie Stille lub Suzuki można stosować do sprzęgania bocznego łańcucha z odpowiednio podstawionym potrójnym pierścieniem - chinazolinowym/pirydopirymidynowym/pirymidynopirymidynowym Te można z kolei wytworzyć jako halogenki arylu sposobami znanymi w dziedzinie, lub jako tniluorometano-sulfoniany arylu przez tnfluorometanosulfomanowame hydroksylowych związków opisanych powyżej, jako cynowodorki arylu w reakcji wyżej wspomnianych trifluorometanosulfonianów z dicynowodorkiem heksametylu, lub jako kwasy aryloborowe przez konwersję jodków arylu w związki arylometaloorganiczne, następnie traktuje się je estrami boranowymi i hydrolizuje. Alternatywnie, jodki arylu można przekształcać w związki cynko-arylowe i sprzęgać z aktywowanymi halogenkami.
Związane przez siarkę alkilujace boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach można wypierać odpowiednimi 2-hydroksytiolanami, a te z kolei można utleniać do sulfonów, a następnie usuwać wodę pod działaniem chlorku mezylu i kilku równoważników zasady. Dla chinazolin i zastrzeżonych związków tricyklicznych, można stosować aktywowany chlorowiec, szczególnie fluor w sekwencji właśnie opisanej przez pirydopirymidyn, lub prekursor, jodek arylu, można metalować, zatrzymać reakcję siarką lub odpowiednim elektrofilowym przodkiem siarki, a następnie powstały arylotiol użyć do otwarcia terminalnego epoksydu, otrzymując 2-hydroksytioeter, który można przekształcić w winylosulfon przez utlenianie i usuwanie wody, jak opisano powyżej.
190 489
Związane przez hydrazynę alkilujace boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidyno-pirymidynach i odpowiednio podstawione chinazoliny można wypierać (N-alkilo)hydrazyną. Alternatywnie, aminowa pochodna żądanego jądra pierścienia może być dwuazowana, a następnie redukowana do hydrazyny. Dalszy azot hydrazyny można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez hydroksyloamino-O-alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach i odpowiednio podstawione chinazoliny można wypierać odpowiednio O-zabezpieczoną (N-alkilo)-hydroksyloammą. Alternatywnie można zsyntetyzować, nitrową pochodną żądanego jądra
190 489 pierścienia, a następnie zredukować ją do hydroksyloaminy w odpowiednich łagodnie redukujących warunkach. Tlen hydroksyloaminy można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez metylenoamino-N alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach i odpowiednio podstawionych chinazolinach można wypierać cyjankiem, korzystnie w obecności katalizy solami miedzi lub niklu. Alternatywnie, aminową pochodną żądanego jądra pierścienia można dwuazować, a następnie przekształcić w azotyn jak opisano powyżej. W pewnych przypadkach, funkcję azotynową można włączyć w heterocykl wcześniej w syntezie, jako taką lub poprzez kwas lub aldehyd karboksylowy, z których oba mogą być łatwo przekształcone w związki azotynowe przez specjalistę. Redukcja azotynu do metylenoaminy następuje przed acylowaniem, sulfonylowaniem Iub fosforylowaniem azotu, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
190 489
Związane przez metylenoksy-O alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Związki hydroksymetylowe można włączać w odpowiednie heterocykle na wiele sposobów oczywistych dla specjalisty. Np., jodochinazoliny można karbonylować w reakcji Hecka, a następnie redukować NaBffj do żądanego prekursora. Aminopirydopirymidyny można dwuazować, przekształcać w azotyn, częściowo redukować do iminy, zhydrolizować, i powstały aldehyd zredukować do hydroksymetylu. Tlen hydroksymetylu można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez etan alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
Addycja Michaela miedzianu, otrzymanego przez organocynkan z jociochinazoliny, do diwinyloketonu, lub odpowiednio mono-maskowanej pochodnej, następnie odmaskowanie drugiej nienasyconej grupy funkcyjnej, jeśli trzeba, da związki żądanego typu. Aldehydy pochodzące z pirydopirymidyn lub pirymidopirymidyn jak opisano powyżej mogą być homologowane do żądanych związków wieloma technikami, takimi jak zilustrowana, przez specjalistę.
Związane przez aminometyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Amino-heterocykle opisanego typu w tym zgłoszeniu można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem --bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście.
190 489
Związane przez hydroksymetyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Hydroksy-heterocykle wytworzone jak opisano uprzednio z metoksy-heterocykli można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem 1-bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście. Alternatywnie, alkilowanie fenolu można prowadzić kwasem chlorooctowym, następnie przekształcić w chlorek acylu i sprzęgać metodą Stille halogenek acylu z odpowiednim alkenylocynowodorkiem.
Związane przez tiometyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Odpowiednie merkapto-heterocykle, utworzone przez wypieranie aktywowanych halogenków na pierścieniu heteroaromatycznym, można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem 1-bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście. Alternatywnie, alkilowanie tiolu można prowadzić kwasem chlorooctowym, następnie przekształcić w chlorek acylu i sprzęgać metodą Stille halogenek acylu z odpowiednim alkenylocynowodorkiem.
190 489
Przykład 1
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid
Sposób ogólny A:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]-pnymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid można wytwarzać przez acylowanie 7-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo[4,3-d]pirymidyny [J Med Chem, 1995:3780] sposobami znanymi specjaliście. Np., acylowanie kwasem akrylowym można osiągnąć stosując standardowy środek kondensujący, taki jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) lub stosując chlorek akryloilu i trzeciorzędową zasadę, taką jak diizopropyloetyloamina jako wymiatacz kwasu.
N-alkilowanie akryloamidów można następnie osiągnąć sposobami znanymi specjaliście. Np., konwersja amidu do jego monoanionu pod działaniem standardowych reagentów, takich jak wodorek sodu, następnie wypieranie odpowiedniego halogenku, takiego jak N-(3-chloropropylo)morfolina lub N-(4-chlorobutylo)morfolina, daje żądany alkilowany amid Sposób ogólny B:
Alternatywnie, N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo(4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid można wytwarzać traktując 7-fluoro-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo-[4,3-d]-pirymidynę N-(3-aminopropylo)morfoliną w dimetylosulfotlenku, następnie acylujac kwasem akrylowym i sprzęgającym reagentem, takim jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) lub chlorek akryloilu i trzeciorzędowa zasada, taka jak diizopropyloetyloamina, zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom. Patrz np., publikacja WO 9519774 Al.
Przykład 2
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[4,3-d]-pnymidyn-6-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid
Do mieszanego roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-((3-morfolinopropylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (400 mg, 0,90 mmol), (wytworzonego z 4-[(3-bromofenylo)ammo]-6-fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyny i 3-morfolinoprop-l-yloaminy) DMAP (40 mg) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (1,2 równoważnika molowego, l,08 mmol, 89 gl). Po godzinie mieszania, dwie dalsze porcje chlorku kwasowego (89 gl każda) dodano w czasie następnych 2 godzin, i całość mieszano następnie w temperaturze 20°C przez godzinę, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/EtOAc (l:9) do MeOH/EtOAc (l:5) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirynidyn-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamidu (142 mg, 32%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) l78-l80°C.
'HNMR [(CD2)2SO): δ 10,15 (s, lH, NH), 9,l5 (s, lH, aromatyczne), 8,80 (s, lH, aromatyczne), 8,47 (s, lH, aromatyczne), 8,2l (br s, lH, H-2'), 7,92 (br d, J = 7, 6 Hz, lH, H-6’), 7,4l (t, J = 8,0 Hz, lH, H-5'), 7,37 (dt, J = 8,l Hz, J = l,6 Hz, J = l,6 Hz, lH, H-4'), 6,25 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,66 (m, lH, CH2CHCO), 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2NRCO),
3,46 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,29 (t, J = 7,l Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,24 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,73 (kwintet, J = 7,2 Hz, 2H, GH2CH2CH2).
13C NMR: δ l64,84, l56,69, l55,80, l5l,83, l50,05, l43,0l, 140,02, l30,5l, l29,27, l27,88, 126,76, l24,32, l2l,l9, l20,82, ll3,02, 66,02 (x2), 55,05, 53,02 (x2), 45,85, 24,63.
Analiza, obliczone dla C23H25BrN6O2-H2O wymaga: C, 53,6; H, 5,3; N, l6,3%.
Znalezione: C, 53,8; H, 5,0; N, l6,3%.
Przykład 3
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid
Do lodowatego roztworu 0,l58 g (0,5 mM) 7-ammo-4-(3-bromoamlino)-chmazolmy
190 489 [J Med Chem, 1995:3482] i 0,108 g kwasu akrylowego w 5,0 ml suchego dimetyloformamidu (DMF) dodano 0,288 g chlorowodorku 1-(3-dlmctyioammopropyio)-3-etylokarbodnmidu (EDAC). Po wymieszaniu przez 5 minut, mieszanina stała się roztworem, i łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wylano następnie do mieszaniny lodu i wody i zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Tę wodną mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i zebrane ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 100 ml metanolu, przesączono, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 10 ml. Ciało stałe wytrącone z roztworu zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C z wytworzeniem 50 mg N-[4-(3-bromofenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamidu, temperatura topnienia >265°C. Widmo masowe z jonizacją chemiczną: m/e 369.
'H NMR (D6-dimetylosulfotlenek): δ 5,86 (dd, 1H, J = 10,1, J = 1,9), 6,36 (dd, 1H, J = 17,0, J = 1,9), 6,51 (dd, 1H, J = 16,9, J = 10,1), 7,30 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 8,1), 7,82 (dd, 1H, J = 9,2, J = 2,2), 7,9 (d, 1H, J = 8,0), 8,25 (dd, 1H, J = 3,6, J = 1,9), 8,50 (d, 1H, J = 8,9), 8,61 (s, 1H), 9,79 (s, 1H, -NH), 10,61 (s, 1H, -NH).
Analiza, obliczone dla C17H13B1N4CK
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17.
Znalezione: C, 55,49; H, 3,63; N, 15,26.
Przykład 4
Nf4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-7-ylo]-N-[3-morfol.inopropylo]-akryloamid
Do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluorochinazohny (0,60 g, 1,89 mmol) w dimetylosulfotlenku (DMSO) (10 ml) dodano 4-(3-aminopropylo)morfolinę (7,54 mmol, 1,10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 26 godzin i następnie rozcieńczono wodą, zalkalizowano przez dodanie nasyconym NaHCO3 i następnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na krzemionce klasy III z elucją gradientem od EtOAc do EtOAc/MeOH (98:2) następnie rekrystalizacja z EtOAc/heksanu dała 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolinopropylo)amino]-chinazolinę (0,65 g, 78%) jako kremowe kryształy, temperatura topnienia 162-162,5°C.
Ή NMR [(CD3HSO, 200 MHz]: δ 9,41 (s, 1H, NH), 8,43 (s, 1H, H-2), 8,24 (br s, 1H, H-2'), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 7,87 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7,18 (m, 2H, H-4’, 5'), 6,88 (dd, J = 1,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-6’), 6,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H, CH2NH), 6,62 (br s, lH, H-8), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 3,19 (dt, J = 6,4 Hz, J = 6,4 Hz, J = 5,8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 2,43-2,33 (m, 6H, morfolinowy metylen, CH2CH2CH2NH), 1,75 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H, CH2CH2CH2).
C NMR: δ 156,56, 154,27, 152,41, 152,32, 141,60, 130,15, 124,90, 123,41, 123,31, 121,06, 119,87, 116,51, 105,68, 102,21, 66,13 (x2), 55,81, 53,31 (x2), 40,46, 25,14.
Do roztworu powyższej 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-[(3-morfolinopropylo)ammo]chinazohny (0,10 g, 0,230 mmol) w suchym DMF (5,0 ml) pod N2 dodano kwas akrylowy (0,565 mmol, 39 μί), Et3N (100 pl), i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI ’HCl) (0,565 mmol, 108 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni z dodatkowym kwasem akrylowym (40 pl), trietyloaminą Et3N (100 μί), i EDCI 'HCl (100 mg) dodawanymi każdego dnia. DMF usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtO-Ac. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją gradientem od MeOH/EtOAc/CH2Cl2 (1:4:5) do MeOH/EtOAc/CH2O2 (2:4:4) dała przy wyższym Rf; N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazohn-7-yio]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid (39 mg, 35%) jako biały proszek, temperatura topnienia (EtOAc/heksan) 86-88°C (rozkład).
190 489 'H NMR [(CDjhSO, 200 MHz]: δ 9,96 (s, 1H, NH), 8,68 (s, 1H, H-2), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-5), 8,23 (br s, 1H, H-2'), 7,91 (dt, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H-6'), 7,68-7,58 (m, 2H, aromatyczne), 7,42-7,31 (m, 2H, aromatyczne), 6,18 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,63 (dd, J = 2,0 Hz, J = 10,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2nCo), 3,51 (t, J = 4,3 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,50 (br s, 2H, CH2 CH2 CH2 NCO), 2,28 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,67 (kwintet, J = 6, 5 Hz, 2H, CH2CH2CH2). Przy niższym Rf; odzyskano substrat, 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolinopropylo)amino]-chinazolinę (34%) identyczną, z autentyczną próbką.
Przykład 5
Kwas 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylokarbamoilo]-akrylowy
Do roztworu w temperaturze 5°C 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazoliny (J Med Chem, 1995:3482) w 10 ml tetrahydrofiuranu dodano 0,059 g bezwodnika maleinowego. Zimny roztwór mieszano przez 15 minut, a następnie łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 15 godzin. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Dodano jeszcze 0,059 g bezwodnika maleinowego i 20 ml tetrahydrofuranu, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Po kolejnych 15 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę przesączono i jasnobrązowe ciało stałe rekrystalizowano najpierw z dimetyloformamidu, a następnie powtórnie z metanolu z wytworzeniem 0,036 g żądanego produktu.
*H NMR [(CD3)2 SO]: δ 12,95 (br s, 1H, wymiana z D2 O), 11,04 (br s, 1H, wymiana z D2O), 9,81 (br s, 1H, wymiana z D2O), 8,62 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,8 Hz, 1H);
CIMS m/z (względny %): 411,3 (95), 412,3 (23), 413,3 (100), 414,3 (21).
Analiza, obliczone dla C18H13 Br^Cb:
C, 52,32; H, 3,17; N, 13,56
Znalezione: C, 52,57; H, 3,51; N, 13,16.
Przykład 6
Ester etylowy kwasu 3-(4-(3-bromo-fenyloiamino)-chinazohn-7-ylokarbamoilo]-akrylowy
Do lodowatego roztworu 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chmazoliny i 0,216 g fumaranu monoetylu w 3 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,288 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDAC). 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolinę można wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom. Patrz np., J Med Chem, 1995:3482, dołączany niniejszym jako odnośnik. Po wymieszaniu w temperaturze 5°C przez 5 minut, łaźnię lo<^ow^ usunięto, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, gdzie ją mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę wylano do zimnej wody, i zawiesinę zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Powstałe ciało stałe odsączono, przemyto wodą, 1 następnie rekrystalizowano z 50 ml etanolu z wytworzeniem 0,052 g żądanego produktu, temperatura topnienia >260°C.
Ή NMR [(CD3)2 SO]: δ 10,99 (br s, 1H, wymiana z D2 O), 9,82 (br s, 1H, wymiana z D2O), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,33 (q, J = 7,0 Hz, 14,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
CIMS m/z (względny %): 440 (19%), 441 (100), 442 (37), 443 (78).
Analiza elementarna, obliczone dla C20 Hi 7 BrN 4O 3:
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70; Br, 18,11.
Znalezione: C, 54,32; H, 3,85; N, 12,76; Br, 17,89.
190 489
Przykład Ί
N-(3-bromo-fenylo)-chinazolin-4-ylo-amina
N-(3-bromo-fenylo)-chinazolin-4-ylo-aminę wytworzono zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Patrz, np., J Med Chem, -995; 38 (-8):3482-3487
Przykład 8
4-(3-bromo-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinazolina
4-(3-bromo-fenyloamino)--,7-dimetoksychmazohnę syntetyzuje się zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Patrz, np., europejskie zgłoszenie patentowe nr 5— 22- Al.
Przykład 9 [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego
Do lodowatego roztworu 0,-58 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazohny (J Med Chem, -985 3482) w 5 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami roztwór 0,-05 g chlorku kwasu krotonowego w 5 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania, łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez -5 godzin. Mieszaninę przesączono dla usunięcia żółtego ciała stałego, które przemyto tetrahydrofuranem i rekrystalizowano z 20 ml wrzącego metanolu z wytworzeniem 0,0-0 g żądanego produktu, temperatura topnienia >250°C.
-H NMR [(CD3)2SO]: δ ii,44 (br s, -H, wymiana z D2O), U,04 (s, -H, wymiana z D2O), 8,92 (s, iH), 8,78 (d, J = 9,2 Hz, iH), 8,52 (d, J = i,9 Hz, iH), 8,05 (t, J = i,8 Hz, iH), 7,9- (dd, J = 2,- Hz, 9,3 Hz, iH), 7,7- (m, iH), 7,52 (m, iH), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, iH), -,70 (m, iH), -,28 (dd, J = i,7 Hz, -5,- Hz, iH), i ,92 (dd, J = i,e Hz, -,9 Hz, 3H);
CIMS: 382 (2-), 383 (-00), 384 (34), 385 (-4).
Analiza, obliczone dla CigHi5BrN4O’1 HCl'0,5 H2O:
C, 50,43; H, 4,00; N, i3,07, Br, I8,-4; Cl, 8,27.
Znalezione: C, 50,7i; H, 4,00; N, i2,98; Br, -8,93; Cl, 7,5i.
Przykład I0
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-6-(3-morfolm-4-ylo-propyloamino)-chinazolm-7-ylo]-akryloamid
Traktowanie --chloro-7-nitrochinazolin-4-onu (Aust J Chem, I995; 48:227-232) chlorkiem tionylu lub POCI3 daje 4,--dichloro-7-nitrochinazolinę. Reakcja z 3-bromoaniliną daje mieszaninę 4-(3-bromofenyloamino)---chloro-7-mtrochinazohny i 4-chloro---(3-bromofenyloamino)-7-nitrochinazolinę, które rozdziela się metodą kolumnowej chromatografii Traktowanie żądanej 4-(3-bromofenyloamino)-6-chloro-7-nitrochmazohny N-(3-aminopropylo)morfoliną i następnie redukcja grupy nitrowej, np., żelazem w kwasie octowym daje 7-amino-4-(3-bromofenyloammo)---(3-morfolin-4-ylo-propyloamino)-chmazolinę. Acylowania z wytworzeniem akryloamidu dokonuje się zgodnie ze sposobem z przykładu 3.
Przykład ii
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin---ylo]-akryloamid
Do roztworu --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (2,0 g, -,35 mmol) w suchym DMF (20 ml) pod N 2 dodano kwas akrylowy (i2,7 mmol, 0,87 ml). Powstały roztwór ochłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarboc diimidu (EDCI ΉΟ) (7,-2 mmol, -,4- g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez -5 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny, po czym dodano dodatkowy kwas akrylowy (0,30 ml) i EDCPHCl (0,30 g). Po dalszych 2 godzinach reakcja zakończyła się według tlc, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 1 kilkakrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/MeOH (95:5) następnie rekrystalizacja z EtOAc/heksanu dała gąbczaste białe ciało stałe, które po kilku godzinach pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin---ylo]-akryloamid (i,0- g, 45%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia 258-26i°C
190 489 'H NMR [(CD3 )2 SO, 200 MHz]: δ 10,51 (s, 1H, CONH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,83 (br s, 1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,18 (br s, 1H; H-2'), 7,94-7,78 (m, 3H, H-6', 8, 5'), 7,40-7,27 (m, 2H, H-7, 4'), 6,54 (dd, J = 9,8 Hz, J = 17,0 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,36 (dd, J = 2,1 Hz, J = 16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85 (dd J = 2,0 Hz, J = 9,7 Hz, 1H, CH2CHCO).
Widmo masowe (CI): 371 (95, 8lBrMH+), 370 (53, 81 BrM+), 369 (100, 79BrMH+), 368 (33, 79BrM+).
Analiza, obliczone dla C17 H13 BrN4O wymaga:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17%
Znalezione: C, 55,19; H, 3,34; N, 14,88%
Przykład 12
N-[4-(N,N-dimetyloamino)-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę 6-nitrochinazolonu (3,50 g, 18,5 mmol) w samym SOCI2 (30 ml) zawierającym dwie krople DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny do uzyskania przejrzystości. Nadmiar SOCI2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano suchy benzen, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia wszystkich śladów SOCI2. Powstałą surową 4-chloro-6-nitrochinazolinę rozpuszczono w suchym CH2 CI2 (50 ml) i przemyto nasyconym Na2 CO3 (x2), i ten roztwór dodano następnie do roztworu 4-amino-2-bromo-N,N-dimetylobenzyloaminy (20,3 mmol, 4,64 g) w i-PrOH (60 ml) zawierającym Et3N (nadmiar, 7,0 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2 Ch/EtOAc (1:1) do MeOH/CIBCh/EtOAc (2:9:9) z wytworzeniem 4-N,N-dimetyloamino-6-nitrochinazoliny (2,56 g, 64%), jako żółtych kryształów, temperatura topnienia (CH2 CI2) 131-133°C.
*H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2),
8,47 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H, H-7), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-8), 3,46 (s, 6H, N(CH3)2).
Dalsza elucją dała 2-bromo-N,N-dimetylo-4-(6-nitrochinazolin-4-ylo)benzyloaminę (0,62 g, 8 %), jako żółty proszek, temperatura topnienia (CH2 CI2) 198-200°C.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): δ 10,47 (br s, 1H, NH), 9,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,77 (s, 1H, H-2), 8,57 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, H-7), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-8), 7,91 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, H-6'), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5'), 3,46 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 2,22 (s, 6H, N(CH3)2).
Analiza, obliczone dla C17Hi6BrN5O2’l15H2O wymaga:
C, 47,6; H, 4,5; N, 16,3%.
Znalezione: C, 47,7; H, 4,2; N, 15,7%.
Do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej 4-N,N-dimetyloamino-6-mtrochinazoliny (1,20 g, 5,50 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 90 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (4,0 ml) dodano świeżo przemyty (1N HCl, następnie destylowana H2 O) proszek żelaza (4 równoważniki molowe, 1,24 g) w porcjach. Identyczna procedura reakcji i przetwarzanie jak powyżej dało, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2 Cf/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Ck/EtOAc (1:4:5), 4-N,N-dimetyloamino-6-aminochinazolinę (0,87 g, 84%), jako blado-brunatny proszek, temperatura topnienia (dichlorowodorek z MeOH/Et^D) 258-261°C.
'H NMR (dichlorowodorek), [(CD3)2SO], (400 MHz): 14,8 (br s, 1H, NH+), 8,65 (s, 1H, H-2), 7,79 (m, 2H, H-5, H-8), 7,57 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,9 Hz, 1H, H-7), 5,70 (br s, 3H, NH3+), 3,55 (s, 6H, N(CH3h).
Do mieszanego roztworu zawierającego powyższą 4-N,N-dimetyloammo-6-aminochinazolinę (0,65 g, 3,45 mmol), kwas akrylowy (4 równoważniki molowe, 13,8 mmol, 0,95 ml),
190 489 i pirydynę (nadmiar, 1,3 ml) w DMA (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCPHCl) (2 równoważniki molowe, 6,90 mmol, 1,32 g). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografu na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc/CH2Cl2 (1:1) do MeOH/CH2CĘ/EtOAc (1:4:5), [4-(N,N-dimetyloamino)-chinaz.olin-6-ylo]-akryloamidu (350 mg, 42%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CthCh/heksan) 204-206°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,49 (s, 1H, CONH), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H-5), 8,46 (s, 1H, H-2), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-7), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 6,47 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,1 Hz, 1H, CH 2 CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH2 CHCO), 3,32 (s, 6H, N(CH3)2>.
Przykład 13
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinatzolin-7-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-metylofenylo)-amino]-chinazolmy (123 mg, 0,49 mmol), kwasu akrylowego (0,04 ml, 0,58 mmol), trietyloaminy (0,15 ml, 1,1 mmol) w DMF (1,5 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (123 mg, 0,64 mmol). Powstałą jasnożółą mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 20 godzin i zatrzymano wodą. Ciało stałe zebrano i oczyszczono działaniem ultradźwiękami z mieszaniny CMCh./EtOAc/MeOH z wytworzeniem żądanego produktu jako żółtego ciała stałego (75 mg, 49%), temperatura topnienia 269,7-270°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,63 (s, 1H, NH), 9,68 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, H2), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H6), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H 8), 7,83 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7,71 (m, 2H, H2', H6'), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H, H5’), 6,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H4'), 6,56 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H, CH=CH2), 6,40 (dd, J = 17,1, 5,0 Hz, 1H, CH=CH2), 5,9 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1H, CH=CH2), 2,39 (s, 3H, CH3).
Widmo masowe (CI)· 305 (100, MH+), 304 (31,84, M+).
Obliczone dla C18H15N4OO AH2O:
C, 69,39; H, 5,44; N, 17,94%.
Znalezione· C, 69,19; H, 5,19; N, 17,67%.
Przykład 14
N-[4-(3-chloro-fenyloammo)-chinazolin-7-ylo]-akryloainid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (288 mg, 1,5 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-chlorofenylo)amino]-chmazoliny (136 mg, 0,5 mmol) i kwasu akrylowego (108 mg, 1,5 mmol) w dimetyloformamidzie (dMf) (5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin, a następnie wylano na lód z wodą (50 ml) i po godzinie osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano, osuszono na powietrzu, rozpuszczono w minimum metanolu w temperaturze 25°C (MeOH) (60 ml), zatężono w temperaturze 25°C pod zmniejszonym ciśnieniem do poniżej 10 ml, i rekrystalizowano w temperaturze 0°C z wytworzeniem N-[4-[(3-chloiO^t^n^y^lo)-a^mino]chinazobn-7-ylo]akryloamidu (33 mg, 20%) jako jasnopomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 296,5-298,5°C.
Obliczone dla C17H 13ClN40O,08 CH3OHO,25 H2O:
C, 61,82; H, 4,20; N, 116,89%.
Znalezione: C, 61,92, H, 4,23; N, 116,72%.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,61 (brs, 1H, NH), 9,80 (s, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, H2), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, H5), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H8), 8,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H2'), 7,87-7,78 (m, 2H, H6 & H6'), 7,42 (t, J = 8,2 Hz, 1H, H5'), 7,16 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H, H4’), 6,51 (dd,
J = 10,0, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,35 (dd, J = 1,8, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,86 (dd, J = 1,8,
10.1 Hz, 1H, CH=CH2).
Widmo masowe (CI) 327 (32, 37ClMH+), 326 (25, 37C1M+, 13C 35ClM+), 325 (100, 35 ClMH+), 3 22 (22, 35ClMH+).
190 489
Przykład 15
N-[4-(3-bromo-fenyloamlno)-china.zoIln-7-yIo]-mytakryloamld
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (150 mg, 0,48 mmol) w suchym dMf (20 ml) dodano kwas metakrylowy (200 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimytyloamino-propylo}-3-ytylokarbodiimidu (EDCPHCl) (2,5 mol, 228 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, następnie dodano więcej EDCl ’HCl (230 mg) i kwasu metakrylowego (200 mg). Po dalszych 2 dniach mieszania rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3, ekstrahowano octanem etylu (EtOAc) i następnie połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SOą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (5:45:50) do MeOH /CH2Cp/EtOAc (10:40:50) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-7-ylo]-2-metylo-akryloamidu (43 mg, 24%) jako bladobrunatnego ciała stałego, temperatura topnienia (C^CŁ/heksan) 255-259°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz) δ 10,22 (s, 1H, CONH), 9,76 (s, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, H-2), 8,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 8,26 (m, 2H, H-2', 8), 7,92 (m, 2H, H-61 6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,3 Hz, 1H, H-4 '), 5,92 (s, 1H, CH2 C(CH 3 )CO), 5,63 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,00 (s, 3H, CH2C(CH2)CO).
Analiza, obliczone dla CigHisBrNąO wymaga:
C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Znalezione: C, 56,1; H, 4,0; N, 14,1%.
Przykład 16
N-[4-(3-bromo-fynyloamino)-chinazoIm-7-ylo]etynyIosuIfonamid
Roztwór 7-amino-4-[(3-bromofynylo)-amlno]-chinazoIiny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (500 mg, 1,59 mmol), trietyloaminy (Et3N) (0,60 ml) i dl.mytyloaminopirydyπy (DMAP) (katalitycznie) w tetrahydrof^rame (tHf) (30 ml) poddano reakcji z chlorkiem chloroetanosulfonylu (1,6 równoważnika molowego, 2,54 mmol, 265 μΐ) w temperaturze 25°C przez godzinę, mieszano pod N2. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym NaHCO 3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOId/CHĘ Cl?/EtOAc (3:47:50). Krystalizacja z C^C^/heksanu dała N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-7-ylo]winylosulfonamid (80 mg, 12%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 218°C z rozkładem.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz) δ 10,73 (s, 1H, SO2NH), 9,80 (s, 1H, NH), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-5), 8,21 (br s, 1H, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'),
7,47 (d, J - 2,1 Hz, 1H, H-8), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, H-6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-4'), 6,93 (dd, J = 16,4 Hz, J = 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).
Analiza, obliczone dla C-H 13 BrN4O 2S wymaga:
C, 47,4; H, 3,20.
Znalezione: C, 47,3; H, 3,5%.
Przykład 17
N-[4-(3-bromo-fynyIoamino)-chinazoIm-7-yIo]pronanamld
Do roztworu 7-amlno-4-[(3-bromofynyIo)amlno]-chinazoliny (163 mg, 0,52 mmol) w suchym THF (3 ml) mieszanym pod N2 w temperaturze 25°C dodano kroplami chlorek propionylu (0,05 ml, 0,58 mmol). Powstało od razu żółte ciało stałe. Po godzinie ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i przemyto eterem, następnie osuszono. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała żądany produkt jako jasnozółte ciało stałe (81 mg, 38%), temperatura topnienia 282-283°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,4 (brs, 1H, NH), 10,76 (s, 1H, NH), 8,90 (s, 1H, H 8), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H6), 8,42 (s, 1H, H2), 8,06 (s, 1H, H2'), 7,80 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H, H5),
190 489
7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H4'), 7,50 (d, J 8,0 Hz, 1H, H6'), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H5'), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3). 7o
Widmo masowe (APCI): 373 (100,81 BrMH’), 372 (21, 81 BrM+), 371 (96, 79BrMH+)
Obliczone dla C17H ^BrOHCkO,2^0:
C, 49,64; H, 4,02; N, 13,63%
Znalezione: C, 49,48; H, 3,91; N, 13,57%.
Przykład 18
N-[4-[(3-chIorofenylo)amino]chirazoIin-6-ylo]akryloamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1902 mg, 1 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-chlorofenylo)amino]-chinazoliny (136 mg, 0,5 mmol), kwasu akrylowego (74 mg, 2,0 mmol) i pirydyny (201 mg, 2,5 mmol) w THF/DMF (4:1, 2,5 ml), mieszano pod ćazotem w temperaturze 0°C. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 3 godziny, a następnie wylano na wodę (12,5 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty potraktowano rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (0,5 M, 10 ml), i osad zebrano w lejku Buchnera, przepłukano wodą (10 ml), eterem (2x10 ml), i osuszono na powietrzu z wytworzeniem chlorowodorku N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamidu (93 mg, 48%) jako matowego żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 223-227°C.
Obliczone dla C^HbCI^O-HCH^O:
C, 52,59; H, 4,41; N, 14,43%.
Znalezione: C, 52,43, H, 4,37; N, 14,27%.
'HNMR [(CD3 )2 SO]^ 11,46 (brs, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H5), 8,90 (s, 1H, H2), 8,12 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H 8), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H2'), 7,68 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 1H, H6'), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H5'), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H, H-4'), 6,63 (dd, J = 10,3, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,37 (dd, J = 1,6,
17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,87 (dd, J = 1,7, 10 Hz, 1H, CH-CHri.
Widmo masowe, jonizacja chemiczna (CI): 327 (8, rdMHj, 3 2 5 (37 , 35ClMH+), 135 (100).
Przykład 19
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Chloromrowczan izobutylu (20,35 g, 0,15 mol) dodano kroplami w czasie 20 minut do roztworu kwasu akrylowego (10,82 g), 0,15 mol) i trietyloaminy (30,19 g, 0,30 mol) w THF (400 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Zawiesinę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie dodano kroplami 6-amino-4[(3-metylofenylo)amino]-chinazolinę (27,71 g, 107 mmol) w DMF (80 ml) w czasie 45 minut. Po dalszych 4 godzinach, dalszy mieszany bezwodnik (kwasu akrylowego (3,61 g, 50 mmol), chloromrówczan izobutylu (6,80 g, 50 mmol) i trietyloaminę (10,1 g, 100 mmol) w THF (100 ml w temperaturze 0°C) dodano w jednej porcji. Po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 30 minut, a następnie wylano na lód z wodą (1 l). Dodano eter (200 ml) i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (500 ml), i połączone fazy organiczne przemyto wodą (500 ml), i nasyconą solanką (250 ml). Roztwór mieszano z bezwodnym MgSO4 przez 2 minuty, przesączono i dodano żel krzemionkowy (150 g). Mieszaninę odpędzono do suchej masy i użyto jako początek kolumny do chromatografii rzutowej na krzemionce (700 g), z elucją acetonem/dichlorometanem (25% 4 l, 35% 8 1, 40% 4 l). Rozpuszczalnik odpędzono z odpowiednich frakcji i pozostałość umieszczono w zawiesinie w EtOAc (200 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut i traktowano ultradźwiękami w temperaturze 60°C przez 20 minut, następnie zebrano w lejku Buchnera, przepłukano EtOAc (3 x 25 ml), i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez 16 godzin, z wytworzeniem N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-ak.ryloamidu (11,38 g, 35%) jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 247-8°C.
190 489
Obliczone dla CuHiNąOO.lHzO:
C, 70,6l; H, 5,33; N, l8,30%.
Znalezione. C, 70,33; H, 5,l9; N, l8,l7%.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ l0,49 (brs, lH, NH), 9,76 (brs, lH, NH), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, lH, H5), 8,52 (s, lH, H2), 7,89 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, lH, H7), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, lH, H8), 7,64-7,60 (m, 2H, H6' & H2’), 7,26 (dt, Jd = l,4 Hz, Jt = 7,5 Hz, lH, H5'), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, lH, H4'), 6,53 (dd, J = l0,l, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 6,34 (dd, J = l,9, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 5,84 (dd, J = l,9, l0,l Hz, 1H, CH=CH2) 2,34 (s, 3H, Me).
Widmo masowe (Cl) 305 (l00, MH+), 304 (49, M+).
Przykład 20
N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-akryloamid
Chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (2l2 mg, l,l mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-(trifluorometylo)fenylo)-amino]chinazoliny (l53 mg, 0,5 mmol), kwasu akrylowego (73 mg, l,0 mmol) i pirydyny (206 mg, 2,5 mmol) w THF/DMF (4:l, 2,5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po l5 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, a następnie ochłodzono do 0°C. Dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy (0,5 M, l0 ml), i po l5 minutach osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano wodą (5 ml) i eterem (2x5 ml) i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez noc z wytworzeniem chlorowodorku N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]chinazolin-6-ylo]akryloamidu (87 mg, 450) jako jasnozielonego ciała stałego, temperatura topnienia l95-l99°C.
Obliczone dla Ci8Hn F3N4O-HClO,5H2 O:
C, 53,54; H, 3,74; N, l3,88%
Znalezione: C, 53,70; H, 3,72; N, 13,73%.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ ll,59 (brs, lH, NH), l0,99 (s, lH, NH), 9,l7 (d, J = 2,0 Hz, H5), 8,92 (s, lH, H2), 8,l2 (s, lH, H2'), 8,l0 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, lH, H7), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, lH, H6'), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, lH, H 8), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, lH, H5'), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, lH, H4'), 6,60 (dd, J = l0,l, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 6,38 (dd, J = l,6, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 5,89 (dd, J = 1,6, 10,1Hz, IH, CH=CHz|.
Widmo masowe (Cl) 359 (45, MH+), l34 (l00).
Przykład 2l
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoksylochinazolin-6-ylo]-akryloamiH
Sód metaliczny (27,6 mmol, 0,63 g) dodano do roztworu 3-morfolinopropan-l-olu (22,0 mmol, 3,20 g) w THF (60 ml) pod N2. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i następnie przeniesiono do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-lluoro-6-nitrochinazoliny, J Med Chem, l996(39):9l8) (2,0 g 5,5l mmol) w THF (50 ml) pod N2. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, po czym rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją EtOAc/heksan (l:l) do MeOH/CH2 CF/EtOAc (2:3:5) z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-6-nitrochinazoliny (l,75 g, 65%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (MeOH) 2l6-220°C.
'HNMR [(CD3)2SO]: δ l0,l2 (s, lH, NH), 9,24 (s, lH, aromatyczne), 8,69 (s, lH, aromatyczne), 8,l9 (t, J = l,8 Hz, lH, H-2'), 7,88 (dl, Jd = 7,8 Hz, J, = l,4 Hz, lH, H-6'), 7,49 (s, lH, aromatyczne), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, lH, H-5'), 7,34 (dl, Jd = 8,l Hz, Jt = l,4 Hz, lH, H-4'), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2 0), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2), 2,37 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,94 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2).
13C NMR: δ l57,76, l57,26, l53,76, l53,2l, l40,32, l38,86, l30,37, l26,38, 124,26, l2l,70, l2l,l3, 120,72, ll0,ll, l07,88, 67,87, 66,l3 (x2), 54,42, 53,28 (x2), 25,30.
190 489
Analiza, obliczone dla C2iH22BrN5O4'0,75H2O wymaga: C, 50,3; H, 4,7; N, 14,0%.
Znalezione. C, 50,3; H, 4,4; N, 13,8%.
Świeżo przemyty (1N HCl następnie destylowana H2O) proszek żelaza (12 mmol, 0,686 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą, roztworu powyższej nitrochinazoliny (1,50 g, 3,07 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 80 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (2,0 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z energicznym mieszaniem przez 20 minut, następnie ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie stężonego NH3 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III z elucją CfyCE/EtOAc (1:1) do MeOH/EtOAc (2:98) z wytworzeniem 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-[(3 -morfolino)propyloksy] -chinazobny (l,08 g, 77%) jako bladobrunatnego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/heksan)
158-160°C.
‘H NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): (9,37 (s, 1H, NH), 8,40 (s, 1H, aromatyczne), 8,24 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (ddd, J - 8,2, 0,8, 1,8 Hz, 1H, H-6'), 7,42 (s, 1H, 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,21 (ddd, aromatyczne), J = 8,2, 1,0, 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,09 (s, 1H, aromatyczne), 5,36 (s, 2H, NH2), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,39 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH CH2).
'3C NMR: δ 154,88, 151,94, 150,19, 144,84, 141,94, 138,50, 130,16, 124,66, 123,02, 121,09, 119,65, 110,42, 106,37, 100,81, 66,45, 66,14 (x2), 54,77, 53,29 (x2), 25,50.
Analiza, obliczone dla C2iH24BrN5O2'0,25 H2O wymaga: C, 54,5; H, 5,3; N, 15,1%.
Znalezione: C, 54,6; H, 5,5; N, 15,0%.
Do mieszanego roztworu powyższej 6-amino-chinazoliny (0,50 g, 1,09 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 6,54 mmol, 449 μί) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropyio)-3-etylokarbodiimidu (EDCbHCl) (3 mol, 3,27 mmol, 627 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i kilkakrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (9:1) do MeOH/EtOAc (2:98), dała N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[(3-morfoimo)piOpyloksy]-chinazolin-6-ylo]-iakryloamid (329 mg, 59%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia (EtOAc/htyO/heksan) 170-172°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,78 (s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, aromatyczne), 8,56 (s, 1H, aromatyczne), 8,18 (t, J = 2,9 Hz, 1H, H-2'), 7,88 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (s, 1H, aromatyczne), 7,27 (ddd, J = 7,9, 1,4, 0,8 Hz, IH, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,33 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
13C NMR: δ 163,49, 156,68, 154,96, 153,92, 149,19, 141,20, 131,58, 130,19, 127,16, 126,95, 125,52, 123,97, 121,03, 120,52, 116,78, 108,80, 107,28, 66,96, 66,14 (x2), 54,54, 53,28 (x2), 25,31.
Analiza, obliczone dla C24H2óBrN5O3-0,5 H2O wymaga: C, 55,3; H, 5,2; N, 13,4%.
Znalezione: C, 55,3; H, 4,9; N, 13,3%.
190 489
Przykład 22
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoksylochinazolin-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę 7-fluoro-6-nitrochinazolonu (2,40 g, 11,48 mmol) w samym SOCI2 (25 ml) zawierającym 2 krople DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny do uzyskania przejrzystości. Nadmiar SOCI2 usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano suchy benzen do pozostałości, a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia wszystkich śladów SOCl2 otrzymując surową 4-chloro-7-fluoro-6-nitrochinazolmę, którą rozpuszczono w suchym CH 2 Cl2 (50 ml) i dodano do mieszanego roztworu m-toluidyny w izopropanolu (i-PrOH) (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 30 minut i następnie heksan (200 ml) dodano do osadu produktu jako chlorowodorku. Osad przesączono, przemyto heksanem i następnie rozpuszczono w MeOH/H2 O (41, 150 ml) z łagodnym ogrzewaniem. Następnie dodano do roztworu nadmiar Et3N i wodę (400 ml) dla wytrącenia produktu jako wolnej zasady, którą następnie przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7-fluoro-4-[(3-metylofenylo)-amino]-6-nitrochinazoliny (3,01 g, 88%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (CH2Ch/heksan) 191-192°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,38 (s, 1H, NH), 9,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5), 8,67 (s, 1H, H-2), 7,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H, H-8), 7,63 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,60 (br s, 1H, H-2'), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,03 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 2,35 (ss, 3H, ArCH3).
Analiza, obliczone dla C15H11FN4O3 wymaga:
C, 60,4; H, 3,7; N, 18,8%.
Znalezione: C, 60,6; H, 3,6; N, 19,0%.
Do roztworu 3-morfolinopropan-1-olu (8,40 mmol, 1,22 g) w THF (40 ml) pod N2 dodano sód metaliczny (11,8 mmol, 0,27 g). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie przelano do roztworu 7-fluoro-4-[(3-metylo-fenylo)amino]-6-nitrochinazoliny (0,70 g, 2,35 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Powtórzono procedurę reakcji i przetwarzania z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (5:45:50) do MeOH/CH2CO -50/EtOAc (3:7:10) 4-[(3-metylofenylo)-amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-6-nitrochinazolmy (0,87 g, 88%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (CH2 Ch/heksan) 169-170°C.
'H NMR [(CD3)2SO]· δ 10,00 (s, 1H, NH), 9,26 (s, 1H, aromatyczne), 8,62 (s, 1H, aromatyczne), 7,64 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2'), 7,45 (s, 1H, aromatyczne), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2 CH 2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 2,35 (s, 3H, CH3 Ar), 1,94 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C22 H25N 5O4 wymaga:
C, 62,4; H, 6,0; N, 16,5%.
Znalezione: C, 62,2; H, 6,1; N, 16,5%.
Roztwór powyższej nitrochinazoliny (0,71 g, 1,68 mmol) w MeOH/EtOAc (2.1, 60 ml) uwodorniano (60 psi) nad Pd-C przez 6 godzin i następnie przesączono przez celit. Przesącz następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[(3-morfolmo)propyloksy]-chinazoliny, której użyto bez dalszego badania. Do jej mieszanego roztworu (0,7 g, 1,8 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 10,8 mmol, 776 pl), 1 Et3N (nadmiar, 4,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCEHCl) (3 mol, 5,38 mmol, 1,03 g). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją C^CE/EtOAc (1:1) do MeOH/C^Ch/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-metylofenylo)-amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-chinazohn-6-ylo]-akryloamidu (175 mg, 22%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtO Ac/Et^3) 69-72°C
190 489 'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): (9,60 (s, 1H, wymienne), 9,59 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, H5), 8,48 (s, 1H, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,61 (br s, 1H, H-2'), 7,26 (s, 1H, H 8), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,92 (br d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,70 (dd, J = 16,9,
10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22' (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH22)), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 2,33 (s, 3H, CH 3 Ar), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C25H29N5O3 · 0,25H2O wymaga:
C, 66,4; H, 6,6; N, 15,5%.
Znalezione: C, 66,3; H, 6,9; N, 15,9%.
Przykład 23
N-[4-[(3-metylofemylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-l,N-piperazyΉo)propoksy]chmazolin-6-ylo] akryloamid
Sód metaliczny (10,1 mmol, 0,23 g) dodano do roztworu 3-N-(4-metylopiperazynylo)propan-1-olu (6,71 mmol, 1,06 g) w THF (15 ml) pod N2. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie przelano do roztworu 7-fluoro-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-nitrochinazoliny (0,50 g, 1,68 mmol) w THF (20 ml) pod N2 Ciemnoczerwony roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją EtOAc/heksan (1:1) do EtOAc (2:3:5), z wytworzeniem 4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazymylo)propyloksy]-6-nitrochinazolmy (0,67 g, 91%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (Et2 O/heksan) 155-156°^ 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,00 (s, 1H, NH), 9,26 (s, 1H, H5, H2H5), 8,61 (s, 1H, H2), 7,64 (br d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2), 7,43 (s, 1H, H8), 7,29 (t, J = 7,8 Hz· 1H, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2 H, NCH2 CH2 CH2), 2,39-2,28 (br s, 8 H, piperazynylowy metylen), 2,34 (s, 3H, CH3Ar), 2,14 (s, 3H, CH3N), 1,92 (kwintet, J = 6, 6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiza, obliczone dla CH2 8N5O3 wymaga:
C, 63,3; H, 6,5; N, 19,3 %
Znalezione: C, 63,4; H, 6,8; N, 19,6%.
Roztwór powyższej nitrochinazoliny (0,61 g, 1,40 mmol) w MeOH/EtOAc (2:1, 50 ml) uwodorniano (60 psi) nad Pd-C przez 5 godzin i następnie przesączono przez celit. Przesącz zątężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III z elucją MeOH/EtOAc (5:95) z wytworzeniem 6-ammo-4-[(3-metylofenylo)amino]7-[3-N-(4-metylopiperazymylo)propyloksy]-chmazoliny (361 mg), która się gwałtownie odbarwiała i której użyto bez dalszego badania. Do mieszanego roztworu jej (0,36 g, 0,89 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 5,53 mmol, 366 μΐ) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloammopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDCPHCl) (3 mol, 2,66 mmol, 511 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem, po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc do MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)-propyloksy]-chmazolin-6-ylo]-akryloamidu (65 mg, 16%) jako bezbarwnego szkliwa, temperatura topnienia (Et2 O/heksan) 60-66°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,60 (s, 1H, NH), 9,59 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, H5), 8,48 (s, 1H, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2'), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,25 (s, 1H, H8), 6,92 (br d, J -- 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6,70 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,31 (dd, J = 16,9, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2 CHCO), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2 CH 2 O), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2),
190 489
2,4--2,28 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,33 (s, 3H, CHjAr), 2,-5 (s, 3H, CH3N), -,97 (kwintet, J = -,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2)
El HRMS (M+) C 26H32N6O2 wymaga 4-0,2587.
Znalezione: 4-0,257-.
Przykład 24
N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-(4,N-metylo-l,N-piperazyno)propoksy]-chmazolm---ylo]-akryloamid
Do roztworu 3-N-(4-metylopiperazynylo)propan-i-olu (8,8i mmol, i,39 g) w THF (40 ml) pod N2 dodano sód metaliczny (i3,2 mmol, 0,30 g). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i następnie przelano do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluoro-6-nitrochmazoliny [J Med Chem, -99- (39) : 9i8] (0,80 g, 2,20 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Identyczna procedura reakcji 1 przetwarzanie jak w poprzednim przykładzie dała, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH^Cf/EtOAc (i:9:i0) do MeOH/C^Cf/EtOAc (2:3:5), 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo) propyloksy]---nitrochinazolinę (0,3- g, 33%) jako żółtych proszek, temperatura topnienia (trichlorowodorek) (MeOH/Et2^) 233°C (rozkład).
lH NMR [wolna zasada, (CD3>2SO]: δ -0,-2 (s, -H, NH), 9,24 (s, -H, H5), 8,-9 (s, -H, H2), 8,i9 (br s, iH, H-2'), 7,88 (br d, J = 7,8 Hz, -H, H--'), 7,47 (s, iH, H8), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, iH, H-5'), 7,34 (dt, Jc = 8,0, Jt = i,3 Hz, iH, H-4'), 4,33 (t, J = -,i Hz, 2H, CH2 CH2 CH2O), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,29 (br s, 8 H, piperazynylowy metylen), 2,-5 (s, 3H, CH3N), i,92 (kwintet, J = -,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiza, obliczone dla C22H25BrN-O3'3HCfH2O wymaga:
C, 42,0; H, 4,8; N, i3,4; Cl, i-,9%
Znalezione: C, 42,i; H, 4,5; N, i3,3; Cl, i-,9%.
Świeżo przemyty (iN HCl, następnie destylowana H2O) proszek żelaza (4 równoważniki molowe, 0,i38 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej nitrochinazoliny (0,3i g, 0,-2 mmol) w EtOH/H2O (2:i, 50 ml) zawierającej lodowaty kwas octowy (i,0 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z energicznym mieszaniem przez 20 minut, następnie ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie stężonego NH 3 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III, z elucją MeOH/EtOAc (5:95), z wytworzeniem --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)propyloksy]-chinazolmy (238 mg, 82%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 CE) I7I-I72°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,3- (s, iH, NH), 8,38 (s, iH, H2), 8,22 (t, J = i,9 Hz, iH, H-2’), 7,8- (ddd, J = 8,2, 0,8, i,9 Hz, iH, H-6’), 7,40 (s, iH, H5), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, iH, H5'), 7,20 (ddd, J = 8,3, -,0, i,9 Hz, iH, H-4’), 7,09 (s, iH, H8), 5,34 (s, 2H, NH2), 4,-9 (t, J = -,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,49 (zasłonięte t, J = 7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,43-2,29 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,i- (s, 3H, CH3N), i,97 (kwintet, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CH 2 CH2).
Analiza, obliczone dla C22H22BrN-O’i,25H2O wymaga:
C, 53,5; H, -,0; N, i7,0%.
Znalezione: C, 53,5; H, 5,7; N, -7,0%.
Kwas akrylowy (6 mol, 2,84 mmol, i95 μ!) i Et3N (nadmiar, i,0 ml) w DMA (20 ml) pod N 2 dodano do mieszanego roztworu powyższej aminochinazoliny (223 mg, 0,47 mmol) i chlorowodorku i-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDCI 1 HCl) (3 mol, i,42 mmol, 273 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (i:i) do MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)propyloksy]-chmazolin---ylo]190 489
-akryloamidu (145 mg, 58%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2Cl2/Et2 O/heksan) 105-107°C 'H NMR [(CD3)2SO]. δ 9,78 (s, 1H, CONH), 9,61 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, H5), 8,56 (s, 1H, H2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,5 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,28 (s, 1H, H 8), 7,27 (br dl, Jd = 8 Hz, Jt = 1Hz, 1H, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0,
10,3 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32 (dd , J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 ((dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26 (ζ J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,,^^ (ζ J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,27 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,15 (s, 3H, CH3N), 1,98 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C25 H29 BrN6O2'0,5H2O wymaga:
C, 56,2; H, 5,7; N, 15,7%
Znalezione: C, 56,3; H, 5,6; N, 15,5%.
Przykład 25
N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-7-[3-(1N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akΓyloamid
Do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodu (5,50 mmol, 220 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym) w THF (20 ml) wprowadzono roztwór 3-N-(imidazoilo)propan-1-olu (4,84 mmol, 0,61 g) w THF (30 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C pod N2 przez 2 godziny, podczas gdy żądany alkoholan sodu częściowo strącił się z roztworu. Następnie dodano stałą 4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-fluoro-6-nitrochinazolinę [J Med Chem, 1996 (39) ’918] (0,80 g, 2,20 mmol) do tej zawiesiny z wytworzeniem ciemnoczerwonego roztworu, który ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:7:10) otrzymując 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-N-(Imidazoilo)propyloksy]-6-nitrochInazolInę (524 mg, 51%) jako żółty proszek, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) 212-215°C.
*H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,16 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, H5), 8,70 (s, 1H, H2), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,88 (dl, Jd = 7,8 Hz, Jt - 1,5 Hz, 1H, H-6'), 7,63 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,48 (s, 1H, H8), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,35 (dt, Jd = 8,0 Hz, J, = 1,6 Hz, 1H, H-4'), 7,21 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 6,90 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2), 4,18 (t, J = 6, 8 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2), 2,26 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2 CH2)
Analiza, obliczone dla C20H17BrN6O3 wymaga:
C, 51,2; H, 3,6; N, 17,9%.
Znalezione C, 51,0; H, 3,6; N, 17,6%.
Świeżo przemyty (1N HCl, następnie destylowany H2O) proszek żelaza (4 mol, 0,241 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej 6-mtrochinazoliny (0,51 g, 1,08 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 60 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (0,7 ml). ldentyczna procedura reakcji i przetwarzanie jak w poprzednim przykładzie dała, po chromatografii na krzemionce klasy lll z elucją MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(imidazoilo)propyloksy]-chinazolmę (389 mg, 82%) jako białawy proszek, temperatura topnienia (CH2Cl2/Et2O) 178-180°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,37 (s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H, H2), 8,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,66 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,40 (s, 1H, H5), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,23 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,21 (br d, J = 7,7 Hz, 1H, H-4'), 7,06 (s, 1H, H8), 6,90 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 5,45 (s, 2H, NH2), 4,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,10 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kwintet, J = 6,5 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
190 489
Analiza, obliczone dla CBoHigBrNgO 0,5H2O wymaga:
C, 53,6; H, 4,5; N, 18,7%.
Znalezione C, 53,6; H, 4,5; N, 18,6%.
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-(3-N-(imidazoilo)propyloksy]-chinazoliny (383 mg, 0,87 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 5,23 mmol, 359 μΐ) i pirydyny (nadmiar, 1,0 ml) w DMA (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDClHCl) (5 mol, 4,36 mmol, 838 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (1:1) do Me-OH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(imidazoilo)-propyloksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid (9 mg, 2%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/Et2O/heksan) 235-237°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 9,79 (s, 1H, CONH), 9,60 (s, 1H, NH), 8,88 (s, 1H, H5), 8,55 (s, 1H, H2), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2, 1,8, 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,64 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,28 (br dt, Jd = 8,0 Hz, Jt = 1,2 Hz, 1H, H-4'), 7,27 (s, 1H, H 8), 7,21 (t, J = 1,3 Hz, 1H, imidazoilowy metyn), 6,89 (br s, 1H, imidazoilowy metyn), 6,73 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH 2 CH2).
Analiza, obliczone dla CH2rH2iBrN6O2'0,75H2O wymaga:
C, 54,5; H, 4,5; N, 16,6%
Znalezione' C, 54,5; H, 4,4; N, 16,2%.
Przykład 26
N-[4-[(3-bromofenyjo)amino]-7-[4-(^N,N-dimetylo--amno)butoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Do zawiesiny heksanu przemytej wodorkiem sodu (11,0 mmol, 440 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym) w THF (20 ml) dodano roztwór 4-(N,N-dimetyloamino)butan-1-olu (8,80 mmol, 1,03 g) w THF (30 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C pod N2 przez 2 godziny i następnie przelano do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluoro-6-mtrochinazolmy (J Med Chem, 1996; 39:918-928) (0,80 g, 2,20 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Ciemnoczerwony roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez noc. Identyczne przetwarzanie jak powyżej dało, po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc do MeOH/EtOAc (5:95) 6-ammo-4-((3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetyloamino)butyloksy]-chinazolinę (310 mg, 33%) jako bladobrunatny proszek, temperatura topnienia (CH2 Cl2 /heksan) 155-156°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,36 (s, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, aromatyczne), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,41 (s, 1H, aromatyczne), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,20 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 0,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H-4'), 7,09 (s, 1H, aromatyczne), 5,32 (s, 2H, Nh2), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H, Ch2CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH 2 CH2 CH2 CH2), 2,15 (s, 6 H, NCHah), 1,84 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2 CH2), 1,62 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C20H24BN 5O· 1/2H2O wymaga:
C, 54,7; H, 5,7; N, 15,9%.
Znalezione: C, 54,3; H, 5,8; N, 15,8%.
Do mieszanego roztworu powyższej 6-aminochinazoliny (276 mg, 0,64 mmol), kwasu akrylowego (6 równoważników molowych, 3,85 mmol, 264 ml) i Et3N (nadmiar, 1,0 ml) w DMA (10 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EdCi ; HCl) (3 równoważniki molowe, 1,92 mmol, 369 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III
190 489 z elucją EtOAc/heksan (1:1) do MeOH/EtOAc (3:97), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetyloamino)butyloksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamidu (98 mg, 32%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH 2Cl2/Et2O) 112-115°C.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): δ 9,77 (s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,88 (s, 1H, aromatyczne), 8,56 (s, 1H, aromatyczne), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, lH, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29 (s, lH, aromatyczne), 7,27 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-4’), 6,71 (dd, J = 1*7,1 Hz, J = 10,2 Hz, 1H, CH CHCO), 6,32 (dd, J = 17,0 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH CHCO), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH CH CH CH O), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH CH CH CH 2), 2,12 (s, 6 H, N(CHh), 1,85 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH CHCH CH 2), 1,60 (kwintet, J = 7,4 Hz, 2H, CH CH 2 CH CH2).
Analiza, obliczone dla C23H6BrN5O2l,25H2O wymaga:
C, 54,5; H, 5,7; N, 13,8%.
Znalezione: C, 54,5; H, 5,3; N, 13,7%.
Przykład 27
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-N-[3-morfohno-propylo]-akryloamid
Mieszany roztwór N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoiin-6-ylo]-akryloamidu (1,78 g, 4,82 mmol), morfolmy (nadmiar, 4,0 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (katalitycznie) w THF (50 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, 1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH C^/EtOAc (15 40:45) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazohn-6-ylo]-3-morfolmopropylamidu (1,86 g, 78%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc) 184-186°C ’H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,37 (s, 1H, CONH), 9,91 (s, 1H, NH), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5), 8,58 (s, 1H, H-2), 8,17 (t, J = 2,1 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (m, 2H, H-7, 6'), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29 (dt, Jt= 1,2 Hz, Jd = 8,0 Hz, 1H, H-4'), 3,40 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2 CH CONH), 2,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2 CH2 CoNH), 2,44 (br s, 4H, morfolinowy metylen).
'3C NMR: δ 170,24, 157,18, 152,86, 146,48, 141,13, 136,87, 130,21, 128,39, 127,01, 125,74, 124,21, 121,03, 120,79, 115,40, 111,46, 66,09 (x2), 54,04,53,00 (x2), 33,66.
Analiza, obliczone dla C21H22BrNsO2 wymaga.
C, 55,3; H, 4,9; N, 15,3%
Znalezione· C, 55,1; H, 5,2; N, 15,2%.
Do mieszanego roztworu powyższego amidu (0,85 g, 1,86 mmol) w THF (30 ml) pod N2 w temperaturze 0°C dodano kroplami BH3 · DMS (2 równoważniki molowe, 372 μί l0 M roztworu). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do 25°C i mieszano przez 2 godziny, zatrzymano reakcję ostrożnym dodatkiem 1N HCl (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze 50°C przez 2 godziny, zalkalizowano przez dodanie nasyconego Na2CO3 i ekstrahowa.no EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CHCk/EtOAc (3:8:8) z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)-amlno]-6-[(3-morfolinopropylo)ammo]-chmazoiiny (130 mg, 16%) jako żółtego szkliwa (około 90% czystości w NMR). Użyto jej bez dalszego oczyszczania.
lH NMR [(CD3)2SO]: (9,40 (s, 1H, NHAr), 8,37 (s, 1H, H-2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,27 (m, 2H, H-4', 7), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, lH, H-5), 6,25 (t, J = 5,1 Hz, lH, CH2NH), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 3,22 (q, J = 6,0 Hz, lH, CH2NH), 2,45
190 489 (t, J - 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH), 2,39 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,82 (kwintet, J = 7,0 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2).
Do mieszanego roztworu powyższej aminy (l33 mg, 0,30 mmol), kwasu akrylowego (4 równoważniki molowe, l,20 mmol, 83 gl) i Et3N (nadmiar, 0,5 ml) w DMF (5,0 ml) pod N2 dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimiHu (EDCHHCl) (2,0 mol, 0,60 mmol, ll5 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc:CH2Cl2 (l:l) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:7:l0), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-N-[3-morfolinopropylo]-akryloamiHu (39 mg, 26%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH Cl2/heksan) l7l-l75°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86 (s, lH, NH), 8,70 (s, lH, H-2), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, lH, H-5), 8,20 (t, J = l,9 Hz, lH, H-2'), 7,9l (br H, J = 8,6 Hz, lH, H-6'), 7,89 (H, J = 8,9 Hz, lH, H-8), 7,79 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,l Hz, lH, H-7), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, lH, H-5'), 7,33 (dt, Jd = 8,4 Hz, J, = l,7 Hz, lH, H-4’), 6,22 (dd, J = l6,7, 2,3 Hz, lH, CH CHCO), 6,05 (br s, lH, CH2CHCO), 5,6l (br H, J = 8,8 Hz, lH, CH2CHCO), 3,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CHNRCO), 3,49 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,28 (t, J = 7,l Hz, 2H, CH CH CH NRCO), 2,27 (br s, 4H , morfolinowy metylen) , l ,69 (kwintę, , J = 7,3 Hz , 2H , CH2CH2CH2)
DEl HRMS (M+).
Obliczone dla C 24H 26Br8lN5 O2: 497,l249
Znalezione: 497,l250.
Przykład 28
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]pronanamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (l57 mg, 0,5 mmol) w suchym THF (3 ml) mieszanym pod N 2 w temperaturze 25°C dodano kroplami chlorek propionylu (0,05 ml, 0,58 mmol). Powstało oH razu żółte ciało stałe. Po 45 minutach ciało stałe odsączono i przemyto eterem i osuszono. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała żądany produkt (97 mg, 47%), temperatura topnienia 265-266°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ ,3 ,( (srs, IH, NH), 10,5( (s, 1H, NH), 0,02 ( s, 1H,H5), 8888 (s, lH, H2), 8,00-7,97 (m, 2H, H7, H2'), 7,89 (d, C = 9,l Hz, lH, H8), 7,7l (H, J = 7,8 Hz, lH, H6'), 7,50 (H, J = 8,3 Hz, lH, H4'), 7,45 (t, J = 8,l Hz, lH, H5'), 2,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), l,l5 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Widmo masowe (Cl): 373 (84, 81 BrMH+), 372 (43, ^BrM*), 37l (l00; 79BrMH+), 370 (28, 79BrM+).
Obliczone dla CrH 13N4BrO NClΌ)0N2 O:
C, 49,00; H, 4,ll; N, l3,45%
Znalezione: C, 48,89; H, 3,97; N, l3,36%.
Przykład 29
N-[4-[(3-bromorenylo)ammo]-chinazolm-6-ylo]-metak(yloamiH
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J MeH Chem, l995; 38:3482) (0,50 g, l,59 mmol) w THF (20 ml) pod azotem dodano Et3N (nadmiar, l,0 ml), katalityczną ilość DMAP i chlorek metakryloilu (l,l równoważnika molowego, l,75 mmol, l7l gl) kroplami. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez l,5 ggddiny, (dodając w tym 5zaaie dwii nnatęppn ilości ,(5 gl) cMoorai meetakrycoilu Mieszaninę rozcieńczono następnie nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem 1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/EtOAc (l:l) Ho MeOH/CHCl2/EtOAc (5:45:50). Rekrystalizacja z EtOAc dała N-[4-[(3-brdmofsnylo)amind]chmaaolin-6-ylo]-2-metyldakryloamiH (l95 mg, 32%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 244-245°C.
190 489 ‘H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,15 (s, 1H, CONH), 9,90 (s, 1H, NH), 8,80 (br s, 1H, H-5), 8,60 (s, 1H, H-2), 8,20 (br s, 1H, H-2'), 7,97 (br d, J = 8,6 Hz, 1H, H-7), 7,89 (br d, J = 7,7 Hz, 1H, H-6'), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 5,94 (s, 1H, CH2 C(CH )CO), 5,62 (s, 1H, CH2C (CH3 )CO), 2,02 (s, 3H,
CH2C(CH3 )CO) f3C NMR- δ 166,71, 157,17, 153,07, 146,69, 141,09, 139,93, 136,62, 130,23, 128,24, 128,11, 125,73, 124,11, 121,04, 120,66, 120,51, 115,19, 113,28, 18,60.
Analiza, obliczone dla C^H^Br^O wymaga:
C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Znalezione: C, 56,1; H, 3,9; N, 14,5%.
Przykład 30
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]etenylosulfonamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (0,30 g, 0,95 mmol) w THF (20 ml) pod azotem dodano Et3N (3,5 równoważnika molowego, 3,33 mmol, 245 pl), katalityczną ilość DMAP i chlorek chloroetanosulfonylu (1,2 równoważnika molowego, 1,14 mmol, 119 pl) kroplami. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę i następnie rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/C^Ch/EtOAc (3:47:50). Krystalizacja z CH2Cl2/heksanu dała N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]winylosulfonamid (210 mg, 54%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 217°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,31 (s, 1H, SO2NH), 9,96 (s, 1H, NH), 8,60 (s, 1H, H-2), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 8,14 (br s, 1H, H-2'), 7,85 (br d, J = 7,9 Hz, 1H, H-6'), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,67 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H, H-7), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,32 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-4'), 6,90 (dd, J = 16,4, 9,8 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,17 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H, CH2 CHSO2).
13C NMR: δ 157,18, 153,47, 147,17, 140,83, 136,02, 135,48, 130,25, 129,03, 128,44, 127,77, 126,08, 124,60, 121,18, 121,03, 115,43, 114,01.
Analiza, obliczone dla Ci6Hi3BrN4 O2S wymaga:
C, 47,4; H, 3,2; N, 13,8%.
Znalezione: C, 47,7; H, 3,1; N, 13,8%.
Przykład 31
N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (316 mg, 1,0 mmol) w THF (6 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 0°C dodano chlorek trans-krotonylu Po dodaniu powstało żółte ciało stałe. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera po 2,5 godziny i działano ultradźwiękami z EtOAc z wytworzeniem tytułowego związku (216 mg, 520), temperatura topnienia 279-281 °C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,55 (brs, 1H, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,97 (s, 1H, H2), 8,12 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H, H7), 8,05 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H2'), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H8), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H, H6'), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H, H4'), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5’) 7,03-6,94 (m, 1H, [(CO)CH=], 6,34 (dd, J = 15,1, 1,7 Hz, 1H, CH=CHCH3), 1,98 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz . 3H, CH3).
Widmo masowe (CI): 385 (89, 81 BrMH+), 384 (51, 81 BrM+), 383 (100, 79BrMH+), 382 (37, 79BrM+)
Obliczone dla Ci8H15N4BrO<HCl:
C, 51,51; H, 3,84; N, 13,35%
Znalezione C, 51,29; H, 3,52; N, 13,13%.
190 489
Przykład 32
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chimązolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid Chlorowodorek 1-(3-dimetyloąminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (192 mg, 1,0 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) i kwasu 4,4,4,-trifluorobut-2-enowego (153 mg, 1,1 mmol) w THF/DMF (4:1, 2,5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po godzinie dodano wodę (10 ml) i po 15 minutach osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano wodą ¢2 x 5 ml) i eterem (10 ml) i osuszono na powietrzu. Ciało stałe umieszczono w zawiesinie w EtOAc (10 ml), ogrzewano krótko w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i działano ultradźwiękami przez 10 minut, a ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przepłukano EtOAc (5 ml) i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez 1,5 godziny z wytworzeniem 0,4 chlorowodorku N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoi^obu^1^-2-e^namidu (76 mg, 33%) jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 273-278°C.
Obliczone dla C i8H13BrF3N4O O,4HCl:
C, 47,85; H, 2,77; N, 12,40%.
Znalezione: C, 47,89, H, 2,66; N, 12,27%.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,09 (brs, 1H, NH), 10,43 (s, 1H, NH), 8,90 (s, 1H, H2), 8,70 (s, 1H, H5), 8,11 (s, 1H, H2'), 7,97 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H, H7), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H 8), 7,81 (d, J - 6,9 Hz, 1H, H6'), 7,41-7,33 (m, 2H, H5' & H4'), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH=CHCF3), 7,03 (dg, Jd = 16,4 Hz Jq = 6,4 Hz, 1H, CH=CHCF3).
Widmo masowe (CI) 439 (78 81 BrM+), 437 (100 79BrM+).
Przykład 33
N-[4-[(3-bromofemylo)ammo]-chinazolm-6-ylo]-propynamid
Chlorowodorek 1-(3'-dimetyloąmmopropylo)-3-etylokarbodiimidu (200 mg, 1,04 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) i kwasu propiolowego (0,08 ml, 1,1 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszano pod N 2 w temperaturze 0°C. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i zalano wodą. Powstałe drobne ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, następnie rozpuszczono w metanolu i oczyszczono metodą preparatywnej tle na krzemionce, z elucją 10% MeOH/CHCh. Tytułowy związek wydzielono jako żółte ciało stałe (21 mg, 12 %), temperatura topnienia >310°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,18 (brs, 1H, NH), 9,94 (s, 1H, NH), 8,75 (s, 1H, H5), 8,59 (s, 1H, H2), 8,15 (s, 1H, H2'), 7,85-7,79 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37-7,28 (m, 2H, H5', H4'), 4,53 (s, 1H · CH..
Widmo masowe (CI): 369 (47, 81 BrMH+), 368 (24, 81 BrM+), 367 (50, 79BrMH+), 366 (13,79BrM+), 91 (100).
Obliczone dla C17H11N4B1O:
C, 55,61; H, 3,02; N, 15,26%.
Znalezione: C, 55,40; H, 2,84; N, 15,18%.
Przykład 34
N-[4-[(3-bromofemylo)ammo]-chmazolin-6-ylo]but-2-ymamid
Do roztworu kwasu 2-butynowego (196 mg, 2,3 mmol) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloąmmopIΌpylo)-3-etyloką'bodiimldu (385 mg, 2,0 mmol) w DMF (5 ml) mieszanego w temperaturze 25°C przez 20 minut dodano 6-amimo-4-[(3-bromofenyloIamino]-chinazolinę (316 mg, 1,0 mmol). Powstały roztwór mieszano pod N2 w temperaturze 25°C przez 14 godzin, następnie dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (206 mg, 1,0 mmol) i kwas 2-butynowy (82 mg, 1,0 mmol). Po kolejnych 8 godzinach dodano do reakcji dalszy chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (197 mg, 1,0 mmoll, 3waa ( 99 mg, 3,0 mmoll. Po wymieszaanu w temp>eraaurre 225C 3alsze (1 godzin, reakcję zatrzymano wodą. Żółty osad zebrano, działano ultradźwiękami z acetonem, potraktowano triseyldamina i oczyszczono metodą prspąratywmej tle na krzemionce, z elucją 1 ' 1 IdOAc/aceton Żądany produkt wydzielono jako żółte ciało stałe (20 mg, 4,7%), temperatura topnienia 281-283°C.
190 489 'H NMR [(CD3)2SO] δ -0,97 (brs, -H, NH), 9,93 (s, iH, NH), 8,7- (s, -H, H5), 8,57 (s, -H, H2), 8,-4 (s, iH, H2'), 7,84-7,7- (m, 3H, H7, H8, H4'), 7,34 (t, J = 8,- Hz, -H, H5'), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H6'), 2,09 (s, 3H 1 CH3). #) ίο
Widmo masowe (APCI): 383 (i^^, 81BrMH+), 382 (23,81BrM+), 38- (95, 79BrMH+).
Obliczone dla C 18H ^BrO-O^HC-A-Cj H6O:
C, 55,-9; H, 3,99; N, I3,i2%.
Znalezione: C, 55,-7; H, 3,9-; N, i2,93%.
Przykład 35
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]pirymidm-7-ylo]-akryloaimd
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]pirydo[4,3-d]-pirymidyny (J Med Chem, I995; 38:3780) (I40 mg, 0,4- mmol), DMAP (-4 mg) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (4,8 równoważników molowych, -82 (il) kroplami w czasie 4 godzin. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 20°C, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografu na żelu krzemionkowym z elucjąMeOH/CH 2 CE/EtOAc (5:45:50), z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pi]ydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamidu (i2 mg, 7%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 CE/heksan) 2i5-220°C (rozkład).
'HNMR [(CD3)2SO]: δ ii,i5 (s, iH, CONH), i0,25 (s, iH, NH), 9,-7 (s, iH, H5), 8,7i (s, -H, H2), 8,40 (s, iH, H8), 8,2i (t, J = i,9 Hz, iH, H-2'), 7,88 (dt, Jc = 7,- Hz, J, = i,5 Hz, iH, H-6’), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, iH, H-5'), 7,3- (dt, Jc = 7,7 Hz, J, = i,5 Hz, iH, H-4'), 6,68 (dd, J = i7,i, -0,2 Hz, iH, CH2CHCO), -,39 (dd, J - i7,0, i,8 Hz, iH, CH2CHCO), 5,8- (dd, J = -0,i, i,8 Hz, iH, CH 2 CHCO).
Przykład 3N-(4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[3,4-d]pil:ymldyn-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę --fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyn-4(3H)-onu (zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/358352, I994) (i,-5 g) w 50 ml chlorku tionylu i kilka kropli dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż otrzymano przejrzysty roztwór (20 minut), a następnie przez kolejne 30 minut. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodnym roztworem Na2 CO3. Rozpuszczalnik osuszono i usunięto z wytworzeniem surowej 4-chloro---fluoropirydo^^-dEpirymidyny, którą rozpuszczono w 2-propanolu (50 ml) zawierającym 3-bromoanilinę (2,- g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez - 5 minut z wytworzeniem osadu, który rozpuszczono przez dodanie trietyloaminy. Po dodaniu wody roztwór zatężono i ochłodzono z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-lluoroplrydo[3,4-d]-plrymidyny (2,29 g), temperatura topnienia (MeOH) 2i9,5-22-°C.
Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-fluolΌpirydo[3,4-d]-pirymidyny (0,48 g) i 4-metoksybenzyloaminy w etanolu (50 ml) ogrzewano do -00°C (i0,3 g) przez 5 dni. Powstały produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją CH2CE:EtOAc (3:-), z wytworzeniem 4-[(3-bromol.enylo)amlno]-6-[(4-metoksyfenylo)metylo-amlno]plrydo[3,4d]-pirymidyny (0,i8 g) temperatura topnienia (wodny roztwór metanolu), i78--79,5°C. Cześć 0,i0 g rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, mieszaninę odparowano do suchej masy. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i wodny roztwór amoniaku, i surowy produkt poddano chromatografii na tlenku glinu, z elucją CH2 CE-‘MeOH (97:3) z wytworzeniem tt-aminoN-[(3-bromofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pirymidyny (0,040 g), temperatura topnienia (CH2-Cl2) 24i,5-242°C.
Do roztworu --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, i 99-; 39-I823) (455 mg, -,50 mmol) w suchym THF (50 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano Et3N (22,5 mmol, -,-- ml), katalityczną ilość DMAP (45 mg) i chlorek akryloilu (4,50 mmol, 3— μθ. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę i następnie dodano dodatkowy chlorek akryloilu (100 μΐ) i reakcję pozostawiono do ogrzania do temperatury
190 489 pokojowej i mieszano przez kolejną godzinę, przetworzono jak w poprzednim przykładzie, z wytworzeniem po kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/EtOAc (5'95), N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]pnydo-[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamidu (20 mg, 37%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/MeOH) 238-245°C (rozkład).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, 1H, CONH), 10,33 (s, 1H, NH), 9,05 (s, 1H, H5 lub H2), 9,03 (s, 1H, H2 lub H5), 8,66 (s, 1H, H8), 8,18 (br s, 1H, H-2'), 7,89 (br d, J = 7,6 Hz, 1H, H-6'), 7,40-7,33 (m, 2H, H-4', 5’), 6,70 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,41 (dd, J - 1,2 , 16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,87 (dd, J = 1,2, ‘0,1 Hz, 1H, CH2CHCO).
‘3C NMR δ 163,35, 156,82, 154,13, 150,87, 147,92, 141,64, 140,40, 131,25, 130,26, 127,86, 126,49, 124,76, 121,30, 121,02, 120,97, 103,43.
Analiza obliczone C-H|2 BrN5O · 1,25H2O wymaga:
C, 51,3; H, 3,4; N, 18,7%.
Znalezione: C, 51,1; H, 3,1; N, 18,4%.
Przykład 37
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-mytylofenyIo)-amino]pirydo[3,4-d]-plrymidyny, wytworzonego z m-toluidyny i 4-chloro-6-fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyny, następnie p-metoksybenzyloaminy i kwasu trifluorooctowego, jak opisano w poprzednim przykładzie (‘40 mg, 0,56 mmol), DMAP (14 mg) i Et3N (nadmiar, 0,5 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (2,7 równoważnika molowego, 123 fil) kroplami w czasie 3 godzin. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 20°C przez godzinę, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Ch/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50), z wytworzeniem N-[4-[(3-mytyIofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pπ-ymidyn-6-yIo]-akryloamldu (41 mg, 24%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/heksan) 22‘-223°C (rozkład).
lH NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,03 (s, 1H, CONH), 10,18 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, H5 lub H2), 9,01 (s, 1H, H2 lub H5), 8,59 (s, 1H, H8), 7,63 (m, 2H, H-2', 6'), 7,29 (m, 1H, H-5'), 6,89 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6,69 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2 CHCO), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2 CHCO), 2,35 (s, 3H, CH3AJ-).
Analiza, obliczone dla C17H15N 5 O wymaga:
C, 66,9; H, 5,0; N, 22,9%.
Znalezione: C, 67,3; H, 5,2; N, 22,9%.
Przykład 38
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]piryrmdyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid
Chlorowodorek 1-(3-dlmytyloaminopropyIo)-3-ytyIokarbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol) dodano w jednej porcji do roztworu 4-[3-bromofynylo)ammo]-6-metyloaminopirydo[3,4-d]-plrymidyny (100 mg, 0,3 mmol), redestylowanego kwasu akrylowego (75 μζ 1,05 mmol), pirydyny, (0,3 ml) w 3:2 THF:DMA (1,8 ml) mieszalnego pod N2 w temperaturze 0°C. Po 30 minutach całość ogrzała się do 25°C, i po 3,75 godziny dodano jeszcze kwas akrylowy (25 μΐ) i roztwór mieszano jeszcze przez 3 godziny. Roztwór zalano wodą, i ciała stałe zebrano i osuszono na powietrzu. Ciała stałe utarto w gorącym dichlorometanie:octanly etylu i zebrano pozostawiając produkt (67 mg, 56%), temperatura topnienia 215-223°C (rozkład) 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,11 (s, 1H, wymienia D2O), 9,14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,36-6,23 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H).
ClMS m/z (względny %) 383 (23), 384 (100), 385 (40), 386 (99), 387 (20)
190 489
Analiza, obliczone dla CnHuNjOBr 0,4H20’
C, 52,16; H, 3,81, N, 17,89.
Znalezione: C, 52,25; H, 3,51; N, 17,76.
Przykład 39
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-meta.kryloamid
Do roztworu 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)-amino)pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (nadmiar, 2,0 ml) i DmAP (katalitycznie) w THF (30 ml) pod azotem dodano chlorek metakryloilu (3 x 1,1 równoważnika molowego, łącznie 264 μθ, zastosowano warunki reakcji i przetwarzanie jak powyżej z wytworzeniem po kolumnowej i preparatywnej warstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc/CH2Cl2 (1:1), N-[4-[(3-brOmofenylo)ammo]-pirydo-[3,4-d)pirymidyn-6-ylo)-2-metyloakryloamidu (18 mg, 6 %) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) 177-178°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,61 (s, 1H, CONH), 10,29 (s, 1H, NH), 9,06 (s, 1H, H5), 8,93 (s, 1H, H2), 8,67 (s, 1H, H 8), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H, H-21), 7,91 (dt, Jd = 7,6 Hz, Jt = 1,6 Hz, 1H, H-6 ’), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,34 (dt, Jd = 8,1 Hz, Jt = 1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,04 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,64 (s, 1H CH2C(CH)CO), 2,03 (s, 1H, CH2C(CH3)CO)
El HRMS (M+) C17 H,4Br8iN 5 O wymaga 385,0361.
Znalezione 385,0360.
Przykład 40
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamid
Roztwór 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)ammo]-pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (0,23 ml) i dMAp (katalitycznie) w THF (20 ml) poddano reakcji z chlorkiem chloro-etanosulfonylu (1,4 równoważnika molowego, 1,15 mmol, 120 μΐ) jak powyżej z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50) i krystalizacji z CH^C^/heksanu, N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-winylosulfonamidu (53 mg, 16%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia 261-265°C.
'H NMR [(CD3)2SO]; δ 11,02 (s, 1H, SO2NH), 10,25 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, H5\ 8,67 (s, 1H, H2), 8,15 (br s, 1H, H-2'), 8,00 (s, 1H, H8), 7,87 (dt, Jd = 7,2 Hz, Jt = 1,9 Hz, 1H, H-6'), 7,40 (br t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,37 (br dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,07 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH2 CHSO2).
13C NMR: δ 156,59, 154,34, 151,23, 147,43, 141,54, 140,18, 137,02, 130,36, 127,06, 126,73, 124,88, 121,43, 121,24, 121,07, 103,57.
Analiza, obliczone dla C^H^BrN 5O2 S’0,25 H20 wymaga:
C, 43,9; H, 3,1; N, 17,0%.
Znalezione. C, 44,2; H, 3,0; N, 16,5%.
Przykład 41
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3, 2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-am.ino]pirydo[3,2-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (46 mg, 0,15 mmol) i kwasu akrylowego (6 równoważników molowych, 0,91 mmol, 62 μό w DMA (5,0 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropyloj3-etylokarbodiimidu (EDCTHCl) (4,0 równoważnika molowego, 0,61 mmol, 116 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin z dodatkową ilością kwasu akrylowego i EDCI HCl (62 μΐ /116 mg), dodawaną co 12 godzin, następnie przetworzono jak powyżej z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc:CH2Cl2 (1.1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]piiydo[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamidu (14 mg, 26%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 226-228°C.
190 489 ’Η NMR [(CDahSO]· δ 11,13 (s, 1H, CONH), 9,57 (s, 1H, NH), 8,72 (s, 1H, H2), 8,69 (d, J = 9,1 Hz, lH, H 8), 8,43 (t, J = 1,9 Hz, lH, H-2'), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H7), 7,87 (br d, J = 6,9 Hz, lH, H-6'), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,33 (dl, Jd = 8,2 Hz, Jt = 1,3 Hz, 1H, H-4'), 6,68 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,43 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2 CHCO), 5,91 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, lH, CH2 CHCO).
Analiza, obliczone dla CuHnBrN/O wymaga:
C, 51,9; H, 3,3; N, 18,9%.
Znalezione: C, 51,7; H, 3,3; N, 18,8%.
Przykład 42
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-8-ylo]-akryloamid
Do roztworu 8-ammo-4-[(3-bromorenyio)amimo]bcmzotiemo-plrymidyny [patrz zgłoszenie patentowe WO 95/19970 1995] (100 mg, 0,26 mmol), kwasu akrylowego (0,04 ml, 0,58 mmol), i trietyloaminy (0,07 ml, 0,5 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (127 mg, 0,66 mmol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną zalano wodą i jasnobrązowy osad zebrano w lejku Buchnera i oczyszczono metodą preparatywnej tle na krzemionce, z elucją 10% MeOH/CHCh z wytworzeniem żądanego produktu (25 mg, 23%) jako brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 249,0-250,5°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,50 (s, 1H, NH), 9,86 (s, 1H, NH), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H9), 8,79 (s, 1H, H2), 8,19 (s, 1H, H2'), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, H7), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H6), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H6'), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, lH, H41, 6,50 (dd, J = 16,9, 10 Hz, 1H, =CH), 6,33 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, lH, =CH), 5,82 (dd, J= 10, 1,9 Hz, 1H, =CH)
Widmo masowe (APCI): 427 (100, 81 BrMH+), 426 (21, ^BrM+j, 425 (93, 79BrMH+).
Obliczone dla C19H BN4BrOS O,3HCTO,25C3H6O:
C, 52,49, H, 3,18; N, 12,19%.
Znalezione: C, 52,62; H, 3,31; N, 12,40%.
Przykład 43
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
6-amino-4-(3-bromoanilino)benzotieno[3, 2-d]-pirymidyna
2-chioro-3-nitrobenzamld: DMF (3 krople) dodano do mieszaniny kwasu 2-chloro-3-nitrobezoesowego (0,99 g, 4,9 mmol), chlorku oksalilu (0,47 ml, 5,4 mmol) w CH2 Cl2 (20 ml) w temperaturze 25°C mieszając pod N2. Po zakończeniu wydzielania gazu całe ciało stałe przeszło w roztwór. Po 3 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając jasnozółte ciało stałe, które potraktowano zimnym NH4OH (20 ml). 2-chloro-3-mtrobenzamid zebrano jako białawe ciało stałe (1,02 g, 100%).
*H NMR [(CD3)zSO]: δ 8,12 (brs, 1H, NH), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H, H4), 7,87 (brs, 1H, NH2), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H, H6), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5).
2- chioro-3-mtrobcnzonitryi: Roztwór 2-chłoro-3-nitrobenzamidu (l,02 g, 4,9 mmol) w P2O5/(TMS)2O/1,2-dichloroetame (30 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do 25°C, roztwór przesączono przez korek żelu krzemionkowego (60 ml), z elucją 5% metanolu/CHCF (400 ml). Połączone popłuczyny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-chloro-3-nitrobenzonitrylu jako białawego ciała stałego (0,66 g, 74%).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, H4), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H, H6), 7,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H, H5).
3- Amino-2-metylokarboksylano-7-nitrobenzotloren: NEt3 (0,16 ml, 1,15 mmol) dodano kroplami do roztworu 2-chioro-3-mitrobcnzonltrylu (191 mg, 1,05 mmol) i tiooctanu metylu (0,l ml, l,1 mmol) w DMSO (3 ml) w temperaturze 25°C mieszając pod N2. Kolor roztworu zmienił się na ciemnopomarańczowy. Po 30 minutach reakcję zatrzymano wodą z lodem
190 489
Powstałe ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i osuszono na powietrzu z wytworzeniem
3- amino-7-nitrobenzotiofeno-2-karboksylanu jako czerwonopomarańczowego ciała stałego (244 mg, 92%) *H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,67 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H, H6), 8,58 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H, H4), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H5), 7,37 (brs, 2H, NH2).
6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirymidon: Mieszaninę 3-amino-7-mtrobenzotiofeno-2-karboksylanu metylu (242 mg, 0,96 mmol) i octanu formamidyny (0,51 g, 4,9 mmol) ogrzano do 185°C i dodano 1,5 ml formamidu do reakcji Po godzinie w temperaturze 185°C, mieszaninę ochłodzono do 25°C. Ciało stałe zebrano i przemyto wodą, następnie osuszono. 6-Nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidon wydzielono jako żółte ciało stałe (161,5 mg, 68 %).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H7, H9), 8,45 (s, 1H, H2), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, H8).
4-chloro-6-mtrobenzotieno[3,2-d^]-pir^'midyna. Suchy DMF (5 kropli) dodano do mieszaniny 6-mtrobenzotieno[3,2-d]-pirymidonu (161 mg, 0,65 mmol) i chlorku oksalilu (0,28 ml, 3,2 mmol) w 1,2-dichloroetanie (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 7,5 godziny, następnie ochłodzono do 25°C. Ciało stałe przesączono na lejku Buchnera, przemyto CH2Ch i osuszono na powietrzu. 4-chloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidynę otrzymano jako szare ciało stałe (166 mg, 96% surowej).
Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 9,33 (s, 1H, H2), 8,99 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H, H7), 8,87 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H, H9), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H8).
4-([3-bromofenylo]ammo)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyna· Mieszaninę 4-chloro-6-nitrobenzotienopirymidyny (166 mg, 0,62 mmol), m-bromoaniliny (0,08 ml, 0,73 mmol) i chlorowodorku m-bromoamliny (144 mg, 0,69 mmol) w izopropanolu (4,5 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C mieszając pod N2 przez 7,5 godziny. Ciemnobrunatne ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przemyto izopropanolem i osuszono na powietrzu z wytworzeniem
4- ([3-bromofenylo]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyny (145 mg, 67%), temperatura topnienia 247,0-248,1 °C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,21 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, H2), 8,84 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H, H7), 8,75 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H, H9), 8,25 (s, 1H, H2'), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H 8), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H4'), 7,39-7,32 (m, 2H, H5', H6').
si.
79T
MS (APCI): 403 (100,8'Br, MH+), 402 (17,45, 8'Br, M+), 401 (93,01, 'Br, MH)
Obliczone dla Cie^BrN O 2 S-HCl:
C, 43,90; H, 2,30; N, 12,80%.
Znalezione: C, 44,00; H, 2,43; N, 12,48%.
6-amino-4-([3-bromofenylo]amino)benzotieno[3,2-d]-pirymidyna: Roztwór 4-([3-bromofenylo]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyny (i60 mg, 0,4 mmol) w metanolu (10 ml) poddano uwodornieniu niklem Raneya (0,07 g) w temperaturze 25°C przez 30 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając ciemnobrunatne ciało stałe. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała 6-amino-4-([3-bromofenylo]ammo)benzotieno[3,2-d]-pirymidynę jako brunatne ciało stałe (70 mg, 43%), temperatura topnienia 217,6-218,8°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,89 (s, 1H, NH), 8,77 (s, 1H, H2), 8,19 (t, J = 1,9 Hz, H2'), 7,85 (ddd, J = 8,1, 2,9, 1,2 Hz, 1H, H4'), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H, H9), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H8, H5'), 7,28 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, H6’), 6,95 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, H7), 5,71 (brs, 2H, NH2)
MS (APCI): 373 (100, 81 Br, MH+), 372 (19,5, 81Br, M+), 371 (96,87, 798r, MH+).
Obliczone dla C leHiiBrN SO,3HCl 0,7 CH3OH C, 49,57; H, 3,51; N, 13,85%.
Znalezione· C, 49,47; H, 3,56; N, 13,84%.
190 489
Do roztworu 6-amind-4-[(3-brdmofsnylo)amind]-bsnaotienochlnazdliny (l30 mg, 0,35 mmol), kwasu akrylowego (0,05 ml, 0,73 mmol) i trietyloaminy (0,l ml, 0,72 mmol) w DMF (3 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloamlndpIΌpylo)-3-etyldkarbodiimiHu (l44 mg, 0,75 mmol). Mieszaninę powoli ogrzano do 25°C i zalano wodą po 20 godzinach. Powstałe żółte ciało stałe zebrano i oczyszczono działaniem ultradźwiękami z acetonem z wytworzeniem żądanego produktu (40 mg, 27%), temperatura topnienia 2l6,4-2l7,2°C.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ l0,64 (s, lH, NH), 9,84 (s, lH, NH), 8,77 (s, lH, H2), 8,73 (H, J = l,5 Hz, lH, H6), 8,3l (d, lH, J = 8,8 Hz, H8), 8,20 (s, lH, H2'), 7,84 (H, J = 8,3 Hz, lH, H6'), 7,67 (Hd, J = 8,6, l,7 Hz, lH, H9), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, lH, H5'), 7,28 (H, J = 8,l Hz, lH, H4'), 6,50 (Hd, J = l6,9, l0,0 Hz, lH, =CH), 6,34 (dd, J = l7,l, l,7 Hz, lH, =CH2), 5,83 (dd, J = l0, l,7 Hz, lHCH).
Widmo masowe (APCl): 426,7 (l00, 81 BrMH+), 425,7 (26,28, 8'BrM+), 424,7 (92, 79B(MH+)
Obliczone dla C19H3N4B1OSO,3HClO,8HO:
C, 52,28; H, 3,62; N, l2,26%.
Znalezione: C, 52,42; H, 3,49; N, l2,4l%.
Przykład 44
N-[4-(3-b(omd-fenyloamino)-benad[b]tieno[3,2-H]-pirymiHyn-7-ylo]-ak(yloamid
7-mt(obenzo[b]tlend[3,2-H]-3N-pirymiH-4-dn
Kwas 2-fluoro-4-nitrdbsnadesowy: [25] Do roztworu dwuchromianu sodu (3,87 g, l3 mmol) w kwasie octowym (20 ml) dodano 2-fluord-4-mtrdtoluen (l,55 g, l0 mmol) w porcjach, następnie kroplami stężony kwas siarkowy (l0 g). Zaobserwowano silną egzotermę (l00°C) i barwa zmieniła się z pomarańczowej na zieloną. Miesaaninρ ogrzewano w temperaturze 90°C przez godzinę i ochłodzono Ho 25°C. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w wodzie (30 ml) i białe kryształy powstały przy chłodzeniu Ho 0°C. Białe ciało stałe odsączono, przemyto zimną wodą i osuszono z wytworzeniem kwasu 2-fluoro-4-nitrobenzostdwsgś (0,99 g, 53%).
*H NMR (DMSO-dó): δ: 8,l6 (Hd, J = l0,0, 2,0 Hz, lH), 8,l0-8,03 (m, 2H).
2-fluś(d-4-mtrobenzamiH: Do mieszaniny kwasu 2-fluoro-4-mtrobenzoesowegd (0,98 g, 5,3 moll, chlooku oksaaliu ,(,48 ml, 5,5 imnośl w dleihł>śomnl^ne ,(5 mil, mieezanego pod azotem w temperaturze 25°C, dodano 3 krople Hlmetyldro(mamidu Wydzielał się gaz. Ciało stałe powoli rozpuściło się i po 4 godzinach części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano do pozostałości nasycony wodny roztwór amoniaku (5 ml) i mieszaninp mieszano przez l0 minut. Ciało stałe ekstrahowano chloroformem (3 x 20 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconą solanką i osuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-fluoro-4-nitro(0,83 g, 85%) jako jasnozółęegd ciała stałego.
*H NMR (DMSO-d6): δ 8,l5 (Hd, J = l0,0, 2,2 Hz, lH), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, lH), 8,02 (brs, lH), ^,^8 (brs, lH), ^^^1 (dd, J = 8,3,7,,0 Hz, lH).
2- Fludro-4-mtrobenaomtcyl: Mieszaninę 2-fluoro-4-nitrobsnzamiHu (0,83 g, 4,6 mmol) i pięciotlenku fdsforu./heksamstylodisildksanu w 1,2-dichloroetanie (20 ml) ogrzewano pod azotem w temperaturze l00°C przez 4 godziny. Przy chłodzeniu roztwór wylano na korek z żelu k(zsmionkdwegd i przemyto heksanem (200 ml), następnie 5% metanolem/chloroformem (400 ml). Popłuczyny msęandl/chldrdrd(m zebrano i zatężono pod amniejtaonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-fludro-4-mtrobenadnitr·ylu (0,7l g, 950) jako beżowego ciała stałego.
*H NMR (DMSO-H6): δ 8,46 (dH, J = 9,5, 2,0 Hz, lH), 8,37-8,22 (m, 2H)
3- ammo-6-mtrobenzotidfsno-2-karboksylan metylu: Tioglikolan metylu (0,08 ml, 0,85 mmol) dodano do roztworu 2-fluord-4-nitrdbenzdnit(ylu (l45 mg, 0,87 mmol) i trietyloaminy (0,l4 ml, l,0 mmol) w acetonitrylu (20 ml) mieszając pod azotem w temperaturze 25°C. Po 3 godzinach dodano do roztworu więcej trietyloaminy (0,28 ml, 2,0 mmol)
190 489 i mieszano w temperaturze 25°C przez dalsze 16 godzin Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnej pozostałości, która po utarciu z chloroformem wytrąciła 3-αmind-6-nitrobsneotidfsmd-2-kąaboksylαm metylu (103 mg, 54%) jako cesrwdndbrunαtne ciało stałe, temperatura topnienia 228,8-229,5°C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (brs, 2H), 3, 77 (s, 3H).
Widmo masowe (CI): 253 (100, MH+), 252 (52, M+).
7-mtrdbsmeo[b]tieno[3,2-d]-3H-piaymid-4-dn: Mieszaninę 3-amino-6-mtIΌbsnzotiofsnd-2-kaaboksyląmu metylu (20 mg, 0,08 mmol) i octanu formamidyny (59 mg, 0,57 mmol) ogrzewano w temperaturze 190°C przez 5 godzin i ochłodzono do 25°C. Pozostałość z reakcji utarto wodą i 7-nitadbeneo[b]tisno[3,2-d]-3H-piaymid-4-on (7 mg, 36%) otrzymano w lejku Buchnera jako ciemnobrunatne ciało stale, temperatura topnienia >320°C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).
Widmo masowe (CI): 248 (100, MH+), 247 (30, M+).
Analiza, obliczone dla C10H 5N 3 O3 S
C, 48,58; H, 2,04; N, 17,00%.
Znalezione: C, 48,19; H, 2,09; N, 16,77%.
Do roztworu 7-ąmlno-4-[(3-brΌmdfenylo)amlnd]beneotlemopπymldymy (88 mg, 0,24 mmol), kwasu akrylowego (0,03 ml, 0,44 mmol) 1 tnetyldąminy (0,09 ml, 0,64 mmol) w DMF (3 ml), mieszając pod azotem w temperaturze 0°C, dodano chlorowodorek 1-(3-dlmstyloąmln.opropylo)-3-etylokąboaiimlau (84 mg, 0,44 mmol). Mieszaninę stopniowo ogrzano do 25°C i zalano wodą po 24 godzinach. Jasnobrunatny osad zebrano i oczyszczono aeiałąnism ultradźwiękami z acetonem. Żądany produkt wydzielono jako beżowe ciało stałe (59 mg, 37%), temperatura topnienia 251,0-252,4°C.
’H NM'R [(CD3)2SO]: δ 10,58 (s, 1H, NH), 9,92 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H, H2), 8,28-8,24 (m, 2H, H6, H2'), 7,88 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H6'), 7,70 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, H8), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H9), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, IH, H5'), 7,28 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, IH, H4'), 6,60 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H, =CH), 6,36 (dd, J = 17,1, 1,9 Hz, 1H, =CH2), 5,88 (dd, J= 10,3, 1,7 Hz, 1H, =CH2).
Widmo masowe (APCI): 426,7 (100, MH+), 425,7 (18,68, M+).
Obliczone dla C^H^^BrOS H^^:
C, 51,47; H, 3,41; N, 12,64%.
Znalezione. C, 51,42; H, 3,39; N, 12,40%
Przykład 45
N-[4-[(3-brdmdfsnyld)ammo]-chinaedhn-6-yld]buta-2,3-diena.mid
Do roztworu 6-amlno-4-[(3-bromofsnyld)ąmind]-chinaeoliny (316 mg, 1,0 mmol) 1 kwasu 3-butyndwsod (173 mg, 2,06 mmol) w DMF (5 ml) mieszanego pod azotem w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek 1-(3-dmlstyloaminoprdpyΊo)-3-styIokαrbodnmiau (384 mg, 2,0 mmol). Po 1,5 godziny reakcję zatrzymano 0,1 M roztworem HCl (10 ml). Żółty osad zebrano w lejku Buchnera i przemyto wodą, następnie acetonem. Ciało stałe rozpuszczono w acetonie dodatkiem trietyloam^in^)^. Powstały roztwór przesączono przez 6-cąldwy żel krzemionkowy z elucją 50% acetonu/CH Ch. Przesącz zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtego ciała stałego (247 mg, 56%), temperatura topnienia 268-270°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,39 (s, 1H, NH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H5), 8,58 (s, 1H, H2), 8,18 (s, 1H, H2'), 7,87 (dt, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H, H7, H8), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H6'), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H5'), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H4'), 6,07 (t, J = 6,5 Hz, 1H, CH=C=CH2), 5,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H, =C=CH2).
190 489
Widmo masowe (APCl): 382,8 (88, 8,BrMH+), 381,8 (19, 8'BrM+), 380,7 (100, 79 BrMH+)
Obliczone dla C-H-NziBrO 0,8H2O , 0,8 C 3 H ¢,0:
C, 55,42; H, 4,42; N, 12,68%.
Znalezione: C, 55,13; H, 4,17; N, 12,87%.
Przykład 46
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoIin-6-ylo]-E,4-oksopent-2-ynamid
6-ammo-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolinę (0,23 g, 0,75 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (0,26 ml, 1,5 mmol) dodano do roztworu kwasu E,4-oksopent-2-ynowego (‘71 mg, 1,5 mmol) i EDACHCl (288 mg, 1,5 mmol) w THF/DMF (31, 4 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 4 godziny, gdy to dodano jeszcze N-etylodiizppropyloaminę (0,‘3 ml, 0,75 mmol), kwas E,4-oksopynt-2-enowy (86 mg, 0,75 mmol) i EDAC HCl (‘44 mg, 0,75 mmol). Po mieszaniu przez ‘4 godzin w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanej zimnej wody (100 ml). Ciało stałe zebrano, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i osuszono na żelu krzemionkowym (3 g). Użyto go jako początku w kolumnie rzutowej z żelem krzemionkowym (80 g) z elucją 10% MeOH/CH2 CU. Zatężanie czystych frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-chinazolin6-yloj-E,4-oksopent-2-enamid (0,‘4 g, 45%) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 230°C (rozkład).
*H NMR [(CD3 )2 SO]· δ 10,91 (s, 1H, NH), 9,99 (s, ‘H, NH), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,60 (s, 1H, H2), 8,17 (t, J = ‘,9 Hz, 1H, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37 (m, 2H, H5', H4'), 7,15 (d, J = 15,7 Hz, 1H, H3-pentenyl), 6,99 (d, J = 15,7 Hz, 1H, H2-pentenyl), 2,40 (s, 3H, Me).
Widmo masowe (APCl): 412,7 (100, 8>BrMH+), 410,8 (98, 79BrMH+).
Obliczone dla CięHi5BrN4O2:
C, 55,49, H, 3,68; N, 13,62%.
Znalezione: C, 55,21, H, 3,72; N, 13,35%
Przykład 47
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-enamid
6-ammo-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolinę (0,23 g, 0,75 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (0,26 ml, 1,5 mmol) dodano do roztworu kwasu E,4-etoksy-4-oksobut-2-enowego (2‘6 mg, ‘,5 mmol) i EDAC ACl (288 mg, 1,5 mmol) w THF/DMF (3:1, 4 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 4 godziny, po czym dodano N-etylodiizopropyloaminę (0,‘3 ml, 0,75 mmol), kwas E,4-ytoksy-4-oksobut-2-ynowy (‘08 mg, 0,75 mmol) i EDAC‘HCl (144 mg, 0,75 mmol). Po mieszaniu przez ‘4 godzin w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanej zimnej wody (‘00 ml). Ciało stałe zebrano, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i osuszono na żelu krzemionkowym (3 g). Użyto go jako początku na kolumnie rzutowej z żelem krzemionkowym (80 g) z elucją 10% MeOH/CH2 CŁ. Zatężenie czystej frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-chinazolin6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-ynamid (0,‘9 g, 58%) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia >255°C.
’H NMR [(CD3 )2 SO], δ 10,93 (s, 1H, NH), 9,99 (s, 1H, NH), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,60 (s, 1H, H2), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6’), 7,33 (m, 3H, H5',H4',H3-pentenyl), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, EH, H2-pentenyl), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, CH2), ‘,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, Me). o, ,o
Widmo masowe (APCl)· 442,8 (99,81 BrMH+), 440,8 (100, 79BrMH+).
190 489
Obliczone dla C 20 HpBrHCh'
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70%.
Znalezione· C, 54,59; H, 3,83; N, 12,67%.
Przykład 48
N-[4-(3-brOmo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d.]-pirym.idyn-6-ylo]-penta-2,4-dienamid
Do roztworu o temperaturze 0-5°C 6-ammo-4-[(3-bromofcnyio)-amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (160 mg, 0,5 mmol), 80% kwasu trams-2,4-pentadiemowego (245 mg, 2 mmol) i pirydyny (0,5 ml) w 2:l THF.DMA (3 ml) mieszanego pod N2 dodano w jednej porcji chlorowodorek l-U-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (490 mg, 2,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę o dużej lepkości mieszano w temperaturze 25°C. Po 23 godzinach mieszaninę uzupełniono dodatkowym kwasem transUH-pentadienowym (125 mg), chlorowodorkiem l-U-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (240 mg) i 2:l THF DMA (2 ml). Po wymieszaniu przez kolejne 19 godzin mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylu. Dwufazową mieszaninę ogrzano, następnie przesączono przez celit z przemyciem wkładki filtracyjnej starannie wodą i gorącym octanem etylu. Przesącz ekstrahowano octanem etylu (3x) i połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do ciała stałego Ciało stałe rozpuszczono w gorącym octanie etylu i roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Po ochłodzeniu ciała stałe zebrano i osuszono otrzymując produkt (27 mg, 13%), temperatura topnienia 210-215°C.
lH NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,04 (s, 1H, wymienia D2O), 10,34 (s, 1H, wymienia D2O), 9,04 (s, lH), 9,02 (s, 1H), 8,66 (s, lH), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, lH), 7,89 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 16,9, 10,6 Hz, lH), 6,53 (d, J = 15,2 Hz, lH), 5,75 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H).
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 395,9 (89), 396,9 (20), 397,9 (100), 398,9 (20).
Analiza, obliczone dla Cu H14N 5OBrO,3 Η0Ό,2 C4H8O2:
C, 53,86; H, 3,89; N, 16,70.
Znalezione· C, 54,02, H, 3,77; N, 16,33.
Przykład 49
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N^-(NN-dimetyloaminojtylobakryloamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 4-[3-bromofcnyio)-amino]-6-(2-dimetyloammoetylo)aminopirydo[3,4-d]-pirymidymy (387 mg, 1 mmol) i redestylowanego kwasu akrylowego (0,25 ml, 3,6 mmol) w pirydynie (5 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (980 mg, 5 mmol). Po 30 minutach chłodzenie usunięto i roztwór mieszano jeszcze przez 45 minut. Roztwór rozcieńczono 1% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (4x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pozostawiając olej, który krystalizowano z octanu etylu w temperaturze 5°C przez noc pozostawiając produkt (l22 mg, 28%), temperatura topnienia >l60°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 10,16 (s, 1H, wymienia D2O), 9,15 (s, 1H), 8,80 (s, lH), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,29-6,22 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, lH), 4,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H).
Widmo masowe (apCi) m/z (względny %): 440,9 (99), 441,8 (23), 442,8 (l00), 443,9 (24).
Analiza, obliczone dla C 20 H2iN6OBr·
C, 54,43; H, 4,80; N, 19,04.
Znalezione: C, 54,15; H, 4,65; N, 18,76.
190 489
Przykład 50
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E-but-2-enamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]pirymidyny (32 mg, 0,1 mmol), kwasu trans-krotonowego (35 mg, 0,4 mmol) w pirydynie (0,4 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Ciała stałe zebrano, następnie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutowy SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Ciała stałe zebrano otrzymując produkt, (11 mg, 28%) temperatura topnienia >260°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,87 (s, 1H, wymienia D2O), 10,31 (s, 1H, wymienia D2O), 9,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 15,4, 1,7 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 3H.
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 381,8 (74), 382,8 (27), 383,8 (100), 384,8 (30), 385,9 (10).
Analiza, obliczone dla Ci/Hi4N5OBrO,3H2O:
C, 52,40; H, 3,78; N, 17,97
Znalezione- C, 52,37; H, 3,65; N, 17,70.
Przykład 51
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-cynamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (32 mg, 0,1 mmol), kwasu trans-cynamonowego (60 mg, 0,4 mmol), w pirydynie (0,4 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Ciała stałe zebrano, następnie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Ciała stałe zebrano otrzymując produkt, (23 mg, 51%) temperatura topnienia 253-256°C.
'Η NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, 1H, wymienia D2O), 10,36 (s, 1H, wymienia D2O), 9,06 (s, 2H; po przemyciu D2O, opada do 9,06 [s, 1H] i 9,02 [s, 1H]), 8,67 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,51-7,34 (m, 5H), 7,14 (d, J = 15,7, 1H)
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 445,9 (97), 446,9 (24), 447,9 (100), 448,9 (26)
Analiza, obliczone dla C22Hi6N5OBrO,2H2O:
C, 58,73; H, 3,67; N, 15,57.
Znalezione: C, 58,79; H, 3,66; N, 15,37.
Przykład 52
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid
Do roztworu w temperaturze -20°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (128 mg, 0,4 mmol), i kwasu cis-3-chloroakrylowego (172 mg, 1,6 mmol) w pirydynie (2 ml) mieszanego pod N 2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (392 mg, 1,5 mmol). Po 4,5 godziny dodano jeszcze kwas cis-3-chloroakrylowy (57 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (130 mg) i temperaturę podniesiono do -10°C. Po całkowitym czasie reakcji 7 godzin, ciemną mieszaninę o dużej lepkości rozcieńczono DMF i powstały roztwór wylano do mieszaniny 1: 1 octan etylu:woda. Powstałą mieszaninę wytrząsano energicznie i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano (2x), następnie połączone fazy organiczne przemyto solanką (2x), osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które rozpuszczono w ciepłym octanie etylu. Roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad rzutową SiO? z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w mieszaninie 1: 1 octan etylu: eter t-butylo-metylowy. Ciała stałe zebrano
190 489 i osuszono przy 0,1 mm/25°C otrzymując produkt (30 mg, 18%), temperatura topnienia 165-175°C (rozkład) po krystalizacji z octanu etylu 'H nMr [(CD3)2SO]. δ 11,09 (s, 1H, wymienia D2O), 10,38 (s, 1H, wymienia D2O), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Widmo masowe (ApCI) m/z (względny %)· 365,8 (29), 366,8 (36), 367,8 (35), 368,8 (35), 401,8 (82), 402,8 (18), 403,8 (100), 404,8 (20), 405,8 (29).
Analiza, obliczone dla Ci6HnN5OBrCl’0,2 H20 0,2 C4 HgO 2:
C, 47,38; H, 3,08; N, 16,44.
Znalezione: C, 47,53; H, 3,15; N, 16,25.
Przykład 53
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid
Do roztworu w temperaturze -20°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[(3,4-d]-pirymidyny (94 mg, 0,3 mmol) i kwasu propiolowego (66 μΐ, 1,05 mmol) w pirydynie (1,2 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylo-karbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol). Po 2,25 godziny dodano do zimnego roztworu dodatkowy kwas propiolowy (33 μΐ) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (147 mg). Po całkowitym czasie reakcji 7,5 godziny ciemną mieszaninę o dużej lepkości rozcieńczono DMF i powstały roztwór wylano do mieszaniny 1 · 1 octan etylu; woda Powstałą mieszaninę wytrząsano energicznie i fazy oddzielono Fazę wodną ekstrahowano (2x), następnie połączone fazy organiczne przemyto solanką (2x), osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które rozpuszczono w ciepłym octanie etylu. Roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad rzutową SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w mieszaninie 1:1 octan etylu:eter t-butylo-metylowy. Ciała stałe zebrano i osuszono przy 0,1 mm/25°C otrzymując produkt (16 mg, 14%), temperatura topnienią >150°C (rozkład).
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,69 (s, 1H, wymienia D2O), 10,31 (s, 1H, wymienia D2O), 9.05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,54 (s, 1H).
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 365,8 (69), 366,8 (28), 367,8 (100), 368,9 (50), 369,9 (14).
Analiza, obliczone dla C16H10N5 OBrO,1H2 OO,1 C4H8O2:
C, 52,00; H, 2,93; N, 18,49.
Znalezione· C, 51,89; H, 2,78; N, 18,50.
Przykład 54 tns-trifluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu
Roztwór 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami w czasie 15 minut do roztworu chlorku fumaroilu (382 mg,
2.5 mmoo) w THF (1(0 ml) mieszimego pod N2 w temperaturze 0°C. Po godzime w temperamrze 0°C, zawiesinę pozostawiono do sedymentacji i supernatant zdekantowano. Dodano świeży THF (5 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C dodając kroplami roztwór 3-(N,N-ciimetyloamino)propan-1-olu (1,18 ml, 10 mmol) w THF (5 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano zimną wodą. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, rozpuszczono w minimum DMF, absorbowano na żel krzemionkowy (2 g) i osuszono. Ciało stałe użyto jako początek w chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50 g) z elucją CH2 Cj/MeOH (2.1). Najlepsze frakcje zebrano i odpędzono, rozpuszczono w kwasie octowym/wodzie (3:2,
2.5 ml), przepuszczono przez filtr 0,45 i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie HpLC
190 489 z odwróconymi fazami Vidac C-8 2-8TP-022, z elucją -0% do 50% gradientu 0,-% TFA w wodzie/0,-% TFA w CH3CN w czasie -0 minut. Czyste frakcje zebrano i liofilizowano z wytworzeniem tns-trifluorooctanu N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo)-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)-propoksy-4-oksobut-2-enamidu (5- mg, -2%) jako żółtego ciała stałego, temperatura topnienia -0°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ ii,14 (s, iH, NH), -0,85 (br s, -H, NH), 9,57 (br s, -H, NH), 9,0- ^di J = i,7 HZi IFłi H5, i 8,79 (s , 1Hi H2)i 8,07 ^iSi -Hi H2’), 8,02 (ddi J = 2,Ł 9,0 HZi -H i H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, -H, H 8), 7,78 (d, J = -,5 Hz, H6'), 7,43 (m, 2H, H4' i H5'), 7,34 (d, J = -5,4 Hz, -H, H3-butenyl), -,84 (d, J = -5,4 Hz, -H, H2-butenyl), 4,2- (t, J = -,2 Hz, 2H, OCH2), 3,19 (m, 2H, CH2N), 2,81 (d, J = 4,- Hz, 6H, Me), 2,05 (m, 2H, CH2).
Widmo masowe (APCI): 499,8 (100,81 BrMH+), 497,9 (97, 79BrMH+).
Obliczone dla C 23 H24BrN5C>3 3CF3 COOH:
C, 40,15; H, 3,49; N, 8,07%.
Znalezione: C, 40,0-; H, 3,3-; N, 8,25% '
Przykład 55 kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin---ylo]karbamoilo]-akrylowy
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazollny (0,78 g, 2,5 mmol) w 8 ml DMF dodano bezwodnik maleinowy (0,266 g, 2,7 mmol) i mieszaninę ogrzewano z mieszaniem na łaźni olejowej 70°C przez 2,5 godziny. Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono wodą. Ciało stałe zebrano, przemyto kolejno mieszaniną toluen/DMF (-:-), wodą i IPA. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze -0°C przez -- godzin z wytworzeniem kwasu (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)chmazolin-6-ylo-karbamoilo]-akrylowego (0,87 g, 86%) jako bladożółtego proszku, temperatura topnienia 224-225°C (rozkład z wydzielaniem gazu).
'HNMR [(CD3 )2 SO]: δ 13,00 (br s, -H, COOH), -0,85 (br s, -H, NH), 9,9- (br s, -H, NH), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, -H, H5), 8,54 (s, -H, H2), 8,1- (brs, -H, Me2NCHO), 7,91-7,75 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 2H), -,4- (d, J = -2,0 Hz, -H, CH=CH), -,35 (d, J = -2,0 Hz, -H, CH=CH), 2,84 (s, 3H, Me2NCHO), 2,-8 (s, 3H, Me2NCHO).
Widmo masowe (APCI): 412,8 (-00, 81BrM+), 4-0,8 (9-, 79BrM+); 4-3,8 (2-, 8'BrMH+), 4--,8 (24, 79BrMH+).
Obliczone dla C- H 13BrN4O3 10,81 DMF:
C, 51,94; H, 3,98; N, -4,2-%.
Znalezione- C, 51,97; H, 3,98; N, -4,40%.
Przykład 5N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dlmetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid
Roztwór 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami w czasie 15 minut do roztworu chlorku fumaroilu (382 mg,
2,5 mmoll w THF (10 mil mieezznego pod N2 w ttmpeeraurrz 0°C. Po ggdzinie w tt^e^f^eer^at^rze 0°C, zawiesinę pozostawiono do sedymentacji i supernatant zdekantowano. Dodano świeży THF (5 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C dodając kroplami roztwór 3-(N,N-dimetyloamino)prop---yloaminy (-,2- ml, -0 mmol) w THF (5 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano zimną wodą. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, rozpuszczono we wrzącym MeOH (25 ml), przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym/wodzie (3:2, 2,5 ml) i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie HPLC z odwróconymi fazami Vidac C-8 2-8ΊΌ-022, z elucją -0% do 50% gradientu 0,-% TFA w wodzie/0,-% TFA w CH3CN w czasie -0 minut Czyste frakcje zebrano i liofilizowano z wytworzeniem tns-trilluorooctanr N-[4-[(3-bro190 489 mofenyIo)-ąmino]-chinazolin-6-yIo]-E,4-(3-(N,N-dlmetyloamino)prop-1-yIoamlno-4-oksobut-2-enamidu (154 mg, 37%) jako żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 40°C 'H NMR [(CD3)2SO): δ ‘1,02 (s, 1H, NH), 9,50 (br s, 1H, NH), 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H5), 8,82 (s, 1H, H2), 8,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 8,05 (s, 1H, H2'), 8,02 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H8), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, H6'), 7,45 (m, 2H, H4' & H5'), 7,17 (d, J = 14,9 Hz, ‘H, H3-butenyl), 7,05 (d, J = ‘5,2 Hz, ‘H, H2-butenyl), 3,26 (m, 2H, NCH2), 3,08 (m, 2H, CH2 N), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 6H, Me), 1, 83 (m, 2H, CH2).
Widmo masowe (APCl): 498,8 (100, 8lBrMH+), 496,9 (97, ™BrMH+).
Obliczone dla C 23 H25 BrN6O2'3 CF3 COOH:
C, 41,49; H, 3,36; N, 10,01%.
Znalezione: C, 41,44; H, 3,60; N, 10,33%.
Przykład 57
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(et^^^osulfony^lo)pirydo-[3,4-d]-pirymidyna,
2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo-sulfanylo]-etanol
Płukany azotem roztwór 2-merkaptoetanolu (1,75 ml, 25 mmol) i 4-[3-bromofenylo)amino]-6-fluoropnydo[3,4-d]-pirymidyny (1,6 g, 5 mmol), w DMSO (10 ml) potraktowano bezwodnym węglanem cezu (3,26 g, ‘0 mmol). Mieszany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 godziny, następnie wylano do 2% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (‘80 ml). Po mieszaniu zawiesiny przez 15 minut ciała stałe zebrano, przemyto dobrze wodą i rozpuszczono w DMF. Roztwór wylano do mieszaniny 1:1 woda:octan etylu i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w octanie etylu. Ciała stałe zebrano z wytworzeniem 1,24 g (66 %) produktu, temperatura topnienia 182-185°C w dwu rzutach, oraz 98 mg (5%) z trzeciego rzutu, temperatura topnienia 179-183 °C.
‘H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,03 (s, 1H, wymienia D2O), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 5,04 (t, J = 5,5 Hz, wymienia D2O, 1H), 3,68 (dd, J = 6,8, 5,7 Hz, 2H), 3, 36 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Widmo masowe (aPcI) m/z (względny %): 374,8 (49), 375,8 (10), 376,9 (‘00), 377,8 (23), 378,9 (63), 379,8 (14).
Analiza, obliczone dla C-HnNąOSBr:
C, 47,76; H, 3,47; N, ‘4,85.
Znalezione C, 47,65; H, 3,38; N, ‘4,55.
2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyno-6-sulfonylo]-etanol
Mieszaną zawiesinę o temperaturze 0-5°C 2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylosulfanylo)-etanolu (755 mg, 2 mmol) w chloroformie (30 ml) potraktowano kwasem meta-chloronadbenzoesowym (1,27 g, 57-86%). Zawiesinę powoli ogrzano do 25°C w czasie 4 godzin. Po 14,5 i ‘7,5 godziny, odpowiednio, zawiesinę potraktowano dodatkową ilością utleniacza (720 mg, 720 mg). Po 19,5 godziny łącznego czasu reakcji rzadką zawiesinę ochłodzono do 0-5°C i potraktowano DMSO (2 ml). Chłodzenie usunięto i roztwór mieszano przez 30 minut. Mieszaninę podzielono następnie pomiędzy octan etylu i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zątężono do zmniejszonej objętości, którą oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii na SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu połączono i zatężono do ciała stałego, które krystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem produktu (460 mg, 56%), temperatura topnienia 210-212°C Przesącz przetworzono następnie z wytworzeniem 84 mg (‘0%) drugiego rzutu, temperatura topnienia 208-209°C.
‘H NMR (CF3CO2H): δ ‘0,96 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), ‘0,42 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 8,0, 1H), 5,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H)
190 489
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %) 378,7 (39), 380,7 (45), 408,7 (100), 409,7 (15), 410,7 (97), 411,7 (17)
Analiza, obliczone dla C15H13 N4 O3 SBr:
C, 44,02, H, 3,20; N, 13,69.
Znalezione: C, 44,09; H, 3,14; N, 13,44.
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(etenosulfonyio)pirydo-[3,4-d]-pirymidyna
Do mieszanej zawiesiny o temperaturze 0-5°C 2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d'Jpirymidyno-6-sulfonylo]-etanolu (4l mg, 0,1 mmol) i trietyloaminy (3l μί, 0,22 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) pod N2 dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (9,3 μί, 0,l2 mmol). Dodatkowe ilości chlorku metanosulfonylu (9,3 μί, 9,3 μί) dodano po 45 minutach i 1,5 godziny, później z dodatkową trietyloaminą (50 μί). Po czasie reakcji 2,5 godziny zimny roztwór zalano 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), następnie przesączono przez warstwę rzutowej SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które krystalizowano z octanu etylu uzyskując produkt (17 mg, 44%), temperatura topnienia 2l4-2l7°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,64 (s, 1H, wymienia D2O), 9,30 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,87 (s, lH), 8,16 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10,0, 16,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Przykład 58
N-(3-bromo-fenylo)-N-[6-(2,5-diokso-2,5-dihydro-pirol-l-ilo)-chinazolin-4-ylo]-acetamid
Octan sodu (0,10 g, 1,2 mmol) dodano do zawiesiny kwasu (Z) 3-[4-(3-bromofenyloamino)-chmazolin-6-ylokarbamoilo]-akryiowego (0,25 g, 0,61 mmol) w 5 ml bezwodnika octowego, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Część EtOAc osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z wytworzeniem słabo różowego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano dwukrotnie z EtOAc z wytworzeniem N-(3-bromo-fenylo)-N-[6-(2,5-diokso-2,5-dihydro-pirol-1-ylo)-chmazolin-4-ylo]-acetamidu (0,104 g, 39%) jako białawego proszku, temperatura topnienia 174-l75°C.
Ή NMR [CDCI3]: δ 9,24 (s, 1H, H2), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, H8), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H, H5), 8,03 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, lH, H7), 7,59 (t, 1H, J = 2Hz, H2'), 7,45 (m, lH, H4'), 7,38 (m, 1H, H6'), 7,27 (d, lH, J = 7 Hz, H5'), 6,91 is, 2H, CH=CH), 2,15 (s. 3H, CH3)
Widmo masowe (APCI): 438,7 (89, 81BrMH+), 436,7 (79, 79BrMH+); 439,7 (17, 8lBrM+), 437,7 (19,79BrM+); 470,7 (100, 81 BrM+MeOH), 468,8 (9^, 79BrM+MeOH).
Obliczone dla C 20H3 BrN4 O3:
C, 54,94, H, 3,00, N, 12,81%.
Znalezione. C, 54,90; H, 2,97; N, 12,61%.
Następujące związki można wytwarzać stosując schematy i przykłady opisane powyżej'
-[4-(3-bromo-femyioammo)-chmaz;olin-6-yio]-pirolo-2, 5-dion;
1-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolln-6-ylo]-prop-2-en-l-on;
ester 4-(3-bromo-fenyloammo)-chinazolin-6-ylowy kwasu akrylowego,
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-P-etenylo-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]fosfonamidan metylu;
ester 4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylowy kwasu akrylowego; 1-[4-(3-bromo-fenyloammo)-chinazolin-6-yio]-but-3-en-2-on;
ester 4-(3-chloro-4-fluoro-femyloamlno)-7-metoksy-chinazolin-6-ylowy kwasu akrylowego; N-[4-(3-bromo-fenyloamlno)-7-(3-morfohn-4-ylo-propoksy)-plrydo[3,6-d]-plrymidyτl-6-ylo]-akryloamid;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo)-amid kwasu penta-6,3-dicncwego,
190 489 [4-(3-b(dmo-fsnyloamino)-chinaadlm-6-yld]-amiH kwasu propa-1,2-diend- l -sulfonowego, N-[4-[(3-bromdfenylo)amino)-6-chinazdlinylo]-(l,2-p(opaHisnyld)fosfonamidan metylu; N-[ l -(3-bIΌmo-fenyloamind)-9N-2,4,9-tnaaa-fluo(sn-7-yld]-akryloamiH;
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-9N-1 )3,9-tnaaa-fluorsn-6-yld]-a.kryloamlH,
N-[4-(3-chldrd-4-fluocd-fenyloammo)-chinaadhn-6-ylo]-akryloamiH;
N-(4-fsnyldmsęyldamino-chmaaolin-6-ylo)-akryloamld;
(S)-N-[4-(l-fenylo-styldamino)-chlnazdlin-6-ylo]-akryloamid;
(R)-N-[4-(l-Fsnyld-etyloamind)-chinazolin-6-yld]-akryldamid;
[4-(3-chldro-4-fluoro-fenyldamino)-chlnaadlm-6-ylo]-amiH (3-Himetyloamind-p(opylo)-amid kwasu but-2-enodiowego,
N-[4-(3-chlord-4-Ωuoro-fenyloammo)-pirydlo[3,4-d]-plrymldlyn-6-ylo]-akryldamld; N-[4-(3-clllΰrΰ-4-fluoro-fenyloammd)-pi(ydo[3,4-H]-plrymidyn-6-ylo]-N-metyld-akryldamid; [4-(3-chlorΰ-4-Ωuo(o-fsnyloammo)-pirydtś[3,4-cl]-pirymiHyn-6-ylo]-amlcl (3-dimetyloamind-prdpylo)-amlH kwasu but-2-endHiowsgo;
[4-(3-cbloro-4-fłudrΌ-fsnyldamino)-plrydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo)-amid (3-imidazdl-l-ilo-prdpyld)-amiH kwasu but-2-snoHiowsgś;
[4-(3-chlord-4-fludrΌ-fenyldamino)-piryHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-HifluoIΌ-8-mdrrohn-4-yld-okt-2-sndwegd;
[4-(3-chldrd-4-fludrd-fenyldammo)-piryHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amid kwasu 8-dimetyldammo-4,4-Hifludro-okt-2-sndwsgd;
[4-(3-chldrd-4-fludrd-fenyldamino)-pi(yHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amiH kwasu 7-dimetyloamind-4,4-Hιfludro-hept-2-snowego;
[4-(3-chloro^-fłudro-fenyldammo)-pirydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-y^-amid kwasu 4,4-Hirluoro-7-mo(folln-4-yld-hspt-2-endwego;
[4-(3-chldrd-4-fludro-fsnyloamlno)-pl(yHd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-beks^-ynowego, [4-(3-chlo(O-4-fluoro-renyldamind)-pi(yHd[3,4-H]-plrymiHyn-6-yld]-amld kwasu 6-morfolln-4-yld-bskt-2-yndwego;
[4-(3-cblo(O-4-fluorΌ-fsnyloamind)-pirydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-yld]-amid kwasu 7-dimstyldamind-bspt-2-ynowego;
[4-(3-cblo(O-4-ΩuorΌ-fenyloamino)-pi(ydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 7-morfdbn-4-ylo-bept-2-yndwegd;
[4-(3-cblo(O-4-fludrΌ-fsnyloammo)-plrydd[3,4-H]-pirymlHyn-6-ylo]-amid kwasu 5-dimetyloamino-pent^-ynowego;
[4-(3 -cbloro-4-fłuoro-fenyldamino)-pirydd[3,4-H] -pirymiHyn-6-ylo] -amid kwasu 5 -morfolin-4-ylo-psnt-2-yndwegd;
[4-(3-cbloro-4-fludro-fsnyloamino)-plrydd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amiH kwasu 5-ImiH-zol-1 -ilo-pent^-ynowego;
[4-(3-cblo(O-4-Ωudrś>-fsnylo-mnno)-pi]ydo[3,4-d]-pirymldiyn-6-yld]-amld kwasu 5-(4-metyld-piperaayn-1 -ylo-pent^-ynowego;
ester 2-(4-mstylo-pipsrazyn-l-ylo)-etylowy kwasu 4-[4-(3-cbldro-4-fludro-fenyloamino)-pirydd[3,4-H]-pirymidyn-6-ylka(bamdild]-but-3-sndwsgd;
ester 2((imid;ad:ιlιljylo-tetylowy iw-s^u 4-[4--(3chlośo-4-fuośo--etnyOśUmnoś-pirydo[3,4-d] -pirymidyn-6-yldkarbamoilo] -but-3 -enowego, l-{[4-(3-chloro-4-fluord-fenylo-mino)-pirydlo[3,4-H]-pirymidlyn-6-yld]-amidl} 5-[(3-morfolinCylo-propylohamiH] kwasu psnt-2-enddiowegd;
l-{[4-(3-chldrd-4-fluord-fsnylojmHno)-plydo[3,4-d]-p(y,mudjnl-6-ylo]-amldl} 0-[(3-Histyioammo-prdpyld)-amid] kwasu pent-2-snoHidwsgo;
ester Z-morfolinCylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-clhośo-4-fuoro-fenyloamlnd)-plrydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylokarbamdilo]-but-3-enowegd;
l - {[4-(3-chloro-4-fludro-fenyloamino)-piryclo[3,4-d]-pίrymidjnl-6-ylo]-amld} 5- {[3-4-metylo-piperaayn-l-ylo)-propylo]-amicl} kwasu pent-2-snodidwegd;
(3-cbld(d-4-fludrd-fenylo)-{6-[2-(3-Himetyloamino-prdpdksy)-stenosulronyld]-plr·ydo[3,4-H] -pirymidyn^-ylo} -amina;
190 489 (3-chloro-4-fluoro-fenylo)-(6-{2-[4-(4-metylo-pίperązyn-1-ylo)-butyloąmlno]-stsnosulfonylo} -plrydo[3,4-d]-plrymldym-4-ylo)-ąmina;
(3-chloro-4-fluoro-fenyld)-[6-(5-rndrfolin-4-ylo-pent-1-eno-1-sulfonylo)-plryad[3,4-d]-pirymidynA-ylo} -amina;
(3-chldro-4-fludro-fsnyld)-(6-etendsulfinyld-pirydo[3,4-d]-plrymldyn-4-ylo]-amlną; ester 6-morfolim-4-ylo-styldwy kwasu 3-[4-(l-Fenylo-styldamlno)-chlnąeohn-6-ylokarbąmollo)-akryIoweod;
(4-imiaąaol-1 -llo-butyloI-ąmid [4-( 1 -fenylo-etyldąminoI-chlnazolm-6-ylo]-amid kwasu but-2-sndaldwego;
ester 3-aietyldαmino-prdpyldwy kwasu 4-[4-(1-fenyld-etyloamlmo)-chinazolm-6-yldkąrbamdild]-but-3-enowegd;
5- {[2-(4-metylo-pipedaziPl-1 -ylo--etylo--amld'- m id}4-1 - -feny1o-elyldamino)-nhldazolin-6-y^-amid} kwasu pent-2-snoaiowegd;
[4-(1-fenylo-etyloammdI-chlnazolln-6-yld]-amla kwasu 4,4-dlfiudro-7-mdrfdhn-4-yld-hept©-enowego;
[4-(1-fsnylo-etyloαmindI-chmaeolin-6-yld]-amia kwasu 7-dimetyldammo-4,4-dlfluoro-hept-2-enowego;
[4-(1-fsnylo-etyloammo)-chinąeołlm-6-yld]-ąmid kwasu 7-imidąaoM-llo-hept-2-ynowego; [4-(1-fsnylo-etyloąnind)-chiInąeolin-6-ylo]-amia kwasu 6-dimstyloąmmo-heks-2-ynowego; [4-(3-bromo-fenyldamino)-pirydo[3,4-a]-pirymlayn-6-yld]-ąmla (3-aimstyldąmmo-propylo)-amia kwasu but-2-enodidwsgo;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydd[3,4-a]-pirymidyn-6-ylo]-amid (3-imldazdl-1-llo-prdpylo)-αmla kwasu but-2-enoaldwegd;
[4-(3-bromo-fenyloαmmo)-piryad[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-8-mdrfolin-4-ylo-okt-2-endwsgd;
[4-(3-bromo-fenyloąmino)-piryad[3,4-a]pirymiayn-6-yld]-amid kwasu 8-dimetyloąmlno-4,4-aifludro-dkt-2-endwego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-piryao[3,4-d]-pirjmidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-4,4-difludro-hept-2-emdwego;
[4-(3-bromo-fenyloammd)-piryad[3,4-d]-pirymiayn-6-ylo]-amld kwasu 4,4-difluoro-7-mdrfdlin-4-yld-hspt-2-snowsgd;
[4-(3-bromo-fenyloαrnindI-plryZo[3,4-a]-plryrniZyn-f^-ylo]-ąmlZ kwasu 6-dimstyldąmino-heks^-yi-iowego;
[4-(347IΌmo-fenyldąmlnoI-pirydo[3,4-a]-plrymlZyn-()-ylo]-aIniZ kwasu 6-morfolm-4-ylo-heks-2-y-nowego;
[4-(3-bromo-fenyloąmino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amia kwasu 7-dimstyldamino-hept-2-yndwsgd;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-morfolin-4-ylo-hept-2 ^nowego;
[4-(3-bromo-fenyldamlnd)-plryad[3,4-a]-pirymlayn-6-ylo]-amia kwasu 5-almstyldamino-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamlndI-plrydo[3,4-a]-plrymldyn-6-yld]-amla kwasu 5-morfolm-4-ylo-pent©-^nowego;
[4-(3-bromo-fenyloaminoI-plrydo[3,4-d]-pirymiayIn-6-ylo]-amia kwas 8-lmidazol-1-ild-pmt-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-piryad[3,4-d)pirymidyn-6-ylo]-ąmid kwasu 8-94-mstylo-plperazyn-1 -ylo)-pnnt-2-ynowego;
ester 6-(4-metylo-plpsrazyn-1-ylo)-styldwy kwasu 4-[4-(3-bromd-fenyloamindI-plryad[3,4-d]-plrymldyn-6-yldkarbąmo-llo]-but-3-endwsgo;
ester 6-lmldazol-1-llo-stylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyldąmmd)-pirydo[3,4-aIplrymiZyn-6>-ylkarbamoilo]-but-3-snowegd;
1-{[4--3-bromo-fenyloąmmo)-piryad[3,4-d]-plrymldyn-6-ylo]-ąmid} 8-[(3-mdrfolm-4-yld-prdpyldI-amia] kwasu pent-2-enddlowsgo;
190 489
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid} 5-[(3-dietyloamino-propylo)-amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester Z-morfolinM-ylo-etylowy kwasu 4-[4-(3(bromO(fenyloamino)-pirydo[3,4-d](pi( rymldyn-6-ylokia·bamoilo](but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromO(fenyloamlno)-pirydo[3.>4(d]-pirymidyn-6-ylo](amid} S-^^-metylo(piperazyn-1-ylo)-propylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
(3(br(:)mo-fenylo)-{6([2-(3-dimίetyloamino-propoksy)-etenosulfonylo](plrydo[3,4-d]-pi( rymidyn^-ylo} -amina;
(3(bromo-fenylo)-(6-{2([4((4-metylo-piperazyn-1(ylo)-butyloamino]-etenosulfonylo}pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(3-bromo-fenylo)([6-(5-morfolin-4(ylo-pent-1-eno-1-sulfbnylo)-pirydo[3,4-d]-pirymi( dyn^-ylohamina;
(3-bromO(fenylo)((6(etenosulfinylo-pirydo[3,4-d] pirymidyn^-ylohamina; [A-O-chloro^-fluoro-fenyloaminobchinazohn^-yloEamid (3-dlmetyloamino-propylo)( amid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluoro-fenyloamino)-chlnazolln(6(ylo](amld (3-imidazol-1 -ilo-propylo)amid kwasu but-2-enodiowego, [4-(3(Chloro-4(fluorΌ-fenyloammo)(Chmazolln-6-ylo](amid kwasu 4,4(dlfluorΌ-8-mor( folm-i-ylo-okt^-enowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorΌ-fenyloamino)-chinazohn-6-ylo]-amid kwasu 8-dimetyloamino-4,4-di fluoro-okt-2-enowego;
[4-(3(Chloro-4-fluoro-fenyloammo)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino^A-difluoro-hept-^-enowego;
[4-(3(Chloro-4(fluorO(fenyloamino)(Chinazolin-6-ylo](a.mid kwasu 4,4-difluoro-7-morfolin-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-(3(Chloro-4(fluoro-fenyloammo)-chlnazohn-6-ylo](amid kwasu 6-dimetyloammohek8(2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4(fluoro-fenyloamlno)-chinazolin(6-ylo](amid kwasu ó-morfolin^-yloheks-2-ynowego;
[4((3(Chloro-4-fluorO(fenyloamino)(Chmazohn-6(ylo]-amid kwasu 7-dimetyloaminO( hept-2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorO(fenyloamino)-chlnazolm-6-ylo]-amid kwasu 7(morfolm-4-ylO( hept-2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorO(fenyloammo)(Chmazohn-6-ylo](amld kwasu 5-dimetyloamlnO( pent-2-ynowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluorO(fenyloammo)-chinazohn-6(ylo]-amld kwasu 5-morfolin-4-ylopent-2-ynowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluoro-fenyloammo)-chmazolm-6-ylo](amid kwasu 5-lmidazol-1-ilO( p ent-2 -ynowego;
[4((3(Chloro-4-fluoro-fenyloamino)-chinazolm-6(ylo](amld kwasu 5-(4-metylopiperazyn-1 -yloEpent-Z-ynowego;
1-J'[4--(3-chk)IΌ(4-ΠuorΌ-fenyloamlno)(Chinazollrl-6(ylo](amld} 5-[(3(morfolm(4-ylO( -propylohamid] kwasu pent-2-enodiowego;
1-{[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloammo)(Chlnazohn-6-ylo]-amid} 5([(3(dletyloammo-propylo)-amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfolin(4(ylo-etylowy kwasu 4-[4((3-chlorO(4-fluoro-fenyloamino)-chinazolm-6-ylokarbamoi Io] -but- 3 -enowego;
1-{[4-(3-chloro-4(fluoro-fenyloamino)(Chinazohn(6(ylo]-amid} 5-{(3((4-metylo-pipera( zyn-i-ylohpropylotyamid} kwasu pent-2-enodiowego;
(3(ChlorO(4(fluor)fenylo)-{6)-[2-(3(dimetylcalmm))-propoksy)(etenosLllfonylo](ChmazO( lin-4-ylo}-amina;
(3-chloIΌ-4-fluoro-fenylo)-((}({2-[4-(4-metylo-plperazyn-1-yk))(butyloamlnoj(etenosulfonylo} -chinazolm^-ylohamina;
190 489 [4-(3-bromo-fenyIoammo)-chmazohn-6-ylo]-amid (3-dimetyloamino-propyIo)-amid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid U-imidazol-lilo-propylojamid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-8-morfolm-4-ylo-okt-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 8-dimetyloamino-4,4-difluoro-okt-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-4,4-difluoro-hept-2-eno wego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-7-morfohn-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-heks-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-heks-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-hept-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 7-morfolin-4-ylo-hept-2-ynowego [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-dimetyloamino-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-morfolin-4-ylo-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwas 5-imidazol-(-ilo-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pent-2-ynowego;
ester 2-(4-metylo-piperaz;yr-(-ylo)-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
ester 2-imidazol-lylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-[(3-morfolin-4-ylo-propylo)amid] kwasu pent-2-enodiowego;
- {[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-[(3-dietyloamino-propylo)amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfohn-4-ylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-{[3-(4-metylo-piperazyn-(-ylo)-propylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfolin-4-ylo-etylowy kwasu 3-[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylokarbamoilo] -akrylowego;
(4-imidazol-1 -ilo-butylo)-amid [4-( 1 -fenylo-etyloamin.o)-pirydo[3,4-d]-piiymidyn-6-ylo]-amid kwasu but-2-enodiowego;
ester 3-dietyloammo-propylowy kwasu 4-[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
5-{[2-(4-metylo-piperazyn-(-ylo)-etylo]-amid} 1-{[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
[4-(1-fenylo-etyloammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-7-morfohn-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-((-fenylo-etyloamlno)-pirydo[3,4-d]-plr·ymidyn-6-ylo]-amld kwasu 7-dimetyloammo-4,4-difluoro-hept-2-enowego;
[4-((-fenylo-etyloamlno)-plrydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-imidazol-b-ilo-hept-2-ynowego;
190 489 [4-( 1 -fenylo-etyloamino)-eirydo[3,4-d]-eirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-heks-2-ynowego, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-fluorochinazolin---ylo]amid (3-dImetyloaminoeropylo)amid kwasu but-2-enodiowego;
[7-chloro-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-chinazolin-6-ylo]amid (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu but-2-enodiowego;
N-[4-[3-(bromofenylo)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chlnazolin-6-ylo]-akryloamid; oraz
N-[4-[13-(chloro-4-flrorofenylo)amino]-5-fluoro-7-(-)N-lmidazollo)propoksy]-chlnazolin-6-ylo]-akryloamid.
Metody biologiczne
Kultura tkankowa
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 otrzymano z American Type Culture Collection, Rockville, MD, i trzymano jako monowarstwy w dMEM (pożywka Eagle zmodyfikowana przez Dulbecco)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) zawierającej -0% płodowej surowicy bydlęcej. Dla prób inhibicji wzrostu, rozcieńczenia określonego związku w -0 μΐ umieszczano w 24-dołkowych płytkach Linbro (-,7 x -,- cm, płaskie dno), następnie dodawano komórki (2 x -04) w 2 ml pożywki Płytki inkubowano przez 72 godziny w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej, 5% CO2 w powietrzu. Wzrost komórek określono metodą zliczania komórek elektronicznym licznikiem komórek Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL).
Oczyszczanie kinazy tyrozyny receptora naskórkowego czynnika wzrostu
Ludzką kinazę tyrozyny receptora EGF wydzielono z komórek ludzkiego raka naskórkowego A43- następującym sposobem. Komórki hodowano w walcowych butlach w pożywce dMEM/F-2 (Gibco/BRL) zawierającej -0% płodową surowicę bydlęcą. Około -09 komórek lizowano w 2 objętościach bufora zawierającego 20 mM N-[2-hydroksyetylo]-eiperazyno-N'-[kwas 2-etanozulfonowy] (Hepes), pH 7,4, 5 mM glikol etylenowy-kwas 1,2-di(2-aminoetoksy)etano-N,N,N',N'-tetraoctowy (EGTA), 1% Triton Χ-100, 10% gliceryny, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 5 mM fluorku sodu, 4 mM pirofosforanu, 4 mM benzamidu, - mM ditiotreltolu (DTT), 80 μg/ml aprotyniny, 40 μ g/ml leupeptyny i i mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF). Po odwirowaniu przy przyspieszeniu 25000 g przez 10 minut supernatant wprowadzono na szybką kolumnę Q sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ) i eluowano liniowym gradientem od 0,1 M NaCl do 0,4 M NaCl w 50 mM Hepes, 10% gliceryny, pH 7,4. Frakcje o aktywności enzymu zebrano, podzielono na próbki i trzymano w temperaturze --00°C. Receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR), pochodzący z płytek czynnik wzrostu (PDGF), insulinę i kinazy tyrozyny c-src otrzymano sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Np., patrz Fry, i in., „Strategies For The Discovery Of Novel Tyrosine Kinase Inhibitors With Anticancer Activity, Anticancer Drug Design, -994; 9.331-35-.
Próby kinazy tyrozyny
Próby enzymatyczne dla określenia IC50 przeprowadzono w 9--dołkowych płytkach filtracyjnych (Millipore MADVN-550, Millipore, Bedford, MA). Łączna objętość wynosiła 0,- ml z 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 μM wanadanu sodu, 40 mM chlorku magnezu, -0 μM trifosforanu adenozyny (ATP) zawierającego 0,5 μθ [32P]ATP, 20 μg eoli(kwasu glutaminowego)/tyrozyny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 10 ng receptora kinazy tyrozyny EGF i odpowiednie rozcieńczenia inhibitora. Wszystkie składniki poza ATP dodaje się do dołka i płytkę inkubuje przez wytrząsanie przez -0 minut w temperaturze 25°C. Reakcję rozpoczyna się dodając [3^ATO, i płytkę inkubuje się w temperaturze 25°C przez -0 minut. Reakcję przerywa się przez dodanie 0,1 ml 20% kwas trichlorooctowego (TCA). Płytkę trzyma się w temperaturze 4°C, przez co najmniej -5 minut dla umożliwienia strącenia substratu Dołki przemywa się następnie 5 razy 0,2 ml - 0% TCA i określa włączenie 32P licznikiem beta płytek Wallac (Wallac, Inc., Gaithersburg, PA) Próby z użyciem międzykomórkowych domen kinazy receptorów ODGF, FGF i insuliny, jak tez tych c-src, przeprowadzono jak opisano dla receptora EGF, jedynie włączając -0 mM chlorku manganu w reakcję.
190 489
Procedura hybrydyzacji Western
Otrzymano ekstrakty przez lizę monowarstw w 0,2 ml wrzącego bufora Laemlli (2% dodecylosiarczanu sodu, 5% betamerkaptoetanolu, ‘0% gliceryny i 50 mM tris[hydroksynetylo]-anmometanu (Tris), pH 6,8), i lizaty ogrzewano do 100°C przez 5 minut. Białka w lizacie oddzielono metodą elektroforezy na żelu poliakryloamidowym i elektroforetyczme przeniesiono na nitrocelulozę. Błonę przemyto raz ‘0 mM Tris, pH 7,2, ‘50 mM NaCl, 0,01% Azide (TNA), i blokowano przez noc w TNA zawierającym 5% albuminy surowicy bydlęcej i 1% albuminy jaja. Błony hybrydyzowano przez 2 godziny z antyfosfotyrozynowym przeciwciałem (UBl, 1 μ g/ml w buforze blokującym) i następnie przemyto dwukrotnie TNA, raz TNA zawierającym 0,05% detergentu Tween-20 i 0,05% detergentu nomdet P-40 oraz dwukrotnie TNA. Błony inkubowano następnie przez 2 godziny w buforze blokującym zawierającym 0,1 pCi/ml [l25 ljbiałka A i następnie przemyto ponownie jak powyżej. Po osuszeniu plam, załadowano je do kasety z filmem i naświetlano na filmie rentgenowskim X-AR (Eastman Kodak Co., Rochester, NY) przez 1 do 7 dni. Natężenia pasm określano gęstościomierzem laserowym Molecular Dynamics.
Próba autofosforylowania
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 hodowano w 6-dołkowych płytkach do około 80% zlewania i następnie inkubowano w pożywce bez surowicy przez 18 godzin. Podwójne zestawy komórek potraktowano wieloma stężeniami wyznaczonego związku testowanego jako inhibitor przez ‘5 minut. Komórki stymulowano następnie 100 ng/ml EGF przez 5 minut i ekstrakty utworzono jak opisano przy procedurze hybrydyzacji Western.
Protokół testu nieodwracalności
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 hodowano w 6-dołkowych płytkach do około 80%o zlewania i następnie inkubowano w pożywce bez surowicy przez ‘8 godzin. Podwójne zestawy komórek potraktowano wieloma stężeniami wyznaczonego związku testowanego jako nieodwracalny inhibitor przez ‘ lub 2 godziny. Jeden zestaw komórek stymulowano następnie 100 ng/ml EGF przez 5 minut i wytworzono ekstrakty jak opisano przy procedurze hybrydyzacji Western. Drugi zestaw komórek odmyto od związku ogrzaną pożywką bez surowicy, inkubowano przez 2 godziny, przemyto ponownie, inkubowano przez 2 godziny, przemyto ponownie i następnie inkubowano 4 godziny. Ten zestaw komórek stymulowano następnie EGF i ekstrakty wykonano podobnie jak dla pierwszego zestawu komórek.
Wyniki
Tabela 1 pokazuje wartości lC50 różnych związków dla inhibicji wydzielonej kinazy tyrozyny receptora EGF w pierwszej kolumnie, i dla inhibicji stymulowanej EGF auto fosforylacji receptora EGF w komórkach A431 w drugiej kolumnie. Większość związków według niniejszego wynalazku inhibitowała wydzielony enzym z niską nanomolową lub subnanomolową siłą i większość miała niską nanomolową siłę przy inhibicji komórkowej auto fosforylacji Tabela 2 wskazuje zdolność komórek A43‘ do odzyskiwania aktywności autofosforylacji receptora EGF po pełnej supresji enzymu przez te związki i ich usunięciu z pożywki. Pierwszy zestaw ekstraktów komórkowych (druga kolumna) pokazuje, ze wiele związków badanych całkowicie tłumiło autofosforylację receptora EGF po początkowych 2 godzinach inkubacji. Trzecia kolumna w tabeli 2 pokazuje procent przywrócenia aktywności autofosforylacji receptora EGF po przemywaniu i inkubacji w wolnej od związku pożywce, jak opisano w metodyce. Co najmniej 30 związków zachowało 50% lub większą inhibicję aktywności kinazy po takim potraktowaniu, przy czym co najmniej 23 związki wykazały 90%-100% inhibicję oryginalnej aktywności enzymu. Komórki potraktowane wszystkimi innymi badanymi związkami były w stanie odzyskać 86 % do 100% swojej zaleznej od EGF aktywności autofosforylacji. Badania odwracalności, w których czas inkubacji przedłuzano, wskazują, ze czas wymagany do przywrócenia 50% aktywności wynosił 21 godzin (tabela 3). Specyficzne wymaganie na boczny łańcuch dla nieodwracalnej interakcji ilustruje fakt, ze związek 9, bardzo bliski analog związku 3 z równie silną aktywnością inhibicyjną wobec enzymu, był całkowicie odwracalny. Ponadto konieczność występowania sprzężonego alkenu w bocznym łańcuchu wykazano porównując związki 3 i 11 z ich nasyconymi analogami 17 i 28. W tych przypadkach związki
190 489 wszystkie wykazują podobną siłę wobec wydzielonego enzymu i nie różnicują się w próbie autofosforylacji, lecz związki 17 i 28 nie działają inhibicyjnie pod koniec 8 godzin przemywania, podczas gdy nieodwracalne inhibitory, związki 3 i 11, wykazują 89% i 100% inhibicji enzymu po tym czasie
Tabela 4 ilustruje, ze związek 3 zachowuje bardzo wysoką specyficzność wobec kinazy tyrozyny receptora EGF w przeciwieństwie do innych kinaz tyrozyny, i wskazuje, ze aktywny boczny łańcuch w przykładzie 3 nie oddziaływuje bez wyboru z innymi enzymami.
Na koniec, związek 3 testowano na jego zdolność do inhibicji namnazania komórek ludzkiego raka naskórkowego A431. Otrzymano IC50 0,30 ± 0,09 mikromoli wskazujące na jego zdolność do zatrzymania wzrostu nowotworu.
Właściwości nieodwracalnego inhibitora są interesujące, ponieważ może on pomóc ominąć lub rozwiązać potencjalne problemy krótkiego półtrwania w osoczu i/lub wymagania na przedłuzoną supresję swego celu. Jeden zastrzyk w odpowiedniej dawce nieodwracalnego inhibitora byłby dostateczny do zatrzymania istniejącej aktywności celu, a przywrócenie tej aktywności zależałoby od szybkości resyntezy celu. Ponieważ wiadomo, że czas półtrwania obrotu metabolicznego receptora EGF wynosi 20 godzin w komórkach A431, inhibitor mógłby utrzymywać supresję receptora przy podawaniu raz lub dwa razy dziennie. Eliminuje to potrzebę wielu zastrzyków lub stosowanie infuzji lub pomp osmotycznych. Alternatywnie, może to pozwolić na stosowanie niższych dawek w reżimie wielokrotnego lub ciągłego dawkowania z uzyskaniem działania nieodwracalnego inhibitora, ponieważ aktywność receptora nie byłaby tłumiona w warunkach równowagi wiązania.
Tabela l
IC 50 z przykładów w porównaniu z aktywnością wydzielonej kinazy EGFR , autofosforylacją EGFR w EGFR komórek A431
Przykład IC50 kinazy tyrozyny EGFR (nM) IC50 autofosforylacji (nM)
1 2 3
2 2,700 156
3 0,360 14,0
4 89,000 2090,0
5 1l,000
6 104,000
7 27,000 130,0
8 0,029 13,0
9 0,460 20,0
ll 0,840 2,7
12 910,000 > 10000,0
13 1,600 90,0
14 0,250 53,0
15 l,200 16,0
190 489 c d tabeli 1
1 2 3
16 3,700 2450,0
17 1,900 60,0
18 1,600 2,3
19 0,420 4,7
20 0,910 4,5
21 3,600 5,3
22 1,500 27,0
23 2,000 18,0
24 4,000 7,9
25 3,000 21,0
26 1,700 3,0
27 3,300 194,0
28 0,520 15,0
29 1,200 28,0
30 1,400 2,7
31 0,550 8,7
32 1,750 35,0
33 0,890 10,0
34 0,470 5,5
35 0,540 108,0
36 0,910 3,4
37 0,480 8,3
38 0,170 13,0
39 1,600 44,0
40 0,760 2,4
41 1,100 5,6
42 23,000 173,0
43 1,400 24,0
44 21,000 327,0
190 489 c d tabeli 1
‘ 2 3
45 1,600 1039,0
46 ‘200 120,0
47 2,700 67,0
48 1,100 27,0
49 4,200 2280,0
50 0,500 7,7
51 9,100 77,0
52 0,690 20,0
53 0,810 52,0
54 2,400 108,0
55 0,370 > 500,0
56 0,440 59,0
57 0,430 > 500,0
58 124,000 > 500,0
Tabela 2
Przywrócenie aktywności autofosforylacyjnej receptora EGF w komórlach A431 po wystawieniu na dziabnie 2 μΜ inhibitora
Przykład nr % kontrolnych po 2 godzinach inkubacji % kontrolnych po 8 godzinach inkubacji w pożywce bez leku Nieodwracalny
‘ 2 3 4
2 0 92 N
3 1 13 T
4 55 98 N
5 N
6 N
7 N
8 0 95 N
9 0 99 N
11 0 0 T
12 85 100 N
190 489 c d tabeli 2
1 2 3 4
13 l 90 N
14 0 50 T
15 0 85 N
16 30 85 N
17 0 100 N
18 0 0 T
19 0 0 T
20 0 0 T
21 0 0 T
22 0 0 T
23 0 0 T
24 0 0 T
25 0 0 T
26 0 0 T
27 0 96 N
28 0 100 N
29 0 100 N
30 0 0 T
31 0 35 T
32 0 0 T
33 0 0 T
34 0 0 T
35 0 20 T
36 0 0 T
37 0 0 T
38 0 0 T
39 0 80 N
40 0 0 T
41 0 0 T
42 12 50 T
190 489 c d tabeli 2
1 2 3 4
43 0 0 T
44 13 42 T
45 0 21 T
46 19 59 T
47 0 26 T
48 0 53 T
49 50 75 N
50 0 32 T
51 -2 32 T
52 0 0 T
53 0 0 T
54 0 3 T
55 32 32 T
56 0 0 T
57 43 39 T
58 81 95 N
Tabela 3
Odwracalność inhibitora autofosforylacji receptora EGF w komórkach A431 potraktowanych przez 2 godziny 2 pM związku 3 lub związku 9
Godziny w pożywce bez związku Związek 3 % kontrolnej autofosforylacji Związek 9%> kontrolnej autofosforylacji
0 0 4
4 12 24
8 23 -00
23 54 -00
Tabela 4
Wpływ związku z przykładu 3 naIC50 inhibicji różnych kinaz tyrozyny (nm)
EGFR C-SRC Insulina PDGF FGF1
0,36 >2500 > 50000 > 50000 > 50000
190 489
Dane in vivo
Samice nagich myszy (NCr nu/nu, Taconic Farms) l8-20 g otrzymały podskórnie fragmenty nowotworu (około 30 mg) w region prawej pachy w dniu 0 Nowotwór użyty w tym badaniu był fibroblast NlH 3T3 transfekowany receptorem h-EGF (Decker i in., J Biol Chem, l990; 265-7009-70l5). Ten model jest silnie nowotworzący, dający l00% przyjmowania, i podwajający objętość mniej niż w 2 dni. Związek z przykładu 3 podawano dootrzewnowo, co l2 godzin w dniach 3 Ho 7 przez łącznie l0 zastrzyków (5 myszy na grupę). Nośnikiem był 6 % HimetyldacstamiH w 50 mM bufora mlecz-nowego, pH 4,0. Objętości guzów rejestrowano trzykrotnie na tydzień mierząc długość i szerokość indywidualnych guzów i obliczając masę w miligramach zgodnie ze wzorem (a x b2 )/2, gdzie a i b są długością i szerokością guza. Procent T/C (potraStow-ns/kdntrolne) obliczono ze stosunku mediany objętości guzów potraktowanych nowotworów w porównaniu z medianami objętości guzów kontrolnych nowotworów konkretnego dnia pomiaru.
Traktowanie l00 i 30 mg/kg/zastrzyk inbibitowałd wzrost nowotworu o 40% do 50% w badaniach z dni- 7, l0, i l2 eksperymentu. Brak aktywności zauważono przy l0 lub 3 mg/kg/zastrzyk. Nie zauważono utraty wagi, śmiertelności lub klinicznych oznak toksyczności przy żadnych d-wk-ch.
% T/C
Grupa Dzień
7 l0 l2
Kontrolny l00 l00 l00
Przykład nr 3 przy 100 (mg/kg/ zastrzyk) 57 70 57
Przykład nr 3 przy 30 (mg/kg/ zastrzyk) 48 66 53
Przykład nr 3 przy 3 (mg/kg/zastrzyk) 115 138 113
Dodatkowe testy in vivo
Stosując podobne protokół j-k opisany powyżej, za wyjątkiem stosowania 6 myszy na grupę, i stosowania opisanych schem-tów dawkowania, kilka związków przetestowano wobec różnych nowotworowych betsroprasszczspów. Obejmują one model fibroblastu NlH 3T3 t(ansfekowansgd receptorem h-EGF; ludzkiego raka naskórkowego A43l, który ma silną nadsktpresjp receptora EGF; ludzkiego raka piersi MCF7, który jest wrażliwy na inhibitory receptora EGF i jest znany z ekspresji receptora EGF oraz erbB-2 i erbB-3; ludzkiego raka jajników SK-OV-3, który Haje silną n-Hekspresję erbB-2: rak- małych komórek płucnych AH-l25, który Haje ekspresję receptora EGF; oraz mysiego l6/c raka gruczołowego sutków.
Przykład 3
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowani- dootrzewnowego Hni 3 Ho 7: przy l00 mg/kg dał 4-Hniowe opóźnienie wzrostu, przy 30 mg/kg dał 2,0-Hniowe opóźnienie wzrostu.
Oferta dawkowani- dootrzewnowego dni l do l3: przy 300 mg/kg brak aktywności, przy l90 i 120 mg/kg 1 -dniowe opóźnienie wzrostu, przy 75 mg/kg 0-Hniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład ll
Nowotwór MCF-7
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni l-5, 8-l2, l5-l9: przy 47 mg/kg 17,4-dnldwe opóźnienie wzrostu, przy 28 mg/kg 22,9-dniowe opóźnienie wzrostu.
190 489
Rak gruczołowy sutków 16/c nieaktywne przy ofercie dawek 120 mg/kg.
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 75 mg/kg dał S^-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 47 mg/kg 6,6-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 29 mg/kg 2,3-amidwe opóźnienie wzrostu, przy 18 mg/kg 1,8-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
przy 75 mg/kg toksyczny.
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni 3-7, 10-14, 17-21, 24-28: przy 75 mg/kg 19,9-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
IP dąwkdwąnls raz aeienms dni 3-17: przy 75 mg/kg 11,7-dniowe opóźnienie wzrostu.
IP dawkowanie raz dziennie dni 3-7, 10-14, 17-21: przy 75 mg/kg 5,3-amidwe dpóźmienis wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
Nowotwór A431
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni 7-11,4-18, 21-25: przy 28 mg/kg dał 68,2-anidws opóźnienie wzrostu
Dawkowanie doustne raz Ζώμιμ dni 7-21: przy 200 mg/kg dał 3,8-aniows opóźnienie wzrostu, przy 100 mg/kg 2-dniowe opóźnienie wzrostu.
Nowotwór SK-OV-3
Oferta dawkowania dostanego dni 10-14, 17-21, 24-28. przy 30 mg/kg dał ł^-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 19
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 124 mg/kg dał 11,8-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 77 mg/kg 7,9-dmidwe opóźnienie wzrostu, przy 48 mg/kg ó^-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 200 mg/kg toksyczny.
Nowotwór SK-OV-3
Oferta dawkowania dostanego dm 10-14, 17-21, 24-28: przy 30 mg/kg dał 1,3-anidws opóźnienie wzrostu.
Nowotwór A431
Infuzja podskórna (Alze^ dni 9-23. przy 24 mg/kg/dzisnnis dał M-dniowe opóźnienie wzrostu przy 12 Ing/ko/dziennls dał 15-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 21
Oferta dawkowania dootrzewnowego: przy 48 mg/kg toksyczny.
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 12,5 mg/kg dal ł6,8-aniows opóźnienie wzrostu, przy 6,25 mg/kg 9,3-amidws opóźnienie wzrostu, przy 25 mg/kg toksyczny.
Infuzja podskórna 9Aleet)· przy 200, 124, 77, i 48 mg/kg/deienmle toksyczny.
Nowotwór AH-125
Infuzja podskórna (Ałzet) dni 19-33: przy 20,6 mo/kg/dzismnie dał 10,0-dniowe opóźnienie wzrostu
190 489 przy 10,4 mg/kg/dziennie dał 9,5-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 5,5 mg/kg/dziennie dał 9,5-dniowe opóźnienie wzrostu.
Nowotwór A431
Infuzja podskórna (Alzet) dni 9-23, 42-56: przy 48 mg/kg/dziennie dał 55-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 24 mg/kg/dziennie dał 60-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 12 mg/kg/dziennie dał 51-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 36
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 7 dni: przy 48 mg/kg dał 10,3-dniowe opóźnienie wzrostu.
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 25 mg/kg dał 8,7-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 12,5 mg/kg 3,5-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 50 mg/kg toksyczny.
Infuzja podskórna (Alzet): przy 200, 124, 77 mg/kg/dziennie toksyczny.
Przykład 40
Oferta dawkowania dootrzewnowego, przy 48 i 20 mg/kg toksyczny.
Nowotwór EGFR
Nieskuteczny przy 10 i 5 mg/kg przez 14 dni.
Infuzja podskórna (Alzet): przy 200, 124, 77, i 48 mg/kg/dziennie toksyczny.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł

Claims (55)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, lub wodór, i Y oznacza -D-E-F;
    D oznacza
    R
    I
    -N-,
    R
    I
    -C-,
    I
    H
    E oznacza
    O O II Π —c- -S-,
    II o
    -c=c ,
    I
    H
    -C—C-R , lub —C-=C=C;
    f'
    H
    F oznacza
    R1 oznacza wodór lub Ci-)-alkil;
    R2 i R4 oznaczają niezależnie wodór, C1-6 -alkil, -(CH2)n-Ni-pIperazynylo[N4-(Ci_6)alkil], -(CH2)n-N-imidazoil,
    -(CH.frN-morfolmyl lub podstawiony Ci-)-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    190 489
    A
    I
    -Ν—Β,
    A i B oznaczają niezależnie Ci^alkil;
    Z1, Z2 lub Z3 oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec, Ci^-alkil, Ci-6-perfluoroalkil, i R5 oznacza wodór, Ci-Có-perfluoroalkil, Ci_6-alkil, -1-okso (Ci-Cój-alkil, karboksyl, (Ciójalkiloksykarbonyl, N-(Ci.C6)alkilokarbamoil, a każda grupa Ci-6-alkilowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, r6 oznacza wodór;
    oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Zi i Z2 oznaczją wodór, a Z3 oznacza chlorowiec.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Z3 oznacza brom.
  4. 4. Związek według zastrz 3, w którym brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 w którym X oznacza ί S fi© —N—C-C-R a Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, a Y oznacza f fi fi© —N—C-C-R
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza
    2 i 5
    -N-C-C=CH lub 2 1 5 —N—S-C=CH II O
  7. 7 Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza 2 15 fSH
    ->ł-C-C=CH lub f ?, ! ΐ —N~S-C~CH II O
  8. 8. Związek według zastrz. 6, w którym r2 oznacza wodór
  9. 9. Związek według zastrz 7, w którym R2 oznacza wodór.
    190 489
  10. 10. Związek według zastrz. 6, w którym R2 oznacza -(CH2)n-morfolinyi.
  11. 11. Związek według zastrz. 7, w którym r2 oznacza -(CH2)n-morfolinyi.
  12. 12. Związek według zastrz 6, w którym R5 oznacza karboksyl, (Ct_C6)alkiioksykarbonyi lub Cu,-alkil.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O(CH2)nmorfolinyl.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-Nupiperazynylo [N4-(C -C))alkil].
  15. 15 Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-lmidazoiL
  16. 16 Związek o wzorze II
    II w którym Q oznacza
    X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza
    R
    I —N-, lub jej nie ma,
    E oznacza
    O O II u —c--S-,
    II o
    F oznacza
    190 489
    H
    R1 oznacza wodór, lub C1---alkil;
    R2 oznacza wodór, Ci_6~alkil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci-6-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    A l
    -N—B
    1 2 3
    A i B oznaczają niezaleznie Ci-6-alkil; E , E , i E oznaczają niezaleznie chlorowiec, C^-alkil;
    R5 oznacza wodór, chlorowiec, C1-6-alkil,
    H
    -C=CH fenyl i kazda grupa Cl-6-alkiiowa moze być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R6 oznacza wodór; oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe
  17. 17. Związek według zastrz 16, w którym Ei i e2 oznaczają wodór, a E3 oznacza chlorowiec
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym chlorowiec oznacza brom.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
  20. 20. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
  21. 21. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
  22. 22. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
    190 489
  23. 23. Związek według zastrz. 21, w którym X oznacza f 3 ί ί
    -W-C-C=CH
  24. 24. Związek według zastrz. 22, w którym X oznacza
    2 i 5
    KM
    -N— C-C=CH
  25. 25. Związek według zastrz. 22, w którym X oznacza
    2 i 5
    KM —N— S-C=CH II O
  26. 26. Związek według zastrz. 20, w którym X oznacza
    2 i 5
    HH —N—C—C—CH i Y oznacza wodór.
    w którym Q oznacza
    III
    190 489
    X oznacza -D-E-F, i Y oznacza wodór, albo X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F,
    D oznacza
    I
    -NE oznacza
    O
    II
    -c-,
    F oznacza
    1 5
    R R I I — C—C ,
    I
    H
    R1 oznacza wodór;
    R2 oznacza wodór;
    E1 E2, i E3 oznaczają niezależnie chlorowiec;
    R5 oznacza wodór;
    p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
  27. 28. Związek według zastrz. 27, w którym Q oznacza
  28. 29. Związek według zastrz. 28, w którym X oznacza
    2 i 5
    KH —N—C-C=CH
  29. 30. Związek według zastrz. 27, w którym E1 i E2 oznaczają wodór i E3 oznacza brom.
  30. 31. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1.
    190 489
  31. 32. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16.
  32. 33. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27.
  33. 34. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  34. 35. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  35. 36. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  36. 37. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  37. 38. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  38. 39. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  39. 40. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  40. 41. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  41. 42. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  42. 43. Związki:
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    3 - [4-(3 -bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoiIo]-kwas akrylowy ;
    ester etylowy kwasu 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-akrylowego;
    [4-(3 -bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego;
    N-(4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-chloro-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]metakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]etenylosulfonamid;
    N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akiyloamid;
    N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]metakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]etenylosulfonamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]propynamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]but-2-yn-amid;
    N-[4-(3-bromo-fenyIoamino)-pirydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
    N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-metakryloamid;
    N-[4-(3 -bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] -pirymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-8-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]buta-2,3-dienamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino] -chinazolin-6-ylo] -E,4-oksopent-2-enamid,
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-enamid;
    190 489
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]penta-2,4-dienamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E-but-2-enamid;
    N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo (3,4-d] pirymidyn-6-ylo]cynamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid;
    kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-akry!owy; i
    4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(etenosulfonylo)-pirydo[3,4-d]-pirymiidyna.
  43. 44. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  44. 45. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  45. 46. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  46. 47. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  47. 48. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  48. 49. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  49. 50. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  50. 51. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  51. 52. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  52. 53. Związki'
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-7-ylo]-N-[3-morfolinopropylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
    N-[4-[(3-metylofenylo)ammo]-7-[3-(4-morfblino)propoksy]-chmazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1,N-piperazyno)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-((3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1,N-piperazyno)propoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1,N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetylo-amino)-butoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pir^yńo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-N-(2-(N,N-dimetyloamino)etylo)-akryloamid;
    tris-tnfluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu; i
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid
  53. 54. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza-D-E-F i F oznacza
    1 5 —C——. C f I
    H i R5 oznacza karboksyl, (Ct-C6)alkiloksykarbonyl; lub
    190 489
    Y oznacza -D-E-F i F oznacza
    15 15
    H s Τ T —C=C , -C—C—R , lub —C-=C=<p
    Η H i R5 oznacza Cnj-alkil, -1-okso(Ci_6)alkil, karboksyl, (Ci_6)alkiloksykarbonyl, N-(Ci_6)alkilokarbamoil, i każda grupa Cj-,-alkiIowa jest podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej.
  54. 55. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza -D-E-F i F oznacza
    4 S s
    I ? — — C~C ,
    I
    H i R5 oznacza C|_6^^1kil.
  55. 56. Związek według zastrz. 1, w którym
    Y oznacza -D-E-F;
    X oznacza -OR4, i
    R4 oznacza -(CH2)n-Nι-piperazynyło[N4-(Cι-C6)ałkil], -(CHUn-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci-6-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    A
    I
    -N—B
    A i B oznaczają niezależnie C^-alkil.
PL97329391A 1996-04-12 1997-04-08 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie PL190489B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005778 WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329391A1 PL329391A1 (en) 1999-03-29
PL190489B1 true PL190489B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329391A PL190489B1 (pl) 1996-04-12 1997-04-08 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6344459B1 (pl)
EP (1) EP0892789B2 (pl)
JP (1) JP3370340B2 (pl)
CN (3) CN100503580C (pl)
AT (1) ATE213730T1 (pl)
AU (1) AU725533B2 (pl)
BG (1) BG63160B1 (pl)
BR (1) BR9708640B1 (pl)
CA (1) CA2249446C (pl)
CZ (1) CZ295468B6 (pl)
DE (1) DE69710712T3 (pl)
DK (1) DK0892789T4 (pl)
EA (1) EA001595B1 (pl)
EE (1) EE05289B1 (pl)
ES (1) ES2174250T5 (pl)
GE (1) GEP20012442B (pl)
HU (1) HU228446B1 (pl)
IL (1) IL126351A0 (pl)
NO (1) NO312588B1 (pl)
NZ (1) NZ332119A (pl)
PL (1) PL190489B1 (pl)
PT (1) PT892789E (pl)
RO (1) RO121900B1 (pl)
SI (1) SI0892789T2 (pl)
SK (1) SK284073B6 (pl)
WO (1) WO1997038983A1 (pl)
ZA (1) ZA973060B (pl)

Families Citing this family (618)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CN1125817C (zh) 1996-02-13 2003-10-29 曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EA003640B1 (ru) 1998-05-26 2003-08-28 Варнер-Ламберт Компани Бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины как ингибиторы клеточной пролиферации
EP1119349B1 (en) * 1998-08-18 2008-07-02 The Regents Of The University Of California Epidermal growth factor receptor antagonists for treating hypersecretion of mucus in the lungs
AU763626B2 (en) * 1998-11-19 2003-07-31 Warner-Lambert Company N-(4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-quinazolin-6-yl)-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE60037020T2 (de) 1999-07-09 2008-08-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
AU6383101A (en) * 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
CN104083365A (zh) 2001-02-19 2014-10-08 诺华股份有限公司 癌症的治疗
TWI309647B (pl) 2001-02-21 2009-05-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
US20040167134A1 (en) 2001-05-16 2004-08-26 Christian Bruns Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PT1505959E (pt) 2002-05-16 2009-02-05 Novartis Ag Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
ATE541857T1 (de) 2002-09-27 2012-02-15 Xencor Inc Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür
US7238679B2 (en) * 2002-12-23 2007-07-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7687506B2 (en) 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004095891A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置、表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410439A (pt) 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
BRPI0410634A (pt) 2003-05-30 2006-06-13 Astrazeneca Uk Ltd processo
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7452895B2 (en) * 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
HRP20080329T3 (en) 2003-09-16 2008-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI2392564T1 (sl) * 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4686465B2 (ja) * 2003-10-16 2011-05-25 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 繊維芽細胞増殖因子レセプター−１阻害物質及びその治療方法
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PT1725249E (pt) 2003-11-06 2014-04-10 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina capazes de conjugação a ligandos
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005058913A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
EP2439284B1 (en) 2004-03-31 2019-05-08 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
CN1964970B (zh) 2004-04-07 2011-08-03 诺瓦提斯公司 Iap的抑制剂
MXPA06012756A (es) 2004-05-06 2007-01-16 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
WO2005114219A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Wyeth Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
RU2389731C2 (ru) 2004-06-02 2010-05-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированное гетероциклическое соединение
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
DK2471813T3 (en) 2004-07-15 2015-03-02 Xencor Inc Optimized Fc variants
BRPI0516284A (pt) 2004-09-23 2008-09-02 Genentech Inc anticorpo construìdo com cisteìna, método de selecionar anticorpos, compostos conjugados de droga-anticorpo, composição farmacêutica, método para matar ou inibir a proliferação de células de tumor, métodos de inibir a proliferação celular e o crescimento de células de tumor, artigo manufaturado e método para produzir um composto
UY29161A1 (es) * 2004-10-15 2006-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos heterociclos
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK1817340T3 (da) 2004-11-12 2012-08-13 Xencor Inc Fc-varianter med ændret binding til fcrn
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
PL1846030T3 (pl) 2005-01-21 2019-05-31 Genentech Inc Ustalone dawkowanie przeciwciał her
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
EP3195879A1 (en) 2005-02-23 2017-07-26 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
BRPI0618668B1 (pt) 2005-11-15 2021-09-21 Array Biopharma Inc Compostos inibidores dos receptores de tirosina quinase do tipo i, composições compreendendo tais compostos, e seus usos
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
AU2007274284B2 (en) 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
ME01786B (me) 2006-08-14 2014-09-20 Xencor Inc Optimizovana antitela usmerena na cd19
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2088863A2 (en) * 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
WO2008109440A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
EP3392273A1 (en) 2007-05-30 2018-10-24 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
ES2562218T3 (es) 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
CA2703767A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EP2235059B1 (en) 2007-12-26 2015-02-18 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
JP5330498B2 (ja) 2008-03-26 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
AU2009246398A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
WO2011011027A1 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO2010028236A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
CA2742986C (en) 2008-11-07 2015-03-31 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
TWI385174B (zh) 2008-11-10 2013-02-11 Nat Health Research Institutes 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物
RU2011129230A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новая полиморфная форма 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил]азетидин-3-карбоновой кислоты
MX2011006622A (es) 2008-12-18 2011-07-12 Novartis Ag Sales novedosas.
EP2676953B1 (en) 2008-12-18 2017-03-22 Novartis AG Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid for use in the treatment of lymphocyte mediated diseases
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
MX2011007620A (es) 2009-01-16 2011-11-04 Exelixis Inc Sal de malato de n(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n '-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y sus formas cristalinas para el tratamiento de cancer.
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
MX2011009034A (es) 2009-03-11 2011-09-22 Auckland Uniservices Ltd Formas de profarmaco de inhibidores de cinasa y su uso en la terapia.
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
AR075896A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-her (factor de crecimiento epidermico)
HUE032582T2 (en) 2009-05-20 2017-09-28 Biomarin Pharm Inc Variants of c-type natriuretic peptide
HRP20140593T1 (hr) 2009-06-26 2014-08-01 Novartis Ag Derivati 1,3-disupstituiranih imidazolidin-2-ona kao cyp 17-inhibitori
HRP20191005T1 (hr) 2009-07-06 2019-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postupak sušenja bibw2992, njegovih soli i čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže taj djelatni sastojak
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (pl) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
MX2012002420A (es) 2009-08-26 2012-06-27 Novartis Ag Compuestos de heteroarilo tetra-sustituidos y su uso como moduladores de mdm2 y/o mdm4.
JP5925680B2 (ja) * 2009-09-02 2016-05-25 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
KR20120093867A (ko) 2009-09-10 2012-08-23 아이알엠 엘엘씨 비시클릭 헤테로아릴의 에테르 유도체
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
DK2491385T3 (en) 2009-10-20 2017-08-28 Diatech Holdings Inc PROXIMITY-MEDIED ASSAYS FOR DETECTING ONCOGEN FUSION PROTEINS
CA2779935A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
TW201121570A (en) 2009-11-12 2011-07-01 Genentech Inc A method of promoting dendritic spine density
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
MX2012005987A (es) 2009-11-23 2012-06-25 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
JP6184695B2 (ja) 2009-12-04 2017-08-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法
CN102648188A (zh) 2009-12-08 2012-08-22 诺瓦提斯公司 杂环磺酰胺衍生物
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
EP2523957A1 (en) 2010-01-12 2012-11-21 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CA2784211C (en) 2010-02-18 2019-12-24 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
CA2800230A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
KR20130001272A (ko) 2010-03-17 2013-01-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 및 푸린 화합물, 조성물 및 사용 방법
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CN102971340A (zh) 2010-03-29 2013-03-13 酵活有限公司 具有增强的或抑制的效应子功能的抗体
JP2013528787A (ja) 2010-04-16 2013-07-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
RU2013114360A (ru) 2010-08-31 2014-10-10 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
EP2637692A4 (en) 2010-11-12 2014-09-10 Scott & White Healthcare ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
EP2655340B1 (en) 2010-12-21 2015-01-21 Novartis AG Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CA2826643C (en) 2011-02-17 2016-04-12 Nestec S.A. Apparatus and method for isolating leukocytes and tumor cells by filtration
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2834224A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17.alpha.-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
EP2742067A4 (en) 2011-08-12 2015-03-04 Omeros Corp MONOCLONAL FZD10 ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
US12194002B2 (en) 2011-08-17 2025-01-14 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
US20130084286A1 (en) 2011-08-31 2013-04-04 Thomas E. Januario Diagnostic markers
US9062045B2 (en) 2011-09-15 2015-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds
EP2758397A1 (en) 2011-09-20 2014-07-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
SG11201400996SA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Genentech Inc Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794589A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AU2013229786B2 (en) 2012-03-08 2017-06-22 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
SG10201603896RA (en) 2012-05-04 2016-07-28 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
CN110787285B (zh) 2012-11-05 2025-06-13 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽、包括所述肽的药物组合物及使用所述肽和组合物的方法
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
HUE046961T2 (hu) 2013-02-20 2020-04-28 Univ Pennsylvania Rák kezelése humanizált EGFRVIII elleni kiméra antigénreceptor alkalmazásával
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
BR112015022545A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Constellation Pharmaceuticals Inc compostos de pirazolo e os usos disso
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
SG10201707543PA (en) 2013-03-14 2017-11-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
EP2968540A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
TWI671317B (zh) 2013-08-02 2019-09-11 輝瑞大藥廠 抗ｃｘｃｒ４抗體及抗體-藥物結合物
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
CA2922925A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
EA201600252A1 (ru) 2013-09-12 2017-05-31 Галозим, Инк. Модифицированные антитела к рецепторам антиэпидермального фактора роста и способы их использования
AU2014391422A1 (en) 2013-09-17 2015-12-17 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
JP6494633B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
MX2016004802A (es) 2013-10-18 2016-07-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso.
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
JP2017501167A (ja) 2013-12-17 2017-01-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを含む併用療法
CN112353943A (zh) 2013-12-17 2021-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
AU2015206515B2 (en) 2014-01-15 2019-12-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cartilage targeting agents and their use
ES2753361T3 (es) 2014-02-24 2020-04-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamida y profármacos de fumaratos de sulfinamida y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2015148869A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106103486B (zh) 2014-03-31 2020-04-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗ox40抗体和使用方法
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX373272B (es) 2014-07-31 2020-04-16 Novartis Ag Terapia de combinacion.
CN105705493B (zh) 2014-08-15 2017-11-28 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
ES2708030T3 (es) 2014-10-20 2019-04-08 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para explorar a un individuo en busca de un cáncer
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
KR20170096112A (ko) 2014-11-17 2017-08-23 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
WO2016105503A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
CA2981183A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Greg Lazar Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
HK1248773A1 (zh) 2015-05-29 2018-10-19 豪夫迈‧罗氏有限公司 用於癌症的治疗和诊断方法
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
HK1251493A1 (zh) 2015-06-17 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
US10029022B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
US20180201687A1 (en) 2015-07-07 2018-07-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
AU2016313263B2 (en) 2015-08-26 2021-02-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP3341732B1 (en) 2015-08-27 2023-07-12 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
KR20180050339A (ko) 2015-09-04 2018-05-14 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글리칸 어레이 및 사용 방법
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HRP20241752T1 (hr) 2015-09-25 2025-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-tigit protutijela i metode uporabe
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
PL3978500T3 (pl) 2015-12-16 2024-03-11 Genentech, Inc. Sposób wytwarzania tricyklicznych związków inhibitorów pi3k
EP3400246B1 (en) 2016-01-08 2020-10-21 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2017144668A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
KR20180121786A (ko) 2016-03-29 2018-11-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 항체, 제약 조성물 및 방법
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CA3018406A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN109154613A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
SG11201809024UA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
BR112018074192A8 (pt) 2016-05-25 2022-11-08 Inst Nat Sante Rech Med Método para tratamento de um sujeito, método para produzir uma composição celular, composição de células, composição de vacina e kit
WO2017214373A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
DK3468997T5 (da) 2016-06-08 2024-09-09 Xencor Inc Behandling af IgG4-relaterede sygdomme med anti-CD9-antistoffer med tværbinding til CD32B
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
TWI752988B (zh) 2016-07-27 2022-01-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 免疫性/治療性聚醣組合物及其用途
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES
BR112019001693A2 (pt) 2016-07-29 2019-07-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) anticorpos direcionados a macrófagos associados a tumores e seus usos
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018064076A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
RU2768747C2 (ru) 2016-09-29 2022-03-24 Асцендис Фарма Гроус Дизордерс А/С Комбинаторная терапия с агонистами cnp контролируемого высвобождения
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3039348C (en) 2016-10-21 2023-09-05 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for promoting t cells response
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
CN110290800A (zh) 2016-11-21 2019-09-27 台湾浩鼎生技股份有限公司 缀合生物分子、医药组合物及方法
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
EP3589754B1 (en) 2017-03-01 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2018158398A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US11389434B2 (en) 2017-05-18 2022-07-19 Inserm Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
EP3665197A2 (en) 2017-08-11 2020-06-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-cd8 antibodies and uses thereof
MX2020002553A (es) 2017-09-08 2020-07-22 Hoffmann La Roche Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
UY37870A (es) 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
DK3688032T3 (da) 2017-09-26 2025-12-15 Cero Therapeutics Holdings Inc Kimære engulfment-receptormolekyler og anvendelsesfremgangsmåder
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019083962A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE AND PEMBROLIZUMAB VACCINES FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER
EP3710001B1 (en) 2017-10-27 2025-06-18 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting avil expression
PL3707510T3 (pl) 2017-11-06 2024-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
IL274837B2 (en) 2017-11-24 2025-01-01 Inst Nat Sante Rech Med Combination therapy for cancer treatment
WO2019110750A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
AU2019207535B2 (en) 2018-01-15 2021-12-23 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
CN112312909B (zh) 2018-01-26 2024-07-02 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
PE20242219A1 (es) 2018-01-26 2024-11-19 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
CA3088198A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
KR20210024443A (ko) 2018-03-28 2021-03-05 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 세포 면역요법 조성물 및 이의 용도
US20210047696A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US20210024607A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
EP3775908A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011907A (es) 2018-05-10 2021-01-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer.
CA3100200A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
AU2019276092B2 (en) 2018-05-30 2025-01-23 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MY205645A (en) 2018-06-23 2024-11-02 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
AU2019305637A1 (en) 2018-07-18 2021-03-11 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a PD-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
EP3849602A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
JP7475336B2 (ja) 2018-09-21 2024-04-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳癌のための診断方法
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
WO2020070239A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
EP3866798A4 (en) * 2018-10-15 2022-07-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ENHANCED TRANSCRIPTIONAL ASSOCIATED DOMAIN (TEAD) TRANSCRIPTION FACTOR INHIBITORS AND THEIR USES
WO2020077409A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
KR20210079311A (ko) 2018-10-18 2021-06-29 제넨테크, 인크. 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
US12180207B2 (en) 2018-12-19 2024-12-31 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES2996960T3 (en) 2018-12-20 2025-02-13 Amgen Inc Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
JP7520389B2 (ja) 2019-02-27 2024-07-23 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド Ｔ細胞機能を評価して治療法に対する応答を予測するための方法および薬剤
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020178400A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TWI879768B (zh) 2019-05-03 2025-04-11 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021023650A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR102910319B1 (ko) 2019-08-15 2026-01-09 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알키닐 퀴나졸린 화합물
WO2021046159A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Genentech, Inc. Cd8 binding agents and uses thereof
CN114787144A (zh) 2019-09-26 2022-07-22 埃克塞里艾克西斯公司 吡啶酮化合物及用于调节蛋白激酶的方法
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4684786A2 (en) 2019-10-24 2026-01-28 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
CN120988055A (zh) 2019-11-04 2025-11-21 锐新医药公司 Ras抑制剂
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
JP7812056B2 (ja) 2019-11-08 2026-02-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
TWI882037B (zh) 2019-11-14 2025-05-01 美商安進公司 Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021154761A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
WO2021211776A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 California Institute Of Technology Thermal control of t-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021228956A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
MX2022015881A (es) 2020-06-18 2023-01-24 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-tigit y antagonistas de union al eje de pd-1.
TW202214253A (zh) 2020-06-18 2022-04-16 美商銳新醫藥公司 延遲、預防及治療對ｒａｓ抑制劑之後天抗性之方法
US20230266322A1 (en) 2020-06-30 2023-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
EP4204094A1 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
TWI836278B (zh) 2020-10-05 2024-03-21 美商建南德克公司 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20230165202A (ko) 2021-01-29 2023-12-05 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) Msi 암을 진단하는 방법
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
JP2024507794A (ja) 2021-02-19 2024-02-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物および使用方法
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
KR20240119868A (ko) 2021-07-28 2024-08-06 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
US20250282782A1 (en) 2021-12-17 2025-09-11 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4490146B1 (en) 2022-03-07 2026-02-18 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CN119856056A (zh) 2022-06-07 2025-04-18 基因泰克公司 用于确定包括抗pd-l1拮抗剂和抗tight拮抗剂抗体的肺癌治疗的疗效的方法
JP2025521232A (ja) 2022-06-10 2025-07-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 大環状ｒａｓ阻害剤
CA3261147A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. DOSAGE FOR TREATMENT WITH BISOPECIFIC ANTI-FCRH5/ANTI-CD3 ANTIBODIES
CN119604530A (zh) 2022-07-19 2025-03-11 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
CR20250042A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina bicíclicos
EP4568960A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
PE20250876A1 (es) 2022-08-11 2025-03-28 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos de tetrahidrotiazepina
EP4568746A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
JP2025531832A (ja) 2022-09-08 2025-09-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ＬＴＢＰ２（潜在的形質転換増殖因子β結合タンパク質２）に対する特異性を有する抗体及びその使用
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
GEAP202516749A (en) 2022-10-14 2025-07-25 Black Diamond Therapeutics Inc Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
JP2025538859A (ja) 2022-10-21 2025-12-02 公益財団法人川崎市産業振興財団 非吸着性またはスーパーステルス小胞
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
KR20250169290A (ko) 2023-04-14 2025-12-02 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CN121285742A (zh) 2023-06-08 2026-01-06 基因泰克公司 用于淋巴瘤的诊断和治疗方法的巨噬细胞特征
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176843A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
CN119039237A (zh) * 2024-08-19 2024-11-29 中国药科大学 一种喹唑啉胺化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
DK0556310T3 (da) * 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
HUT76291A (en) 1994-02-23 1997-07-28 Pfizer 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
AU5984296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
BR9607089A (pt) 1995-11-14 1997-11-11 Pharmacia & Upjohn Spa Compostos de pirimidina condensada biciclica composição farmacéutica utilização e produtos que contém os mesmos e processo para a preparação desses compostos
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CN1125817C (zh) 1996-02-13 2003-10-29 曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL126351A0 (en) 1999-05-09
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
SK141798A3 (en) 2000-05-16
GEP20012442B (en) 2001-05-25
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
PT892789E (pt) 2002-07-31
US6344459B1 (en) 2002-02-05
NO984718D0 (no) 1998-10-09
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
PL329391A1 (en) 1999-03-29
US7786131B2 (en) 2010-08-31
EE9800328A (et) 1999-04-15
HU228446B1 (en) 2013-03-28
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
HK1064675A1 (zh) 2005-02-04
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
BG102811A (en) 1999-11-30
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
RO121900B1 (ro) 2008-07-30
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
CN100503580C (zh) 2009-06-24
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
CA2249446C (en) 2008-06-17
US20030229051A1 (en) 2003-12-11
NZ332119A (en) 2001-08-31
ZA973060B (en) 1997-11-04
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
CN1218456A (zh) 1999-06-02
AU725533B2 (en) 2000-10-12
AU2446397A (en) 1997-11-07
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
CN1145614C (zh) 2004-04-14
NO312588B1 (no) 2002-06-03
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
US6602863B1 (en) 2003-08-05
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
BR9708640A (pt) 1999-08-03
NO984718L (no) 1998-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190489B1 (pl) Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AU713727B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US5945422A (en) N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
HU221741B1 (hu) Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US20030087881A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1996040142A1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO1999006378A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
KR100545274B1 (ko) 티로신키나제의비가역적억제제
HK1064675B (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases