CN102648188A - 杂环磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其可药用的盐。已经证明该化合物可作为MEK的抑制剂并因此可用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症和炎症)。

Description

杂环磺酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及杂环磺酰胺化合物及其药物组合物，特别是涉及是MEK激酶活性的特异性抑制剂杂环磺酰胺化合物。本发明还涉及该化合物以及其组合物在治疗过度增殖性疾病如癌症和炎症中的用途。
发明背景
过度增殖性疾病如癌症和炎症正受到科学界的大量关注，并且强烈渴望发现能在过度增殖性疾病的治疗中提供治疗益处的化合物。为此，进行了大量努力以识别和靶向在该疾病的增生扩散中起作用的特定机理。
一个令人感兴趣的目标是已知在细胞增殖和分化中起重要作用的有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶级联的过度活化。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，这一途径被激活。这一交互作用促进了RAS与RAF的缔合并引发了从MEK(MAP激酶)至ERK的磷酸化级联反应。已知这一途径的抑制在过度增殖性疾病的治疗中是有益的。MEK是一个有吸引力的治疗靶点，因为MEK磷酸化的仅有的已知底物是MAP激酶、ERK1和ERK2。已经在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢的原发性肿瘤样品中发现了MEK/ERK的组成活化。
MEK的磷酸化显示出增加了其对ERK的亲和力和催化活性以及其对ATP的亲和力。本发明描述了通过调节ATP结合、MEK与ERK的缔合，通过竞争性、和/或变构性和/或非竞争性的机理来抑制MEK活性的化合物。
已经在许多疾病模型中证明了MEK的活化，从而表明抑制MEK将在许多疾病中具有潜在的治疗益处，所述疾病如疼痛(参见，例如，J. Neurosci.22:478,2002;Acta Pharmacol Sin.26:789 2005;Expert Opin Ther Targets.9:699,2005;和Mol.Pain.2:2,2006中描述的在疼痛模型中的功效证据)；中风(参见，例如，J.Pharmacol.Exp.Ther.304:172,2003;和Brain Res.996:55,2004中描述的在中风模型中的功效证据：通过抑制MEK对缺血性脑损伤的显著神经保护作用)；糖尿病(参见，例如，Am.J.Physiol.Renal.286,F120 2004中描述的在糖尿病并发症中的证据)；炎症(参见，例如，Biochem Biophy.Res.Com.268:647,2000中描述的在炎症模型中的功效证据)；和关节炎(参见，例如，J.Clin.Invest.116:163.2006中描述的在实验性骨关节炎和关节炎中的功效证据)。
虽然在一些研究中已经表明MEK的抑制具有潜在的治疗益处，但是，仍然需要发现有商业应用价值的化合物。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐
Figure BDA00001741504100021
其中
X是N或C(H)；
R1是任选地被一个或多个各自独立地选自列表1的取代基取代的芳基或杂芳基；
R2是H或(C1-C6)烷基；
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或羟基-取代的(C1-C6)烷基，
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R6是H或(C1-C6)烷基；
R7是一种选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的化学部分，其中所述化学部分任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯氧基、(C2-C6)炔氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、(C3-C7)环烷基或3-至7-员杂环烷基的取代基取代，其中所述环烷基和所述杂环烷基任选地被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯氧基、(C2-C6)炔氧基、苄氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)酰基氨基或(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基的取代基取代;
列表1选自羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯氧基、(C2-C6)炔氧基、卤素、(C1-C6)烷基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6))烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二-((C1-C6)烷基)氨基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基S(O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-SO2-、(C1-C6)烷基N(H)-SO2-和二-((C1-C6)烷基)N-SO2-，其中上述烃键各自任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基或氰基的取代基取代。
可以将下面供选择的式(I)的特定典型基团并入到式(I)的定义中并将其以任意数目的适宜方式组合以便提供本发明的另一些实施方案。
在本发明的一个方面，X是N。
在本发明的另一个方面，X是C(H)。
在一个特定的实施方案中，R1是任选地被取代的苯基，更特定地，R1是任选地被一至三个各自独立地选自卤素(例如氟、溴或碘)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷硫基的取代基取代的苯基。
在另一个特定的实施方案中，R1是在2-、4-和任选地在6-位，优选地在2-和4-位上被取代的苯基。适宜的被取代的苯基是2-氟-4-溴苯基或2-氟-4-碘苯基。
R2优选地是H。
R3优选地是H或(C1-C6)烷基(例如甲基)。
R4优选地是H或卤素(例如氟)，更优选地是卤素(例如，氟)。
R5优选地是H或卤素(例如氟)，更优选地是卤素(例如，氟)。
R6优选地是H。
R7优选地是二-((C1-C6)烷基)氨基(例如二甲基氨基)、(C3-C7)环烷基(例如环丙基)、被取代的(C3-C7)环烷基((例如被(C2-C6)链烯基或任选地被一或两个羟基取代的(C1-C6)烷基(例如2,3-二羟基丙基)取代的环丙基例如，1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙基)。R7更优选地是环丙基、1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙基或N,N-二甲基氨基。
在一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物或其可药用的盐
Figure BDA00001741504100041
其中
X是N或C(H);
R1a是卤素;
R1b是卤素;
R3是H或(C1-C6)烷基;
R4是卤素;
R5是卤素;并且
R7是
(i)3-至6-员环烷基，其中所述环烷基任选地被羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基取代，其中所述(C1-C6)烷基、所述(C2-C6)链烯基和所述(C2-C6)炔基任选地被苄氧基或1至3个羟基取代，
(ii)被单环的3-至6-员环烷基或包含1至3个选自O、S或N的杂原子的单环的3-至6-员杂环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述被取代的烷基任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二-((C1-C6)烷基)-N-和(C1-C6)烷基C(O)-NH-的取代基取代，
(iii)被单环的3-至6-员环烷基或包含1至3个选自O、S或N的杂原子的单环的3-至6-员杂环烷基取代的(C2-C6)链烯基，其中所述被取代的链烯基任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二-((C1-C6)烷基)-N-和(C1-C6)烷基C(O)-NH-的取代基取代，
(iv)被单环的3-至6-员环烷基或包含1至3个选自O、S或N的杂原子的单环的3-至6-员杂环烷基取代的(C2-C6)炔基，其中所述被取代的炔基任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二-((C1-C6)烷基)-N-和(C1-C6)烷基C(O)-NH-的取代基取代，或
(v)二((C1-C6)烷基)胺。
优选地，R1a是氟、R1b是溴或碘、R4是氟、R5是氟并且R7是二-((C1-C6)烷基)氨基或(C3-C7)环烷基，其中该(C3-C7)环烷基任选地被(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷基取代，所述(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素或羟基(优选一或两个羟基)的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，X是N。其中X是N的式(Ia)的典型化合物包括：环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100061
唑-7-基]-酰胺；二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure BDA00001741504100062
唑-7-基]-酰胺；二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100063
唑-7-基]-酰胺；环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure BDA00001741504100064
唑-7-基]-酰胺；二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100065
唑-7-基]-酰胺；N-(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4,5-二氟苯并[d]
Figure BDA00001741504100066
唑-7-基)环丙烷磺酰胺；N-(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4,5-二氟-2-甲基苯并[d]
Figure BDA00001741504100067
唑-7-基)环丙烷磺酰胺；1-烯丙基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100068
唑-7-基]-酰胺；1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100069
唑-7-基]-酰胺；N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA000017415041000610
唑-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；2-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA000017415041000611
唑-7-基)环丙烷-1-磺酰胺；N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA000017415041000612
唑-7-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺；1-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA000017415041000613
唑-7-基)环丙烷-1-磺酰胺；和N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA000017415041000614
唑-7-基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺；或它们可药用的盐。
在另一个优选的实施方案中，X是C(H)。其中X是C(H)的式(Ia)的典型化合物包括：环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺；1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]酰胺；1-(2-羟基-乙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]酰胺；和2-羟基甲基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺；或它们可药用的盐。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上述化合物中的任何一种或其可药用的盐和可药用的赋形剂。
定义
本文所用的术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃部分。该链烷烃可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指包含1至6个碳原子的直链或支链的单价脂族基团(例如，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基(即，烷基-C(O)-或烷基羰基)、烷基酰氨基(即，烷基-C(O)-NH-、烷基-C(O)-N(烷基)(H)-)、烷硫基(即，烷基-S-)、烷基亚磺酰基(即，烷基-S(O)-)、烷基磺酰基(即，烷基-S(O)2-)、烷基氨磺酰基(烷基-NH-SO2-)、烷基磺酰氨基(烷基-SO2-NH-)等的烷基部分具有与上面相同的定义。当被表示为“任选地被取代的”时，该链烷烃基或烷基部分可以未被取代或者被一个或多个取代基取代(通常被一至三个取代基取代，卤素取代基如全氯代或全氟代烷基的情况除外)。“卤代烷基”是指具有至少一个卤素取代的烷基。
术语“链烯基”是指在烷基中包含至少一个不饱和度的烷基部分。该链烯基可以是直链或支链的。例如，乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基等。
术语“芳基”是指具有单(例如，苯基)或稠合环系(例如，萘、蒽、菲等)的芳族部分。典型的芳基是6-至14-员的芳族碳环。稠合的芳族环系还包括与部分或全饱和的环烷基稠合的苯基。例如，2,3-二氢茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、2,3-二氢萘基、9,10-二氢蒽基、芴基等。优选的芳基是苯基。
术语“环烷基”或“部分或完全饱和的环烷基”是指被全部氢化(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)或部分氢化(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊基、环戊-1,3-二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,4-二烯基等)的碳环。除非特别说明，否则该环烷基环通常是一种3-至12-员环，其可以是单环(如上所述)、二环(例如，八氢并环戊二烯基、二环[1.1.1]戊烷基、二环[2.1.1]己烷基、二环[2.1.1]己-2-烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.2]辛-2-烯基、二环[2.2.2]辛-2,5-二烯基等)或螺环(例如，螺环[2.2]戊烷基等)等。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。
术语“杂环”或“部分或完全饱和的杂环”是指被部分或完全氢化并且可以以单环、二环(包括稠合的环)或螺环形式存在的非芳族的环。除非特别说明，否则该杂环的环通常是一种包含1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3-至12-员环。部分饱和或完全饱和的杂环包括基团如环氧乙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、六氢嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、
Figure BDA00001741504100081
嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、
Figure BDA00001741504100082
唑烷基、噻唑烷基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基等。部分饱和的杂环还包括其中该杂环与芳基或杂芳基环稠合的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基等)。螺环的实例包括2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷基、3-氮杂螺环[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷基等。
术语“杂芳基”是指在5-至10-员芳族环系中包含至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳族部分(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、
Figure BDA00001741504100083
唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00001741504100084
唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基等)。该杂芳族部分可由单环或稠合的环系组成。典型的单环杂芳基是包含一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6-员环，典型的稠合的杂芳基环系是包含一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9-至10-员环系。稠合的杂芳基环系可以由两个稠合到一起的杂芳基环或与芳基(通常为苯基)稠合的杂芳基组成。
除非特别说明，否则术语“本发明的化合物”是指式I、Ia、I-A和I-B的化合物及其盐以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如，多晶型、溶剂化物和/或水合物)。
发明详述
本发明提供了可用于治疗可通过抑制MEK激酶活性来调节的疾病、情况和/或病症的化合物及其药物组合物。
本发明的化合物可以通过包括与化学领域众所周知的那些过程类似的过程的合成途径来合成，特别是根据本文的描述来合成。起始材料通常可得自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或者可用本领域技术人员众所周知的方法容易地进行制备(例如，通过Louis F.Fieser和MaryFieser,有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis),第1-19卷,Wiley,纽约(1967-1999 ed.),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin、包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得)中一般性描述的方法来制备)。
下面描述的反应流程提供了合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。对于各反应步骤的更详细描述而言，见下面的实施例部分。本领域技术人员将意识到，可以用其它一些合成途径来合成本发明化合物。虽然下面描述了一些特定的起始材料和试剂，但是，本领域技术人员将意识到，可以容易地用其它起始材料和试剂进行替换以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，可根据本公开物，用本领域技术人员众所周知的常规化学对用下面所述方法制备的许多化合物进行进一步修饰。
下面的流程1说明了如何制备其中R2和R6都是H且X是N的本发明化合物(在下面被称为化合物I-A)。
Figure BDA00001741504100101
中间体I(a)可以由其中Z’是一种适宜的离去基团如F的起始材料(SM-1)，用所需的氨基化合物(例如，R1-NH2)在适宜的条件下来进行制备，例如用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LHMDS)在适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)中在降低的温度下处理，然后用适宜的金属醇化物(例如醇化钠，如在R是甲基的情况中，用甲醇钠)在降低的温度下处理。优选地，该R基团在随后的步骤中起O-保护基团的作用。
中间体I(b)可以通过用本领域技术人员众所周知的标准还原条件，如用Zn和盐酸还原中间体I(a)来制备。
中间体I(c)可以由中间体I(b)，通过用适宜的羰基化剂(例如，1,1’-羰基二咪唑)在适宜的溶剂(例如，二氯甲烷)中处理来制备。两个氨基之间的羰基桥在随后的反应步骤中为该两个氨基提供了保护。
中间体I(d)可以由中间体I(c)，通过用适宜的硝化剂(例如，发烟硝酸)在降低的温度下进行处理，然后在标准还原条件(例如，Zn和盐酸)下将硝基还原来制备。
可以通过将中间体I(d)的氧去保护(例如，在R是烷基的情况中，用三溴化硼处理)，然后与所需试剂R3-C(OR)3(其中该试剂的OR起离去基团的作用)成环来提供中间体I(e)。
中间体I(f)可以通过将中间体I(e)与所需的磺酰化剂(例如，R7SO2X，其中X是适宜的离去基团(例如，Cl))反应来制备。
其中R2和R6是H且X是N的本发明化合物(I-A)可以通过用用于所用的特定氨基保护基团的适宜试剂(例如，三甲基硅醇钾)除去之前引入的氨基保护基团来进行制备。
下面的流程II说明了如何制备其中X是C(H)的本发明化合物(在下面被称为化合物I-B)。
Figure BDA00001741504100121
中间体2(a)可以由其中Z’是一种适宜的离去基团(例如，F)的起始材料SM-2，用所需的胺(R1-NH2)在适宜的条件下来进行制备，例如用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LHMDS)在适宜的溶剂(例如，四氢呋喃)中在降低的温度下进行处理。
中间体2(b)可以由中间体2(a)在适宜的条件下制备。例如，可以通过用缩醛或缩酮保护的羟基醛在存在碱(例如氢化钠或碳酸钾)的情况下，在适用于所用离去基团(Z)的适宜条件下处理来将中间体2(a)转化成中间体2(b)。
中间体2(c)可以通过中间体2(b)的环化来制备，例如，通过用三氟化硼乙醚合物在存在适宜的酸试剂(例如乙酸)的情况下处理中间体2(b)来进行环化。或者，中间体2(c)可以在适宜的条件下，在三氟乙酸(TFA)或聚磷酸介导的环化中来制备。
中间体2(d)可通过在适宜的条件下，例如用Zn和盐酸对中间体2(c)进行还原来制备。
中间体2(e)可以由中间体2(d)，通过用适宜的羰基化剂(例如，1,1’-羰基二咪唑)在适宜的溶剂(例如，二氯甲烷)中处理来制备。两个氨基之间的羰基桥在随后的反应步骤中为两个氨基提供了保护。
中间体2(f)可以通过使中间体2(e)与所需的磺酰化剂(R7SO2X，其中X是适宜的离去基团(例如，Cl))反应来制备。
其中X是C(H)且R2和R6是H的本发明化合物I-B可以通过用用于所用的特定氨基保护基团的适宜试剂(例如，三甲基硅醇钾)除去之前引入的氨基保护基团来进行制备。
起始材料(SM-2和SM-2)和试剂(R3-C(OR)3、R3-CH(OH)CH(OR)2和R1-NH2)是已知的或者可以用本领域技术人员众所周知的方法来制备。将意识到，式(I)的化合物可以用上面的方法以不同的反应顺序来制备，并且衍生物可以由上述式(I-A)和(I-B)的化合物来制备。
在上面流程中所述的化合物和中间体本身可以被分离出来或者可以以其相应盐的形式被分离出来。例如，式I和Ia(包括I-A和I-B)所示的许多化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物可药用的酸加成盐包括无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸、脂族羟基酸如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如马来酸或琥珀酸、芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸的盐。这些盐可以通过已知的成盐工艺来制备。
式I或Ia(包括I-A和I-B)的化合物还能与碱，特别是可药用的碱、如本领域已知的那些碱形成盐；适宜的该类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱如乙醇胺类、苄胺类或吡啶形成的盐。这些盐可以用已知的成盐操作来制备。
对于这些化合物而言，在存在不对称碳原子的情况中，这些化合物以单个的光学活性异构形式或其混合物，例如外消旋或非对映异构混合物的形式存在。本发明包括单个的光学活性的R和S异构体以及其混合物，例如外消旋或非对映异构混合物。
本发明包括同位素标记的或富集的本发明化合物。适于包括在本发明化合物中的同位素的典型实例包括氢的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I和125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；磷的同位素，如32P；和硫的同位素，如35S。
用重同位素如氘，即2H替换可提供由更大的代谢稳定性、例如体内半衰期增加或剂量需求降低而产生的某些治疗优势，并且因此，在某些情况中可能是优选的。
同位素标记的本发明化合物通常可用本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备例部分所述的那些方法类似的方法，用同位素标记的适宜试剂代替之前所用的非同位素标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以以未溶剂化的形式以及具有可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式存在，并且本发明意指包括溶剂化以及未溶剂化形式。对于本发明的目的而言，溶剂化物(包括水合物)是考虑的药物组合物，例如，与赋形剂组合的本发明化合物，其中所述赋形剂是一种溶剂。
本发明还涉及一种包含本发明化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
适宜的赋形剂通常包括粘合剂、抗粘剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂或其组合。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来进行制备。适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且包括诸如碳水化合物、蜡类、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。特定的载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方法和目的。溶剂通常是在本领域技术人员公认的在施用给哺乳动物时是安全(GRAS)的溶剂的基础上来进行选择的。一般而言，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和在水中可溶或可混溶的其它无毒的溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇类(例如，PEG400,PEG300)等及其混合物。这些制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和提供优雅美观的药物(即，本发明化合物或其药物组合物)呈递或帮助制造药品(即，药品)的其它已知添加剂。
这些制剂可以用常规的溶解和混合工艺来制备。例如，将原料药(即，本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知络合剂的复合物))在存在一种或多种赋形剂的情况下溶解于适宜的溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物制剂形式，以提供易控的药物剂量和为患者提供优雅美观并且易于应用的产品。
该组合物通常被配制成各种剂型，所述剂型选自片剂、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性混悬液、软膏、贴剂、凝胶、洗剂、牙粉、胶囊、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、可分散的粉末或颗粒、位于硬或软明胶胶囊中的乳剂、糖浆和酏剂。
根据施用药物所用的方法，可以以各种方式对用于应用的药物组合物(或制剂)进行包装。一般而言，用于分配的制品包括具有以适宜形式存放于其中的药物制剂的容器。适宜的容器是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃的)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等。该容器还包括用于防止轻易获得包装内含物的防误开(tamper-proof)装置。此外，该容器具有置于其上的、描述该容器的内含物的标签。该标签还可包括适宜的警告。
本发明的化合物可用作与MEK高活性有关的疾病或情况以及由Raf/Ras/Mek途径调节的疾病或情况的预防和治疗性治疗。
因此，本发明另一方面涉及一种治疗与MEK高活性有关的疾病或情况或由MEK级联调节的疾病或情况的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明另一方面涉及一种治疗增殖性疾病，如癌症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。
癌症的实例非限制性地包括:血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤、畸胎瘤；支气管癌、鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、蜂窝状(细支气管)癌、支气管腺癌、淋巴瘤、软骨瘤hanlartoma、间皮瘤、食道鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌、胰岛细胞瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma)、胃和小肠类癌瘤、腺癌、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤、白血病、膀胱和尿道鳞状上皮细胞癌、过渡细胞癌、腺癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、间质细胞癌、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、肝癌(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨源性肉瘤(骨肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤、骨瘤、肉芽瘤、黄瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室膜管瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前(pre-tumor)宫颈发育不良、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、粒层-鞘细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、上皮内癌、腺癌、黑素瘤)、阴道透明细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌、急性和慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、痣、发育不良痣、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病和成神经细胞瘤。
本发明的化合物还可用于治疗与MEK高活性有关的其它疾病或情况。因此，本发明另一方面涉及治疗选自下列病症的方法:异种移植物(细胞、皮肤、四肢、器官或骨髓移植物)排斥；骨关节炎；类风湿性关节炎；囊性纤维化；糖尿病并发症(包括糖尿病视网膜病和糖尿病肾病)；肝肿大；心肥大；中风(如急性局部缺血性中风和全脑缺血)；心衰；脓毒性休克；哮喘；慢性阻塞性肺病；阿尔茨海默病；和慢性或神经性疼痛。
用于本发明目的的术语“慢性疼痛”非限制性地包括原发性疼痛，和与慢性酒精中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退有关的疼痛。慢性疼痛与多种情况有关，所述情况非限制性地包括炎症以及手术后疼痛。
本文所用的术语“神经性疼痛”与多种情况有关，所述情况非限制性地包括炎症、手术后疼痛、幻肢痛、灼烧痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹性疼痛和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病神经病、丛撕裂(plexus avulsion)、神经瘤、脉管炎、病毒感染、挤压伤、缩窄性损伤、组织损伤、截肢以及外周神经系统和中枢神经系统之间的神经损伤。
本发明的化合物还可用作用于治疗病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、和E-b病毒(EBV)的抗病毒剂。
本发明的化合物还可用于治疗再狭窄、银屑病、变应性接触性皮炎、自身免疫疾病、动脉粥样硬化和炎性肠病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明的MEK抑制剂可以与另一种药理活性化合物或与两种或多种其它药理活性化合物，特别是用于治疗癌症的化合物联用。例如，如上面所定义的本发明化合物可以与一种或多种活性剂同时、顺序或独立地联合施用，所述活性剂选自化疗剂例如有丝分裂抑制剂如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、长春碱、长春瑞滨或长春氟宁和其它抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨。
所述组合可在治疗中提供包括协同活性在内的重要优点。
本发明的化合物还可有利地与其它抗增殖化合物联合。该类抗增殖化合物非限制性地包括芳香酶抑制剂；抗雌激素类；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，如LBH589；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂，如RAD001；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐类；生物学响应改性剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂;Ras致癌亚型的抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基-格尔德霉素,NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素,NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(得自Conforma Therapeutics)和AUY922；替莫唑胺(TEMODAL)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如得自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、或者得自CombinatoRx的戊双脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂，如BEZ235；RAF抑制剂，如RAF265；EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增生的抗体或其它化疗化合物。或者或此外，它们还可进一步与其它肿瘤治疗方法联用，所述治疗方法包括手术、电离辐射、光动力学疗法、植入物，例如包含皮质类固醇、激素的植入物，或者它们可用作放射增敏剂。在抗炎和/或抗增殖治疗中，还包括与抗炎药的组合。还可与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂联合。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，即底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语非限制性地包括甾族化合物，尤其是阿美他坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑例如可以以其市售形式，例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特例如可以以其市售形式，例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含是芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明组合特别是可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如，乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语非限制性地包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样来进行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含是抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别是可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能抑制雄激素的生物学作用的任何物质并且非限制性地包括比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US4,636,505中所公开的那样来进行配制。
本文所用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中被公开并且例如可以以其市售形式，例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克例如可以如US 5,843,901中所公开的那样来进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”非限制性地包括托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康例如可以以其市售形式，例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。托泊替康例如可以以其市售形式，例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌、和鬼臼毒素类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售的形式，例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷例如可以以其市售的形式，例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素例如可以以其市售的形式，例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星例如可以以其市售的形式，例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星例如可以以其市售的形式，例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌例如可以以其市售的形式，例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇、长春花属生物碱，例如，长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其是硫酸长春新碱、和长春瑞滨、海绵内酯类(discodermolides)、秋水仙碱和埃坡霉素类(epothilones)及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式，例如TAXOL的形式施用。多西紫杉醇例如可以以其市售形式，例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春碱例如可以以其市售形式，例如以商标VINBLASTIN R.P市售的形式施用。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式，例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。海绵内酯例如可以如US 5,010,099中所公开的那样获得。还包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括化合物如丁酸钠、在WO02/22577中公开的LDH589，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐，尤其是乳酸盐。其还尤其是包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)、MS275、FK228(以前的FR901228)、曲古抑菌素A和在US 6,552,065中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]-甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用的盐。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”非限制性地包括5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙、和叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨例如可以以其市售形式，例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨例如可以以其市售形式，例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”非限制性地包括卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式，例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂例如可以以其市售形式，例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物”；或“蛋白或脂质磷酸酶活性”；或“其它抗血管生成化合物”非限制性地包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如，
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111;
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，如在WO 02/092599中所公开的那些化合物，或靶向于IGF-1受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体;
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶族活性的化合物，或EphrinB4抑制剂;
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶，即C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR族的一部分)的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制c-Abl族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变型活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl族成员以及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；或得自ParkeDavis的PD173955；或达莎替尼(dasatinib)(BMS-354825)
i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK族成员、和/或细胞周期蛋白-依赖性激酶族(CDK)成员的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物如在WO 00/09495中公开的那些化合物；FTIs；BEZ235(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是一种低分子量(mw＜1500)化合物或其可药用的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物(bisubstrate)喹啉类化合物，尤其是任何选自Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；TyrphostinB44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，Adaphostin)的化合物；
k)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子族(均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变型活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 97/02266中一般和具体公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或者是在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且尤其是在WO 96/30347(例如被称为CP358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所公开的化合物、蛋白或单克隆抗体；例如曲妥单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向于c-Met的细胞外结构域或者与HGF结合的抗体。
其他抗血管生成的化合物包括其活性具有其他机理例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、或生育酚或生育三烯酸。
本文所用的术语“环氧合酶抑制剂”非限制性地包括例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米考昔。
本文所用的术语“二膦酸盐类”非限制性地包括依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语非限制性地包括PI-88。
本文所用的术语“生物学响应改性剂”涉及淋巴因子或干扰素类物质，例如干扰素。
本文所用的术语“Ras致癌同工型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物例如“法尼基转移酶抑制剂”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，例如Telomestatin。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是Bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(Velcade)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)非限制性地包括胶原拟肽类和非拟肽类抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽类抑制剂巴马司他以及其可口服利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物”非限制性地包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)和白消安；以及ALK抑制剂例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶族成员的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体例如17-烯丙基氨基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他与格尔德霉素有关的化合物，和根赤壳菌素。
本文所用的术语“抗增殖抗体”非限制性地包括曲妥单抗(Herceptin)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxanr)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指的是例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要其表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓细胞性白血病(AML)的治疗而言，可以将式I的化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于治疗AML的治疗联用。式I的化合物特别是可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412联合施用。
术语“抗白血病的化合物”包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷酸的2-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
本文所用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物如奥曲肽和SOM230(帕西瑞肽)。
损害肿瘤细胞的方法是指诸如电离辐射之类的方法。上下文所涉及的术语“电离辐射”是指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式存在的电离辐射。电离辐射在例如(但不限于)放疗中被提供并且在现有技术中是已知的。参见Hellman，放疗原则，癌症(Principles of RadiationTherapy,Cancer)，肿瘤学中的原则和实践(Principles and Practice ofOncology),Devita等人编辑,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂如FTY720。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，非限制性地包括氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C联合对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，如在Nandy等人,Acta Oncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”非限制性地包括在US 5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是在WO 98/35958中公开的那些化合物、蛋白或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐，例如其琥珀酸盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中公开的那些物质；Prewett等人,Cancer Res,第59卷,第5209-5218页(1999)；Yuan等人,Proc NatlAcad Sci U S A,第93卷,第14765-14770页(1996)；Zhu等人,Cancer Res,第58卷,第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人,Toxicol Pathol,第27卷,第1期,第14-21页(1999)所述的那些物质；在WO 00/37502和WO94/10202中公开的那些物质；O’Reilly等人,Cell,第79卷,第315-328页(1994)所述的血管他丁(ANGIOSTATIN)；O’Reilly等人,Cell,第88卷,第277-285页(1997)所述的内皮他丁(ENDOSTATIN)；邻氨基苯甲酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(Avastin)。
本文所用的光动力学疗法是指使用某些被称为光致敏化合物的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括用化合物例如VISUDYNE和卟吩姆钠进行的治疗。
本文所用的抑制血管生成的甾族化合物是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如，阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-表氢可的松(epihydrocotisol)、脱氧脱氧可的松、17-羟基黄体酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
包含皮质激素的植入物是指化合物，例如氟轻松、地塞米松。
“其它化疗化合物”非限制性地包括植物生物碱类、激素化合物和拮抗剂；生物学响应改性剂，优选淋巴因子类或干扰素类；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或具有其它或未知作用机理的各种各样的化合物或化合物混合物。
用代码、属名或商品名确定的活性化合物的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
本公开物引用的任何参考资料都不应被看作是承认所引用的参考资料是会对本发明专利性产生负面影响的现有技术。
本发明的化合物还可以与一种或多种选自以下类型的活性剂的其它适宜的活性剂联合用于同时、独立或顺序给药:抗IL-1剂，例如：阿那白滞素(Anakinra)；抗细胞因子和抗细胞因子受体活性剂，例如抗IL-6R抗体、抗IL-15抗体、抗IL-17抗体、抗IL-12抗体；B-细胞和T-细胞调节药，例如抗CD20抗体；CTL4-Ig、调理疾病的抗风湿剂(DMARD)，例如氨甲喋呤、来氟米特、柳氮磺吡啶；金盐、青霉胺、羟氯奎和氯奎、硫唑嘌呤、糖皮质激素类和非载体抗炎药(NSAID)，例如环氧合酶抑制剂、选择性COX-2抑制剂、调控免疫细胞迁移的活性剂，例如趋化因子受体拮抗剂、粘附分子的调节剂，例如LFA-1的抑制剂、VLA-4。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。口服施用的适宜日剂量通常为约0.1至约10mg/kg。但是，本领域技术人员将理解的是，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病发展所需的各活性成分的有效量。
在有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体器官、组织及其制备物的体外和体内试验中证明了上面所述的剂量性质。本发明的化合物可以以溶液例如水溶液的形式体外应用和以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(有利地为静脉内)应用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量的范围可以为约0.1-500mg/kg，或约1-100mg/kg。
通常将治疗有效量的本发明化合物施用于需要治疗的患者。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或者改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病进程、或预防疾病等的本发明化合物的量。
在另一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物癌症的方法，其包括给需要该类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物典型地是哺乳动物。个体还指例如，灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，该个体是灵长类动物。该个体优选地是人。
本文所用的术语“抑制”是指给定的情况、症状或病症或疾病的降低或抑制，或生物活性或过程的基础活性的显著降低。
本文所用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指(i)改善所述疾病或病症(即，减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)；(ii)缓解或改善至少一种物理参数(包括患者可能不能辨别的那些参数)；或(iii)阻止或延迟疾病或病症的开始或发生或进展。术语“治疗”通常描述为了对抗疾病、情况或病症而对患者进行的管理和护理并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发生、缓解症状或并发症、或者消除所述疾病、情况或病症。
如本文所用的那样，如果个体能够由该治疗获得生物学、医学的益处或在生命质量方面获益，则该个体是“需要”治疗的个体(优选人)。
本发明的另一方面是一种在治疗中用于同时、独立或顺序应用以增强细胞凋亡的联合制剂形式的产物，其包含本发明化合物和至少一种其它治疗剂(或药学活性剂)。
在本发明的联合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商来制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂(或药学活性剂)还可以按照如下方式一起用于联合治疗：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下);(ii)在临给药之前由医生自己(或在医生的指导下);(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂的顺序给药的过程中。
因此，本发明提供了本发明化合物用于通过抑制MAP激酶途径来治疗疾病或情况的用途，其中制备该药物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂的用途，其中该药物以本发明化合物与其他治疗剂的联合的形式进行施用。
用下面的实施例对本发明的实施方案进行说明。然而，应当理解的是，本发明的实施方案并不限于这些实施例的特定内容，其其它变型对于本领域普通技术人员而言将是已知的或者根据本公开的内容而言是显而易见的。
实施例
下文所用的如下缩写具有相应的含义:
TEA:   三乙胺,
DMAP:  4-二甲基氨基吡啶,
DCM:   二氯甲烷
THF:   四氢呋喃,
DMF:   二甲基甲酰胺,
LHMDS: 二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂,
CDI:   1,1-羰基二咪唑,
PTSA:  对-甲苯磺酸,
RT:    室温;
TLC:   薄层色谱,
NMR:   核磁共振,
LC-MS:液相色谱-质谱,
HPLC: 高压液相色谱或高效液相色谱。
关键中间体的制备
中间体(2-氟-4-碘-苯基)-(2，3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(I-1a)的制备:
Figure BDA00001741504100311
在-78℃下，历经30分钟将1.0M LHMDS的己烷溶液(153mL,153mol)滴加到2-氟-4-碘苯胺(30.0g,128mol)在无水THF(600mL)溶液中并将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后加入位于无水THF(150mL)中的2,3,4,6-四氟硝基苯(25g,128mol)并将其在室温下再继续搅拌1小时。用TLC对该反应进行监测(10%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物用2NHCl(100mL)淬熄，浓缩并将该浓缩物在水(500mL)和乙酸乙酯(300mL)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(2x200mL)。将所合并的有机相用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并将其浓缩得到38g粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(0-5%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到31g产物(收率为58.8%)。LCMS:95.5%,m/z=410.9(M-1)。
中间体(4-溴-2-氟-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(I-2a)的制备:
中间体I-2a是由2,3,4,6-四氟硝基苯(25g,128mol)和2-氟-4-溴苯胺(24.36g,128mol)利用与上面制备中间体(I-1a)所述的操作类似的操作来制备的，从而得到25g产物(收率为64%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.56(dd,1H),7.29(d,1H),7.04(t,1H)。LCMS:99.02%,m/z=366.9(M+2)。
中间体(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(I-3a)的制备：
Figure BDA00001741504100321
在-78℃下，将甲醇钠(32.0g,600mmol)在无水THF(500mL)中的混合物加入到(2-氟-4-碘-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(25g,60mmol)中并将所得混合物在室温下搅拌一夜。用TLC对该反应进行监测(20%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物用200mL水淬熄并浓缩。将该浓缩物用2N冷HCl酸化(pH=2)并用乙酸乙酯萃取(200mLx3)。将所合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(1-5%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到18g产物(收率为70.6%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42(dd,1H),7.34(d,1H),6.9(s,1H),6.64-6.54(m,2H),3.92(s,3H)。LCMS:94.1%,m/z=422.9(M-1)。HPLC:98.8%。
中间体(4-溴-2-氟-苯基)-(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺(I-4a)的制备：
中间体I-4a是由(4-溴-2-氟-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(25g,0.069mol)和甲醇钠(18.6g,0.344mol)利用与上面中间体(I-3a)类似的操作来制备的，从而得到产物(收率为81%)。
中间体3,4-二氟-N2-(2-氟-4-碘-苯基)-6-甲氧基-苯-1,2-二胺(I-5a)的制备:
Figure BDA00001741504100331
将浓HCl(20mL)加入到(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(I-3a:8.0g,17mmol)在THF(160mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌5分钟。其后历经30分钟分批加入锌粉(6.8g,103mmol)并将其在室温下再搅拌30分钟。用TLC对该反应进行监测(20%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物浓缩，将该浓缩物用水淬熄并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将该粗品用醚研磨，过滤。将残余物干燥，从而得到6.3g产物(收率为85%)。
中间体N2-(4-溴-2-氟-苯基)-3,4-二氟-6-甲氧基-苯-1,2-二胺(I-6a)的制备:
Figure BDA00001741504100332
中间体I-6a是由(4-溴-2-氟-苯基)-(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺(I-4a:16g,0.0425mol)、锌粉(19.6g,0.298mmol)和浓HCl(45mL)利用与上面中间体(I-5a)的制备相类似的操作来制备的，从而得到产物(收率为85%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.24(dd,1H),7.06(dt,1H),6.66-6.58(m,1H),6.36(t,1H),5.36(s,1H),3.82(s,3H)。
中间体6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-7a) 的制备:
Figure BDA00001741504100341
将1,1’-羰基二咪唑(4.68g,288mmol)分批加入到3,4-二氟-N2-(2-氟-4-碘-苯基)-6-甲氧基-苯-1,2-二胺(I-5a:6.3g,144mmol)在DCM(60mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌一夜。用TLC对该反应进行监测(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物过滤，将残余物用DCM洗涤并将其减压干燥，从而得到6.0g产物(收率为89.5%)。
1-(4-溴-2-氟-苯基)-6，7-二氟-4-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-8a):
中间体I-8a是由N2-(4-溴-2-氟-苯基)-3,4-二氟-6-甲氧基-苯-1,2-二胺(I-6a:12.5g,0.036mol)和1,1'-羰基二咪唑(14.6g,0.0900mol)利用与上面中间体(I-7a)的制备相类似的操作来制备的，从而得到10g产物(收率为74%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.72(s,1H),7.86(dd,1H),7.68-7.58(m,2H),7.02-6.92(m,1H),3.88(s,3H)。
中间体6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲氧基-5-硝基-1,3-二氢-苯并咪唑-2- 酮(I-9a)的制备:
Figure BDA00001741504100351
在-78℃下，历经1分钟将6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(3.0g,7.14mmol)分批加入到发烟硝酸中并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。用TLC对该反应进行监测(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物用冷水淬熄。收集所形成的固体，用水洗涤，干燥，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(10-40%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.6g产物(收率为48.2%)。
中间体1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-甲氧基-5-硝基-1，3-二氢-苯并咪唑-2- 酮(I-10a)的制备:
Figure BDA00001741504100352
中间体I-10a是由1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(4g,0.010mol)和发烟硝酸(6mL)利用与上面中间体(I-9a)的制备相类似的操作来制备的，从而得到2g产物(收率为41.6%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.47(s,1H),7.90(d,1H),7.72-7.60(m,2H),4.0(s,3H)。LCMS:71.0%,m/z=415.9(M-2)。
中间体5-氨基-6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2- 酮(I-11a)的制备:
Figure BDA00001741504100361
将浓HCl(2.5mL)加入到6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲氧基-5-硝基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1.6g,3.4mmol)在THF(35mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌5分钟。其后历经30分钟分批加入锌粉(2.2g,34mmol)并将其在室温下再继续搅拌30分钟。用TLC对该反应进行监测(60%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物浓缩，将浓缩物用水淬熄并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将粗品用醚研磨，过滤并将残余物干燥，从而得到1.4g产物(收率为94.5%)。
中间体5-氨基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2- 酮(I-12a)的制备:
Figure BDA00001741504100362
中间体I-12a是由1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-甲氧基-5-硝基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(2g,0.00478mol)和锌粉(1.9g,0.0287mol)利用与上面中间体I-11a的制备所述类似的操作来制备的，从而得到1.7g产物(收率为95%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.52(s,1H),7.83(dd,1H),7.62-7.55(m,2H),4.99(s,2H),3.75(s,3H)。
中间体5-氨基-6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 (I-13a)的制备：
Figure BDA00001741504100371
在0℃下，将1.0M三溴化硼的DCM溶液(6.4mL,6.4mmol)加入到5-氨基-6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-11a:1.4g,3.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌一夜。用TLC对该反应进行监测(80%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物用水淬熄并搅拌1小时。将水层用乙酸乙酯萃取(100mLx2)。将所合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，从而得到1.15g产物(收率为85.1%)。
中间体5-氨基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-羟基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 (I-14a)的制备：
Figure BDA00001741504100372
中间体I-14a是由5-氨基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-甲氧基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-12a:1.7g,0.00438mol)和三溴化硼利用与上面中间体I-13a的制备所用的操作类似的操作在DCM(10.9mL,0.0109mol)中制备的，从而得到850mg产物(收率为88%)。
中间体4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100381
唑-7-酮(I-15a)的制备:
Figure BDA00001741504100382
将5-氨基-6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-13a:550mg,1.3mmol)在原甲酸三乙酯(5mL)和对-甲苯磺酸(20mg,0.13mmol)中的混合物加入到烧瓶中并将该烧瓶在120℃下加热至回流达30分钟。用TLC对该反应进行监测(70%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物减压浓缩并将该浓缩物用乙醚研磨，过滤。将残余物用乙醚洗涤并减压干燥，从而得到300mg产物(收率为54.5%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.50(s,1H),8.87(s,1H),7.97(dd,1H),7.78(d,1H),7.50(t,1H)。LCMS:92.2%,m/z=431.9(M+1)。
中间体6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100383
唑-7-酮(I-16a)的制备:
Figure BDA00001741504100384
中间体I-16a是由5-氨基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-羟基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-14a:800mg,2.14mmol)、原甲酸三乙酯(3.7mL)和对-甲苯磺酸(80mg)利用与上面制备中间体I-15a所用类似的操作来制备的，从而得到550mg产物(收率为65%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.50(s,1H),8.80(s 1H),7.97(d,1H),7.65-7.55(m,2H)。HPLC:95.7%
中间体6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并 [1，2-d] 唑-7-酮(I-17a)的制备:
Figure BDA00001741504100392
中间体I-17a是由5-氨基-1-(4-溴-2-氟-苯基)-6,7-二氟-4-羟基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-14a:600mg,1.6mmol)、1，1,1-三乙氧基-乙烷(5mL)和对-甲苯磺酸(100mg)利用与上面中间体I-16a所述类似的操作来制备的，从而得到350mg产物(收率为54.68%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.40(s,1H),7.90(dd,1H),7.72-7.60(m,2H),2.68(s,3H)。
中间体4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并 [1，2-d]
Figure BDA00001741504100393
唑-7-酮(I-18a)的制备:
Figure BDA00001741504100394
中间体I-18a是由5-氨基-6,7-二氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-13a:550mg,1.3mmol)、1,1,1-三乙氧基乙烷(5mL)和对-甲苯磺酸(20mg,0.13mmol)利用与上面中间体I-16a所述类似的操作来制备的，从而得到310mg产物(收率为53.6%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.39(s,1H),7.96(dd,1H),7.78(d,1H),7.48(t,1H),2.67(s,3H)。LCMS:92.6%,m/z=445.9(M+1)。
中间体8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并 [4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100401
唑-7-酮(I-19a):
Figure BDA00001741504100402
在0℃下，将TEA(78mg,0.55mmol)和DMAP(10mg)加入到4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100403
唑-7-酮(I-15a:80mg,0.178mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中并将所得混合物搅拌15分钟。其后加入环丙烷磺酰氯(39mg,0.27mmol)并将其在室温下再搅拌3小时。用TLC对该反应进行监测(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(20-30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到65mg产物(收率为65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.28-7.24(m,1H),3.35-3.25(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.35-1.25(m,2H)。
中间体4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-7-氧代-6,7-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并 [1，2-d]
Figure BDA00001741504100404
唑-8-磺酸二甲基酰胺(I-20a)的制备:
中间体I-20a是由4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100406
唑-7-酮(I-15a:80mg,0.185mmol)、N,N-二甲基氨基磺酰氯(41mg,0.277mmol)、TEA(78mg,0.55mmol)和DMAP(10mg)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到60mg产物(收率为60%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.16(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.29-7.22(m,1H),3.2(s,6H)。
中间体8-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢- 咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100411
唑-7-酮(I-21a)的制备:
Figure BDA00001741504100412
中间体I-21a是由4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100413
唑-7-酮(I-15a:250mg,0.561mmol)、1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(202mg,1.12mmol)、TEA(228mL,1.68mmol)和DMAP(25mg)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到180mg产物(收率为55.3%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.16(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.30-7.24(m,1H),5.75-5.58(m,1H),5.97-4.82(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.25-1.10(m,2H)。
中间体8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-6,8-二氢-咪唑 并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100414
唑-7-酮(I-22a)的制备:
中间体I-22a是由4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]唑-7-酮(I-18a:80mg,0.178mmol)、环丙烷磺酰氯(37.75mg,0.269mmol)、TEA(54.46mg,0.534mmol)和DMAP(10mg)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到55mg产物(收率为56.3%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.72-7.64(m,2H),7.30-7.22(m,1H),3.34-3.24(m,1H),2.74(s,3H),1.74-1.60(m,2H),1.34-1.20(m,2H)。LCMS:81.9%;549.9(M+1)。
中间体4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-咪唑并 [4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100422
唑-8-磺酸二甲基酰胺(I-23a)的制备:
Figure BDA00001741504100423
中间体I-23a是由4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100424
唑-7-酮(I-18a:80mg,0.178mmol)、N,N-二甲基氨基磺酰氯(38.5mg,0.269mmol)、TEA(54.5mg,0.534mmol)和DMAP(10mg)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到60mg产物(收率为61.2%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.70-7.64(m,2H),7.30-7.22(m,1H),3.20(s,6H),2.72(s,3H)。LCMS:70.3%,m/z=552.9(M+1)。HPLC:81.3%。
中间体6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-7-氧代-6,7-二氢-咪唑并[4'，5':3,4]苯并 [1,2-d]
Figure BDA00001741504100425
唑-8-磺酸二甲基酰胺(I-24a)的制备:
Figure BDA00001741504100431
中间体I-24a是由6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100432
唑-7-酮(I-16a:350mg,0.911mmol)、N,N-二甲基氨基磺酰氯(196.32mg,1.36mmol)和NaH(54.4mg,1.36mmol)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到65mg产物(收率为14.5%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.96(s,1H),7.95(dd,1H),7.79(t,1H),7.69(dd,1H),3.08(s,6H)。HPLC:95.7%
中间体6-(4-溴-2-氟-苯基)-8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-6,8-二氢-咪唑并 [4',5':3,4]苯并[1,2-d] 唑-7-酮(I-25a)的制备:
Figure BDA00001741504100434
中间体I-25a是由6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100435
唑-7-酮(I-16a:220mg,0.57mmol)、环丙烷磺酰氯(120mg,0.86mmol)和NaH(34mg,0.86mmol)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到135mg产物(收率为48.5%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.97(s,1H),7.97(dd,1H),7.80(t,1H),7.70(dd,1H),3.54-3.44(m,1H),1.48-1.39(m,2H),1.34-1.26(m,2H)。HPLC:94.1%
中间体6-(4-溴-2-氟-苯基)-8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-2-甲基-6,8-二氢-咪唑 并[4',5':3,4]苯并[1,2-d] 唑-7-酮(I-26a)的制备:
Figure BDA00001741504100442
中间体I-26a是由6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100443
唑-7-酮(I-17a:200mg,0.52mmol)、环丙烷磺酰氯(111mg,0.781mmol)和NaH(31.2mg,0.781mmol)利用与上面中间体I-19a所述类似的操作来制备的，从而得到110mg产物(收率为42.1%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.52-7.39(m,3H),3.35-3.24(m,1H),2.72(s,3H),1.75-1.60(m,2H),1.35-1.25(m,2H)。
中间体8-(2-苄氧基甲基-环丙烷磺酰基)-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二 氢-咪唑并[4’,5’,3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100444
唑-7-酮(I-27a)的制备:
Figure BDA00001741504100445
中间体I-27a是用与上面中间体I-19a所述类似的操作，由位于DCM(10mL)中的4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]唑-7-酮(I-15a:400mg,0.925mmol)通过与2-(苄氧基甲基)环丙烷-1-磺酰氯(330mg,1.378mmol)、TEA(377.4mg,2.775mmol)和DMAP(20mg)反应来制备的，从而得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(10-20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到500mg产物(收率为83.8%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.2(s,1H),7.7-7.6(m,2H),7.3-7.1(m,6H),4.5-4.4(m,2H),3.7-3.6(m,1H),3.5-3.4(m,1H),3.3-3.2(m,1H),1.9-1.7(m,1H),1.4-1.2(m,2H)。LCMS:91.7%,m/z=653.9(M+H)。HPLC:93.3%
中间体8-(1-苄氧基甲基-环丙烷磺酰基)-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二 氢-咪唑并[4’,5’,3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100451
唑-7-酮(I-28a)的制备:
Figure BDA00001741504100452
利用与上面中间体I-19a所述类似的操作，使4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100453
唑-7-酮(I-15a:300mg,0.694mmol)在DCM(10mL)中与1-(苄氧基甲基)环丙烷-1-磺酰氯(247mg,1.041mmol)、TEA(283μL,2.082mmol)和DMAP(10mg)反应，从而得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(10-20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到380mg产物(收率为83.7%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.1(s,1H),7.7-7.6(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.9(t,1H),6.7(d,2H),4.2-4.0(m,2H),4.0-3.9(m,1H),3.8(d,1H),2.2-2.0(m,2H),1.4-1.3(m,2H)。
中间体3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5,6-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-2-硝基苯胺 (I-29a)的制备:
Figure BDA00001741504100461
将2,2-二乙氧基-乙醇(0.209g,1.2135mmol)加入到冷的NaH(0.034g,1.456mmol)在THF(5mL)中的混悬液中并将所得混合物在20-40℃下搅拌30分钟。在0℃下，向该反应物中缓慢加入位于THF(10mL)中的2-氟-4-碘-苯基-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(0.5g,1.2135mmol)并将其继续搅拌15分钟。将该反应物在室温下搅拌一夜。用TLC对该反应进行监测(20%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物减压浓缩并将浓缩物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，从而得到粗品化合物。用硅胶柱色谱进行纯化(15%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.3g产物(收率为47%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42(d,1H),7.35(d,1H),6.90(bs,1H),6.58-6.68(m,2H),4.58(t,1H),4.15(d,2H),3.51-3.80(m,4H),1.22(t,6H)。
中间体(4,5-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-7-硝基苯并呋喃-6-胺(I-30a)的制备:
Figure BDA00001741504100462
将[3-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-5,6-二氟-2-硝基-苯基]-(2-氟-4-碘-苯基)-胺甲烷(1g,1.9011mmol)溶解于冰乙酸(10mL)中并将其减压浓缩。将所得残余物溶解于无水DCM(10mL)中并将其冷却至0°C。其后加入BF3.醚合物(2.04g,14.476mmol)。将该反应物在20-40℃下搅拌12-16小时。用TLC对该反应进行监测(10%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物用2N NaOH溶液(15mL)淬熄，用乙酸乙酯萃取(3x30mL)并将所合并的有机萃取物用硫酸钠干燥,减压浓缩，从而得到粗品化合物。用硅胶柱色谱进行纯化(5%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.260g产物(收率为31%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.95(bs,1H),7.77(d,1H),7.38-7.50(1dd,1d,2H),6.99(d,1H),6.70-6.82(m,1H)。
中间体4,5-二氟-N6-(2-氟-4-碘-苯基)-苯并呋喃-6,7-二胺(I-31a)的制备:
Figure BDA00001741504100471
在0℃下，将浓HCl(1mL)加入到(4,5-二氟-7-硝基-苯并呋喃-6-基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(0.260g,0.599mmol)在THF(5mL)中的溶液中。其后，在0℃下，加入锌粉(0.179g,5.99mmol)。将该反应物在20-40℃下搅拌1小时。用TLC对该反应进行监测(20%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物减压浓缩并将该浓缩物用乙酸乙酯萃取(50mL)。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，从而得到0.240g粗品化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.53(d,1H),7.49(dd,1H),7.20(d,1H),6.00(d,1H),6.20(t,1H),5.42(bs,1H),4.10(bs,2H)。
中间体4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮 (I-32a)的制备:
Figure BDA00001741504100472
将CDI(0.144g,0.891mmol)加入到4,5-二氟-N6-(2-氟-4-碘-苯基)-苯并呋喃-6,7-二胺(I-31a:0.240g,0.5940mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。将该反应物在20-40℃下搅拌12-16小时。用TLC对该反应进行监测(30%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物减压浓缩并将浓缩物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，从而得到粗品化合物。用硅胶柱色谱进行纯化(30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.180g产物(收率为70%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.15(bs,1H),8.12(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(d,1H),7.50(t,1H),7.21(d,1H)。
中间体1-(环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并- [6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-33a)的制备:
Figure BDA00001741504100481
在0℃下，将TEA(0.062mL,0.4465mmol)加入到4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-32a:0.064g,0.1488mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。其后加入环丙烷磺酰氯(0.0331g,0.222mmol)和催化量的DMAP。将该反应物在20-40℃下搅拌3小时。用TLC对该反应进行监测(25%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物减压浓缩并将浓缩物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，从而得到粗品化合物。用硅胶柱色谱进行纯化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到40mg产物(收率为50%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.77(t,2H),7.65(d,1H),7.29(d,1H),6.99(d,1H),3.31-3.38(m,1H),1.62-1.74(dd,2H),1.23-1.30(m,2H)。LCMS:93.99%,m/z=534.6(M+1)。HPLC:96.34%
中间体1-(1-烯丙基环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋 喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-34a)的制备:
Figure BDA00001741504100491
在0℃下，将TEA(0.2611g，2.581mmol)加入到4，5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6，7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-32a：0.37g，0.8604mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中。其后加入1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(0.229g，1.89mmol)和催化量的DMAP(10mg)。将该反应物在20-40℃下搅拌12小时。用TLC对该反应进行监测(20％乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物用DCM(50mL)稀释并在水和DCM之间进行分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤并减压浓缩，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.228g产物(收率为46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.71(dd，3H)，7.30(t，1H)，7.00(s，1H)，5.56-5.57(m，1H)，4.90(t，2H)，2.70-2.80(q，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.10-1.19(m，2H)。LCMS：98.85％，m/z＝574.4(M+1)。HPLC：97.1％
中间体1-烯丙基-N-(4，5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并呋喃-7-基)环丙烷 -1-磺酰胺(I-35a)的制备：
Figure BDA00001741504100492
在0℃下，将三甲基硅醇钾(0.105g，0.82mmol)加入到1-(1-烯丙基环丙基磺酰基)-4，5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6，7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-34a:0.230g,0.4108mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应物在20-40℃下搅拌4小时。用TLC对该反应进行监测(10%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物减压浓缩并将浓缩物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，从而得到粗品化合物。用硅胶柱色谱进行纯化(10%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.177g产物(收率为78%)。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ7.54(d,1H),7.40(dd,1H),7.25(s,1H),7.05(bs,1H),6.99(d,1H),6.32-6.39(m,1H),6.22(s,1H),5.65-5.75(m,1H),5.19(s,1H),5.10(d,1H),2.88(d,2H),1.15(t,2H),0.75(t,2H)。LCMS:96.32%,m/z=548.8(M+1)。HPLC:97.19%
中间体N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并呋喃-7-基)-1-(2-氧代乙基)环 丙烷-1-磺酰胺(I-36a)的制备:
Figure BDA00001741504100501
将2,6-卢剔啶(0.077g,0.7188mmol)和NaIO4(0.307g,1.4376mmol)加入到1-烯丙基-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并呋喃-7-基)环丙烷-1-磺酰胺(I-35a:0.190g,0.3594mmol)在二恶烷(10mL)中的溶液中。其后加入四氧化锇(0.0045g,0.0179mmol)的水(2mL)溶液。将该反应物在20-40℃下搅拌12-16小时。用TLC对该反应进行监测(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物用DCM(50mL)稀释并在水和DCM之间进行分配。将有机层用2N HCl(20mL)、水、盐水溶液洗涤并减压浓缩，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.086g产物(收率为43%)。LCMS:74%,m/z=548.9(M-1)。
中间体1-(2-(苄氧基甲基)环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯 并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-37a)的制备:
Figure BDA00001741504100511
在0℃下，将TEA(0.0941g,0.930mmol)加入到4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-32a:0.2g,0.4651mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。其后加入2-苄氧基甲基-环丙烷磺酰氯(0.181g,0.6976mmol)和催化量的DMAP(0.010g)。将该反应物在20-40℃下搅拌12小时。用TLC对该反应进行监测(30%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物用DCM(50mL)稀释并在水和DCM之间进行分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤并减压浓缩，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(15%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.180g产物(收率为60%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.71(d,1H),7.59-7.65(m,2H),7.24-7.28(m,3H),7.12-7.18(m,3H),6.98(d,1H),4.48(s,2H),3.56(dd,1H),3.38-3.48(m,1H),3.25-3-35(m,1H),2.28-2.38(m,1H),1.56-1.58(m,1H),1.38-1.48(m,1H)。LCMS:98.72%,m/z=654.9(M+1)
中间体2-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并呋喃-7-基) 环丙烷-1-磺酰胺(I-38a)的制备:
在0℃下，将三甲基硅醇钾(0.105g,0.8256mmol)加入到1-(2-(苄氧基甲基)环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(I-37a:0.180g,0.2752mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应物在20-40℃下搅拌2小时。用TLC对该反应进行监测(30%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物用DCM(50mL)稀释并在水和DCM之间进行分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤并减压浓缩，从而得到0.160g粗品，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.52(d,1H),7.40(d,1H),7.32(t,1H),7.20-7.26(m,5H),7.20(bs,1H),6.92(d,1H),6.32-6.39(m,2H),4.48(s,2H),3.25(q,2H),2.52(q,1H),1.52-1.53(m,1H),1.20-1.23(m,1H),0.90-1.01(m,1H)。LCMS:93.86%,m/z=627.9(M-1)。HPLC:95.59%
实施例1
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100522
唑-7-基]-酰胺(1A)的制 备：
将三甲基硅醇钾(29mg,0.182mmol)加入到8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100531
唑-7-酮(I-19a:65mg,0.121mmol)在THF(5mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌1小时。用TLC对该反应进行监测(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物浓缩并将浓缩物溶解于水中，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(25-35%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到18mg产物(收率为29.5%)。
H1NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.40(dd,1H),7.32-7.24(m,1H),6.72(s,1H),6.65(s,1H),6.55-6.45(m,1H),2.70-2.60(m,1H),1.20-1.12(m,2H),1.02-0.92(m,2H)。LCMS:84.5%,m/z=509.5(M+1)。HPLC:92.8%。
二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure BDA00001741504100532
唑-7-基]- 酰胺(1B)的制备:
Figure BDA00001741504100533
化合物2B由4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]唑-8-磺酸二甲基酰胺(I-23a:60mg,0.12mmol)和三甲基硅醇钾(30mg,0.18mmol)利用与上面化合物1A所述类似的操作制备的，得到20mg产物(收率为31.7%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42(dd,1H),7.29(d,1H),6.68(s,1H),6.38-6.30(m,1H),6.12(s,1H),2.90(s,6H),2.72(s,3H)。LCMS:92.3%,m/z=526.9(M+1)。HPLC:91.02%。
二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100541
唑-7-基]-酰胺(1C) 的制备：
Figure BDA00001741504100542
化合物1C由4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-7-氧代-6,7-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100543
唑-8-磺酸二甲基酰胺(60mg,0.12mmol)和三甲基硅醇钾(30mg,0.18mmol)利用与上面化合物1A所述类似的操作制备，得到30mg产物(收率为49%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.15(s,1H),7.44(dd,1H),7.29(d,1H),6.82(s,1H),6.45-6.35(m,1H),6.19(s,1H),2.88(s,6H)。LCMS:81.2%,m/z=510.9(M-1)。HPLC:80.5%。
1-烯丙基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100544
唑-7-基]-酰 胺(1D)的制备：
Figure BDA00001741504100545
化合物1D由8-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]唑-7-酮(I-21a:210mg,0.365mmol)和三甲基硅醇钾(50mg,0.390mmol)利用与上面化合物1A所述类似的操作制备，得到150mg产物(收率为75%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.13(s,1H),7.42(dd,1H),7.31-7.25(m,1H),6.80(s,1H),6.43-6.35(m,1H),6.21(s,1H),5.85-5.70(m,1H),5.22-5.14(m,2H),2.83(d,2H),1.28-1.20(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。LCMS:97.9%,m/z=548.0(M-1)。HPLC:86.29%。
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure BDA00001741504100551
唑-7-基]-酰胺 (1E)的制备：
Figure BDA00001741504100552
化合物1E由8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100553
唑-7-酮(I-22a:55mg,0.12mmol)和三甲基硅醇钾(30mg,0.18mmol)利用与上面化合物1A所述类似的操作来制备，得到3mg产物(收率为5.66%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40(d,1H),7.30-7.22(m,1H),6.59(s,1H),6.49(s,1H),6.40-6.30(m,1H),2.70(s,3H),2.66-2.58(m,1H),1.22-1.14(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。LCMS:82.6%,m/z=523.6(M+1)。HPLC:99.35%。
二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100554
唑-7-基]-酰胺(1F) 的制备：
Figure BDA00001741504100555
化合物1F由6-(4-溴-2-氟-苯基)-4,5-二氟-7-氧代-6,7-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100556
唑-8-磺酸二甲基酰胺(I-24a:100mg,0.203mmol)和三甲基硅醇钾(39mg,0.305mmol)利用与上面化合物1A所述类似的操作制备，得到30mg产物(收率为29%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.11-7.24(m,2H),7.12(dt,1H),6.79(s,1H),6.58-6.48(m,1H),2.90(s,6H)。LCMS:95.77%,m/z=462.9(M-2)。HPLC:96.26%
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure BDA00001741504100561
唑-7-基]-酰胺 (1G)的制备：
Figure BDA00001741504100562
化合物1G由6-(4-溴-2-氟-苯基)-8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]唑-7-酮(I-25a:120mg,0.245mmol)和三甲基硅醇钾(46mg,0.368mmol)利用与上面化合物1A所述类似的操作制备，得到20mg产物(收率为17.8%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.75(s,1H),8.90(s,1H),7.80(s,1H),7.52(dd,1H),7.17(d,1H),6.80-6.68(m,1H),2.68-2.60(m,1H),0.90-0.82(m,2H),0.80-0.70(m,2H)。LCMS:96.25%,m/z=460.0(M-2)。HPLC:96.94%
环丙烷磺酸[6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4,5-二氟-2-甲基-苯并
Figure BDA00001741504100564
唑-7-基]-酰胺 (1H)的制备：
Figure BDA00001741504100565
化合物1H由6-(4-溴-2-氟-苯基)-8-环丙烷磺酰基-4,5-二氟-2-甲基-6,8-二氢-咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]
Figure BDA00001741504100566
唑-7-酮(I-26a:100mg,0.2mmol)和LiOH(50mg,1.25mmol)的水(2mL)溶液利用与上面化合物1A所述类似的操作制备，得到30mg产物(收率为31.57%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.30-7.24(m,1H),7.11(dt,1H),6.56(s,1H),6.54-6.46(m,1H),6.33(s,1H),2.70(s,3H),2.68-2.60(m,1H),1.24-1.16(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。LCMS:95.35%,m/z=474.0(M-2)。HPLC:93.89%
1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100571
唑-7-基]-酰胺(1I)的制备：
Figure BDA00001741504100572
将N-甲基吗啉-N-氧化物(34mg,0.290mmol)加入到1-烯丙基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure BDA00001741504100573
唑-7-基]-酰胺(1D:160mg,0.290mmol)在THF(10mL)中的溶液中。其后加入四氧化锇(7.3mg,0.0287mmol)和水(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到150mg粗品。用制备型HPLC，然后用制备型TLC进行纯化，得到8mg产物(收率为17.7%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.36(m,1H),7.3-7.2(m,1H),6.82(s,1H),6.45-6.34(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.60-3.50(m,1H),2.62-2.50(m,2H),0.92-0.80(m,4H)。LCMS:96.11%,m/z=581.9(M-1)。HPLC:94.29%。
N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA00001741504100581
唑-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环 丙烷-1-磺酰胺(1J-异构体1和1J-异构体2)的制备：
Figure BDA00001741504100582
按照实施例11中所述的操作，使位于THF(150mL)中的1-烯丙基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)苯并唑-7-基]-酰胺(7g,0.0127mol)与N-甲基吗啉-N-氧化物(2.23g,0.019mol)、四氧化锇(0.32g,0.00127mol)和水(15mL)反应，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(0-2.5%甲醇的DCM溶液)，然后用手性HPLC对该旋光异构体进行分离，得到1g产物。
(异构体-1):(收率为26.9%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.36(m,1H),7.3-7.2(m,1H),6.9(s,1H),6.5-6.3(m,1H),4.4-4.3(m,2H),4.2-4.1(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.6-3.5(m,1H),2.6-2.5(m,2H),1.02-0.8(m,4H)LCMS:100%,m/z:583.9(M+H)。HPLC:98.6%
(异构体-2):(收率为26.9%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.36(m,1H),7.3-7.2(m,1H),6.9(s,1H),6.5-6.3(m,1H),4.4-4.3(m,2H),4.2-4.1(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.6-3.5(m,1H),2.6-2.5(m,2H),1.02-0.8(m,4H)LCMS:100%,m/z:583.8(M+H)。HPLC:98.7%
2-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA00001741504100584
唑-7-基)环丙 烷-1-磺酰胺(1K)的制备：
Figure BDA00001741504100591
化合物1K通过将8-(2-苄氧基甲基-环丙烷磺酰基)-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4’,5’,3,4]苯并[1,2-d]唑-7-酮(500mg,0.77mmol)在THF(10mL)中与三甲基硅醇钾(198mg,1.55mmol)反应来制备，从而得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(20-30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到210mg产物(收率为43%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.0(s,1H),7.5-7.2(m,7H),6.9(s,1H),6.5(s,1H),6.3(td,1H),4.5-4.4(m,2H),3.5-3.4(m,1H),3.2-3.1(m,1H),2.7-2.6(m,1H),1.8-1.7(m,1H),1.4-1.3(m,1H),1.1-1.0(m,1H)。LCMS:95.6%,m/z=629.8(M+H)。HPLC:93.7%
N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA00001741504100593
唑-7-基)-2-(羟基甲基)环丙烷 -1-磺酰胺(1L)的制备：
Figure BDA00001741504100594
化合物1L通过将2-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]唑-7-基)环丙烷-1-磺酰胺(150mg,0.238mmol)在DCM(10mL)中与1.0M BCl3的DCM溶液(0.9mL,0.952mmol)反应来制备，从而得到粗产物。将该反应混合物用甲醇(0.5mL)淬熄并在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱进行纯化(60-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到65mg产物(收率为54%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.7-7.6(bs,1H),7.4-7.3(m,1H),7.3-7.2(m,1H),6.6(s,1H),6.2(s,1H),6.2-6.0(m,1H),3.1-3.0(t,1H),4.2-4.0(m,2H),2.6-2.5(m,1H),1.5-1.4(m,1H),1.0-0.9(m,2H)。LCMS:100%,m/z=539.6(M+H)。HPLC:83.1%
1-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure BDA00001741504100601
唑-7-基)环丙 烷-1-磺酰胺(1M)的制备:
Figure BDA00001741504100602
将8-(1-苄氧基甲基-环丙烷磺酰基)-4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二氢-咪唑并[4’,5’,3,4]苯并[1,2-d]唑-7-酮(380mg,0.580mmol)的THF(10mL)溶液与三甲基硅醇钾(222mg,1.74mmol)反应，从而得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(15-20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到230mg产物(收率为54.7%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.0(s,1H),7.4(dd,1H),7.3-7.2(m,6H),6.9(s,1H),6.4-6.3(m,1H),4.6(s,2H),3.9(s,2H),1.4(t,2H),1.0(t,2H)。LCMS:100%,m/z=629.9(M+H)
N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d] 唑-7-基)-1-(羟基甲基)环丙烷 -1-磺酰胺(1N)的制备：
使1-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]
Figure BDA00001741504100612
唑-7-基)环丙烷-1-磺酰胺(100mg,0.158mmol)的DCM(10mL)溶液与1.0M BCl3的DCM溶液(0.476mL,0.476mmol)反应，从而得到粗产物。将该反应混合物用冰淬熄并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC(70%乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到35mg产物(收率为42%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.1(s,1H),7.4(d,1H),7.3-7.2(m,1H),7.1(s,1H),6.8(s,1H),6.5-6.4(m,1H),4.1(s,2H),2.7(s,1H),1.4(t,2H),1.0(t,2H)。LCMS:97.25%,m/z=537.8(M-H)。HPLC:95.5%
实施例2
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺(2A)的 制备：
Figure BDA00001741504100613
在0℃下，将三甲基硅醇钾(0.019g,0.1498mmol)加入到1-(环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(0.04g,0.0749mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应物在20-35℃下搅拌4小时。用TLC对该反应进行监测(25%乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应物用DCM(50mL)稀释并在水和DCM之间进行分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤并减压浓缩，从而得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.025g产物(收率为66%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.72(d,1H),7.40(dd,1H),7.28(d,1H),6.99(d,1H),6.95(bs,1H),6.38-6.6.41(t,bs,2H),2.58-2.62(m,1H),1.11-1.19(m,2H),0.83-0.98(m,2H)。LCMS:96.54%,m/z=506.7(M-1)。HPLC:96.31%
1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋 喃-7-基]酰胺(2B)的制备：
Figure BDA00001741504100621
将N-甲基吗啉氧化物(0.035g,0.3041mmol)加入到1-烯丙基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺(0.167g,0.3041mmol)在THF(5mL)中的溶液中。其后加入四氧化锇(0.0077g,0.03041mmol)的水(1mL)溶液。将该反应物在30-40℃下搅拌16小时。用TLC对该反应进行监测(10%甲醇的氯仿溶液)。将该反应物在乙酸乙酯(50mL)和水之间进行分配。将有机层用水(3x50mL)、盐水溶液洗涤并减压浓缩，从而得到粗品。用硅胶柱色谱进行纯化(5%甲醇的氯仿溶液)，得到0.090g产物(收率为50%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(d,2H),7.40(dd,1H),7.25(s,1H),6.99(d,1H),6.98(bs,1H),6.38-6.40(m,1H),4.25(bs,1H),3.62(dd,2H),3.32(d,1H),2.55(q,1H),2.22(bs,1H),1.75(t,2H),1.38-1.40(m,2H)。LCMS:99.49%,m/z=582.9(M+1)。HPLC:95.29%
1-(2-羟基-乙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7- 基]酰胺(2C)的制备：
Figure BDA00001741504100631
在0℃下，将NaBH4(0.117g,0.82mmol)加入到1-(2-氧代-乙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺(0.086g,0.1557mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。其后，在0℃下，历经10分钟向其中滴加甲醇(2mL)。将该反应物在10℃下搅拌30分钟。用TLC对反应进行监测(60%乙酸乙酯的己烷溶液)。将反应物在乙酸乙酯(50mL)和水之间进行分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤并减压浓缩得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(60%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.040g产物(收率为46%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.56(bs,1H),8.34(d,1H),7.77(bs,1H),7.56(dd,1H),7.48(d,1H),7.22(d,1H),6.48-6.52(m,1H),4.52(bs,1H),3.51(t,2H),2.20(t,2H),0.85(t,2H),0.55(t,2H)。LCMS:100%,m/z=550.8(M-1)。HPLC:96.79%
2-羟基甲基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]- 酰胺(2D)的制备：
Figure BDA00001741504100641
在-75℃下，将1M BCl3的DCM溶液(0.477mL,0.4777mmol)滴加到2-苄氧基甲基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺(0.150g,0.2388mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中并将其在-75℃下搅拌1小时。使该反应物达到20-35℃并将其在该温度下继续搅拌2小时。用TLC对反应进行监测(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。将反应物用碳酸氢钠溶液淬熄，然后用DCM(50mL)稀释。将有机层分离出来，用水、盐水溶液洗涤并减压浓缩得到粗产物。用硅胶柱色谱进行纯化(50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.070g产物(收率为55%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.38(s,1H),8.19(d,1H),7.77(bs.1H),7.52(dd,1H),7.33(d,1H),7.22(d,1H),6.42-6.44(m,1H),4.53(t,1H),3.21-3.31(m,1H),3.02-3.10(m,1H),1.41-1.46(m,1H),1.20(m,1H),0.85-0.90(m,1H),0.75-0.79(m,1H)。LCMS:96.82%,m/z=536.9(M-1)。HPLC:94.75%
药理学数据
可以用下面任意一种试验操作来证明本发明化合物的抑制性质：
用BRAF-MEK-ERK级联试验来对这些化合物作为MAP激酶途径抑制剂的效果进行评估。用由Upstate获得的重组的人活化BRAF(V599E)激酶(目录号14-557)、人全长型无活性MEK1激酶(目录号14-706)和人全长型无活性MAP激酶2/ERK2(目录号14-536)来建立酶级联试验。用TR-FRET(时间分辨的荧光共振能量转移)探测技术来读取结果。试验缓冲液在一个384孔格式板中包含50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mMDTT、0.01％吐温20、0.1nM活化的BRAF、2nM无活性的MEK1、10nM无活性的ERK2、100μM ATP和500nM长链生物素-肽底物(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。在90分钟后，用10mM EDTA终止激酶反应并加入Lance探测混合物(2nM Eu-标记的磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体(目录号AD0176-Perkin Elmer)、20nM SA-APC(目录号CR130-100-PerkinElmer)。在Victor3 V荧光计上用50μs延迟时间读取TR-FRET信号(在340nm下激发，在615nm和665nm下发射)。用665nm和615nm下的读数比来计算数据。该试验中DMSO的终浓度为2.5％。在10μM的浓度下对化合物进行筛选，在存在测试化合物的情况下将酶预培养45分钟。
用用于S形剂量响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合，用由GraphPad Prism软件4版(San Diego,California,USA)产生的10个点的剂量响应曲线来测定各个化合物的IC50。
用得自Upstate的活化的MAP激酶2/ERK2(目录号14-550)来建立体外MAP激酶试验。用TR-FRET探测技术来读取结果。
该试验缓冲液在384孔格式板中包含50mM Tris pH 7.5、10mMMgCl2、1mM DTT、0.01％吐温20、1nM活化的ERK2、100μM ATP和500nM长链生物素-肽底物(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。90分钟后，用10mM EDTA终止该激酶反应并加入Lance探测混合物(2nM Eu-标记的磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体(目录号AD0176-Perkin Elmer)、20nM SA-APC(目录号CR130-100-Perkin Elmer)。在Victor3 V荧光计上用50μs延迟时间读取TR-FRET信号(在340nm下激发,在615nm和665nm下发射)。用665nm和615nm下的读数比来计算数据。该试验中DMSO的终浓度为2.5％。在10μM的浓度下对化合物进行筛选，在存在测试化合物的情况下将酶预培养45分钟。
用得自Upstate的重组的人活化的BRAF(V599E)激酶(目录号14-557)和激酶灭活的MEK1(K97R)(目录号14-737)将放射性滤器结合试验标准化。用50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、100mM蔗糖、100μM原矾酸钠、5μM ATP和2μCi[γ32P]ATP以及500mg MEK1激酶灭活的底物的最终测定缓冲液条件测量由BRAF(V599E)掺入到MEK1(K97R)中的32P。在120分钟后，用8N HCl(盐酸)和1mM ATP终止该酶反应。将该溶液点样到P81滤纸上，用0.75％正磷酸洗涤4次并最后用丙酮洗涤。在Micro-beta Trilux闪烁读数器中对干燥了的P81滤纸进行读数。该试验中DMSO的终浓度为1％。在10μM的浓度下对化合物进行筛选，在存在测试化合物的情况下将酶预培养45分钟。
在Han Shulin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005)15，5467-5473中和Yeh等人，Clin Cancer Res(2007)13(5)，1576-1583中对上述这些试验进行了充分的详细描述。
以96孔板格式用XTT建立A375细胞的细胞活力测定。XTT是一种黄色的四唑
Figure BDA00001741504100661
盐，其被具有代谢活性的细胞的线粒体裂解成橙色的甲该操作使得可在微量滴定板中迅速进行测定，给出可再现和敏感的结果。
使A375细胞在包含10％ FBS和1mM丙酮酸钠的DMEM培养基中生长。将细胞用胰蛋白酶处理并以1000个细胞/孔的数量接种。在使细胞粘附过夜后，向孔中以下面的终浓度加入化合物：10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001和0.0001μM。对于各浓度而言，一式三份地进行测定。DMSO浓度被保持在0.5％/孔。在加入化合物后三天，进行XTT测定。将这些孔用PBS洗涤一次。向各孔中加入100μL无酚红或FBS的DMEM培养基。制备每5ml包含1mg/ml XTT和100μL PMS(储备液浓度为0.383mg/ml)的XTT工作溶液。向各孔中加入50μL该XTT工作溶液。用Spectramax190(Molecular Devices)在465nm下读取板的吸光度。将由仅含培养基和XTT但没有细胞的孔获得的吸光度作为空白并从所有孔的读数中减去。
将仅用DMSO处理的孔减去空白值作为100％活力，由此计算活力百分比。用Graphpad Prism，用用于S形剂量响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合计算GI50值。
Scudiero等人在Cancer Research(1988)48，4827-4833中；Weislow等人在J.Natl.cancer Institute，(1989)81，577-586中；以及Roehm等人在J.Immunol.Methods[1991]142：257-265中对细胞活力测定进行了进一步描述。
在BRAF-MEK-ERK酶级联试验和细胞活力测定中对作为MAP激酶途径抑制剂的上述实施例的化合物进行了评估，将其结果整理在下面的表1中。
表1
  实施例号   抑制%(10μM)   GI50(μM)
  1A   100   0.205
  1B   100   2.011
  1C   100   0.646
  1D   100   0.94
  1E   93   1
  1F   99   2.37
  1G   92   >10
  1H   10
  1I   100   0.047
  1J-异构体1   99   0.096
  1J-异构体2   99   0.046
  1K   100   5.7
  1L   99   2.7
  1M   95   3.55
  1N   100   0.186
  2A   99   0.029
  2B   100   0.017
  2C   100   0.012
  2D   99   0.119

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其可药用的盐:
Figure FDA00001741504000011
其中
X是N或C(H);
R1是任选地被一个或多个各自独立地选自列表1的取代基取代的芳基或杂芳基;
R2是H或(C1-C6)烷基;
R3是H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或羟基-取代的(C1-C6)烷基;
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;
R6是H或(C1-C6)烷基;
R7是一种选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基的化学部分，其中所述化学部分任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯氧基、(C2-C6)炔氧基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、(C3-C7)环烷基或3-至7-员杂环烷基的取代基取代，其中所述环烷基和所述杂环烷基任选地被一或两个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯氧基、(C2-C6)炔氧基、苄氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)酰基氨基或(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基的取代基取代;
列表1选自羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯氧基、(C2-C6)炔氧基、卤素、(C1-C6)烷基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6))烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二-((C1-C6)烷基)氨基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基((C1-C6)烷基)氨基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基S(O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-SO2-、(C1-C6)烷基N(H)-SO2-和二-((C1-C6)烷基)N-SO2-，其中上述烃键各自任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基或氰基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中X是N。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中X是C(H)。
4.权利要求1、2或3的化合物或其可药用的盐，其中R1是任选地被一至三个各自独立地选自氟、溴或碘的取代基取代的苯基。
5.前述权利要求中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R2是H。
6.前述权利要求中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R3是H或甲基。
7.前述权利要求中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5是氟。
8.前述权利要求中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R6是H。
9.前述权利要求中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R7是二-((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基或被取代的(C3-C7)环烷基。
10.前述权利要求中任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R7是环丙基、1-(2,3-二羟基丙基)环丙基或N,N-二甲基氨基。
11.式(Ia)的化合物或其可药用的盐
Figure FDA00001741504000031
其中
X是N或C(H);
R1a是卤素;
R1b是卤素;
R3是H或(C1-C6)烷基;
R4是卤素;
R5是卤素;并且
R7是
(i)3-至6-员环烷基，其中所述环烷基任选地被羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基取代，其中所述(C1-C6)烷基、所述(C2-C6)链烯基和所述(C2-C6)炔基任选地被苄氧基或1至3个羟基取代，
(ii)被单环的3-至6-员环烷基或包含1至3个选自O、S或N的杂原子的单环的3-至6-员杂环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述被取代的烷基任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二-((C1-C6)烷基)-N-和(C1-C6)烷基C(O)-NH-的取代基取代，
(iii)被单环的3-至6-员环烷基或包含1至3个选自O、S或N的杂原子的单环的3-至6-员杂环烷基取代的(C2-C6)链烯基，其中所述被取代的链烯基任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二-((C1-C6)烷基)-N-和(C1-C6)烷基C(O)-NH-的取代基取代，
(iv)被单环的3-至6-员环烷基或包含1至3个选自O、S或N的杂原子的单环的3-至6-员杂环烷基取代的(C2-C6)炔基，其中所述被取代的炔基任选地被一至三个各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二-((C1-C6)烷基)-N-和(C1-C6)烷基C(O)-NH-的取代基取代，或
(v)二((C1-C6)烷基)胺。
12.权利要求11的化合物或其可药用的盐，其中R7是二-((C1-C6)烷基)氨基或(C3-C7)环烷基，其中(C3-C7)环烷基任选地被(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷基取代，所述(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代。
13.权利要求11或12的化合物或其可药用的盐，其中X是N。
14.权利要求11或12的化合物或其可药用的盐，其中X是C(H)。
15.选自下列的化合物或其可药用的盐：
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure FDA00001741504000051
唑-7-基]-酰胺;
二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure FDA00001741504000052
唑-7-基]-酰胺;
二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure FDA00001741504000053
唑-7-基]-酰胺;
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-苯并
Figure FDA00001741504000054
唑-7-基]-酰胺;
二甲基氨基磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-苯并
Figure FDA00001741504000055
唑-7-基]-酰胺;
N-(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4,5-二氟苯并[d]
Figure FDA00001741504000056
唑-7-基)环丙烷磺酰胺;
N-(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-4,5-二氟-2-甲基苯并[d]唑-7-基)环丙烷磺酰胺;
1-烯丙基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并
Figure FDA00001741504000058
唑-7-基]-酰胺;
1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并唑-7-基]-酰胺;
N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure FDA000017415040000510
唑-7-基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺;
2-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure FDA000017415040000511
唑-7-基)环丙烷-1-磺酰胺;
N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]唑-7-基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺;
1-(苄氧基甲基)-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]
Figure FDA000017415040000513
唑-7-基)环丙烷-1-磺酰胺；和
N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]唑-7-基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺。
16.选自下列的化合物或其可药用的盐：
环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺;
1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]酰胺;
1-(2-羟基-乙基)-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]酰胺；和
2-羟基甲基-环丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-7-基]-酰胺。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-16中任意一项的化合物或其可药用的盐和可药用赋形剂。
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