UA71587C2 - Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів - Google Patents

Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів Download PDF

Info

Publication number
UA71587C2
UA71587C2 UA2001063917A UA01063917A UA71587C2 UA 71587 C2 UA71587 C2 UA 71587C2 UA 2001063917 A UA2001063917 A UA 2001063917A UA 01063917 A UA01063917 A UA 01063917A UA 71587 C2 UA71587 C2 UA 71587C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
phenyl
hydrogen
halogen
methyl
Prior art date
Application number
UA2001063917A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Андреас Хут
Дітер Зайдельманн
Дитер ЗАЙДЕЛЬМАНН
Карл-Хайнц Тіраух
Гвідо Болд
Пол Вілліам Манлі
Паскаль Фюре
Жанетт Маржорі Вуд
Юрген МЕСТАН
Йозе Брюгген
Стефано Феррарі
Мартін Крюгер
Мартин Крюгер
Екхард Оттов
Андреас Менрад
Міхаель Шірнер
Михаэль Ширнер
Original Assignee
Шерінг Акцієнгезелльшафт
Шеринг Акциенгезелльшафт
Новартіс Акцієнгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824579.8A external-priority patent/GB9824579D0/en
Priority claimed from DE1999110396 external-priority patent/DE19910396C2/de
Application filed by Шерінг Акцієнгезелльшафт, Шеринг Акциенгезелльшафт, Новартіс Акцієнгезелльшафт filed Critical Шерінг Акцієнгезелльшафт
Publication of UA71587C2 publication Critical patent/UA71587C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Описано аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів для лікування захворювань, зумовлених персистованим ангіогенезом, а також проміжні продукти для отримання цих амідів антранілової кислоти.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується амідів антранілової кислоти і їхнього застосування як лікарських засобів для 2 лікування захворювань, які викликає персистований ангіогенез, а також проміжних продуктів для отримання цих амідів антранілової кислоти.
Персистований ангіогенез може бути причиною різних захворювань, таких як псоріаз, артрит, зокрема ревматоїдний артрит, гемангіома, ангіофіброма, очні хвороби, такі як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювання нирок, такі як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, 70 синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантату і гломерулопатія, фіброзні захворювання, такі як цироз печінки, захворювання, пов'язані з проліферацією мезангіальних клітин і артеріосклероз, або може спричинити прогресування названих хвороб.
Пряме або непряме інгібування рецептора МЕСЕ (васкулярного ендотеліального ростового чинника - основного індуктора ангіогенезу) може використовуватися для лікування названих хвороб, так само як і інших 12 форм патологічного ангіогенезу, індукованих МЕСЕ, і для попередження умов, які сприяють їхньому прояву, таких, зокрема, як васкуляризація пухлин. Так, наприклад, відомо, що завдяки розчинним рецепторам і антитілам до МЕСЕ можна пригнічувати ріст пухлин.
Персистований ангіогенез індукується МЕСЕ-чинником через його рецептор. З метою забезпечення можливості МЕСЕ проявляти свої біологічні ефекти потрібно, щоб МЕСЕ зв'язувався з рецептором і сприяв 20 фосфорилюванню тирозину.
Відомі похідні фенілантраніламідів, які застосовують як антагоністи ангіотензину ІІ (див. заявку ЕР 564356), а також як інгібітори запалення і противиразкових сполук (див. патент ОЗ 3409668).
Було встановлено, що сполуки загальної формули І с 25 док о во
М
ЕЕ Х че 30 І ох (ге) тд
І ІФ) де -- 35 А позначає групу ЕМВ, ч-
МУ позначає кисень, сірку, два атоми водню або групу -М8, 7 позначає групу «МЕ 9, -М-, або -Щ(В 79) (СНа)д-, розгалужений або нерозгалужений С.-Св алкіл або групу
Ов ч 40 - с що Роде о "» в и або А, 7 і К' разом утворюють групу сі - 3 СО 45 СО. 5-0 пІШт , м , -е
М з -еа
Сіооабо Ї ІБ 1 в і о (ее) сі "І т, п і о позначають 0-3, д позначає 1-6,
Ка, Кь, Ко, Ка, Ке, К; кожний незалежно один від одного позначає водень, С--С;,алкіл або групу -
МВ" або Ба і/або Рь з Б і/або Ба або Р; з Бе і/або Б; можуть утворювати зв'язок, або до двох радикалів з
Ф! числа КА-К; можуть утворювати місток до В або до в2, який відповідно містить до З С-атомів, юю Х позначає групу - МЕЗО або -М-,
У позначає групу-«СНо)р-,
Р позначає 1-4, 60 : я й У й
В позначає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С /-Свалкілом, одно- або багатозаміщеними галогеном С.--Свалкілом або алкоксигрупою арил або гетероарил, за винятком сполук, в яких арил безпосередньо зв'язаний з групою -МЕ2, вказаною як значення А,
В2 позначає водень або С.-Свалкіл або разом з КА-К; утворює від 7 або до В місток, який містить до З вв членів,
ВЗ позначає незаміщений або необов'язково одно- або багато заміщений галогеном, С --Свалкілом,
С.-Салкоксигрупою або гідроксигрупою моноциклічний або біциклічний арил або гетероарил, в, в, ВЗ ї В/ кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С.-Свалкоксигрупу, Сі-Свалкіл, С--Свкарбоксіалкіл, або
Во ї ВУ разом утворюють групу іо) в ун, в, В ї "9 кожний незалежно один від одного позначає водень або С.--Свалкіл, а також їхні ізомери і 70 солі, і вказані сполуки придушують фосфорилювання тиразину, відповідно персистований ангіогенез і перешкоджають тим самим росту і поширенню пухлин.
Якщо 2 утворює місток до В, то утворюються гетероцикли, з якими В! сконденсований. Як приклади можна назвати такі: в і в в -Щ55 аз
М в / в 7 я | в в в с га
М Ж - в А В с й ! (8)
М в
Якщо Ка, Кь, Ко, Ка, Ке і К; кожний незалежно один від одного являє собою водень або С 1-С;алкіл, то 7 утворює алкільний ланцюг. т
Якщо Ка і/або К, з Ко і/або Ку або К, і/або Ку з К. і/або К, утворюють зв'язок, то 7 позначає алкенільний або со алкінільний ланцюг.
Якщо КА-К; утворюють місток між собою, то 7 являє собою циклоалкільну або циклоалкенільну групу. о
Якщо два з радикалів КА-К; утворюють місток до В", який містить до З С-атомів, то 7 разом з В! являє собою ч бензо- або гетарилеконденсований (Аг) циклоалкіл. Як приклади можна назвати: в в в. . к в Іі В "о й . Й 4 В АК и? в в -і - й К сл Якщо один з радикалів Ка-К; утворює місток до БК, то утворюється азотний гетероцикл, який можна відділити від В! відповідною групою. Як приклади можна назвати: (ее) х
Ше
М
-4 сага п Кк «7 п в в Кк ото ис в рай в іме)
В в
В Ф в
Під поняттям "алкіл" розуміють відповідно прямоланцюговий або розгалужений алкільний радикал, такий, наприклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил або гексил. бо Бажаними при цьому є С.-Суалкільні радикали.
Під поняттям "циклоалкіл" розуміють відповідно циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
Під поняттям "циклоалкеніл" розуміють відповідно циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл, при цьому приєднання може відбуватися як подвійним зв'язком, так і простими зв'язками.
Під поняттям "галоген" розуміють фтор, хлор, бром або йод.
Алкенільні і алкінільні замісники є відповідно прямоланцюговими або розгалуженими і містять 2-6, бажано 2-4 С-атоми. Як приклади можна назвати такі радикали: вініл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-1-ен-З3-іл, 70 етиніл, проп-1-ін-і-іл, бут-1-ин-1-іл, бут-2-ин-1-іл, бут-3-ен-1-іл, аліл.
Як арильний радикал, який містить відповідно 6-12 атомів вуглецю, можна назвати, наприклад, нафтил, біфеніл і передусім феніл.
Гетероарильний радикал може бути відповідно бензосконденсований. Як приклади можна назвати такі 5Б--ленні гетероароматичні сполуки, як тіофен, фуран, оксазол, тіазол, імідазол, піразол та їхні бензопохідні, і такі 5--ленні гетероароматичні сполуки, як піридин, піримідин, тріазин, хінолін, ізохінолін і їхні бензопохідні, при цьому у випадку бензосконденсованих гетероарильних радикалів зв'язок може здійснюватися як у гетероциклу, так і в бензойного кільця.
Арильний і гетероарильний радикал може бути відповідно одно-, дво- або тризаміщеним ідентичними або різними замісниками, а саме галогеном, С.і-С;алкокси-, нітрогрупою, трифторметилом, трифторметокси-, Ціаногрупою, зов або С.-С;алкілом, при цьому 4 означає 0-2.
За наявності кислотної функціональної групи як солі придатні фізіологічно прийнятні солі органічних і неорганічних основ, наприклад, такі як легко розчинні солі лужних і лужноземельних металів, а також
М-метилглюкамін, диметилглюкамін, етилглюкамін, лізин, 1,6-гексадіамін, етаноламін, глюкозоамін, саркозин, серинол, трисгідроксиметиламінометан, амінопропандіол, основа Совака, 1-аміно-2,3,4-бутантріол. Га
За наявності основної функціональної групи придатними є фізіологічно прийнятні солі органічних і неорганічних кислот, таких як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, винна о кислота та ін.
Особливо ефективними, як було встановлено, є такі сполуки загальної формули І, в якій
А позначає групу «МК, -
МУ позначає кисень, сірку, два атоми водню або групу -М8, со 7 позначає групу «МЕ 9, -М- або -Щ(В79)4(СНа)д», розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл або групу ою
Ї ; ї «- и (Ар А і - або А, 7 і В! разом утворюють групу сі
ЗО 730 « | І - с Сто Вг нм ї с - т, п і о позначають 0-3, - 4 позначає 1-6,
Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного позначає водень, Сі-С;алкіл або групу МВ, і-й Х позначає групу - МЕЗО або -М-,
Ге | 20 У позначає групу «СНо)р-. . р позначає 1-4, з В! позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-З-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно або багатозаміщений С.--С;алкілом, Сі-Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу (Ф) М й м зо юю зо бо б5 й г
Ї й й: ща бо Те
М-- 5 . Ї Х
М о » г. ваша
Е С
- і й а 3-00 я не що А
С ї с
І дою й пе ; . "- при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи - МК-, зазначеної як значення А, с
В2 позначає водень або С.-Свалкіл або разом з КА-К; утворює місток від 7 або до в, який містить до З ю членів кільця
ВЗ позначає незаміщений або необов'язково одно- або багато заміщений галогеном, С 1-Свалкілом, -
С.-Свалкокси- або гідроксигрупою моно циклічний або біциклічний арил або моноциклічний чи біциклічний че гетероарил, в, в, ВЗ ї В/ кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- чи багатозаміщені галогеном С.і-Свалкоксигрупу або С.-Свалкіл, або «
Во ї ВУ разом утворюють групу о, о) с усне . и"? 28, в ї ВО кожний незалежно один від одного позначає водень або С.-Свалкіл, а також їхні ізомери і солі.
До особливо бажаних належать також сполуки загальної формули 7
В АТ
-й ві
У
1 . о 50 Ей х
У
- Ж і ве
І де
ГФ) А позначає групу - МЕ, 7 М позначає кисень, сірку або два атоми водню, 7 позначає групу «МАО, -М-, -МЩ(В19)(СН»)д- або групу бо . в, в В, сів вв Йо 65 або А, 7 і В! разом утворюють групу а - с сіоабо ! со
Ви ї й: сі 10 т, п, і о позначають 0-3, д позначає 1-6,
Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу - Мо,
Х позначає групу «МА? або -М-, /5 У позначає групу -СН»е-,
В! позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-З-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С.4-Слалкілом, С4-Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу 20 За С СХ Ї їй й и с о ? са - 4 се 25 г ск о ї- 30 7 : і г)
НК
ІС) и у; М, «-- 11-01 й 5 в
М й «
К
У й - с не ше ; / / їз» -- -5, - ну о я. 3 . з Щі -1 о 2 - - ц. ее не. пат
Ї СО
1 о 50 при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи - МЕ, "і зазначеної як значення А,
В2 позначає водень або метил,
ВЗ позначає піридил або заміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил 29 або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу (Ф) іч ді тс ко лм ри о м 60 Ї СХ ле М сн, щи б5
В? ї 29 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,
ВВ кожний незалежно один від одного позначає водень або галоген,
В? позначає водень,
В 79 позначає водень або метил, а також їхні ізомери та солі.
Найбільш ефективними, як було встановлено, є такі сполуки загальної формули І, де
А позначає групу «МК,
МУ позначає кисень, то 7 позначає групу - МАО, «М-, «Ж 19)-(СНа)д- або групу меш ря шшя
Кн (Ки |, або А, 7 і В! разом утворюють групу с - У но сх г
А у і: сі се : т, п і о позначають 0-3, Ге) д позначає 1-6,
Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу МО,
Х позначає групу «МЕ? або -М-, їч-
У позначає групу -СН»е-,
В! позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-З-іл, со нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-н-афтил або ю одно- або багатозаміщений С.і-С;лалкілом, С.--Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу -- нн Фа М о 5
ОО сао й
ЖД по ч
М
- с Сг йо ;з» Хе : й
М-- и-й -І з т да СО с и ї ! ми (ее) І
М у пе о : / й бо иа Го 60 7 Рец б5
« гл того
Їй о ж з зн ло
СО ХО хз -8 при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи - МЕ, зазначеної як значення А,
В? позначає водень або метил, 75 ВЗ позначає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу
М М. ОМме «че хх в
ВА ж ї о ст,
М. С о
За хо вх
СС о М р -., - с
М. С ОМе М. ОА вар о
М -4 М "ен, 5:рб я : Іо)
Ко? кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,
ВВ кожний незалежно один від одного позначає водень і галоген, -
В? позначає водень, ча
ВО позначає водень або метил, а також їхні ізомери і солі.
Найбільш ефективними зарекомендували себе також такі сполуки загальної формули І, де «
А позначає групу - МА,
М позначає сірку, - с 7 позначає групу «МВ, -М-, -Щ(В19)-(СНа)д- або групу :з» В, В, в що т дув в о - ! або А, 7 і К разом утворюють групу - са 5-02: г 1 СО . / шк ; ії , (ее) та г в я да сі
ГФ) т, п і о позначають 0-3, кю д позначає 1-6,
Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу - Мо, во Х позначає групу - МЕЗО або -М-,
У позначає групу -СН»-,
В! позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, б-фтор-1Н-індол-З-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-н-афтил або одно- або багатозаміщений С.і-С;лалкілом, С.--Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл 65 або піридил або являє собою групу
-8 У ік 2 хх й: ( то
Ї ще М я
КО во С 70 Ж С Я
М-
ХО 1-0
СЕ, о «2 ; --ф я 0 є ті го МН
МДЕ се
СО --3 дош
Й (о) в. ск
А дути ча
М. о ; - - ) й -У АХ А 09 не о юю о в, СО
Й й - 7 М т т 7 що. .сося, серою рат їх - с при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи «МВ, зазначеної ц як значення А, "» В2 позначає водень або метил,
ВЗ позначає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу -і Тв я лом ее шк Ах р о і5 їн, со 50 ко і І ій й "М о | М | ЯМ с,
М. І ОМе ОН 5 5 з
ГГ
(Ф) ко ! З хе - М. сн, Мк бо Го)
В? ї 6 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,
ВВ кожний незалежно один від одного позначає водень і галоген,
ВЗ позначає водень, бо В 79 позначає водень або метил, а також їхні ізомери і солі.
До найбільш ефективних нарівні з вищезгаданими належать, як було встановлено, також такі сполуки загальної формули І, де
А позначає групу - МА,
Му позначає два атоми водню, 7 позначає групу МАО, «М-, -М(В9)(СН2)д або групу
В, 70 брн Г е або А, 7 і В! разом утворюють групу сі 8-02 03 75 ув . / й . ї ;
СІ або і Гоє на М ; і: с т, п і о позначають 0-3, д позначає 1-6,
Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу МО,
Х позначає групу -МЕ? або -М-, с
У позначає групу - СН»е-, Ге)
К позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, б-фтор-1Н-індол-З-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2--афтил або одно- або багатозаміщений С.і-С;лалкілом, С.--Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу -
ОМ й о З їй «- і - - с ;» -І - 1 о 50 що
Ф) іме) 60 б5 г 5 Й че
М ях 2 БА
ГУ ба (СС ра її
М-- рив; 70 в Е, о чо
Ж СО
Ї
М ї з -75, -С0, ув;
М. ці і 5 " 1-Й
М. й /
Ж» -00
КЕ ! до о, во Мр о
ОО ве о к а йо Я
ОЗ со о
Й ів) со дог т 5 м. при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи «МА, зазначеної як значення А,
В? позначає водень або метил, « 20 ВЗ позначає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою -о с феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу
М. М. Ома ч хх хо ит | з й Б
Ак о -, -І с С М о чх т "7 ваше - о р -2 сл св,
С Оле М. о со СС С
М ди р що г Що
Мен, МН о В ії вк" кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифтор метил, бо В? і 85 кожний незалежно один від одного позначає водень і галоген,
В? позначає водень,
В 79 позначає водень або метил, а також їхні ізомери і солі.
Пропоновані у винаході сполуки, перешкоджають фосфорилюванню, інакше кажучи, з їхньою допомогою б5 Можливе селективне інгібування певних тирозинкіназ, при цьому можна придушувати персистований ангіогенез.
Тим самим можна запобігати, наприклад, росту і поширенню пухлин.
Сполуки загальної формули І за виноходом містять також можливі таутомерні форми і включають Е- або 7-ізомери або, за наявності хірального центра, також рацемата і енантіомери.
Сполуки формули 1, так само як і їхні фізіологічно прийнятні солі, завдяки їхій активності, яка інгібує фосфорилювання МЕСЕ-рецептора, можна застосовувати як лікарські засоби. Цей механізм дії забезпечує можливість застосування пропонованих сполук для лікування захворювань, зумовлених персистованим ангіогенезом.
Оскільки сполуки формули І! ідентифіковані як інгібітори тирозинкінази КОК і РІ Т, вони придатні передусім для лікування таких захворювань, які зумовлені персистованим ангіогенезом який викликається МЕСЕ-чинником, 7/о або підвищенням проникності судин.
Об'єктом даного винаходу є також застосування пропонованих сполук як інгібіторів тирозинкіназ КОК і РІ Т.
Ще одним об'єктом даного винаходу є, відповідно до цього, лікарські засоби для лікування пухлин.
Сполуки за виноходом можна застосовувати або як такі, або в складі відповідної лікарської композиції, призначеної для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, /5 хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень нервової тканини.
Сполуки за виноходом можна застосовувати також з метою інгібування реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після застосування механічних пристроїв для збереження просвіту судин, таких як стенти.
При лікуванні ушкодженої нервової тканини за допомогою пропонованих у винаході сполук можна запобігти швидкому рубцюванню ушкоджених місць, тобто запобігти утворенню рубців до того моменту, коли аксони відновлять зв'язок один з одним. Тим самим удалося б полегшити реконструкцію нервових зв'язків. сч
Далі, за допомогою сполук за виноходом можна пригнітити утворення у пацієнтів асциту. Так само можна придушувати і утворення набряків, зумовлених МЕСЕ-чинником. і)
Лікарські засоби такого типу, композиції, які містять їх у своєму складі, і їхнє застосування також є об'єктом даного винаходу.
Винахід стосується далі застосування сполук загальної формули | для отримання відповідного лікарського М зо засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких со як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, ю відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язаних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень нервової тканини, для -- зв придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних ї- пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти.
Для застосування сполук формули І як лікарських засобів з них виготовляють відповідні препаративні форми, які нарівні з активною речовиною містять придатні для ентерального або парентерального введення фармацевтичні, органічні або неорганічні інертні носії наприклад, такі як вода, желатин, гуміарабік, « молочний цукор, крохмаль, стеарат магнію, тальк, олії рослинного походження, поліалкіленгліколі і т.їн з с Фармацевтичні препарати можна виготовляти в твердій формі, наприклад у вигляді таблеток, драже, . супозиторіїв, капсул, або в рідкій формі, наприклад у вигляді розчинів, суспензій або емульсій. У разі и?» потреби вони можуть містити, крім того, допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальники або емульгатори, солі для регулювання осмотичного тиску або буфери.
Для парентерального застосування призначаються передусім ін'єкційні розчини або суспензії, зокрема водні -І розчини активних сполук в полігідроксиетоксилованій касторовій олії.
Як носії можна використати поверхнево-активні допоміжні речовини, такі як солі жовчних кислот або - фосфоліпіди тваринного або рослинного походження, так само як і їхні суміші, а також ліпосоми або їхні с компоненти.
Для орального застосування призначаються передусім таблетки, драже або капсули з тальком і/або со вуглеводневими носіями або зв'язниками, як, наприклад, лактоза, кукурудзяний або картопляний крохмаль. "М Уводити препарати можна і в рідкій формі, наприклад у вигляді мікстури, у разі потреби з добавками підсолоджувальних речовин.
Дозування активних речовин в кожному випадку може варіюватися залежно від методики введення, віку і ваги ов пацієнта, виду і ступеню складності захворювання, для якого призначена дана терапія, та інших таких чинників.
Добова доза становить від 0,5 до 100О0мг, бажано від 50 до 200мг, при цьому її можна призначати для (Ф) одноразового вживання або ж розділяти на 2 і більше вживання. ка Описані вище композиції і форми застосування також є об'єктом даного винаходу.
Пропоновані у винаході сполуки отримують згідно з відомими методами. Так, наприклад, сполуки формули бр Можна отримувати таким чином: о т о. ве А й і Й : «В во в? й й в й щі б5
І П7 М в якій Б7-К" мають вказані вище значення, а Т позначає Н або захисну групу і А позначає галоген або ОВ "У, де ВЗ позначає атом водню, С.-Слалкіл або С.-С;ацил або утворює з Т кільце, спочатку М-алкілують, а потім
СОА переводять в амід, після чого в разі потреби відщеплюють захисні групи, або спочатку переводять в амід, а потім М-алкілують, або б) сполуки формули ПІ в якій Б2-К" мають зазначені вище значення, а Т позначає Н або захисну групу, орто- металують і потім за рахунок уловлювання електрофілом переводять в амід, після чого відщеплюють захисну групу і аміногрупу алкілують, або в) сполуки формули ІМ в якої К -К мають зазначені вище значення, а Т позначає Н або захисну групу і В позначає галоген або
О-трифлат, О-тозилат або О-мезилат, переводять в амід, після чого відщдщеплюють захисну групу і аміногрупу алкілують.
Послідовність описаних операцій у всіх трьох випадках можна варіювати.
Утворення аміду здійснюють згідно з методами, відомими з літератури. Так, наприклад, при утворенні аміду можна виходити з відповідного складного ефіру. Цей ефір згідно з доцгп. Огу. Спет., стор. 8414 (1995) піддають взаємодії з триметилалюмінієм і відповідним аміном у розчинниках, таких як толуол, при температурах в інтервалі від 0"С до температури кипіння розчинника. Цей метод можна застосовувати і у випадку незахищеного ефіру антранілової кислоти. Якщо в молекулі містяться дві складноефірних групи, то обидві переводять в один і той же амід.
При використанні замість складного ефіру нитрилів в аналогічних умовах отримують амідини.
Для утворення амідів нарівні з вищеназваними можна використовувати також способи, відомі з хімії пептидів. Так, зокрема, відповідну кислоту можна піддавати в апротонних полярних розчинниках, наприклад диметилформаміді, через активоване похідне кислоти, яке отримують, наприклад, реакцією з с гідроксибензотріазолом і карбодіїмідом, таким як діїзопропілкарбодіїмід, або ж з реагентами-попередниками, о такими як ГАТУ (гексафторфосфат О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію) (Снет. Сотга. 1994, стор. 201) або БТУ (бензилтіоурацил), при температурах в інтервалі від 0"С до температури кипіння розчинника, бажано при 80"С, взаємодії з аміном у випадку НАТИ, бажано при кімнатній температурі. Цю методику можна використати і у випадку незахищених антранілових кислот. Для утворення аміду можна застосовувати також о спосіб, здійснюваний через змішаний ангідрид кислоти, імідазолід або азид. Попередній захист аміногрупи, со наприклад як аміду, не в усіх випадках є обов'язковим, справляючи навіть позитивний вплив на реакцію.
Особливим вихідним матеріалом є ангідриди ізатокислоти, при використанні яких одночасно захищають Іс) аміногрупу і активують кислотну функцію. «-
Якщо амін переводити попередньо у сполуки з БОК-захищеною групою, то в орто- положенні його можна металувати взаємодією з металоорганічними сполуками, наприклад, такими як н-бутиллітій і потім за реакцією і - захоплення з допомогою ізоціанатів або ізотіоціанатів отримувати антраніламіди, відповідно антранілтіоаміди.
Бром- або йодзамісник в цьому орто-положенні за рахунок заміщення галогену на метал полегшують орто-металування. Як розчинники для цього придатні простий ефір, такий як діетиловий ефір або « тетрагідрофуран, або вуглеводні, такі як гексан, а також їхні суміші. Доцільним може виявитися і додання комплексоутворювачів, таких як тетраметилетилендіамін (ТМЕДА). Діапазон температур лежить в інтервалі від т с -187С до кімнатної температури. Розщеплення БОК-амідів здійснюють шляхом обробки кислотами, такими як в трифтороцтова кислота, без розчинників або в розчинниках, таких як метиленхлорид, при температурах в -» інтервалі від О"С до температури кипіння розчинника, або водною соляною кислотою, бажано їн. соляною кислотою, в розчинниках, таких як етанол або діоксан, при температурах в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння використовуваного розчинника. - Амідогрупу можна вводити також шляхом карбонілування. При цьому виходять з відповідних сполук формули - ІМ (о-йод-, о-бром- або о-трифлілоксіанілінів), які піддають взаємодії з моноксидом вуглецю при нормальному або ж підвищеному тиску і з аміном в присутності каталізаторів перехідних металів, наприклад хлориду о паладію(П) або ацетату паладію(П) або паладійтетракістрифеиілфосфіну, в розчинниках, таких як о 20 диметилформамід. Доцільним може виявитися додання ліганду, такого як трифенілфосфін, і додання основи, такої як трибутиламін (див., наприклад, Щдоигп. Огу. Спет. (1974), стор. 3327; Бигп. Огд. Спет. (1996), стор. "м 7482; Бупій. Сотт. (1997), стор. 367; Теїг. І ей. (1998), стор. 2835).
Якщо передбачається ввести до молекули різні амідогрупи, то потрібно, наприклад, другу складноефірну групу вводити в молекулу після утворення першої амідогрупи і потім її амідувати або за наявності молекули, в якій одна група представлена у вигляді складного ефіру, а інша у вигляді кислоти, послідовно амідують обидві о групи за допомогою різних методів.
Тіоаміди можна отримати з антраніламідів взаємодією з дифосфадитіанами згідно з Ви. ос. Спет. Ве/д. де 87, стор. 229 (1978) або взаємодією з пентасульфідом фосфору в розчинниках, таких як пірідин, або ж без розчинників при температурах в інтервалі від О до 20076. 60 Продукти, які являють собою багаті електронами ароматичні сполуки, можуть підлягати також електрофільному ароматичному заміщенню. Заміщення в цих випадках здійснюють в орто- або пара-положенні з отриманням в результаті аміногрупи або однієї з аміногруп. Так, зокрема, ацилування можна провести за реакцією Фриделя-Крафтса з використанням хлорангідридів кислоти в присутності каталізаторів зазначеної реакції Фриделя-Крафтса, наприклад трихлориду алюмінію, в розчинниках, таких як нітрометан, сірковуглець, 65 метиленхлорид або нітробензол, при температурах в інтервалі від ОС до температури кипіння відповідного розчинника, бажано при кімнатній температурі.
За відомими з літератури методами, наприклад, за допомогою нітрувальної кислоти, азотної кислоти в різній концентрації, без використання розчинників або за допомогою нітратів металів, наприклад нітрату міді(І) або нітрату заліза (І), в полярних розчинниках, таких як етанол або крижана оцтова кислота, або ж в ацетангідриді можна вводити одну або декілька нітрогруп.
Галогени вводять за відомими з літератури методами, наприклад взаємодією з бромом, М-бром- або
М-йодсукцинімідом або з гідротрибромідом уротропіну в полярних розчинниках, таких як тетрагідрофуран, ацетонітрил, метиленхлорид, крижана оцтова кислота або диметилформамід.
Відновлення нітрогрупи проводять в полярних розчинниках при кімнатній або підвищеній температурі. Як 70 каталізатори відновлення придатні метали, такі як нісель Ренея або каталізатори на основі благородних металів, такий як паладій або платина або ж гідроксид паладію, необов'язково на носіях. Замість водню можливе також використання за відомою технологією, наприклад, форміату амонію, циклогексену або гідразину. Як відновники поряд з хлоридом олова (ІІ) або хлоридом титану (ІІІ) можна застосовувати також комплексні гідриди металів, необов'язково в присутності солей важких металів. Як відновник прийнятне й залізо. У цих випадках /5 реакцію здійснюють у присутності кислоти, наприклад оцтової кислоти, або хлориду амонію, необов'язково з додаванням розчинника, такого як вода, метанол і т.ін. При більшій тривалості реакції в цьому варіанті може статися ацилуванння аміногрупи.
Якщо передбачається алкілування аміногрупи, то цей процес можна провести за відомими методами, наприклад з допомогою алкілгалогенідів, або згідно з варіантом Мітцуноби (Міїзипори), в якому здійснюють 2о взаємодію зі спиртом в присутності, наприклад, трифенілфосфіну і ефіру азодикарбонової кислоти. Такою ж мірою амін можна піддавати відновному алкілуванню альдегідами або кетонами, працюючи при цьому в присутності відновника, такого як ціаноборогідрид натрію, у відповідному інертному розчиннику, наприклад етанолі, при температурах в інтервалі від 0О"С до температури кипіння розчинника. Якщо виходити з первинної аміногрупи, то реакцію можна здійснювати в разі потреби з послідовним використанням двох різних карбонільних сч ов сполук, отримуючи в результаті змішані похідні (література: наприклад, Мегагдо і інш., Зупійевів (1993), стор. 121; Зупіпезів (1991), стор, 447; Камжадисні, Зупіпевзів (1985), стор. 701; Місоміс і інш., Зупіпевів і) (1991), стор 1043),
Доцільним може виявитися утворити спочатку шиффової основи взаємодією альдегіду з аміном в розчинниках, таких як етанол або метанол, необов'язково з додаванням допоміжних речовин, таких як крижана ї-
Зо оцтова кислота, і лише після цього додавати відновник, наприклад ціаноборогідрид натрію.
Гідрування алкенових або алкінових груп в молекулі здійснюють за звичайною технологією, наприклад за со допомогою каталітично ініційованого водню. Як каталізатори можна використовувати важкі метали, такі як ю паладій або платина, необов'язково на носії, або нікель Ренея. Як розчинники прийнятні спирти, наприклад етанол. Працюють при температурах в інтервалі від 0О"С до температури кипіння відповідного розчинника і при -- зв Тиску до 20бар, бажано, однак, при кімнатній температурі і нормальному тиску. Завдяки застосуванню ї- каталізаторів, наприклад, таких як каталізатор Ліндлара, потрійні зв'язки можна частково гідрувати до подвійних зв'язків, при цьому оптимально утворюється 2-форма.
Ацилування аміногрупи здійснюють за звичайною технологією, наприклад за допомогою галогенангідриду кислоти або ангідриду кислоти, необов'язково в присутності основи, такої як диметиламінопіридин, в « розчинниках, таких як метиленхлорид, тетрагідрофуран або пірідин, а у варіанті за реакцією Шоттена-Баумана у Ш- с водному розчині при слабколужному значенні рН, або взаємодією з ангідридом в крижаній оцтовій кислоті.
Й Уводити галогени хлор, бром, йод або азидогрупу Через аміногрупу можна й іншим чином, наприклад за и?» реакцією Зандмеєра, піддаючи солі діазонію, що утворюються з допомогою нітритів як проміжні продукти, взаємодії з хлоридом міді(1) або бромідом міді(1) в присутності відповідної кислоти, такої як соляна кислота або бромистоводнева кислота, або з йодидом калію. -І При використанні ефіру органічної азотистої кислоти галогени можна вводити, наприклад, додаючи метиленйодид або тетрабромметан в розчиннику, такому як диметилформамід. Видалення аміногрупи можна - провести або взаємодією з ефіром органічної азотистої кислоти в тетрагідрофурані, або діазотуванням і с відновним виварюванням солі діазонію, наприклад, з використанням фосфористої кислоти, необов'язково з 5р доданням оксиду міді(1). со Уводити фтор можна, наприклад, за реакцією Бальца-Шимана розкладанням тетрафторборату діазонію або "М згідно з доцгп. Бісог. Спет. 76, (1996), стор. 59-62, діазотуванням в присутності НЕхпіридину і подальшим виварюванням, необов'язково в присутності джерела іонів фториду, такого як фторид тетрабутиламонію.
Уводити азидогрупу бажано після діазотування взаємодією з азидом натрію при кімнатній температурі.
Відщеплення простого ефіру здійснюють за методами, відомими з літератури. При цьому за наявності в молекулі декількох груп можливе і селективне відщеплення. У цих випадках ефір обробляють, наприклад,
Ф) трибромідом бору в розчинниках, таких як дихлорметан, при температурах в інтервалі від -1007С до ка температури кипіння використовуваного розчинника бажано при -78"С. Другою можливістю відщеплення ефіру є обробка тіометилатом натрію в розчинниках, таких як диметилформамід. Цю реакцію можна провести при бо температурі в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, бажано при 15020.
М- або О-алкілування амідів, таких як пірид-2-он, відповідно 2-гідроксипіридин, оптимально здійснюють за методами, відомими з літератури. Так, зокрема, за допомогою основ, таких як гідрид натрію або карбонат калію, в розчинниках, таких як диметилформамід, і алкілуванням алкілгалогенідами, такими як метилиодид, удається досягнути ефективного М-алкілування. Що стосується О-алкілування, то його можна здійснювати за допомогою б5 основ, таких як карбонат срібла, в розчинниках, таких як тетрагідрофуран або толуол, або оптимально з використанням їхніх сумішей з алкілгалогенідами, такими як метилиодид. Так само О-алкілування можна провести взаємодією з тетрафторборатом тріалкілоксонію в інертних розчинниках, таких як метиленхлорид. При взаємодії з діазометаном або триметилсилілдіазометаном в розчинниках, таких як метанол або толуол, бажано в їхніх сумішах, при температурах, близьких до температури кипіння розчинників, бажано, однак, при кімнатній температурі, отримують суміші М- і О-алкільних похідних. Вищезгадані методи забезпечують можливість селективного алкілування піридону на відміну від аміду бензойної кислоти.
Суміші ізомерів за звичайними методами, такими як кристалізація, хроматографія або утворення солей, можна розділяти на енантіомери, відповідно на Е/7-ізомери.
Солі отримують за звичайною технологією, а саме: до розчину сполуки формули І домішують еквівалентну 70 кількість або надлишок основи чи кислоти, необов'язково в розчиненому вигляді, і випалий осад відділяють або ж розчин переробляють звичайним чином.
Якщо в описі немає пояснень щодо отримання початкових сполук, то мається на увазі, що вони відомі або їх можна отримати аналогічно до відомих сполук або ж за описаними в даній заявці способами.
Об'єктом даного винаходу є також похідні ізатокислоти загальної формули М
ЕЕ дв! 5 й МІ
І Хх в і "ді
М, де КЗ-К 7, Х, У і МУ мають значення, вказані в загальній формулі І, і в якій А позначає групу - МЕ? або кисень, с а 7 і В! разом утворюють зв'язану з Х -С - О-групу, а також їхні ізомери і солі, як цінні проміжні продукти о для отримання пропонованих сполук загальної формули |.
Особливо цінними є такі проміжні продукти загальної формули У, в якій А і М/ позначають кисень, 7 і В! разом утворюють зв'язану з Х -С - О-групу, їч- зо Х позначає групу -МЕУ; або -М-,
У позначає групу -СН»е-, со
ВЗ позначає піридил або заміщений гідроксигрупою, бромом, метилом або метоксигрупою феніл або ю 1,2,3,4-тетрагідронафтил,
ВЗ ії ВУ позначають водень, хлор, метил, метоксигрупу або трифторметил, --
ВВ позначають водень, М.
К позначає водень, а також їхні ізомери та солі.
Зазначені проміжні продукти самі частково є активними і їх можна тим самим також застосовувати для « отримання відповідного лікарського засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна т с глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, ч синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, » таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень нервової тканини, для придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти. - Нижче отримання пропонованих сполук більш детально пояснюється на прикладах, які жодною мірою не - обмежують обсягу винаходу.
Приклад 1 о Отримання метилового ефіру М-(4-піридилметил)антранілової кислоти о 20 В атмосфері азоту до суміші з 7,5г метилового ефіру антранілової кислоти і 8,6бг пірідин-4-карбальдегіду в
ЗООмл метанолу домішують Змл оцтової кислоти і протягом 12год перемішують при кімнатній температурі. Потім "м до реакційної суміші домішують 5,7г ціаноборогідриду натрію (8590-го) ЇІ продовжують перемішування ще протягом Згод при кімнатній температурі. Після закінчення цього проміжку часу повторно додають 1,14г ціаноборогідриду натрію (8590-го) і продовжують перемішування протягом подальших 12год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрують, залишок розчиняють в оцтовому ефірі і промивають
Ге! насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію. Висушену органічну фазу упаровують і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням де гексану/оцтового ефіру в співвідношенні 1:1. У результаті отримують 10,2г зазначеної в заголовку сполуки з (дл 85,67. 60 Приклад 2
Отримання аміду М-(З-фенілпроп-1-іл)-М2-(4-піридилметил)антранілової кислоти 242мг метилового ефіру М-(4-піридилметил)антранілової кислоти попередньо поміщають в З,бмл толуолу, змішують з 202мг З-фенілпропіламіну і при 0"С рівномірно домішують 0,/5бмл 2-молярного розчину триметилалюмінію в толуолі. Далі реакційну суміш нагрівають спочатку протягом год при кімнатній температурі, 65 а потім протягом Тгод - із зворотним холодильником. Після охолоджування реакційну суміш зливають на насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують оцтовим ефіром. Органічну фазу промивають, сушать,
фільтрують і концентрують під вакуумом. На завершення залишок перекристалізовують з оцтового ефіру, отримуючи в результаті 265мг зазначеної в заголовку сполуки з (дл 117,47. Аналогічно до прикладу 2 отримують також такі сполуки: (в; д
Мо де м-в . де 70 пувян ві -сні У
Приклад г ди с
І -0о й -у- ша 24 дя ШИ т чен У 123-124 2.6 ши в 88,1 5 р, 145 с 25 -Ф(онуусн; (5) 28 ши нин Е 170,5
І -(Сн; 2.9 Н Со ОМе 65,5 с 000 ОМе Іс) 2. -- сн хи че
ЮТЬ 19 2411 С рч- р.
Й
! сн, 212 15675 « сн(сну з а с 2413 | 121,7 й 2.14 олія вид п 2.15 166,4 щі | ее -І сення ОШон 216 олія з | --снеснсно- а ! що | --снісн.)-сн сі що 1 | я 2.18 Й Що Ї о 20 -тонгонсно-С У "и 2.49 і ч 0-2 2.29 і щу |олія щ. вв, ! / іме) 60 б5
221 По но од 222 я із М 2723 їх Я
Іо У соч
ЛИ
70 й нн оо ЛИ 226 с; 1297
Ї я їх 75. р пннжажажаНаяаяаяачшнаяН в ча 258 с 105-106
ЦО
229 г 94-95 с 231 ти 1523 0 с 32 ми 173-750
ДВ о
М
233 в 196-192 ня і | 4 и У - ' пт - со " ШИ ! сс 1764 | ою а, І
М
І ч- 235 Що ОМе по-ї з АХ їм
АХ
237 | ; с 115-129 «
Же | и - с 238 | що 119-121 це :з» 239 ! Су Ї 130-132
Хе ! Й с 128-129 -І : дм 21 мА 172-174 /х "М с з М г 243 ш ут 155-156 | щі чи (ее) 733 Де; й їв
Ї ! "і М 1544 | с 178,8 2.45 олія
Ф) її 2.46 | д олія ко | ут бо 65 те 2.47 ! ' Хор у 140-142
Моя я 2.48 І Скит 116-118 н шк я 249 | Що я 96-99 ре 2-50 | 1694 251 СО 145-147 йо 19 рю | т лит й 253 | рес
А
254 Ч с 1343 ! ХХ 2.55 зом олія ! й 2.56 ! с 157,5 се ! ЖАХУ о 576 | НК 195 27 СС хни - со г" Її пох 192 Іс) 7 а - (276 | НС 215 з с ууу й
І
286 Що з Е 281 б" 169 « сх
М - с 282 х Сх 132 ц З ом и"? 283 н Ге 194 ня ' А
ПО и - в з се
З
(5. Й де
Ге. Шк "І й .
В: х.сН, г кону 29 Приклад Кк й в (Ф. 2.57 олія ю -о бо б5
І" Ї о 192 й о зо пише зо и зм 12, г 1 сх
М Е
281 НС Ме 169
М
282 К Сх 132 !
З зоМме 583 НИ с 194
Й Е
М Ї я | о
А в се
М-к 20 де
В е.СсН, І
Я - б у сч 25
Приклад КЕ Й шо о 2.57 олія во у 30 о (ее) ді м де Іо) т М-я го - 35 у рев н нт» їх 40 дес їх 135-136 - с Несе ев кн 2.60 нн с Ця Х олія
НИ НІ с Ва 261 |Н НО й я о - - 262 НС жк : 186,8 . ' і їх й: ; з га зт М
І
-- 263 НН й во олія
ШІ он; оо і-й 2.64 но сон м олія шк Ї (ее) 4 265 | НН у с 168,6 2661 С Ж ї ї : й МА: 4 олія
И Ни-н Кк | у-ї У
ШИ і Ш реБА1 2 Н : 2.67 н ї й сн 0 Го т олія (Ф. ШИ - 7 юю 2.68 нн сн Я СГ ї олія
Й і СН, ї ! | 2 - КАЖУ бо б5 ее 2.69 НЕ |н Су олія -зн; Хо зва с нон 1 - 165,6
І й й сн ХО 285 но но е ут й 5 го до ше с 286 ЕКОН с М 206,0 сн у рол о се
М-й ів п В 270 п НИ ПИ ж ЧИН олія - со ит. 2.71 Нн 136,8 000 272 н сон А; о олія ши М с : то | я Й З щі 6) 2.74 н | Кк С г олія
Шини оооя ! ти і ча
Приклад Кб Є с В шо С : (ее) 2-69 НЕ "и сні у С олія
І й ЖЖ ІС о) зва с нон 1 - 165,6 - до - 285 но но е ут й 5 го до й ше с 2-86 Е ЕН 206,0 ! іс й з « о - с ?
М-й . а ів з р КО В з-д ит. - 2.71 Нн 136,8 нео лох ах й 27 Н й : й. х олія (ее) ши М " її : то | я Й 274 н | лк Щ г олія | - у бо
Ф ер
І
Моякие 6 ЖК 02050020. 2.75 Н | -ні у Сто олія : 60 ! --- а
І а
Приклад З
Отримання М-(4-хлорбензил)-М2-(4-метоксибензил)антраніламіду 425Мг ангідриду 65 М-(4-метоксибензил)ізатокислоти розчиняють в 20мл тетрагідрофурану з чистотою для аналізу, зміщують з 234мг 4-хлорбензиламіну і протягом 4год нагрівають із зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрують під вакуумом, розчиняють в оцтовому ефірі, промивають, сушать, фільтрують і повторно концентрують під вакуумом. Насамкінець залишок перекристалізовують з етилового спирту, отримуючи в результаті вказану в заголовку сполуку з бл 130,570.
Аналогічним шляхом отримують такі сполуки: о у
М. р?
М-я де
В,пеН о чим ел 11 Що ' 100,7 т5 -н У ою | -сви (ом о 32 А 110,5 би
Приклад 4
Отримання М-(2-(4-хлорфеніл)етилІ|-1Н-(4-гідроксибензил)антраніламіду 71мго М-(2-(4-хлорфеніл)етил|-М2-(4-метоксибензил)антраніламідурозчиняють в атмосфері азоту в 2мл абсолютного диметилформаміду і змішують з 7бмг тіометилату натрію. Потім реакційну суміш протягом 1,5год нагрівають із зворотним холодильником. Після охолоджування домішують ЗОмл води і потім екстрагують оцтовим ефіром. Органічну фазу промивають, сушать, фільтрують і концентрують до висихання під вакуумом. сч
Залишок хроматографують на силикагелі з використанням гексану/оцтового ефіру (в співвідношенні 7:3) як елюентів. У результаті отримують 2Змг зазначеної в заголовку сполуки з їдл 103-105". о
Приклад 5
Отримання аміду 2-І|(2-хлорпіридин-4-іл)уметилі|аміно|-М-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти
ЗООмг аміду 2-(аміно|-М-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти змішують в бмл метанолу з 0,Обмл крижаної м оцтової кислоти і 52З3мг 3995-го розчину 2-хлор-4-піридинкарбальдегіду в метиленхлориді и оцтовому ефірі і протягом 20год перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім додають 9бмг (ге) ціаноборогідриду натрію і протягом бгод продовжують перемішування при кімнатній температурі. Після ою концентрування під вакуумом залишок розчиняють в ЗОмл розведеного розчину гідрокарбонату натрію у воді і екстрагують оцтовим ефіром. Оцтовоефірну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. ж:
Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент оцтовий ефір. Після об'єднання і м концентрування відповідних фракцій отримують 5бмг аміду 2-І(2-хлорпіридин-4-іл)метилІаміно|-М-(ізохінолін-3-іла)бензойної кислоти.
Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: - с . и? -І - 1 ге» ШИ що іме) 60 б5
О в ДЯ за. и МН
І дз 51 Я нн н олія ! ї й: Н ій СА ! 70.2 у ж йООО2383 5.3 нн ї
АТ
Й осо 5.4 Є н Е 15 а
У А, 5.5 Бе т ІС н олія яв А і йе й 55 0 е н н 18 г Ме 20 Ї ЩІ
Ха М 57 І н олія гом
М - кове ! 54 Досить та їЕ нн ин чани х 25 55 Ки ІН 3НО 0 слія ге)
ШО І
5.10 Ії їн Е ї.
С С | олія
Мод ї- 51 М Ре | Ін н "АТ з вної й ІФ) ря ЄС ДЮ 5.42 сах | г Е н олія ьо
ХО ІС М
35 о, в. раз пенист н 156 дО А ! шо Мой « 5.14 КО НЕ
Й
40 й С» - с с Ї 515 Га т |Н ОО олія "з с і Б и
Мн о 45 5.16 К Е Тк 238,6 - ра; З з - 5.17 ГІ н- олія й х
І
50 со 5.18 шо Я н ї . с ОЛІЯ
МА
55 Приклад 6
Отримання аміду 2-І(1,2-дигідри-1-метил-2-оксопіридин-4-іл)метил|аміно|-М-(ізохінолін-З-іл)бензойної кислоти
ГФ) 8Омг аміду /2-І(1,2-дигідро-2-оксопіридин-4-іл)уметиліаміно|-М-(ізохінолін-З-іл)бензойної кислоти в 20мл 7 диметилформаміду змішують в атмосфері аргону з 10мг гідриду натрію о-го) і нагрівають протягом ЗОхв до во Зо 60С Потім краплями додають 0,015мл метил йодиду в О,5мл диметилформаміду і протягом 1год нагрівають до во 60"С. Після охолоджування суміш зливають в розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують оцтовим ефіром.
Оцтовоефірну фазу промивають, сушать і концентрують і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи в якості елюентів метиленхлорид/етанол в співвідношенні 97:3. У результаті отримують ЗОмг аміду 2-ЦЩ(1,2-дигідро-1-метил-2-оксопіридин-4-іл)метилі|аміно|-М-(ізохінолін-З-іл)бензойної кислоти.
Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: б5 о вові т Ми
Ї дз тер СИМ ан СН сан ва у сх н н олія й
Ї й Її 6.2 в й н нн 63 С Кв Е н що її шк і 6.4 н Е олія й в
С ро 6.5 а СІ Нн олія я 5 -- Н Н олія
Ах | Є осн, с 5.7 них» її Ге)
І Здичя ї ! Мен,
Приклад 7 -
Отримання аміду 2-|((2-метоксипіридин-4-іл)уметил|аміно|-М-(ізохінолін-З-іл)бензойної кислоти і аміду со 2-К(1,2-дигідро-1-метил-2-оксопіридин-4-іл)уметилі|аміно|-М-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти 130мг аміду 2-ЦО1,2-дигідро-2-оксопіридин-4-іл)уметилі|аміно|-М-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти М попередньо поміщають у 4мл суміші з толуолу і метанолу в співвідношенні 1:3,5, потім домішують 0,2МлЛ -"у' дн 2-молярного розчину триметилсилілдіазометану в гексані і протягом 8год перемішують при кімнатній 3о температурі. Після повторного додання 0,2мл розчину триметилсилілдіазометану і перемішування протягом год ї- суміш концентрують до висихання і хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюентів метиленхлорид/етанол у співвідношенні 97:33. У результаті отримують 2О0мг аміду аміду 2-(2-метоксипіридин-4-ілУїметилі(аміно|-М-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти і 10мг аміду « 2-ЦО1,2-дигідро-1-метил-2-оксопіридин-4-іл)уметилі|аміно|-М-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти.
Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: З с й б.
В -К » ся і ї
З в -І з Б ОЗ 141 з т н Н олія г з і-й р 2 що ме (ее) ех 202 2 |К« (ЮС З ЄЮ "А 75 Б Іхї
Ї
"У 7.3 Е нн олія я ме іФ) 74 в» й: нн Е олія
Ї юю 1 1 МГ 7.5 й СІ н
У А
60 с 76 її Н н олія
Кт т
Ме 71 Ме нн
ХО фі 65 | щі
Приклад 8
Отримання аміду М-(індазол-5-іл)-М2-(4-піридилметил)антранілової кислоти 228мг М-(4-піридилметил)антранілової кислоти попередньо поміщають в 1Омл диметилформаміду в атмосфері аргону і виключаючи доступ вологи. Після цього додають 26ббмг 5-аміноіндазолу, 0,27мМл метилморфоліну і 45бмг гексафторфосфату 0О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГАТУ).
Потім суміш протягом 4год перемішують при кімнатній температурі. Далі домішують розбавлений розчин гідрокарбонату натрію і тричі екстрагують оцтовим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент 70 оцтовий ефір. У результаті розмішування з ацетоном отримують 245мг зазначеної в заголовку сполуки з дл 209,876.
Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: о в жк
Н
12 ве Мн
І Ї. дз я- 026 84 І і іх: сі нн олія с щі го 6) 83 | ї т пиши 84 З н Ж 55,7
М м 85 ю с т со ї І ІС) 36 Е н олія
ТВ; «- фени і 37 Ї; 5 Ін н 211,7 - оо 8.8 ий " н 1404
ХО
35 РО ТИ 185,5 «
ШИ
- с . и? -І - 1 ге» ШИ що іме) 60 б5
80 х Ін н 258,2 щ ри ша: 8 с» Н н 152,6
Що; о
І - 812 ЩІ Н 199,7 0-5 є несе то 8 - т н н 243 414 Н р; р 8.15 | ! с К. Ін н олія паса 816 | ГО Н Н 2304 ть ій 8.17 Й ! н Ін олія
М
- ' 5 1 8.18 | у. Г.Й СІ 235-236 о
Н 5 І 89 ! г Кк, н Е 236
Ї сві 820 І с» К Н сі 228,1 що, | сч 821 І ОО н М олія - (8) 822 ї р; Н Тв 197,6 0-й ! ! 5 823 я нас
Зо со
На наведених далі прикладах, які не обмежують обсягу винаходу, детальніше пояснюється отримання пропонованих проміжних продуктів. о
Приклад 9 -
Отримання ангідриду М-(4-метоксибензил)ізатокислоти як проміжного продукту для отримання відповідних 3о кінцевих продуктів за винаходом -
В атмосфері азоту розчин з 5г ангідриду ізатокислоти і 100мл М,М-диметилацетаміду охолоджують у крижаній бані і порціями змішують з 1,35г гідриду натрію (приблизно 6О09р05-го в олії) Потім реакційну суміш протягом ЗОхв перемішують при кімнатній температурі і продовжують перемішування ще протягом ЗОхв при температурі бані « 6б0"С Після охолоджування до кімнатної температури краплями додають при перемішуванні бмл - 4-метоксибензальдегіду і протягом ночі перемішують при кімнатній температурі Потім реакційну суміш с концентрують під вакуумом і зливають на 100мл льоду/води. Випалий осад відділяють, розчиняють у 5Омл "» метиленхлориду, промивають, сушать, фільтрують і концентрують під вакуумом. Залишок перскристалізовують " зі спирту, отримуючи в результаті З,4г зазначеної в заголовку сполуки з (ул 14376.
Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: о -і (в) - Ве . в 1
ДН сс 9.1 й. пизди Ні 52 5 г
Приклад 10
ГФ) Отримання М-(4-піридилметил)антранілової кислоти як проміжного продукту для отримання відповідних 7 кінцевих продуктів за виноходом 2г метилового ефіру М-(4-піридилметил)антранілової кислоти розчиняють в 15мл метанолу, домішують 1бмл во Зн. їдкого натру і протягом год нагрівають із зворотним холодильником.
Після охолоджування метанол відганяють під вакуумом і залишок змішують з 20мл води і 20мл Мн. розчину лимонної кислоти. Кристали, які випали, відфільтровувати за допомогою вакуум-фільтра, промивають водою і сушать, У результаті отримують 1,7г зазначеної в заголовку сполуки з (дл 208,07.
Приклад 11 в Отримання аміду МіІ-(індазол-5-іл)-5--хлорантранілової кислоти як проміжного продукту для отримання відповідних кінцевих продуктів за виноходом
171мг 7-хлорантранілової кислоти в атмосфері аргону і виключаючи доступ вологи попередньо поміщають в 10мл диметилформаміду, потім послідовно домішують 253мг М-метилморфоліну, 26бмг 5-аміноіндазолу і 456бмг гексафторфосфату О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГАТУ) і протягом 4год перемішують при кімнатній температурі. Після втримання протягом ночі домішують 5Омл води і екстрагують ЗОмл оцтового ефіру. Органічну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент оцтовий ефір. У результаті отримують 26бмг аміду
М-(індазол-5-іл)-5-хлорантранілової кислоти.
На наведених нижче прикладах, які жодною мірою не обмежують обсягу винаходу, детальніше пояснено 70 біологічну дію пропонованих сполук та їхнє застосування.
У дослідах використали такі розчини:
Вихідні розчини вихідний розчин А: ЗММ АТФ у воді, рН 7,0 (-707С) вихідний розчин Б: 9-33Р-АТФ 1ТмКі/10Омкл вихідний розчин В: полі(сІш4Туг) 1Омг/мл у воді
Розчин для розведень розчинник субстратів: 10мММ ДТТ (дитіотреїтол), 10ММ хлорид марганцю, 100мМ хлорид магнію розчин ферменту: 120мМ трис/НСІ, рН 7,5, 10мкМ оксид натрію-ванадію
Приклад 1 з застосування
Придушення активності кіназ КОК і РІ-Т-1 у присутності сполук за виноходом
На ромбоподібний мікротитраційний планшет (без скріплення протеїну) поміщають 1Омкл суміші субстратів (1Омкл вихідного розчину, який містить АТФ, А ж 25мкКі 9-33Р-АТФ (приблизно 2,5мкл вихідного розчину Б) Ж
ЗОмкл вихідного розчину, який містить полі(зіш4Туг)В ж 1,21мл розчиннику субстратів), 1Омкл інгібувального розчину (субстанції у відповідних розведеннях, як контроль - 3906 ДМСО в розчиннику субстратів) і 1Омкл розчину с ферменту (11,25мкг вихідного розчину ферменту (КОК- або РІ Т-1-кіназа) розводять при 4"С в 1,25мл розчину ферменту). Після ретельного перемішування інкубують протягом 10хв при кімнатній температурі. Потім додають і) 10мкл розчину, який припиняє реакцію, (250ММ ЕДТК, рН 7,0), перемішують і 1Омкл розчину переносять на фосфоцелюлозний фільтр типу Р 81. Після цього декілька разів промивають в 0,1М фосфорній кислоті.
Фільтровальний папір сушать, покривають шаром Меех і вимірюють радіоактивність з допомогою М
Зо Мікролічильника р-випромінювання.
Значення ІС со визначають на основі концентрації інгібітора, яка потрібна для придушення впровадження со фосфату на 5095 від його впровадження в неінгібованому стані за вирахуванням фонового значення ю (зумовленого реакцією, припиненою введенням ЕТДК).
Результати інгібування кінази (значення ІСв5о в мкМ) подано в нижченаведеній таблиці. - і - « 4 З є » 15 - а т, зо со «я о з во бо 2.29 2 З
; пит ли нг: и ю зе т 8713
Я
2 пет лен о зятя 1733 сч о м з» со ою - й зе 7 Ї 7 й зе 7 ЇЇ ж « й З с їз» шити шт ШИ у ч ват 87177877 тА сл в 7 «4 вит 1106 о вв 17777771 вв іме) бо

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполуки загальної формули І в ро (), А Ш- е5 му ре я т Е 7ез де А означає групу - МЕ, МУ означає кисень, сірку, два атоми водню або групу - ме, 7 означає групу - МАЕ "О, -М- або -ЩА9)(СНо)д; розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл або групу ! Ра не В, Р ті Ра гі Р, а або А, 7 і В! разом утворюють групу З с о ї- | ! со М ю - сі - ц ро « | - с й з а СІ -І - сі 1 або , бо В й Фе
    Її. - то НОМ М Ії (Ф) т, п та о означають 0-3, ко д означає 1-6, Ка, Кь, Ко, Ка, Ке, К; кожний незалежно один від одного означає водень, С.--С;алкіл або групу МА 9 або Ка 60 і/або Рь з Кос, і/або Ку або Ко, з Бе, і/або БК; можуть утворювати зв'язок, Х означає групу «МА, У означає групу «СНо)р, р означає 1-4, В! означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С 4-Свалкілом, бо С.-С,алкокси-, гідрокси-, нітро-, ціаногрупою, одно- або багатозаміщений галогеном С.і-Свалкілом або
    С.-Свалкоксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл; або 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил, або являє собою групу І с, не Ше - о 8 вес вес шо шт то ІЧ СІ - Ме НЕ й ра -
    М. я І т мМ-- Н Вг А ВІ ОЗ Мних Н 5-0 Га й | їй ми і) ІІ ІЧ зер - -и с 5 не т шле Й - зо З а З Р Н (ее) М Н СІ ? з, о - | М М а ше М - «6 -- 5 - Й М м н й ях М Є с « 2 М З ОС - с І М СН М й й п я ї Я - ; і сн, й Н З і (0) М 2 ХХ, - - сл о Ен ши до Н не Ес Осн, "А -ї- 2-0 м М 59 при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи «МВ, зазначеної як ГФ) значення А, ГІ В2 означає водень або С.і-Свалкіл, ВЗ означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С 1-Свалкілом, 60 С.-Салкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, або являє собою групу б5 сь М МН м' та "ен,
    сн. (в) о 27, 85, б В кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С 4-Свалкоксигрупу, С.-Свалкіл,
    70. С.і-Свкарбоксіалкіл, або В? ї 29 разом утворюють групу -0 ; «сн, - 9 в, ВЗ ї "9 кожний незалежно один від одного означає водень або С.і-Свалкіл, а також їхні ізомери і солі, при цьому а) якщо ВЗ являє собою водень, У являє собою групу-(СН 2)р-» де р означає 1, ВЗ являє собою феніл і М/ являє собою кисень, то Б ! не може означати незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений
    С.-Сралкілом імідазол-1-іл і б) якщо У являє собою кисень, Б 2 являє собою водень, Б У являє собою водень, У являє собою групу «СНО» де р означає 1-4, В! являє собою феніл або піридил і 7 являє собою метил або етил, то КК З не може означати піридил, феніл або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.
    2. Сполуки загальної формули І за п. 1, в якій Ге А означає групу - МЕ, о М означає кисень, сірку, два атоми водню або групу «МА 7 означає групу -«МВ 9, -М- або -Щ(В79)4(СН»)д; розгалужений або нерозгалужений С.--Свалкіл або групу Ка ж Р, - со ІС) Р т в, гі й о «- або А, 7 і 2 разом утворюють групу ч- ла « ' ші с - М у С . и? - М Х р - о СІ, (ее) 20 ОТ " (ЧІ М з Ф) ГІ СІ бо СІ або б5
    В М де нам І Зх т, п та о означають 0-3, 70 д означає 1-6, Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного означає водень, Сі-С;алкіл або групу -МВ о, Х означає групу - МАУ, У означає групу «СН»о)р, р означає 1-4, В! означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,З-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-З-іл, 72 нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С.--С;алкілом, Сі-Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу І с, не Ше - а в вес вес шен ІЧ СІ - Ме 2-0 | з у й
    М. ле М о - , - - н Вг т Її м- -м ра ЩІ | ї- зо т 8 СЕЗ до со Мних Н І в) «- » 2-5 : І Н яп М « І ІМ зер - -- 5 с 5 с ве лу о С Е :» Н М Н СІ с жен, - | м м а ОО -К - «6 - Но і-й Н м м н й ях со 60-13 - 1 -ч 2 М З ОСЕз М М СН М я й п з Є ш пф ГФ) Н сн. І! не ко й М ек бо а ж ж р б5 2-0 М ул при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи - МЕ, зазначеної як значення А, В2 означає водень або С.-Свалкіл, ВЗ означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С 4-Свалкілом,
    С.-Салкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл або являє собою групу 70 І | за | Б ! М МН м' та "ен,
    сн. (в) о 27, 85, б В кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном Сі-Свалкоксигрупу або С.-Свалкіл, або В? і 29 разом утворюють групу г ;оН; - 28, ВЗ ї ВО кожний незалежно один від одного означає водень або С.-Свалкіл, а також їхні ізомери і солі, при цьому сч якщо МУ являє собою кисень, В? являє собою водень, В? являє собою водень, У являє собою групу -(СН о)р, де р означає 1-4, В являє собою феніл або піридил і 7 являє собою метил або етил, то КК З не може означати і) піридил, феніл або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.
    3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, в якій А означає групу -МВ2, М означає кисень, сірку або два атоми водню, - 7 означає групу «МАО, «М- або -«МЩ(В72)-(СНо)д; або групу со Ра Не В, іт) «- ч- Р т в, гі й о або А, 7 і 2 разом утворюють групу « с т . и » ' - М у С - , й що МІ (9) ЗМ бо 20 "і і «С, ПК! Ф) т М вві СІ 65 або
    В М де нам І Зх т, п та о означають 0-3, 70 д означає 1-6, Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу МВ, Х означає групу -МЕУ, У означає групу -СН»е-, В! означає феніл, піридил, п-хлорфеніл, п-метилфеніл, п-метоксифеніл, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 72 2,3-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-3З-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С.-Слалкілом, С.-С;алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу М, М, | Ше М (8 а вес вес шо шт ІЧ СІ - Ме 2-0 | з у й
    М. ле М о - Н Вг т Її м- -м ра ЩІ | ї- т 8 СЕЗ до со Мних Н І в) «- з У х І Н яп М « І ІМ зер - - - й с 5 с ве вве о С Е І» й М Н СІ й жен, - ї | м м а ОО -К - «6 - Но о Н м м Є й ях й 6-3 -Х -ч 2 М З ОСЕз М М СН М я й п 5 Є А (Ф) Н СН не ко й М ек бо а ж ж Н не | с Нео. лк г,суосну,
    при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи «МВ, зазначеної як значення А, В2 означає водень або метил, В. означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою групу ІІ сОМе 70 и т М" ота І СНУ ІІ СІ й | ші | ше І І ІЧ що ія "сна о Ше чн о 5: юв - : с Кі Кк" кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, ВВ кожний незалежно один від одного означає водень, о ВЕ? означає водень, В 79 означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі, - при цьому со якщо МУ являє собою кисень, 22 являє собою водень, Б? являє собою водень, а В! являє собою феніл або піридил і 7 являє собою метил або етил, то ВЗ не може означати піридил або однозаміщений метилом, хлором іс) або бромом феніл. «-
    4. Сполуки загальної формули І за будь-яким з пп. 1-3, в якій А означає групу МР, - у означає кисень, 7 означає групу «МАО, «М- або -«Щ(В9)-(СН»)д; або групу е е в й й " 3 с . и? Кв т Ка п Кк, о або А, 7 і В! разом утворюють групу -і , т 1 ' шкі - М С «4 / (Ф) "м ю СІ, Ї б5 ши в СІ
    СІ або
    Ве Фе тв нм сМИ ща т, п та о означають 0-3, д означає 1-6, Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу МО, Х означає групу «МА, У означає групу -СН»е-, В! означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, б-фтор-1Н-індол-З-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-н-афтил або СМ одно- або багатозаміщений С.--С;алкілом, Сі-С;лалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл о або піридил, або являє собою групу щем М, Ше М Ю в | в І БЕ рок нс со юю І се Бех Той З Ж - ше Ме М. дн т - їх а Вг пе « я ще в 4 З с М що | М М М З ;» Н м-- -- 52 Нн е м 5 - і а СЕЗ Ши - 1 й ровно в і М Яги - Н т- М (Ф) М м хе че юю - 4фй - 0 | у; 8 8 Е М СІ Н бо М Н СІ Со " 8 ще -ї Но б5
    Н М М р; М т В вв се Н з М жо М СНІ по ою -Х - Й ІЧ З Н сна М а . у М В не М Н ре р І о ше рве
    М. не здо, не зе «Сосна. - шо В -- НЕ З М М й й - й й кв? а Се при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи -МК-, зазначеної як значення А, о В2 означає водень або метил, ВЗ означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою групу ч- М М ОоМе со т те о - й а че сн, ІМ СЯ І ан пошшОшшО 5 МІ ЕМ с 40 м а - - сн, з п ІЧ ОоМе І ан пгт щи М М М -і пе не шт - о | Хе | о бо М. МН сн. і й й Во ї ВУ кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, о ВВ кожний незалежно один від одного означає водень і галоген, ВЗ с означає водень, о ВО означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі, 60 при цьому якщо В? являє собою водень, а ВЕ! являє собою феніл або піридил і 7 являє собою метил або етил, то БО не може означати піридил або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.
    5. Сполуки загальної формули І за будь-яким із пп. 1-3, в якій А означає групу МР,
    б5 . М означає сірку,
    7 означає групу «МАО, «М- або -«Щ(В9)-(СН»)д; або групу Ра Не В, Р ті Ра гі Р, а або А, 7 і В! разом утворюють групу З - М СЯ А СІ, се | (о) ча тен І СХ (ее) сі юю «-
    м. СІ або В | ч - с | м . 75 т, п та о означають 0-3, -І д означає 1-6, -й Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, Ех кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу МВ, с Х означає групу -МЕУ, У означає групу -СН»е-, бо В! означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,З-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-З-іл, "І нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-н-афтил або одно- або багатозаміщений С.--Слалкілом, С--Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу М (Ф; ак я | й о ко зе ек ев нс бо І се | Бех Тай Зеен ху ще че М. де б5 м С Ві - Ж -о І: ка ей -о м що | М н н Ж ни Н М-А--1 нн ра Ж Ї Ї - 0-5 З СЕ М, й ів М - що Н че МІ МІ ж с с | У в вве ро СІ Е Н М ід СІ с І повен, ; 8 ще -й 8 Й М М ї-
    30 . 7 й для 0-х з 4 й 8 ОСЕз ю у і: є що с л р; М ХХ те З Н Н сна (8) М -3 С 5 М а ші с не . т нн роя ря що во - ік не | ж з. не с «СОСНУ. о 50 "м при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи - МЕ, зазначеної як значення А, В2 означає водень або метил, 99 ВЗ означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою ГФ) феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу ко М М ОомМе Ще г 60 ІЧ | я шт М й (8) сн, б5
    МІ он М ЕМ ма с сн, ІІ омМе МІ он Ш-н | и | й сем М се М Що Що І "сн, ІН о о Во і 29 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, ВВ кожний незалежно один від одного означає водень і галоген, ВЕ? означає водень, В 79 означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі. с
    6. Сполуки загальної формули | за будь яким з пп. 1-3, в якій Ге) А означає групу МР, М означає два атоми водню, 7 означає групу «МАО, «М- або -«МЩ(В72)-(СНо)д; або групу м и Гв| Ге. Ге. Ге) ІС) Р т в, гі й о тб і - або А, 7 і 2 разом утворюють групу во « р ші с , - М С 2» й ! - -й й ЗМ сл те» ШИ СІ, «М ІІ ГФ) з іме) СІ 60 СІ або б5
    В М де нам І Зх т, п та о означають 0-3, 70 д означає 1-6, Ка, Рь, Ко, Ка, Ке, КЕ; кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу МВ, Х означає групу -МЕУ, У означає групу -СН»е-, В! означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,З-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-З-іл, 72 нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С.і-С;лалкілом, С.--Слалкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу М М, М, Ше їх а в зе ек Вл я М се | -- | й р хх о дЕ че М. де ча зо С І ку Вг Ше с ХУ п І. он й п
    М І. | М о. М М З «-- Н М- -- Нн - а СЕЗ | ше « - с І ч ех Ше т ово і М дже Н - - і й т м м с ч Ф -ф4 - | у; 8 8 Е ж Со сі Н "м М Н СІ -00 р; ;, М в (Ф) юю М й М н - - 5 й -ї р; М л 60 Н ОС М М СНІ У -Х - Й ІЧ З Н сна б5
    М 8) . З М о) не ІЧ нн р ре І / ХО шк
    М. ние здо, не пе сосна, С 8 м-н м'я при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи «МВ, зазначеної як значення А, В? означає водень або метил, ВЗ означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою групу М омМе Ще ог 2 М | М Ше с о й (8) сн, "Де М. ДОН - » В т т М ЕМ Фо ки ни ій СНУ «- ІІ омМе МІ он 3 | Ш-н | й | й - сем М се М 70 ех Ше: що - кН ІН "» сн. о о ї В ЇВ кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, -- 25 ї 25 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген, сл ВЕ? означає водень, В 79 означає водень або метил, Со а також їхні ізомери і солі. "З 7. Сполуки загальної формули | за п. 1, в ше (), А Ш- е5 що Ф) Є х іме) Е ї що - бо ре в якій А означає групу «МЕ, МУ означає кисень, сірку, два атоми водню або групу -М88, 7 означає групу «МВ 9, -М- або -Щ9)(СН»)д, розгалужений або нерозгалужений С.--Свалкіл або групу б5
    Ра не В, Р ті Ра гі Р, а або А, 7 і 2 разом утворюють групу р - М СЯ пе - Ї СІ, сч М (о) ши в й (ее) СІ юю ч-- СІ ча або Ве ! « | М - с до й нам тм "» т, п та о означають 0-3, - 45 д означає 1-6, Ка, Кь, Ко, Ка, Ке, К; кожний незалежно один від одного означає водень, С.і-Слалкіл або групу -МВ7О і/або -й Ка і/або Кь з Ко, і/або Ку або Ко з Ке, і/або К; можуть утворювати зв'язок, с Х означає групу -МЕУ, У означає групу-«(СНо)р, бо р означає 1-4, "І В означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С 1-Свалкілом,
    С.-Свалкокси-, гідрокси-, нітро-л ціаногрупою, одно-або багатозаміщений галогеном, С.і-Свалкілом або
    С.-Свалкоксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл; або 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, о 2,3-дигідроінденіл, тієніл, б-фтор-1Н-індол-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил, або являє собою групу ко М, М, Ше М 6о о. в вес вес шо шт б5
    М м ж СІ д М ра - І І Ел м-- МІ н ї ра ра ПВ -е п МИ 5-0 г Н яп І ІІ ІЧ зер - -и с 5 - Й З сі 8 Е нН Н СІ ІЧ ? тен, -К | м М с 8 дек - «6 о Но Й М М н - «й Є м а т М ОС со ра т - о - й Я й «- З я СН й ї- не й І Си ту Шк « Ше нт о шо - "з я р при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи -МВ2, зазначеної як - значення А, «сл В2 означає водень або С.і-Свалкіл, ВЗ означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С 4-Свалкілом, бо С.-Салкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, "і піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, або являє собою групу 7 Го | м | МН (Ф, мо "сн о СН. о в: 6о 27, 85, б В кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном Сі-Свалкоксигрупу, Сі-Свалкіл, С--Свкарбоксіалкіл, або В? ї 29 разом утворюють групу -0 , ;сН, б5 - й в, ВЗ ї 79 кожний незалежно один від одного означає водень або С.і-Свалкіл, а також їхні ізомери і солі для отримання відповідного лікарського засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень нервової тканини, для придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти.
    8. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку за будь-яким із пп. 1-6.
    9. Лікарський засіб за п. 8 для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, 75 захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу, ушкоджень нервової тканини, а також для придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти.
    10. Сполуки за будь-яким із пп. 1-6, які відрізняються тим, що їх застосовують разом з допоміжними речовинами і носіями для отримання відповідних композицій.
    11. Сполуки формули І! за будь-яким із пп. 1-7, які відрізняються тим, що їх застосовують як інгібітори тирозинкіназ КОК і РІ Т.
    12. Сполуки загальної формули І за будь-яким із пп. 1-6, які відрізняються тим, що їх застосовують у формі фармацевтичного препарату для ентерального, парентерального й орального введення. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. у (ее) ІФ) «- і -
    - . и? -і - 1 (ее) що іме) 60 б5
UA2001063917A 1998-11-10 1999-09-11 Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів UA71587C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
DE1999110396 DE19910396C2 (de) 1999-03-03 1999-03-03 Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/008478 WO2000027819A2 (de) 1998-11-10 1999-11-09 Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71587C2 true UA71587C2 (uk) 2004-12-15

Family

ID=26052266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001063917A UA71587C2 (uk) 1998-11-10 1999-09-11 Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7122547B1 (uk)
EP (1) EP1129074A2 (uk)
JP (1) JP2002529452A (uk)
KR (2) KR100777476B1 (uk)
CN (1) CN1151133C (uk)
AU (1) AU771180B2 (uk)
BG (1) BG65371B1 (uk)
BR (1) BR9915553A (uk)
CA (1) CA2350208A1 (uk)
CZ (1) CZ20011631A3 (uk)
EA (1) EA004701B1 (uk)
EE (1) EE200100258A (uk)
HK (1) HK1041882A1 (uk)
HR (1) HRP20010402A2 (uk)
HU (1) HUP0104425A3 (uk)
NO (1) NO320647B1 (uk)
NZ (1) NZ511413A (uk)
PL (1) PL348349A1 (uk)
SK (1) SK6072001A3 (uk)
TR (1) TR200101307T2 (uk)
UA (1) UA71587C2 (uk)
WO (1) WO2000027819A2 (uk)
YU (1) YU31801A (uk)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140903B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatic amides
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
AU8181701A (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
JP2004521878A (ja) * 2000-12-07 2004-07-22 スィーヴィー　セラピューティクス　インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
CN104116738A (zh) 2001-02-19 2014-10-29 诺华股份有限公司 癌症的治疗
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP2004528379A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆｒ−２およびｖｅｇｆｒ−３インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
WO2003000678A1 (de) * 2001-05-08 2003-01-03 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
GB0126902D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
DE60329030D1 (de) * 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
US20040192728A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
EP1606289B1 (en) 2003-02-14 2009-12-02 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
US7534802B2 (en) 2003-03-07 2009-05-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050004133A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
ES2380201T3 (es) * 2003-07-11 2012-05-09 Merck Patent Gmbh Derivados de benzimidazol
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
UA89035C2 (uk) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Ефіри гідроксамових кислот і їх фармацевтичне застосування
KR101179840B1 (ko) 2004-02-17 2012-09-04 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
EA011279B1 (ru) 2004-05-24 2009-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0515594B8 (pt) 2004-09-22 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv compostos inibidores da interação entre mdm2 e p53,composição farmacêutica, processo para a preparação desta composição farmacêutica, usos dos compostos, suas combinações e processo para a preparação destes compostos
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1812392B1 (en) 2004-11-05 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006093253A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
RU2008116314A (ru) 2005-09-27 2009-11-10 Новартис АГ (CH) Соединения карбоксамина и их применение для лечения hdac-зависимых заболеваний
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2933875C (en) 2005-11-21 2018-06-26 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut
JP5169220B2 (ja) * 2005-11-30 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ２−アミノベンズアミド誘導体
CA2644649C (en) 2006-03-22 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
JP5216341B2 (ja) 2007-01-29 2013-06-19 参天製薬株式会社 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
KR101252349B1 (ko) 2008-03-26 2013-04-08 노파르티스 아게 데아세틸라제 ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제
CA2734551A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
MY152669A (en) 2008-12-18 2014-10-31 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid
US8173634B2 (en) 2008-12-18 2012-05-08 Novartis Ag Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
NZ594186A (en) 2009-02-04 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as anticancer agents
SG176105A1 (en) 2009-06-26 2011-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (uk) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
CA2810998C (en) 2010-09-10 2024-04-09 Robert Allen Copeland Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
EA201491260A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами по связыванию
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
MX362339B (es) 2012-04-13 2019-01-11 Epizyme Inc Forma de sal de un inhibidor de histona metiltransferasa humana ezh2.
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN103405434A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 Vegfr-2抑制剂及其用途
MX2016004703A (es) 2013-10-16 2017-02-28 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2.
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
US20210128615A1 (en) 2017-10-18 2021-05-06 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
WO2022222890A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
JPS5744672B2 (uk) 1974-05-24 1982-09-22
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
US4568687A (en) 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
EP0117462A3 (en) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
CN1118595A (zh) * 1993-12-27 1996-03-13 卫材株式会社 氨茴酸衍生物
DE59710417D1 (de) * 1996-03-15 2003-08-14 Novartis Ag N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[ 2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG

Also Published As

Publication number Publication date
BG105588A (en) 2002-04-30
WO2000027819A3 (de) 2000-08-17
HRP20010402A2 (en) 2003-10-31
YU31801A (sh) 2003-12-31
CN1325384A (zh) 2001-12-05
AU1045400A (en) 2000-05-29
NZ511413A (en) 2004-01-30
KR20070087027A (ko) 2007-08-27
NO20012245D0 (no) 2001-05-07
KR20010075689A (ko) 2001-08-09
TR200101307T2 (tr) 2002-05-21
JP2002529452A (ja) 2002-09-10
HK1041882A1 (en) 2002-07-26
EA200100524A1 (ru) 2002-02-28
US7122547B1 (en) 2006-10-17
BR9915553A (pt) 2001-08-14
EA004701B1 (ru) 2004-06-24
AU771180B2 (en) 2004-03-18
CA2350208A1 (en) 2000-05-18
HUP0104425A3 (en) 2003-05-28
NO20012245L (no) 2001-07-10
BG65371B1 (bg) 2008-04-30
PL348349A1 (en) 2002-05-20
EE200100258A (et) 2002-12-16
CN1151133C (zh) 2004-05-26
KR100855396B1 (ko) 2008-08-29
SK6072001A3 (en) 2002-01-07
EP1129074A2 (de) 2001-09-05
CZ20011631A3 (cs) 2001-10-17
WO2000027819A2 (de) 2000-05-18
HUP0104425A2 (hu) 2002-03-28
KR100777476B1 (ko) 2007-11-16
NO320647B1 (no) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71587C2 (uk) Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
EP3277380B1 (en) Dna alkylating agents
EP2987487B1 (en) Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8084454B2 (en) Compounds with anti-cancer activity
EP2948147B1 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
KR20110031355A (ko) １,２―이치환된 헤테로사이클릭 화합물
EP4335499A2 (en) Matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors and methods of use thereof
CN104119330B (zh) 小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用
JP2004528378A (ja) Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
CN115353508B (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
CN110461836B (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CA3048602A1 (en) Antitumor agent and bromodomain inhibitor
EP2991975B1 (en) Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase, compositions, products and uses thereof
KR20050074605A (ko) Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체
KR102132744B1 (ko) 당뇨병 치료에 유용한 이미다조피리딘 유도체들
EP1121353A1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP3470404A1 (en) Five-membered heterocyclic derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same
JP2007501267A (ja) 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
CN114539267B (zh) 一种吴茱萸碱衍生物及其应用
CN115772110A (zh) 一种制备钾离子竞争性阻滞剂非苏拉赞中间体的方法
KR101183553B1 (ko) 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2009007419A1 (en) Novel bronchodilating isoquinoline carbamates
CN110713487B (zh) 一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用
CN113620873B (zh) 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途
EP3818055B1 (en) Novel bronchodilating hetero-linked amides