CZ20011631A3 - Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011631A3
CZ20011631A3 CZ20011631A CZ20011631A CZ20011631A3 CZ 20011631 A3 CZ20011631 A3 CZ 20011631A3 CZ 20011631 A CZ20011631 A CZ 20011631A CZ 20011631 A CZ20011631 A CZ 20011631A CZ 20011631 A3 CZ20011631 A3 CZ 20011631A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
denotes
phenyl
halogen
methyl
Prior art date
Application number
CZ20011631A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Guido Bold
Paul William Manley
Pascal Furet
Jeanette Marjorie Wood
Jürgen Mestan
Jose Brüggen
Stefano Ferrari
Martin Krüger
Eckhard Ottow
Andreas Menrad
Michael Schirener
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Novartis Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824579.8A external-priority patent/GB9824579D0/en
Priority claimed from DE1999110396 external-priority patent/DE19910396C2/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, Novartis Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20011631A3 publication Critical patent/CZ20011631A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká amidů kyseliny anthranilové a jejich použití jako léčiv pro ošetření onemocnění, která jsou vyvolána persistentní angiogenesí, jakož i meziproduktů pro j ej ich výrobu.
Dosavadní stav techniky
Persistentní angiogenese může být příčinou různých onemocnění, jako je psoriasis, arthritis, například rheumatoidní arthritis, hemangioma, angiofibroma, onemocnění očí, jako je diabetická retinopatie, neovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefritis, diabetická nefropatie, maligní nefrosklerosa, thrombický mikroangiopatický syndrom, transplantační šoky a glomerulopatie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, proliferativní onemocnění mesangiálních buněk a arteriosklerosa, nebo může vést ke zhoršení těchto onemocnění.
Přímá nebo nepřímá inhibice VEGF-receptoru se může použít pro ošetření takovýchto onemocnění a jiné VEGF-indukované patologické angiogenese a vaskulárních permeabilních podmínek, jako je tumor-vaskularísace. Například je známé, že se rozpustnými receptory a protilátkami proti VEGF může inhibovat růst tumorů.
Persistentní angiogenese je indukována faktorem VEGF přes jeho receptor. Aby se tento účinek mohl rozvíjet, je nutné, aby se VEGF vázal na receptory a vyvolával fosforylaci tyrosinu.
Jsou již známé deriváty fenyl-anthranilamídu, které se používají jako antagonisty angiotensinu II (EP 564 356), jako látky potlačující záněty a jako protinádorové sloučeniny (US 3 409 668).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém , o značí skupinu =NR ,
V značí kyslík, síru, dva vodíkové atomy nebo skupinu =NR8 ,
Z značí skupinu =NR^0 nebo =N- , -N(R^®)-(Cl·^)q-, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu
F F F %
F m F n F 0
m, n a o značí číslo 0 až 3, q značí číslo 1 až 6, ^a’ a Rf značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu =NR^® a/nebo R& a nebo Rb s Rc a nebo R^ nebo Rc s Re a nebo R^ mohou tvořit vazbu, nebo až dva ze zbytků R& až R^ mohou uzavírat můstek se vždy až 3 uhlíkovými atomy k nebo k R^, značí skupinu =NR9 nebo =N- , • *
- 4 % >
Y značí skupinu -(CHO)_ , z p p značí číslo 1 až 4 , značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát halogenem, s výjimkou sloučenin, ve kterých je aryl bezprostředně
O vázán na skupinu =NR ve významu A , o
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo tvoří s Ra až od Z nebo k můstek s až 3 členy kruhu,
R značí monocyklickou nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, r4, , R^ a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu nebo alkoxylovou, alkylovou nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou nesubstituované nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, nebo R$ a tvoří společně skupinu
R®, R^ a rIO značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich isomery a soli zastavují tyrosinfosforylaci, popřípadě persistentní angiogenesi a tím potlačují růst a rozšiřování nádorů.
Pokud ny, na které j e tvoří můstek k R^ r! nakondensován.
, vznikají heterocykleNapříklad je možno uvést :
Když značí Ra’ Rb’ Rc’ Rd’ Re a Rf nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, tak tvoří Z alkylový řetězec.
Když tvoří Ra a/nebo Rj s Rc a/nebo Rj nebo Rc a/nebo R^ s Re a/nebo Rf vazbu, tak značí Z alkenylový nebo alkinylový řetězec.
Když tvoří Ra až R^ můstek se sebou samými, tak značí Z cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.
Když tvoří až dva ze zbytků Ra až Rf můstek s až 3 uhlíkovými atomy k R , tak je Z společně s R benzokondensovaná nebo heteroarylkondensovaná cykloalkylová skupina.
Například je možno uvést
R
O
Když zavírá některý ze zbytků Ra až Rf k R můstek, tak se tvoří dusíkatý heterocyklus, který může být oddělen skupinou od .
Například je možno uvést :
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sekbutylová, pentylová, isopentylová nebo hexylová skupina, přičemž výhodné jsou alkylové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Pod pojmem cykloalkylová skupina se rozumí cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopenrylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.
Pod pojmem cykloalkenylová skupina se rozumí cyklobutenylová, cyklopentenylová, cyklohexenylová a cyklohepteny ·· ·· · ·*.
·· » » . . .
• ··· · · · « ·
·.· ··· · · lová skupina, přičemž připojení může být provedeno jak na dvojné vazbě, tak také na jednoduché vazbě.
Pod pojmem halogen se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
Alkenylové a alkinylové substituenty jsou vždy přímé nebo rozvětvené a obsahují 2 až 6 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 4 uhlíkové atomy. Jako příklady je možno uvést vinylovou, propen-1-ylovou, propen-2-ylovou, but-l-en-l-ylovou, but-l-en-3-ylovou, but-2-en-l-ylovou, but-2-en-2-ylovou, 2-methyl-prop-2-en-1-ylovou, 2-methyl-prop-l-en-1-ylovou, but-l-en-3-ylovou, ethinylovou, prop-l-in-l-ylovou, but-1-in-l-ylovou, but-2-in-l-ylovou, but-3-en-l-ylovou a allylovou skupinu.
Arylový zbytek má vždy 6 až 12 uhlíkových atomů, například je to naftylová, bifenylová a obzvláště fenylová skupina.
Heteroarylový zbytek může být benzokondensovaný. Jako pětičlenné heteroaromáty je možno například uvést thiofen, furan, oxazol, thiazol, imidazol, pyrazol a jejich benzoderiváty a jako šestičlenné aromáty je možno uvést pyridin, pyrimidin, triazin, chinolin, isochinolin a jejich deriváty, přičemž u benzokondensovaných heteroarylových zbytků může být vazba jak na heterocyklu, tak také na benzenovém kruhu.
Arylové a heteroarylové zbytky mohou být jednou, dvakrát nebo třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxysku pinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou SO , přičemž q značí číslo 0 až 2 .
H.
Když je přítomná kyselá funkce, jsou vhodné jako soli fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými basemi, jako jsou například dobře rozpustné soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jakož i soli s N-methyl-glukaminem, dimethyl-glukaminem, ethyl-glukaminem, lysinem, 1,6-hexadiaminem, ethanolaminem, glukosaminem, sarkosinem, serinolem, tris-hydroxy-methyl-amino-methanem, aminopropandiolem, Sovakovou basí a l-amino-2,3,4-butantriolem.
Když je přítomná basická funkce, získají se fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná a podobně .
Jako obzvláště účinné se ukázaly sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí skupinu =NR ,
V značí kyslík, síru, dva vodíkové atomy nebo skupinu =NR8 ,
Z značí skupinu =NR^0 nebo =N- , -N(R^) - (CH9) - , rozz, q větvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo skupinu
F % • R. Γ R 1
F *6 m i n 1 Rf o
··♦ ·
m, n a o značí číslo 0 až 3,
q značí číslo 1 až 6 ,
Ra, R j, Rc, Rj, Re a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu =ΝΐΤθ,
X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
Y značí skupinu -(Cí^p ,
P značí číslo 1 až 4 ,
R1 značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2, 5-oxadiazolovou nebo 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-
·· «·· ·
- 11 hydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
p:> pí-
N---N Λ X
P?
-ca PP
/A -TO
pór po op
ca -ax: -CO / h3c
PO po
pů TOTO
····
- 12 r
přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR ve významu A ,
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo tvoří s Ra až Rf od Z nebo k R^ můstek s až 3 členy kruhu,
R3 značí monocyklickou nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo
» popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou ,
R4, c éC 7 R , R° a R7 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu nebo alkoxylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, nebo R3 a R^ tvoří společně skupinu ——Z vfy \ / x 0
R8, R^ a R4® značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
jakož i jejich isomery a soli.
Také jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce
I • · ··« ·
ve kterém
» A značí 9 skupinu =NR ,
V značí kyslík, síru nebo dva vodíkové atomy,
Z značí skupinu =ΝΚ1θ , =N- nebo -N(R^Q)-(CH0) - nebo z q skupinu
Τ' λ
1 m F Π F o
nebo A, Z a tvoří společně skupinu
Cl nebo
····
- 14 m, n a o značí číslo 0 až 3, značí číslo 1 až 6, Ra > > Rc, R(j > Re a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu =NR1®,
X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
Y značí skupinu -CH2 ,
R1 značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylocou, thienylovou,
6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
p:> ýc>
1 /w
N---N II 1 N--8
·· ···»
Pp
λλΧ
-W pý -w
-ýo -ΟΧ,
-o> -w / HjC
[Ppp
pó ř.a cch- p3
přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na
O skupině =NRZ' ve významu A ,
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a
R značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců
♦ ·· ·· · ♦ • α· < » * • · i * ♦ φ · • • * a
• » · ♦ · ♦ · φ · · •
• 4* ♦ · · ·· · » · ·· • 99 ·
6
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
7
R a R' značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu
R^ značí sobě vodíkový atom a rIO značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
Jako zcela obzvláště účinné se ukázaly sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí skupinu =NR ,
V značí kyslík,
Z značí skupinu =NR^® , =N- nebo -N(R^O)-(CH9) - nebo z q skupinu
—π “__ Rc Re
F % m F % n F 0
nebo A, Z a R^ tvoří společně skupinu
m, n a o značí číslo 0 až 3, značí číslo 1 až 6,
Ra, ^b ’ ^c’ ^0 ’ a Rf značí nezá.visle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo o skupinu =NR ,
X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
Y značí skupinu -CH2 ,
R^ značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
• · · · ···· ·· • · · · · ·
αχ -αχ X
-co X- χπ
ca jCQ ajQ
-co / h3c AAO XÚ
ίΓΥ^ϊ
ΑΧ/ ró
al· AAT'”·
přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR2 ve významu A ,
R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R2 značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců • ·· · · φ · · · φ φ • ΦΦΦ φφ φ φφφ φ · φ φφ φφ φ φφ φφφ
OMe ά 1 ch3
Íh3 Yyc' Ύ'νΎ°κ
/V1
ψ'εΗ· φ.
a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R4 a R7 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu značí vodíkový atom a
Η4θ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
Rovněž se jeví jako zcela obzvláště výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém o
A značí skupinu =NR ,
V značí síru,
Z značí skupinu =NR’*’® , =N- nebo -N(r1®) - (CH2) q- nebo skupinu
F F % F
F m F n F 0
nebo A, Z a R1 tvoří společně skupinu
značí číslo značí číslo 1 až 6,
R RK, R Rj, R„ a Rf značí nezávisle na sobě vodíkový a, d ’ c Q e 1 atom, methylovou skupinu nebo skupinu =NR^, značí skupinu =NR^ nebo =N♦ ♦ • · · · ·· značí skupinu -CH2 ,
Y
R1 značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
Ό ! z'% ! \\ // X 0 xA\A
lí A Xs
aU- \A ' N NxA\A
ιΠ /C1 fiT ? Aa ΑγΑ
A/ x Αχ Y N
N--N JL A ^s^cf3 N-A AA
ikA
.N. íf AA
ίΑ aU AA
H jf J
Ac: r XŮ
·· ·9·· ·· ··· ·· ·· · ·· ···
al· li
a,,
ca ax.
/ h3c -OD XX)
zCÓ
a
přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR ve významu A ,
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců
e zr
R a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trífluormethylovou skupinu,
7 z
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu
R^ značí vodíkový atom a rIO značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
Rovněž se jeví jako zcela obzvláště výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém o
A značí skupinu =NR ,
V značí dva vodíkové atomy, značí skupinu =ΝΚ^θ , =N- nebo -N(R^®)-(Cl·^)g- nebo skupinu
<1 R= R s
F m F i n F 1 0
A, Z a R^ tvoří společně skupinu
m, n a 0 značí číslo 0 až 3
q značí číslo 1 až 6 ,
R&, ^b’ Rc’ Rd’ Re a Rf zna-čí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu =NR10,
X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
Y značí skupinu -CH2 , ·· *
·· ···« • · · • ·* značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
XI? XI? CO
aT co γ N
N--N JI !l ^S^Cr3 ,~tX}
xo H x;o
-τχΧ χχ
-00 Xi? αΌ
« 4« • · 4444 44
*4 · 4 > 4 • • • 4
• 44 4 » « • 4
4 4 4 4 4 9 • •
>44 4* 9 9 9 9 9 4 4
ta S-O^CCFj
ca
/ h3c fX
XÓ
ar ,ř, a. CCH,
přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR ve významu A ,
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců
a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
7
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu značí vodíkový atom a
Rl® značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu potlačují fosforylaci, to znamená mohou selektivně inhibovat určité tyrosinkinázy, přičemž může být zastavena persistentní angiogenese. Tím se například potlačí růst a rozšiřování tumorů.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vyná29
lezu zahrnují také možné tautomerní formy a zahrnují tedy Ea Z-isomery, nebo pokud je přítomné chirálni centrum, také racemáty a enantiomery.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své inhibiční aktivity vzhledem na fosforylaci VEGF-receptorů použitelné jako léčiva. Na základě svého profilu účinku jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu pro ošetření onemocněni, která jsou vyvolána persistentní angiogenesí.
Vzhledem k tomu, že jsou sloučeniny obecného vzorce I identifikovány jako inhibitory tyrosinkinázy KDR a FLT, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových nemocí, které j sou vyvolávány přes VEGF-receptory vyvolávanou angiogenesi nebo zvýšení permeability cév.
Předmětem předloženého vynálezu je také použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako inhibitorů tyrosinkinázy KDR a FLT.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také léčivo pro ošetření tumorů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat buď samotné nebo v přípravcích jako léčiva pro ošetření psoriasis, arthritis, jako je rheumatoidní arthritis, hemanogioma, angiofibroma, onemocění očí, jako je diabetická retinopatie, neurovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefritis, diabetická nefropatie, maligní nefrosklerosa, trombiotické mikroangiopatické syndromy, transplantační šoky, glomerulopatie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, proliferativní onemocnění mesangiál30
nich buněk, artheriosklerosa a poruchy nervových tkání.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž použít při inhibici reokluse cév po ošetření balonovým katetrem, při protetíce cév nebo po aplikaci mechanických zařízení pro průchodnost cév, jako jsou například stenty.
Při ošetření poškození nervové tkáně se může pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačit rychlá tvorba prohlubenin na místech poškození, to znamená, že se zabraňuje tomu, že nastane tvorba prohlubenin před tím, než se axony opět navzájem spojí. Tím se umožní rekonstrukce spoj ení nervů.
Dále se může pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu potlačovat u pacientů tvorba ascitů. Stejně tak se dají potlačovat edémy, způsobené VEGF.
Takováto léčiva, jejich formulace a použití jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv pro ošetření tumorů, psoriatis, arthritis, jako je rheumatoidní arthritis, hemangioma, angiofibroma, onemocnění očí, jako je diabetická retinopatie, neovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefritis, diabetická neuropatie, maligní nefrosklerosa, thrombické mikroangiopatické syndromy, transplantační šoky a glomerulopatie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, proliferativní onemocnění mesangiálních buněk, artheriosklerosa, poškození nervové tkáně, inhibice reokluse cév po ošetření balónovou katetrisaci, při protetíce cév nebo po použití mechanických zařízení pro zachování
průchodnosti cév, jako jsou například stenty.
Pro použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv se tyto uvádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterálni nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické inertní nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, supositoria a kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou konservační činidla, stabilisačni prostředky, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy nebo jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako je například laktosa, kukuřičný nebo bramborový škrob. Podávání se může provádět také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidává sladidlo.
Dávkování účinných látek se může měnit podle způsobu aplikace, stáří a hmotnosti pacienta, druhu a tíže ošetřovaného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg a výhodně 50 až 200 mg , přičemž tato dávka se může podávat jako jednorázově aplikovaná dávka nebo jako rozdělená na dvě nebo více denních dávek.
Výše uvedené přípravky a aplikační formy jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí pomocí o sobě známých metod. Například se dospěje ke sloučeninám obecného vzorce I tak, že se
a) sloučeniny obecného vzorce II
I!
ve kterém až R? maj í výše uvedený význam, T značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu a A značí atom
13 halogenu nebo skupinu OR , přičemž R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo uzavírá s T kruh, nejprve N-alkylují a potom se COA převede na amid a potom se popřípadě ochranné skupiny odštěpí nebo se nejprve převedou na amid a potom se N-alkylují, nebo se • · ·· φφ φφφφ φ φ φφ φ
b) sloučeniny obecného vzorce III
r6/ R4
9 R7 XN'T
lil
ve kterém až R7 maj í výše uvedený význam a T značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu, orthometalisují a potom se zachycením s elektrofilem převedou na amid, potom se ochranná skupina odštěpí a aminoskupina se alkyluje, nebo se
c) sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém až R? mají výše uvedený význam, T značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu a B značí atom halogenu nebo O-triflát, O-tosylát nebo O-mesylát, převedou na amid a potom se ochranná skupina odštěpí a aminoskupina se alkyluj e.
Pořadí jednotlivých kroků se však může ve všech třech případech změnit.
Tvorba amidů se provádí pomocí metod známých z literatury. Pro tvorbu amidů se může vycházet z odpovídajících esterů. Ester se nechá podle J. Org. Chem. 1995, 8414 reagovat s trimethylaluminiem a odpovídajícím aminem v rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě 0 °C až teplota varu rozpouštědla. Tato metoda je použitelná také u nechráněných esterů kyseliny anthranilové. Když obsahuje molekula dvě esterové skupiny, převedou se obě na stejný amid.
Při použití nitrilů namísto esterů se získají za analogických podmínek amidiny.
Pro tvorbu amidů jsou ale také k disposici všechny způsoby, známé z chemie peptidů. Například je možno odpovídající kyseliny nechat reagovat v aprotických polárních rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, přes aktivovaný derivát kyseliny, například získatelný s hydroxybenzotriazolem a karbodiimidem, jako je diisopropylkarbodiimid, nebo také s předem vytvořenými reagenciemi, jako je například HATU (Chem. Comm. 1994, 201) nebo BTU, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu rozpouštědla, výhodně při teplotě 80 °C s aminem, u HATU výhodně při teplotě 80 °C. Tyto metody je možno použít také u nechráněných anthranilových kyselin. Pro tvorbu amidů se může použít také způsob přes směsný anhydrid, imidazolid nebo azid. Předchozí ochrana aminoskupiny, například jako amid, není ve všech případech potřebná, může ale reakci příznivě ovlivnit. Obzvláštním výchozím materiálem jsou anhydridy kyseliny isatové, u kterých se současně vyskytuje ochrana aminoskupiny a aktivace funkce kyseliny.
Když se amin předem převede na BOC-chráněnou sloučeninu, dá se ortho-poloha metalisovat reakcí s organokovovými sloučeninami, jako je například n-butyllithium a potom obsadit s isokyanáty nebo isothiokyanáty na amidy, popřípadě thioamidy kyseliny anthranilové. Bromový nebo jodový substituent v této ortho-poloze ulehčuje ortho-metalisaci výměnou halogen-kov. Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo uhlovodíky, jako je hexan, ale také jejich směsi. Přídavek komplexotvorných látek, jako je tetramethylendiamin (TMEDA) je výhodný. Teploty se pohybují v rozmezí -78 °C a teplota místnosti. Štěpení BOC-amidů se provádí zpracováním s kyselinami, jako je kyselina trifluoroctová, bez rozpouštědel nebo v rozpouštědlech, jako je methylenchlorid, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu rozpouštědla, nebo s vodnou kyselinou chlorovodíkovou, výhodně 1 N kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle, jako je ethylalkohol nebo dioxan při teplotě v rozmezí teplota místnosti až teplota varu použitého rozpouštědla.
Amidová skupina se může ale také zavést karbonylací. K tomu se vychází z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV (o-jod-, o-brom- nebo o-triflyloxyaniliny), které se nechají reagovat s oxidem uhelnatým při normálním nebo zvýšeném tlaku a s aminem za přítomnosti katalysátorů na basi přechodových kovů, jako je například chlorid palladnatý nebo octan palladnatý nebo také palladiumtetrakisfenylfosfin, v rozpouštědlech, jako je dimethylformamid. Může být výhodný přídavek ligandů, jako je trifenylfosfin a přídavek base, jako je tributylamin (viz například J. Org. Chem. 1974, 3327;J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett. 1998, 2835).
• ·» ·' »·4« ·· « ···’ ·· · ···· »·· »· *· » ·· ···
Když se mají do molekuly zavést různé amidové skupiny, musí se do molekuly například zavést druhá esterová skupina po výrobě první amidové skupiny a potom se amidovat nebo se použije molekula, ve které se jedna skupina vyskytuje jako ester a druhá jako kyselina a obě skupiny se postupně amidují různými metodami.
Thioamidy se mohou získat z anthranílamídů reakcí s difosfadithianem podle Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978 nebo reakcí se sirníkem fosforečným v rozpouštědlech, jako je pyridin, nebo také bez rozpouštědla, při teplotě v rozmezí 0 °C až 200 °C .
Produkty se mohou jako na elektrony bohaté aromáty také podrobit elektrofilní aromatické substituci. Substituce se potom provádí v ortho- nebo para-poloze na aminoskupinu nebo některou z aminoskupin. Tak se může acylovat pomocí Friedel-Craftsovy acylace chloridy kyselin za přítomnosti Friedel-Craftsových katalysátorů, jako je například chlorid hlinitý, v rozpouštědlech, jako je nitromethan, sirouhlík, methylenchlorid nebo nitrobenzen, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu rozpouštědla, výhodně při teplotě místnosti.
Může se také podle z literatury známých způsobů zavést jedna nebo více nitroskupin, například pomoci nitrační kyseliny, různě koncentrované kyseliny dusičné bez rozpouštědel nebo kovových dusičnanů, jako je například dusičnan železítý nebo dusičnan měďnatý v polárních rozpouštědlech, jako je ethanol nebo ledová kyselina octová, nebo také v acetanhydridů.
«9 • · • · * • ·· to t 9999 9 ♦ • C t
• 9 • «
• to 9 • • 9 •
• ** > · • • ·
Zavedení halogenu se provádí pomocí způsobů, známých z literatury, například reakcí s bromem, n-brom- nebo N-jodsukcinimidem nebo urotropinhydrotribromidem v polárních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, methylenchlorid, ledová kyselina octová nebo dimethylformamid.
Redukce nitroskupiny se provádí v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Jako katalysátory pro redukci se používají kovy, jako je Raneyúv nikl nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, nebo také hydroxid palladnatý, popřípadě na nosičích. Namísto vodíku se může známým způsobem použít například mravenčan amonný, cyklohexen nebo hydrazin. Stejně tak se mohou použít redukční činidla, jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i hydridy kovů, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Jako redukční činidlo je použitelné také železo. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová nebo chlorid amonný, popřípadě za přídavku rozpouštědla, jako je například voda, methylalkohol a podobně. Při prodloužené reakční době může při této variantě nastupovat acylace aminoskupiny.
Když je požadována alkylace aminoskupiny, tak se může alkylovat pomocí obvyklých metod, například pomocí alkylhalogenidů, nebo Mitsunobovy varianty reakcí s alkoholem za přítomnosti například trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové. Může se také amin podrobit reduktivní alkylaci s aldehydy nebo ketony, přičemž se reakce provádí za přítomnosti redukčního činidla, jako je například natři umkyanoborhydrid ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například ethylalkohol, při teplotě v rozmezí 0 °C až tep38 lota varu rozpouštědla. Když se vychází z primární aminoskupiny, tak se může reakce popřípadě provádět postupně se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty, (například Verardo a kol., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic a kol., Synthesis (1991), 1043).
Může být výhodné nejprve vytvořit Schiffovu basi reakcí aldehydu s aminem v rozpouštědlech, jako je ethylalkohol nebo methylalkohol, popřípadě za přídavku pomocných látek, jako je ledová kyselina octová a teprve potom přidat redukční činidlo, jako je například natriumkyanoborohydrid.
Hydrogenace alkenových nebo alkinových skupin v molekule se provádí obvyklým způsobem, například katalyticky vodíkem. Jako katalysátory se mohou použít těžké kovy, jako je palladium nebo platina, popřípadě na nosiči, nebo Raneyův nikl. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu alkoholy, jako je například ethylalkohol. Pracuje se při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu rozpouštědla a za tlaku až 2,0 MPa, výhodně ale při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Použitím katalysátorů, jako je například Lindlarův katalysátor, se dají parcielně hydrogenovat trojné vazby na dvojné vazby, přičemž výhodně vzniká Z-forma.
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem například halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, popřípadě za přítomnosti base, jako je dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, podle Schotten-Baumann-varianty ve vodném roztoku při slabě alkalické hodnotě pH nebo reakcí s anhydridem v ledové kyselině octové.
• ·· · · ···· ·· • · · · ·· · ··· • · · ··<· ·· • · · · · · · ·· · • · · ··· ·· ··· ·· ·· · ·· ·
Zavedení halogenů, chloru, bromu a jodu nebo azidoskupiny přes aminoskupinu se může například provést také podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, vytvořené intermediárně s dusitany, nechají reagovat s chloridem módným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, nebo s jodidem draselným.
• Když se používá organický ester kyseliny dusité, mohou se halogeny například zavést přídavkem methylenjodidu * nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Odstranění aminoskupiny se může provést buď reakcí s organickým esterem kyseliny dusité v tetrahydrofuranu ebo diazotací a reduktivním provařením diazoniové soli například s kyselinou fosforitou, popřípadě za přídavku oxidu měďného.
Zavedení fluoru se provádí například Balz-Schiemannovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu nebo podle j. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 diazotací za přítomnosti HFxpyridin a následujícím provařením v přítomnosti zdroje fluoru, jako je například tetrabutylamoniumfluorid.
Zavedení azidoskupiny se provádí diazotací reakcí s azidem sodným při teplotě místnosti.
Štěpení etherů se provádí způsoby známými z literatu’ ry. Při tom se může dosáhnout také u více v molekule přítomných skupin selektivního štěpení. Při tom se ether zpracovává například bromidem boritým v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí -100 °C až teplota varu rozpouštědla, výhodně při teplotě -78 °C . Je ale také možné štpit ether natriumthiomethylátem v rozpouštěd lech, jsko je dimethylformamid. Teplota může být v rozmezí teploty místnosti a teplotou varu rozpouštědla, výhodně 150 °C .
N-alkylace nebo O-alkylace amidů, jako pyrid-2-onu, popřípadě 2-hydroxypyridinu se provádí pomocí metod známých z literatury. Tak se dosáhne N-alkylace pomocí basí, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v rozpouštědlech, jako je dimethylformamid a alkylací pomocí alkylhalogenidů, jako je methyljodid. O-alkylace se dosáhne pomocí basí, jako je uhličitan stříbrný, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran nebo toluen nebo výhodně v jejich směsích, s alkylhalogenidy, jako je methyljodid. O-alkylace se dosáhne také při reakci s trialkyloxoniumtetrafluorborátem v inertních rozpouštědlech, jako je methylenchlorid. Reakcí s diazomethanem nebo s trimethylsilyldiazomethanem v rozpouštědlech, jako je methylalkohol nebo toluen, výhodně v jejich směsi, při teplotě až do teploty varu rozpouštědla, výhodně ale při teplotě místnosti, se získají směsi N-alkylderivátů a O-alkylderivátů. Methody umožňují selektivní alkylaci pyridonu vůči amidu kyseliny benzoové.
Směsi isomerů se mohou dělit na enantiomery, popřípadě E/Z isomery, pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí.
Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem base nebo kyseliny, které jsou popřípadě v roztoku a sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklým způsobem.
Pokud není výroba výchozích sloučenin popsána, jsou
tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo pomocí zde popsaných způsobů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou rovněž deriváty kyseliny isatové obecného vzorce V
R4 α/ΖΎ I
R\ Λ 1 Μγ/ν
r6/ Y γ ι
R7 1 \, R3
Q 7 ve kterém maj i R až R , X, Y a V významy uvedené u vzorce
I ,
A značí skupinu =NR nebo kyslíkový atom a
Z a R4 tvoří společně na X vázanou skupinu =C=0 , jakož i jejich isomery a soli, jako cenné meziprodukty pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce
Obzvláště cenné jsou takové meziprodukty obecného vzorce V , ve kterém
A a V značí kyslíkový atom,
Z a R4 tvoří společně na X vázanou =C=0 skupinu,
X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
Y značí skupinu -CP^- , pyridylovou skupinu nebo fenylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, bromem, methylovou nebo methoxylovou skupinou,
R5 a R6 značí vodíkový at om, atom chloru, methylovou sku-
pinu, methoxys: kupinu nebo trifluormethylovou sku-
pinu,
R4 a R7 značí vodíkový atom a
R^ značí vodíkový atom, jakož i jejich isomery a soli.
Meziprodukty jsou částečně samy o sobě aktivní a mohou se tedy rovněž použít pro výrobu léčiv pro ošetření tumorů, psoriatis, arthritis, jako je rheumatoidní arthritis, hemangioma, angiofibroma, onemocnění očí, jako je diabetická retinopatie, neovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefritis, diabetická neuropatie, maligní nefrosklerosa, thrombické mikroangiopatické syndromy, transplantační šoky a glomerulopatie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, prolilerativní onemocnění mesangiálních buněk, artheriosklerosa, poškození nervové tkáně, inhibice reokluse cév po ošetření balónovou katetrisaci, při protetice cév nebo po použití mechanických zařízení pro zachování průchodnosti cév, jako jsou například stenty.
Následující příklady provedení objasňují výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu bez toho, že by byl rozsah nárokovaných sloučenin na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.0
Příprava methylesteru kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-anthranilové
Pod dusíkovou atmosférou se smísí směs 7,5 g methylesteru kyseliny anthranilové a 8,6 g pyridin-4-karbaldehydu ve 300 ml methylalkoholu se 3 ml kyseliny octové a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakění směs smísí s 5,7 g natriumkyanoborohydridu (85%) a míchá se další 3 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se přidá ještě 1,14 g natriumkyanoborohydridu (85%) a míchá se dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušená organická fáze se odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (1 + 1).
Získá se takto 10,2 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 85,6 °C .
Příklad 2.0
Příprava amidu kyseliny N-(3-fenylprop-l-yl)-N2-(4-pyridylmethyl)-anthranilové
242 mg methylesteru kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-anthranilové se předloží do 3,5 ml toluenu, smísí se se
202 mg 3-fenylpropylaminu a při teplotě 0 °C se smísí s 0,75 ml 2 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs dá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ehhylacetátem. Organická fáze se promyje, vysuší, přefiltruje a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se potom překrystalisuje z ethylacetátu.
Získá se takto 265 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 117,4 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí také v následujících tabulkách uvedené sloučeniny :
♦ ♦ • to ·· ··· · • · · ··
R2, R9 = H
R3 =
Příklad R1 t.t.°c
2.1 —ch2-^~^—Cl 133,4
2.2 152,8
2.3 —(CH,)^^—Cl 107,7
2.4 —NH-^^-C! olej
2.5 —N(CH3)£} 123-124
2.6 ~ch0j] 88,1
2.7 —C(CH3)2-CH— 114,5
2.8 to _-(CH2)2 170,5
2.9 rOfX0^'12 -t'<-P'--P''ove 65,5
2.10 ~cOp* olej .
·· ···· *· u · · ··
Příklad R1 1.1.°c
2.11 /CH2 119
2.12 ^CH(CH3) 156,2
2.13 90 121,7
2.14 —(CH2)^^CI olej
2.15 CH(CHj)^ya 166,4
2.16 --CH-CH(CH3)—y~Cl olej
2.17 —CH(CH3)-CH2—Cl 132,9
2.18 —CH2-CH(CH3)-0 olej
2.19 —C(CH,)2-h9J> 133,8
2.20 ςσ° olej
2.21 -(CH2)AA0Me olej
2.22 olej
2.23 XX> olej
- 47 • 99 99 9999 99» ·* » ♦ * « · « · ·«
9 · · · · « ·9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 99 99 9 9999 9
Příklad R1 t. t.°c
2.24 00 olej
2.25 olej
2.26 χχ xxCx 129,7
2.27 ./ΌυΌι 182,4
2.28 ,χ 105-106
2.29 94-95
2.30 olej
2.31 152,3
2.32 nOxC1 aJ 173-175
2.33 ífD Br JL /0 JO 0' .- . JI 190-192
2.34 CO N 176,4
2.35 110-111
Příklad R1 t. t. °c
2.36 xr 157-159
2.37 X? 118-120
2.38 Xi 119-121
2.39 X 130-132
2.40 128-129
2.41 N-N X 172-174
2.42 155-156
2.43 i I 0 iezA7 \ / 167
2.44 ......ζχ_θ 178,8
2.45 ςο olej
2.46 olej
2.47 140-142
• · • · ··· · • ·
Příklad R1 t.t.°c
2.48 A < N 116-118
2.49 xo 96-99
2.50 169,4
2.51 xo 145-147
2.52 γγΥ 141,1
2.53 J-L ΐΑ. 160,6
2.54 134,3
2.55 AA AAA olej
2.56 /05 157,5
2.76 195
2.77 H3C^^^XCl 198
2.78 H1CYVň 192
Příklad R1 t.t. °c
2.79 215
2.80 161
2.81 H 3 c\^X/G^°Me 169
2.82 Η3=γγ^ 132
2.83 χύ 194
- 51 «
R2 = -CH3
R9 = Η
R3 =
Přiklad R‘ 1.1.°c
2.57 olej
R2, R9 = H
Přiklad Re R5 R4 R3 R1 t.t.°c
2.58 H Cl H —cHrCZy—ci olej
2.59 H H Cl —cHr^~y~c! 135-136
2.60 H Cl H -°h^O olej
• ·· ·♦♦··· · · · ···· · · · · · · · ··· ··· · · · • · · ··· · · · ····· ·· · · · ·· ·
Příklad R6 R5 R4 R3 R1 t.t.°c
2.61 H H Cl -ch=—(Ij' 193-195
2.62 H Cl H 186,8
2.63 H F H olej
2.64 H Cl H -MD* olej
2.65 F H H <H£—C31 168,6
2.66 H Cl H H olej
2.67 H F H -ch2-£A H olej
2.68 H Cl H M o olej
2.69 H F H «V aJ olej
2.84 Ci H H ch^O' 165.6
2.85 H H F -chHDn pryskyřice
2.86 F F H -CH2-pN 2 \=/ 206.0
• · ♦ ······ · · · •· · · · · · ····
- 53 • ·· · · ·· · ·· ···
Přiklad R9 R3 B t.t.°c
2.70 H —“Βθ1 .CO olej
2.71 H — 136,8
2.72 H —CK2-^l· / olej
2.73 H —Ci-fr^—'^-OMe / olej
2.74 H — íT^ Br Λγ N 1 olej
2.75 H 1 o n: ύ vxc IX olej
Příklad 3.0
Příprava N-(4-chlorbenzyl)-N2-(4-methoxybenzyl)-arrthranílamidu
425 mg anhydridu kyseliny N-(4-methoxybenzyl)-isatové se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu p.A., smísí se se 234 mg 4-chlorbenzylaminu a zahřívá se po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se potom ve vakuu odpaří, vyjme se do ethylacetátu, promyje se, vysuší, přefiltruje a ve vakuu se zahustí. Získanýn zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu.
Získá se takto v názvu uávedená sloučenina s teplotou tání 130,5 °C
Analogickým způsobem se vyrobí také v následující tabulce uvedené sloučeniny :
• · · · ···· · · · • · · · · · · · ·· · · · · · ·
- 55 • · · ··· · · · ♦ ♦ · · · · ♦ · ·· · · ·
R2, R9 = Η
Příklad R3 R1 t. t. °c
3.1 —CH2—QMe . --CH2—-OMe 100,7
3.2 —OMe —(CH2)2— 110,5
• ·· · · · · · · · φ • · · · · · · · · • · · · · ·· 9 9 9 • · · ··« ·· • · · · · ·· 9 φφ
Příklad 4.0
Příprava N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N2-(4-hydroxybenzyl)anthranilamídu mg N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-N2-(4-methoxybenzyl)anthranilamidu se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 2 ml absolutního dimethylformamidu a smísí se se 76 mg natriumthiomethylátu. Reakční směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se smísí se 30 ml vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje, vysuší, přefiltruje a ve vakuu se zahustí do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (7 : 3) jako elučního činidla.
Získá se takto 23 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 103 až 105 °C .
Příklad 5.0
Příprava amidu kyseliny 2-[(2-chlorpyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové
300 mg amidu kyseliny 2-[amino]-N-(isochinolin-3-yl)benzoové se v 6 ml methylalkoholu smísí s 0,06 ml ledové kyseliny octové a 523 mg 39% roztoku 2-chlor-4-pyridinkarbaldehydu v methylenchloridu a ethylacetátu a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. potom se přidá 96 mg natriumkyanoborohydridu a míchá se po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek vyjme do 30 ml zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší,
• ·· ·«♦··· ·· • · · · · · · ·· • ·· · « · · ·
- 57 - ♦ · · · · · · · ·· · · · 9 φ ·
přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu s ethylacetátem jako elučním činidlem. Po spojení a zahuštění odpovídajících frakcí se získá 56 mg amidu kyseliny 2-[(2-chlorpyridin-4-yl)methyl]amino-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové.
·· 00«· ·· • · · · · · • · · · ·
Analogickým způsobem se získají sloučeniny, • 90 •» · · • »· uvedené v následující tabulce :
Příklad R1 R3 Ra R5 t.t. oC
5.1 kN (5H H H olej
5.2 N OH H H 238.3
5.3 o 1 F H olej
5.4 á N OH H F olej
5.5 ^ζ^ΟΗ C! H olej
5.6 1 o N H H 171.8
5.7 íl N ^N^CMe H H olej
5.8 -CO •N OH F H olej
5.9 -ta Ói N OH H H olej
• 00 ·· 0000 ·0 * ··»··· · t 0 00 • 99 0 0« 00« •••••00 »0« 0 ··* · ♦ 0 ··« ··· ·* 0· 0 0« ·00
Příklad R1 R3 Re R5 t.t. °c
5.10 X H F olej
5.11 vJ X H H olej
5.12 An k J ir F H olej
5.13 ζ J N H F 156.1
5.14 /AAkA Φ” o H F olej
5.15 “γ 0 F H olej
5.16 XX? A O N F H 238.6
5.17 JA A V” o H H olej
5.18 xe° ό N H H olej
• φ • · · · • ·
Příklad 6.0
Příprava amidu kyseliny 2-[[ (1,2-dihydro-l-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino] -N- (isochinolin-3-yl) -benzoové mg amidu kyseliny 2-[[(l,2-dihydro-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové ve 2 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou smísí s 10 mg hydridu sodného (80%) a zahřívá se po dobu 30 minut na teplotu 60 °C . Potom se přikape 0,015 ml methyljodidu v 0,5 ml dimethylformamidu a zahřívá se po dobu jedné hodiny na teplotu 60 °C . Po ochlazení se vsázka dá do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje, vysuší a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu (97 : 3) jako elučního činidla.
Získá se takto 30 mg amidu kyseliny 2-[[(1,2-dihydro-l-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové.
• ·· ······ · · · ···· · ♦ · · · · · • ·· · · ·· · ·· · · ·
Analogickým způsobem děné v následuj ící tabulce se vyrobí také sloučeniny, uve-
Přiklad R1 R3 R6 R5 t.t. oC
6.1 φ= Η Η olej
6.2 χ. Η Η olej
6.3 X. F Η olej
6.4 ά. I 0 Η F olej
6.5 XX Ν χο CI Η olej
6.6 Χό 0 Η Η olej
6.7 0 Η Η olej
Příklad 7.0
Příprava amidu kyseliny 2-[[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové a amidu kyseliny 2-[[(1,2-dihydro-l-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové
130 mg amidu kyseliny 2-[[(l,2-dihydro-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové se předloží do 4 ml směsi toluenu a methylalkoholu (1 : 3,5), smísí se s 0,2 ml 2 M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu a míchá se po dobu 8 h při teplotě místnosti. Po opětovném přídavku 0,2 ml roztoku trimethylsilyldiazomethanu a jednohodinovém míchání se vsázka zahustí do sucha a chrornátografuje se na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu (97 : 3) jako elučního činidla. Získá se takto 20 mg amidu kyseliny 2-[[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové a 10 mg amidu kyseliny 2-[[(1,2-dihydro-l-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)-benzoové.
• · · ·
- 63 Analogickým způsobem se vyrobí také sloučeniny, uvedené v následující tabulce :
Příklad R1 R3 R6 R5 t.t.oC
7.1 ά N OMe H H olej
7.2 '^X4^'OMe H H olej
7.3 ά N OMe F H olej
7.4 ίΎ°! OMe H F olej
7.5 OMe Cl H olej
7.6 Φ OMe H H olej
7.7 N ά OMe H H olej
Příklad 8.0
Příprava amidu kyseliny N-(indazol-5-yl)-N2-(4-pyridylmethyl)-anthranilové
228 mg kyseliny N-(4-pyrídylmethyl)-anthranilové se předloží do 10 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti a přidá se 266 mg -aminoindazolu, 0,27 ml methylmorfolinu a 456 mg 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν’, N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). reakčni směs se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Rozmícháním v acetonu se získá 245 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 209,8 °C .
Analogickým způsobem děné v následující tabulce se vyrobí také sloučeniny, uve-
Příklad R1 R6 Rs t.t. OQ
8.1 Cl H olej
8.2 JO H H 206
8.3 c Ps F H olej
8.4 H F 58.7
8.5 Cl H olej
8.6 N—NH F H olej
8.7 PX H H 211,7
8.8 XX> H H 140.4
• · • ·
Příklad R1 Rs R5 t.ř. oc
8.9 H H 188,5
8.10 XX> H H H 258,2
8.11 X H H 152,6
8.12 Ν-'άΛ / h3c H H 199,7
8.13 H H 178,3
8.14 H H 243
8.15 X? H H olej
8.16 λΧΧ H H 230,4
8.17 Cl 4Ό H H olej
8.18 -CO H Cl 235-236
8.19 jOÍ H F 236
8.20 ΛΧ? H Cl 228,1
8.21 _ s-^ΛΛ H H olej
Příklad R1 Re R5
8.22 H F 197.6
8.23 XX H Cl 59.1
Následující příklady objasňují přípravu meziproduktů podle předloženého vynálezu bez toho, že by byl vynález na tyto příklady omezen.
Příklad 9.0
Příprava anhydridu kyseliny N-(4-methoxybenzyl)-isatové jako meziproduktu pro výrobu produktů podle předloženého vynálezu
Pod dusíkovou atmosférou se chladí roztok 5 g anhydridu kyseliny isatové a 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu v ledové lázni a po částech se smísí s 1,35 g hydridu sodného (olej-60%). Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a dalších 30 minut při teplotě lázně 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se za míchání přikape 5 ml 4-methoxybenzaldehydu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a vlije se do 100 ml směsi ledu a vody. Vytvořená sraženina se oddělí, vyjme se do 50 ml methylenchloridu, promyje se, vysuší, přefiltruje a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se překrystalisuje z alkoholu.
Získá se takto 3,4 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 143 °C .
·· ·· 9 99 9 • ·
- 68 Analogickým způsobem se děné v následující tabulce :
vyrobí také sloučeniny, uve-
Příklad R3 t.t.°c
9.1 —CH2——Br olej
9.2 —CHx“\ ý—CH, 4 \ / 3 olej
Příklad 10.0
Příprava kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-anthranilové jako meziproduktu pro výrobu produktů podle předloženého vynálezu g methylesteru kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-anthranilové se rozpustí v 15 ml methylalkoholu, smísí se se 16 ml 1 N hydroxidu sodného a zahřívá se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. po ochlazení se methylalkohol ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se smísí se 20 ml vody a 20 ml 1 N roztoku kyseliny citrónové. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a usuší.
Získá se takto 1,7 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 208,0 °C .
Příklad 11.0
Příprava amidu kyseliny N-(indazol-5-yl)-5-chloranthranilové jako meziproduktu pro výrobu produktů podle předloženého vynálezu
171 mg kyseliny 5-chloranthranilové se předloží do ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti a postupně se smísí se 253 mg N-methylmorfolinu, 206 mg 5-aminoindazolu a 456 mg 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν’, N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU), načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po stání přes noc se smísí s 50 ml vody a extrahuje se 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
• φφ φ φ ··· · ·· ···· ·· φ · · · • · · φφφ · · · φφφ φ φ ·· φ φφ φφφ
Získá se takto 266 mg amidu kyseliny N-(indazol-5-yl)-5-chloranthranilové.
Následující aplikační příklady objasňují biologický účinek a použití sloučenin podle předloženého vynálezu bez toho, že by byl na tyto příklady omezen.
Roztoky, potřebné pro pokusy :
Základní roztoky :
Základní roztok A : 3 mM ATP ve vodě, pH 7,0 (-70 °C)
Základní roztok B : g-33P-ATP 1 mCi/100 μΐ
Základní roztok C : póly-(Glu4Tyr) 100 mg/ml ve vodě
Roztok pro ředění :
Substrátové rozpouštědlo : 10 mM DTT, 10 mM chloridu manganatého, 100 mM chloridu hořečnatého
Enzymový roztok : 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 μΜ oxidu sodnovanadičitého.
Aplikační příklad 1
Inhibice KDR- a FLT-1 kinázové aktivity za přítomnosti sloučenin podle předloženého vynálezu
Do přitékané mikrotitrační desky (bez vazby proteinu) se dá 10 μΐ substrátové směsi (10 μΐ ATP základního roztoku A + 25 pCi g-33P-ATP (asi 2,5 μΐ základního roztoku B) + 30 μΐ póly-(Glu4Tyr) základního roztoku C + 1,21 ml substráto♦ · ·· ···· ·· • · · · · · « · • · · · · · · · • · · ·· ·· · ·· vého rozpouštědla), 10 μΐ roztoku inhibitoru (látky odpovídají zředění, jako kontrola 3% DMSO v substrátovém rozpouštědle) a 10 μΐ enzymového roztoku (11,25 μ§ enzymového základního roztoku (KDR nebo FLT-1 kináza) se při teplotě 4 °C zředí v 1,25 ml enzymového roztoku), Důkladně se promísí a inkubuje se 10 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 10 μΐ stop-roztoku (250 mM EDTA, pH 7,0), promísí se a přenese se 10 μΐ roztoku fosfocelulosový filtr P 81.
Potom se několikrát promyje 0,1 M kyselinou fosforečnou. Filtrační papír se usuší, převrství se meltilexem a měří se v Microbetazáhleru. Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která je potřebná k tomu, aby se zabudování fosfátů snížilo na 50 % neinhibovaného zabudovávání po odečtení hodnoty slepého pokusu (reakce zastavena pomocí EDTA).
Výsledky inhibice kinázy IC50 v μΜ jsou uvedeny v následující tabulce :
• φ» φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φ · · ·
- 72 • φφ φφ
Příklad VEGrRl (FLT) VEGrRH (KDR)
2.0 0,05 0,05
2.1 0,01 0,3
2.2 0,1 0,5
2.3 0,02 0,02
2.4 0,02 0,1
2.5 1 10
2.6 0,2 2
2.S 0,5 0,1
2.0 c 1
2.10 3 10
2.11 0,02 0,2
2.12 0,7 r* O •
2.13 0,7 •n
2.14 0,o 0,3
2.15 1,0 KH •
2.16 0,1 0,2
2.17 0,4 0,5
2.18 0,3 0,5
2.19 >10 >10
• 99 ··«· ·· • · · · · · ♦ « 9 ·
9 · 999 9 9 ·«· 04 »· · ··
Příklad VEGrR i (FLT) VEGrR II (KDR)
2.20 4 KH
2.21 2 0,3
2.23 0,02 0,67
2.24 0,5 >1
2.25 0,3 0,2
2.26 0,2 0,2
2.27 0,02 0,02
2.28 1 2
2.29 2 0
2.30 0,005 0,02
2.31 0,1 0,27
2.32 0,02 0,02
2.33 1 2
2.34 2 0,1
2.35 0,098 0,02 i
2.36 0,05 0,2
2.37 0,2
2.38 7 0,2
2.39 0,05 0,03
2.40 0,5
2.41 1 0,3
2.42 0,5 0,1
2.43 0,02 0,05
2.44 0,3 0,2
2.45 0,1 1 !
2.46 0,04 0,05 I
2.47 0,02 1 ί
2.48 0,1 0,5 j
• 9
- 74 •99
9 9 9*
9« »♦ <· 9*9*
9 9 99
1C9 ··99 ·» « ·9
99
999 ·
Příklad VEGFRl (FLT) VEGFR II (KDR)
2.49 0,08 0,05
2.50 KH KH
2.51
2.52 0,05
2.53 0,02 0,02
2.54 0,02 0,005
2.55 0,3 0,2
2.56 0,04 0,02
2.57 KH KH | I
2.58 0,5 5
2.59 50 KH
2.60 0,5 0,7
2.61 10 10
2.63 0,0G03
2.64 0,04 0,04
2.65 0,0002
2.74 1 KH
2.75 0,3 5
3.0 KH 3,0
3.2 2,0 2,0
4.0 0,5 0,2
8.0 0,04 0,04
8.2 0,2 0,2
8.3 0,05 0,04 i I
8.8 0,05 0,02 |
8.9 ' 0,5 0,5 ! I
8.10 0,02 0,02 i
8.11 0,2 1 I
Příklad VEGrRI (FLT) VEGrR II (KDR)
8.12 0,2 0,1
8.13 0,5 0,5
8.14 0,5 0,2
8.15 0,2 - 0,2
8.16 0,2 0,3
8.17 0,05
8.18 0,05
KH = bez inhibice

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    - 76 ·. :- · r·.
    X 1: X XAX i WfcWfcR
    1. Amidy kyseliny anthranilové obecného vzorce I R4 A/Z''R1 1 R\ Λ r6/ V R7 Ý XR3 ve kterém A značí 9 skupinu =NR , V značí kyslík, síru, dva vodíkové atomy nebo skupinu
    =NR8 ,
    Z značí skupinu =Nr1® nebo =N- , -N(R^®)-(Cl·^)g-, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu
    R, 1 R= R 1’ 1 LR b m A n i Λ 0
    nebo A, Z a R^ tvoří společně skupinu m, n a o značí číslo 0 až 3, q značí číslo 1 až 6, Ra’ Rb’ Rc’ Rd’ Re a Rf značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu =ΝΙΐ1θ a/nebo Ra a nebo Rb s Rc a neb° Rd neb° Rc s Re a ηε^θ Rf mohou tvořit vazbu, nebo až dva ze zbytků R& až Rj? mohou uzavírat můstek se vždy až 3 uhlíkovými atomy k R nebo k R ,
    X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
    Y značí skupinu -(CIH^jp , p značí číslo 1 až 4 ,
    R1 značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s
    1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát halogenem, s výjimkou sloučenin, ve kterých je aryl bezprostředně o , vázán na skupinu =NR ve významu A , značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo tvoří s R& až R^ od Z nebo k R^ můstek s až 3 členy kruhu,
    R^ značí monocyklickou nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou ,
    R^, R^, r6 a r7 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu nebo alkoxylovou, alkylovou nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou nesubstituované nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, nebo R^ a R^ tvoří společně skupinu
    Q Q í Π v
    R°, R^ a R značí nezávisle na sobe vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich isomery a soli.
  2. 2. Amidy kyseliny anthranilové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém η
    A značí skupinu =NR ,
    V značí kyslík, síru, dva vodíkové atomy nebo skupinu =NR8 ,
    Z značí skupinu =NRÍO nebo =N- , -N(R^O)-(CH2)q-, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu
    Ra Tc Re F m IA. Π F 0
    m, n a o značí číslo 0 až 3, značí číslo 1 až 6,
    R , , Rc, Rj, Re a Rf značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu =NR^®,
    X
    Y
    P
    R1 značí skupinu =NR^ nebo =N- , značí skupinu -(CB^p , značí číslo 1 až 4 , značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
    6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
    X. x-Cl 1 /w Bf ΑχΧ) N--N s Cr3 ýX) -€Q PQ
    -W a JÁV -A CCA, χα; xo / HSC __o i pó -F.CL OCH,
    přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR ve významu A ,
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo tvoří s Ra až R^ od Z nebo k R-^ můstek s až 3 členy kruhu, a
    R značí monocyklickou nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou ,
    R4, R5, R6 a R2 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu nebo alkoxylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, fy nebo RJ a R° tvoří společně skupinu
    R8, R9 a r1® značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich isomery a soli.
  3. 3.
    Amidy ného vzorce kyseliny anthranilové
    I , ve kterém podle nároku 1 a 2 obecznačí skupinu dva vodíkové atomy, kyslík, značí nebo nebo
    m, n a o značí číslo 0 až 3, q značí číslo 1 až 6,
    R&, ’ Rc’ Rd’ Re a Rf zna-čí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu =Nr10,
    X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
    Y značí skupinu -CH2 ,
    R1 značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylocou, thienylovou,
  4. 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
    6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce • W tf ···· toto • · · · · · · · · ··· ··· ·· • · · ♦ · · · · • · · ·· ·· · ·«
    p:> ίΓΥΝΧ xXa-x /Cl 11^ N--N At ^0-0 P? \AAc. 3’ to xó rv' _ AxX, ^N~^X^/CH3 / H.C PO [ίΧΧ/ϊ^Ν XXxX rrX H C
    přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová sku- 85 pina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR ve významu A ,
    R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců a RÓ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R4 a R7 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu značí vodíkový atom a rIQ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
    4. něho Amidy vzorce kyseliny anthranilové podle nároku 1 až 3 I , ve kterém obec A značí skupinu =NR , V značí kyslík, Z značí skupinu =NR^ , =N- nebo -N(R^®)-(CH2)gskupinu nebo
    R a Rc Re F m F n F γ 0
    nebo A, Z a tvoří společně skupinu m, n a o značí číslo 0 až 3, • · q značí číslo 1 až 6,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Rg a Rf značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu =Nr!O,
    X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
    Y značí skupinu -CH2 ,
    R1 značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
    6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce • · · ·
    jCO H xo -OCk xx> XO Χύ -w i oa XQ -ία: xo / h3c ”o~o jX) xo xó XfYj zf, Cí. CCK
    přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na skupině =NR ve významu A ,
    R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a
    R značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou ···· jednou nebo vícekrát substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R^ a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu
    R9 značí vodíkový atom a rIO značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
    5. něho Amidy vzorce kyseliny anthranilové podle nároku 1 až 3 I , ve kterém obec A značí skupinu =NR2 , V značí síru, Z značí skupinu skupinu =NR10 , =N- nebo -N(R10)-(CH2) - nebo
    Ra R 1 R 1' Λ m 1 Λ n Λ 0
    nebo A, Z a tvoří společně skupinu m, n a o značí číslo 0 až 3, • · · ·
    - 91 q značí číslo 1 až 6, Ra’ Rb ’ Rc’ Rd ’ Re a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu =NR1®,
    X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
    Y značí skupinu -0¾ ,
    R1 značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-indol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
    6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
    \\ // Xj A 9 .N. X íAr X II J. a N χΧ^ xX /C! ϊι 'Ύ Xi i XX Π X A JU v N
    N--N AA. XX.) H CXX ca h AA AO x7 Cl A AA HA, ca A ACC fjAACHj HjC -Ο~ζΖ A o o 9 xo AA Aaa A al· H3CJXZO aT
    přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na
    O skupině =NR ve významu A , • 4 ···♦
    - 93 2
    R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců
    R$ a r6 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R4 a R7 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu
    R^ značí vodíkový atom a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, • ·
    - 94 ♦ · • · · * · · jakož i jejich isomery a soli.
    6.
    Amidy kyseliny anthranilové podle nároku 1 až 3 obec ného vzorce I , ve kterém značí skupinu =NR ,
    V značí dva vodíkové atomy,
    Z značí skupinu =NR^® , =N- nebo -N(R4®)-(CI^)g- nebo skupinu
    < Re F m F Π F 0
    nebo A, Z a R4 tvoří společně skupinu m, n a o značí číslo 0 až 3, ♦♦ ·♦··
    95 q značí číslo 1 až 6,
    Ra, R^, Rc, Rj, Re a Rf značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu =NRA
    X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
    Y značí skupinu -CH2 ,
    Rl značí fenylovou, pyridylovou, 5-chlor-2,3-dihydroindenylovou, 2,3-dihydroindenylovou, thienylovou, 6-fluor-lH-índol-3-ylovou, naftylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou, benzo-1,2,5-oxadiazolovou nebo
    6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorce
    Tc> ΓΥΑ xu N^VC' O T [ΥΥ AJ N--N Λ Λ ^s^cf3 ~ΟΎ
    xo H XXX X? XC ró· xX) jOó χο XXX,. <XX XXX / h3c ~ο~ο jX> xó cx H=cy^0 a och.
    přičemž fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina není bezprostředně na
    O skupině =NR ve významu A ,
    R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí pyridylovou skupinu nebo fenylovou, pyridylovou
    9 9 nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu které jsou jednou nebo vícekrát substituované halogenem, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupiny vzorců r5 a r6 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R^ a R? značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo atom halogenu
    R^ značí vodíkový atom a
    R-1-θ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, jakož i jejich isomery a soli.
  5. 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až
    6 pro výrobu léčiv pro ošetření tumorů, psoriasis, arthritis, jako je rheumatoidní arthritis, hemanogioma, angiofibroma, onemocění očí, jako je diabetická retinopatie, neurovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefritis, diabetická nefropatie, maligní nefrosklerosa, trombiotické mikroangiopatické syndromy, transplantační šoky, glomerulopatie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, proliferativní onemocnění mesangiálních buněk, artheriosklerosa a poškození nervových tkání a pro inhibici reokluse cév po ošetření balonovým katetrem, při protetice cév nebo po aplikaci mechanických zařízeni pro průchodnost cév, jako jsou například stenty.
  6. 8. Léčiva obsahující alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 6 .
  7. 9. Léčiva podle nároku 8 pro ošetření tumorů, psoriasis, arthritis, jako je rheumatoidní arthritis, hemanogioma, angiofibroma, onemocění očí, jako je diabetická retinopatie, neurovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefřitís, diabetická nefropatie, maligní nefrosklerosa, trombiotické mikroangiopatické syndromy, transplantační šoky, glomerulopatie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, proliferativní onemocněni mesangiálních buněk, artheriosklerosa a poškození nervových tkání a pro inhibici reokluse cév po ošetření balonovým katetrem, při protetice cév nebo po aplikaci mechanických zařízení pro průchodnost • * · · « · cév, jako jsou například stenty.
  8. 10. Sloučeniny podle nároků 1 až 6 a léčiva podle nároků
    8 a 9 s vhodnými formulačními látkami a nosiči.
  9. 11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až
    6 jako inhibitorů tyrosinkinázy KDR a FLT .
  10. 12. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až
    6 ve formě farmaceutického preparátu pro enterální, parenterální a orální aplikaci.
    nebo kyslíkový atom a značí skupinu
    A vzorce V významy uvedené u vzorce a R1 tvoří společně na X vázanou skupinu =C=0 jakož i jejich isomery a soli, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .
    - 100 4
  11. 14. Sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém
    A a V značí kyslíkový atom,
    Z a tvoří společně na X vázanou =C=0 skupinu,
    X značí skupinu =NR^ nebo =N- ,
    Y značí skupinu , a
    R pyridylovou skupinu nebo fenylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, bromem, methylovou nebo methoxylovou skupinou,
    R5 a R6 značí vodíkový atom, atom chloru, methylovou sku- pinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou sku- pinu, R4 a R7 značí vodíkový atom a
    značí vodíkový atom, jakož i jejich isomery a soli.
  12. 15. Sloučeniny obecného vzorce V podle nároků 13 a 14 pro výrobu léčiv pro ošetření tumorů, psoriasis, arthritis, jako je rheumatoidní arthritis, hemanogioma, angiofibroma, onemocěni očí, jako je diabetická retinopatie, neurovaskulární glaukom, onemocnění ledvin, jako je glomerulonefritis, diabetická nefropatie, maligní nefrosklerosa, trombiotické mikroangiopatické syndromy, transplantační šoky, glomerulo- 101 - v
    patie, fibrotická onemocnění, jako je cirhosa jater, proliferativní onemocnění mesangiálních buněk, artheriosklerosa a poškození nervových tkání a pro inhibici reokluse cév po ošetření balonovým katetrem, při protetice cév nebo po aplikaci mechanických zařízení pro průchodnost cév, jako jsou například stenty.
CZ20011631A 1998-11-10 1999-11-09 Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití CZ20011631A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
DE1999110396 DE19910396C2 (de) 1999-03-03 1999-03-03 Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011631A3 true CZ20011631A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=26052266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011631A CZ20011631A3 (cs) 1998-11-10 1999-11-09 Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7122547B1 (cs)
EP (1) EP1129074A2 (cs)
JP (1) JP2002529452A (cs)
KR (2) KR100777476B1 (cs)
CN (1) CN1151133C (cs)
AU (1) AU771180B2 (cs)
BG (1) BG65371B1 (cs)
BR (1) BR9915553A (cs)
CA (1) CA2350208A1 (cs)
CZ (1) CZ20011631A3 (cs)
EA (1) EA004701B1 (cs)
EE (1) EE200100258A (cs)
HK (1) HK1041882A1 (cs)
HR (1) HRP20010402A2 (cs)
HU (1) HUP0104425A3 (cs)
NO (1) NO320647B1 (cs)
NZ (1) NZ511413A (cs)
PL (1) PL348349A1 (cs)
SK (1) SK6072001A3 (cs)
TR (1) TR200101307T2 (cs)
UA (1) UA71587C2 (cs)
WO (1) WO2000027819A2 (cs)
YU (1) YU31801A (cs)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140903B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatic amides
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
AU8181701A (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
JP2004521878A (ja) * 2000-12-07 2004-07-22 スィーヴィー　セラピューティクス　インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
CN104116738A (zh) 2001-02-19 2014-10-29 诺华股份有限公司 癌症的治疗
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP2004528379A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆｒ−２およびｖｅｇｆｒ−３インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
WO2003000678A1 (de) * 2001-05-08 2003-01-03 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
GB0126902D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
DE60329030D1 (de) * 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
US20040192728A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
EP1606289B1 (en) 2003-02-14 2009-12-02 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
US7534802B2 (en) 2003-03-07 2009-05-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050004133A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
ES2380201T3 (es) * 2003-07-11 2012-05-09 Merck Patent Gmbh Derivados de benzimidazol
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
KR101179840B1 (ko) 2004-02-17 2012-09-04 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
EA011279B1 (ru) 2004-05-24 2009-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0515594B8 (pt) 2004-09-22 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv compostos inibidores da interação entre mdm2 e p53,composição farmacêutica, processo para a preparação desta composição farmacêutica, usos dos compostos, suas combinações e processo para a preparação destes compostos
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1812392B1 (en) 2004-11-05 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006093253A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
RU2008116314A (ru) 2005-09-27 2009-11-10 Новартис АГ (CH) Соединения карбоксамина и их применение для лечения hdac-зависимых заболеваний
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2933875C (en) 2005-11-21 2018-06-26 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut
JP5169220B2 (ja) * 2005-11-30 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ２−アミノベンズアミド誘導体
CA2644649C (en) 2006-03-22 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
JP5216341B2 (ja) 2007-01-29 2013-06-19 参天製薬株式会社 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
KR101252349B1 (ko) 2008-03-26 2013-04-08 노파르티스 아게 데아세틸라제 ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제
CA2734551A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
MY152669A (en) 2008-12-18 2014-10-31 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid
US8173634B2 (en) 2008-12-18 2012-05-08 Novartis Ag Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
NZ594186A (en) 2009-02-04 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as anticancer agents
SG176105A1 (en) 2009-06-26 2011-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (cs) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
CA2810998C (en) 2010-09-10 2024-04-09 Robert Allen Copeland Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
EA201491260A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами по связыванию
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
MX362339B (es) 2012-04-13 2019-01-11 Epizyme Inc Forma de sal de un inhibidor de histona metiltransferasa humana ezh2.
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN103405434A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 Vegfr-2抑制剂及其用途
MX2016004703A (es) 2013-10-16 2017-02-28 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2.
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
US20210128615A1 (en) 2017-10-18 2021-05-06 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
WO2022222890A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
JPS5744672B2 (cs) 1974-05-24 1982-09-22
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
US4568687A (en) 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
EP0117462A3 (en) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
CN1118595A (zh) * 1993-12-27 1996-03-13 卫材株式会社 氨茴酸衍生物
DE59710417D1 (de) * 1996-03-15 2003-08-14 Novartis Ag N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[ 2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG

Also Published As

Publication number Publication date
BG105588A (en) 2002-04-30
WO2000027819A3 (de) 2000-08-17
HRP20010402A2 (en) 2003-10-31
YU31801A (sh) 2003-12-31
CN1325384A (zh) 2001-12-05
AU1045400A (en) 2000-05-29
NZ511413A (en) 2004-01-30
UA71587C2 (uk) 2004-12-15
KR20070087027A (ko) 2007-08-27
NO20012245D0 (no) 2001-05-07
KR20010075689A (ko) 2001-08-09
TR200101307T2 (tr) 2002-05-21
JP2002529452A (ja) 2002-09-10
HK1041882A1 (en) 2002-07-26
EA200100524A1 (ru) 2002-02-28
US7122547B1 (en) 2006-10-17
BR9915553A (pt) 2001-08-14
EA004701B1 (ru) 2004-06-24
AU771180B2 (en) 2004-03-18
CA2350208A1 (en) 2000-05-18
HUP0104425A3 (en) 2003-05-28
NO20012245L (no) 2001-07-10
BG65371B1 (bg) 2008-04-30
PL348349A1 (en) 2002-05-20
EE200100258A (et) 2002-12-16
CN1151133C (zh) 2004-05-26
KR100855396B1 (ko) 2008-08-29
SK6072001A3 (en) 2002-01-07
EP1129074A2 (de) 2001-09-05
WO2000027819A2 (de) 2000-05-18
HUP0104425A2 (hu) 2002-03-28
KR100777476B1 (ko) 2007-11-16
NO320647B1 (no) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011631A3 (cs) Amidy kyseliny anthranilové, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
KR100904101B1 (ko) 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도
JP2002529452A5 (cs)
ZA200104673B (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments.
RU2264399C2 (ru) Замещенные в ортоположении амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств
CN100358888C (zh) 作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物
CZ20023678A3 (cs) Anthranilamidy a jejich použití k potlačení angiogeneze
JP2682741B2 (ja) 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
JP4343681B2 (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
JP2004528378A (ja) Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
DE19910396A1 (de) Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA01004692A (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments