DE19910396A1 - Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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- DE19910396A1 DE19910396A1 DE1999110396 DE19910396A DE19910396A1 DE 19910396 A1 DE19910396 A1 DE 19910396A1 DE 1999110396 DE1999110396 DE 1999110396 DE 19910396 A DE19910396 A DE 19910396A DE 19910396 A1 DE19910396 A1 DE 19910396A1
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
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- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
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Abstract
Es werden Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranilsäureamide beschrieben.
Description
Die Erfindung betrifft Anthranilsäureamide und deren Verwendung als
Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente
Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung
der Anthranilsäureamide.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie
Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen,
wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und
Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen
führen.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors kann zur Behandlung
derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer
Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-
Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch
lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren
gehemmt werden kann.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen
Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß
VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen
wird.
Es sind bereits Phenyl-Anthranilamid-Derivate bekannt, die als Angiotensin
II-Antagonisten (EP 564 356) und als Entzündungshemmer und Anti-Ulcera-
Verbindungen (U.S. 3,409,668) zur Anwendung kommen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
steht,
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen und/oder Ra und oder Rb mit Rc und oder Rd oder Rc mit Re und oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R2 schließen können,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen und/oder Ra und oder Rb mit Rc und oder Rd oder Rc mit Re und oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R2 schließen können,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
Falls R2 eine Brücke zu R1 bildet, entstehen Heterocyclen, an die R1
ankondensiert ist. Beispielsweise seien genannt:
Stellen Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4 Alkyl
dar, so bildet Z eine Alkylkette.
Bilden Ra und/oder Rb mit Rc und/ oder Rd oder Rc und/ oder Rd mit Re und/oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra-Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl.
Bilden Ra und/oder Rb mit Rc und/ oder Rd oder Rc und/ oder Rd mit Re und/oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra-Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl.
Beispielsweise seien genannt:
Schließt einer der Reste Ra-Rf zu R2 eine Brücke, so bildet sich ein
Stickstoffheterozyklus, der durch eine Gruppe von R1 getrennt sein kann.
Beispielsweise seien genannt:
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl,
Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt
werden.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
oder Cycloheptyl zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der
Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt
und enthalten 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden
Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl,
But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl,
But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl,
But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl,
Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien
als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol
und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin,
Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3fach gleich oder
verschieden substitutiert sein mit Halogen, C1-4-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Cyano, SOqR5 oder C1-4-Alkyl, wobei q für 0-2 steht.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die
gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-
glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin,
Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-
Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze
organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I
erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8, steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8, steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
steht,
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I erwiesen, in denen
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff der Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff der Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Ebenfalls als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der
allgemeinen Formel I erwiesen, in denen
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Schwefel steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Schwefel steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die
Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Ebenfalls als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der
allgemeinen Formel I erwiesen, in denen
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für zwei Wasserstoffatome steht, Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für zwei Wasserstoffatome steht, Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Phosphorylierung, d. h.
bestimmte Tyrosinkinasen können selektiv inhibiert werde, wobei die
persistente Angiogenese gestoppt werden kann. Somit wird beispielsweise das
Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren unterbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten
auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren
oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und
Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze
sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des
VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils
eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von
Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und
FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von
solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste
persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität
hervorgerufen werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und
FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur
Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in
Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie
rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie
diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie
Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose,
thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und
Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose,
mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen
des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den
Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die
Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander
aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen
erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei
Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme
unterdrücken.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren,
Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations
abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und
Verletzungen des Nervengewebes.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese
in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem
Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete
pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie
zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten,
Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten
sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel
oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder
Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in
polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der
Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch
Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet
werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln
mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel
Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in
flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein
Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und
ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg,
vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende
Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden
kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich
bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der
Formel I dadurch, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R4
bis R7
die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe
und A Halogen oder OR13
ist, wobei R13
C1-4
-Alkyl oder C1-4
-Acyl bedeutet oder
einen Ring mit T schliesst, zunächst N alkyliert und dann COA in ein Amid
überführt und dann gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
oder
- a) eine Verbindung der Formel III
worin R4 bis R7 die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe bedeuten orthometalliert und dann durch Abfang mit einem Elektrophil in ein Amid überführt, dann die Schutzgruppe abspaltet und die Aminogruppe alkyliert, oder - b) eine Verbindung der Formel IV
worin R4 bis R7 die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe und B Halogen oder O-Triflat, O-Tosylat oder O-Mesylat bedeuten in ein Amid überführt, dann die Schutzgruppe abspaltet und die Aminogruppe alkyliert.
Die Reihenfolge der Schritte kann in allen drei Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden.
Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der
Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem
entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei
Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen
Bedingungen Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten
Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in
aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über
eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol
und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid, bei
Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels
vorzugsweise bei 80°C mit dem Amin umgesetzt werden. Für die Amidbildung
kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder
Azid eingesetzt werden. Ein vorheriger Schutz der Aminogruppe beispielsweise
als Amid ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann die Reaktion aber günstig
beeinflussen. Ein besonderes Ausgangsmaterial sind Isatosäureanhydride, bei
denen der Schutz der Aminogruppe und die Aktivierung der Säurefunktion
gleichzeitig vorliegen.
Wenn man das Amin vorher in die BOC-geschützte Verbindung überführt, lässt
sich die ortho-Stellung durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen
wie beispielsweise n-Butyllithium metallieren und anschliessend mit
Isocyanaten oder Isothiocyanaten zu den Anthranilamiden bzw.
Anthranilthioamiden abfangen. Ein Brom- oder Jodsubstituent in dieser
ortho-Stellung erleichtern durch Halogen-Metall-Austausch die ortho-Metallierung. Als
Lösungsmittel eignen sich Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder
Kohlenwasserstoffe wie Hexan aber auch Mischungen daraus. Die Zugabe von
Komplexbildnern wie Tetramethylethylendiamin (TMEDA) ist vorteilhaft. Die
Temperaturen bewegen sich zwischen -78°C und Raumtemperatur. Die
Spaltung der BOC-Amide erfolgt durch Behandlung mit Säuren wie
Trifluoressigsäure ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie
Methylenchlorid bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels oder mit wässriger Salzsäure vorzugsweise 1 N-Salzsäure in
Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dioxan bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Amidgruppe kann aber auch durch Carbonylierung eingeführt werden. Dazu
geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel IV (o-Jod-,
o-Brom- oder o-Triflyloxyanilinen) aus, die mit Kohlenmonoxid bei Normal- oder
auch erhöhtem Druck und einem Amin in Gegenwart von
Übergangsmetallkatalysatoren wie zum Beispiel Palladium(II)chlorid oder
Palladium(II)acetat oder auch Palladiumtetrakistriphenylphosphin in
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid umgesetzt werden. Die Zugabe eines
Liganden wie Triphenylphosphin und die Zugabe einer Base wie Tributylamin
kann vorteilhaft sein. (s. beispielsweise J. org. Chem. 1974, 3327; J. org. Chem.
1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett 1998, 2835).
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss
beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten
Amidgruppe in das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat
ein Molekül in dem eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und
amidiert die beiden Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Thioamide sind aus den Anthranilamiden durch Umsetzung mit
Diphosphadithianen nach Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229,1978 oder durch
Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in Lösungsmitteln wie Pyridin oder auch
ganz ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 200°C zu erhalten.
Die Produkte können als elektronenreiche Aromaten auch elektrophilen
aromatischen Substitutionen unterworfen werden. Die Substitution erfolgt dann
in der ortho- oder para-Position zu der oder einer der Aminogruppe(n).
So kann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Säurechloriden in Gegenwart von
Friedel-Crafts Katalysatoren wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid in
Lösungsmitteln wie Nitromethan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder
Nitrobenzol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels vorzugsweise bei Raumtemperatur acyliert werden.
Es kann nach literaturbekannten Verfahren beispielsweise durch Nitriersäure,
verschieden konzentrierte Salpetersäure ohne Lösungsmittel oder durch
Metallnitrate wie beispielsweise Kupfer(II)nitrat oder Eisen(III)nitrat in polaren
Lösungsmitteln wie Ethanol oder Eisessig oder auch in Acetanhydrid eine oder
mehrere Nitrogruppen eingeführt werden.
Die Einführung von Halogenen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren z. B.
durch Umsetzung mit Brom, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid oder
Urotropinhydrotribromid in polaren Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Methylenchlorid, Eisessig oder Dimethylformamid.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei
Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für
die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie
Palladium oder Platin oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern
geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat,
Cyclohexen oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden.
Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-(III)-chlorid können ebenso
verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von
Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion
wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder
Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum
Beispiel Wasser, Methanol, Eisen/Ammoniak etc. durchgeführt. Bei
verlängerter Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der
Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen
Methoden - beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsonubo
Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise
Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester alkyliert werden. Man kann
auch das Amin einer reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen
unterwerfen, wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie
beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 0°C bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer primären
Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei
verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte
Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis
(1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991),
1043].
Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des
Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol,
gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann
erst Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen.
Die Hydrierung von Alken- oder Alkingruppen im Molekül erfolgt in üblicher
Weise beispielsweise durch katalytisch erregten Wasserstoff. Als Katalysatoren
können Schwermetalle wie Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf einem
Träger oder Raney-Nickel benutzt werden. Als Lösungsmittel lassen sich
Alkohole wie z. B. Ethanol in Frage. Es wird bei Temperaturen von 0°C bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels und bei Drücken bis zu 20 Bar, vorzugsweise
aber bei Raumtemperatur und Normaldruck gearbeitet. Durch die Verwendung
von Katalysatoren, wie beispielsweise eines Lindlar-Katalysators lassen sich
Dreifachbindungen zu Doppelbindungen partiell hydrieren, wobei vorzugsweise
die Z-Form entsteht.
Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit
einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base wie Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid,
Tetrahydrofuran oder Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger
Lösung bei schwach alkalischem pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem
Anhydrid in Eisessig.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom, Jod oder der Azidogruppe über eine
Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man
die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder
Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder
Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die
Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan
einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die
Entfernung der Aminogruppe kann entweder durch Umsetzung mit einem
organischen Salpetrigsäureester in Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung
und reduktive Verkochung des Diazoniumsalzes beispielsweise mit
phosphoriger Säure gegebenenfalls unter Zugabe von Kupfer(I)oxid
bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz-Schiemann-
Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates oder nach J. Fluor. Chem.
76, 1996, 59-62 durch Diazotierung i. G. von HFxPyridin und anschliessende
Verkochung gegebenenfalls i. G. einer Fluoridionenquelle wie z. B.
Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Einführung der Azidogruppe gelingt nach Diazotierung durch Umsetzung
mit Natriumazid bei Raumtemperatur.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei
kann auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive
Spaltung erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid
in Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100°C bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78°C behandelt. Es ist
aber auch möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln wie
Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw.
E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der
Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß
einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den
Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind
diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier
beschriebenen Verfahren herstellbar.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Isatosäure-Derivate
der allgemeinen Formel V
in der R3- R7, X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen
Bedeutungen haben und in der A für die Gruppe =NR2 oder Sauerstoff steht
und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Besonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V, in
der
A und W für Sauerstoff stehen,
Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht, R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A und W für Sauerstoff stehen,
Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht, R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die Zwischenprodukte sind teilweise selbst aktiv und können somit ebenfalls
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis,
Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations
abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und
Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese
Beispiele zu beschränken.
Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von 7,5 g Anthranilsäuremethyl
ester und 8,6 g Pyridin-4-carbaldehyd in 300 ml Methanol mit 3 ml
Essigsäure versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5,7 g Natriumcyanoborhydrid
(85%ig) versetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser
Zeit werden nochmals 1,14 g Natriumcyanoborhydrid (85%ig) nachgegeben
und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die getrocknete organische Phase wird eingedampft und der
Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von
Hexan/ Essigester (1 + 1), gereinigt.
Man erhält 10,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 85,6°C
Man erhält 10,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 85,6°C
242 mg N2-(4-Pyridylmethyl)-anthranilsäuremethylester werden in 3,5 ml
Toluol vorgelegt, mit 202 mg 3-Phenylpropylamin versetzt und bei 0°C zügig
mit 0,75 ml einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und
anschließend 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und
mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend aus
Essigester umkristallisiert.
Man erhält 265 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 117,4°C.
Man erhält 265 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 117,4°C.
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 2.0 werden auch folgende
Verbindungen hergestellt:
425 mg N-(4-Methoxybenzyl)isatosäureanhydrid werden in 20 ml Tetra
hydrofuran p. A. gelöst, mit 234 mg 4-Chlorbenzylamin versetzt und 4 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, in
Essigester aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylalkohol umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130,5°C.
Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130,5°C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
71 mg N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-N2-(4-methoxybenzyl)anthranilamid werden
unter Stickstoffatmosphäre in 2 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit
76 mg Natriumthiomethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Wasser versetzt und
anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen,
getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird
über Kieselgel mit Hexan + Essigester (7 + 3) als Elutionsmittel chromatogra
phiert.
Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 103-105°C.
Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 103-105°C.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen
Zwischenprodukte, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 5 g Isatosäureanhydrid und
100 ml N,N-Dimethylacetamid in einem Eisbad gekühlt und portionsweise mit
1,35 g Natriumhydrid (Öl ~ 60%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 30 Minuten bei 60°C
Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter
Rühren 5 ml 4-Methoxybenzaldehyd eingetropft und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt
und auf 100 ml Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, in 50 ml
Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 3,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 143°C.
Man erhält 3,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 143°C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die
Beispiele zu beschränken.
Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM
Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl
Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der
Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml
Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den
Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl
Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden
bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich
durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend
gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl
der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird
mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird
getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig
ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug
des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden
Tabelle dargestellt:
Claims (14)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
steht,
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen und/oder Ra und oder Rb mit Rc und oder Rd oder Rc mit Re und oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R2 schließen können,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
steht,
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen und/oder Ra und oder Rb mit Rc und oder Rd oder Rc mit Re und oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R2 schließen können,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8, steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
steht,
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8, steht,
Z für die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-6-Alkyl oder die Gruppe
steht,
oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
p für 1-4 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monocyclisches Aryl, bicyclisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl stehen,
oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8-10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und
2, in denen
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff der Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und. Salze.
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff der Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und. Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und
2, in denen
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Schwefel steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Schwefel steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und
2, in denen
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für zwei Wasserstoffatome steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, oder Trifluormethyl stehen, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für zwei Wasserstoffatome steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3-Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, oder Trifluormethyl stehen, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und Salze.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den
Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis,
Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie
Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose,
thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische
Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative
Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 5.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Tumoren,
Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma,
Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie,
Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis,
diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische
mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und
Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose,
mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und
Verletzungen des Nervengewebes.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel gemäß
den Ansprüchen 6 und 8 mit geeigneten Formulierungs- und
Trägerstoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1
bis 5, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den
Ansprüchen 1 bis 5 in die Form eines pharmazeutischen Präparats für
die enteral, parenterale und orale Applikation.
12. Isatosäure-Derivate der allgemeinen Formel V
in der R3-R7, X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und in der A für die Gruppe =NR2 oder Sauerstoff steht und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
in der R3-R7, X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und in der A für die Gruppe =NR2 oder Sauerstoff steht und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der
A und W für Sauerstoff stehen,
Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2 steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
A und W für Sauerstoff stehen,
Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2 steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel V, gemäß den Absprüchen 12
und 13, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma,
Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie,
Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis,
diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische
mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und
Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose,
mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und
Verletzungen des Nervengewebes.
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