DE4212529A1 - Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten - Google Patents

Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten

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Description

Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von β-Carbolinen der Formel I und deren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur symptomatischen und präventiven Behandlung von neurologischen und psychiatrische Erkrankungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthal­ ten, sowie die neuen Verbindungen der Formel Ia und das Verfahren zur Her­ stellung derselben.
Aus zahlreichen Publikationen ist bekannt, daß β-Carboline gute Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und auf die von den Benzodiaze­ pinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung ausüben. Die bekannten Verbindungen der Formel I werden beispielsweise in EP-30254, EP-A-54507, EP-A-130141, EP-A-137380, EP-A-222693, EP-A-234173, EP-A-232675, EP-A-237467 und DOS-4120109.4 als Wirkstoffe bzw. als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Wirkstoffe oder als Zwischenverbindungen beschrieben. Diesen Publikationen ist zu entnehmen, daß sich β-Carboline durch anxiolytische, anticonvulsive, anti- depressive, sedative und anti-agressive Wirksamkeit auszeichnen und auch amnestische bzw. gedächtnisfördernde Eigenschaften haben.
Im zentralen Nervensystem von Säugern, einschließlich der Menschen, sind hohe Konzentrationen von exzitatorischen Aminosäuren wie Glutamat und Aspartat vorhanden. Für die exzitatorischen Aminosäuren existieren ver­ schiedene Rezeptoren, die entsprechend ihrer spezifischen Agonisten als N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, Kainat (KA)- und Quisqualat (QUIS)-Rezeptor bezeichnet werden. Die Quisqualat-Rezeptoren werden nach den spezifischen Agonisten (RS)-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat auch AMPA- Rezeptoren genannt. Die synaptische Funktion der exzitatorischen Amino­ säure L-Glutamat wird vorwiegend über Quisqualat-Rezeptoren vermittelt. Da der Quisqualat-Rezeptor eine Modulationsstelle beeinhaltet, die die Funk­ tion des Ionenkanals beeinflussen kann, ermöglicht die Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualatrezeptors bidirektionale Beeinflussung der Rezeptorfunktion.
Klinische und tierexperimentelle Befunde deuten daraufhin, daß es bei zahlreicher neurologischen und psychiatrischen Krankheiten zu gesteigerter oder verminderter glutamaterger Neurotransmission im ZNS kommt.
Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion excitatorischer Aminosäuren bzw. veränderter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören beispielsweise neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, Epilepsie; Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie und Ischämie; neuronale Schäden, die durch unkontrollierte Bewe­ gungen entstehen; neuronale Schäden, die durch Schädigung des Gehirns ausgelöst werden wie Schlaganfall, Gehirntrauma und Asphyxie sowie Psychosen, Schizophrenie, Angstzustände, Schmerzzustände, Migräne und Emesis.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die Modulationsstelle des Quisqualat-Rezeptors einwirken und die pathologisch veränderte Funktion dieses Rezeptors korrigieren und daher zur symptomatischen und präventiven Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten verwendet werden können.
Erfindungsgemäß geeignet sind Verbindungen der Formel I sowie deren Säure­ additionssalze
worin
RA Wasserstoff, Halogen, NH2, NO2, -CHR1-R2, gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -OR5 oder -CO-R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann,
R3 Hydroxy oder NR6R7,
R4 Wassersoff, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-O-R8 und
R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, wobei
R Hydroxy, C1-6-Alkoxy Benzyloxy oder NR10R11 worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bedeuten, der noch ein weiteres Schwefel, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und mit Phenyl oder C1-4-Alkyl substituiert sein kann,
R1 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, R2 Wasserstoff, gegebenenfalls mit NR12R13 substituiertes C1-2-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, -S-C1-6-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest,
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Het­ arylrest,
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, NR14R15, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO-R16, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit Halogen substituierter Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkyl-Rest, oder gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy, NR17R18, Hydroxy, Halogen, Phenyl, C1-4-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl und R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O- oder N-Atom ent­ halten kann und der mit ein- bis zwei C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarb­ onyl substituiert sein kann oder
R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen ungesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O- oder S-Atom oder zwei weitere N-Atome enthalten kann,
R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl oder Phenyl,
R12 und R13 jeweils Wasserstoff, Phenyl, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthalten kann und der mit ein bis zwei C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
R14 und R15 die Bedeutung von R12 und R13 hat,
R17 und R18 die Bedeutung von R12 und R13 hat,
R16 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder NH2 und
n 1, 2 oder 3 bedeutet.
Zuvor unbekannte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel Ia
worin
RA′ gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -CHR1-R2, -OR5 oder -CO-R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann und
R1, R2, R3, R4, R5 und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Der Substituent RA kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-, 6-oder 7-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl, Cycloheptyl stehen.
Bedeutet R5 oder RA einen Hetarylrest. so ist dieser 5- oder 6gliedrig und enthält 1-3 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ring Heteroaromaten genannt: Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Imidazol, Triazin.
Bedeutet R5 einen benzokondensierten Hetarylrest, so enthält dieser 1-2 Stickstoffatome wie Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin oder Benzimidazol.
Der Substituent des Phenyl-, Benzyl- und Hetarylrestes R5 kann ein- bis dreifach in jeder beliebigen Position stehen. Geeignete Substituenten sind Halogene, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkoxycarb­ onyl, C1-4-Alkylthio und Trifluormethyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Als Substituenten des Phenyl-, Benzyl- und Phenoxy-Restes R2 sind die für R5 genannten Substituenten der Aromaten geeignet, insbesondere Halogen. Als Phenyl-C1-2-Alkyl seien beispielsweise Benzyl, Phenethyl und α-Methyl-benzyl genannt.
Als gesättigter stickstoffhaltiger Heterocyclus ist jeweils beispielsweise Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin und, falls der Heterocyclus ein Schwefelatom enthält Thiomorpholin und Isothiazolidin geeignet. Enthält der Heterocyclus C1-4-Alkylgruppen, so seien beispielsweise 2,6-Dimethyl-morpholin und N-Methyl-piperazin genannt.
Bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-unge­ sättigten Heterocyclus, so kommen beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol in Betracht.
Falls chirale Zentren vorhanden sind, können die Verbindungen der Formel I in Form der Stereoisomeren und deren Gemische vorliegen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen­ säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfon­ säuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsul­ fonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel Ia können in gleicher Weise hergestellt werden wie die vorbekannten β-Carboline, indem man eine Verbindung der Formel II
worin RA′, R4 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz von Hydroxy-Gruppen, mit R9X, worin X Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, alkyliert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen anschließend abspaltet.
Zur Alkylierung können gebräuchliche Verfahren angewendet werden wie beispielsweise in J. Org. Chem. 1980, 3172; J. Org. Chem. 1988, 4873 J. med. Chem. 1987, 1555 oder Bull. Soc. Chem. Jpn. 1983, 280 beschrieben. Genannt seien zum Beispiel die Alkylierung in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxyde, Alkalihydrid, Alkalicarbonat, Alkali-tert.-butylat, die im Oberschuß eingesetzt werden. Die Reaktionen können homogen oder unter fest flüssig oder flüssig flüssig Phasentransferbedingungen ablaufen. Als Lösungsmittel für die homogenen und die unter fest flüssig Phasentransfer ablaufenden Reaktionen sind Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethyl­ sulfoxyd, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bevorzugt während bei flüssig flüssig Phasentransferreaktionen beispielsweise Methylenchlorid, Benzol oder Toluol benutzt werden können. Für Phasentransferreaktionen ist ein Katalysator wie beispielsweise Tetrabutylammoniumhdrogensulfat oder Aliquat 336 vorteilhaft.
Als Hydroxyschutzgruppen sind alle üblicherweise verwendeten Schutzgruppen geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden. Beispiele für solche Schutzgruppen sind für am Aromaten stehende Hydroxy­ schutzgruppen, Benzyl-, Methoxymethyl-, Trialkylsilylgruppen, für die Carboxylgruppen Alkylester, Benzylester oder tert.-Butylester.
Die Schutzgruppen können in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen, gegebenenfalls bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches entfernt werden. Für saure Spaltungen sind Mineralsäuren und organische Säuren und deren Gemische geeignet oder Tetrabutylammoniumfluorid. Benzylreste werden üblicherweise katalytisch abhydriert z. B. mit Palladium/Kohle. Alkylester können alkalisch hydrolysiert werden.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diasteromeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel Ia beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Hydrolyse der β-Carbolin-3-carbonsäurealkylester, anschließender Amidierung der freien Carbonsäure, gegebenenfalls nach Überführung in ein reaktives Säurederivat.
Die Herstellung der β-Carbolin-3-carbonsäuren erfolgt durch übliche saure oder alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit wäßrigen Alkali- oder Erd­ alkalilösungen, gegebenenfalls unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C.
Die Amidierung erfolgt an den freien Carbonsäuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imida­ zoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur. Sollen disubstituierte Amide hergestellt werden, so setzt man vorteilhafterweise mit den entsprechenden Formamiden bei Temperaturen von 100-220°C um.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Zunächst wurde die Affinität zu Benzodiazepin und AMPA-Rezeptoren mittels Bindungsstudien bestimmt. Dann wurde die Beeinflussung der Krampfschwelle an Mäusen nach der Gabe von Glutamat-Agonisten-Quisqualat, AMPA, NMDA, Kainat untersucht.
Fehlende Bindung an Benzodiapin- und AMPA-Rezeptoren und eine Erhöhung oder Erniedrigung der Krampfschwelle für Quisqualat aber nicht für andere Glutamat-Agonisten deutet auf nicht-kompetitive Wirkung am Glutamat-Rezep­ toren hin.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze nicht kompetitive glutamatantagonistische Wirkung besitzen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung neurodegenerativer und psychiatrischer Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des Glutamat-Rezeptors-Komplexes ausgelöst werden. In Ergänzung zu den bisher bekannten Wirkungen der β-Carboline, eignen sich die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zur Behandlung von Krankheiten, die durch Überstimulation des Neurotransmitters Glutamat ausgelöst werden und der daraus resultierenden Schäden an neuronalen Zellen. Die Behandlung mit β-Carbolinen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftre­ tenden Zellschädigungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Erfindungsgemäß geeignet sind β-Carboline der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Amyothrophe Lateralsklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Senile Demenz, Asphyxie, Multiinfarkt Demenz, Schlaganfall, Gehirntrauma und psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände und bei Emesis.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen enthalten, deren Herstellung sowie die Verwendung der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren herge­ stellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applika­ tion kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Träger­ materialien geeignet wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen­ glykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabi­ lisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verab­ reichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Beispiel 1 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
15 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureethylester werden mit 100 ml 2N-Natronlauge 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. In der Wärme wird der Ansatz mit 2N-Salzsäure leicht sauer gestellt (pH 4), das beim Abkühlen ausgefallene Kristallisat abgesaugt und der Filterkuchen unter Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,8 g (99% der Theorie) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 225°C (Zers.).
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4,9-dimethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
4-Isopropoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
5-Isopropoxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
5-(5-Brompyrid-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
6-Pyrazinyloxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-9-methyl-β-carbolin-3-carbonsäure
4-Methoxy-ethoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
5-Isopropoxy-4,9-dimethyl-β-carbolin-3-carbonsäure
5-(4-Cl-phenoxy)-4-methoxymethyl-9-methyl-β-carbolin-3-carbonsäure.
Beispiel 2 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylamid
1,44 g (4 mMol) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure werden in 40 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer 0,25 molaren Lösung von Thionylimidazol in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 30 Minuten Ethylamin in diese Lösung eingeleitet. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand in Methyl­ enchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand zweimal aus Ethanol/Diisopropyl­ ester umkristallisiert. Man erhält 727 mg (47% der Theorie) 5-Benzyloxy- 4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureethylamid vom Schmelzpunkt 204-206°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylamid
4-Ethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-(3-fluorphenyl)-amid
5-(3-Chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäurecyclopropyl­ amid
5-Benzyloxy-β-carbol in-3-carbonsäureamid
6-(Piperidin-1-yl)-β-carbolin-3-carbonsäuremethylamid
β-Carbolin-3-carbonsäure-(1-hydroxymethyl)-propylamid
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-amid
5-Isopropoxy-4,9-dimethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-N-ethylamid.
Beispiel 3 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäurediethylamid
Eine Suspension von 724 mg (2 mMol) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carb­ olin-3-carbonsäure wird in 29 ml absolutem Dimethylformamid mit 32 ml einer 0,25 molaren Lösung von Fluorylimidazol in Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es ist danach eine klare Lösung entstanden. Es wird mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung ge­ waschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert und man erhält 389 mg 5-Benzyloxy- 4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureimidazolid vom Schmelzpunkt 172-175°C. Dieses Imidazolid wird in 20 ml Diethylformamid 2 Stunden auf 210°C erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand zweimal Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid:Ethanol = 10:1 und dann mit Toluol:Eisessig:H2O = 10:10:1 chromatographiert. Man erhält 100 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäurediethylamid vom Schmelzpunkt 164-166°C.
Beispiel 4
560 mg (1,3 mMol) 5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbon­ säureisopropylester werden in 20 ml Dimethylformamid mit 45 mg Natrium­ hydrid (Dispersion, 80%ig) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 190 mg (1,3 mMol) Methyljodid zugegeben und 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nach Eintragen in Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrock­ net, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Mehylenchlorid:i-Propanol = 90:10 chromatographiert. Man erhält 320 mg 48% der Theorie) 9-Methyl-5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 117-118°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
5-Isopropoxy-4,9-dimethyl-β-carbolin-3-carbonsäureethylester
6-Benzyloxy-4,9-dimethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-9-methyl-β-carbolin-3-carbonsäuremethylester.

Claims (8)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze worin
RA Wasserstoff, Halogen, NH2, NO2, -CHR1-R2, gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -OR5 oder -CO-R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann, R3 Hydroxy oder NR6R7,
R4 Wasserstoff, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-O-R8 und
R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, wobei R Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy oder NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bedeuten, der noch ein weiteres Schwefel, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und mit Phenyl oder C1-4-Alkyl substituiert sein kann,
R1 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R2 Wasserstoff, gegebenenfalls mit NR12R13 substituiertes C1-2-Alkyl,
-O-C1-6-Alkyl, -S-C1-6-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest,
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Met­ arylrest,
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkenyl,
R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, NR14R15, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO-R16, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit Halogen substituierter Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkyl-Rest, oder gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy, NR17R18, Hydroxy, Halogen, Phenyl, C1-4-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl und
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O- oder N-Atom ent­ halten kann und der mit ein- bis zwei C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarb­ onyl substituiert sein kann oder
R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen ungesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O- oder S-Atom oder zwei weitere N-Atome enthalten kann,
R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl oder Phenyl,
R12 und R13 jeweils Wasserstoff, Phenyl, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthalten kann und der mit ein bis zwei C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
R14 und R15 die Bedeutung von R12 und R13 hat,
R17 und R18 die Bedeutung von R12 und R13 hat,
R16 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder NH2 und
n 1, 2 oder 3 bedeutet,
als nicht kompetitive Glutamat-Antagonisten zur Herstellung eines Arznei­ mittels zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Erkrankun­ gen.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die neurologische Erkrankung durch neuronale Zellschäden hervorgerufen wird.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Senile Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, Schlaganfall, Gehirntrauma, Asphyxie, Multiinfarkt Demenz, Morbus Alzheimer oder Emesis behandelt werden.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schizophrenie, Migräne oder Schmerzzustände behandelt wird.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I oder deren Säure­ additionssalze zur Anwendung nach Anspruch 1-4.
5. Verbindungen der Formel Ia worin
RA′ gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -CHR1-R2, -OR5 oder -CO-R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann und
R1, R2, R3, R4, R5 und R die oben angegebene Bedeutung haben.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia dadurch gekenn­ zeichnet,daß man eine Verbindung der Formel II worin RA′, R4 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz von Hydroxy-Gruppen, mit R9X, worin X Halogen bedeutet, alkyliert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen anschließend abspaltet.
7. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Wirkstoffe nach Anspruch 5 mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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