HUT68212A - Process for producing new beta-carbolines and pharmaceutical compositions which are applicable for treatment of neurological and psychiatric disorders and containing beta-carbolines - Google Patents
Process for producing new beta-carbolines and pharmaceutical compositions which are applicable for treatment of neurological and psychiatric disorders and containing beta-carbolines Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68212A HUT68212A HU9402925A HU9402925A HUT68212A HU T68212 A HUT68212 A HU T68212A HU 9402925 A HU9402925 A HU 9402925A HU 9402925 A HU9402925 A HU 9402925A HU T68212 A HUT68212 A HU T68212A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
NÉMETORSZÁGI SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP93/00858
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/20820
A találmány tárgya az (I) általános képletú β-karbonolinok és savaddíciós sóik felhasználása olyan gyógyszer előállítására, amely a központi idegrendszer glutamátos (glutamaterger) neutro-transzmissziója zavarán alapuló megbetegedések szimptómás és megelőző kezelésére szolgál. A találmány tárgyát képezik továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerek, valamint az (la) általános képletű új vegyületek és eljárás ezek előállítására.
Az alábbi irodalmi forrásokból [Biochem. Soc. Trans., 17. köt., 81-83. old., (1989); Neuroscience, 3. köt., 799-807. old., (1990); Pharmacol. Biochem. Behav., 32. köt., 27-35. old., (1989); Psychopharm., 97. köt., 262-268. old., (1989); és Pharmacol. Biochem. Behav., 42. köt., 401-405. old., (1992) ismeretes, hogy a β-karbólinoknak jó az affinitása a benzodiazepin- receptorokhoz és, hogy a benzodiazepinektől ismert tulajdonságokra antagonisztikus, fordított agonisztikus és agomisztikus hatást fejtenek ki. Az ismert (I) általános képletú vegyületeket például a 3025, A-54507, A-130 141, A-13 7390, A-222693, A-234173, A-232575, A-237467 számú európai, WO 92/21679 számú PCT szabadalmi leírások, valamint a 4 130 933.2 számú német szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat írják le, mint a hatóanyagok előállítására szolgáló kiindulási vegyületeket vagy közbenső termékeket. Ezek a közlemények azt a kitanítást adják, hogy a β-karbolinek anxiolitikus, antikonvulzív, antidepressziós, szedatív és antiagresszív hatással tűnnek ki és amenesztikus, illetve emlékezetjavító tulajdonságuk is van.
• · · · ·
- 3 Az emlősök, ezen belül az ember központi idegrendszerében az excitatórikus aminosavak, mint glutamát és aszpartát nagy koncentrációban vannak jelen. Az excitatórikus aminosavaknak különböző receptoraik vannak, amelyeket speciális agonistáiknak megfelelően M-metilD-aszpartát (NMDA), xainát (XA) és Quisqualát (QUIS)-receptornak nevezünk. Az excitatórikus L-glutamát aminosav szinaptikus funkcióját főként Quisqualát-receptorokon keresztül fejti ki. Mivel a Quisqualát-receptor olyan modulációs helyet képez, amely az ioncsatorna funkcióját tudja befolyásolni, a Quisqualát-receptor modulációs helyének befolyásolása lehetővé teszi a receptorfunkció kétirányú befolyásolását.
Klinikai és állatkisérleti tapasztalatok arra mutatnak, hogy sok neurológiai és pszichiátriai megbetegedéseknél a központi idegrendszerben(ZNS) fokozott vagy csökkentett glutamátos (glutamaterger) neurotranszmisszió lép fel.
Az olyan betegségek közé, melyeket az excitatórikus aminosavak nem működése, illetve neurotranszmissziók idéznek elő, tartoznak például a megváltozott glutamátos degeneratív zavarok, mint a Parkinson kór, Huntington kór, Alzheimer kór, szenilis dementia, multiinfarktus dementia, amyotroph laterálszklerózis, epilepszia; hipoglikémia, hipoxia és ischaeimia, neuronális károsodások, amelyek kontrollálatlan mozdulatok útján lépnek fel; neuronális károsodások, melyeket agykárosodások, mint agyvérzés, agytrauma vagy asphyxia, valamint pszichózisok, skizofrénia, félelmi állapotok, fájdalom állapotok, migrének és emesis hoznak létre. Funkcionális zavarok, mint emlékezetzavarok, a tanulási folyamat zavarai, kóros éberség-jelenségek és kábítószer-mánia, mint benzodiazepinek, hallucinogén anyagok, alkohol, kokain és ópiumfélék krónikus szedése utáni megvonási jelenségek szintén a glutamátos neurotranszmissziók difunkcióján alapszanak.
A találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói alkalmasak, melyek képletében
Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, nitrocsoport,
-CHR^-R2 csoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport tál szubsztituált fenil-, heteroaril-, OR5 vagy -CO-R csoport és lehet egy vagy két vagy három azonos vagy különböző csoport;
R3 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy NR6R7 képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)n-O-R® csoport, és
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, ahol
R jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxivagy NR10R11 képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt telített, 5- vagy
6-tagú heterociklust képez, amely még egy további kén-, oxiégén- vagy nitrogénatomot tartalmaz és fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
| R1 | jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; |
| R2 | jelentése hidrogénatom, adott esetben NR12R13-csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-6 szénatomos)-alkil-, -S-(1-6 szénatomos)-alkil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenoxicsoport; |
| R5 | jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil-, heteroaril- vagy benzokondenzált heteroarilcsoport ; |
| R6 | jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; |
| R7 | jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, NR14R15 képletű csoport, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -CO-R16, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, NR17R18 képletű csoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; és |
| R6 | és R7 a nitrogénatommal együtt 3-6 tagú, telített heterociklust képez, amely egy további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva; vagy |
R8 és r7 a nitrogénatommal együtt 5- vagy δ-tagú telítetlen heterociklust képez, amely további oxigén- vagy kénatomot vagy két további nitrogénatomot tartalmazhat;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy fenilcsöpört;
R12 és R13 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklust képeznek, amely egy további . oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és amely egy-két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva;
RÍ4 és jelentése ugyanaz, mint RÍ2 és R43 jelentése;
R17 és R48 jelentése ugyanaz, mint R·^2 és R43 jelentése;
RÍ8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aminocsoport, és n jelentése 1, 2 vagy 3.
Korábban ismeretlenek voltak az (la) általános képletű vegyületek, mely képletben
R8a jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
RA jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, heteroaril-, -CHRÍR2, -0R5 vagy -CO-R csoport is lehet egy vagy két vagy három azonos vagy különböző csoport;
R1, R2, R3, R4, R8 és R jelentése a fenti.
Az R-k szubsztituens az A-gyűrűben 5-8 helyzetű lehet, előnyösen 5-, 6- és/vagy 7-helyzetú.
Az alkilcsoport alatt mind egyenes, mind elágazó láncú csoportok, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentilés hexilcsoport, értendők.
A cikloalkilcsoport lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoport.
Abban az esetben, ha vagy R·^ jelentése heteroarilcsoport, akkor ez 5- vagy 6-tagú és 1-3 heteroatomot, mint nitrogén-,· oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz. Példaként említjük a következő 5- és 6-gyúrűtagú heteroaromás vegyületeket: piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, furán, tiofén, pírról, tiazol, imidazol, triazin.
Ha r5 jelentése benzokondenzált heteroarilcsoport, akkor ez 1-2 nitrogénatomot tartalmaz, mint a kinolin, izokinolin, kinoxalin vagy benzimidazol.
Az R5 fenil-, benzil- és heteroarilcsoport szubsztituense egy, két vagy három, bármilyen helyzetű szubsztituens lehet. Alkalmas szubsztituensek a halogénatomok, a nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- és trifluor-metil-csoport.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az R2 fenil-, benzil- és fenoxicsoport szubsztituenseiként az aromás vegyületek R^ szubsztituenseként nevezett szubsztituen sek, különösen halogénatomok alkalmasak.
Fenil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoportként például a benzil-, fenetil- és α-metil-benzilcsoportot nevezzük meg.
Telített nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek például a piperidin, morfolin, piperazin, pirrolidin, imidazolidin, pirazolidin, és abban az esetben, ha a heterociklus egy kénatomot tartalmaz, a tiomorfolin és izotiazolidin alkalmasak. Ha a heterociklus 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaz, akkor ezek például a 2,6-dimetil-morfolin és N-metil-piperazin lehetnek.
Ha R6 és R7 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telítetlen heterociklust képeznek, akkor például imidazol, pírról, pirazol jön számításba.
Ha királis centrumok vannak jelen, akkor az (I) általános képletú vegyületek sztereoizomerjeik vagy ezek keveréke formájában lehetnek jelen.
A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók az ismert szervetlen és szerves savakból vezethetők le, mint a sósavból, brómhidrogénből, kénsavból, foszforsavból, hangyasavból, ecetsavból, benzoeasavból, maleinsavból, fumársavból, bórkősavból, bórsavból, citromsavból, oxálsavból, glioxálsavból, valamint alkánszulfonsavakból, mint például metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, benzolszulfonsavból, p-toluolszulfonsavból, stb.
Ha az R3 szubsztituens jelentése =NR^R7 csoport, akkor R7 jelentése előnyösen: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy fenil-(1-2
szénatomos)-alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, csoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és R6 és R7 a nitrogénatommal együtt egy 3-6 tagú, telített heterociklust képeznek, amely egy további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat és egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporattal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve.
R4 szubsztituensként különösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2-O-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport alkalmas.
Az (la) képletű vegyületek ugyanúgy állíthatók elő, mint a korábban ismert β-karbolinok, mégpedig úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R^, R4 és R3 jelentése a fenti - adott esetben a hidroxicsoportok megvédése után - R^aX képletű vegyülettel, ahol X jelentése halogénatom, tozilát-, mezilátvagy triflátcsoport, alkilezzük és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat ezt követően lehasítjuk vagy az észtert elszappanosítjuk.
Az alkilezéshez a szokásos eljárások használhatók, amelyeket például J. Org. Chem., (1980), 3172. old.; a J. Org. Chem.
(1988), 4873. old.; a J. Med. Chem. (1987), 1555. old.; vagy a Bull. Soc. Chem. Jpn. (1983), 280. old. írnak le. Megemlítjük például a bázisok, mint alkáli-hidroxidok, alkáli-hidridek, alkáli-karbonátok, alkáli-terc-butilát jelenlétében végzett alkilezést, ahol e bázisokat fölöslegben kell alkalmazni. A reakció homogén közegú vagy szilárd-folyadék vagy folyadék-folyadék fázistranszfer reakció formájában megy végbe. A homogén vagy szilárd folyadék fázistranszfer reakciónál oldószerként metilén-diklorid, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán előnyös, míg a folyadék-folyadék fázistranszfer reakciónál oldószerként például metilén-diklorid, benzol vagy toluol használható. A fázistranszfer reakcióknál előnyös katalizátor, mint például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát vagy Aliquat 336 használata.
Hidroxi-védőcsoportként minden, szokásos módon használt, olyan védőcsoport alkalmas, amely a reakciókörülmények között iners. Ilyen védőcsoportok például az aromás vegyületek hidroxi-védócsoportjai esetében a benzil-, metoxi-metil-, trialkil-szilil-csoportok, a karboxilcsoportok esetében az alkilészter-, benzilészter vagy terc-butil-észter.
A védőcsoportok minőségüktől függően adott esetben a reakcióelegy feldolgozása során távolíthatók el. Savas hasításokhoz ásványi és szerves savak vagy ezek keveréke vagy tetrabutil-ammónium-fluorid alkalmas. A benzilcsoportokat szokásos módon katalitikus, például palládium-szénnel végzett hidrogénezéssel távolítjuk el. Az alkilészterek alkalikusan hidrolizálhatók.
Az izomerelegyek a szokásos módszerekkel, mint például kristályosítással, kromatográfiával vagy sóképzéssel választhatók szét a diasztereomerekké, illetve enantiomerekké.
A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók kialakítása céljából az (I) általános képletű vegyületet például kevés alkoholban oldjuk, és a kívánt sav koncentrált oldatával elegyítjük.
Ha a kiindulási vegyületek előállítását itt nem írjuk le, úgy ezek előállítása ismeretes vagy ismert vegyületekkel vagy az itt leírt eljárással analóg módon történhet.
A (II) általános képletű vegyületeket például a B-karbolin-3-karbonsav-alkil-észter hidrolízise, a szabad karbonsav ezt követő amidálása, adott esetben reakcióképes savszármazékká történő átalakítása útján nyerjük.
A S-karbolin-3-karbonsavak előállítása a szokásos savas vagy lúgos hidrolízissel, például vizes alkáli- vagy alkáliföldfémoldatokkal, adott esetben szerves oldószerek, mint alkoholok hozzáadása mellett, szobahőmérséklettől 150°C-ig terjedő hőmérsékleten történik.
Az amidálás a szabad karbonsavnak vagy annak reakcióképes származékának, mint például savkloridjának, vegyes anhidridjének, imidazolidjának vagy azidjának a megfelelő aminnal szobahőmérsékleten végzett reagáltatása útján történik. Ha diszubsztituált amidokat kell előállítani, akkor a reakciót előnyösen a megfelelő formamidokkal 100-220°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságát az alábbiakban leírt vizsgálatokkal határoztuk meg.
18-22 g súlyú hím NMRI egereket ellenőrzött körülmények között (6-18 óra világosban/sötétben ritmus, szabad ételhez, vízhez jutás) tartottunk és véletlenszerű módon csoportokba soroltunk. A csoportok 5-16 állatból álltak. Az állatok megfigyelését 8 és 13 óra között végeztük.
A szabadon mozgó egerek bal agykamrájába Quisqualatot fecskendeztünk. A berendezés egy rozsdamentes acélból készült készülékkel ellátott kanülből állt, amely az injekció mélységét 3,2 mm-re korlátozza. A berendezés egy injekciós szivattyúval volt összekötve. Az injekciós tűt a koponya Montemurro és Dukelow-féle koordináták szerinti felületére merőlegesen vezettük be. Az állatokat a klónikus és tónikus görcsök fellépéséig 180 másodpercig figyeltük meg. A klónikus mozgásokat, melyek 5 másodpercnél hosszabb időtartamúak voltak, görcsökként számoltuk. A klónikus görcsök kezdetét a görcsküszöb meghatározásánál végpontként használtuk. A dózist, amely ahhoz volt szükséges, hogy a görcsküszöböt 50 %-kal megemeljük vagy csökkentsük (THRD5Q), 4-6 kísérlettel határoztuk meg. A THRD^q értéket és a megbízhatósági határt regressziós analízissel határoztuk meg.
A következő táblázatból kitűnik, hogy az 5-izopropoxi-4-metil-9-metil-E-karbolin-3-karbonsav-etil-észter (A) és az 5-izopropoxi-4-metil-β-karbólin-3-karbonsav-etil-észter (B) példája esetében a Quisqualatnál a görcsküszöb nő (+), illetve csökken (-).
• · · ·· ··· • · · ·
I. TÁBLÁZAT vegyület küszöbmeghatározás (thrd50 mg/kg)
A + 26,4 (20,0 - 33,9)
B - 50,6 (26,0 - 102,1)
Ennek a kísérletnek az eredményei azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik befolyásolják a glukamát-receptor funkcionális zavarait. Ezért alkalmasak olyan betegségek szimptómás és megelőző kezelésére, amelyeket a glutamát-receptor-komplex funkciójának megváltozása idéz elő.
A β-karbolinok eddig ismert hatásának kiegészítéseként, az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek a glutamát által közvetített neurotranszmisszió zavarai következtében lépnek fel. A β-karbolinokkal történő kezelés meggátolja, illetve késlelteti a megbetegedés következtében fellépő sejtkárosodásokat és funkcionális zavarokat és csökkenti az így fellépő szimptómákat.
A találmány szerint az (I) általános képletű β-karbolinok alkalmasak neurodegeneratív zavarokon alapuló neurológiai megbetegedések kezelésére, mint amilyenek a Parkinson kór, az amyotróf laterálszklerózis, az Alzheimer kór, a Hungington kór, a szenilis dementia, a multiinfarktus ementia vagy hipoglikémia, hipoxia és ischaemia, és olyan idegi károsodások kezelésére, amelyek az agy nem ellenőrzött mozgások következtében előállt károsodása, mint agyvérzés, agyi trauma vagy asphyxia néven keletkeznek. Alkalmasak továbbá az (I) általános képletű vegyületek pszihiátriai megbetegedések, mint skizofrénia, migrének és fájdalmi állapotok kezelésére, továbbá drogfogyasztás (mint ópium-származékok, hallucinogén anyagok, gyógyszerek, alkohol, kokain) utáni elvonókúrás kezelési szimptómák kezelésére.
A találmány tárgyát a nevezett vegyületeket tartalmazó gyógyszerek, azok előállítása, valamint a gyógyszerek előállítására használt, találmány szerinti vegyületek felhasználása is képezi az előbbiekben nevezett betegségek kezelésére és profilaxisére. A gyógyszereket önmagában ismert eljárással állítjuk elő, mely abban áll, hogy a hatóanyagot alkalmas hordozó-, segédés/vagy adalékanyagokkal enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az adagolás történhet orálisan vagy szublinguálisan kapszula vagy tabletta formájú szilárd anyag, oldat, szuszpenzió, elixír vagy emulzió alakú folyadék formájában vagy rektálisan kúp alakban vagy adott esetben szubkután is beadható injekciós oldatok formájában. A kívánt gyógyszerforma kialakítására alkalmas segédanyagok a szakember számára ismert iners szerves vagy szervetlen hordozóanyagok, mint a víz, zselatin, gumiarabikum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilén-glikolok, stb. Adott esetben ezeken kívül konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszerek, emulgeátorok vagy az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sók vagy pufferek is használ• · • · · · · ·· · · · · ♦ · · ♦ · ·· *♦ ··♦
- 15 hatók.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, így tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyadékok, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók.
Hordozóanyag-rendszerekként használhatók határfelület-közeli anyagok, mint gallénsav-sók vagy állati vagy növényi foszfolipidek, de ezek keverékei is, valamint liposzómák és ezek komponensei is.
Orális adagolásra különösen talkumos és/vagy szénhidrogén, mint például laktóz, kukorica- vagy burgonyakeményítő hordozóvagy kötőanyagú tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Az alkalmazás folyadékalakban, például adott esetben édesítőszer tartalmú levek alakjában is történhet.
Parenterális adagolásra különösen injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, különösen a hatóanyagok vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban.
A hatóanyagok adagolása változhat az adagolás módjától, a beteg korától és testsúlyától, a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától és hasonló tényezőktől függően. A napi dózis adagolható egy vagy kettő vagy több részletben elosztva. A vegyületeket 0,05-100 mg hatóanyag dózisegységben visszük be fiziológiásán elfogadható hordozóanyagokba. Általában 0,1-500 mg/nap, előnyösen 0,1-50 mg/nap dózist alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületek ismertek és ismert vegyületekkel és ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását például az • · • · ·
- 16 alábbi szabadalmi leírások írják le: a 30254, 54507, 128 415,
130 140, 130 141, 137 390, 161 575, 222 693, 234 173, 232 675,
237 467 számú európai szabadalmi leírások, a 92/21679 számú PCT szabadalmi leírás és a 4 130 933.2 német szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat.
A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását világítják meg.
1. példa
5-Benziloxi-4-metoxi-fenil-β-karbólin-3-karbonsav g 5-benziloxi-4-metoxi-metil-S-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 100 ml 2 n nátronlúgban 4 órán át visszafolyatű hűtő alkalmazása mellett forralunk. A meleg reakcióelegyet 2 n sósavval gyengén megsavanyítjuk (pH = 4) , a lehűlésnél kicsapódott kristályos anyagot leszivatjuk és a szűrőpogácsát víz alatt semlegesre mossuk és megszárítjuk. 13,8 g (az elméletinek 99 %-a)
5- benziloxi-4-metoxi-metil-E-karbolin-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja (bomlás) 225°C.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
6- benziloxi-4,9-dimetil-E-karbolin-3-karbonsav,
-i zopropoxi-met i1-β-karbólin-3 -karbonsav,
5-izopropoxi-4-metoxi-metil-fi-karbolin-3-karbonsav,
5- (5-brómpirid-2-il)-oxi-4-metoxi-metil-β-karbólin-3-karbonsav,
6- pirazinil-oxi-4-etil-β-karbólin-3-karbonsav,
6.7- dimetoxi-4-etil-β-karbólin-3-karbonsav,
6.7- dimetoxi-4-etil-9-metil-E-karbolin-3-karbonsav, ·
· *· · ·· ···A · · ♦· • · · · » · ·
4- metoxi-etoxi-metil-β-karbólin-3-karbonsav,
5- izopropoxi-4,9-dimetil-B-karbolin-3-karbonsav,
5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-9-metil-β-karbólin-3-karbonsav,
5- benziloxi-4-metoxi-metil-9-benzil-fi-karbolin-3-karbonsav,
6- etoxi-9-etil-β-karbolin-3-karbonsav,
5-izopropoxi-4-metil-9-etil-β-karbólin-3-karbonsav.
2. példa
5-Benziloxi-4-metoxi-metil-β-karbolin-3-karbonsav-etil-amid
1,44 g (4 mmól) 5-benziloxi-4-metoxi-metil^-karbolin-3-karbonsavat 40 ml dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 0,25 mólos tetrahidrofurános tionil-imidazol oldatot adunk hozzá. 1 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után ebbe az oldatba 30 percig etilamint vezetünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-diklorid-víz elegyel rázzuk ki. A szerves fázist megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk etanol-diizopropil-észter elegyból. 727 mg (az elméletinek 47 %-a) 5-benziloxi-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-etilamidot kapunk, melynek olvadáspontja 204-206°C.
Alapvetően analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket :
6-benziloxi-4-metoxi-metil-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-amid,
4- etil^-karbolin-3-karbonsav- (3-fluor-fenil) -amid,
5- (3-klór-benziloxi)-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-ciklopropil-amid,
5- benziloxi^-3 -karbonsav-amid,
6- (piperidin-l-il)-fi-karbolin-3-karbonsav-metil-amid,
- 18 B-karbolin-3-karbonsav-(1-hidroxi-metil)-propil-amid,
6-benziloxi-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-(2-hidroxi-etil)-amid,
-izopropoxi-4,9-dimetil-B-karbolin-3-karbonsav-N-etil-amid,
5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-morfolid.
3. példa
5-Benziloxi-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-dietil-amid
724 g (2 mmól) 5-benziloxi-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav 29 ml abszolút dimetil-formamiddal készült oldatához 32 ml 0,25 mólos tetrahidrofurános tionil-imidazol oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor átlátszó oldat képződik. 100 ml vizet adunk hozzá és ecetsavetil-észterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist mossuk, megszárítjuk, szúrjük és bepároljuk. A maradékot etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk és 389 mg 172-175°C olvadáspontú 5-benziloxi-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-imidazolidőt kapunk. Ezt az imidazolidot 20 ml dietil-formamidban 2 órán át 210°C-on melegítjük. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kétszer, először 10:1 arányú metilén-diklori:etanol eleggyel, majd 10:10:1 arányú toluol:jégecet:víz eleggyel kromatografáljuk . 100 mg 5-benziloxi-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-dietil-amidot kapunk, melynek olvadáspontja 164-166°C.
• · 4· · ♦ 4 * · «· • 4 · ·· • · 4 ·♦ 9 4
4. példa
9-Metil-5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtér
560 mg (1,3 mmól) 5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-Ekarbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 20 ml dimetil-formamidban oldunk és 45 mg nátrium-hidridet (80 %-os diszperzió) adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 190 mg (1,3 mmól) metil-jodidot adunk hozzá és 2 órán át 80°C-os fürdőhőmérséklet mellett keverjük. Vízbeöntés után metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 90:10 arányú metilénklorid:propanol eleggyel kromatografáljuk. 320 mg (az elméletinek 48 %-a) 5-metil-5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-E-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 117-118°C.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
5- izopropoxi-4,9-dimetil-S-karbolin-3-karbosav-etil-észter,
6- benziloxi-4,9-dimetil-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
6.7- dimetoxi-4-etil-9-metil-β-karbolin-3-karbonsav-metil-észtér, 5-(4-klór-fenil)-4-metoxi-metil-9-etil-S-karbolin-3-karbonsav-
-izopropil-észter,
6.7- dimetoxi-4-etil-9-benzil-β-karbolin-3-karbonsav-metil-észter,
5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-9-izopropil-E-karbolin-3-karbon- 20 sav-izopropil-észter,
5- benziloxi -4-metoxi-metil-9-benzil-β-karbolin-3-karbonsav-etil-
-észter,
6- etoxi-9-etil-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtér.
Claims (9)
1. Az (I) általános képletű vegyületek - mely képletben
Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, nitrocsoport, -CHR1-R2 csoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoporttál szubsztituált fenil-, heteroaril-, OR5 vagy -CO-R csoport és lehet egy vagy két vagy három azonos vagy különböző csoport;
R3 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy NR6R7 képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)n-O-R® csoport, és
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, ahol
R jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxivagy NR10R14 képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt telített, 5- vagy 6-tagú heterociklust képez, amely még egy további kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz és fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben NR12R13-csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-6 ·*Α
- 22 szénatomos)-alkil-, -S-(1-6 szénatomos)-alkil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenoxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil-, heteroaril- vagy benzokondenzált heteroarilcsoport ;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, NR14R15 képletű csoport, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -CO-R16, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, NR17R18 képletű csoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6 és R7 a nitrogénatommal együtt 3-6 tagú, telített heterociklust képez, amely egy további oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva; vagy
R8 és R7 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telítetlen heterociklust képez, amely további oxigén- vagy kénatomot vagy két további nitrogénatomot tartalmazhat;
*«· ··
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy fenilcsoport ;
R12 és R13 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklust képeznek, amely egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, és amely egy-két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva;
aminocsoport, és n jelentése 1, 2 vagy 3 vegyűletek vagy savaddiciós sóik felhasználása a Quisqualat-receptor funkcionális zavarainak kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
2. Az (I) általános képletű vegyűletek vagy savaddiciós sóik
1. igénypont szerinti felhasználása, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerrel neurológiai betegségeket kezelünk.
3. Az (I) általános képletű vegyűletek vagy savaddiciós sóik
2. igénypont szerinti felhasználása, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerrel neuorodegeneratív betegségeket, mint Parkinson kórt, Huntigton kórt, amyotróp laterálszklerózist, agyvérzés-sérülést, agytraumát, asphyxiát, multiinfarktusos dementiát kezelünk.
4. Az (I) általános képletű vegyűletek vagy savaddiciós * · · ο ·«· * · * · • 9 ·· sóik 2. igénypont szerinti felhasználása, azzal jellemezve, hogy migrént, kábítószer használat utáni, kábítószer következtében fellépő fájdalmi állapotokat vagy kábítószer-megvonási szimptómákat kezelünk.
5. A 2. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy neuronális sejtkárosodásokat kezelünk.
6. Az (la) általános képletú vegyületek, azzal jellemezve, hogy képletükben
R9a jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Ra jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-, heteroaril-, -CHR^-R2, -OR3 vagy -CO-R csoport és egy, két vagy három azonos vagy különböző csoport lehet, és
R1, R2, R3, R4, R5 és R jelentése a fentiekben megadott.
7. Eljárás az (la) általános képletú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletú vegyületet - ahol RA, R4 és R3 jelentése a fenti - adott esetben a hidroxicsoportok megvédése után R^aX vegyülettel - ahol X jelentése halogénatom - alkilezünk és az adott esetben jelenlévő csoportokat ezután lehasítjuk vagy az adott esetben jelenlévő észtert elszappanosítjuk.
8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti hatóanyagokat alkalmas hordozó-, segéd- és/vagy adalékanyagokkal alkalmas adagolási formává alakítjuk.
r· • · *
4· ··♦ t · · · ·· ··
9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletú vegyületet és egy alkalmas hordozó-, segédés/vagy adalékanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4212529A DE4212529A1 (de) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402925D0 HU9402925D0 (en) | 1995-01-30 |
| HUT68212A true HUT68212A (en) | 1995-06-28 |
Family
ID=6456829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402925A HUT68212A (en) | 1992-04-10 | 1993-04-06 | Process for producing new beta-carbolines and pharmaceutical compositions which are applicable for treatment of neurological and psychiatric disorders and containing beta-carbolines |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633779A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07505404A (hu) |
| KR (1) | KR950700739A (hu) |
| CA (1) | CA2117755A1 (hu) |
| DE (1) | DE4212529A1 (hu) |
| FI (1) | FI944714A0 (hu) |
| HU (1) | HUT68212A (hu) |
| IL (1) | IL105349A0 (hu) |
| WO (1) | WO1993020820A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA932553B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| DE4436190A1 (de) * | 1994-10-10 | 1996-04-11 | Gerhard Prof Dr Bringmann | Halogenierte ß-Carbolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Substanzen zur Hemmung der Atmungskette |
| RU2106864C1 (ru) | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| PL332413A1 (en) | 1996-09-27 | 1999-09-13 | Guilford Pharm Inc | Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals |
| EP1893186A2 (en) * | 2005-06-06 | 2008-03-05 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1992
- 1992-04-10 DE DE4212529A patent/DE4212529A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-04-06 WO PCT/EP1993/000858 patent/WO1993020820A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-04-06 JP JP5517954A patent/JPH07505404A/ja active Pending
- 1993-04-06 HU HU9402925A patent/HUT68212A/hu unknown
- 1993-04-06 EP EP93908924A patent/EP0633779A1/de not_active Withdrawn
- 1993-04-06 CA CA002117755A patent/CA2117755A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-08 ZA ZA932553A patent/ZA932553B/xx unknown
- 1993-04-09 IL IL105349A patent/IL105349A0/xx unknown
-
1994
- 1994-10-07 FI FI944714A patent/FI944714A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-10-08 KR KR1019940703566A patent/KR950700739A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950700739A (ko) | 1995-02-20 |
| FI944714A (fi) | 1994-10-07 |
| CA2117755A1 (en) | 1993-10-11 |
| IL105349A0 (en) | 1993-08-18 |
| JPH07505404A (ja) | 1995-06-15 |
| DE4212529A1 (de) | 1993-10-14 |
| FI944714A0 (fi) | 1994-10-07 |
| ZA932553B (en) | 1993-11-02 |
| WO1993020820A1 (de) | 1993-10-28 |
| HU9402925D0 (en) | 1995-01-30 |
| EP0633779A1 (de) | 1995-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016276806B2 (en) | Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP0730594B1 (en) | 9-HYDROXY-PYRIDO [1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE ETHER DERIVATIVES | |
| CA2583259C (en) | Aromatic ring fused pyrimidine derivative | |
| DE69633245T2 (de) | Spiroverbindungen als Inhibitoren der Fibrinogen-abhängigen Blutplättchenaggregation | |
| AU2009331179B2 (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound | |
| US6635638B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| WO2012088682A1 (en) | 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors | |
| WO2019205983A1 (zh) | 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途 | |
| US6703421B1 (en) | Methods of using phenylmethylbenzoquinone and hydroquinone compounds for treatment of myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| CN113614086A (zh) | 吡咯并嘧啶衍生物以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病的药物组合物 | |
| CA3179059A1 (en) | Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof | |
| EP0902684B1 (en) | Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs | |
| HUT68212A (en) | Process for producing new beta-carbolines and pharmaceutical compositions which are applicable for treatment of neurological and psychiatric disorders and containing beta-carbolines | |
| US20100048658A1 (en) | Fused heterocyclic compounds | |
| KR100262762B1 (ko) | 중추신경계 질환의 치료에 유용한 3-옥소-피리도(1,2-알파)벤즈이미다졸-4-카복실 및 4-옥소-아제디노(1,2-알파)벤즈이미다졸-5-카복실 유도체 | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| US4663456A (en) | 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders | |
| SK284103B6 (sk) | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci | |
| US5698555A (en) | Hetaryloxy-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| US20070225319A1 (en) | Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and methods of their use | |
| WO1995021163A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| CZ50596A3 (en) | Alkoxy substituted beta-carbolines, process of their preparation, their use and medicaments containing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |