SK284103B6 - 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci - Google Patents
3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci Download PDFInfo
- Publication number
- SK284103B6 SK284103B6 SK135-97A SK13597A SK284103B6 SK 284103 B6 SK284103 B6 SK 284103B6 SK 13597 A SK13597 A SK 13597A SK 284103 B6 SK284103 B6 SK 284103B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- optionally substituted
- alkanoyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci.ŕ
Description
Oblasť techniky'
Vynález sa týka nových 3-substituovaných derivátov 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsobu ich výroby, ich použitia v liekoch a farmaceutického prostriedku, tieto látky obsahujúceho.
Doterajší stav techniky
L EP-A-492 485 a Farmaco, Edizioni Scientifica, diel 40, č. 12, 1985, str.942 - 955 je známe, že určité deriváty 2,3-benzodiazepínu majú modulatorickú aktivitu ku kváziqualátovým receptorom a na základe tejto vlastnosti sú vhodné ako lieky na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) (Q, | |j N —R3
R7 υ \ 2
C) í. / 'W r1 v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, atóm halogénu alebo skupinu -NR8R9, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu
- c
R3 znamená skupinu R10
R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a n znamená číslo 1,2 alebo 3, pričom
R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu
-c
R” pričom
R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
R10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu - NRnR12, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo -O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sú vhodné na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, pričom sa vyznačujú v porovnaní so zlúčeninami podľa uvedeného stavu techniky lepšími vlastnosťami. Vzhľadom na to, že ani v polohe 4-, ani v polohe 5- nie je prítomné opticky aktívne centrum, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ľahko dostupné tiež bez delenia enantiomérov.
Pod pojmom alkylová skupina sa chápe priama alebo rozvetvená alkylová skupina, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. - butylová, pentylová, izopentylová alebo hexylová skupina, ktorá môže byť, rovnako ako arylová skupina, prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Keď je prítomný halogénovaný alkylový zvyšok, môže byť tento viackrát halogénovaný, prípadne perhalogénovaný.
Pod pojmom atóm halogénu sa chápe atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Arylová skupina môže obsahovať 6 až 10 uhlíkových atómov, pričom výhodná je fenylová skupina.
Pod pojmom cykloalkylová skupina sa myslí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklohexylová skupina, obzvlášť však cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami.
Alkenylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Napríklad je možné uviesť 2-propenylovú skupinu, 3-metyl-2-propenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, metallylovú skupinu a vinylovú skupinu.
Alkanoylové skupiny sú deriváty alifatických karboxylových kyselín, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina kaprónová, kyselina valérová, kyselina trimetyloctová a podobne.
Fyziologicky prijateľné soli sa odvodzujú od anorganických a organických kyselín. Vhodné sú anorganické ky seliny, ako sú napríklad halogénovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová alebo organické kyseliny, ako sú napríklad alifatické alebo aromatické, monokarboxylové alebo dikarboxylové kyseliny, ako kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina šťaveľová a kyselina glyoxylová alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyseliny alkánsulfónové s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je kyselina metánsulfónová, alebo prípadne halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituované benzénsulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tiež E- alebo Z-izoméry, alebo pokiaľ je prítomné chirálne centrum, ich racemáty alebo enantioméry.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých R1 znamená aminoskupinu alebo nitroskupinu.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm,
R3 znamená skupinu /°
C \ R10
R4 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R5, R6 a R7 znamená vodíkový atóm,
R10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne halogénom substituovanú fenylovú skupinu, skupinu -NRR12, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo raz alebo niekoľkokrát fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a n znamená číslo 1,2 alebo 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojej nekompetitívnej inhibície AMPA-receptorov použiteľné ako lieky. Na základe svojho spektra účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na ošetrenie chorôb, ktoré sú vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín, ako je napríklad glutamát alebo aspartát. Vzhľadom na to, že nové zlúčeniny pôsobia ako nekompetitívne antagonisty excitatorických aminokyselín, sú vhodné obzvlášť na ošetrenie takých ochorení, ktoré môžu byť ovplyvnené cez receptory excitatorických aminokyselín, najmä AMPA-receptory.
Farmakologická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola zistená pomocou ďalej opísaného textu.
Samčie NMRI-myši s hmotnosťou 18 až 22 g sa udržiavajú za kontrolovaných podmienok (6.00 - 18.00 hod. rytmus svetlo/tma za voľného prístupu k žrádlu a vode) a randomizuje sa ich zaradenie do skupín, ktoré pozostávajú z 5 až 16 zvierat. Pozorovanie zvierat sa vykonáva medzi 8.00 a 13.00 hod.
AMPA sa nastrekuje do ľavej ventrikuly voľne pohyblivých myší. Aplikátor pozostáva z kanyly so zariadením z nehrdzavejúcej ocele, ktoré ohraničuje hĺbku injekcie na 3,2 mm. Aplikátor je napojený na injekčnú pumpu. Injekčná ihla sa zavedie perpendikuláme k povrchu lebky podľa koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvieratá sa pozorujú až do výskytu klonických, prípadne tonických kŕčov až do
180 s. Klonické pohyby, ktoré trvajú dlhšie ako 5 s, sa počítajú ako kŕče. Počiatok klonických kŕčov sa používa ako konečný bod na stanovenie prahu kŕčov. Dávka, ktorá je nutná na to, aby sa prah kŕčov zvýšil, prípadne znížil o 50 % (THRD50), sa stanovuje v 4 až 5 experimentoch. THRD50 a hranica dôveryhodnosti sa stanovuje pomocou regresnej analýzy.
Výsledky týchto pokusov ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami ovplyvňujú funkčné poruchy AMPA-receptorov. Sú preto vhodné na výrobu liekov na symptomatické a preventívne ošetrenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zmenou funkcie AMPA-receptorového komplexu.
Ošetrenie zlúčeninami podľa predloženého vynálezu inhibuje, prípadne potláča v dôsledku ochorenia nasledujúce poškodenie buniek a funkčné poruchy a znižuje tým vznikajúce symptómy.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu uvedené nové zlúčeniny použiť na ošetrenie neurologických a psychiatrických ochorení, ktoré sú vyvolávané nadstimuláciou AMPA-receptora. K neurologickým ochoreniam, ktoré sa môžu ošetrovať funkčne a preventívne, patria napríklad neurodegeneratívne poruchy, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotropná laterálna skleróza a olivopontocerebrálna degenerácia. Podľa predloženého vynálezu je možné zlúčeniny použiť na prevenciu postischemického zániku buniek, zániku buniek po traumatických mozgových príhodách, pri prípadoch mŕtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykémii a na ošetrenie senilnej demencie, multiinfarktovej demencie, AIDS-demencie, neurologických symptómov, ktoré súvisia s infekciou HIV, ako i epilepsie a strnutia svalov. K psychiatrickým 0choreniam patria tiež stavy strachu, schizofrénia, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku alebo symptómy odpierania po užívaní drog, ako pri odpieraní po alkohole, kokaíne, benzodiazepíne alebo opiátoch. Uvedené zlúčeniny môžu nájsť použitie v prevencii a vzniku tolerancie počas dlhodobého ošetrovania sedatívnymi liekmi, ako je napríklad benzodiazepín, barbituráty a morfín. Okrem toho sa tieto zlúčeniny môžu použiť ako anestetiká (narkózy), analgetiká alebo antiemetiká.
Pri použití zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liekov sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujú vhodné farmaceutické, organické alebo anorganické, nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tabletky, dražé, čapíky alebo kapsuly alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Prípadne obsahujú okrem toho pomocné látky, ako sú napríklad konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na zmenenie osmotického tlaku alebo pufŕe.
Na parenterálne použitie sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, predovšetkým vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú napríklad soli kyseliny galovej alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.
Na orálnu aplikáciu sú vhodné najmä tabletky, dražé alebo kapsuly s mastencovými a/alebo uhľovodíkovými nosičmi alebo spojivami, ako je napríklad laktóza, alebo kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia môže prebiehať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridá sladidlo.
Dávkovanie účinnej látky sa môže meniť vždy podľa spôsobu poskytovania, veku a hmotnosti pacienta, typu a závažnosti ošetrovaného ochorenia a podľa podobných faktorov. Denná dávka je 0,5 až 1 000 mg, výhodne 50 až 200 mg, pričom dávka sa môže podávať ako jednorazová dávka alebo sa môže rozdeliť na dve alebo viacero dávok za deň.
Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu prebieha pomocou známych metód. Napríklad sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa acyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorej majú R1, R2, R4, R5, R6, R7 a n uvedený význam, a prípadne sa nitroskupina vo význame R1 a/alebo R2 katalytický redukuje a potom sa prípadne acyluje, alkyluje, halogénuje, s pomocou organických amínov sa zavedie karbamoylová skupina alebo pomocou alkoholov sa zavedie esterová skupina, rozdelia sa izoméry alebo sa tvoria soli.
Acylácia sa môže vykonávať s rozpúšťadlom alebo bez rozpúšťadla pri teplote miestnosti alebo za zvýšenej teploty pomocou bežných acylačných činidiel. Ako acylačné činidlá sú vhodné anhydridy alebo halogenidy kyselín. Ako anhydridy sa môžu použiť zmiešané alebo tiež asymetrické anhydridy. Keď sa acylácia vykonáva pomocou esterov kyseliny chlórmravčej, ako je napríklad fenylester kyseliny chlórmravčej, tak sa získajú nasledujúcou reakciou s primárnymi alebo sekundárnymi organickými amínmi, ako je metylamín, zodpovedajúce karbamoylzlúčeniny, prípadne je možné reakciou s alkoholmi, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyanidu sodného, zaviesť zodpovedajúcu esterovú skupinu.
Redukcia nitroskupiny na aminoskupinu sa vykonáva v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Ako katalyzátory na redukciu sú vhodné kovy, ako je napríklad Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je paládium alebo platina, prípadne na nosičoch. Namiesto vodíka sa môže tiež použiť známym spôsobom napríklad amóniumformiát alebo hydrazín. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cínatý alebo chlorid titanitý, ako i komplexné kovové hydridy, eventuálne za prítomnosti solí ťažkých kovov. Ako redukčné činidlo je rovnako použiteľné železo. Reakcia sa potom vykonáva za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová alebo chloridu amónneho, prípadne za prídavku rozpúšťadla, ako je napríklad voda alebo metylalkohol.
Keď sa požaduje alkylácia aminoskupiny, môže sa alkylovať pomocou známych metód, napríklad s použitím alkylhalogenidov alebo podľa Mitsonubového variantu reakciou s alkoholom za prítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylovej. Možná je tiež reduktívna aminácia pomocou aldehydu alebo ketónu, prípadne po sebe s dvoma rôznymi karbonylovými zlúčeninami, pričom sa získajú zmesové deriváty (literatúra napríklad Verado a kol., Synthesis 1993, 121, Synthesis 1991,447, Kawaguchi, Synthesis 1985, 701, Micovic a kol., Synthesis 1991, 1043).
Acylácia aminoskupiny sa vykonáva bežným spôsobom, napríklad pomocou halogenidu kyseliny alebo anhydridu kyseliny, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad dimetylaminopyridín, v rozpúšťadlách, ako je napríklad metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo pyridín, pomocou Scotten - Baumannovho variantu vo vodnom roztoku za slabej alkalickej hodnoty pH alebo reakciou s anhydridom v ľadovej kyseline octovej.
Zavádzanie halogénu, ako je chlór, bróm alebo jód, cez aminoskupinu, môže napríklad prebiehať podľa Sandmeyera tak, že sa diazóniové soli, intermediáme vytvorené s dusitanmi, nechajú reagovať s chloridom meďným alebo bromidom meďným za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej alebo s jodidom draselným. Keď sa použije organický ester kyseliny dusitej, môže sa halogén zavádzať napríklad prídavkom metylénjodidu alebo tetrabrómmetánu v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid.
Zavádzanie fluóru sa vykonáva napríklad Balz- Schiemanovou reakciou diazóniumtetrafluórborátu.
Zmesi izomérov sa môžu deliť pomocou bežných metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo tvorba solí, na enantioméry, prípadne E/Z-izoméry.
Výroba soli sa vykonáva bežnými spôsobmi tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zmieša s ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom kyseliny, ktorá je prípadne v roztoku a vytvorená zrazenina sa oddelí alebo sa roztok spracuje zvyčajnými spôsobmi.
Ak nie je opísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny (napríklad DE 3 527 117, Brevet ďinvention 879 404, EP 0 492 485, HU 191 702, FR 2 566 774, HU 194 550, HU 194 529 a BP 2 034 706).
V nasledujúcich príkladoch je výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu bližšie objasnená.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-hj-[2,3]-benzodiazepín
Suspenzia 1,0 g (3,1 mmól) 5-(4-nitrofenyl)-8-metyl9H-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu sa v 10 ml acetánhydridu zahrieva počas 7 hodín na teplotu 130 °C až 140 °C. Roztok sa potom vleje na ľad a vytvorená zrazenina sa odsaje, pričom sa získa 0,99 g (87 % teória) žltej práškovitej látky, pomocou okamihovej chromatografie tohto surového produktu na silikagéli 60 s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej (4:1) ako pohyblivej fázy sa získa po spojení zodpovedajúcich frakcií a zahustení 0,78 g (70 % teória) 7-acetyl-5- (4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 200 až 202 °C. Vzorka sa prekryštalizuje z etylalkoholu a má teplotu topenia 205 až 207 °C (ľahký rozklad).
Analogickým postupom sa vyrobí:
7-acetyl-5-(4-N-acetylaminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín.
Príklad 2 7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-hj-[2,3]-benzodiazepín etylesteru kyseliny octovej (2:1) ako eluačného činidla. Po kryštalizácii hlavnej frakcie z etylalkoholu sa získa 0,35 g (50 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia
165 až 166 °C.
K suspenzii 0,6 g (0,64 mmól) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu v 40 ml metylalkoholu sa pridá 0,1 Raneyovho niklu a 0,25 ml (4,93 mmól) 98 % hydrazínhydrátu, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, pričom východiskový materiál sa rozpustí v priebehu niekoľkých minút. Keď sa reakcia skončí, katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa rozmieša vo vode, odsaje sa a premyje sa vodou. Získa sa takto 0,49 g 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu s teplotou topenia 175 až 180 °C.
Kryštalizáciou tohto surového produktu z 50 % vodného etylalkoholu sa získa 0,46 g (79 % teória) 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepínu s teplotou topenia 208 až 210 °C.
'H-NMR (CDClj): d: 2,23 (s, 3H), 2,26 (br s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 5,97 (br s, IH), 6,05 (br s, IH), 6,32 (br s, IH), 6,64 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,33 (d, 2H).
Elementárna analýza:
C19Hi7NjO3 .HjO (353,36) vypočítané: C 64,68 H 5,42 N 11,89 zistené: C 64,74 H 4,89 N 11,92.
Príklad 3 až 18
Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa získajú v tabuľke 1 uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5, R6 a R7 znamená vodíkový atóm, n = 1 a R4 znamená metylovú skupinu.
Tabuľka 1
Pr. | Rl | R2 | R3 | t.t. ’C |
3 | 4-NCb | H | Propionvl | 206-208 |
4 | 3-NO-? | H | Acetvl | 198-200 |
5 | 2-NCh | H | Acetvl | 192-194 |
6 | 4-NO, | H | Pivaloyl | 225-227 |
7 | 4-NO? | H | Trífluoracetvl | 213-215 |
8 | 2-a | H | Acetvl | 197-198 |
9 | 2-CEh | H | Acetyl | 182-184 |
10 | 4OCH-; | H | Acetyl | 173-176 |
11 | 3-OCH', | H | Acetvl | 120-122 |
12 | i-a | H | Acetyl | 130-132 |
13 | 4-F | H | Acetvl | 208-210 |
14 | 4-NOo | 2-Br | Aeetvl | Ô1 |
15 | 4-OCH; | 2-ÍPropyl | Acetvl | 96-98 |
16 | 4-OCH-, | 3-F | Acetyl | 196-198 |
1 17 | 3-CFj | Ή | Acetvl | 210-212 |
ί 18 | 4-CH | H | Acetyl | 122-124 |
Príklad 19
7-Cyklopropánkarbonyl-8-metyl-5-fenyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín
Suspenzia 0,56 g (2,0 mmól) 8-metyl-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]-benzodiazepínu a 0,41 g (3,0 mmól) uhličitanu draselného v 15 ml benzénu sa zahreje k varu a pridá sa 0,31 g (3,0 mmól) cyklopropánkarbonylchloridu. Pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša počas 1,5 hodiny a prefiltruje sa. Po odtiahnutí rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli 60 s použitím zmesi hexánu a
Príklad 20 až 26
Analogicky, ako je opísané v príklade 19, sa získajú v tabuľke 2 uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5, R6 a R7 znamenajú vodíkový atóm, n = 1 a R4 znamená metylovú skupinu.
Tabuľka 2
Pr. | R1 | R2 | R3 | t.t °C |
20 | 4-NO2 | H | benzoyl | >212 |
21 | 4-NO2 | H | 3-chlärbenzoyl | 260 - 263 |
22 | 4-NO2 | H | cyklopropánkarbonyl | ďalšie sprac. |
23 | 4-NO2 | H | metakryloyl | ďalšie sprac. |
24 | 4-NO2 | H | izobutyiyl | ďalšie sprac. |
25 | 4-NO2 | H | izovaleryl | ďalšie sprac. |
26 | 4-NO2 | H | butyiyl | ďalšie sprac. |
Príklad 27
7-Formyl-5 -(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-1,3 -dioxolo [4,5 -h] -[2,3]-benzodiazepín
Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa získa v názve uvedená zlúčenina so zmesou acetánhydridu a 98 % kyseliny mravčej 3 : 1. Po chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej (4 : : 1) ako eluačného činidla sa získa hnedá kryštalická látka s teplotou topenia 123 až 127 °C.
Príklad 28
7- Etoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5 -h] - [2,3] -benzodiazepín
5-(4-Nitrofenyl)-8-metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín (0,323 g/ 1,0 mmól), bezvodý uhličitan draselný (0,28 g/ 2,0 mmól), etylester kyseliny chlórmravčej (0,12 ml/ 1,2 mmól) a bezvodý benzén sa za miešania zahrievajú k varu pod spätným chladičom. Po jednej hodine a po 12 hodinách sa pridá etylester kyseliny chlórmravčej (0,12 ml) a uhličitan draselný (0,28 g). Po 18 hodinách sa zmes prefiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej ako eluačného činidla. Získa sa takto 92 mg (23 % teória) žltej amorfnej kryštalickej látky, ktorá sa bez čistenia ďalej spracováva.
Príklad 29
8- Metyl-7-metylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo [4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín
A. Zmes 5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepínu (1,613 g/5,0 mmól), uhličitanu draselného (1,4 g/10 mmól), etylesteru kyseliny chlórmravčej (1,5 ml/ 12 mmól) a bezvodého benzénu sa za miešania zahrieva počas 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom za horúca prefiltruje, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozmieša v 15 ml etylesteru kyseliny octovej. Filtrát sa zahustí a bez ďalšieho čistenia sa použije v nasledujúcej reakcii.
B. Zvyšok, získaný podľa odseku A, sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu a zmieša sa s 3 ml 40 % roztoku metylamínu vo vode. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a po 16 hodinách sa vleje do vody. Po extrakcii chloroformom sa spracuje zvyčajným spôsobom a získa sa takto 0,307 g (16 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
Príklad 30
8-Metyl-7-metoxykarbonyl-5-(4-mtrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín
1,85 g (3,9 mmól) produktu, získaného podľa príkladu 29, odst. A, sa zmieša s 90 ml bezvodého metylalkoholu a 15 ml 50 % roztoku metylamínu vo vode. Potom sa pridá katalytické množstvo kyanidu sodného a mieša sa počas 18 hodín pri teplote 90 °C. Spracuje sa bežným spôsobom. Po chromatografii s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej (2 : 1) sa získa 0,44 g (30 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
Príklad 31 až 47
Analogicky, ako je opísané v príklade 2, sa získajú v tabuľke 3 uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5, R6 a R7 znamenajú vodíkový atóm, n = 1 a R4 znamená metylovú skupinu.
Tabuľka 3
Pr. | R1 | R2 | R3 | t.t. ’C |
31 | 4-NH2 | H | formyl | s. 1/2 ekv, H2O, 141-145 bezvodý 186 |
32 | 4-NH2 | H | propionyl | bezvodý: 186 170-172 |
33 | 3-NH2 | H | acetyl | 196-198 |
34 | 4-NH2 | H | benzoyl | 206 - 207 |
35 | 4-NH2 | H | 3-chlôrbenzoyl | 132-134 |
36 | 4-NH2 | H | cyklopropánkarbonyl 215 - 217 | |
37 | 4-NH2 | H | metakryloyl | 127-132 |
38 | 4-NH2 | H | izobutyryl | 130-135 |
39 | 4-NH2 | H | izovaleryl | 100-103 |
40 | 4-NH2 | H | butyryl | 114-116 |
41 | 4-NH2 | H | pivaloyl | 206-208 |
42 | 4-NH2 | H | trifluóracetyl | 142 -145 |
43 | 2-NH2 | H | acetyl | 157-158 |
44 | 4-NH2 | 2-Br | acetyl | 250 - 252 |
45 | 4-NH2 | H | metylkarbamoyl | 157-167 |
46 | 4-NH2 | H | etoxykarbonyl | 142-144 |
47 | 4-NH2 | H | metoxykarbonyl | 144-148 |
Príklad 48
7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-etyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín
A. 7-etyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g]izochróman l-(3-Benzdioxol-5-yl)-butan-2-ón (Nichols a kol., J.
Med. Chem., 1986, 29, 2009) sa zredukuje na zodpovedajúci izobutanol a tento sa nechá reagovať so 4-nitrobenzaldehydom podľa patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na v názve uvedenú zlúčeninu.
Výťažok: 85 %.
T. t.: 116 -118 °C (metylalkohol)
B. 7-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g][2]-benzo-pyryliumperchlorát
Izochrómanová zlúčenina, získaná podľa odseku A, sa oxiduje podľa patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na zodpovedajúci diketón, ktorý sa prevedie pomocou 70 % kyseliny chloristej na benzoylpyrilídiovú soľ.
Výťažok: 50 %
T. t.: 243 - 245 °C (rozklad).
C. 8-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepín
Pyryliová soľ, získaná podľa odseku B, sa nechá reagovať podľa patentového spisu GB 2 034 706 (C A. 94, 1981, 103443 S) na 9H-2,3-diazepín.
Výťažok: 88 %
T. t.: 218 - 220 °C (DMF).
D. Produkt získaný podľa odseku C sa acetyluje analogicky, ako je opísané v príklade 1. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 132 až 134 °C (etylalkohol).
Výťažok: 33 %
Príklad 49
7- Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-etyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín
Zlúčenina, získaná podľa príkladu 48, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2.
Výťažok: 45 %
T. t.: 136 - 138 °C (etylalkohol/voda 1:1).
Príklad 50
8- Acetyl-9-metyl-6-(4-nitrofenyl)-8H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín
A. 6,7-Dihydroxy-3-metyl-1 -(4-nitrofenyl)-2-benzopyryliumperchlorát
4,0 g 3-metyl-6,7-dimetoxy-l-(4-nitrofenyl)-2-benzo-pyryliumperchlorátu (C. A. 105, 1986, 152712h) sa pridá k roztoku 46,3 g chloridu hlinitého v 170 ml nitrometánu a reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí, získaný zvyšok sa spracuje 500 ml 50 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaný produkt sa premyje studenou vodou. Získa sa takto 43,5 g surového produktu, ktorý sa zmieša so 130 ml kyseliny octovej, zahreje sa k varu a zmieša sa so 13,3 ml 70 % kyseliny chloristej. Po ochladení sa získa 30,0 g (70 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 253 - 255 °C (rozklad, etylacetát).
B. 7,8-Dihydroxy-4-metyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepín
Zlúčenina, získaná podľa odseku A, sa nechá reagovať s hydrazínhydrátom analogicky, ako je opísané v C. A. 94, 1981,1034435 na v názve uvedenú zlúčeninu.
T. t.: 254 - 256 °C (rozklad).
C. 9-Metyl-6-(4-nitrofenyl)-10H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín
K suspenzii 3,0 zlúčeniny, získanej podľa odseku B, v 37 ml vysušeného dimetylformamidu sa pridá 4,8 g fluoridu draselného a 1,12 ml 1,2-dibrómmetánu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 110 až 120 °C. Po ochladení sa zmes dá do 250 ml vody, produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a spracuje sa zvyčajným spôsobom. Získa sa takto 1,42 g (44 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
T. t.: 228 - 230 °C (rozklad).
D. Zlúčenina, získaná podľa odseku C, sa acetyluje analogicky, ako je opísané v príklade 1.
Výťažok: 82 %
T. t.; 226 - 228 °C (rozklad).
Príklad 51
8- Acetyl-9-metyl-6-(4-aminofenyl)-8H-2,3 -dihydro-1,4-di oxano[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín
Zlúčenina, získaná podľa príkladu 50, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2.
Výťažok: 72 %
T. t.: 231 - 233 °C (rozklad).
Príklad 52
9- Acetyl-10-metyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1,5-dioxepino[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín
A. 10-Metyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,l l-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h]-[2,3]benzodiazepín
Spôsob, opísaný v príklade 50, odsek C, sa vykoná s 1,3-dibrómpropánom a získa sa v názve uvedená zlúčenina v 40 % výťažku.
T. t.: 204 - 206 °C (DMF/voda 10:1).
B. Acylácia sa vykonáva analogicky, ako je opísané v príklade 1, a získa sa v názve uvedená zlúčenina v 65 % výťažku.
T. t.: 202 - 204 °C.
Príklad 53
9-Acetyl-10-metyl-7-(4-aminofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín
Zlúčenina, získaná podľa príkladu 52, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, a získa sa v názve uvedená zlúčenina v 66 % výťažku.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) v ktoromR1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, atóm halogénu alebo skupinu -NR8R9, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -cf3, 'C\.R3 znamená skupinu R10R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,Rs znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a n znamená čislo 1,2 alebo 3, pričomR8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu-C \R’3 pričomR13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami aR10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu - NRnR12, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo -O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pričomR11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.
- 2. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená nitroskupinu alebo aminoskupinu,R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, atóm halogénu alebo skupinu -NR8R9, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -CF3, ’C\R3 znamená skupinu R10R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinouSK 284103 Β6 s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, an znamená číslo 1,2 alebo 3, pričomR8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu pričomR13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami aR10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu - NRR12, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo -O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pričomR a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.
- 3. 7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín a 7-metylkarbamoyl-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin podľa nároku 1.
- 4. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktoromR1 znamená nitroskupinu alebo aminoskupinu, R2 znamená vodíkový atóm, ’C\R3 znamená skupinu R’°R4 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,R5, R6 a R7 znamenajú vodíkový atóm,R10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne halogénom substituovanú fenylovú skupinu, skupinu -NR1'R12, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo raz alebo niekoľkokrát fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričomR11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a n znamená číslo 1,2 alebo 3.
- 5. Spôsob výroby 3-substituovaných derivátov 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I), vyznaču júci sa tým,žcsa acyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II)R' (II!.v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6, R7 a n uvedený význam, a prípadne sa nitroskupina vo význame R1 a/alebo R2 katalytický redukuje a potom sa pripadne acyluje, alkyluje, halogénuje, pomocou organických amínov sa zavedie karbamoylová skupina alebo pomocou alkoholov sa zavedie esterová skupina, rozdelia sa izoméry alebo sa tvoria soli.
- 6. Liečivo obsahujúce 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4.
- 7. Použitie 3-substituovaných derivátov 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení, ktoré sú ovplyvňované hyperaktivitou excitatorických aminokyselín.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4428835A DE4428835A1 (de) | 1994-08-01 | 1994-08-01 | Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
PCT/DE1995/001029 WO1996004283A1 (de) | 1994-08-01 | 1995-07-28 | Neue 3-substituierte 3h-2,3-benzodiazepinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13597A3 SK13597A3 (en) | 1997-07-09 |
SK284103B6 true SK284103B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=6525693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK135-97A SK284103B6 (sk) | 1994-08-01 | 1995-07-28 | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5756495A (sk) |
EP (1) | EP0775143B1 (sk) |
JP (1) | JPH10504543A (sk) |
KR (1) | KR100386709B1 (sk) |
CN (1) | CN1048728C (sk) |
AT (1) | ATE223415T1 (sk) |
AU (1) | AU693241B2 (sk) |
CA (1) | CA2195747C (sk) |
CZ (1) | CZ291276B6 (sk) |
DE (2) | DE4428835A1 (sk) |
DK (1) | DK0775143T3 (sk) |
ES (1) | ES2181787T3 (sk) |
FI (1) | FI113177B (sk) |
HU (1) | HU225500B1 (sk) |
MX (1) | MX9700813A (sk) |
NO (1) | NO319151B1 (sk) |
NZ (1) | NZ290777A (sk) |
PT (1) | PT775143E (sk) |
RU (1) | RU2146678C1 (sk) |
SK (1) | SK284103B6 (sk) |
WO (1) | WO1996004283A1 (sk) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9701325A1 (hu) | 1997-07-31 | 2000-08-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Új 2,3-benzodiazepin-származékok |
BR9812119A (pt) * | 1997-08-12 | 2004-06-22 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1,3-dioxolo/4, 5-h//2,3/benzodiazepina, processo para a preparação dos mesmos e composição farmacêutica |
UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
NO320473B1 (no) * | 2002-09-09 | 2005-12-12 | Norsk Hydro As | Anordning ved separator for separasjon av flerfasefluid. |
US6858605B2 (en) | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
GB0405034D0 (en) * | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20090131480A1 (en) * | 2005-04-04 | 2009-05-21 | Eisai Co., Ltd. | Dihydropyridine Compounds for Neurodegenerative Diseases and Dementia |
ES2357426T3 (es) * | 2005-09-09 | 2011-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de enfermedades autoinmunes. |
WO2015121268A1 (de) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
-
1994
- 1994-08-01 DE DE4428835A patent/DE4428835A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-28 AU AU31609/95A patent/AU693241B2/en not_active Ceased
- 1995-07-28 CZ CZ1997159A patent/CZ291276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 JP JP8506095A patent/JPH10504543A/ja not_active Ceased
- 1995-07-28 SK SK135-97A patent/SK284103B6/sk unknown
- 1995-07-28 DK DK95927636T patent/DK0775143T3/da active
- 1995-07-28 DE DE59510364T patent/DE59510364D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 HU HU9700320A patent/HU225500B1/hu unknown
- 1995-07-28 ES ES95927636T patent/ES2181787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-28 RU RU97103140A patent/RU2146678C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 CN CN95194402A patent/CN1048728C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 PT PT95927636T patent/PT775143E/pt unknown
- 1995-07-28 US US08/776,536 patent/US5756495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 KR KR1019970700650A patent/KR100386709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 EP EP95927636A patent/EP0775143B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-28 MX MX9700813A patent/MX9700813A/es unknown
- 1995-07-28 NZ NZ290777A patent/NZ290777A/en unknown
- 1995-07-28 CA CA002195747A patent/CA2195747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 AT AT95927636T patent/ATE223415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 WO PCT/DE1995/001029 patent/WO1996004283A1/de active IP Right Grant
-
1997
- 1997-01-31 NO NO19970435A patent/NO319151B1/no unknown
- 1997-01-31 FI FI970434A patent/FI113177B/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3160995A (en) | 1996-03-04 |
NO319151B1 (no) | 2005-06-27 |
PT775143E (pt) | 2003-01-31 |
EP0775143B1 (de) | 2002-09-04 |
DE4428835A1 (de) | 1996-02-08 |
NO970435L (no) | 1997-01-31 |
ES2181787T3 (es) | 2003-03-01 |
CN1048728C (zh) | 2000-01-26 |
EP0775143A1 (de) | 1997-05-28 |
AU693241B2 (en) | 1998-06-25 |
MX9700813A (es) | 1997-05-31 |
WO1996004283A1 (de) | 1996-02-15 |
SK13597A3 (en) | 1997-07-09 |
CA2195747C (en) | 2006-01-24 |
FI970434A (fi) | 1997-01-31 |
DK0775143T3 (da) | 2002-12-02 |
JPH10504543A (ja) | 1998-05-06 |
FI970434A0 (fi) | 1997-01-31 |
ATE223415T1 (de) | 2002-09-15 |
DE59510364D1 (de) | 2002-10-10 |
FI113177B (fi) | 2004-03-15 |
CA2195747A1 (en) | 1996-02-15 |
RU2146678C1 (ru) | 2000-03-20 |
NO970435D0 (no) | 1997-01-31 |
US5756495A (en) | 1998-05-26 |
NZ290777A (en) | 1998-07-28 |
KR100386709B1 (ko) | 2003-08-19 |
HU225500B1 (en) | 2007-01-29 |
CZ15997A3 (en) | 1997-06-11 |
CZ291276B6 (cs) | 2003-01-15 |
HUT76801A (en) | 1997-11-28 |
CN1155285A (zh) | 1997-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3418270A1 (de) | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
US6200970B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors | |
RU1779251C (ru) | Способ получени 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей | |
US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
US4613603A (en) | Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present | |
EP0980362B1 (de) | Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln | |
SK284103B6 (sk) | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci | |
DE69820989T2 (de) | Tricyclische benz[e]isoindole und benz[h]isochinoline | |
US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
DE2424670A1 (de) | Triazolo-isoindol-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE19617863A1 (de) | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
US4303660A (en) | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and analgesic compositions containing them | |
KR100818001B1 (ko) | 신규한 2,3-벤조디아제핀 유도체 | |
US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
EP0145236A2 (en) | Thiadiazinone compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
US3637846A (en) | Carbostyril derivatives | |
KR840000033B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
CA1271754A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
SK131795A3 (en) | Benzo£f|quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs | |
HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
KR810001890B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
SK3732001A3 (en) | Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors | |
JPH0443913B2 (sk) | ||
WO1985001288A1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |