SK284103B6

SK284103B6 - 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci

Info

Publication number: SK284103B6
Application number: SK135-97A
Authority: SK
Inventors: Tam�S H�Mori; Istv�N Tarnawa; S�Ndor S�Lyom; P�L Berzsenyi; Erzs�Bet Birk�S Falgin�; Ferenc Andr�Si; Istv�N Ling; Tibor Hask; G�Bor Kapus; Emese Csuzdi; M�Rta Sz�Ll�Sy; Franciska Erd� Vid�N�; Antal Simay; G�Bor Z�Lyomi
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-08-01
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 2004-09-08
Also published as: AU3160995A; NO319151B1; PT775143E; EP0775143B1; DE4428835A1; NO970435L; ES2181787T3; CN1048728C; EP0775143A1; AU693241B2; MX9700813A; WO1996004283A1; SK13597A3; CA2195747C; FI970434A; DK0775143T3; JPH10504543A; FI970434A0; ATE223415T1; DE59510364D1

Abstract

3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci.ŕ

Description

Oblasť techniky'

Vynález sa týka nových 3-substituovaných derivátov 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsobu ich výroby, ich použitia v liekoch a farmaceutického prostriedku, tieto látky obsahujúceho.

Doterajší stav techniky

L EP-A-492 485 a Farmaco, Edizioni Scientifica, diel 40, č. 12, 1985, str.942 - 955 je známe, že určité deriváty 2,3-benzodiazepínu majú modulatorickú aktivitu ku kváziqualátovým receptorom a na základe tejto vlastnosti sú vhodné ako lieky na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) (Q, | |j N —R³

R^{7 υ} \ 2

C) í. / 'W r¹ v ktorom

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, atóm halogénu alebo skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu

- c

R³ znamená skupinu R¹⁰

R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a n znamená číslo 1,2 alebo 3, pričom

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu

-c

R” pričom

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu - NRⁿR¹², -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo -O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.

Tieto zlúčeniny sú vhodné na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, pričom sa vyznačujú v porovnaní so zlúčeninami podľa uvedeného stavu techniky lepšími vlastnosťami. Vzhľadom na to, že ani v polohe 4-, ani v polohe 5- nie je prítomné opticky aktívne centrum, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ľahko dostupné tiež bez delenia enantiomérov.

Pod pojmom alkylová skupina sa chápe priama alebo rozvetvená alkylová skupina, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. - butylová, pentylová, izopentylová alebo hexylová skupina, ktorá môže byť, rovnako ako arylová skupina, prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami.

Keď je prítomný halogénovaný alkylový zvyšok, môže byť tento viackrát halogénovaný, prípadne perhalogénovaný.

Pod pojmom atóm halogénu sa chápe atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Arylová skupina môže obsahovať 6 až 10 uhlíkových atómov, pričom výhodná je fenylová skupina.

Pod pojmom cykloalkylová skupina sa myslí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklohexylová skupina, obzvlášť však cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami.

Alkenylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Napríklad je možné uviesť 2-propenylovú skupinu, 3-metyl-2-propenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, metallylovú skupinu a vinylovú skupinu.

Alkanoylové skupiny sú deriváty alifatických karboxylových kyselín, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina kaprónová, kyselina valérová, kyselina trimetyloctová a podobne.

Fyziologicky prijateľné soli sa odvodzujú od anorganických a organických kyselín. Vhodné sú anorganické ky seliny, ako sú napríklad halogénovodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová alebo organické kyseliny, ako sú napríklad alifatické alebo aromatické, monokarboxylové alebo dikarboxylové kyseliny, ako kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina šťaveľová a kyselina glyoxylová alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyseliny alkánsulfónové s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je kyselina metánsulfónová, alebo prípadne halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituované benzénsulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tiež E- alebo Z-izoméry, alebo pokiaľ je prítomné chirálne centrum, ich racemáty alebo enantioméry.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých R¹ znamená aminoskupinu alebo nitroskupinu.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená nitroskupinu alebo aminoskupinu,

R² znamená vodíkový atóm,

R³ znamená skupinu /°

C \ R¹⁰

R⁴ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁵, R⁶ a R⁷ znamená vodíkový atóm,

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne halogénom substituovanú fenylovú skupinu, skupinu -NRR¹², cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo raz alebo niekoľkokrát fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a n znamená číslo 1,2 alebo 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojej nekompetitívnej inhibície AMPA-receptorov použiteľné ako lieky. Na základe svojho spektra účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na ošetrenie chorôb, ktoré sú vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín, ako je napríklad glutamát alebo aspartát. Vzhľadom na to, že nové zlúčeniny pôsobia ako nekompetitívne antagonisty excitatorických aminokyselín, sú vhodné obzvlášť na ošetrenie takých ochorení, ktoré môžu byť ovplyvnené cez receptory excitatorických aminokyselín, najmä AMPA-receptory.

Farmakologická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola zistená pomocou ďalej opísaného textu.

Samčie NMRI-myši s hmotnosťou 18 až 22 g sa udržiavajú za kontrolovaných podmienok (6.00 - 18.00 hod. rytmus svetlo/tma za voľného prístupu k žrádlu a vode) a randomizuje sa ich zaradenie do skupín, ktoré pozostávajú z 5 až 16 zvierat. Pozorovanie zvierat sa vykonáva medzi 8.00 a 13.00 hod.

AMPA sa nastrekuje do ľavej ventrikuly voľne pohyblivých myší. Aplikátor pozostáva z kanyly so zariadením z nehrdzavejúcej ocele, ktoré ohraničuje hĺbku injekcie na 3,2 mm. Aplikátor je napojený na injekčnú pumpu. Injekčná ihla sa zavedie perpendikuláme k povrchu lebky podľa koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvieratá sa pozorujú až do výskytu klonických, prípadne tonických kŕčov až do

180 s. Klonické pohyby, ktoré trvajú dlhšie ako 5 s, sa počítajú ako kŕče. Počiatok klonických kŕčov sa používa ako konečný bod na stanovenie prahu kŕčov. Dávka, ktorá je nutná na to, aby sa prah kŕčov zvýšil, prípadne znížil o 50 % (THRD₅₀), sa stanovuje v 4 až 5 experimentoch. THRD₅₀ a hranica dôveryhodnosti sa stanovuje pomocou regresnej analýzy.

Výsledky týchto pokusov ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami ovplyvňujú funkčné poruchy AMPA-receptorov. Sú preto vhodné na výrobu liekov na symptomatické a preventívne ošetrenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zmenou funkcie AMPA-receptorového komplexu.

Ošetrenie zlúčeninami podľa predloženého vynálezu inhibuje, prípadne potláča v dôsledku ochorenia nasledujúce poškodenie buniek a funkčné poruchy a znižuje tým vznikajúce symptómy.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu uvedené nové zlúčeniny použiť na ošetrenie neurologických a psychiatrických ochorení, ktoré sú vyvolávané nadstimuláciou AMPA-receptora. K neurologickým ochoreniam, ktoré sa môžu ošetrovať funkčne a preventívne, patria napríklad neurodegeneratívne poruchy, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotropná laterálna skleróza a olivopontocerebrálna degenerácia. Podľa predloženého vynálezu je možné zlúčeniny použiť na prevenciu postischemického zániku buniek, zániku buniek po traumatických mozgových príhodách, pri prípadoch mŕtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykémii a na ošetrenie senilnej demencie, multiinfarktovej demencie, AIDS-demencie, neurologických symptómov, ktoré súvisia s infekciou HIV, ako i epilepsie a strnutia svalov. K psychiatrickým 0choreniam patria tiež stavy strachu, schizofrénia, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku alebo symptómy odpierania po užívaní drog, ako pri odpieraní po alkohole, kokaíne, benzodiazepíne alebo opiátoch. Uvedené zlúčeniny môžu nájsť použitie v prevencii a vzniku tolerancie počas dlhodobého ošetrovania sedatívnymi liekmi, ako je napríklad benzodiazepín, barbituráty a morfín. Okrem toho sa tieto zlúčeniny môžu použiť ako anestetiká (narkózy), analgetiká alebo antiemetiká.

Pri použití zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liekov sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujú vhodné farmaceutické, organické alebo anorganické, nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tabletky, dražé, čapíky alebo kapsuly alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Prípadne obsahujú okrem toho pomocné látky, ako sú napríklad konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na zmenenie osmotického tlaku alebo pufŕe.

Na parenterálne použitie sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, predovšetkým vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.

Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú napríklad soli kyseliny galovej alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.

Na orálnu aplikáciu sú vhodné najmä tabletky, dražé alebo kapsuly s mastencovými a/alebo uhľovodíkovými nosičmi alebo spojivami, ako je napríklad laktóza, alebo kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia môže prebiehať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridá sladidlo.

Dávkovanie účinnej látky sa môže meniť vždy podľa spôsobu poskytovania, veku a hmotnosti pacienta, typu a závažnosti ošetrovaného ochorenia a podľa podobných faktorov. Denná dávka je 0,5 až 1 000 mg, výhodne 50 až 200 mg, pričom dávka sa môže podávať ako jednorazová dávka alebo sa môže rozdeliť na dve alebo viacero dávok za deň.

Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu prebieha pomocou známych metód. Napríklad sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa acyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorej majú R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n uvedený význam, a prípadne sa nitroskupina vo význame R¹ a/alebo R² katalytický redukuje a potom sa prípadne acyluje, alkyluje, halogénuje, s pomocou organických amínov sa zavedie karbamoylová skupina alebo pomocou alkoholov sa zavedie esterová skupina, rozdelia sa izoméry alebo sa tvoria soli.

Acylácia sa môže vykonávať s rozpúšťadlom alebo bez rozpúšťadla pri teplote miestnosti alebo za zvýšenej teploty pomocou bežných acylačných činidiel. Ako acylačné činidlá sú vhodné anhydridy alebo halogenidy kyselín. Ako anhydridy sa môžu použiť zmiešané alebo tiež asymetrické anhydridy. Keď sa acylácia vykonáva pomocou esterov kyseliny chlórmravčej, ako je napríklad fenylester kyseliny chlórmravčej, tak sa získajú nasledujúcou reakciou s primárnymi alebo sekundárnymi organickými amínmi, ako je metylamín, zodpovedajúce karbamoylzlúčeniny, prípadne je možné reakciou s alkoholmi, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyanidu sodného, zaviesť zodpovedajúcu esterovú skupinu.

Redukcia nitroskupiny na aminoskupinu sa vykonáva v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Ako katalyzátory na redukciu sú vhodné kovy, ako je napríklad Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je paládium alebo platina, prípadne na nosičoch. Namiesto vodíka sa môže tiež použiť známym spôsobom napríklad amóniumformiát alebo hydrazín. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cínatý alebo chlorid titanitý, ako i komplexné kovové hydridy, eventuálne za prítomnosti solí ťažkých kovov. Ako redukčné činidlo je rovnako použiteľné železo. Reakcia sa potom vykonáva za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová alebo chloridu amónneho, prípadne za prídavku rozpúšťadla, ako je napríklad voda alebo metylalkohol.

Keď sa požaduje alkylácia aminoskupiny, môže sa alkylovať pomocou známych metód, napríklad s použitím alkylhalogenidov alebo podľa Mitsonubového variantu reakciou s alkoholom za prítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylovej. Možná je tiež reduktívna aminácia pomocou aldehydu alebo ketónu, prípadne po sebe s dvoma rôznymi karbonylovými zlúčeninami, pričom sa získajú zmesové deriváty (literatúra napríklad Verado a kol., Synthesis 1993, 121, Synthesis 1991,447, Kawaguchi, Synthesis 1985, 701, Micovic a kol., Synthesis 1991, 1043).

Acylácia aminoskupiny sa vykonáva bežným spôsobom, napríklad pomocou halogenidu kyseliny alebo anhydridu kyseliny, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad dimetylaminopyridín, v rozpúšťadlách, ako je napríklad metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo pyridín, pomocou Scotten - Baumannovho variantu vo vodnom roztoku za slabej alkalickej hodnoty pH alebo reakciou s anhydridom v ľadovej kyseline octovej.

Zavádzanie halogénu, ako je chlór, bróm alebo jód, cez aminoskupinu, môže napríklad prebiehať podľa Sandmeyera tak, že sa diazóniové soli, intermediáme vytvorené s dusitanmi, nechajú reagovať s chloridom meďným alebo bromidom meďným za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej alebo s jodidom draselným. Keď sa použije organický ester kyseliny dusitej, môže sa halogén zavádzať napríklad prídavkom metylénjodidu alebo tetrabrómmetánu v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid.

Zavádzanie fluóru sa vykonáva napríklad Balz- Schiemanovou reakciou diazóniumtetrafluórborátu.

Zmesi izomérov sa môžu deliť pomocou bežných metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo tvorba solí, na enantioméry, prípadne E/Z-izoméry.

Výroba soli sa vykonáva bežnými spôsobmi tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zmieša s ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom kyseliny, ktorá je prípadne v roztoku a vytvorená zrazenina sa oddelí alebo sa roztok spracuje zvyčajnými spôsobmi.

Ak nie je opísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny (napríklad DE 3 527 117, Brevet ďinvention 879 404, EP 0 492 485, HU 191 702, FR 2 566 774, HU 194 550, HU 194 529 a BP 2 034 706).

V nasledujúcich príkladoch je výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu bližšie objasnená.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-hj-[2,3]-benzodiazepín

Suspenzia 1,0 g (3,1 mmól) 5-(4-nitrofenyl)-8-metyl9H-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu sa v 10 ml acetánhydridu zahrieva počas 7 hodín na teplotu 130 °C až 140 °C. Roztok sa potom vleje na ľad a vytvorená zrazenina sa odsaje, pričom sa získa 0,99 g (87 % teória) žltej práškovitej látky, pomocou okamihovej chromatografie tohto surového produktu na silikagéli 60 s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej (4:1) ako pohyblivej fázy sa získa po spojení zodpovedajúcich frakcií a zahustení 0,78 g (70 % teória) 7-acetyl-5- (4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 200 až 202 °C. Vzorka sa prekryštalizuje z etylalkoholu a má teplotu topenia 205 až 207 °C (ľahký rozklad).

Analogickým postupom sa vyrobí:

7-acetyl-5-(4-N-acetylaminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín.

Príklad 2 7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-hj-[2,3]-benzodiazepín etylesteru kyseliny octovej (2:1) ako eluačného činidla. Po kryštalizácii hlavnej frakcie z etylalkoholu sa získa 0,35 g (50 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia

165 až 166 °C.

K suspenzii 0,6 g (0,64 mmól) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu v 40 ml metylalkoholu sa pridá 0,1 Raneyovho niklu a 0,25 ml (4,93 mmól) 98 % hydrazínhydrátu, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, pričom východiskový materiál sa rozpustí v priebehu niekoľkých minút. Keď sa reakcia skončí, katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa rozmieša vo vode, odsaje sa a premyje sa vodou. Získa sa takto 0,49 g 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepínu s teplotou topenia 175 až 180 °C.

Kryštalizáciou tohto surového produktu z 50 % vodného etylalkoholu sa získa 0,46 g (79 % teória) 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepínu s teplotou topenia 208 až 210 °C.

'H-NMR (CDClj): d: 2,23 (s, 3H), 2,26 (br s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 5,97 (br s, IH), 6,05 (br s, IH), 6,32 (br s, IH), 6,64 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,33 (d, 2H).

Elementárna analýza:

C₁₉H_i7NjO₃ .HjO (353,36) vypočítané: C 64,68 H 5,42 N 11,89 zistené: C 64,74 H 4,89 N 11,92.

Príklad 3 až 18

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa získajú v tabuľke 1 uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵, R⁶ a R⁷ znamená vodíkový atóm, n = 1 a R⁴ znamená metylovú skupinu.

Tabuľka 1

Pr.	Rl	R²	R³	t.t. ’C
3	4-NCb	H	Propionvl	206-208
4	3-NO-?	H	Acetvl	198-200
5	2-NCh	H	Acetvl	192-194
6	4-NO,	H	Pivaloyl	225-227
7	4-NO?	H	Trífluoracetvl	213-215
8	2-a	H	Acetvl	197-198
9	2-CEh	H	Acetyl	182-184
10	4OCH-;	H	Acetyl	173-176
11	3-OCH',	H	Acetvl	120-122
12	i-a	H	Acetyl	130-132
13	4-F	H	Acetvl	208-210
14	4-NOo	2-Br	Aeetvl	Ô1
15	4-OCH;	2-ÍPropyl	Acetvl	96-98
16	4-OCH-,	3-F	Acetyl	196-198
1 17	3-CFj	Ή	Acetvl	210-212
ί 18	4-CH	H	Acetyl	122-124

Príklad 19

7-Cyklopropánkarbonyl-8-metyl-5-fenyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín

Suspenzia 0,56 g (2,0 mmól) 8-metyl-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]-benzodiazepínu a 0,41 g (3,0 mmól) uhličitanu draselného v 15 ml benzénu sa zahreje k varu a pridá sa 0,31 g (3,0 mmól) cyklopropánkarbonylchloridu. Pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša počas 1,5 hodiny a prefiltruje sa. Po odtiahnutí rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli 60 s použitím zmesi hexánu a

Príklad 20 až 26

Analogicky, ako je opísané v príklade 19, sa získajú v tabuľke 2 uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú vodíkový atóm, n = 1 a R⁴ znamená metylovú skupinu.

Tabuľka 2

Pr.	R1	R2	R3	t.t °C
20	4-NO2	H	benzoyl	>212
21	4-NO2	H	3-chlärbenzoyl	260 - 263
22	4-NO2	H	cyklopropánkarbonyl	ďalšie sprac.
23	4-NO2	H	metakryloyl	ďalšie sprac.
24	4-NO2	H	izobutyiyl	ďalšie sprac.
25	4-NO2	H	izovaleryl	ďalšie sprac.
26	4-NO2	H	butyiyl	ďalšie sprac.

Príklad 27

7-Formyl-5 -(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-1,3 -dioxolo [4,5 -h] -[2,3]-benzodiazepín

Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa získa v názve uvedená zlúčenina so zmesou acetánhydridu a 98 % kyseliny mravčej 3 : 1. Po chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej (4 : : 1) ako eluačného činidla sa získa hnedá kryštalická látka s teplotou topenia 123 až 127 °C.

Príklad 28

7- Etoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5 -h] - [2,3] -benzodiazepín

5-(4-Nitrofenyl)-8-metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín (0,323 g/ 1,0 mmól), bezvodý uhličitan draselný (0,28 g/ 2,0 mmól), etylester kyseliny chlórmravčej (0,12 ml/ 1,2 mmól) a bezvodý benzén sa za miešania zahrievajú k varu pod spätným chladičom. Po jednej hodine a po 12 hodinách sa pridá etylester kyseliny chlórmravčej (0,12 ml) a uhličitan draselný (0,28 g). Po 18 hodinách sa zmes prefiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej ako eluačného činidla. Získa sa takto 92 mg (23 % teória) žltej amorfnej kryštalickej látky, ktorá sa bez čistenia ďalej spracováva.

Príklad 29

8- Metyl-7-metylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo [4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín

A. Zmes 5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepínu (1,613 g/5,0 mmól), uhličitanu draselného (1,4 g/10 mmól), etylesteru kyseliny chlórmravčej (1,5 ml/ 12 mmól) a bezvodého benzénu sa za miešania zahrieva počas 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom za horúca prefiltruje, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozmieša v 15 ml etylesteru kyseliny octovej. Filtrát sa zahustí a bez ďalšieho čistenia sa použije v nasledujúcej reakcii.

B. Zvyšok, získaný podľa odseku A, sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu a zmieša sa s 3 ml 40 % roztoku metylamínu vo vode. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a po 16 hodinách sa vleje do vody. Po extrakcii chloroformom sa spracuje zvyčajným spôsobom a získa sa takto 0,307 g (16 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.

Príklad 30

8-Metyl-7-metoxykarbonyl-5-(4-mtrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín

1,85 g (3,9 mmól) produktu, získaného podľa príkladu 29, odst. A, sa zmieša s 90 ml bezvodého metylalkoholu a 15 ml 50 % roztoku metylamínu vo vode. Potom sa pridá katalytické množstvo kyanidu sodného a mieša sa počas 18 hodín pri teplote 90 °C. Spracuje sa bežným spôsobom. Po chromatografii s použitím zmesi benzénu a etylesteru kyseliny octovej (2 : 1) sa získa 0,44 g (30 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.

Príklad 31 až 47

Analogicky, ako je opísané v príklade 2, sa získajú v tabuľke 3 uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú vodíkový atóm, n = 1 a R⁴ znamená metylovú skupinu.

Tabuľka 3

Pr.	R1	R²	R3	t.t. ’C
31	4-NH2	H	formyl	s. 1/2 ekv, H₂O, 141-145 bezvodý 186
32	4-NH₂	H	propionyl	bezvodý: 186 170-172
33	3-NH₂	H	acetyl	196-198
34	4-NH₂	H	benzoyl	206 - 207
35	4-NH₂	H	3-chlôrbenzoyl	132-134
36	4-NH₂	H	cyklopropánkarbonyl 215 - 217
37	4-NH₂	H	metakryloyl	127-132
38	4-NH₂	H	izobutyryl	130-135
39	4-NH₂	H	izovaleryl	100-103
40	4-NH₂	H	butyryl	114-116
41	4-NH₂	H	pivaloyl	206-208
42	4-NH₂	H	trifluóracetyl	142 -145
43	2-NH₂	H	acetyl	157-158
44	4-NH₂	2-Br	acetyl	250 - 252
45	4-NH₂	H	metylkarbamoyl	157-167
46	4-NH₂	H	etoxykarbonyl	142-144
47	4-NH₂	H	metoxykarbonyl	144-148

Príklad 48

7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-etyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín

A. 7-etyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g]izochróman l-(3-Benzdioxol-5-yl)-butan-2-ón (Nichols a kol., J.

Med. Chem., 1986, 29, 2009) sa zredukuje na zodpovedajúci izobutanol a tento sa nechá reagovať so 4-nitrobenzaldehydom podľa patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na v názve uvedenú zlúčeninu.

Výťažok: 85 %.

T. t.: 116 -118 °C (metylalkohol)

B. 7-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g][2]-benzo-pyryliumperchlorát

Izochrómanová zlúčenina, získaná podľa odseku A, sa oxiduje podľa patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na zodpovedajúci diketón, ktorý sa prevedie pomocou 70 % kyseliny chloristej na benzoylpyrilídiovú soľ.

Výťažok: 50 %

T. t.: 243 - 245 °C (rozklad).

C. 8-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepín

Pyryliová soľ, získaná podľa odseku B, sa nechá reagovať podľa patentového spisu GB 2 034 706 (C A. 94, 1981, 103443 S) na 9H-2,3-diazepín.

Výťažok: 88 %

T. t.: 218 - 220 °C (DMF).

D. Produkt získaný podľa odseku C sa acetyluje analogicky, ako je opísané v príklade 1. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 132 až 134 °C (etylalkohol).

Výťažok: 33 %

Príklad 49

7- Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-etyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepín

Zlúčenina, získaná podľa príkladu 48, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2.

Výťažok: 45 %

T. t.: 136 - 138 °C (etylalkohol/voda 1:1).

Príklad 50

8- Acetyl-9-metyl-6-(4-nitrofenyl)-8H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín

A. 6,7-Dihydroxy-3-metyl-1 -(4-nitrofenyl)-2-benzopyryliumperchlorát

4,0 g 3-metyl-6,7-dimetoxy-l-(4-nitrofenyl)-2-benzo-pyryliumperchlorátu (C. A. 105, 1986, 152712h) sa pridá k roztoku 46,3 g chloridu hlinitého v 170 ml nitrometánu a reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí, získaný zvyšok sa spracuje 500 ml 50 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaný produkt sa premyje studenou vodou. Získa sa takto 43,5 g surového produktu, ktorý sa zmieša so 130 ml kyseliny octovej, zahreje sa k varu a zmieša sa so 13,3 ml 70 % kyseliny chloristej. Po ochladení sa získa 30,0 g (70 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 253 - 255 °C (rozklad, etylacetát).

B. 7,8-Dihydroxy-4-metyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepín

Zlúčenina, získaná podľa odseku A, sa nechá reagovať s hydrazínhydrátom analogicky, ako je opísané v C. A. 94, 1981,1034435 na v názve uvedenú zlúčeninu.

T. t.: 254 - 256 °C (rozklad).

C. 9-Metyl-6-(4-nitrofenyl)-10H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín

K suspenzii 3,0 zlúčeniny, získanej podľa odseku B, v 37 ml vysušeného dimetylformamidu sa pridá 4,8 g fluoridu draselného a 1,12 ml 1,2-dibrómmetánu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 110 až 120 °C. Po ochladení sa zmes dá do 250 ml vody, produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a spracuje sa zvyčajným spôsobom. Získa sa takto 1,42 g (44 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.

T. t.: 228 - 230 °C (rozklad).

D. Zlúčenina, získaná podľa odseku C, sa acetyluje analogicky, ako je opísané v príklade 1.

Výťažok: 82 %

T. t.; 226 - 228 °C (rozklad).

Príklad 51

8- Acetyl-9-metyl-6-(4-aminofenyl)-8H-2,3 -dihydro-1,4-di oxano[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín

Zlúčenina, získaná podľa príkladu 50, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2.

Výťažok: 72 %

T. t.: 231 - 233 °C (rozklad).

Príklad 52

9- Acetyl-10-metyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1,5-dioxepino[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín

A. 10-Metyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,l l-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h]-[2,3]benzodiazepín

Spôsob, opísaný v príklade 50, odsek C, sa vykoná s 1,3-dibrómpropánom a získa sa v názve uvedená zlúčenina v 40 % výťažku.

T. t.: 204 - 206 °C (DMF/voda 10:1).

B. Acylácia sa vykonáva analogicky, ako je opísané v príklade 1, a získa sa v názve uvedená zlúčenina v 65 % výťažku.

T. t.: 202 - 204 °C.

Príklad 53

9-Acetyl-10-metyl-7-(4-aminofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h]-[2,3]-benzodiazepín

Zlúčenina, získaná podľa príkladu 52, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, a získa sa v názve uvedená zlúčenina v 66 % výťažku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, atóm halogénu alebo skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -cf₃, '^C\.

R³ znamená skupinu R¹⁰

R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R^s znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a n znamená čislo 1,2 alebo 3, pričom

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu

-C \_R’3 pričom

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu - NRⁿR¹², -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo -O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.
2. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená nitroskupinu alebo aminoskupinu,

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, atóm halogénu alebo skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -CF₃, ’^C\

R³ znamená skupinu R¹⁰

R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou

SK 284103 Β6 s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a

n znamená číslo 1,2 alebo 3, pričom

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu pričom

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu - NRR¹², -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo -O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pričom

R a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, alebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.
3. 7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín a 7-metylkarbamoyl-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin podľa nároku 1.
4. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená nitroskupinu alebo aminoskupinu, R² znamená vodíkový atóm, ’^C\

R³ znamená skupinu R’°

R⁴ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú vodíkový atóm,

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne halogénom substituovanú fenylovú skupinu, skupinu -NR¹'R¹², cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo raz alebo niekoľkokrát fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a n znamená číslo 1,2 alebo 3.
5. Spôsob výroby 3-substituovaných derivátov 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I), vyznaču júci sa tým,žcsa acyluje zlúčenina všeobecného vzorca (II)

R' (II!.

v ktorom majú R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n uvedený význam, a prípadne sa nitroskupina vo význame R¹ a/alebo R² katalytický redukuje a potom sa pripadne acyluje, alkyluje, halogénuje, pomocou organických amínov sa zavedie karbamoylová skupina alebo pomocou alkoholov sa zavedie esterová skupina, rozdelia sa izoméry alebo sa tvoria soli.
6. Liečivo obsahujúce 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4.
7. Použitie 3-substituovaných derivátov 3H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení, ktoré sú ovplyvňované hyperaktivitou excitatorických aminokyselín.

Koniec dokumentu