KR840000033B1

KR840000033B1 - 이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840000033B1
Application number: KR7904207A
Authority: KR
Inventors: 레오버거; 리 올슨 게리
Original assignee: 한스 스튀클린; 에프 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트; 쿠르트 네젤보쉬
Priority date: 1979-11-29
Filing date: 1979-11-29
Publication date: 1984-01-28
Also published as: KR840000060B1; KR830001285A; KR840000059B1

Abstract

내용 없음.

Description

이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식 (A)의 신규 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린, 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R₂및 R₃는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아실, 아릴 또는 아르알킬이고 ; R₄는 알킬, 알콕시 알킬 또는 알킬- 사이클로알킬이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 "저급알킬", 즉 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸 등이 있다. 용어 "알콕시"는 바람직하게는 "저급알콕시"로, 저급알킬그룹이 상술한 바와 같은 알킬 에테르 그룹을 의미하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 등이다. 용어 "알케닐"은 바람직하게는 "저급알케닐"로 비닐, 알릴 등과 같은 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브롬, 염소, 불소 및 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유하는 페닐을 의미한다.

용어 "아르알킬"은 바람직하게는 벤질 등을 의미한다. 용어 "아실"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같이 탄소수 1 내지 7의 지방족 카복실산으로부터 유도된 "알카노일" 그룹 및 벤조일 등과 같이 방향족 카복실산으로부터 유도된 "아로일" 그룹을 의미한다. 용어 "사이클릭-알킬"은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 또는 보르닐과 같은 비사이클로알킬 그룹 또는 아다만틸과 같은 트리사이클로알킬 그룹을 의미한다.

바람직한 일반식(A)의 화합물은 R₂및 R₃는 알킬이며, R₄는 알킬 또는 알콕시알킬인 화합물이다.

본 발명의 일반식(A) 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다.

3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; (－)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; (－)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염, 0.25몰 수화물 ; 2,3,6-트리메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2,3,6-트리메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염 ; 2-메틸-3-에틸-6-(2-에톡시에틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-메틸-3-에틸-6-(2-에톡시에틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염 ; 및 2,6-디메틸-3-에틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염, 2수화물.

일반식(A) 화합물의 예로는 다음 화합물들이 있다 : 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; (＋)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; (＋)-3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염, 0.25몰 수화물 ; 3,6-디메틸-2-(2-프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염 ; 3,6-디메틸-2-(-2-프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2,6-디메틸-3-부틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-메틸-3-에틸-6-(사이클로프로필메틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-메틸-3-에틸-6-(사이클로프로필메틸)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온, 염산염, 0.2몰 수화물 ; 2,6-디메틸-3-사이클로프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-벤질-3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3,6-디메틸-2-(2-프로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2,6-디메틸-3-(2-프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3,6-디에틸-2-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-메틸-3-에틸-6-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-메틸-3-에틸-6-부틸-4,4a,5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2-메틸-3-에틸-6-펜틸-4,4a,5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 6-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2,6-디메틸-3-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3-에틸-2-메틸-6-(2-메틸프로필)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3-에틸-2-메틸-6-사이클로부틸메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3-에틸-2-메틸-6-헥실-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 3-에틸-2-메틸-6-헵틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2,6-디메틸-3-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 2,6-디메틸-3-에틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-시스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 ; 및 2-아세틸-3,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a, 8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온.

본 발명의 화합물은 4a,8a-트란스 또는 4a,8a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 4a,8a-트란스 이성체가 바람직하다.

상기 일반식(A)의 화합물, 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염은, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 포름알데히드로 처리하고, 경우에 따라 수득된 시스 및 트란스 이성체의 혼합물을 이성화하여 최종 비율에서 트란스 이성체가 우세한 혼합물을 얻고/얻거나 ; 경우에 따라 수득된 혼합물로부터 트란스 이성체를 분리하고/하거나 ; 경우에 따라 수득된 라세미 혼합물을 광학적 대장체로 단리시키고/시키거나 ; 경우에 따라 수득된 화합물 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 공정에 의해 제조할 수 있다.

상기 식에서 R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

더욱 특히 상기 일반식(A)의 화합물, 그의 광학적 및 기하 이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염뿐 아니라 이들의 여러가지 중간체는 다음에 더욱 상세히 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다.

반응도식 I

상기 식에서 R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

반응도식 I 에 따라, R₄가 메틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(XⅣ)의 1급 아민을 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 우레탄을 수득하고 이것을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 일반식(Ⅳ)의 N-메틸아민을 수득함으로써 제조한다. 광범한 관점에서 보면, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 아세트알데히드 등과 같은 상응하는 알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 공지의 조건하에서 [참조예 R, F, Borch, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897(1971)] 일반식(XⅣ)의 화합물을 환원적 알킬화하여 제조할 수 있다. 3급-부탄올을 함유하는 암모니아 중의 리튬을 사용하는, 일반식(Ⅳ)의 아민의 비르히(Birch) 환원반응으로 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민이 수득된다. 비르히 환원반응의 다른 변형방법이 사용될 수도 있다. 그러므로, 일반식(Ⅳ)의 아민을 에탄올, 부탄올, 또는 3급-부탄올과 같은 저급알칸올 존재하에서 암모니아, 또는 메틸아민이나 에틸아민과 같은 아민 중의 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 세슘과 같은 알칼리 금속과 반응시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 또는 그 이하의 온도, 예를 들면 -78°내지 -15℃에서 수행한다. 암모니아가 사용되는 경우, 반응은 환류하에서 수행한다. 입의로, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 공용매를 가할 수도 있다.

일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민의 가수분해는, 예를 들어 수성산을 사용하여, 에놀 에테르의 가수분해에 통상 사용되는 방법에 의해 용이하게 수행한다. 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산 및 과염소산이 있다. 이러한 산은 수용액으로 또는 혼합된 용매로 사용할 수 있다. 디하이드로아민 1몰당 물 적어도 2당량과 산 1당량 이상이 필요하다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 톨루엔, 디옥산 또는 아세토니트릴이 있다. 예를 들어 R₄가 메틸인 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을, 실온 또는 그 이상의 온도에서 2N 염산으로 가수분해 하거나 40℃ 내지 환류온도에서 수성 아세트산으로 가수분해하여 R₄가 메틸인 일반식(Ⅵ)의 디케톤을 수득한다.

일반식(Ⅵ)의 디케톤은 크노르 축합반응(knorr condensation)에 의해 축합되어 일반식(Ⅸ)의 디하이드로인돌론-에틸아민을 생성한다. 크노르 축합반응은 잘 알려진 피롤 제조방법이며, 이 공정은 잘 알려진 변형법 중의 하나로 사용할 수도 있다[반응조건에 대한 참조예 : J. M. Patterson, synthesis, 281(1976) 및 그의 참고문헌]. 예를 들어 수성 아세트산 또는 염산 중의 아연과 같은 환원제 존재하의 일반식(Ⅶ) 이소니트로소케톤의 반응은, 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물이 형성된 후, 이것이 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합되어 일반식(Ⅸ)의 생성물 디하이드로인돌론-에틸아민을 생성하는 과정으로 진행된다고 생각된다. 또한 축합반응은 일반식(Ⅸ)의 아미노카보닐 화합물 또는 아미노케톤 염산염과 같은 그의 전구체, 또는 아미노케톤 또는 아미노알데히드의 아세탈 유도체를 사용하여 수행할 수도 있다. 아미노케톤 또는 아미노알데히드의 전구체를 사용하는 것이 바람직한데, 이는 이러한 물질들이 자체 축합하는 경향이 있기 때문이다. 이들은 일반식(Ⅵ)의 디케톤 존재하에서 아미노카보닐 성분이 유리되는 반응계 자체내에서 사용하는 것이 가장 좋다. 아미노카보닐 성분은 즉시 반응하여 일반식(Ⅸ)의 디하이드로인돌론-에틸아민을 형성한다. 크노르 축합반응을 수행하기 전에 일반식(Ⅵ)의 디케톤은 분리할 필요가 없는데, 이는 사용된 반응조건이 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민이 가수분해되어 일반식(Ⅵ)의 디케톤을 생성하기에 충분하기 때문이다. 크노르 축합반응은 약 pH 2 내지 pH 6에서 가장 잘 수행된다. pH 6을 초과하는 경우에는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐 화합물의 자체 축합반응 생성물이 형성되기 때문에 수율이 상당히 감소한다.

바람직하게는 수성아세트산 중의 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤과 아연분말을 R₄가 메틸인 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합시켜 R₄가 메틸인 일반식(Ⅸ)의 생성물 디하이드로인돌론-에틸아민을 수득한다.

크노르 축합반응은 바람직하게는 대략 실온 내지 환류온도 사이의 온도 범위에서 수행한다. 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤은 공지된 화합물이며 [참조예, Ferris, J. Org. Chem., 24, 1726(1959)], 또는 상응하는 케톤을 예를 들어 알킬 니트라이트를 사용하여 니트로소화시키거나 고도로 산성인 β-디케톤 또는 β-케토에스테르의 경우에는 아질산 나트륨을 사용하여 니트로소화시켜 용이하게 제조할 수 있다.

크노르 축합반응에서 사용할 수 있는 이소니트로소케톤의 예로는 다음 화합물들이 있다 : 2-이소니트로소-3-펜타논 ; 2,3-부탄디온 모노옥심 ; 2-이소니트로소-4-메틸-3-펜타논 ; 2-이소니트로소-3-헥사논 ; 2-이소니트로소-3-헵타논 ; 3-이소니트로소-4-메틸-2-펜타논 ; 2-이소니트로소-1-사이클로프로필-1-프로파논 ; 3-이소니트로소-5-헥센-2-온 ; 사이클로프로필-2-이소니트로소-1-프로파논 ; 및 3-이소니트로소-4-페닐-2-부타논.

크노르 축합반응에서 사용할 수 있는 아미노카보닐 전구체 화합물의 예로는 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 및 2-아미노-3-펜타논 염산염이 있다.

일반식(Ⅸ)의 아민의 분자내 만니히(Mannich) 반응을 통해 일반식(A)의 화합물로 전환된다. 만니히 반응은 일반적으로 케톤과 디알킬아밈염, 예를 들면 에탄올과 같은 알콜성 용매 중의 디메틸아민 염산염과 포름알데히드(예를 들어 수용액, 파라포름알데히드 또는 트리옥산으로)를 출발물질로 하여 환류하에서 수행한다. 본 명세서에 기술된 변형방법에서는 일반식(Ⅸ)의 디하이드로인돌론-에틸아민의 산부가염을 파라포름알데히드, 트리옥산 또는 용매 중의 수성 포름알데히드로 가해진 포름알데히드와 반응시킨다. 예를 들어 아밀 알콜, 옥탄올, 에틸렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 고비점 하이드록실성 용매 ; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 고비점 극성 비양자성 용매 ; 가압하의 에탄올, 부탄올, 또는 2-프로판올과 같은 저비점 극성 용매 ; 또는 가압하의 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 저비점 비양자성 용매를 약 135°내지 약 200℃ 범위의 온도에서 사용하여 일반식(A)의 피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 반응, 특히 150℃ 이하의 온도에서 수행하는 경우의 반응에서는 시스 및 트란스 이성체의 혼합물, 즉 R₄가 메틸인 경우에는 일반식(I'a) 및 (I"a) 화합물의 혼합물이 생성된다.

반응 혼합물을 더 장시간 가열하거나 또는 일반식(I'a) 및 (I"a)의 염산염의 이성체 혼합물을 예를 들어 에틸렌 글리콜 중, 환류하에서 2시간 동안 분리 가열하여, 시스 및 트란스 이성체를 최종 비율에서 트란스 이성체가 우세하도록 의 평형화시켜 트란스 이성체를 결정화 또는 크로마토그라피 분리방법에 의해 쉽게 분리할 수 있다.

R₄가 메틸인 일반식(Ⅸ)의 디하이드로인돌론-에틸아민의 염산염과 파라포름알데히드를 옥탄올 중, 180℃에서 2시간 동안 반응시키는 것이 바람직한데, 여기에서의 생성물의 거의 대부분 트란스 이성체(I'a)로 분리된다.

반응도식 I에 기술된 반응에서는 일반식(A) 화합물의 트란스 이성체(I') 및 시스 이성체(I")가 모두 형성될 수 있는데 주로 트란스 이성체가 형성된다.

상기 식에서 R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

순수한 트란스 이성체는 크로마토그라피 또는 결정화 방법에 의해 분리할 수 있다. 또한, 혼합물은 일반식 (I'a) 및 (I"a) 옥소 화합물의 트란스 및 시스 이성체를 이성화하는 방법과 동일한 방법으로 이성화 시킬 수 있다.

일반식(A)의 화합물은 무기 또는 유기산과 산부가염을 형성한다. 또한, 이들은 약학적으로 허용되는 유기 및 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 기타 무기산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 알킬- 및 모노-아릴 설폰산, 아세트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등과 같은 기타 유기산과의 약학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 일반식(A) 화합물의 약학적으로 허용되지 않는 산부가염은 약학적으로 허용되지 않는 음이온을 약학적으로 허용되는 음이온으로 치환시키는 통상적인 치환 반응에 의해, 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 중화시킨 후 수득된 유리염기를 약학적으로 허용되는 산부가염을 수득할 수 있는 반응물과 반응시킴으로써, 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한 수화물을 형성할 수도 있다.

일반식(A)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 신경이완작용을 나타낸다. 그러나, 이들 화합물은 혈압강하작용은 없으며 단지 약한 카탈렙시(catalepsy)작용을 나타낸다는 것이 중요하다. 따라서 일반식(A)의 화합물은 정신질환 치료제로 유용한데, 예를 들면 정신분열증의 치료에 유용하다.

일반식(A) 화합물의 정신질환치료제로써 유용한 활성은 공지의 방법에 따라 온혈동물에게서 입증될 수 있다.

예를 들어 한가지 방법으로, 훈련된 쥐를 반응레버(response lever), 전기적 쇼크의 전달을 위한 철망바닥 및 청각자극의 표현을 위한 확성기가 장치된 실험챔버내에 넣는다. 각 실험에서는 15초 동안 경계음(warning tone : 조건자극)을 주고 계속해서 추가로 15초 동안 전기적 쇼크(무조건 자극 ; 10mA, 350V. A. C)를 준다. 반응레버가 어느 점까지 강하하면 쥐에 대한 실험을 중지시킬 수 있다. 처음 15초간의 경계음에 대한 반응은 쇼크 전달전에 실험이 끝나며 이는 회피(avoidance)반응으로 생각되고, 반면에 쇼크 전달중에 나타나는 반응은 도피반응이다. 실험은 1시간의 시험기간중 매 2분마다 수행한다(시험기간당 30회 실험).

훈련된 쥐는 신뢰성이 있는 대조 기본 수준의 회피성을 유지한다(시험당 0 내지 3회의 회피실패). 화합물은 투여용량 수준에서 각 용량당 최소 3 내지 4마리의 쥐에게 적절한 전처리시기에 투여한다. 대조시험에서는 쥐에게 부형제만을 투여한다. 매주마다 대조 시험과 실제 시험을 번갈아 행하며, 각 동물은 그 자체가 대조용으로 사용된다.

시험은 20분씩(10회 실험) 3회의 연속적 분기(segment)로 나눈다. 반응수는 각 분기에서의 투여용량에 대한 모든 동물의 반응을 합한 것이다.

줘가 회피반응을 나타내지 않거나(회피차단 : AB) 도피반응을 나타내지 않는(도피차단 : EB) 실험의 수를, 각 용량에서 이러한 효과를 최대로 나타내는 분기에 대해 측정한다. 이러한 수는 분기중의 총 시험수에 대한 퍼센트로 나타낸다. 회피반응을 50% 차단하는 것으로 계산된 용량(AB 50)은 최소자승법(Method of Least Sguares)에 의한 용량-효과 회귀 직선으로부터 구한다. 도피반응을 20% 차단하는 최소 용량(EB 20)은 그래프에 의한 용량-효과 플로트(plot)로부터 읽는다. 이러한 값을 얻음에 있어 퍼센트 효과는 로그 용량에 대비하여 도시된다.

정신질환 치료제는, 회피반응을 차단하는 용량과 도피반응을 차단하는 용량 사이에 큰 차이를 나타내므로, 이러한 시험 방법에서 쥐의 행동에 영향을 미치는 다른 형태의 약제와 구별될 수 있다. 공지의 치료적 용도와 특성을 갖는 정신질환치료제의 임상적 효력은 이러한 시험 방법에서의 약제의 효력과 매우 밀접하게 관련되어 있다. 따라서, 일반식(A)의 화합물은 이러한 시험 방법에서 효력을 나타내는 용량과 일치하는 용량 범위에서 치료제로 사용할 수 있다.

마우스에서, 예를들어 350mg/kg(경구)의 LD₅₀을 나타내는 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 염산염을 시험물질로 사용하는 경우, 신경이완 활성은 0.7mg/kg(경구) 및 0.095mg/kg(피하)의 AB₅₀에서 관찰된다. 상기 화합물의 (－)-에난티오머는 AB₅₀0.48mg/kg (경구)에서 신경이완 활성을 나타낸다.

유사하게, 2,3,6-트리메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 염산염을 시험물질로 사용하는 경우, AB₅₀0.48mg/kg(경구)에서 신경이완 활성을 나타낸다.

일반식(A)화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 그 치료적 용도 및 특성이 공지된 할로페리돌, 트리플루오로페라진 및 몰린돈과 유사한 성질의 정신질환 치료효과를 갖는다. 그러므로 일반식(A) 화합물은 공지된 효능 및 안전성을 갖는 정신질환 치료제와 관련된 작용양식을 나타낸다.

일반식(A)화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적인 약학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 예를 들어 적합한 경구 용량 단위는 0.05 내지 50mg 범위이며, 온혈동물에게 적합한 경구 투여방법은 1일 약 0.001mg/kg 내지 1일 약 10mg/kg 범위로 한다. 그러나 특정 온혈동물에게의 개개 투여방법은 변화할 수 있으며, 각 대상의 필요량 및 일반식(A)화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 투여하거나 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 조절하여야 한다. 또한 투여되는 용량형의 투여 횟수는 용량형에 함유된 활성 약제의 양 및 약물학적 필요성에 따라 변화한다.

이러한 목적으로, 일반식(A)화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 통상적인 불활성 약학적 보조제를 사용하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 용량형으로 제형화한다. 이러한 용량형에는 정제, 현탁제, 액제 등이 포함된다. 또한 일반식(A)화합물은 적합한 경질 또는 연질 캅셀제로 제형화하여 투여할 수도 있다. 일반식(A)화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 경구 또는 비경구 용량형으로 제형화하는 데 사용되는 불활성 보조제는 본 분야 전문가에게 잘 알려져 있다. 이러한 보조제로는 무기 또는 유기 물질이 있으며, 예를 들면 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등이 포함된다. 또한 경우에 따라 이러한 제형에 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염류, 완충제 등을 혼합시킬 수 있다.

일반식(A)화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에 통상 라세미 혼합물로 수득된다. 이러한 라세미체는 공지의 공정에 따라 광학적으로 활성인 이성체로 단리시킬 수 있다. 약간의 라세미 혼합물은 공용 혼합물로 침전시킨 후 분리할 수도 있다. 그러나 화학적 단리방법이 바람직하다. 이 방법에 의해서는, 라세미 혼합물로부터 부분입체 이성체가 광학적 활성산(예, (＋)-타타르산)과 같은 광학적 활성 단리제에 의해 부분입체 이성체염으로 형성된다. 형성된 부분입체 이성체는 분별 결정에 의해 분리하여 상응하는 광학적 이성체 염기로 전환시킬 수 있다. 그러므로 본 발명은 일반식(A)화합물의 광학적 활성 이성체 뿐 아니라 그의 라세미체도 포함한다.

또한 이들의 원자가 다른 공간적 배치를 할 수도 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 가능한 기하 이성체 형태로 수득할 수 있다. 기술되고 특허 청구된 일반식(A)화합물은 이러한 형태의 이성체 모두를 포함하는 것이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 실시예는 라세미체의 혼합물 또는 단일 기하 이성체에 대한 구체적인 설명으로 이해되며 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

이하의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이다. 모든 온도는 다른 식으로 지시되지 않는 한 섭씨온도(^oC)이다.

[실시예 1]

N-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸 카밤산 에틸 에스테르의 제조

기계적 교반기 및 적가 여두가 장치된 5ℓ 3구 환저 플라스크에(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염 32.63g, 물 600ml, 디클로로메탄 600ml 및 1N 수산화나트륨 용액 150ml를 넣는다. 혼합물을 교반하고 빙욕 중에서 냉각시키면서 디클로로로메탄 60ml 중의 에틸 클로로포르메이트 16.28g을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가중에, 1N 수산화나트륨 용액 총 150ml를 8회에 걸쳐 가하여 pH를 8 내지 9로 유지시킨다.

첨가가 완결된 후, 혼합물을 빙욕 중에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 분액깔때기에 옮겨 유기층을 분리한다. 수용액은 디클로로메탄 200ml로 추출하고, 유기 용액을 합하여 물 100ml 및 염수 100ml로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한다. 여액을 회전증발기 상에서 농축하여 무색 오일인 조 N-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸 카밤산 에틸 에스테르 37.1g을 수득한다.

[실시예 1a]

N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염의 제조

기계적 교반기, 적가 여두 및 콘덴서가 장치된 3ℓ 3구 환저 플라스크에 70% 나트륨 디하이드로비스-(2-메톡시에톡시)-알루미네이트 용액 180ml 및 무수 테트라하이드로푸란 700ml를 넣는다. 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 조 N-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸 카밤산 에틸 에스테르 37.1g의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 첨가 후에, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음 빙욕 중에서 냉각시킨다. 5%의 수산화나트륨 용액 100ml를 적가하여 과잉의 하이드라이드를 분해한다. 염기를 모두 가한 후, 유기층을 분리하고 수층을 에테르 100ml로 추출한다. 유기 용액을 합하여 회전증발기 상에서 오일로 농축하고 생성된 오일을 에테르 300ml에 용해시킨다. 에테르 용액을 물 50ml 및 염수 50ml로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한다.

여액에 에테르성 염화수소 70ml를 가하여 아민 염산염을 침전시킨다. 고체를 부흐너(Buchner)깔때기에 모아 무수 에탄올 180ml 및 에테르 270ml로 결정화시켜 융점 160 내지 164°의 백색 결정성 고체로 N-메틸(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염 28.9g을 수득한다.

[실시예 2]

N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 제조

N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염 185.2g을 물 1600ml에 용해시키고 용액을 수산화암모늄 160ml로 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 디클로로메탄 1000ml씩으로 3회 추출하고 추출물을 합하여 염수 1000ml로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 35 내지 40°의 회전 증발기 상에서 용매를 증발시켜 유리 염기 156.0g을 수득한다.

기계적 교반기 및 2개의 드라이아이스 콘덴서(하나는 가스유입구에 부착되고 다른 하나는 소다-석회건조관에 부착된다)가 장치된 12ℓ 3구 플라스크에서 무수 암모니아 4.0ℓ를 응축시킨다. 암모니아에 3급-부탄올 400ml 및 무수 에테르 400ml 중의 유리 염기 156.0g의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 교반된 용액에 2.5인치 길이로 절단한 리튬선 총 33.6g을 50분에 걸쳐 가한다. 첨가 속도는 1분당 리튬선 5인치가 가해지도록 조절한다. 리튬을 모두 가한 후, 암청색 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반한다. 그후 무수 에테르 2.8ℓ를 가하여 혼합물을 희석하고 건조관을 제거하여 수소를 도입시키고, 청색이 소실될 때까지 염화암모늄 분말 총 280g을 30분에 걸쳐 가한다. 드라이아이스 콘텐서를 제거하고 혼합물을 교반하여 밤새 암모니아를 증발시킨다. 잔사에 빙수 2.8ℓ를 가한다. 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨 에테르 800ml로 세척하고 층을 분리시킨다. 수층을 디클로로메탄 1.5ℓ씩으로 2회 추출하고 추출물을 합하여 염수 1ℓ로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 40°에서 및 최종적으로 40°/1.0mm에서 1.5시간 동안 회전증발기로 증발시켜 황색 오일상의 조생성물 150.7g을 수득한다. 생성된 조오일을 12인치 구들레(Goodloe) 칼럼(150°의 욕)을 통해 증류시켜 다음과 같은 분획을 모은다.

분획 3과 4를 합하여 무색 오일상의 N-메틸-1.5-디메톡시-사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민 120.6g을 수득한다.

[실시예 3]

6-[2-(N-메틸아미노)에틸]-2-메틸-3-에틸-6,7-디하이드로-(5H)-4(1H,5H)-인돌론의 제조

기계적 교반기 및 콘덴서가 장치된 1ℓ 3구 환저 플라스크에 70%수성 아세트산 700ml중의 증류한 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민 60.0g의 용액을 넣는다. 반응혼합물을 15분동안 환류시키고 아연 분말 59.5g을 10분에 걸쳐 5회로 나누어 가한 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 환류시킨다. 환류 용액에 70%수성 아세트산 175ml중의 2-이소니트로소-3-펜타논 42.1g의 용액을 1시간에 걸쳐 가한다. 첨가후에, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 침전된 아세트산 아연을 여과 제거하고 여과 케이크를 디클로로메탄 500ml로 세척한다. 여액을 회전 증발기상에서 농축하고 잔사를 100°/1.0mm에서 30분 동안 가열하여 아세트산의 흔적량을 제거한다. 잔사를 물 500ml에 용해시키고, 용액을 디클로로메탄 150ml 씩으로 2회 추출한다. 디클로로메탄 추출물은 버리고 수층은 수산화암모늄 165ml를 가해 염기성(pH 8내지 9)으로 만들고 염수 500ml를 가한다. 혼합물을 디클로로메탄 200ml씩으로 3회 추출하고 추출물을 합하여 염수 100ml로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 테트라하이드로인돌론 56.0g을 수득하고, 이것을 2 : 1톨루엔-에틸 아세테이트 90ml에 용해시킨다.

용액을 자기적으로 교반하고 결정핵을 가하여 밤새 교반하면서 결정화 시킨다. 첫번째 수득물 20.8g을 여과하여 모으고 모액을 농축하여 교반 용액으로 부터 다시 결정화시켜 두번째 수득물 10.0g을 얻는다. 모액을 메탄올 75ml에 용해시키고 메탄올 50ml중의 옥살산 15.0g의 용액을 가한다. 혼합물을 증기욕 상에서 10분 동안 가온하고 냉각시킨다. 고체 옥살레이트 염은 여과하여 메탄올 10ml로 세척하고 물 50ml에 용해시킨다. 용액을 수산화 암모늄을 가해 염기성으로 만들고 디클로로메탄 50ml씩으로 2회 추출한다. 추출물을 염수 20ml로 1회 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 회전 증발기 상에서 농축하여 추가의 조 생성물 4.5g을 수득한다. 2 : 1톨루엔-에틸 아세테이트로 결정화 하여 추가의 결정성 생성물 2.6g을 수득한다.

두번의 수득물과 옥살레이트-유도된 결정을 합하여 25°/1mm에서 2시간 동안 건조시켜 TLC에 의해 균질한 것으로 확인된 융점 114내지 120°의 담황색 고체로 6-[2-(N-메틸아미노)에틸]-2-메틸-3-에틸-6,7-디하이드로-(5H)-4(1H,5H)-인돌론 33.4g을 수득한다.

[실시예 4]

3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 염산염의 제조

500ml환저 플라스크에 6-[2-(N-메틸아미노)-에틸]-2-메틸-3-에틸-6,7-디하이드로-(5H)-4(1H,5H)-인돌론 17.0g 및 메탄올 170ml를 가한다. 이 용액에 디에틸 에테르 중의 4N염화수소(빙욕중에서 디에틸에테르내로 HCl가스를 도입시킨 후 적정하여 제조) 20ml를 가한다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔유 고체를 2시간동안 50°^o/1mm에서 건조시켜 조염산염 19.7g을 수득한다.

기계적 교반기, 온도계 및 증류두(distilling head)가 장치된 3ℓ 3구 환저 플라스크에 염산염 19.7g, 파라포름알데히드 21.8g 및 옥탄올 1000ml를 넣는다. 반응 혼합물을 환류 가열하여 유리되는 물은 플라스크중의 옥탄올 용액 온도가 175내지 180°에 도달할 때까지 증류 제거한 다음 증류두를 제거하고 환류콘덴서로 바꾼다. 반응 혼합물을 175내지 180°에서 1시간 동안 가열하고 파라포름알데히드 6.54g을 3회로 나누어 5분에 걸쳐 가한다. 상기와 같이 온도가 175내지 180°에 달할때까지 물을 증류 제거하고 혼합물은 175내지 180°에서 추가로 1시간 동안 가열한다. 암갈색 용액을 냉각시켜 물 1000ml에 붓는다. 층을 분리하고 유기층을 5%염산 400ml씩으로 2회 추출한다. 수성추출물을 합하여 클로로포름 150ml씩으로 2회 세척하고 클로로포름 용액은 버린다. 수층에 수산화 암모늄 120ml 및 클로로포름 400ml를 가한다. 층을 분리하여 수용액은 클로로포름 200ml씩으로 4회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 염수 200ml로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 진한 황갈색 고체로 4a,8a-트란스와 4a,8a-시스 혼합물(약 8 : 1)인 조 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린 12.0g을 수득한다. 조 고체를 9 : 1디클로로메탄-메탄올 100ml에 용해시키고 디에틸 에테르 300ml를 가한다. 주로 4a,8a-트란스 이성체인 미세한 고체침전을 여과하여 모으고, 여액은 농축하고 결정화시켜 황갈색 고체인 두번째 및 세번째 수득물을 얻는다. 생성물을 합하여 25°/1mm에서 1시간 동안 건조시켜 융점 203내지 226°의 담회색고체로 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온 8.20g을 수득한다. 부분적으로 정제된 회색 고체를 메탄올 80ml에 현탁시키고 디에틸 에테르 중의 4N염화수소 12ml를 가한다. 용매를 제거하고 잔사는 열 무수 에탄올 25ml로 결정화시킨다. 첫번째 수득물을 여과에 의해 모으고 모액은 농축하고 결정화시켜 두번째 및 세번째 결정을 수득한다. 고체를 합하여 메탄올 120ml에 용해시키고 활성탄(Darco-G-60) 2.4g을 가한다. 혼합물을 증기욕 상에서 10분 동안 가온하고 셀라이트를 통해 탄소를 여과 제거한다. 여액을 농축하고 에탄올 15ml로 재결정하여 백색 결정의 3가지 수득물을 얻는다. 고체를 합하여 진공하, 80°/0.05mm에서 18시간 동안 건조시켜 융점 196내지 198°의 백색 고체로 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-4-온 염산염 5.4g을 수득한다(옥심 1/2수화물은 융점 131내지 133°).

[실시예 4a-c]

실시예 3 및 4의 공정에 따라 적절한 이소니트로소케톤을 출발 물질로하여 지시된 방법에 의해 표 I 에 기재된 화합물을 제조한다. 각 화합물은 기술된 구조와 일치하는 스펙트럼상의 특징을 나타낸다. 융점은 지적된 바와같이 유리 염기 또는 염산염(.HCl)에 대한 것이다. 이소니트로소케톤은 문헌 [예 Ferris et al., J. Org. Chem., 24, 1726(1959)]에 기술된 바와 같이 적절한 케톤을 니트로소화하여 제조한다. 분리된 화합물은 4a,8a-트란스 이성체이다.

[표 I]

[실시예 5]

라세미체 3-에틸-2,6-디메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-4a,8a-트란스-1H-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-4-온의 단리

라세미체 유리 염기(실시예 4에서 제조)(1.20g)를 메탄올에 용해시키고 메탄올 중의 d-(＋)-타타르산(0.74g)의 용액을 가한다. 용액을 농축시키고 메탄올로부터 2회 재결정 시킨다. 결정성 d-(＋)-타트레이트 염을 수산화 암모늄으로 처리하여 유리 염기를 유리시키고 유리염기를 무수 에테르성 염화 수소로 처리하여 염산염을 수득한다. 에탄올로 2회 재결정하고 80°/0.005mm에서 건조시킨 후에 융점 240내지 245°의 백색 결정성 고체로 (－)-에난티오머 0.15g을 수득한다.

선광도 :

-120.78°(C 0.81%, 물)

원소분석 C₁₅H₂₂N₂O. HCl. 025 H₂O

계산치 : C 62.70 ; H 8.24 ; N 9.75

실측치 : C 62.44 ; H 8.33 ; N 9.67

d-(＋)-타트레이트 염을 결정화시킨 후 얻은 모액을 수산화암모늄으로 처리하여 유리염기를 유리시키고 이것을 메탄올 중의 1-(－)-타타르산(0.46g)의 용액으로 처리한다. 용액을 농축시키고 메탄올로 2회 재결정시킨 후 상술한 바와 같이 유리 염기 및 염산염으로 전환시켜 융점 240내지 244°의 백색 결정성 고체로(＋)-에난티오머 0.10g을 수득한다.

선광도 :

＋121.38°(C 0.44%, 물)

원소분석 : C₁₅H₂₂N₂O. HCl. 0.25 H₂O

계산치 : C 62.70 ; H 8.24 ; N 9.75

실측치 : C 63.02 ; H 8.20 ; N 9.88

[실시예 6]

캅셀제

제조공정 : 활성성분, 락토즈 및 전분을 적합한 혼합기 내에서 혼합하고 적절한 분쇄기를 사용하여 분쇄한다. 이것을 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 캅셀에 충진한다.

[실시예 7]

정제(직접 타정)

제조공정 : 활성성분, 락토즈, 아비셀 및 변성 전분을 10내지 15분 동안 적합한 혼합기 내에서 혼합한다. 예비 혼합물로 마그네슘 스테아레이트를 가하고 4분 동안 혼합하여 적합한 타정기 상에서 타정한다.

[실시예 8]

정제(습식 과립화)

제조공정 : 활성성분, 락토즈, 변성전분 및 전젤라틴화 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 물로 과립화한다. 건조시키고 분쇄한 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 적절한 타정기로 타정한다.

Claims

일반식(Ⅸ)의 화합물을 포름알데히드로 처리함을 특징으로 하여 일반식(A)의 화합물, 그의 광학적 및 기하학적 이성체 및 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₂및 R₃는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아실, 아릴 또는 아르알킬이고 ; R₄는 알킬, 알콕시알킬 또는 알킬-사이클로알킬이다.