KR850000031B1

KR850000031B1 - 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린의 제조방법

Info

Publication number: KR850000031B1
Application number: KR1019840005203A
Authority: KR
Inventors: 버거 레오; 리 올슨 개리
Original assignee: 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트; 쿠르트 네셀보쉬, 한스 스튀클린
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1984-08-27
Publication date: 1985-02-13
Also published as: ES509167A0; KR850000032B1; KR850000029B1; ES8301985A1; KR830005213A; ES8301986A1; ES499861A0; JPS56128780A; KR850000030B1; GR74044B; ZA81921B; ES509166A0; ES8203892A1; ES509169A0; ES8301987A1

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린의 제조방법

본 발명은 신경 안정제로 유용한 다음 일반식(A)의 사이클로알카[4,5] 피롤로[2,3-g]이소퀴놀린, 이들 화합물의 광학 및 기하이성체 및 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁은 알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬-알킬을 나타내고 ;

n은 3,4,5 또는 6이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소인 저급알킬을 의미하며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸등이 있다. "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭알킬 그룹을 의미하며, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로헥실등이 있다. "알콕시"는 바람직하게는 "저급알콕시"로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 등과 같이, 알킬그룹이 상술한 바와 같은 저급알킬 그룹인 알킬에테르 그룹을 의미한다. "사이클로알킬-알킬" 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸등이 있다. "알콕시알킬"그룹의 예로는 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필 등이 있다.

일반식(A)의 바람직한 화합물은 n이 3,4,5 또는 6이고 R₁이 알킬 또는 알콕시알킬인 화합물이다. 더욱 바람직한 일반식(A)의 화합물은 n이 3 또는 4이고, R₁이 알킬 또는 알콕시알킬인 화합물이다.

본 발명의 가장 바람직한 일반식(A) 화합물은 다음과 같은 화합물이다.

2-메틸-1,2,3,4,4a ,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a ,10a -트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-10(10H)-온; 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a, 10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]-피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온 염산염, 0.5몰 수화물 ;

(-)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7, ,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온; 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온; 및 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사 [4,5] 피롤로 [2,3,-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온, 0.75몰 수화물.

일반식(A) 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.

2-에틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온; 2-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5,]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온; 2-사이클로프로필메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-10(10H)-온; 2-(2-에톡시에틸)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온 ;

2-사이클로 부틸메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온; 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타[4,5] 피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-12(12H)-온; 및 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-13(13H)-온 ;

n이 4인 일반식(A) 화합물에 대해서는 다른 명명법을 사용할 수도 있다. 즉, 예를들어 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온과 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-피리도[4,3-b]카바졸-11(1H,6H)-온은 동일한 하나의 화합물이다.

n이 3인 본 발명의 화합물은 4a,10a-트란스 또는 4a,10a-시스이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이중 4a,10a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 4인 본 발명의 화합물은 4a,11a-트란스 또는 4a,11a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이중 4a,11a-트란스 이성체가 바람직하다.

n이 5인 본 발명의 화합물은 4a,12a-트란스 또는 4a,12a-시스이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이중 4a,12a-트란스이성체가 바람직하다.

n이 6인 본 발명의 화합물은 4a,13a-트란스 또는 4a,13a-시스 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 이중 4a,13a-트란스 이성체가 바람직하다.

상기 일반식(A)화합물, 그의 광학 및 기하이성체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름알데히드로 처리하고, 경우에 따라 생성된 시스 및 트란스 이성체의 혼합물을 이성화시켜 주로 트란스 이성체를 함유하는 최종 비율의 혼합물을 얻고/얻거나 경우에 따라 생성된 혼합물로 부터 이성체를 분리하고/하거나, 경우에 따라 수득된 라세미 혼합물을 광학적 대장체로 분할하고/하거나, 경우에 따라 수득된 화합물 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 본 발명의 공정에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서,

R₁및 n은 상기 정의한 바와 같다.

더욱 상세하게, 상기 일반식(A)화합물, 그의 광학 및 기하 이성체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염과 이들을 제조하는 여러가지 중간체는 이하에서 더욱 구체적으로 설명하는 바와 같이 하여 제조할 수 있다.

[반응도식Ⅰ]

상기 반응도식에서 n 및 R₁은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.

반응도식 Ⅰ에 따르면 일반식(A)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 공지화합물로부터 제조된다. 일반식(Ⅳ)의 아민을 3급-부탄올을 함유하는 암모니아중에서 리튬을 사용하여 비르히 환원(Birch reduction)시켜 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을 수득한다. 비르히 환원방법의 다른 변형방법을 사용할 수도 있다. 즉, 일반식(Ⅳ)의 아민을 에탄올, 부탄올 또는 3급-부탄올과 같은 저급 알칸올 존재하에 암모니아 또는 메틸아민이나 에틸아민과 같은 아민 중에서 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 세슘과 같은 알칼리금속과 반응시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 용매의 비점 또는 그 이하의 온도에서, 예를들면 -78° 내지 15℃에서 수행한다. 암모니아를 사용하는 경우에는 반응은 환류하에서 진행시킨다. 임의로 디에틸 이테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 공용매를 가할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민의 가수분해는 수성산을 사용하는 것과 같은 에놀에테르의 통상적 가수분해 방법에 따라 용이하게 수행한다. 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화 수소산, 포름산, 아세트산, p-틀루엔설폰산 및 과염소산이 있다. 이러한 산은 수용액 형태로 또는 혼합용매중에서 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 틀루엔, 디옥산 또는 아세토니트릴이 있다.

R₁이 메틸인 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을 2N염산중, 실온 또는 그 이상의 온도에서 또는 수성아세트산중, 40℃ 내지 환류온도에서 가수분해시켜 R₁이 메틸인 일반식(Ⅵ)의 디케톤을 수득한다.

일반식(Ⅵ)의 디케톤을 크노르(knorr) 축합반응에 의해 축합시켜 일반식(Ⅱ)의 아미노에틸 케튼을 수득한다. 크노르축합은 피롬의 제조방법으로 잘 알려진 방법이며, 그 공정은 공지된 변형범위내에서 사용할 수 있다.[참조 예:J.M. Patterson Synthesis, 281(1976) 및 그의 참고문헌].

예를 들어 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤을 환원제 존재하에, 예를들어 수성 아세트산 또는 염산중의 아연과 반응시키면 중간체로 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐화합물을 거쳐 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합하여 일반식(Ⅱ)의 아미노에틸케톤이 생성된다.이와 달리 축합반응은 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐화합물 또는 그의 전구체, 예를 들면 아미노케톤염산염 또는 아미노케톤의 케탈유도체를 사용하여 수행할 수도 있다. 아미노케톤 전구체를 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이러한 물질의 자체- 축합반응의 경향이 있기 때문이다. 이들 화합물은 일반식(Ⅵ)의 디케톤 존재하에서 아미노카보닐성분이 유리되는 동일반응계 내에서 최대로 이용될 수 있다. 아미노카보닐성분은 즉시 반응하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성한다. 사용된 반응조건이 일반식(Ⅴ)의 디하이드로아민을 일반식(Ⅵ)의 디케톤으로 가수분해시키기에 충분하기 때문에 크노르 축합반응을 수행하기 전에 일반식(Ⅵ)의 디케톤을 분리할 필요는 없다. 크노르축합은 pH 약 2 내지 6의 범위에서 가장 잘 수행된다. pH가 6이상인 경우에는 일반식(Ⅷ)의 아미노카보닐화합물의 자체-축합 생성물이 형성되기 때문에 수율면에서 현저한 감소를 가져온다.

바람직하게는, 수성 아세트산 중의 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤과 아연분말을 R₁이 메틸인 일반식(Ⅵ)의 디케톤과 축합시켜 R₁이 메틸인 일반식(Ⅱ)의 메틸아미노 에틸케톤을 수득한다.

크노르축합반응은 실온 내지 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤은 공지화합물이거나, 상응하는 β-케토에스테르를 예를들어 아질산나트륨을 사용하여 니트로화하여 용이하게 제조할 수 있다[참조 : T.A. Geissman and M. J. Schlatter, J. Org, Chem., 11, 771(1964)].

크노르축합반응에 사용할 수 있는 일반식(Ⅶ)의 이소니트로소케톤의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다 : 2-이소니트로소사이클로펜타논 ; 2-이소니트로소사이클로헥사논 ; 2-이소니트로소사이클로헵타논 ; 및 2-이소니트로소사이클로옥타논.

크노르축합반응에 사용할 수 있는 일반식(Ⅷ)의 아미노 카보닐전구체 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다 ;

2-아미노사이클로헥사논, 염산염 ; 2-아미노사이클로펜타논, 염산염 ; 2-아미노사이클로헵타논, 염산염 ; 및 2-아미노사이클로옥타논, 염산염.

상기 화합물들은 공지의 화합물이거나, 상응하는 이소니트로소케톤을 예를들어 염화수소 존재하에서 촉매적 수소화하여 환원시킴으로써 제조할 수 잇다.

일반식(Ⅱ)의 아민은 분자내 만니히 반응을 거쳐 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다. 만니히반응은 통상적으로 반응혼합물의 환류온도에서 에탄올과 같은 알콜성 용매중의 케톤 및 디알킬아민염(예 : 디메틸아민염산염) 및 포름알데히드(예를들면 수용액, 파라포름 알데히드 또는 트리옥산 형태로)를 출발물질로 하여 수행한다. 본 명세서에 기술된 변형방법에서는 일반식(Ⅱ)의 아미노에틸-케톤의 산부가염을 용매중에서 파라포름알데히드, 트리옥산, 또는 수성 포름 알데히드 형태로 첨가된 포름알데히드와 반응시킨다. 예를들어 아밀알콜, 옥탄올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 같은 고비점 하이드록실성 용매; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 고비점 극성 비양자성 용매 ; 가압하의 에탄올, 부탄올 또는 3-프로판올과 같은 저비점 극성용매 ; 또는 가압하의 디옥산 또는 테트라하이드푸란과 같은 저비점 비양자성 용매를 약 135℃ 내지 약200℃이 온도에서 사용하여 일반식(A)의 사이클로알카 [4,5]-피롤로 [2,3-g]이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 반응은, 특히 150℃ 이하의 온도에서 수행할 경우, 시스 및 트란스이성체의 혼합물, 즉 다음 일반식(A') 및 (A")의 혼합물을 생성한다.

트란스

시스

반응혼합물을 장시간 가열하거나, 일반식(A') 및 (A")의 염산염의 이성체 혼합물을 예를들어 에틸렌 글리콜중에서 환류온도로 2시간동안 분리 가열하거나, 또는 예를들어 에탄올중의 수산화 나트륨을 사용하여 염기-촉매화된 평형반응을 수행하여, 결정화 또는 크로마토그라피 분리에 의해 용이하게 분리되는 트란스이성체를 주로 함유하는 최종비로 시스 및 트란스이성체를 평형화시킨다.

예를 들어 R₁이 메틸인 일반식(Ⅱ)의 아민의 염산염을 부탄올중, 180℃에서 파라포름 알데히드와 2시간동안 반응시키면 생성물은 R₁이 메틸인 트란스이성체(A')로 분리된다.

일반식(A) 화합물에서 치환체 R₁이 추가의 비대칭 중심을 함유하는 경우에는 부분입체이성체의 혼합물이 수득될 수 있다. 예를 들어, 존재가능한 이성체의 수는 2ⁿ개이며, 여기에서 n은 화합물에 존재하는 비대칭 중심의 총수이다. 바람직한 것은 전술한 일반식(A')화합물의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체이다.

일반식(A) 화합물은 무기 또는 유기산과 산부가염을 형성한다. 즉, 이들 화합물은 약학적으로 무독한 유기 및 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산 ; 황산, 질산, 인산등과 같은 기타 무기산 ; 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 알킬-및 모노-아릴설폰산 아세트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등과 같은 기타 유기산과의 약학적으로 무독한 산부가염을 형성한다. 일반식(A) 화합물의 약학적으로 허용되지 않는 산부가염은 약학적으로 허용되지 않는 음이온을 약학적으로 무독한 음이온과 치환시키는 통상적인 치환반응에 의해, 또는 약학적으로 허용되지 않는 산부가염을 중화시킨 후 수득된 유리염기를 약학적으로 무독한 산부가염을 생성하는 반응물과 반응시킴으로써 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한 수화물을 형성할 수도 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 신경안정작용을 나타낸다. 따라서 일반식(A) 화합물은, 예를들어 정신분열증을 치료하는, 정신병 치료제로 유용하다. 일반식(A) 화합물의 정신병치료제로써의 작용은 공지방법에 따라 온혈동물에서 입증될 수 있다.

예를 들면 훈련된 쥐를 반응레버, 전기충격을 전달하는 강철 격자바닥 및 청각자극용 확성기가 장치된 실험상자에 넣는다. 각 시험에서는 15초간 경고신호(조건자극)를 올리고 계속해서 전기충격(무조건자극 : 1.0mA, 350V.A.C.)을 수반한 경고신호를 15초간 더 울린다. 쥐는 반응레버가 하강되는 시점에서 시험을 종료시킬 수 있다. 처음 15초간의 경고신호에 대한 반응은 충격전달전에 시험을 중지시키는데 이것을 회피반응으로 간주하며, 반면에 충격전달중에 발생하는 반응은 도피반응으로 간주한다. 시험은 한시간의 시험기간동안 매 2분마다 수행한다(시험기간당 30회).

훈련된 쥐는 정확하게 조절된 기준조건의 회피 반응을 유지한다(시험기간당 0 내지 3회의 회피실패). 화합물은 각 투여 용량당 최소 3 내지 4마리의 쥐에게 적절한 처리 전시간에 투여한다. 대조기간동안에는 쥐에게 부형제만을 투여한다. 1주일동안 대조 및 시험기간을 1회씩 교대 수행한다. 시험기간은 3회의 연속적인 20분씩의 단위시험 기간(시험회수 10회)으로 나눈다. 반응수는 각 단위 시험기간내에 투여된 용량에서 모든 쥐의 반응의 총계로 한다.

회피반응을 나타내지 않거나(회피 차단 : AB) 또는 도피반응을 나타내지 않는(도피 차단 : EB) 쥐의 시험회수는 각 용량에서 이러한 효과를 최대로 나타내는 단위시험기간에서 측정한다. 이러한 회수는 단위시험기간내에 행한 전체시험회수에 대한 백분율로서 나타낸다. 50% 회피차단을 나타내는 용량(ABD₅₀)은 최소 제곱법에 의해 도시되는 적합한 용량-효과 회귀직선으로부터 얻어진다. 20%도피차단을 나타내는 최소용량(EBD₂₀)은 용량-효과 그래프로부터 판독한다. 이들 수치를 얻음으로써 효과 %는 로그용량에 대해 도시된다.

본 발명의 정신병 치료제는 회피반응 차단을 나타내는 용량과 도피반응 차단을 나타내는 용량 사이에 큰 차이가 있기 때문에, 본 시험 방법으로 쥐의 행동에 영향을 주는 다른 형태의 약물과 구별될 수 있다. 공지의 치료적 용도 및 작용을 가진 정신병 치료제의 임상적 효능은 본 시험 방법에서의 이들 약물의 효능과 매우 깊은 관련을 갖고 있다. 결과적으로 일반식(A)의 화합물은 본 시험방법에서 나타나는 이들의 효능에 적합한 용량범위내에서 치료목적으로 사용할 수 있다. 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타-[4,5] 피롤로 [2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 시험물질로 사용할 경우, 신경안정작용은 0.98mg/kg(경구)의 ABD₅₀에서 관찰된다.

유사하게, 마우스에서 LD₅₀이 경구투여로 650mg/kg인 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5]-피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-11(11H)-온, 염산염, 0.75몰 수화물을 시험물질로서 사용하는 경우, 신경안정작용은 5.5mg/kg(경구)의 ABD₅₀에서 관찰된다.

유사하게, 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-도데카하이드로-4a,13a-트란스-1H,6H-사이클로옥타 [4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-13(13H)-온을 시험물질로서 사용할 경우에는 8mg/kg(경구)에서 신경안정작용이 관찰되며 이때 회피반응차단은 63%이었다.

또한, 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-도데카하이드로-4a,12a-트란스-6H-사이클로헵타-[4,5] 피롤로-[2,3-g]이소퀴놀린-12(12H)-온을 시험물질로 사용할 경우에는 16mg/kg(경구)에서 신경안정작용이 나타났으며 이때의 회피반응 차단은 50%이었다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 치료용도 및 특성이 잘 알려져 있는 할로페리돌 및 트리플루오로페라진과 유사한 성질의 정신병 치료 효과를 갖는다. 따라서 일반식(A) 화합물은 효능 및 안정성이 알려져 있는 정신병 치료제와 유사한 작용 패턴을 나타낸다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 통상적인 약제형태로 사용할 수 있다. 예를들어 적합한 경구 투여용량 단위는 0.05 내지 50mg이며, 온혈동물에 대해 적합한 경구투여 방식은 1일에 0.001mg/kg 내지 10mg/kg 범위의 용량으로 투여하는 것이다. 그러나 특수한 온혈동물의 경우에는 투여량을 변화시킬 수도 있으며 각 개인의 필요량 및 일반식(A) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 투여하고 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 조정하여야 한다. 또한 투여되는 용량형의 투여빈도는 용량형 중의 활성약제의 함량 및 약물학적 상태에 따른 필요성 및 요구에 따라 변화된다.

본 발명 화합물의 사용 목적을 위해서는 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 통상적인 불활성 약제학적 보조제를 사용하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 용량형으로 제형화시킨다. 이러한 용량형에는 정제, 현탁제, 용액등이 포함된다. 또한 일반식(A) 화합물은 적합한 경질 또는 연질캅셀제의 형태로 재형화하여 투여할 수 있다. 일반식(A) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 경구 및 비경구투여 용량형으로 제형화하는데 사용되는 불활성 보조제는 본 분야의 전문가에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

무기 또는 유기물질인 이들 보조제로는 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌글리콜 등이 있다. 또한 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용염류, 완충제 등을 필요에 따라 이러한 제형에 혼입시킬 수 있다.

일반식(A) 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염은 비대칭 탄소원자를 함유하기 때문에 통상적으로 라세미 혼합물로서 수득된다. 부분입체이성체 혼합물이 수득되는 경우에는 필요에 따라 분리할 수 있다. 각 라세미체의 광학적 활성인 이성체로의 분할은 공지방법에 의해 수행할 수 있다. 또한, 광학적 활성 이성체는 본 명세서에 기술된 공정에 따라, 상응하는 광학적 활성 출발물질을 사용하여 제조할 수도 있다. 라세미혼합물중 어떤 것은 공용물로서 침전될 수 있으며, 그후 이것을 분리할 수있다. 그러나 화학적 분할방법이 바람직하다. 화학적 분할 방법에 의해서는 광학적으로 활성인 분할제, 예를들면 (+) 타타르산, (+)-디벤조일-D-타타르산, (+)-d-10-캄파-설폰산, (-)-3-피난카복실산 등과 같은 광학적 활성 산을 사용하여 라세미혼합물로 부터 부분입체이성체 염을 형성시킴으로써 부분입체이성체를 형성시킨다.

형성된 부분입체이성체는 분별결정화에 의해 분리하여 상응하는 광학적 이성체염기로 전환시킬 수 있다.

따라서 본 발명은 일반식(A) 화합물의 라세미체 뿐 아니라 광학적 활성 이성체의 제조방법도 포함한다.

또한 본 발명의 화합물은 그의 원자가 다른 공간적 배치를 가질 수 있기 때문에 하나 이상의 가능하 기하 이성체 형태로 수득될 수 있다. 상술한 바와 같이 일반식(A)의 화합물은 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명서에 기술된 예는 기하이성체의 특정한 혼합물 또는 개개 기하이성체의 구체적인 예로 제공된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이며, 모든 온도는 다른 지시가 없는한 섭씨(℃) 온도이다.

[실시예 1]

N-메틸-1,5-디메톡시 사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 제조

185.2g의 N-메틸-(3,5-디메톡시페닐)-에틸아민 염산염을 1600ml의 물에 용해시키고 생성된 용액을 160ml의 수산화암모늄으로 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 1000ml 씩의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 합하여 1000ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 35 내지 40°의 회전증발기 상에서 용매를 증발시켜 156.0g의 유리염기를 수득한다. 기계적 교반기 및 두 개의 드라이아이스 콘덴서(하나는 가스유입구에 부착되고, 다른 하나는 소다석회 건조관에 부착됨)를 장치한 121 3구 플라스크 내에서 4.0ℓ의 무수 암모니아를 응축시킨다. 응축된 암모니아에 400ml 3급-부탄올 및 400ml 무수 에테르 중의 156.0g의 유리염기의 용액을 15분에 걸쳐 가한다.

교반된 용액에 2.5인치 길이로 절단한 리튬선 총 33.6g을 50분에 걸쳐 가하는데, 첨가속도는 1분당 5인치의 리튬선이 첨가되도록 조절한다. 리튬을 모두 가한 후, 암청색의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 그후, 2.8ℓ의 무수 에테르를 가하여 혼합물을 희석하고 건조관을 제거하여 수소를 배출시킨 다음 총 280g의 염화암모늄 분말을 청색이 사라질 때까지 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 드라이아이스 콘덴서를 제거하고 혼합물을 교반한 후 암모니아를 밤새 증발시킨다. 잔사에 2.8ℓ의 빙수를 가한다. 혼합물을 분액 여두에 옮기고 800ml의 에테르로 세척한 다음 층을 분리한다.

수성층을 1.5ℓ씩의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 추출물을 합하여 1ℓ의 염수로 세척한 후 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 40

의 회전 증발기상에서 용매를 증발시키고 최종적으로 40°/1.0mm에서 1.5시간 동안 증발시켜 황색 오일상의 150.7g의 조생성물을 수득한다. 조 오일을 12인치 구들레(Goodloe) 컬럼(욕온도 150°)을 통해 증류하여 다음과 같은 분획을 수집한다 :

분획 3 및 4를 합하여 무색 오일상의 120.6g의 N-메틸-1,5-디메톡시 사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₉NO₂

계 산 치 : C 66.97, H 9.71, N 7.10

실 측 치 : C 66.84, H 9.62, N 6.93

[실시예 2]

1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온의 제조

300ml의 70% 수성 아세트산 중의 15.6g(79밀리몰)의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민, 16.7g(131밀리몰)의 2-이소니트로소 사이클로헥사논 및 19.5g(300mg-원자)의 아연분말의 혼합물을 5시간동안 환류 가열하고 냉각 및 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 과량의 디옥산을 가한다. 디옥산-아세트산 공비혼합물을 증류하고 아세트산이 모두 제거될 때까지 조작을 반복 수행한다. 잔사를 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 알루미나 Ⅲ상에서 크로마토그라피하여 10.7g의 조 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온을 수득한다.

조생성물을 메탄올에 용해시키고 메탄올성 HCl로 처리한 후, 용매를 증발시켜 12.2g의 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온 염산염을 수득한다.

[실시예 3]

2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5]피롤로-[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온의 제조

100ml의 n-부탄올 중의 2.3g(8.14밀리몰)의 1,2,3,5,6,7,8,9-옥타하이드로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-카바졸-4-온 염산염 및 2.3g(76밀리몰)의 파라포름알데히드의 혼합물을 180°의 유욕에 액침된 압력병내에서 내부 압력 80psi로 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각하고 용매를 감압하에 제거한 후 잔사를 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척한다(디클로로메탄은 버린다). 수성 용액을 수산화암모늄을 가해 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 10ml 용적이 될때까지 증발시킨다. 혼합물을 10g의 알루미나로 슬러리화시키고 여과한 다음 증발건고시킨다. 잔사를 디클로로 메탄중의 10% 메탄올을 용출체로 사용하여 80g의 알루미나 Ⅲ 상에서 크로마토그라피하여 소량의 상응하는 4a,11a-시스이성체를 함유하는 조2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 조 생성물을 메탄올-디클로로 메탄-에테르로 결정화시켜 회백색 고체인 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사-[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온을 수득한다. 유리염기를 메탄올중의 HCl로 처리하고 생성된 염산염을 에탄올로 2회 재결정화하여 0.46g의 순수한 2-메틸-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-데카하이드로-4a,11a-트란스-1H,6H-사이클로헥사[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-11(11H)-온, 염산염 0.75몰 수화물을 결정형으로 수득한다.

융점 : 217 내지 220° (수율 19%)

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O·HCl·0.75H₂O

계 산 치 : C 62.33, H 8.01, N9.09, Cl 11.50

실 측 치 : C 62.56, H 8.11, N9.08, Cl 11.59

[실시예 4]

20ml 메탄올 중의 2.35g 의 라세미 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로[2.3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온의 용액에 20ml 메탄올 중의 3.62g의 (+)-디벤조일-(D)-타타르산 일수화물의 용액을 가한다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 3회 결정화시킨 후, 수산화암모늄을 사용하여 유리염기로 전환시킨다. 염기를 에탄올로 재결정화하여 0.18g의 (-)- 2-메틸-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-데카하이드로-4a,10a-트란스-6H-사이클로펜타[4,5] 피롤로-[2,3-g] 이소퀴놀린-10(10H)-온을 수득한다. 융점 : 270 내지 272°(분해)

염산염은 메탄올(1%) 중에서

을 나타낸다.

[실시예 5]

5-[(2-메틸아미노)에틸]-사이클로헥산-1,3-디온의 제조

20ml 테트라하이드로푸란중의 5.5g(27.9밀리몰)의 N-메틸-1,5-디메톡시사이클로헥사-1,4-디엔-3-에틸아민의 교반용액에 10ml의 6N염산을 한꺼번에 가한다. 가온된 용액을 50°에서 15분간 가열한 다음 농축시켜 담황색오일을 수득한다. 조 오일을 25ml의 물에 용해시키고 용액을 소결 유리판넬 중에서 50g의 다우엑스(Dowex) 50×8 수지 (2N HCl 및 탈이온수로 미리 세척한다)와 혼합한다. 수분 후에 수성 용액을 흡인 여과하고 수지를 50ml씩의 물로 4회 세척한 다음 이어서 35ml식의 2M 수성 피리딘으로 8회 세척한다. 피리딘 분획 3 내지 8을 합하여 농축시켜 3.9g의 5-[(2-메틸아미노) 에틸]-사이클로헥산-1,3-디온을 수득한다. 분석용 샘플은 물로 결정화시킨다. 융점 171 내지 174℃

원소분석 : C₉H₁₅NO₂

계 산 치 : C 63.88, H 8.93, N 8.28

실 측 치 : C 63.50, H 8.87, N 8.15

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름알데히드로 처리함을 특징으로 하여 일반식(A)의 사이클로알카[4,5] 피롤로[2,3-g] 이소퀴놀린, 그의 광학 및 기하이성체 및 이들 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬-알킬을 나타내고 ; n은 3,4,5 또는 6이다.