FI63229C

FI63229C - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9 beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter

Info

Publication number: FI63229C
Application number: FI752211A
Authority: FI
Inventors: Herbert Merz; Adolf Langbein; Gerhard Walther; Klaus Stockhaus
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1983-05-10
Also published as: ES452764A1; US3982005A; DE2437610A1; BE832099R; SU587858A3; SU591147A3; GB1513950A; ES452766A1; DK138992C; RO72735A; IE42216L; SE7508789L; AU8364675A; ZA754997B; DD122685A5; ES452763A1; CH615677A5; CH615678A5; ES452768A1; RO72736A

Description

I» -mwIH-'-.I ,., KUULUTUSJULKAISU A7qqq jj§jTgk W (11) utlAggningsskrift oozzy <55ϊ^Β& C Patentti nyonnctty 10 C5 1933 ' ' Patent maddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.a.3 G 07 D 405/06 | SUOMI—FINLAND (21) *******^-r*~m*M*t 752211 (22) H»kwnltp«|yi—AMMmlnpdag 0U.08.75 (23) AlkupUvl—<UMghtta4a| θΠ.θθ.75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntlig 06.02.76

Patentti· ja rakiatarihallitu· /441 NUittvikiipunon μ kuuUuikaitun pvm. —

Patent· och regiatentyreiaen ' Araöfcan uti**d udi utLtkmtan pubttcund 31.01.83

(32)(33)(31) Prr»**y aeueHMut-Buflrd prterttut 05.08.7U

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Syskland(DE) P 2Π37610.1 (71) C.H. Boehringer Solui, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein,

Gerhard Walther, Bingen/Rhein, Klaus Stockhaus, Bingen/Rhein,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7H) Leitzinger Oy (5Π) Menetelmä analgeettisesti vaikuttavien, raseemisten tai diastereo-meeristen ja optisesti aktiivisten 2-tetrahydrofurfuryyli~5,90-di-metyyli-6,7“bentsomorfaanien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av analgetiskt verkande, racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfu-ryl^j^-dimetyl-ö^-bensomorfaner och deras syraadditionssalter

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavia, raseemisia tai diastereomeerisia ja optisesti aktiivisia 2-tetrahydrofurfuryyli-5,9fJ-dimetyyli-6,7-bentsomorfaaneja ja niiden happoadditiosuoloja, joiden yhdisteiden kaava on'Kaava I tai sen peilikuva

-yN — CH2-J

J H 1 W\V"CH3 \2» / \ )=7 CH3

HO

Kaavan I mukaisten yhdisteiden annetussa määritelmässä on tilanne stereokemian suhteen seuraava: 2 63229

Yhdisteiden pohjana olevalla kaavan II mukaisella norbentsomorfääni 1 la

/H

—7N

/-/IVCH3 n / ' CHj no on kolme asymmetriakeskustä;; Siltamaisessa rengassysteemissä olevien asymmetriakeskusten C-l ja C-5 jäykän rakenteen vuoksi ja koska C-9 konfiguraatio on määrätty (rajoittuu 8-sarjaan), kaavan I mukaisille yhdisteille pohjana olevat kaavan II mukaiset noryhdisteet ovat vain yhtenä ainoana raseemisena muotona ja niihin liittyvinä optisina antipodeina:

Ierkintä II:n muoto Konfiguraatio + ) - II Raseeminen

-) - II Vasemmalle kääntävä 1 R, 5 R, 9 S

+ ) - II Oikealle kääntävä 1 S, 5 S, 9 R

N-tetrahydrofurfuryyli-yhdisteen molekyylissä on vielä yksi asymmetriakeskus (tetrahydrofuraanirenkaan kohdassa C-2")· Sen vuoksi on odotettavissa, että edellä määriteltyyn kaavaan II kätkeytyy kaksi sarjaa (1,1) ja (1,2) raseemisia diasteeomeerejä ja niihin kuuluvia optisia antipodeja, joiden olemassaolo voidaan ilmaista seuraavilla kombinaatiomahdollisuuksilla:

Merkintä ____Konfiguraatio___

Bentsomorfaani N-tetrahydro- furfuryyli- ^_____________ ryhmä - lfl 1 R, 5 R, 9 S -(-) D-(-) Raseeminen diaste- 1 S, 5 S, 9 R -( + ). 1--( + )- reomeeri 1 12 1 R, 5 R, 9 S -(-) L-(+) Raseeminen diaste- * 1 S, 5 S, 9 R -( + )"' D-(-) reomeeri 2 3 63229

Sitä, ovatko sarjoihin (1,1) tai (1,2) kuuluvat optiset antipodit vasemmalle kääntäviä vai oikealle kääntäviä muotoja, ei voida periaatteesssa ilmoittaa pelkästään konfiguraation perusteella, vaan mittaus on suoritettava polarimetrillä. Toistaiseksi suoritetut optisen kääntökyvyn mittaukset ovat osoittaneet, että D-(-)- tai L-(+)-tetrahydrofurfuryyli-ryhmän liittäminen ei muuta perusrungon II kääntämissuuntaa.

Optisesti aktiivisten yhdisteiden ollessa kyseessä ei kaavan I mukaisten yhdisteiden nimitystävassa esiinny vaikeuksia, kuten havaitaan edellä annetusta taulukosta. Käyttämällä merkintöjä 1 R, 5 R, 9 S tai 1 S, 5 S, 9 R on C-9 konfiguraatio määrätty yksiselitteisesti ja kemiallisessa merkinnässä voidaan jättää "3" pois. Raseemisilla yhdisteillä ei voida sitä vastoin ennalta sanoa kummasta mahdollissta diastereomeeristä on kyse. Keksin* nön selityksessä merkitään molempia raseemisia diastereomeerejä merkinnällä (+) ja ne erotetaan toisistaan lisäyksellä "diastereo-meeri 1" tai "diastereomeeri 2", jolloin 1 ja 2 tarkoittavat eristämisjärjestystä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat menetelmävaihtoehdot: a) Alkyloidaan kaavan II mukainen norbentsomorfaani

/H

— N

/~VH n Οχ CH3 ch3 H0 kaavan III mukaisella yhdisteellä x-ch2' u 63229 jossa X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, parhaiten halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä aryyli-sulfonyyliokei-, aralkyylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksi-ryhmä.

Kaavan III mukaista alkylointiainetta käytetään laskettu määrä tai parhaiten ylimäärä ja toimitaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, disykloheksyy-lietyy1iamiinin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin ja kalsium-oksidin tai parhaiten natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Vaikkakin liuottimesta voidaan luopua, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inerteissä liuottimissa, joita ovat esimerkiksi kloroformi, tolueeni, eetteri, nitrometaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisul-foksidi ja eetteri, nitrometaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisul-foksidi ja parhaiten dimetyyliformamidi. Voidaan käyttää myös näiden liuotinten seoksia.. Liuottimena voi lopuksi toimia myös alkylointlaineiden ylimäärä, esimerkiksi ylimäärä tetrahydrofur-furyylibromidia. Reaktion lämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa; alarajan määrää liian alhainen reaktionopeus ja ylärajan yhä enenevä sivureaktioiden määrä. Lämpötilat ovat tarkoituksenmukaisesti 50°C:n ja 150°C:n välillä, parhaiten noin 100°C.

Jos käytetty alkylointiaine ei ole kovin reaktiokykyinen, esimerkiksi tetrahydrofurfuryylikloridi, reaktiota voidaan jouduttaa lisäämällä kalium- tai natriumjodidia katalyyttinen tai ekvimo-laarinen määrä.

b) Pelkistetään kaavan IV mukainen karbonamidi tai tioamidi

J-O

N

/yv "3 CH3

HO

jossa Y tarkoittaa happi- tai rikkiatomia.

5 63229

Karbonamidien (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happiatomia) pelkistäminen voidaan suorittaa eri menetelmillä. Erityisen sopiva on pelkistys pelkistysvoimaltaan suurilla kompleksisilla hydrideillä, erityisesti litiumalumiinihydridillä. Hydridiä lisätään laskettu määrä tai ylimäärä, parhaiten aina kaksinkertaiseen määrään asti lasketusta määrästä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertiesä liuottimessa, parhaiten dietyylieette-riesä, di-ieopropyylieetterissä, erityisesti tetrahydrofuraanissa. Reaktio lämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, ja se on edullisesti 0°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Pelkistettäessä kaavan IV mukaisia O-asyylijohdannaisia, joissa Y tarkoittaa happiatomia, kompleksisilla metallihydrideillä, esimerkiksi pelkistettäessä litiumalumiinihydridillä, tapahtuu karbonyyliryhmän pelkistymisen kanssa samanaikaisesti myös 0-asyyli-ryhmän reduktiivinen lohkeaminen.

Tioamidien (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa rikkiatomia) pelkistäminen tapahtuu oleellisesti helpommin kuin karbonamidien. Se voi tapahtua kompleksisilla hydrideillä tai kehittyvällä vedyllä (esimerkiksi Zn/suolahappo, Zn/etikkahappo tai alumiiniamalgaama/vesi); rikki voidaan poistaa myös Raney-nikkelillä tai pelkistäminen voidaan suorittaa sähkökemiallisesti.

Kun käytetään pelkistysvoimaltaan vahvempia pelkistimiä, O-asyyli-ryhmät voivat lohjeta reduktiivisesti.

c) Pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste V-R2 IJ—I (+1 <—/c /

f--C H

Γ\\f 3 A<-> CH3

HO

6 63229 2 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, pahaiten metyyliryhmä ja on anorgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni.

Reaktio voi tapahtua kaikilla tiokarbonamidin pelkistämiselle annetuilla menetelmillä; eräs rajoitus on kuitenkin kaavan V mukaisten yhdisteiden hajoavuus ja niiden taipumus sivureaktoihin (esimerkiksi hydrolyysi, aminolyysi). On osoittautunut edulliseksi saattaa kaavan V mukaiset yhdisteet ragoimaan heti niitä eristämättä. Pekistysvoimaltaan heikkojen kompleksisten metallihydridien, esimerkiksi natriummboorihydridin, käyttö on edullista. Pelkistäminen voidaan edelleen suorittaa kehittyvällä vedyllä tai vedyllä hydrauekatalyytin, esimerkiksi Raney-nikkelin, läsnäollessa. Reaktion kuluessa voivat 0-asyylit lohjeta reaktio-olosuhteista riippuen.

d) Suljetaan rengas yleiskaavojen Vila ja Vllb mukaisissa yhdisteissä r^O uiu • f-ij ö x CHa

HO

7 63229 /CB2

N

/ vaib fi—C”3 2 ^H3

HO

joissa Z on halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alkoksi-, asyylioksi-tai aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksiryhmä.

Renkaan sulkeminen tapahtuu Friedel-Crafte-reaktion olosuhteissa alumiinikloridilla rikkihiilessä tai renkaan sulkeminen suoritetaan vahvoilla hapoilla, esimerkiksi fosforihapolla tai polyfosforiha-polla, parhaiten lämpötiloissa 100 - 150°C. Renkaan sulkemisen reaktion olosuhteissa voivat O-asyyliryhmät tai 0-alkyyliryhmtä eräissä olosuhteissa lohjeta.

e) Suljetaan tetrahydrofuraanirengas kaavan Vili mukaisissa yhdisteissä p——* /CH2 —vv

/ OH OH

,__/ VIII

AY- / CH,

HO

Tetrahydrofuraanirenkaan sulkeminen voi. tapahtua esimerkiksi lohkaisemalla pois vettä antamalla happamien katalyyttien vaikuttaa kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin. Sopivia happamia katalyyttejä ovat esimerkiksi epäorgaaniset tai orgaaniset hapot tai happamet 8 63229 suolat, kuten esimerkiksi rikkihappo, fosforihappo, oksaalihappo, p-tolueenisulfonihappo, natriumvetysulfaatti tai vedetön sinkki-kloridi. Toimitaan parhaiten korotetussa lämpötilassa, parhaiten välillä 100 - 200°C. Lohjennut vesi voi olla tarkoituksenmukaista poistaa vettä sitovalla aineella, kuten esimerkiksi ylimääräisellä rikkihapolla tai ylimääräisellä sinkkikloridilla tai aseotrooppisen tislauksen avulla. Usein on edullista korvata toinen hydroksiryh-mistä reaktiokykyisemmällä ryhmällä. Siten esimerkiksi renkaan sulkeminen voidaan suorittaa tolueenisulfonihappokloridilla pyridiinissä eristämättä välivaiheena muodostunutta kaavan VIII mukaisen yhdisteen O-tolueenisulfonyylioksijohdannaista. Riippuen kulloinkin käytetyistä suhteellisen voimakkaista reaktion olosuhteista voivat 0-asyyli- ja O-alkyyliryhmät lohjeta vapaiksi fenolisiksi hydroksiryhmiksi.

f) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia, saadaan esterilohkaieun avulla yleiskaavan IX mukaisista yhdisteistä

/“i-CoJ IX

- N

c"3 /7 ch, r4o

A

jossa R on jostakin epäorgaanisesta tai orgaanisesta hapoöta johdettu asyyliryhmä. Käytännön kannelta merkityksellisiä ovat ennen kaikkea alemmat alifaattiset tai yksinkertaiset aromaattiset ja heterosykliset asyyliryhmät, erityisesti asetyyli-, propionyyli-, bentsoyyli ja tetrahydro-2-furoyyli.

Lohkaiseminen voidaan suorittaa happamella tai alkalisella hydro-lyysillä, joka tapahtuu parhaiten vesipitoisessa, alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoieeesa liuoksessa. Laajoissa rajoissa vaihdeltavissa oleva reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti 20 -100°C.

5 63229 O-asyyli-ryhmittymät voidaan lohkaista myös pelkistävästi. Käyttökelpoisista menetelmistä on erityisen sopiva pelkistäminen kompleksisilla metallihydrideillä. Tällöin toimiteen semelle tavoin kuin on kuvattu karboksyylihappoamidien pelkistämisen yhteydessä.

On edullista samanaikaisesti pelkistää amidi- ja Fenoliesteriryhmät.

g) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada eetterilohkaisun kautta kaavan X mukaisista yhdisteistä

/ ce*-CJ

r—H /

/^\ \/ 0,3 X

5' iro jossa on alkyyli- tai aralkyyliryhmä.

Kaavan X mukaisten yhdisteiden eetterilohkaisu kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi on tapahduttava siten, että tetrahydrofuraanirengas jää jäljelle. Sopiva tapa on esimerkiksi fenolieetteri-ryhmän selektiivinen lohkaiseminen natriumhydroksidilla ja kaliumhyd-rokeidilla korkealla kiehuvissa liuottimissa, kuten dietyleeni-glykoliesa ja trietyleeniglykolissa. Tällöin toimitaan tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa 150°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja käyttämällä ylimääräistä alkalihydroksidia. Bentsyyli-eetterit voidaan lohkaista myös katalyyttisen hydrauksen avulla. Metoksimetyylieetterit ovat erittäin lämpöherkkiä ja ne voidaan lohkaista jo lievissä olosuhteissa laimeilla mineraalihapoilla.

Saadut reaktiotuotteet eristetään panoksista tavanomaisilla menetelmillä. Saadut raakatuotteet mahdollisesti puhdistetaan käyttämällä erityismenetelmiä, esimerkiksi pylväskromatografiaa, ennenkuin ne kiteytetään emäksinä tai sopivina happoadditioyh-disteinä.

10 63229

Reaktio-olosuhteiden ja reaktiokomponenttien valinnasta riippuen ovat saadut reaktiotuotteet joko eteerisestä yhtenäisiä yhdisteitä tai raseemisten tai optisesti aktiivisten diastereomeerien seoksia.

Diastereomeerit voidaan erottaa erilaisten kemiallisten ja fysikaalisten ominaisuuksiensa perusteella tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä. Raseemiset yhdisteet voidaan erottaa vastaaviksi antipodeiksi rasemaattilohkaisun menetelmillä.

Suuri osa edellä kuvatuissa menetelmissä käytetyistä lähtö-yhdisteistä on tunnettuja. Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukaisia norbentsomorfaaneja on kuvattu kirjallisuudessa useita kertoja.

Kaavan III mukaiset optisesti aktiiviset tetrahydrofurfuryyli-halogenidit voidaan valmistaa tunnetuista optisesti aktiivisista alkoholeista (F.C. Hartmann ja R. Barker, J. org. Chem. 29, 873 - 877 (1964) halogenoimalla, esimerkiksi fosforipentakloridilla tai fosforipentabromidilla (Org. Synth. 2_3, 88): L-( + )-tetrahydrofurfuryylialkoholi: /a/^ = + 15,3° (c = 5, nitrometaani) kp. 76°C / 16 mm Hg D-(-)-tetrahydrofurfuryylialkoholi: /a'/^s - 15,7°C (c = 5, .ndtrometaani kp·, 76°C </. 16 mm Hg L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidi: /a/^*5 = + 3,9°C (c = 5, nitrometaani ) kp. 66 - 67°C / 16 mm Hg D-(-)-tetrahydrofurfuryylibromidi: /a/^ = - 3,8°C (c = 5, nitrometaani) kp. 67°C / 16 mm Hg

Vastaavat sulfonihappoesterit voidaan valmistaa saattamalla tetrahydrofurfuryylialkoholit reagoimaan sulfonihappohalogenidien kanssa.

Yleiskaavan IV mukaiset karboksyylihappoamidit saadaan saattamalla kaavan II mukaiset noryhdisteet reagoimaan tetrahydrofuroyyliklo- 11 63229 ridin kanssa. Vastaavat tiokarbonamidit voidaan valmistaa kaavan IV mukaisista karbonamidsista saattamalla nämä reagoimaan fosfo-ripentasulfidin kanssa.

Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet reagoimaan alkylointiaineiden kanssa.

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu saattamalla kaavan II mukaiset noryhdisteet reagoimaan β-fenyylietyylikloridin, naftylietyylikloridin tai 1,2-difenyylieetyylikloridin kanssa ja sen jälkeen kvaternisoimalla tertiääriset amiinit kaavan III mukaisilla yhdisteillä.

Yleiskaavojen Vila ja Vllb mukaiset lähtöyhdisteet saadaan alkyloi-malla kaavojen XI ja XII mukaiset, kirjallisuudesta tunnetut piperidiinit ch3 l ! ch3 0/ I cH2^Vqh

H

ch3 - 2 \ ‘

\i CH XII

a

N CH^—0H

H

joissa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet saadaan saattamalla kaavan II mukaiset noryhdistet reagoimaan kaavan XIII mukaisten γ-keto- 63229 12 happoestereiden kanssa

X-CH2-C-CH2-CH2-C00C2H5 XIII

D

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja pelkistämällä tällöin saadut kaavan XIV mukaiset välituotteet "2C-CH2 f*~ c,* COOCjHj

-N 0 XIV

HO CH 3 kompleksisilla hydrideillä.

Kaavojen IX ja X mukaiset lähtöyhdisteet saadaan alkyloimalla vastaavat kaavan II mukaiset norbentsomorfaanit. kaavan III mukaisilla a 1 ky 1 ointiainei1 la .

Yleiskaavan I mukaiset keksinnön yhdisteet ovat emäksisiä ja ne voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo,typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo , kapronihappo , oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, palorypä1ehappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, ealisyylihappo, p-amino- 13 63229 bentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, askorbiinihappo, 8-kloori-teofylliini, metaanisuflonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.

Kaavan I mukaisilla keksinnön yhdisteillä ja niiden happoadditio-suoloilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermosto-järjestelmään. Erityisen selvä on analgeettinen vaikutus, joka voidaan osoittaa hiirillä Withing-kokeessa, Hot-Plate-kokeeesa ja Haffner-kokeesea. Näiden yhdisteiden tehokkaimmat edustajat saavuttavat ihonalaisesti injektoitaessa kokeesta riippuen morfiiniin verrattuna 10 - 30-kertaisen tehon. Tästä korkeasta tehosta huolimatta niiltä puuttuvat morfiinin tyypilliset sivuvaikutukset, esimerkiksi Straubin häntäilmiö ja kehäjuoksupakko. Näiden, erityisesti Haffner-kokeessa aktiivisille yhdisteille tyypillisten sivuvaikutusten puuttumisesta voidaan päätellä se, ettei niillä ole muita morfiinin epäsuotuisia ominaisuuksia, erityisesti himoa aiheuttavan vaikutuksen puuttuminen. Straubin häntäilmiön ja himoa aiheuttavan vaikutuksen välinen yhteys on esitetty kirjallisuudessa; vrt. I. Shemano ja H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6, 334 - 339 (1964). Uusille yhdisteille on ominaista edelleen morfiiniin verrattuna suurempi terapeuttinen leveys. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole sitä paitsi mitään morfiinin tapaista vaikutusta morfiinia himoavilla rotilla.

Farmakologiset vertailukokeet

Tanskalaisista patenttihakemuksista 533/72, 3361/73 ja 2623/67 on tunnettu 5,9-dialkyyli-bentsomorfaaneja, joilla on analgeettinen vaikutus. Näillä tunnetuilla yhdisteillä sekä keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä suoritettiin vertailukokeet yhdisteiden analgeettisten vaikutusten selvittämiseksi. Kokeissa käytettiin ns. Writhing-koetta (H. Blumbert et ai., Proc. Exp. Biol. Med.

118, 763 (1965).

Seuraavasea taulukossa annetut koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on saman tapaiset analgeettiset vaikutukset ja että nämä vaikutukset ovat tehokkaampia kuin tunnetuilla furyyli-metyyli-bentsomorfaaneilla tai 5,9-dietyy-lisubstituoiduilla tetrahydrofurfuryylibentsomorfaaneilla.

U 63229

Taulukko I

Yhdisteet Analgeesia

Writhing-koe, hiiri e.c.

_______ep50> mg/kg A. Tunnetut yhdisteet 2- ( furyy li-3-metyy li ) -5,9(j-dimetyy li-2 ' -hydroksi-6,7-bentsomorfaani (FI-A-1963/73) 38,7 2- ( furyyli-2-metyyli )-5,93-dimetyy li-2 ' -hydroksi-6,7-bentsomorfaani (FI-A-1963/73) 25,9 2-(furyyli-2-metyyli)-5,9a-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani (FI-A-327/72) 18,0 2-(furyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani (FI-A-924/74) 79,0 (-)-2-(D,L-tetrahydrofurfuryyli—/(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaani/ (SE-A-7043/67) 1,8 2-tetrahydrofurfuryyli-2' -hydroksi-5,9a -dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (raseeminen diatereomeeri I; FI-A-760625) 10,0 (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/(lR, 5R, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ (FI-A-pp^5) 3,0 B. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet 2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (raseeminen diastereomeeri I) 0,03 2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,98-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (raseeminen diastereomeeri II) 1,5 (-)-2-(D-tetahydrofurfuryyli)-/(1R, 5R, 9S)— 2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ 0,1 (-)2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 0,02

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.

Valmistu8e8imerkit

Esimerkki 1 (menetelmävaihtoehto a) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli-/(lR, 5R,'9S)-2,-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ 6,5 g (0,03 moolia) (1R, 5R, 9S)-(-)-2’-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6,7-bentaomorfaania, 3,8 g natriumvetykarbonaattia ja 5,46 g 15 63229 (0,033 mooia) L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidia pidetään 60 ml:ssa dimetyyliformamidia 95 - 100°C lämpötilassa 14 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännöstä ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 100 ml kloroformia ja 100 ml vettä.

Sen jälkeen, kun faasi on erotettu erotussuppilossa, vesiliuos uutetaan vielä kaksi kertaa 50 ml:lla kloroformia. Kloroformi-liuokset yhdistetään, pestään 50 ml:lla vettä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännöksenä saatu raaka reaktiotuote voidaan kiteyttää joko suoraan tai mieluummin alumiinioksidilla tapahtuneen kromatograafisen puhdistamisen jälkeen. Pyiväskromatografiaa varten liuotetaan raakatuote 75 ml:aan kloroformia ja liuos viedään kromatografiakolonniin, jossa on 100 g alumiinioksidia (aktiivisuusvaihe III, neutraali). Pylväs eluoidaan seoksella, jossa on 99 tilavuusosaa kloroformia ja 1 tilavuusosa metanolia, ja eluaatti kootaan 25 ml jakeisiin. Ohutlevykromatograafisen tutkimuksen jälkeen yhdistetään puhdasta ainetta sisältävät jakeet ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutus-jäännös liuotetaan 35 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 35 ml vettä. Tällöin kiteytyy otsikkoyhdiste, jonka annetaan seistä yön yli, erotetaan imulla 2°C:ssa, pestään vesipitoisella metanolilla ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 59 g s 65,3 % teoreettisesta, sulamispiste 171°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen metanoli/vedestä. Yhdisteen ominaiskiertokyky on /a/^= -112°C (c = 1, metanoli).

Esimerkki 2 (menetelmävaihtoehto a) ( + )-2-(D-tetrahydrofurfuryyli )-/(IS , 5S, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ 6,5 g (0,03 moolia) (IS, 5S, 9R)-(+)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania, 2,8 g (0,015 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 5,42 g (0,033 moolia) D-(-)-tetrahydrofurfuryylibromidia pidetään 60 ml:ssa dimetyyliformamidia 9Ό - 100°C:n lämpötilassa 8 tuntia samalla sekoittaen. Kuumentamisen lopettamisen jälkeen reaktioeeokseen lisätään edelleen sekoittaen 150 ml vettä,.jjbka tiputetaan tähän nopeasti. Tällöin eroaa reaktiotuote kiteisenä.

16 63229

Annetaan seistä jääkaapissa yön yli, erotetaan imulla, pestään perusteellisesti useilla annoksilla vettä ja kuivataan 80°C:s8a vakiopainoon. Saanto: 6,3 g = 69,5 % teoreettisesta; sulamispiste 166°C. Metanoli/vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 171°C ja ominaiskiertokyky /oc/^= + 112°C (c = 1, metanoli). Saadun otsikkoyhdisteen yhteydessä on kysymys esimerkin 1 mukaisesti valmistetun yhdisteen optisista antipodeista.

Esimerkki 3 (menetelmävaihtoehto a) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli )-/(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6.7-bentsomorfaani/ 13,0 g (0,06 moolia) (1R, 5R, 9S)-(-)-2 *-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaania, 7,6 g natriumvetykarbonaattia ja 10,9 g (0,066 moolia) D-(-)~tetrahydrofurfuryylibromidia pidetään 120 mlseaa dimetyyliformamidia 95 - 100°C lämpötilassa 14 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti, raakatuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja puhdistettu tuote kiteytetään vesipitoisesta metanolista.

Saanto 12,1 g = 66,5 % teoreettisesta; sulamispiste 141°C, vesipitoisesta metanolsita uudelleenkiteyttämisen jälkeen 144°C. Ominaiskiertokyky /a/p^ = -102°C.

Esimerkki 4 (menetelmävaihtoehto a) (+)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(IS, 5S, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ 6,5 g (0,03 moolia) (IS, 5S, 9R)-(+)-2'-hydroksi-5,9-dimetyy11- 6.7- bentsomorfaania, 3,8 g (0,015 moolia) natirumvetykarbonaattia ja 5,42 g (0,033 moolia) L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidia saatetaan reagoimaan esimerkin 2 mukaisesti ja reaktiotuote eristetään kuvatulla tavalla. Saanto 5,8 g = 64,0 % teoreettisesta; sulamispiste 143°C. Metanoli/vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 144°C ja ominaiskiertokyky /ct^p^ ~ +102°C (c = 1, metanoli). Kyseessä on esimerkin 3 mukaisesti valmistetun aineen optiset antipodit.

17 63229

Esimerkki 5 (menetelmävaihtoehto a) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R, 5R, 9S)-2’-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ ja (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/(lR, 5R, 9S)-2'-hydrokei-5,9-dimetyyli-6, 7-bentsomorfaani/__ 6,5 g (0,05 moolia) (1R, 5R, 9S)-(-)-2*-hydrokei-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania, 3,8 g natriumvetykarbonaattia ja 5,46 g (0,033 moolia) D,L-tetrahydrofurfuryylibromidia sekoitetaan 60ml:ssa dimetyyliformamidia 8 tuntia 100°C:ssa. Kuumennushauteen poistamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään tipottain 300 ml vettä. Reaktiotuote erottuu tällöin kiteisenä. Annetaan seistä yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan 80°C:Öäa, 'joiloin Saadaan 6,35 g otsikkoyhdis-teiden seosta. Emäliuoksesta voidaan saada yhdistettä vielä enemmän. Tätä varten se haihdutetaan tyhjiössä, ravistellaan haihdutusjäännöstä seoksen kanssa, jossa on 50 ml kloroformia ja 50 ml vettä, ja erotetaan erotussuppilossa. Vesikerros uutetaan vielä kerran 25 ml:lla kloroformia, yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä* Haihdutusjäännös (2,0 g) puhdistetaan suodattamalla alumiinioksidikolonnin läpi. Tätä varten se liuotetaan kloroformiin (20 ml) ja annetaan kulkea hitaasti kolonnin läpi, joka sisältää 25 g alumiinioksidia (aktiivisuus 111, neutraali). Tämän jälkeen kolonni pestään 40 mlslla kloroformia ja haihdutetaan yhdistetty suodos tyhjiössä. Haihdutusjäännös (0,6 g) muodostuu molempien otsikkoyhdisteiden seoksesta ja se yhdistetään ensiksi saatujen kiteiden kanssa. Kokonaissaanto 6,95 g = 77 % teoreettisesta. Kiteytetään uudelleen kiehuvasta seoksesta, joka sisältää 160 ml metanolia ja 80 ml vettä, jolloin saadaan 5,5 g kiteitä ja 0,5 g jälkikiteitä. Sulamispiste 164 - 165°C.

Kiteisenä saadut molemmat diastereomeerieet otsikkoyhdisteet voidaan erottaa ja osoittaa ohutlevykromatograafisesti: juoksutinta tolueeni/metanoli 7:3 käytettäessä löytyy piihappogeelilevyiltä (valmislevyt Merck) kaksi täplää, joiden Rf-arvot ovat 0,6 ja ie 63229 0,7 (jodikammio). Samanlainen kuva saadaan esimerkkien 1 ja 3 mukaisesti yksittäin valmistettujen otsikkoyhdisteiden seoksesta, jolloin ensimmäisen yhdisteen Rf-arvo on 0,7 ja jälkimmäisen 0,6.

Esimerkki 6 (menetelmävaihtoehto a) 2-tetrahydrofurfuryy1i-2 '-hydroksi-5,9f3-dimetyy li-6,7-bentsomor-faani (Rasemisten diastereomeerien I ja II seos) 6,5 g (0,03 moolia) ( + )-2'-hydroksi-5,9 β-dimetyyli-6,7-bentsomor-faania, 3,8 g natriumvetykarbonaattia, 5,46 g (0,033 moolia) D,L-tetrahydrofurfuryylibromidia ja 0,4 g kaliumjodidia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti ja reaktiotuote eristetään kuvatulla tavalla ja puhdistetaan kromatograafisesti alumiini-oksidilla. Puhdistettu tuote, kiteytetään 170 ml:sta 70-prosenttista metanolia. Annetaan seistä yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä vesipitoista metanolia ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 7,0 g = 77,5 % teoreettisestaj 144 - 146°C.

Kyseessä on molempien raseemisten diastereomeerien I ja II seos, joka voidaan erottaa ja osoittaa ohutlevykromatograafisesti: käytettäessä eluaattina tolueeni/metanoli 7:3 saadaan piihappo-geelilevyiltä (valmislevyt Merck) kaksi täplää, joiden Rf-arvot ovat 0,6 ja 0,7 (jodikammio). Raseeminen yhdiste I, jonka Rf-arvo on 0,7, muodostuu esimerkin 1 tai 2 mukaisesti erikseen valmistetuista optisista antipodeista. Raseeminen aine II, jonka Rf-arvo on 0,6, muodostuu esimerkkien 3 ja 4 mukaisesti erikseen valmistetuista optisista antipodeista.

Esimerkki 7 (menetelmävaihtoehto a) 2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,90-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani (Raseemisten diastereomeerien I ja II seos) 2,17 g (0,01 moolia) ( + )-2 '-hydrokei-S^g-dimetyyli-ö^-bentso-morfaania, 1,26 g (0,01 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 1,82 g (0,011 moolia) p-tolueenisulfonihappo-tetrahydrofurfuryylieetariä I’ 632 2 9 keitetään 6 tuntia sekoittaen ja refluksoiden seoksessa, jossa on 20 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti, raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti alumiinioksidilla ja yhdistetty tuote kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saanto 2,0 g = 66,5 % teoreettisesta; sulamispiste 144 - 146°C. Kyseessä on samanlainen diastereomeeriseos kuin esimerkissä 6.

Esimerkki 8 (menetelmävaihtoehto b) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomofaani/ ja (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dlmetyyli-6.7-bentsomorfaani/ 2,17 g (0,01 moolia) (1R, 5R, 9S)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania liuotetaan lämmittäen 40 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa ja voimakkaasti sekoittaen 2,5 g kaliumkarbonaattia, joka on liuotettu 4 ml:aan vettä. Tällöin saostuu osa orgaanisesta emäksestä ja karbonaatista hienokitei-senä seoksena. Samalla voimakkaasti sekoittaen tiputetaan suspensioon 30 minuutin kuluessa 2,22 g (0,165 moolia) D,L-tetrahydro-furaani-2-karboksyylihappokloridia ja sekoitetaan sen jälkeen vielä 1 tunti. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 35 ml kloroformia ja 15 ml vettä. l/esifaasi erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan vielä kerran 10 ml:lla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään peräkkäin 10 ml:lla 1 n suolahappoa ja 10 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäänös on (-)-2-(L-tetrahydro-2-furoyyli)- ja (-)-2-(D-tetrahydro-2-furoyyli)-(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänin seos.

Tämä amidi8eo8 liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan 20 minuutin kuluesaa-samalla sekoittaen - jäillä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää 1,2 g litiumalu-miinihydridiä 15 mlissa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen jäähaude poistetaan, sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen 20 6 3 2 2 9 lämpötilassa ja sen jälkeen keitetään 2 tuntia refluksoiden.

Tämän jälkeen jäähdytetään ja reaktioseokseen lisätään tipottain 5 ml vettä samalla sekoittaen.Tähän lisätään 120 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta, ravistellaan erotussuppilossa ja erotetaan faasien eroamisen jälkeen hydrofuraanifaasi (ylempi) raskaammasta faasista. Tetrahydrofuraaniliuos haihdutetaan tyhjiössä, vesikerros uutetaan 25 ml:lla kloroformia. Tetrahydrofu-raaniliuoksen haihdutusjäännös otetaan kloroformiuutteeseen, liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännöksenä saadaan otsikkoyhdisteiden puhdistamatonta seosta (3,3 g), joka kiteytyy jäähdytettäessä. Kiteytetään uudelleen 25 ml:sta 70-prosenttista metanolda ja kuivataan 0O°C:ssa, jolloin saanto on 2,4 g = 79,5 % teoreettisesta, sulamispiste 164 -165°C. Kyseessä on molempien otsikkoyhdisteiden seos, joka saadaan myös esimerkin 5 mukaisesti.

Esimerkki 9 (menetelmävaihtoehto b) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)- ja (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-(1R, 5R. 9S)-21-hydrok8i-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 6,5 g (0,03 moolia) (1R, 5R, 9S)-(-)-2’-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania ja D,L-tetrahydro-2-furoyylikloridia saatetaan reagoimaan esimerkin 10 mukaisesti. Tällä tavoin saatu amidiseos liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista pyridiiniä; liuosta ja 4 g foeforipentaeulf idiia-keitetään 3 tuntia ref luksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan seoksen kansaa, jossa on 150 ml metyleenikloridia ja 150 ml vettä. Erotetaan erotussuppilossa ja vesifaasi uutetaan vielä kerran 50 ml:lla metyleeniklouidiä* Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään peräkkäin jään läsnäollessa 50 ml:lla 2n suolahappoa ja kolme kertaa 50 mltlla vettä. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös, joka muodostuu (-)-2-(D-tetra-hydro-2-tiofuroyyli)- ja (-)-2-(L-tetrahydro-2-tiofuroyyli)-(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin puhdista-mattomasta seoksesta. Haihdutusjäännös pelkistetään esimerkin 10 mukaisesti käyttämällä 2,5 g litiumalumiinihydridiä. Reaktiotuote jatkokäsitellään ja kiteytetään esimerkissä kuvatulla tavalla.

Saanto 1,1 g, sulamispiste 164 - 165°C. Kyseessä on molempien 21 63229 otsikkoyhdisteiden eri tietä (esimerkit 3 ja 8) saatu seos.

Esimerkki 10 (menetelmavaihtoehto c) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)- ja (-)-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R, 5Rt 95)-2'-hydroksi-S.g-dimetyyli-e.T-bentsomorfaani/_ 4,34 g (0,02 moolia) (1R, 5R, 9S)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania muunnetaan esimerkin 12 mukaisesti (-)-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroyyli)- ja (-)-2-(L-tetrahydro-2-tiofuroyyli)-(1R, 5R, 9S)-21-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänin seokseksi. Tätä seosta, absoluuttista asetonia ja 7,5 g metyylijodidia keitetään refluksoiden 2 tuntia samalla estäen kosteuden pääsy.

Sen jälkeen reaktiotuote seostetaan lisäämällä 600 ml absoluuttista eetteriä ja päälle jäävä liuos dekantoidaan selkeytymisen jälkeen. Tällä tavoin saadaan (-)-2-(D-tetrahydro-2-tiofuroyyli)- ja (-)-2-(tetrahydro-2-tiofuroyyli)-(1R, 5R, 9S)-2·-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metojodidin seos. Tämä seos pelkistetään natriumboorihydridillä. Tätä varten saostustuote liuotetaan 40 ml: aan absoluuttista etanolia ja liuokseen lisätään sekoittaen 5 minuutin kuluessa 2,3 g hienoksi jauhettua natriumhydridiä 5 osassa. Lämpötila nousee tällöin 50°C:een. Yhteensä 1 tunnin pituisen reaktioajan jälkeen jäähdytetään ja lisätään tipottain 100 ml 2n suolahappoa. Tämän jälkeen kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Jäähdytetään, säädetään ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan 100 ml:lla kloroformia ja sen jälkeen vielä kerran 50 ml:lla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla alumiinioksidilla ja sen jälkeen kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saanto 0,45 g; sulamispiste 164 -165°C.

Esimerkki 11 (menetelmävaihtoehto d) 2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,93-dimetyyli-6,7-bentsomor faani (Raseemisten diastereomeerlen 1 ja II seos) a) l-tetrahydrofurfuryyli-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli- 4-hydroksi-piperidiini (isomeeriseos ) 22 6 3 2 2 9 24,9 g (0,1 moolia) 2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksipiperidiiniä 200 ml:esa dimetyyliformamidia, jossa on 12,6 g natriumvetykarbonaattia ja 19,7 g (0,12 moolia) tetrahyd-rofurfuryy1ibromidia, sekoitetaan yhdessä 24 tuntia 100°C:ssa.

Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja jäänös ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 150 ml kloroformia ja 100 ml vettä.

Erotetaan erotussuppilossa ja vesifaasi uutetaan vielä kerran 50 ml:lla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsu1faati1la ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla pylväskroma-tograafisesti alumiinioksidilla (700 g, aktiivisuusvaihe III, neutraali) käyttämällä juoksuttimena kloroformia. Puhdasta ainetta sisältävien eluaattien haihduttamisen jälkeen saadaan 16 g jäännöstä, joka saatetaan edelleen reagoimaan seuraavassa reaktiovaihees-sa.

b) Renkaan sulkeminen bentsomorfaani-rengassysteemiksi 16 g L-tetrahydrofurfuryyli-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-diinetyyli- 4-hydroksipiperidiiniä (edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännös) ja 80 g kiteistä fosforihappoa sekoitetaan typpikaasukehän alla 26 tuntia 130°C:ssa. Sen jälkeen laimennetaan 85 ml:lla vettä ja keitetään 5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 150 ml bentseeniä, 150 ml n-butanolia ja 165 ml väkevää ammoniakkia ja ravistellaan hyvin. Orgaaninen kerros erotetaan erotussuppilossa, vesifaasi ravistellaan vielä kaksi kertaa bentseeni/n-butanolin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös (10 g) liuotetaan 50 mlsaan kloroformia ja liuos viedään kromato-graafista käsittelyä varten alumiinioksidikolonniin. Tähän käytetään 200 g alumiinioksidia (aktiivisuusvaihe III, neutraali) ja menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Ohutlevykromatograafisesti (piihappogeeli, kloroformi/metanoli/väkevä ammoniakki 80:20:1) selville saadut jakeet, jolloin täplien Rf-arvot ovat välillä 0,6 ja 0,8, yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä. Tällä tavoin saadaan 4,0 g haihdutusjäännöstä. Tämä sisältää pääosana molempia raseemisia diastereomeerejä 2-tetrahydrofurfuryy11-2'-hydroksi-5,9- 23 63229 dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja niiden saateaineena molempien diastereomeerisiä 2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9 - dimetyyli-6 ,7-bentsomorfaaneja. Jälkimmäisten erottaminen tapahtuu parhaiten py1väskromatograafisesti piihappogeelillä. Tätä varten haihdutusjäännös (4,0 g) liutoetaan 40 mitään seosta, joka sisältää kloroformia, metanolia ja väkevää ammoniakkia tilavuussuhteessa 60:20:1, ja liuos viedään kromatografiakolonniin, joka on valmistettu 400 g:sta piihappogeeliä ja mainitusta liuotinseoksesta. Eluoidaan samalla seoksella ja kootaan eluaatti 25 ml jakeisiin. Jakeet tutkitaan ohutlevykromatograafiseeti. α-sarjan edellä mainitut yhdisteet ovat Rf-arvossa 0,7, etsityt β-sarjan yhdisteet ovat Rf-arvossa 0,8. Kaikki jakeet, jotka sisältävät puhdasta ainetta Rf-arvossa 0,8, yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jää haihdutusjäännöstä 0,5 g, joka kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saanto 0,3 g; sulamispiste 140 - 145°C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen 143 - 146°C.

Esimerkki 12 (menetelmävaihtoehto e) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)- ja (—) — 2 —(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R. 5Rt 9S)-2'-hydroksi-S^-dimetyyli-e^-bentsomorfaani/_ a) (-)-2-(2-okso-4-etoksikarbonyyli-butyyli)-2*-hydroksi-5,96-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 4,34 g (0,02 moolia) (-)-2'-hydroksi-5,96-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 2,52 g natriumvetykarbonaattia ja 4,92 g (0,022 moolia) 5-bromilevuliinihappoetyyliesteriä keitetään refluksodden ja sekoittaen 2 tuntia seoksessa, jossa on 20 ml dimetyyliformamidia ja 50 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 100 ml kloroformia ja 40 ml vettä. Erotussuppilossa erotettu vesifaasi uutetaan vielä kerran 20 ml:lla kloroformia, yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsuflastilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan etanolia samalla lisäten 10 ml 2n eta-nolipitoista suolahappoa ja liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, 24 63229 kunnes se alkaa juuri ja juuri samentua. Reaktiotuote kiteytyy. Annetaan seistä yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla ja pestään etanoli/eetterillä ja lopuksi eetterillä. Kiteet kuivataan 80°Ci···· Saanto 7,6 g = 96 % teoreettisesta; sulamispiste 237 - 239°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteytetty näyte sulaa 241°Ctsea.

b) (-)-2-(2,5-dihydroksi-n-pentyyli)-2,-hydroksi-5,9$-di»etyyii· 6,7-bentsomorfaani (diastereomeeriseos) 7,6 g (0,0192 moolia) (-)-(2-okso-4-etoksikarbonyyli-butyyli)-2,“ hydroksi-5,96-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia muunnetaan vastaavaksi emäkseksi ravistelemalla sitä seoksen kanssa, jossa on 50 ml kloroformia, 50 ml vettä ja 3 ml väkevää ammoniakkia. Emäs . on kloroformifaasissa. Vesifaasi uutetaan vielä kerran 20 milliä kloroformia, yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutus-jäännös pelkistetään litiumalumiinihydridillä. Tätä varten tiputetaan se 76 mlsaan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan samalla sekoittaen tunnin kuluessa jäissä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää 1,0 g litiumalumiinihydridiä 20 mlsssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Lisäyksen jälkeen poistetaan jäähaude, sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 1 tunti ja sen jälkeen keitetään 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisätään tipottain 3 ml vettä ja tämän jälkeen 100 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta. Erotetaan erotussuppilossa ja haihdutetaan (ylempi) orgaaninen * faasi tyhjiössä. Vesifaasi uutetaan kaksi· kertaa 50 ml:11a kloroformia. Tetrahydrofuraanifaasin haihdutusjäännös otetaan yhdistettyihin uutteisiin, liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jää 4 g (-)-2-(2,5-di-hydroksi-n-pentyyli)-2'-hydroksi-5,90-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (molempien diastereomeerien seos; ohutlevykromatogrammi piihappo-geeli-valmislevyillä, Merck, käyttämällä kloroformi/metanoli/väkevä ammoniakkia tilavuussuhteessa 90 : 10: 0,5, Rf-arvo 0,4 tai 0,45).

c) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)- ja (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani

Edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännöstä (4 g) ja 4,0 g p-tolueenisulfonihappoa keitetään refluksoiden 200 mlissa ksyleeniä f 25 .1 63229

45 minuuttia käyttämällä vedenerotinta. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 50 ml kloroformia, 25 ml vettä ja 2,5 ml väkevää ammoniakkia. Erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan vielä kerran 20 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan | natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös (3,5 g) puhdistetaan kromatograafisefeti piihappogeelillä esimerkissä 11 kohdassa b) kuvatulla tavalla. Kiteyttämisen ja vesipitoisesta . ι metanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan · I

0,85 g kiteistä otsikkoyhdistettä, sulamispiste 164 - 165°C.

Esimerkki 13 (menetelmävaihe f) · .# „ j i (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1 R, 5 R, 9 SJ-^'-hydrokei-S^-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanl^_· a) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-(1 R, 5 R, 9 S)-21-bentsoyyIloksi- 5, 9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 3,21 g (0,01 moolia) 2'-bentsoyylioksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentscmor-faania alkyloidaan esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 1,82 g (o,Oli moolia) L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidia, kun mukana on 1,26 g natriumvetykarbonaattia. Reaktioseos jatkokäsitellään vastaavalla tavalla ja reaktiotuote kiteytetään isopropanolista. Saadaan 3,1 g : kiteitä, sulamispiste 228°C.

b) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroksi- 5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 3,1 g (0,765 moolia) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-(1 R, 5 R, 9 S)-2'-bentsoyylioksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania liuotetaan 62 ml:aan metanolia, lisätään 30 ml 2n natriumhydroksidia ja keitetään liuosta 15 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen jäähdytetään, tehdään happameksi 40 ml:11a 2 n suolahappoa ja haihdutetaan tyhjiössä.

Jäännös ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 50 ml kloroformia, 50 ml vettä ja 3 ml väkevää ammoniakkia. Erotetaan erotus- * suppilossa, vesifaasi uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia, yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natrium-

• I

sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. ' 26 63229

Haihdutusjäännös kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti vesipitoisesta metanolista. Saadaan 1,95 g (77 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 170 - 171°C.

Esimerkki 14 (menetelmävaihtoehto g) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli )-/(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/ 2,5 g (0,0795 moolia) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-(1R, 5R, 9S)-2'-metoksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja 2,5 g hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia kuumennetaan 4 tuntia 210°Csssa 25 ml:ssa dietyleeniglykolia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 125 ml:lla vettä, tehdään happamaksi 6 ml:lla väkevää suolahappoa, lisätään 5 ml väkevää ammoniakkia ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla (50, 25, 25 ml).

Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 3 mukaisesti vesipitoisesta metanolista. Saanto 1,6 g r 66,8 % teoreettisesta; sulamispiste 142°C.

Esimerkki 15 (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli )-/(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-d ime tyyli-6,7-bentsomorfaani/-h ydrokloridi 15,3 g (-)-2-(L-tetrahydrofur furyyli )-(1R , 5R, 9S)-2'-hydroksi- 5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania liuotetaan seokseen, jossa on 80 ml etanolia ja 40 ml 2n etanolipitoieta suolahappoa, ja liuokseen lisätään 200 ml absoluuttista eetteriä. Yhdisteen hydrokloridi kiteytyy, annetaan seistä yön yli jäkaapissa, erotetaan imulle ja pestään etanoli/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen eetterillä. Kuivataan ilmassa ja lopuksi 80°C:ssa. Saanto 15,7 g s 18,5 % teoreettisesta; sulamispiste 157°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

27 63229

Esimerkki 16 ( + )-2-(D-tetrahydrofurfuryyli )-/(IS, 5S, 9R)-2'-hydroksi-5,9-di me tyyli-6,7-bentsomorfaani/-hydrokloridi_ Lähtemällä 8,2 g:sta ( + )-2-(D-tetrahydrofurfuryyli )-(IS , 5S, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania saadaan esimerkin 15 mukaisesti 8,0 g (79,1 S teoreettisesta) vastaavaa hydrokloridia, jonka sulamispiste on 257°C. Sulamispiste ei muutu uudelleenkitey-tettäessä.

Esimerkki 17 (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/-hydrokloridi Lähtemällä 14,7 g:sta (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli )-(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänistä saadaan esimerkin 15 mukaisesti 14,8 g (79,6 S teoreettisesta) vastaavaa hydrokloridia, sulamispiste 290 - 291°C, ei muutu uudelleenkitey-tettäessä.

Esimerkki 18 (+)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(IS, 5S, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani/-hydrokloridi Lähtemällä 5,0 g:sta ( + )-2-(L-tetrahydrofurfuryy1i)-(IS , 5S, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanista saadaan esimerkin 15 mukaisesti 5,4 g (79,5 % teoreettisesta) vastaavaa hydrokloridia, sulamispiste 290 - 291°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen.

Claims

63229 28 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavia, raseemisia tai diasteeomeerisia ja optisesti aktiivisia 2-tetrahydrofurfu-ryyli-5,98-dimetyyli-6,7-bentsomorfaaneja ja niiden happoadditio-suoloja, joiden yhdisteiden kaava I on -yN—ch2 —-k’0J __/ H I rUrCH3 \2* / \ >===/ CH3 H0/ tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen norbentsomorfaani /H —7N /~Vv"CH3 11 f* CH3 HO saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 111 x—ch2 jossa X on nukleofiilisesti poistettavissa oleva ryhmä, parhaiten halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä aryylisul-fonyy1ioksi-, aralkyyliaulfonyylioksi- tai alkyy1lisulfonyylioksi-ryhmä ; tai 2? 63229 b) pelkistetään kasvan IV mukainen karbonamidi tai tioamidi ϊ ΓΊ IV N />YCH3 /7 C'H3 HO jossa Y on happi- tai rikkiatomi; tai c) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste Y-R2 - (+) C “S^ v / H r—\ l V-CH- ox )-' CHj HO 2 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyyli ryhmä, ja on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni; tai 30 63229 d) suljetaan rengas happamien katalyyttien läsnäollessa yleiskaavojen VII a tai VII b mukaisissa yhdisteissä 1—I / N . Vila ςΚ' H0 /CH2-L0 j N / H VH b f/-\ \/ CH3 \=ZJ
2 CHj HO joissa Z on halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alkoksi-, asyylioksi-, aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksiryhmä; tai e) lohkaistaan vettä kaavan VIII mukaisista yhdisteistä 31 63229 ,c*0 __ / 2 \ / / OH OH / V* /T~yy"cH3 CH 3 HO tai f) suoritetaan esterilohkaisu kaavan IX mukaisisa yhdisteissä / c”2~^ - N IX F~\ Y~ch3 /7 CH3 r4o jossa R4 on epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettu asyyliryhmä; tai g) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan X Mukaisissa yhdisteissä 63229 32 y CH__ / 2 [—-N / CH3 r5o jossa on alkyyli- tai ara Ikyy1iryhmä; ja mahdollisesti muunnetaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuolokseen. Patentkrav 63229 33 Förfarande för framställning av analgetiakt verkande, racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,96-dimety1-6,7-bensomorfaner och deras ayraadditionaaalter, vara föreningar har formeln I -^N-CH2-k0) 1 >r-(\V“CH3 \2’ / '' CH3 HO kännetecknat därav, att a) en norbenaomorfan med formeln II /H —M' CH3 HO omaätte med en förening med formeln III /^0' ui X—CH2 där X är en nukleofilt borttagbar grupp, företrädesvia en halogen-atom, aarakilt klor, brom eller jod, och en aryl-, aulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi- eller alkylaulfonyloxigrupp, eller b) en karbonamid eller tioamld med formeln IV 63229 34 N Γ\ /Η Ιν <f>YCH3 CH3 HO där Y är en syre- eller svavelatom, reduceras, eller c) en förening med formeln V V-R2 I j 1 <+1 / • j--C H /-( l /"CH, )-' CH3 HO 2 där Y avser det samma som ovan, och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, företrädesvis en metylgrupp, och är en anjon av en organisk eller oorganisk syra, eller d) i närvaro av sura katalyter sluts ringen i föreningar med de allmänna formlerna VII a eller VII b 35 63229 fw"“· y=J ch, HO /Η2-<ο^ N y-/ l yi- CH.
3 VH b y—' z ch3 HO där Z är en halogenatom, en hydroxigruppt en alkoxi-, acyloxi-, aryIsulfonyloxi- eller alkylsulfonyloxigrupp, eller e) ur en förening med formeln VIII 63229 36 yCH — / 2 \ / ' OH OH <VI 11 a" /. \ \ / CHi \ / ' CH ho * spjälks vatten, eller f) i föreningar med formeln IX / “»“V - N r~L \a~ch3 \ /—Ix / f CH3 r4o där R4 är en acylgrupp härledd ur en oorganisk eller organisk syra, utförs eterspjälkning, eller g) 1 en förening med formeln X