SU591147A3 - Способ получени 5,9- дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,9 р-ДИЗАМЕШЕННЫХ , 2-ТЕТРАГИДРОФУРФУРИЛ-6,7-БЕНЗОМОРФАНОЬ

1 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ пример избыточный бромид тетрагидрофурфурйла . При нспольэовании менее реакциоииоспсх ,обного алкилирукшего агента, например хлорида гетрагидрофурфурила, реакцию ycKCNр гот добавлением даталити еских или экви- мол рных количеств йодида кали  или натри Целевые продукты обычными методами выдел ют из исходных смесей. В случае необходимости полученные сырые продукты можно очищать с помошью хроматографии на колонне до того как их кристэллизу:Ют в виде оснований или солей. Соединени  обшей формулы (1)  вл ютс  основани ми и могут бь1ть переведены обыч ным образом в соли. Пригодными дл  образовани  соли  вл ютс , например, минеральные кислоты,: такие как сол на , бромистоводородна , йодистовородна , фтористоводородна , серна , фосфорна , азотна , или орг нические кислоты, такие как уксусна , про. пионова , масл на , валерианова , пивалино ва , капронова , щавелева , малонова ,  нтарна , малеинова , фумарова , молочна , пировинограцна , винна , лимонна ,  блочна  бензойна , П -оксибензойна , салицилова , П -аминобензойна , фталева , корична , аскорбинова , 8-хлортеофиллин, метансульфо нова , этанфосфонова . Лежащий в основе соединений общей фо{ мулы (1) нррбензморфан обшей формулы ( И ) имеет три асимметрических центра. Из-за жесткого встраивани  асимметрических центров С-| и Ср в циклическую систему с мостиками и из-за определени  конфигурации относительно асимметрического центра C(f (ограничение на В -р д) лежащие в осно ве обшей формулы (1)норсоединени  общей формулы(ЙУимеютс  лишь в одной рацемической форме и в виде соответствующих оптических антиподов (смотри табл. l). Вследствие замещени  N -тетрагидрофу1 фурилом возникает дополнительный асиммет4 рический центр в молекуле у Cg в кольце тетрагидрсх|1урана. Поэтому следует ожидать что о6и1а  формула (1Увключает два р да (l,l) и (l,2) рацемических диастереомеров и соответствующих оптических антиподов , которые имеютс  благодар  следующим возможтюст м комбинации и приведены в табл. 2. Принципиально невозможно ли1иь с помощью конфигурации определ ть относ щуюс  к оптическим антиподам левоврашаклцуюс  (l,l) и правоврашающуюс  (l,2) форму, так как это определ етс  лишь с помощью измерени  в пол риметре. При измерении оптического вращени  оказалось, что направление вращени  основной структуры формулы (Ц) не измен етс  в результате введени  D (-)- или U в(+)-тетрагип1юфу;1фуршювого радикала. Исходные соединени  общей ф1 рмулы(11) используют в виде рацематов, смеси рацематов или оптически активной формы. В зависимости от примен емых условий реакции и реагентов полученные продукты реакции  вл ютс  или стерически однородными соединени ми или: смес ми из рацемических или оптически активных диастереомеров . Иэ-за их различных химических и физических свойств диастереомеры могут быть разделены известньтми способами, например фракционированной кристаллизацией. Рацемические соединени  методами расщеплени  рацемата могут быть разделены на соот ветствуюипю антиподы. Как видно из табл. 2, если используют обозначение Щ 5Т1, 9S соответственно iS , 5.S , , этим точно определена конфигураци  относительно асимметрического центра е . В противоположность этому при рацемических соединени х нельз  предсказать какой диастереомер имеетс  из обоих возможных диастереомеров. (I)6ia рацемических диастереомера обозначают (+) и различаютс  друг от друга путем добавлени  диастереомер 1, соответственно диасте- реомер 2, причем 1 и 2 означают последовательность выделени . П р и м е р 1, (-)2-Г1 -тетрагидрофурфурил )- (IT, 5 Т, 96 )-2-окси- 5,9 -диметил-6 ,7-бензоморфан. Смесь 6,5 г (о,03 моль) (l R ,511, 9 S )s() , 2-окси-5,9-димети; -6,7-бензоморфана , 3,8 г бикарбоната натри  и 5,46 г (0,033 моль), бромида L -(+)-тетрагидрофурфурила в 60 мл диметилформамида, ра мешива , выдерживают 14 ч :при 95-100с, затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют , встр хива  с 1ОО мл хлороформа и 1ОО мл воды. После отделени  фаз в делительной воронке водный раствор экстрагируют хлороформом ( мл). Хлороформовые растворы объедин ют, промывают 5О мл воды, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Полученный как остаток от упаривани  сырой продукт непосредственно или лучще после очистки хроматографией с окисью алюмини  кристаллизуют. Дл  хроматографии на колонне сырой продукт раствор ют в 7 5 мл хлороформа и раствор нанос т на колонну дл  хроматографии с 10О г окиси алюмини  (степень активности Ш , нейтрально). Кологгау элюируют смееью из 99 об. ч. хлороформа и 1 об. ч. метанола и собирают элюат в фракци х 25 мл. После исследовани  тонкослойной хроматографией содержащие чистое всшептно фракции, объелин ют ii упаривакл- n вакууме. Остаток от упаривани  раствор ю в 35 мл метанола и в раствор добавл ют 35 мл воцы. Вь кристаллиоов1:1ваетс  целевое соединение, которое после сто ни  в течение ночи отсасывают при 2 С, промываютводшлм метанолом и сушат при 80 С выход 5,9 г (65,3%), т.пл. 171 С, неизменна  после перекристаллизации из метано ла-«оаь, td) -112° (с 1; метанол). Приме р 2. ((1)-тетрагидрофу фурил) , 55 , 911 )-2 -oкcи-5,9-димe тил-6,7-бензомотхЬанЛ. 6,5 г (О,03 моль) (is, 5S, 9-R )- (+)-2 -окс№-5,9-диметил-6,7-бензоморфан 3,8 г (0,О15 моль) бикарбоната натри  и 5,42 г (0,033 моль) бромида Б -(-)-тет рагидрофурфурила в ©О мл диметилформамида , размешива , выдерживают 8 ч при 9510О С. Затем к смеси, размешива , приба л ют 150 мл воды по капл м. При этом продукт реакции выдел етс  в кристалличес кой форме. После сто ни  в течение ночи в холодильнике отсасывают, основательно npo мывают несколькими порци ми воды и суша при 80 С до достижени  посто нного веса, выход 6,.3 г (б9,5%)уТ.пл. 166°С. После перекристаллизации из метанола-воды т.пл. 171°С,(1 +112° ( с 1; метанол Полученное таким образом целевое соединение . вл етс  оптическим антиподом вещества , полученного в примере 1. Примерз. (-)-2-(D -тетрагидрофурфурил )- (1 Т, 51, 9 S )-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан1 . 13,0 г (о,Об моль) (11, 5Tt, 8S) 2-окси-5 ,9-димети№-6,7-бензоморфана 7,6 г бикарбоната натри  и 1О,9 г (о,Обе моль) бромида Б -(-)-тетрагйдро- Фурфурила и 120 мл диметилформамида, размешива , выдерживают 14 ч при 95- 100 С. Переработку провод т аналогично примеру 1, сырой -продукт очищают хроматографией на колонне и очищенный продукт ИЗ водного метанола, вы криста ллизовы вают 12,1 г (б6,5%),т.пл. 141°С, посл выход перекристаллизации из водного метанола т.пл. 144°C,d -102°. П р и .м е р 4. (+) - 2 -(ц -тетрагидрофурфурил )-(15 , 55, 9 )-2-QKCИ-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан . 6,5 г (о,03 моль) (is, 55, 91)- (+)-2 -окс№-5,9-диметил-6,7-бензоморфана , 3,8 г (O,6l5 моль) бикарбоната нат«ри  и 5,42 г (о,033 моль) бромида It -(+)-тетрагидрофурфурила обрабатывают аналогично примеру 2 и целевой продукт выдел ют как описано в эгом примере, выход 5,8 г (64,0%), т.пл. 143 С, после .перекристаллизации из метанола-водь: т.пл. 14--} c, (с1; мота1Г.-т). ||,,пученное таким образом целопое с(.1ппи1 01пи  вл етс  оптическим антииопо.м гюшептпп, полученного в примере 3. Пример 5. (-)-2-( Ь -тет11агил)|)фурфурил )- (11 , 5R , 95 )-2-окси-Г5,9-диметил-в ,7-бенооморфан . 6,5 г (0,03 моль) (1К, 5 Я, 9S )« .(-)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензомо1тфаиа, 3,8 г бикарбоната натри  н 5,46 г (о,033 моль) бромида Li -тетрагидрофуу фурила в 60 мл димети тформамида размеи1ивают 8 ч при 10О С. После удалени  нагревательной бани к смеси по капл м доба} Л5ПОТ ЗОО мл воды, при этом продукт выдел етс  в кристаллической форме, оставл ют сто ть в течение ночи в холодилЕ.нике, отсасывают , промывают три раза водой, сушат при 80 С и получают 6,35 г смеси вышеприведенных соединений. Из маточного {юстпора можно получать еще другое вошестпо. Дл  этого его упаривают в вакууме, остаток от упаривани  встр хивают с 50 мл хлороформа и 50 мл воды и отдел ют в .пе- лительной воронке. Водный слой еше раз экстрагируют 25 мл хлороформа, обьединоЕ ные хлороформовые растворы промывают водой , сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток от упари1«ни  (2,0 г) очищают путем фильтрации через колонну из окиси алюмини . Дл  этого раствор ют в х; ороформе (2О мл) и раствор медленно подают через колонну из 25 г окиси алюмини  (степень активности Ц1 , нейтрально). Зат.ем колонну дополнительно промывают 4О мл хлороформа и упаривают об1 еди}1еп- ные фильтраты в вакууме. Остаток от упаривани  (0,6 г), состо щий из смеси обоих , вышеприведенных соединений, объедин ют с полученным в начале кристаллизатом. Обпшй выход 6,95 г (77%), после перекристаллизации из кип щей смеси из 160 мл метанола и 80 мл воды выдел ют 5,5 г кристаллизата и-О,5 г второго кристаллизата. Т.пл. 164-165 С. Оба полученные как кристаллизат диастоеомерные вышеприведенные соединени  выел ют и определ ют с помощью тонкослойой хроматографии на плитах из силикпгел  (готовые плиты фирмы Merck), после хромаографии с растворителем толуол-метанол (7:3) получают два п тна ве1Ц€к;тва с Rr ,6 и 0,7.. То ,же самое получают н при меси полученных отдельно в примерах 1 и соединений, причем первое имеет 1 0,7 второе R г 0,6. П р и м е р 6. 2-Тетрагидрофу)г)фу 11Л2 -окси-5,9- ft-диметил-6,7-бензомо)х|)он (смесь рацемических днастереомеров 1 и 2) 6,5 г (0,03 моль) (),9 |V -димети/ -6,7-бенэоморфбна, 3,8 г бикарбоната натри , 5,46 г (О,033 мопь) i6jx)MHAa Ю , L -тетрагидрофурфурила и 0,4 йодида кали  подвергают взаимодействию анапогич но примеру 1, продукт реакции выдел ют, как описано в этом примере,и очищают хро. матографией на окиси алюмини . Очищенное вещество выкристаллизовывают из 170 мл 7 0%-ного метанола. После стоз ни  в ночи в холодильнике отсасывают, промывают небольшим количеством водного метанола и сушат при 80 С. &.1ход 7,0 г (77,5%), т.пл. 144-146°С. Полученное таким образом вещество  вл етс  смесью обоих рацемических диастереомеров 1 и 2, которые раздел ют и определ ют тонкослойной хроматографией на плитах из силикагел  (готовые плиты фирмы Mepck), после хроматографии с растворителем (толуол-метанол; 7:3) получают два п тна вещества с ,6 ,7. Рацемическое вещество 1 с ,7 состо ит из полученных отдельно в примерах 1 или 2 оптических антиподов. Рацемическое вещество 2 cTRt 0,6 состоит из полученных отдельно в примере 3 или 4 оптических антиподов. П р и м е р 7. 2-Тетрагидрофурфури№-2 ,9|i-диметил-6,7-бензоморфан (смесь из рацемических диастереомеров 1 и 2). 2Д7 г (0,01 моль) (t )-2-.окси-5 ,9р-димети№-6,7- нзоморфана, 1,26 г (О,О1 моль) бикарбоната натри  и 1,82 г (OjQll моль) тетрагидрофурфурилового эф1ь pia п -толуолсульфркислоты в смеси 20 мл диметилформамида и 25 мл тетрагидрофу- рана, размешива , 6 ч дип т т с обратным холодильником. Аналогично примеру 1 сыро продукт очищают хроматографией на окиси алюмини  и очищенный продукт выкристаллизовывают из водного метанола, выход 2,О г (66,5%); т.пл. 144-14б С. Имеетс  аналоги нa  примеру 6 смесь диастереомеров . П р и м е р 8, 2-( Ь -тетраги дрофурфурил )-(1Л, 51. 9 S )-2-окси-5-фенил-9-метилч .6,7- ензоМорфан. Смесь 3,16 г (Ю ммоль) хлоргидрата (.1 Я, 5 TJ, 9 S )-(-)-2-окси-5- Ьешш-9-метил-6 ,7-бенэоморфана, 1,82 г ( Ц ммоль) бромида L (+ )-тетрагидрофурфурила и 2,52 г (ЗО ммоль) бикарбоната натри  в 50 мл диметилформамида при 10О С разме шивают до окончани  реакции (4-6 ч) и упаривают при 70 С в вакууме. Остаток распредел ют на 100 мл хлористого мети« лепй (2О мл Н -бутанола и 5О мл воды),  лтем встр51хипают органическую фазу еше 50 7 5 раз, каждый раз с 50 мл воды и после отделени  ее сушат над суль4)атг.)м натри  и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества этанола и получают .2,6 г (71,6%) целевого соединени , т.пл. 192-19 8°С. Прим ер 9. 2-( Б -тетрагидрофурфурил )(1К, 5И , 9 5)-2-окси-5-фенил-9-метил-6 ,7-бенэоморфан J . Исход  из хлоргидрата (Ш , 5Т1, 9 S )- (-)-2 -оксиц5-фени;ь.9-метил-6,7-бензоморфана и бромида D -(-)-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 8 получают целевое соединение, выход 69,8%, т.пл. 145146 С (из этанола). Пример О. Хлрргидрат (-)-2 (ii-тетрагидрофурфурил)-(1К , 51, 95)-2-окс -5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана. 15,3 г (-)-2-(L-тетрагидрофурфурил)- (iR , 51, 95 )-2-окси-5,9-диметил-6,7бензоморфана растворгпот в 80 мл этанола и 4О мл 2 н. этатголыгой сол ной кислоты, раствор смешивают с 200 мл абсолютного эфира, при этом кристаллизуетс  хлоргиорат вещества. После сто ни  в течение ночи в холодильнике отсасывают и промывают этанолом-: эфиром (l:l), затем эфиром, сушат на воздухе и при 80 С. Выход 15,7 г (81,5%), т.пл. 257 С, котора  не измен ерс  после перекристаллизации из этанола-эфира . П р и м е р 11. Хлоргидрат ()-2-(Dтетрагидрофурфурил )-(16 , 5Ь, 911 -2 -окс№-5,9-диметил-6,7-бензоморфана . Исход  из 8,2 г (+ )-2-(1)-тетрагидрофурфурил )-(1а ,55, 9К)-2-окси-5,9-диметил-6 ,7--бензоморфана аналогично примеру 10 получают 8,0 г (79,1%) целевого соединени  с т:пл. 257 С, котора  не измен етс  после перекристаллизации. Пример 12. Хлоргидрат (-)-2 -(Dтетрагидр (эфурфурил)-(1 R, 5 К,9 S )-2 -окси-5 ,9-димети№-6,7-бензоморфана. Исход  из 14,7 г (- -2- D-тeтpaгидpc фypфypил )-, 51, 9S )-2-окси-5,9-димети№ .6,7-бензоморфана аналогично примеру 10 получают 14,8 г (79,6%) целевого соединени  с т.пл. 29О-291°С, котора  не измен етс  после перекристаллизагщи. Пример 13. Хлоргидрат (+)-2 (Ь-тетрагидрофурфурил)-(is , 55 , 9Т)2-окси-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана. Исход  из 5,0 г (+)-2-(Ц-тeтpaгидpoypфypил )-(lS , 5S, 9ц)-2-окси-5,9диметилбензоморфана аналогично примеру Ю получают 5,4 г (79,5%) целевого соеди.ени  с т. пл. 29О-291 С, котора  после ерекристаллизации не измен етс .

9

Обозначение

Форма II

891147

10 Таблица 1

Конфигураци 

Таблица 2