SU612631A3 - Способ получени -(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов или их солей - Google Patents

Claims (2)

1. кое R,S -соединение общей формулы 3 в качестве продукта реакции получают соединение формулы 1а или 16 в виде отдельных диастереомеров или смесь обоих диастереомеров. Смесь при необходимости можно ра делить известными способами, наприме путем кристаллизации основани  или его солей или путем хроматографии на колонне. В качестве алкилирующего средства используют, например, тетрагидрофурфурилгалогениды , в частности хлор ды, бромиды или йодиды, и тетрагидроф фуриловый эфир сильных кислот, в час ности сульфокислот. Дл  синтеза стерически чистых ;иастереомеров примен ют сложные эфи ры (+)-камфора- |Ь-сульфокислоты и . R -или S -тетрагидрофурфуриловых спиртов, получаемых путем взаимодействи  рацемических тетрагидрофурфури ловых спиртов с хлоридом (+)-камфора - J4 -сульфокислоты и отделени  получ ной при этом диастереометричной смес сложного эфира кристаллизацией. Дл  более полного превращени  но роксиморфона используют рассчетное количество алкилирующего соединени  общей-формулы 3 или его избыток. При употреблении инертных алкилирующих .средств, таких как тетрагидрофур фурилхлрриды, процесс предпочтительн провод т в присутствии йодида натри  или кали . Дл  полного превращени  алкилирование желательно вести в при сутствии св зывающего кислоту средст ва, .такого .как триэтиламин, дициклогексилэтиламин , карбонат кали , карбонат натри , окись кальци , бикарбонат кали  или бикарбонат натри . В качестве органического растворител  предпочтительно используют хлороформ, толуол, нитрометан, тетра гидрофуран, диметилформамид или смес этих или подобных им растворителей. Полученные предлагаемым способом продукты реакции можно выдел ть с помЬщью известных методов. Сырые продукты можно очищать известными способами, перед тем как в форме основани  или его солей подвергать кристаллизации. Используемые в качестве исходных соединений общей формулы 3 оптически активные тетрагидрофурфурилбромиды получают из известных оптически актив ных спиртов бромированием трибромидом фосфора: ( +)- R-тетрагидрофурфурилбромид, т.кип, 66-67°С/16 мм рт.ст., oL, +3,9- (с 5%, нитромета ( -)- S-тетрагидрофурфурилбромид, т.кип. 67 °.С/1б.мм рт.ст,, . сС1 + 3,8° (с 5%, нитрометан) Диастереомерные тетрагидрофурфуаловые эфиры (+)-камфора- р-сульфокислоты общей формулы 3 получают как продукт реакции, взаимодействи  хлорида (+)-камфора- Р -сульфокислоты с рацемическим тетрагидрофурфуриловым спиртом в пиридине. Путем кристаллизации диастереомерной смеси из четырёххлорйстого углерода/петролейного эфира отдел ют Т1 -тетрагидрофурфуриловый эфир (+)-камфора- р-сульфокислоты и S -тетрагидрофурфуриловый эфир (+)камфора- р-сульфокислоты. Послений после перекристаллизации из четыреххлористого углерода и петролейного эфира плавитс  при 66-бТ С. Соединени  формул 1а и 16  вл ютс  основани ми и обычными приемами могут .быть переведены в их кислотноаддитивные соли. Пригодными дл  солеобразовани  кислотами  вл ютс , например , минеральные кислоты, такие как сол на , бромистоводородна , йодист.оводородна , фтористоводородна , серна , фосфорна , азотна ,.или органические кислоты, такие как уксусна , пропионова , масл на , валерианова , пивалинова , капронова , щавелева , малонова ,  нтарна , малеинова , фумарова , молочна , пировиноградна , винна , лимонна ,  блочна , бензойна , -П -оксибенэойна , П-аминобензойна , фталева , корична , аскорбинова  кислота, 8-хлортеофиллин, метансульфокислота или этанфосфонова  кислота. П РИМ е р 1.Диастереомерна  смесь из гидрохлорида N - {Т -тетра-. гидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорида N -(S-тетрагидрофурфурил )нороксиморфона. . 5,75 г (Oj02 моль) нороксиморфона , 8,25-г (0,05 моль) рацемического тетрагидрофурфурилбромида, 6,3 г (0,075 моль) бикарбоната натри  и 3,32 г (0,02 Моль) йодида кали  размешивают в 50 мл диметилфОрмамида в течение 8 час при 100 С.. Затем упарив ют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом (100 мл) и водой (100 мл) путем встр хивани . После отделени  в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл. хлороформа. Соединенные хлороформовые фазы два раза, каждый раз по ; 50 мл, промывают водой, суща.т сульфатом натри  и упаривают в вакуу е. Получают 8 г остатка от упаривани  (темно-коричневое масло), состо щего из неочищенной смеси обоцх стереоизомерных .N - (тетрагидрофурфурил) норок-. симорфанов. С цомощью тонкослойной хроматографии (силикагель, хлороформ/ /метан/концентрированный аммиак 95:5:0,1) определ ют оба. диастереомера после выделени  йодистым паром в виде п тен с коэффициентами К| 0,3 (R -тетрагидрофурфуриЛпроизводное) и 0,4 (S -тетрагидрофурфурилпроизводное ) . Остаток от упаривани  раствор ют в 40 мл этанола .и раствор подкисл ют 8. мл этанольного 2,5 н. НС. При это начинаетс  кристаллизаци , которую довод т до конца путем постепенного добавлени  абсолютного эфира (10-20 м Смесь на ночь оставл ют в холодильни ке, затем отсасывают и промывают сме сью из этанола и простого эфира (1:1 а затем простым эфиром. Кристаллизат высушивают сначала на воздухе, затем при . Получают 4,4 г (53,8%) смеси указанных соединений , т.пл. З05с (разложение). После перекристаллизации из этанола смесь плавитс  при З15с (разложение Пример 2. Гидрохлорид N -CR -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорид N - ( В -тетрагидрофурфурил )нороксиморфона. 5,75 г (0,02 моль) нороксиморфона аналогично примеру 1 подвергают вза-имодействию с 8,26 г (0,05 моль) рацемического тетрагидрофурфурилброми да. Получаемую после разделени  реакционной смеси неочищенную диастереомерную смесь раздел ют с помощью тонк слойной хроматографии на колонне. Дл  этой цели раствор ют ее в 80 мл растворител  из хлороформа/метанола/концентрировакного аммиака в соотношении 90:10:0,1 (по объему), и этот раствор подают в колонну дл  хроматографии, снаб кенную 1,5 г силикагел  и указанным элюатом. Через колонну пропускают элюат и получаемые при этом отдельные фракции собирают и подвергают их тон кослойной хроматографии. Содержащие чистый N -(К-тетрагидрофурфурил)норок симорфон (,3) фракции соедин ют и содержащие чистый N - (S-тетрагидрофур фурил)нороксиморфон ( Ч 0,4) фракции также соедин ют и упаривают в вакууме Полученные в виде остатков от упаривани  основани  аналогично примеру 1 перевод т в сбответствующие гидрохлориды . Получают 1,4 г гидрохлорида . N -(В -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона , .т.пл. 318°С (разложение и 1,2 г гидрохлорида N -(S -тетрагидрофурфурил ) нороксиморфона, т.пл. 316 (разложение). После перекристаллизации из этанола чистые вещества плав тс  при 321°С (разложение) и (разложение). Пример 3. Гидрохлорид . N -(1 -тетрагидрофурфурил)нороксимор фона. 6,48 г (0,02 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 3,64 г (0,022 моль) R - { + )-тетрагидрофурфурилбромида, 4,2 г (0,05 моль) бикарбоната натри  и 3,32 г (0,02 моль) йодида кали  в 50 мл диметилформамида в течение 20 час, размешива , .нагревают до 100 Затем Смесь упаривают в вакууме и остаток аналогично примеру 1 путем распределени  между хлороформом и водой переработывают. Остаток от упаривани  хлороформойой фазы состоит из чистого продукта реакции, который хроматографичести очищают окисью алюмини . Его раствор ют снова в 50-100 мл хлороформа и раствор фильтруют на колонне с 150 г окиси алюмини  (нейтральна , активность 5 ) Элюируют сначала хлороформом , затем хлороформом/метанолом (99:1) и затем хлороформом/метанолом (98:2). Фракции собирают и отдельные фракции исследуют с помощью тонкослойной.хроматографии. Фракции с желаемым веществом соедин ют и упаривают в вакууме.. Остаток от упаривани  состоит из N - (Т -тетрагидрофурфурил ) нороксиморфона, который аналогично примеру 1 перевод т в его гидрохлорид, выход 2,4 г (29,7%), т.пл. З17с (разложение). После перекристаллизации из 100 мл этанола и 75 мл простого эфира вещество плавитс  при З17с (разложение), , 5(с 1,95%, этанол). Пример 4. Гидрохлорид N -(S-тетрагидрофурфурил )нороксиморфона.. 16,2 г (0,05 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 17,4 г (0,055 моль) R -тетрагидрофурфурилового эфира ( + ).-камфора- р)-сульфокислрты, 10,5 г (0,075 моль) бикарбоната натри  и 7,5 г (0,05 моль) йодида натри  в 250 мл диметилформамида, размешива , в течение 20 час нагревают до ЮОс. Затем смесь аналогично примеру 1 перерабатывают и основание перевод т в гидрохлорид. Получают 6,0 j (37,1%) кристаллизатд, с т.пл. 318 С (разложение ) , путем перекристаллизации из метанола/простого эфира температуру плавлени  повышают до 321°C,C(i3 -173 , l (с 1,95%, этанол) Пример 5. N-(S -Тетрагидрофурфурил ) нороксиморфон из гидрохлорида N -( S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона . 9,5 г гидрохлорида N -(S -тетрагидрофурфурилТнороксиморфона с 200 мл хлороформа, 100 мл воды и избыточным аммиаком экстрагируют путем встр хивани . Отделенна  хлороформова  фаза содержит выделенный из гидрохлорида N -(S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфон . После сушки сульфатом натри  хлороформовый раствор упаривают в вакууме . Остаток раствор ют смесью 55 мл хлороформа и 6 мл метанола и к раствору добавл ют 20 мл простого эфира и 20 мл петролейного эфира. Из раствора кристаллизуетс  N -(S -тетрагидрофурфурил ) нороксиморфон , который цосле отстаивани  в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают и сушат при , выход 8,0.г т.пл. 125 С (не измен етс  при перекристаллизации ) . Пример 6. Диастереомёрна  смесь из гидробромида N -(-тетрагидрофурфурил )нороксиморфона и гидробромида N -(S-тетрагндрофурфурил) нороксиморфона. 1,5 г полученной согласно примеру смеси диастереомёрных гидрохлоридов, аналогично примеру 5, превращают в соответствующую смесь диастереомерного основани , получаемую как остаток от упаривани  хлороформового экстракта . Спиртовой раствор этого остатка (примерно 10 мл) подкисл ют 65%-ной бромистоводородной кислотой и добавл  простой эфир до начала помутнени . Кристаллизуетс  смесь диастереомёрных гидробромидов (1,0 г) которые плав тс  при 325°С. Пример 7. N-(R -ТетрагидроФУрфурил ) нороксиморфонгидрохлорид. 6,48 г (0,02 моль) нороксиморфонгидрохлорида , 3 г (О,025.моль) К -(+) -тетрагидрофурфурилхлорида и 3,32 г йодида кади  в 50 мл Диметилформамида в течение 25 час при размешивании наг ревают до ll6°C; Затем смесь аналогич но примеру 3 перерабатывают и перекри таллизовьшают. Выход составл ет 3,3 г (40,8%), т.пл. 317°С (разложение), Примео 8,N -(S -Тетрагидрофурфурил )нороксиморфон-гидрохлорид, 3,24 г (0,01 моль) нороксиморфонгидрохлорида , 3,2 г (0,015 моль) К -(+)-тетрагидрофурфурил-йодида в 50 мл Диметилформамида в течение 15 час нагревают с обратным холодильНИКОМ , Затем после переработки и перекристаллизации аналогично примеру 3 получают 4,1 г (50,6%) гидрохлот ,пл, 317°С (разложение). П р и м е р 9, Повтор ют пример 8, но реакцию провод т в среде хлороформа при температуре кипени  последнего (6.) в течение 35 час. Выход целевого продукта составл ет 3,1 г (38,2%), т,пл. 317 С (разложение Формула изобретени  1. Способ получени  N -(тетрагидрофурфурил )нороксиморфонов формулы О ли их соЛей, отличающийс  ем, чти -)-нороксиморфон.формулы -N-H НО О О подвергают взаимодействию с тетрагидрофурфилом общей формулы где X - атом хлора, брома, йода или (+)-камфора- Р -сульфонилоксигрупв среде органического растворител  при 60-155с с последующим. выделением целевого продукта в виде смеси обоих диастереомеров, отдельных диастереомеров или в виде соли,
2. 2.Способ по п,1, отличающ и и с   тем, что в качестве органического растворител  используют диметилформамид. 3,Способ по п,1,отличаю1Д и и с   тем, что процесс пройод т в присутствии св зывающего кислоту средств а,. : . 4.Способ по п,3, о .т л и ч а ющ и и с   тем, что в качестве св эыг вающрго кислоту средства используют бикарбонат натри . 5,Способ по п.1, отличающийс  тем, что процесс провод т в присутствии йодида натри  или кгши , Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: . 1W Патент СССР по за вке 1962620/23- 04, кл. С 07 D 489/00, 12.09,73.