Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych diastereomerów N-tetrahydrofurfurylo- -noroksymorfonu o wzorze ogólnym 1, przy czym wzór 1 okresla diastereomer z reszta N-/R-tetra- hydrofurfurylowa/ i diastereomer z reszta N-/S- -tetrahydrofurfurylowa/ oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 wywodza sie z podstawowe¬ go zwiazku noroksymorfonu. Ten ostatni jest jed¬ nym z stereoizomerów odpowiadajacych wzorowi strukturalnemu 2, otrzymywanym z tebainy w po¬ staci przestrzennie jednorodnej. Charakterystyka noroksymorfonu okresla jednoznacznie ten lewo- skretny stereoizomer.Do czasteczki noroksymorfonu zostaje wprowa¬ dzone nowe centrum asymetrii za pomoca reszty N-/tetrahydrofurfurylowej/. Budowie N-/tetrahy- drofurfurylo/-noroksymorfonu odpowiadaja wiec dwa diastereomery o wzorze 1, które róznia sie tylko w kofiguracji reszty N-tetrahydrofurfurylo- wej przy atomie wegla w pozycji 2'. Otrzymywa¬ nie obu tych zwiazków jest wlasnie przedmiotem wynalazku. Przestrzenne podporzadkowanie wyni¬ ka z nizej opisanych syntez z noroksymorfonu i pochodnych /+/-R- lub /—/-S-tetrahydrofurfury- lowych.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie wedlug wynalazku przez ketalowe roz¬ szczepienie zwiazku o wzorze ogólnym 2 w któ- Tym Z oznacza grupe ketalowa, np. grupe bisalko- 20 30 ksylowa o 1—4 atomach wegla w -grupach alkoksy- lowych lub grupe a, (o-dwuoksyalkilenowa o 2—4 atomach wegla, w szczególnosci grupe etylenodwu- oksylowa.Rozszczepienie ketalowe prowadzi sie za pomoca rozcienczonego kwasu. Skutecznie reakcje prowa¬ dzi sie w organicznym rozpuszczalniku, w którym ketal o wzorze 2 oraz stosowany do rozszczepienia kwas, rozpuszcza sie. Granice temperatur reakcji wynosza od 0° do okolo 100°C.Otrzymane sposobem opisanym produkty reakcji wyodrebnia sie za pomoca znanych metod labora¬ toryjnych. Otrzymane surowe produkty ewentual¬ nie poddaje sie znanym operacjom oczyszczania, zanim sie je w postaci zasad lub ich soli krysta¬ lizuje.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje noroksymorfonu wzglednie ketalu noroksymorfonu o wzorze 3, w którym Y ma wy¬ zej podane znaczenie, z chlorkiem kwasu tetra- hydrofurano-2-karboksylowego i nastepnie ewen¬ tualnie ketalizowanie, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym Z ma wyzej podane znaczenie i R8 oznacza atom wodoru lub grupe tetrahydro-2-furoilowa. Zwiazki te nastepnie re¬ dukuje sie wodorkiem litowoglinówym do zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 4 mozna ponad to przez tono¬ wanie pieciosiarczkiem fosforu przeprowadzic w zwiazki o wzorze 5, w którym R* i Z maja wyzej 110 7243 110 724 4 podane znaczenie, i które mozna przeksztalcic jod¬ kiem metylu w zwiazki o wzorze 6, w którym R* i Z maja znaczenie podane wyzej i x(-) oznacza anion nieorganicznego lub organicznego kwasu.Zwiazki o wzorach ogólnych 5 i 6 przeprowadza sie przez redukcje za pomoca kompleksowych wo¬ dorków metalu w zwiazki o wzorze ogólnym 2.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 sa zasadami i mozna je w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie *¦ dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpo¬ wiednimi do tworzenia soli kwasami sa, np. kwa¬ sy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodo- rowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propinowy, maslowy, waleria¬ nowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malo- nowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mleko¬ wy, gronowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, ben- zeosowy, p-hydrobenzeosowy, salicylowy, p-amiino- benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy lub eta- nofosfonowy.Obydwa zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja analgetyczne i antagonistycz- ne wobec morfiny dzialanie. W N-/R-tetrahydro- furfurylo/-noroksymorfonie analgeza wysuwa sie na pierwszy plan i osiaga 50-krotna moc morfiny, co stwierdzono za pomoca testu Writhing'a na myszach przy stosowaniu podskórnym. Pod wzgle¬ dem antagonistycznego dzialania substancja ta po¬ siada y5—73 mocy dzialania Nalorphin'y.W przeciwinestwie do tego w N-/S-tetrahydrofur- furylo/-noroksymorfonie przy prawie takim samym dzialaniu arftagonistycznym dzialanie analgetyczne pozostaje zupelnie w tyle. Jak na podstawie anta- gonistycznego dzialania nalezalo oczekiwac, zwiaz¬ ki o wzorze la i Ib nie posiadaja obrazu dzialania w rodzaju morfiny, takiego jak Straubsches — Schwanz — Phenomen i Manegetrieb u myszy. Na podstawie panujacego naukowego mniemania na¬ lezy uwalac, ze takie zwiazki nie powoduja u lu¬ dzi zadnego nalogu. Równiez w najwyzszym za¬ kresie dawek poddawanych badaniom az do 10.000-krotnej ED& analgezy nie zaobserwowano dzialan ubocznych jakiegokolwiek rodzaju, co wskazuje na tak szeroki zakres terapeutyczny, ja¬ ki nie wystepuje u innych mocnych srodków analgetycznych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doustnie lub pozajelito- wo. Dawki do stosowania dojelitowego wynosza od okolo 0,5 do 100 mg, zwlaszcza 1—20 mg.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwa¬ sami mozna laczyc z innymi usmierzajacymi ból srodkami lub z innego rodzaju substancjami czyn¬ nymi, np. z srodkami uspakajajacymi, odprezaja¬ cymi, znieczulajacymi. Odpowiednimi galenowymi postaciami Uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny, proszki lub emulsje, przy czym stosuje sie do ich wytwarzania znane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki roz- kruszajace luib nadajace poslizg lub substancje po¬ wodujace przedluzone dzialanie. Wytwarzanie tego rodzaju galenowych form uzytkowych zachodzi znanymi sposobami.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie sporzadzo¬ nych analogicznie do tabletek, rdzenT znanymi po¬ wlokami drazowymi, stosujac srodki takie jak, np. poliwinylopirolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci, rdzen moze sie równiez skladac z kilku warstw, przy czym znaj¬ duja zastosowanie substancje pomocnicze, wymie¬ nione wyzej przy tabletkach.Soki zawierajace substancje czynna wzglednie substancje czynne moga zawierac dodatkowo sro¬ dek slodzacy, taki jak sacharyna, cykiaminian, gli¬ ceryna lub cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. substancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt .pomaranczowy. Poza tym moga za¬ wierac pomocnicze substancje zawieszajace lub za¬ geszczajace, takie jak sól sodowa karboksymety- locelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty konden¬ sacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub substancje konserwujace, np. p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem np. srodka konserwujacego-, ta¬ kiego jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, takiego jak komplekson. Otrzymywany roztworem napelnia sie fiolki injekcyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub substancje czynne wytwarza sie, np. przez zmie¬ szanie substancji czynnnej z obojetnym nosnikiem, takim jak cukier mlekowy lub sorbit i mieszani¬ na ta napelnia sie kaspulki zelatynowe.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie substancji czynnych z znanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. Mieszanina diastereomerów chlorowodorku N-/R-tetrahydrofurfurylo/-noroksy- morfonu i chlorowodorku N-/S-tetrahyd'rofurfury- lo/-noroksymorfonu a) N-/tetrahydro-2-furoilo/-inoroksymorfon (mie¬ szanina diastereomerów) 9,86 g (0,03 mola) chloro¬ wodorku noroksymorfonu rozpuszcza sie w 120 ml metanolu. Roztwór zadaje sie energicznie, miesza¬ jac roztworem 15 g weglanu potasowego w 24 ml wody. Do powstalej zawiesiny dodaje sie dalej mieszajac 7,55 g (0,051 mola) chlorku kwasu te- trahydrofurano-2-karboksylowego w postaci 5 por¬ cji, wprowadzanych w ciagu 30 minut. Nastepnie miesza sie jeszcze przez 1 godzine, po czym odpa¬ rowuje w prózni. Pozostalosc wytrzasa sie z 150 ml chloroformu i 50 ml wody. Po rozdzieleniu w rozdzielaczu faze wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chloroformu i polaczone fazy chloroformowe przemywa sie kolejno 50 ml lnHCl i 50 ml wody.Po wysuszeniu siarczanem sodowym i odparo¬ waniu w prózni pozostalosc sklada sie z mieszani¬ ny diastereomerów N-/tetrahydro-2-furoilo/-no- roksymorfonu. b) Ketalizowanie diastereomerów N-/tetrahydro- -2-furoilo/-inoroksymorfonu Pozostalosc po odparowaniu z poprzedniego sta¬ dium reakcji z 50 ml glikolu etylenowego i 1 g. 10 15 20 25 30 35 40 46 50 555 110 724 6 kwasu p-toluenosulfonowego utrzymuje sie przez 2 godziny w prózni (0,01 mm Hg) w temperaturze 80°C. Nastepnie oziebia sie i miesza z roztworem 15 g weglanu sodowego w 45 ml wody. Ekstrahuje sie chloroformem (50,25 i jeszcze raz 25 ml), prze¬ mywa polaczone ekstrakty chloroformowe roztwo¬ rem sody i po wysuszeniu siarczanem sodowym oojparowuje w prózni. Pozostalosc sklada sie z etyleno-ketalu diastereomerów N-/tetrahydro-2- -furoilo/-noroksymorfonu. c) Redukcja wodorkiem litowoglinowym Pozostalosc po odparowaniu z poprzedniego sta¬ dium reakcji rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu i roztwór podczas mieszania wkrapla do oziebionej lodowata woda zawiesiny 1,52 g (0,04 mola) LiAlH4 w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Nastepnie miesza sie dalej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do wrzenia przez 2 godziny pod chlodni¬ ca zwrotna. Nastepnie oziebia? sie i podczas mie¬ szania zadaje kroplami woda (3 ml) oraz wytrzasa z 225 ml nasyconego roztworu winianu dwuamo- nowego. Po rozdzieleniu w rozdzielaczu roztwór tetrahydrofuranu odparowuje sie w prózni. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem (100,50 i jesz¬ cze raz 50 ml). Polaczonymi fazami chloroformo¬ wymi rozpuszcza sie pozostalosc po odparowaniu fazy tetrahydrofuranowej. Roztwór chloroformowy przemywa sie 2X50 ml wody, suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc skla¬ da sie z etylenoketanu diasteomerów N-tetra- hydrofurylo-noroksymorfonu. d) Rozszczepienie ketalowe do diastereomerów N-tetrahydrofurfurylo-noroksymorfonu Produkt z poprzedniego stadium reakcji ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 100 ml 2 n HOl przez 30 minut. Nastepnie zasade uwal¬ nia sie amoniakiem i ekstrahuje chloroformem (100,50 i jeszcze raz 50 ml). Polaczone fazy chlo¬ roformowe przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumno¬ wej na tlenku glinu i oczyszczony produkt prze¬ prowadza w mieszanine chlorowodorków diastereo¬ merów. Otrzymuje sie przy tym 5,53 g (55% w oumesieniu do stosowanego chlorowodorku noro¬ ksymorfonu) krystalizatu o temperaturze topnie¬ nia 306°C (rozklad), która wzrasta po przeKrysia- lizowaniu z ukladu etanol/eter do 315°C (rozklad).Przyklad II. Mieszanina diastereomerów chlorowodorku N-/R-tetrahydrofurfurylo/-noroksy¬ morfonu i chlorowodorku N-/S-tetrahydrofurfury- lo/-noroksymorfonu 13,2 g (0,04 mola) chlorowodorku noroksymorfonu z 100 ml absolutnego benzenu, 1 g kwasu p-tolue¬ nosulfonowego i 40 ml glikolu etylenowego ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna podczas energicznego mieszania i oddzielania wody, przez 2 godziny. Nastepnie benzen (i czesc glikolu) odpa¬ rowuje sie pod próznia. Pozostalosc wlewa sie do roztworu 5,3 g (0,05 mola) weglanu sodowego. Pro¬ dukt reakcji wydziela sie w postaci krystalicznej.Po pozostawieniu przez noc w lodówce odciaga sie krysztaly, przemywa 2X10 ml zimnej wody i suszy w temperaturze 80°C. Wydajnosc: 9,0 g, temperatura topnienia nie jest ostra powyzej 300°C (rozklad). Z lugu macierzystego odzyskuje sie przez ekstrakcje ukladem chloroform/n-buta- nol (3X60 ml mieszaniny 1:1) 3,0 g substancji w 5 postaci pozostalosci po odparowaniu ekstaktu, uprzednio woda przemytego i wysuszonego siar- szanem sodowym. b) Etylenoketal 0,N-dwu-/tetrahydro-2-furoilp/-: noroksymorfonu (mieszanina diastereomerów) 10 12,0 g etylenoketalu noroksymorfonu (z poprzed¬ niego stadium reakcji) rozpuszcza sie w 80 ml chlorku metylenu i roztwór zadaje 3,24 ml trój- etyloaminy. Do roztworu tego wkrapla sie podczas mieszania w ciagu 15 minut 11,85 g (0,088 mola) chlorku kwasu tetrahydroifurano^2-karbaksylowego w postaci jego roztworu w 50 ml chlorku metyle¬ nu. Nastepnie ogrzewa' sie do wrzenia przez 4 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia i w obecnosci lodu kolejno przemywa 2X40 ml 2nHCl, ^ nastepnie 3X40 ml wody. Po wysuszeniu roztworu chlorku metylenu siarczanem sodowym odparowu¬ je sie w prózni. Pozostalosc sklada sie z mieszani¬ ny diastereomerów etylenoketalu O, N-dwu-/tetra- hydro-2-furoilo/-noroksymorfonu (15,2 g zóltego 25 oleJu). c) Redukcja wodorkiem liitowoglinowym 5,0 g pozostalosci po odparowaniu z poprzednie¬ go stadium reakcji (okolo- 0,0095 mola) rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Roz- 30 twór ten podczas mieszania i oziebiania lodowata woda wkrapla sie do zawiesiny 1,3 g LiAlH4 (0,034 mola). Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie - analogicznie 35 jak w przykladzie II, stadium reakcji c). Produkt reakcji otrzymuje sie jako pozostalosc po odparo¬ waniu ekstraktu chloroformowego. . d) Rozszczepienie ketalowe Pozostalosc po odparowaniu z poprzedniego sta- 40 dium reakcji ogrzewa sie do wrzenia z 50 ml 2 n HC1 przez 30 minut pod chlodnica zwrotna. Ozie¬ biony roztwór zadaje sie nastepnie stezonym amo¬ niakiem i wytracona zasade ekstrahuje sie chlo¬ roformem (3X25 ml). Polaczone ekstrakty chloro- 45 formowe przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózrii. Pozostalosc (2,6 g) przeprowadza sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I w mieszanine diastereomerów chlorowo¬ dorków . N-tetrahydrofurfurylo-noroksymorfonu. 50 Otrzymuje sie 1,8 g (77% w odniesieniu do stoso¬ wanego ketalu zwiazku O^N-dwuacylowego) kry¬ stalizatu o temperaturze topnienia 306°C (rozklad), która wzrasta po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/eter do 315°C. 55 Przyklad III. Mieszanina diastereomerów chlorowodorku N-/R-tetrahydrofurfurylo/-noro- ksymorfonu i chlorowodorku N-/S-tetrahydrofur- furylo/-inoroksymorfonu a) Tionowanie pieciosiarczkiem fosforu 60 10.0 g (okolo 0,019 mola) etylenoketalu 0,N-dwu- -/tetrahydro-2-furoilo/noroksymorfonu (przyklad II, stadium reakcji b).) rozpuszcza sie w 100 ml absolutnej pirydyny i mieszanine reakcyjna po dodaniu 2,52 g (0,011 mola pieciosiarczku fosforu 65 ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez110 724 3. godziny. Nastepnie pirydyne oddestylowuje sie w prózni i pozostalosc wytrzasa z 100 ml chlorku metylenu i 100 ml wody. Po rozdzieleniu w roz¬ dzielaczu faze wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory chlor¬ ku metylenu w obecnosci lodu przemywa sie 3X30 ml, wody, suszy siarczanem sodowym i od¬ parowuje w prózni. Otrzymuje sie 7,5 g pozosta¬ losci w postaci zóltego oleju.Id) Redukcja wodorkiem litowoglinowym 3,75 g pozostalosci z poprzedniego stadium reak¬ cji rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego tetrahy- drofuranu. Roztwór wkrapla sie podczas miesza¬ nia do oziejbionej lodem zawiesiny. 0,57 g LiAlH4 w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Obróbke prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie II, stadium reakcji c). Otrzy¬ muje sie surowy produkt reakcji jako pozostalosc po odparowaniu ekstraktu chloroformowego. c) Rozszczepienie ketalu Pozostalosc z poprzedniego stadium reakcji pod¬ daje sie analogicznie jak w przykladzie II. stadium reakcji d) rozszczepieniu ketalowemu. Otrzymuje sie 1,0 g diastereomerów chlorowodorku N-tetra- hydrofurfurylo-noroksymorfonu o temperaturze topnienia 314—315°C.P r y k l a d IV. N-/S-tetrahydrofurfurylo/-no- roksymorfon z chlorowodorku N-/S-tetrahydrofur- furylo/noroksymorfonu 9,5 g chlorowodorek N-/S-tetrahydrofurfurylo-no- roksymoorfonu wytrzasa sie z 200 ml chloroformu, 100 ml wody i nadmiarem amoniaku. Oddzielona faza chloroformowa zawiera uwolniony ze swego chlorowodorku N-/S-tetrahydrofurfurylo/-noroksy- morfon. Po wysuszeniu siarczanem sodowym roz¬ twór chloroformowy odparowuje sie w prózni. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 55 ml chlo¬ roformu + 6 ml metanolu i roztwór zadaje sie 20 ml eteru i 20 ml eteru naftowego. Z roztworu krystalizuje N-/S-tetrahydrofurfurylo/-noroksy- morfon, który po pozostawieniu przez noc w lo- 5 dówce odciaga sie i suszy w temperaturze 80°C.Wydajnosc 8,0 g. Temperatura topnienia 125°C po przekrystalizowaniu nie zmienia sie.Przyklad V. Mieszanina diastereomerów bromowodorku N-/R-tetrahydrofurfurylo/-no- 10 roksymorfonu i N-/S-tetrahydrofurfurylo/-noroksy- morfotnu 1,5 g otrzymanej wedlug przykladu I mieszaniny diastereomerów chlorowodorków przeksztalca ana¬ logicznie jak w przykladzie IV w odpowiednia 15 mieszanine diastereomerów zasad, która wystepuje jako pozostalosc po odparowaniu ekstraktu chlo¬ roformowego. Alkoholowy roztwór tej pozostalosci (okolo 10 ml) zakwasza sie 65% kwasem bromo- wodorowym i zadaje eterem az do zaczynajacego 20 sie zmetnienia. Krystalizuje mieszanina diastereo¬ merów bromowodorków (1,0 g), o temperaturze topnienia 325°C. 25 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych diastereomerów N-tetrahydrofurfurylo-noroksymorfonu o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny ^ tym, ze ketal o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe ketalowa, taka jak grupa bisalko- ksylowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksy- lowej lub grupa a, co, dwuoksyetylenowa o 2—4 atomach wegla, w szczególnosci grupa etylenodwu- 35 oksylowa, poddaje sie rozszczepieniu ketalowemu i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z kwasem.110 724 WZÓR 1 N-CH,^0 :"2 O WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 5 SCH j-N-C RiD U Z WZÓR 6 O' PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL