KR830000813B1 - 2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판의 제조방법 - Google Patents

2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판의 제조방법 Download PDF

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스톡크하우스 크라우스
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핀케. 지세라벨만
시. 에이치. 베링거 죤
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Abstract

내용 없음.

Description

2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 그의 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R1은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고,
R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R3는
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
을 나타내고
여기서
R1는 수소 또는 메틸을 나타내며,
R5는 메틸, 에틸, 프로필을 나타내고,
n은 1 또는 2이다.
다음 일반식(Ia)의 2-(2-알콕시에틸-2'-하이드록시-5, 9-디메틸-6, 7-벤조모르판이 바람직하다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서
R3는 전술한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 정의와 관련해서, 다음과 같은 입체화학적 특성을 나타낸다.
본 화합물의 기초가 되는 일반식(Ⅱ)의 노르벤조모르판은
Figure kpo00005
R2가 수소를 나타내는 경우에는, 라세미체 형태 및 그에 관한 두 가지 광학적 대장체로 존재한다.
라디칼 R2가 알킬그룹을 나타내는 경우에는, 라디칼 R1및 R2는 카보사이클릭환에 관해 시스위치(5-알킬-9-α-알킬-6, 7-벤조모르판) 또는 트랜스위치(5-알킬-9-β-알킬-6, 7-벤조모르판)로 배열할 수 있다.
α-및 β-형태의 일반식(Ⅱ)화합물에서 한가지 라세미체가 그에 관한 광학적 대장체와 함께 존재한다.
N-치환기 R3가(a) 그룹(여기서 R4는 수소이다) 및 (c)그룹을 나타내는 경우에는, 2"위치에 키랄 탄소원자가 존재한다. 이러한 경우, 일반식(Ⅰ)의 가능한 입체이성체 수는 2배로 될 것이다.
일반식(Ⅰ) 화합물중 파선성 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 경우는 R3가 2"s- 배위를 가지는(-)-유도체이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅲ)의 2-아실-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판.
Figure kpo00006
또는 일반식(Ⅳ)의 2-아실-2'-아실옥시-6, 7-벤조 모르판을 환원시킴을 특징으로 하여 제조된다.
Figure kpo00007
(상기식에서 R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다).
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)인 아마이드의 환원은 여러가지 방법으로 이루어질 수 있다. 환원제로써 착수소화물을 이용하는 것이 특히 효과적임이 밝허졌는데, 이를 이용하면 반응을 원할하고 간단히 수행할 수 있다. 이 반응을 위해 여러가지 착수소화물은 고려할수 있지만, 쉽게 구할수 있는 수소화 알루미늄 리튬이 바람직하다.
비교적 고가의 출발물질인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물의 반응을 완결짓기 위해서, 착수소화물을 계산량으로 바람직하게는 과량을 사용하는데, 일반적으로 10내지 50%의 과량이면 충분하다. 일반식(Ⅳ)인 아마드의 환원 반응도중에, 아마이드 그룹외에도 페닐에스테르 그룹도 환원되는데, 후자가 일반적으로 더 공격받기 쉽다. 따라서 환원반응을 적절한 불활성 용매 또는 용매혼합물내에서 진행시키는 것이 유리하다.
이를 위에서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 특히, 테트라하이드로푸탄이 바람직하다. 반응온도는 광범위하게 변화될 수 있으며, 0 내지 150°가 유리하며, 특히 20내지 75℃가 바람직하다.
반응생성물의 완결 및 생성된 신규의 일반식(Ⅰ) 화합물의 분리 및 정제는 알려진 방법으로 수행된다. 임의로는, 수득한 조 생성물을 염기 또는 적절한 산부가 화합물 형태로 결정화하기 전에 특별한 과정, 예를들어 칼럼크로마트그래피에 의해 정제할 수 있다.
선택된 반응조건 및 반응물에 따라, 소득된 반응 생성물은 입체적으로 균일한 화합물이거나 세미체성 또는 광학적 활성 부분입체 이성체의 혼합물이다.
부분입체이성체는 그들의 화학적 및 물리적 특성의 차이로 공지방법에 의해 예를들면, 분별결정화에 의해 분리할 수 있다. 라세미체 화합물은 라세미체 분할에 관한 통상적 방법에 의해 그의 상용하는 광학적 대장체로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 화합물의 아실 유도체는 일반식(Ⅱ)의 노르벤조모르판을 일반식(Ⅴ)의 카복실산 염화물과 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00008
상기식에서 R3는 전술한 바와 같다. 통상적으로, 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 출발화할물은 일반식(Ⅱ) 화합물과 (Ⅴ)화합물로 부터 자체내에서 생성되며 더이상 정제할 필요없이 후속 반응에 사용된다.
본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)화합물은 염기이며 통상적 방법으로 그의 생리적으로 적합한 산부 가염으로 전환시킬 수 있다. 염생성의 적절한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산 같은 광산, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 피발산, 카프로산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 피부르산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, p-하이드록시벤조산, 살리실산, p-아미노벤조산, 프랄산, 신남산, 아스코로브산, 8-클로로테오필린, 메탄설픈산, 에탄인산 같은 유기산이 있다.
본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)화합물은 중추신경계에 대해 유용한 치료효과를 나타낸다. 특히 강력한 진통활성이 특징적인데, 이는 마우스 및 쥐와 같은 실험용 동물에 대한 비틀림 시험 또는 열-판 시험과 같은 약리적 시험으로 입증될 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 여러가지면에서 모르핀의 활성을 능가한다. 그러나 작용양상에 있어 모르핀-양(樣) 진통제의 경우에 대표적인 현상, 예를들어 스타라우브-꼬리현상 및 운동효과등은 나타나지 않는다. R3가 (c)의 의미를 가지는 화합물에 있어서, 진통작용외에도 모르핀-길항작용이 나타난다. 신규한 일반식 (Ⅰ)화합물은 비-모르핀양 작용특성을 보이므로 결론적으로, 이를 남용하게 될 가능성은 없다.
본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)화합물 및 그의 산부가염은 장내 또는 비경구로 투여될 수 있다. 장내 및 비경구투여시의 용량은 대략 0.5 내지 100g이며, 1 내지 20mg이 바람직하다. 일반식 (Ⅰ)화합물 또는 그의 산부가염은 다른 진통제 또는 다른 종류의 활성물질, 예를들어, 진정제, 안정제, 최면제와 혼합할 수 있다.
약학적 투여에 적절한 제형으로는 정제, 캅셀제, 좌제, 현탁제, 산제 또는 유제가 있으며, 이의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 약학적 부형제 및 담체 또는 붕해제 또는 활탁제 또는 방출을 지연시키는 물질을 사용할 수 있다. 그런 약학적 투여제형은 공지방법으로 제조한다.
정제는 수개의 층으로 이루어질 수도 있다. 정제와 유사한 방법으로 유사한 방법으로 제조한 핵정을 정제-제피에 통상 사용되는 물질, 예를들어, 플리비닐 피를리든 또는 쉘락, 아라비아고무, 탈크, 이산화티탄 또는 서당으로 제피를 수행하여 제피를 제조할 수 있다.
지연효과를 얻기위해 또는 배합금기를 피하기 위해, 핵정 또한 수개의 층으로 할 수 있다. 정제-제피 또한 지연효과를 얻기 위해 수개의 층으로 할 수 있는데 이를 위해 정제에 관해 상기 언급된 부형제를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성물질액 또는 활성물질 혼합물은 사카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 서당같은 감미제, 바닐린 또는 오렌지 등의 풍미개선제도 함유할 수 있다. 이외에도, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 같은 현탁화 보조제 또는 점층제, 지방 알콜과 에틸렌 디옥 사이드의 축합 생성물등의 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이토 같은 보온제를 함유할 수 있다.
주사액은 통상적 방법으로, 예를들어 p-하이드록시벤조에이트 같은 보존정, 또는 컴플렉손같은 안정화제를 가해 제조하여 주사바이알 또는 앰플에 충진시킨다.
활성물질 또는 활성물질 혼합물로 이루어지는 캅셀제는, 예를들어 활성물질을 락토스 또는 솔비톨 같은 불활성 담체와 혼합하여 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조할 수 있다.
적절한 좌제는 예를들어, 활성물질 또는 활성물질 혼합물을 중성지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체 같은 통상적 담체와 혼합하므로써 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하거나 그 범위를 제한하는 것은 아니다.
생성물 실시예
[실시예 1]
(-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메탈-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 염산염.
a) (1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로시오닐)-6, 7-벤조모르판.
2.17g(0.01몰)의 (-)-5'9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판을 메탄올 70ml에 용해한다. 용액을 실온에서 교반하면서 4ml의 물에 용해시킨 2.5g의 탄화칼륨과 혼합하고 계속해서 1.5g(0.0122몰)의 (+)=(R)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드와 혼합한다. 계속해서 실온에서 2시간동안 교반한 뒤 진공에서 증발시킨다. 증발 잔류물을 35ml의 클로로포름 및 15ml의 물과 진탕시키고, 분리된 수층을 클로로포름 10ml로 한번 더 추출한다.
클로로포름층을 합해 1N 염산 10ml 및 물 10ml로 연속해서 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 후속 환원반응에 필요한 카복실산 아마이드로 이루어진다.
b) (-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 염산염.
1.2g(0.032. )의 수소와 알루미늄 리튬을 15ml의 테트라하이드로푸란에 현탄시킨 현탁액을 빙수로 냉각하고 여기에, 정반응단계의 증발 잔류물을 무수 테트라하이드로푸란 25ml에 용해한 용액을 교반하면서 20분 이내에 적가한다.
빙욕을 제거하고, 실온에서 계속해서 1시간동안 교반하고, 이어서 2시간 환류시킨다. 이를 냉각하고 교반하면서, 반응혼합물을 빙수로 냉각하면서 5ml의 물과 한방울씩 혼합한다. 120ml의 포화 2암모늄주석산용액을 가하고 분액 여두중에서 진탕시키고 정치한 후 테트라하이드로푸란층을 분리하고 수층을 클로로포름 25ml로 추출한다. 테트라하이드로푸란층의 증발 잔류물을 클로로포름 추출액과 합쳐서 얻어진 클로로포름 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시켜 진공중에서 증발시킨다. 증발 잔유물을 10ml의 메탄올에 용해하고, 이를 2.5N 에탄올성 염산 4.0ml와 혼합하고 이어서 지속적인 혼탁이 시작될때까지 에테르와 혼합한다. 표제화합물이 용액으로 부터 결정화한다. 결정화를 완결하기 위해서 0℃에서 밤새 정지시킨다. 이를 흡인여과하고, 메탄올-에테르(1 : 1)에 이어. 에테르로 세척하고, 80℃에서 건조시킨다.
수율 : 1.8g, 이론치의 55.2%, 융점 118℃. 메탄올 10ml 및 에테르 60ml로부터 재결정하면 융점은 변함없이 118℃이며 성광도
Figure kpo00009
=-83.8°(C=1, 메탄 )인 물질 1.4g이 얻어진다.
[실시예 2]
(-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해 2.17g(0.01몰)의 (-)-5.9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (-)-(S)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드로 부터 융점이 141℃인 표제화합물을 2.6g(이론치의 79.8%)수득한다.
메탄올/에테르로부터 재결정한후, 물질의 융점은 여전히 변함없이 141℃이고 선광도
Figure kpo00010
=-57.0° (C=1, 메탄올)이다.
[실시예 3]
(+)-(1S, 5S, 9S, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록. 2-2(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해 2.17g(0.01몰)의 (+)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (+)-(R)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드로 부터 융점이 141℃인 표제화합물을 2.8g(이론치의 85.9%)수득한다. 메탄올/에테르에서 재결정한후에도, 이 물질의 융점은 그대로 141℃이며 선광도
Figure kpo00011
=+57.9°(C=1, 메탄올)이다.
[실시예 4]
(-)-(1R, 5R, 9S, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-2(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (-)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (+)-(R)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드로부터 융점이 270℃인 표제 화합물을 2.5g(론치의 76.7%)가 수득한다. 메탄올/에트로부터 재결정한 후에도 이 물질의 융점은 여전히 270℃이며, 선광도
Figure kpo00012
=-83.2°(C=1, 메탄올)이다.
[실시예 5]
(-)-(1R, 5R, 9S, 2"S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (-)-5, 9-β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (-)-(S)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드로부터 융점이 254℃인 표제 화합물을 2.4g(이론치의 73.6%) 수득한다. 메탄올/에트로부터 재결정한후에도 이 물질의 융점은 그대로 254°이며, 선광도
Figure kpo00013
=-56.5°(C=1, 메탄올)이다.
[실시예 6]
(-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 옥살레이트(산. ).
1.23g(0.005몰)의 (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 0.75g(0.0061몰)의 (+)-(R)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드로를 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시켜 반응생성물을 수득하고 이를 기술된대로 LiAlH4로 환원시킨다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 이 용액을 세척 및 탈수시키고, 증발시켜 환원생성물을 분리한다.
중빌잔류물을 소량의 메탄올에 용해하고, 이 용액을 0.5g(0.055몰)의 옥살산으로 산성화하고 혼탁해지기 시작할때까지 에테르와 혼합한다. 표제화합물이 석출되는데, 이를 실시예 1과 유사하게 처리한다. 수율 1.4g (이론치의 68.7%), 융점 206℃. 20ml의 메탄올 및 50ml의 에테르로부터 재결정하하여 융점은 변함없는 1.3g의 물질을 수득한다.
[실시예 7]
(-)-1R, 5R, 9R, 2"S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 옥살레이트(산염).
실시예 6와 유사한 방법에 의해, 2.45g(0.01몰)의 (-)-5, 9α-디에틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (-)-(S)-2의메톡시프로피오닐 클로라이드로부터 융점 146°인 표제 화합물 3.2g(이론치의 78.5%)을 수득하는데, 이를 25ml의 에탄올 및 50ml의 에에테르로부터 재결정한 후에도 그 융점에 변화가 없다.
[실시예 8]
(±)-(1R/S, 5R/S, 2"R/S)-및 (±)-(1R/S, 5R/S, 2'S/R)-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-5-메틸-6, 7-벤조모르판 옥살레이트의 부분입체이성체의 혼합물.
실시예 1a)와 유사한 방법으로 2.03g(0.01몰)의 (±)2'-하이드록시-5-메틸-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (±)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드를 반응시키고 반응생성물을 실시예 1b)와 유사하게 LiAlH4로 환원시킨다. 기술된대로, 반응생성물을 클로로포름 추출 및 세척탈수된 클로로포름 용액의 증발에 의해서 분리시킨다. 정제하기 위해서 증발 잔류물을 25ml의 클로로포름에 용해시키고 이 용액을 60g의 알루미늄 옥사이드(활성 Ⅲ, 중성)가 충진된 크로마토그라피 칼럼을 통해 여과한다. 칼럼을 클로로포름으로 세척하고 추출물을 합해 진공중에서 증발시킨다. 증발잔류물은 염기의 부분입체 이성체혼합물로 이루어지며, 이를 실. 예 6과 유사한 방법에 의해, 상응하는 옥살레이트의 부분입체 이성체 혼합물로 전한시킨다. 수율 2.3g(이론치의 62.9%), 융점 188°(메탄올/에테르로부터).
[실시예 9]
(±)-(1R/S, 5R/S), 2"R/S)-및 (±)-(1R/S, 5R/S, 2'S/R)-5-에틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-6, 7-벤조모르판 옥살레이트의 부분입체이성체의 혼합물.
실시예 8과 유사한 방법에 의해 2.17g(0.01몰)의 (±)-5-에틸-2'-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (±)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드로부터 융점 212℃(메탄올/에테르로부터)인 표제화합물 2.5g(이론체의 65.9%)을 수득한다.
[실시예 10]
(±)-(1R/S, 5R/S, 2"R/S)-및 (±)-(1R/S, 5R/S, 2'S/R)-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-5-n-프로필-6, 7-벤조모르판의 부분입체이성체의 혼합물.
실시예 8과 유사한 방법에 의해, 2.31g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-n-프로필-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의 (±)-(2-메톡시-프로피오닐) 클로라이드로부터 염기의 부분입체이성체 혼합물을 수득하고, 이를 30ml의 메탄올 및 10ml의 물로부터 결정화한다.
수율 : 1.4g(이른치의 46.1%), 융점 158℃.
[실시예 11]
(±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"R/S)-및 (±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"S/R)-9-에틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-5-메틸-6, 7-벤조모르판의 부분입체이성체 혼합물.
실시예 8과 유사한 방법에 의해, 2.31g(0.01몰)의 (±)-9α-에틸-2'-하이드록시-5-메틸-6, 7-벤조모르판 및 1.5g(0.0122몰)의(±)-2-메톡시-프로피오닐 클로라이드로부터 염기의 부분입체이성체 혼합물을 수득하고 이를 10ml의 메탄올로부터 결정화한다. 수율 : 1.2g(이론치의 39.5%), 융점 159 내지 160℃.
[실시예 12]
(±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"R/S)-및 (±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"S/R)-5-에틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-9-메틸-6, 7-벤조모르판의 부분입체이성체 혼합물.
a) (±)-5-에틸-2, 2'-디-(2-메톡시프로피오닐)-9α-메틸-6, 7-벤조모르판(부분입체 이성체혼합물).
2.31g(0.01몰)의 5-에틸-2'-하이드록시-9α-메틸-6, 7-벤조모르판을 무수메틸렌클로라이드 20ml에 용해된 3.0g(0.0244몰)의 (±)-2-메톡시프로피오닐 클로라이드와 40ml의 무수 메틸렌클로라이드 및 4ml의 트리에틸아민중에서 고반하고 빙냉하면서, 20분 이내에 혼합한다. 뒤이어 빙욕을 제거하고, 교반을 우선 실온에서 계속한뒤 2시간동안 환류시킨다. 냉각하고 메틸렌 클로라이드 용액을 매회 40ml의 물로 3회 세척한다. 황산나트륨으로 탈수한 후 진공중에서 증발시킨다. 이와같이 하여 사용된 노트-화합물의 0, N-디아실 유도체의 부분 입체이성체 혼합물로 이루어지는 증발 잔류물을 수득한다.
b) (±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"R/S)-및 (±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"S/R)-5-메틸-2"-하이드록시-2-(2-메톡시-프로필)-9-메틸-6, 7-벤조모르판(부분입체 이성체 혼합물).
전반응 단계에서 얻어진 증발 잔류물을 실시예 1 b)와 유사하게 1.8g(0.048몰)의 LiAlH4로 환원시킨다. 설명된 바와같이, 반응 생성물을 클로로 포름 추출에 의해 분리한다. 클로로포름 추출물을 합해물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수해서 진공중에서 증발시킨다. 표제에서 언급된 부분입체 이성체 혼합물로 이루어진 증발 잔류물을 수득하여, 이를 35ml의 메탄올 및 15ml의 물로부터 재결정화한다.
수율 : 1.2g(이론치의 39.5%), 융점 175 내지 176℃.
[실시예 13]
(±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소소틸)-6, 7-벤조모르판.
2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.7g(0.0125몰)의 2-메톡시이소부티틸 클로라이드를 실시예 1a)와 유사하게 반응시킨다. 설명된 바와 같이 반응생성물을 실시예 1b)와 유사하게 분리 및 환원시킨다. 설명된대로 환원 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 탈수, 증발시켜 증발 잔류물을 수득하고, 이를 아세톤으로부터 재결정화한다.
수율 : 1.4g(이론치의 46.1%), 융점 160℃.
[실시예 14]
(-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.7g(0.0125몰)의 2-메톡시이소부티틸 클로라이드로 부터 융점이 86 내지 88℃(석유에테르로부터)인 표제화합물 1.4g(이론치의 46.1%)을 수득한다. 이를 메탄올/물로부터 재결정하면 융점은 91 내지 91.5℃로 상승한다.
Figure kpo00014
=-114°(C=1, 에탄올).
[실시예 15]
(±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1에서와 유사한 방법에 의해 3.26g(0.015몰)의 (±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 2.55g(0.0188몰)의 2-메톡시 이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 226 내지 228℃인 표제화합물4.0g(이른치의 78.5%)을 수득한다.
[실시예 16]
(-)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 3. 26g(0.015몰)의 (-)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 .55g(0.0188몰)의 2-메톡시-이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 226 내지 227℃인 표제 학합물 4.0g(이른치의 78.5%)을 수득한다.
[실시예 17]
(±)-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-5-메틸-6, 7-벤조모르추.
실시예 12와 유사한 방법에 의해, 2.03g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-메틸-6, 7-벤조모르판 및 3.0g(0.022몰)의 2-메톡시이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 99 내지 101℃(석유에테르)인 표제 화합물 2.1g(이른치의 72.6%)을 수득한다.
[실시예 18]
(±)-5-에틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-6, 7-벤조모르판
실시예 13과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-2-에틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.7g(0.0125몰)의 2-메톡시이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 104 내지 106℃(석유에테르)인 표제 화합물 2.0g(이른치의 65.9%)을 수득한다.
[실시예 19]
(±)-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-5-프로필-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해, 2.31g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-프로필-6, 7-벤조모르판 및 1.7g(0.0125몰)의 2-메톡시이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 126 내지 128℃(석유에테르)인 표제화합물 2.4g(이른치의 75.6%)을 수득한다.
[실시예 20]
(±)-9α-에틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-5-메틸-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해, 2.31g(0.01몰)의 (±)-9α-에틸-2'-하이드록시-5-메틸-6, 7-벤조모르판 및 1.7g(0.0125몰)의 2-메톡시-이소부티릴 클로라이드로부터 융점 80 내지 82℃(석유에테르)인 표제화합물 0.9g(이른치의 28.4%)을 수득한다.
[실시예 21]
(±)-5-에틸-2'-하이드록시-2-(2-메톡시이소부틸)-9α-메틸-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.31g(0.01몰)의 (±)-5-에틸-2'-하이드록시-9α-메틸-6, 7-벤조모르판 및 1.7g(0.0125몰)의 2-메톡시-이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 223℃(에탄올-에테르)인 표제화합물 1.3g(이른치의 36.7%)을 수득한다.
[실시예 22]
(±)-5, 9α-디에틸-2'-하이드록시-2-(메톡시이소부틸)-6, 7-벤조모르판 옥살레이트.
2.45g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디에틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 3.0g(0.02몰)의 2-메록시이소부티릴 클로라이드로부터, 실시예 13과 유사한 방법에 의해 표제화합물에 상용하는 염기가 얻어지는데, 이를 실시예 8과 유사하게 옥살레이트로 전환시킨다.
수율 : 3.0g(이론치의 71.2%), 융점 128 내지 129℃(에탄올-에테르).
[실시예 23]
(±)-5, 9α-디메틸-2-(2-메톡시이소부틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판.
.65g(0.011몰)의 2-에톡시이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 135 내지 137℃(메탄올-물)인 표제화합물 2.0g(이론치의 63.0%)을 수득한다.
[실시예 24]
(±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-n-프로필옥시 이소부틸)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 .8g(0.011몰)의 2-에톡시이소부티릴 클로라이드로부터 융점이 135 내지 137℃인 표제화합물 1.7g(이론치의 46.2%)을 수득한다.
[실시예 25]
(±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-이소프로폭시 이소부틸)-6, 7벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.8g(0.011몰)의 2-이소프로폭시-이소부티릴 클로라이드로부터 융점 123 내지 125℃(메탄올-물)인 표제화합물 2.0g(이론치의 54.6%)을 수득한다.
[실시예 26]
(±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤소모르판 및 1.8g(0.011몰)의 1-메톡시-사이클로펜탄 1-카복실산 염화물로부터 융점 88℃(메탄올-물)인 표제화합물 16g(이론체의 48.6%)을 수득한다.
[실시예 27]
(-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-9-사이클로펜틸)-메틸-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.8g(0.011몰)의 1-메톡시-사이클로펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 88 내지 90″(메탄올-물)인 표제화합물 1.8g(이론치의 54.6%)을 수득한다.
[실시예 28]
(±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-6, 7-벤조모르판염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.8g(0.011몰)의 1-메톡시-사이클로펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 232 내지 234℃인 표제화합물 3.0g(이론치의 82.0%)을 수득한다.
[실시예 29]
(±)-5-에틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-6, 7-벤조모르판.
실시예 13과 유사한 방법에 의해 2.17g(0.01몰)의 (±)-5-에틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.8g(0.011몰)의 1-메톡시-사이클로펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 122℃(석유에테르)인 표제화합물 1.0g(이론치의 30.4%)을 수득한다.
[실시예 30]
(±)-9α-에틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-5-메틸-6, 7-벤조모르판 옥살레이트.
실시예 22와 유사한 방법에 의해 2.31g(0.01몰)의 (±)-9α-에틸-2'-하이드록시-5-메틸-6, 7-벤조모르판 및 1.8g(0.01몰)의 1-메톡시-사이클로 펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 214℃(에탄올-에테르)인 표제화합물 0.9g(이른치의 20.7%)을 수득한다.
[실시예 31]
(±)-5-에틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-9α-메틸-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.31g(0.01몰)의 (±)-5-에틸-2'-하이드록시-9α-메틸-6, 7-벤조모르판 및 1.8g(0.01몰)의 1-메톡시-사이클로펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 222℃인 표제화합물 0.9g(이론치의 23.7%)을 수득한다.
[실시예 32]
(±)-5, 9α-디메틸-2-(1-메톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.94g(0.011몰)의 1-에톡시-사이클로펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 200 내지 202℃인 표제화합물 1.7g(이론치의 44.7%)을 수득한다.
[실시예 33]
(±)-5, 9β-디메틸-2-(1-에톡시-1-사이클로펜틸)-메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 염산염.
2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.94g(0.011몰)의 1-에톡시-사이클로펜탄-1-카복실산 염화물로부터 융점 208 내지 210℃인 표제화합물 2.2g(이른치의 57.9%)을 수득한다.
[실시예 34]
(±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로헥실)-메틸-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.94g(0.011몰)의 1-메톡시-사이클로헥산-1-카복실산 염화물로부터 융점이 220℃인 표제화합물 1.3g(이른치의 21.0%)을 수득한다.
[실시예 35]
(±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-2-(1-메톡시-1-사이클로헥실)-메틸-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 2.17g(0.01몰)의 (±)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 1.94g(0.011몰)의 1-메톡시-사이클로헥산-1-카복실산 염화물로부터 융점이 267℃인 표제화합물 1.3g(이론치의 34.2%)을 수득한다.
[실시예 36]
(-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸테트라하이드로푸로푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염 및 (-)-(1R, 5R, 9R, 2"S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판.
a) (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테르라하이드로-2-푸로일)-6, 7-벤조모르판의 두가지 부분 입체이성체 혼합물(아마이드 중간체 단계).
10.87g(0.05몰)이 (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 7.81g(0.06몰)의 라세믹 2-메틸-테트라하이드로푸란-2-카복실산의 혼합물을 가열하면서 메탄올 50ml로 용해시킨다. 이 용액을 60℃의 유욕중에서 질소가스를 통해 주며 증발시킨다. 다음 욕의 온도를 무수 질소기류를 통해주면서 상승시키고 240℃에서 8시간동안 유지시킨다. 냉각 후 반응 생성물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 2N염산으로 1회, 이어서 물로 2회 연속적으로 세척한다. 황산나트륨으로 탈수시킨 클로로포름 용액을 증발시키면 증발 잔류물이 얻어지는데 이는 아마이드 중간산물의 부분입체이성체 혼합물로 이루어진다.
b) (-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염.
전반응단계에서 얻어진 아마이드 혼합물을 실시예 1b)와 유사하게 LiAlH4로 환원시킨다. 환원 생성물을 수득하여, 이를 에탄올 25ml 및 2N 에탄올성 염산 25ml에 용해시킨다. 용액이 혼탁해지기 시작할때가지 에테르와 혼합한다. 용액으로부터 표제화합물을 결정화 조건하에서 분리한다. 15시간 후 0℃에서 흡입여과하고 에탄올-에테르로 세척하여 80℃에서 건조시킨다. 수율 1.8g(10.2%, 사용된 벤조모르판에 대해). 융점 245℃(분해). 20ml의 메탄올 및 80ml의 에테르로부터 재결정하면 그 물질은 276℃에서 용해한다(재결정을 반복해도 융점은 더이상 변하지 않는다).
/α/ =-77.1°(C=1.0, H2O).
c) (-)-(1R, 5R, 9R, 2"S)-5, 9-디메틸-2-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판.
2"R-부분입체 이성체의 1차 결정화 모액을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 클로로포름 100ml, 물 100ml 및 농암모니아 5ml와 진탕한다. 클로로포름층을 분리한후 이를 물로 세척하고 황산나트룸으로 탈수하여 진공중에서 증발시킨다. 증발잔류믈을 20ml의 톨루엔에 용해한 용액을 석유에테르(약 60ml)로 희석하고 이를 냉장고에 밤새 정치시켜 흡인 여과하여 결정을 분리해내고, 이를 톨루엔-석유 에테르로 세척하여 80℃에서 건조시킨다. 표제화합물 3.0g(이론치의 19.0%, 사용된 벤조모르판에 대해)을 수득하는데, 이의 융점은 140 내지 141℃이며 톨루엔-석유에테르로부터 재결정하면 142℃로 상승된다. /α/25 D=-72.7°(염산염, C=1.0, 물, 염기 및 염산 등량으로부터 제조).
[실시예 37]
(-)-(1R, 5R, 9R, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염.
실시예 36과 유사한 방법에 의해 1.09g(0.005몰)의 (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드로 -6, 7-벤조모르판 및 0.78g(0.006몰)의 R-2-메틸-테트라하이드로푸란-2-카복실산으로부터 융점 276°(분해)의 표제화합물 0.37g(이론치의 21.0%)을 수득한다.
[실시예 38]
(-)-(1R, 5R, 2"S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판.
1.09g(0.005몰)의 (-)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 0.78g(0.006몰)의 S-2-메틸-테트라하이드로푸란-2-카복실산을 출발물질로하여 실시예 36과 유사하게 반응시키고 톨루엔-석유 에테르로부터 반응생성물을 결정화하여 융점이 142℃인 표제화합물 0.3g(이론치의 19.0%)을 수득한다.
[실시예 39]
(±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"R/S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸로푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염 및 (±)-(1R/S, 5R/S, 9R/S, 2"R/S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸릴)-6, 7-벤조모르판.
10.87g(0.05몰)의 (±)-5, 9α-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판을 7.81g(0.06몰)의 라세믹 2-메틸-테트라하이드로푸란-2-카복실산과 실시예 36 a)와 유사한 방법으로 반응시켜 부분입체 이성체성 아마이드 중간체 생성물을 수득하고, 이를 실시예 36 b)와 유사하게 환원시킨다. 이와같이하여 표제화합물의 부분입체혼합물을 수득하고, 이를 실시예 36 b), c)와 유사한 방법으로 분리시킨다. 2 가지 표제화합물중 첫번째 화합물의 수율은 1.9g(이론치의 10.8%, 사용된 벤조모르판에 관해), 융점은 257℃이며 2번째 화합물의 수율은 2.0g(사용된 벤조모르판에 대해 12.7%), 융점은 120 내지 122℃인데, 재결정한 후에는 융점이 128℃로 상승된다.
[실시예 40]
(-)-(1R, 5R, 9S, 2"R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염 및 (-)-(1R, 5R, 9S, 2"S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염.
10.85g(0.05몰)의 (-)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판을 7.81g(0.06몰)의 라세믹 2-메틸테르라하이드로푸란-2-카복실산과 실시에 36 a)와 유사하게 반응시켜서 아마이드 중간체 생성물의 부분입체 혼합물을 수득하고, 이를 실시예 36 b)와 유사하게 환원시킨다. 기술된 바와 같이 분리한 환원생성물은 표제 화합물의 부분입체이성혼 합물로 이루어지며 다음과 같이 분리할 수 있다.
a) (1R, 5R, 9S, 2"R)-화합물의 분리.
환원생성물을 염산용액으로부터 메탄올-에테르중에서 결정(5.5g)으로 분리하고 이를 70ml의 메탄올 및 200ml의 에테르로부터 재결정한다. 얻어진 물질 4.2g을 300ml의 에탄올로부터 한번 더 결정화하면 완전히 순수하지 않은 표제 화합물 3.2g(사용된 벤조모르판에 대해 18.2%)이 얻어진다. 완전히 정제하기 위하여 염산염(3.2g)을 염기로 전환시키고 이를 20ml의 톨루엔으로부터 결정화한다. 1.3g의 염기가 수득되는데, 이를 계산된 양의 메탄설폰산 첨가하에 소량의 메탄올에 용해시킨다. 에테르와 혼합한 이 용액으로부터 메탄설포네이트(2.0g, 융점 212℃)가 결정화되는데, 이를 20ml의 메탄올 및 100ml의 에테르로부터 재결정화 한다(1.7g, 융점 212° 박층크로마로그라피 결과 순수함).
메탄설포네이트를 염기를 거쳐 염산염으로 전환시키고, 메탄올-에테르로부터 결정화한다. 그렇게해서 완전히 순수한 첫번째 표제화합물이 얻어진다 : 1.3g, 융점 279 내지 280℃; /α/ =-73.9°(C=1.0몰).
b) (1R, 5R, 9S, 2"S)-화합물의 분리
a)에서 설명된 첫번째 부분입체이성체 (5.5g)을 분리하고 남은 모액을 증발시키고 증발잔류물을 염기로 전환시킨다. 이것을 30ml 톨루엔으로부터 결정화한다. 수득한 물질(2.7g, 융점 196 내지 197℃)을 톨루엔으로부터 재결정하면, 순수한 염기 2.4g(사용된 벤조모르판에 대해 15.2%)이 수득된다. 융점 197 내지 198℃. 염기를 메탄올에 용해하고 이를 에탄올성 염산으로 산성화하고, 혼탁해지기 시작될때까지 에테르와 혼합하면, 융점 265℃의 두번째 표제화합물이 2.45g 얻어진다. /α/ =-83.9°(C=1.0, 물).
[실시예 41]
(±)-(1R/S, 5R/S, 9S/R 2"S/R)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로 푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염 및 (±)-(1R/S, 5R/S, 9S/R, 2"R/S)-5, 9-디메틸-2'-하이드록시-2-(2-메틸-테트라하이드로 푸르푸릴)-6, 7-벤조모르판 염산염.
10.85g(0.05몰)의 (-)-5, 9β-디메틸-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판을 7.81g(0.06몰)의 라세사 2-메틸 테트라하이드로푸란-2-카복실산과 실시에 37 a)와 유사하게 반응시켜서 아마이드 중간 생성물의 부분입체이성체 혼합물을 수득하고, 이를 실시예 36 b)와 유사하게 환원시킨다. 기술된 바에 따라 분리한 환원 생성물은 표제 화합물의 부분입체이성체 혼합물로 이루어지며, 이는 다음과 같이 분리할 수 있다.
a) (1R/S, 5R/S, 9S/R, 2"S/R)-화합물의 분리한다.
환원 생성물을 50ml의 톨루엔 및 50ml의 석유에테르에 용해한 용액으로부터 융점 167℃의 2.5g의 결정성 물질을 분리하고 20ml의 톨루엔으로부터 재결정하여 완전히 순수한 형태로 수득한다(1.8g, 융점 168℃). 제1차 결정화의 모액으로부터 융점 168℃의 물질 0.7g을 추가수득할 수 있다. 총 수득량은 2.5g(사용되 벤조모르판에 대해 14.1%)가 되다. 염기를 계산된 양의 에탄올성 염산 첨가하에 메탄을에 용해시킨다. 이 용액을 혼탁해질 때까지 에테르와 혼합하면 이로부터 융점 276 내지 277℃의 첫번째 표제화합물 2.4g이 수득되다.
b) (1R/S, 5R/S, 9S/R, 2"R/S)-화합물의 분리
a)에서 설명된 바와 같이 첫번째 부분입체 이성체를 염기로서 결정화하고 남은 모액을 증발시키고 잔류물을 메탄올-에테르로부터 메탄 설포네이트로써 결정화하는데, 이의 융점은 22℃이고 3.2g의 수율로 얻어진다. 30ml의 메탄올 및 100ml의 에테르로부터 재결정한후에는 224℃에서 융해한다(2.7g). 메탄 설포네이트를 염기를 거쳐 염산염으로 전환시킨다. 후자를 메탄올-에테르중에서 그의 용액으로부터 결정화시켜 2.3g(사용된 벤조모르판에 대해 12.9%)을 수득한다. 융점 269℃.
제형 실시예
[실시예 A] 정제
Figure kpo00015
제 조
활성물질을 부형제 일부와 혼합하고 용성전분의 수용액으로 과립화한다. 과립을 건조시킨후 나머지 부형제를 혼합물과 합쳐 정제로 타정한다.
[실시예 B] 제피정
Figure kpo00016
제 조
활성물질과 부형제를 실시예 A에서 설명된대로 핵정으로 타정하고, 이를 통상적 방법에 의해 슈가, 탈크 및 아라비아고무로 제피처리한다.
[실시예 C] 탁제
본 발명에 따른 활성물질 10.0mg
유 당 150.0mg
탁제기 적당량을 가해서 1.7g으로 한다.
제 조
활성물질과 유당을 혼합하고 혼합물을 응용시킨 좌제기제에 균질하게 현탁시킨다. 현탁액을 미리 냉각시킨 주형에 부어서 중량 1.7g의 좌제를 제조한다.
[실시예 D] 앰플제
본 발명에 따른 활성물질 1.0mg
염화나트륨 10.0mg
재증류수 적당량을 가해서 1.0ml으로 한다.
제 조
활성물질과 염화나트륨을 재증류수에 용해시키고 이 용액을 멸균하여 앰플에 충진한다.
[실시예 E] 점적
Figure kpo00017
제 조
활성물질과 보존제를 탈광물질수에 용해시키고 그 용액을 여과해서 100ml용 바이알에 충진시킨다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅲ)의 2-아실-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 또는 일반식(Ⅳ)의 2-아실-2'-아실옥시-6, 7-벤조모르판을 급속 착수소화물로 시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기 일반식에서 R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2수 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는
    Figure kpo00020
    여기서 R4는 수소 또는 메틸이며, R5는 메틸, 에틸, 프로필이고, n은 1또는 2이다.
KR1019790002154A 1979-06-29 1979-06-29 2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판의 제조방법 KR830000813B1 (ko)

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