JP2733490B2 - 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規なインドール誘導体、およびその製造
および使用方法に関する。 哺乳動物における炎症症状の治療および痛みの軽減を
要する症状の鎮痛効果用の薬剤の開発において、過去40
年間、進歩がなされたにもかかわらず、これらの目的用
に現在用いられている治療薬に付随する副作用のない効
果的な薬剤についての必要性がなお残っている。 さらに詳しくは、本発明は、三環部がピラノ環に縮合
したインドール部を有することを特徴とする三環式酢酸
誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、
以下の三環式酢酸系の誘導体として特徴付けられる。 １−、４−、５−、６−、７−、および８−位の炭素が
さらに置換されている1,3,4,9−テトラヒドロピラノ
［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸。 本発明のインドール誘導体が、好ましくない副作用を
生じることなく有用な薬理学的特性を示すことが見出だ
された。この作用の顕著な特性は、抗炎症薬および鎮痛
薬活性である。 発明の背景 本発明に最も近い従来技術は、デマーソンら（Demers
on et al.）米国特許第3939178号である。デマーソンら
は、鎮痛薬および抗炎症薬活性を有する1,3,4,9−テト
ラヒドロピラノ［3,4−ｂ］インドールおよび1,3,4,9−
テトラヒドロチオピラノ［3,4−ｂ］インドールを開示
しているが、本発明の置換体を開示していない。フュー
ヘスら（Hughes et al.）、1986年６月19日出願の米国
特許出願番号第876552号参照。関連する米国特許は、第
3974179号、第3843681号および1986年３月11日出願の米
国特許出願番号第838510号である。 発明の概要 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
たはハロゲン、R²は水素または炭素原子数１〜４の低級
アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。 本発明の好ましい態様は、R¹が水素またはフッ素、お
よびR²が水素またはメチルである式（Ｉ）で示される化
合物およびその医薬上許容される塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、１−エチル−７−フ
ルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−８−（２−プロペニ
ル）ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸、 １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８−（２−プ
ロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］−１−酢酸；および １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−メチル−
８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸（異性体Ａ）である。 式（Ｉ）で示される本発明のインドール誘導体は、次
の方法で製造される。 R¹およびR²は前記と同じ、およびR³はメチルまたはエチ
ルである。 発明の詳説 本明細書において用いる「低級アルキル」なる語は、
炭素原子数１〜４の直鎖状アルキル基および炭素原子数
３ないし４の分枝鎖状アルキル基を言い、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等を
包含する。 本明細書において用いる「ハロゲン」なる語は、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、適当な医薬上許容される無機お
よび有機塩基とで塩を形成する。これらの誘導塩は、親
酸と同じ活性を有し、本発明の範囲内に包含される。式
（Ｉ）の酸は、該酸を適当な無機または有機塩基で中和
することによって、高収率で対応する医薬上許容される
塩に変えられる。該塩は、親酸化合物と同じ方法で投与
される。これらの塩を形成するための適当な無機塩基
は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例
えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシ
ドを包含する。好ましい塩は、ナトリウム塩である。適
当な有機塩基は、次のアミン；メチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジ−および
トリエチルアミン、メチルエチルアミン等のような炭素
原子数が３までのアルキル基である低級モノ、ジ−およ
びトリ−アルキルアミン；モニ−、ジ−およびトリ−エ
タノールアミンのような炭素原子数が３までのアルカノ
ール基であるモノ−、ジ−およびトリ−アルカノールア
ミン；ヘキサメチレンジアミンのような炭素原子数は６
までのアルキレンジアミン；グルコサミンのようなアミ
ノ糖；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジ
ンおよびＮ−メチルモルホリンおよびＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジンのようなそのＮ−アルキルおよ
びＮ−ヒドロキシアルキル誘導体ならびにピリジンのよ
うな炭素原子数が６までの環状飽和または不飽和塩基を
包含する。さらには、良好な水溶性によって特徴付けら
れるテトラアルキル、例えば、テトラメチル、アルキル
−アルカノール、例えば、メチルトリメタノールおよび
トリメチル−モノエタノール、および環状アンモニウム
塩、例えば、Ｎ−メチル−ピリジニウム、Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、N,N
−ジメチル−モルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、N,N−ジメチル
−ピペリジニウム塩のような対応する第４級塩に言及す
ることもできる。しかしながら、原則として、生理学的
に適合しうるすべてのアンモニウム塩を用いることがで
きる。 塩への変換は、当業者に知られた種々の方法によって
実施できる。例えば、無機塩基の塩の場合、式（Ｉ）の
酸を、少なくとも、１当量の水酸化物、炭酸塩または炭
酸水素塩を含有する水中に溶かすことが好ましい。有利
には、反応を、反応条件に対して不活性である水−混和
性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジオキ
サン等の水の存在下において行うことである。例えば、
かかる水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水
素ナトリウムの使用において、ナトリウム塩溶液を得
る。固体形が望ましい場合、溶液を蒸発させるか、また
はさらに中程度の極性と水−混和性溶媒、例えば、ブタ
ノールのような低級アルカノール、または例えば、エチ
ルメチルケトンのような低級アルカノンを加えることに
より固体塩が得られる。 アミン塩を得るには、式（Ｉ）の酸を、中程度または
低い極性いずれかの適当な溶媒、例えば、エタノール、
アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびベンゼ
ン中に溶かす。ついで、少なくとも１当量の所望のカチ
オンに対応するアミンを、その溶液に加える。得られた
塩が沈澱しない場合、低極性の混和性希釈液、例えば、
ベンゼンまたは石油エーテルを加えること、または蒸発
させることによって、通常、固体形で得ることができ
る。アミンが比較的揮発性である場合、過剰分は蒸発に
より容易に除去できる。実質的には当量の揮発性でない
アミンを用いることが好ましい。 カチオンが第４級アンモニウムである塩は、式（Ｉ）
の酸を、当量の対応する水酸化第４級アンモニウム水溶
液と混合し、ついで水を蒸発させることによって得られ
る。 その中に、例えば、１−炭素を有する不斉中心をもた
らす式（Ｉ）の化合物の光学異性体もまた、本発明に包
含される。かかる異性体は、古典的分離技法または立体
化学的に制御した合成法によって実質的に純粋形で得る
ことができる。１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロピ
ラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸を、対応する
［（1S）−エンド］−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−２−イル エステルの分離によっ
てその光学異性体に分割し、ついで塩基性加水分解を行
う特異なケースも包含される。 抗炎症薬活性 式（Ｉ）のピラノインドール酢酸誘導体の有用な抗炎
症薬活性は、標準的薬理学試験、例えば、「予防的アジ
ュバント浮腫」（Preventative Adjuvant Edema）で称
される試験において測定される。 該試験の目的は、ラットにおいて急性の抗炎症薬作用
を示す試験薬剤の活性を測定することである。この試験
は、抗炎症薬についての一次スクリーンである。 種類： 体重180〜200gの雄のスプラギュー・ダウレイ・ラッ
ト（Sprsgue Dawley rats）を用いる。該動物は水を自
由に飲むことができるが、飼料は試験の18時間前に回収
する。 薬剤調製および投与： 鉱油1ml中、殺しかつ乾燥させたマイコバクテリウム
・ブチルカム（Mycobacterium butyricum）（ディフ
コ）（Difco）5mgを懸濁させることによって、フロイン
ト完全アジュバントを調製する。試験化合物を、その溶
解度によって、蒸留水の0.5％ツィーン80（Tween 80）
に溶解、または懸濁させる。一次スクリーニングとし
て、すべての薬剤を、25mg/kgの任意量で、１群10匹の
動物の体重100gに付き、0.5mlの容量で経口的に投与す
る。 方法の詳細： 用いる方法は、基本的には、ワックスら（Wax et a
l.）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・
エクスペリメンタル・テラポウティックス（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.）、192、166〜171（1975）に記載されてい
る方法である。数群のラットの左の後足において、フロ
イント完全アジュバンド0.1mlを皮下注射する。試験化
合物またはビヒクルを、該アジュバントの直前、アジュ
バントの24時間および48時間後（０、１および２日）に
投与する。注射された後足の体積を、アジュバントの注
射前および最後の薬剤投与24時間後（３日）に、プレチ
スモメーター（plethysmometer）（バクスコ・エレクト
ロニック社）（Buxco Electronics Inc.）を用いて測定
する。０日および３日における後足の体積の差は、浮腫
体積を示す。陽性対照として、経口的に25mg/kgのエト
ドラック（etodolac）が包含される。 結果の表示： 各群について、平均浮腫体積（ml±SEMで示す）を算
定し、薬剤により得られた保護％を次式より算定する。 （式中、ｃはビヒクル処理対照（蒸留水中の0.5％ツィ
ーン80）における平均浮腫体積であり、ｔは薬剤処理群
における平均浮腫体積である） 鎮痛薬活性 本発明の化合物の有用性を測定するのに用いるもう一
つの試験は、「マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘
発の身もだえに対する薬剤効果」（Drug Effects on Ph
enylbenzoquinone−induced Writhing in Mice）と称さ
れる。 該試験の目的は、化学刺激剤を注射したマウスの侵害
受容（痛み）応答を抑制する試験薬剤の能力を測定する
ことである。この試験は、末梢系および中枢系の両方に
作用する鎮痛薬についての一次スクリーンである。 種類： 体重15〜25gの雄のスイス・アルビノ・マウス（Swiss
albino mice）を用いる。該動物は、使用前の18時間は
絶食させるが、水は自由に飲むことができる。 薬剤調製および投与： 薬剤を、その溶解度に応じて、蒸留水の0.5％ツィー
ン80に溶かすか、または懸濁させる。該物質を、5ml/kg
の容量で胃管によって投与する。一次スクリーニングと
して、すべての薬剤を一群10匹のマウスに25mg/kgの任
意投与量で経口投与する。 方法の詳細： シーグモントら（Siegmund et al.）、プロシィーデ
ィング・オブ・ソサイエティ・フォー・エクスペリメン
タル・バイオロジィ・アンド・メディスン（Proc.Soc.E
xp.Biol.Med.）、95、729〜731（1957）の方法の変形を
用いる。一群５匹のマウス数群に試験化合物またはビヒ
クル対照を投与する。60分後、動物に、体重20gに付き
フェニルベンゾキノン（PBQ;2−フェニル−1,4−ベンゾ
キノン）の0.02％溶液0.3mlを腹腔内注射し、個々の観
察ボックスに入れる。その後15分間、各マウスによって
なされる身もだえ（writhing）または腹部もがき（abdo
minal squiring）動作の回数を計数する。もう一つの一
群５匹のマウスで、実験を繰り返し、一群10匹における
マウス当たりの身もだえの平均数を算定する。 結果の表示： 薬剤処理およびビヒクル処理対照群を比較し、薬剤に
よって得られる保護％を算定する。 （式中、ｃは対照群における身もだえの平均数ｔは薬剤
処理における身もだえの平均数である） 本発明の化合物の有用性を測定するのに用いたもう一
つの試験は、「ラットにおけるランダル・セリット・テ
スト」（Randall Selitto Test in the Rat）と称され
る。 該試験の目的は、炎症した足に適応される痛み刺激に
対するラットの反応の抑制において末梢系および中枢系
作用薬剤の効能を評価することである。 種類： 体重180〜200gの雄のスプラギュー・ダウレイ・ラッ
トを用いる。該動物は、薬剤投与前、一夜絶食させる。 薬剤調製および投与： フロイント完全アジュバント（FCA）を、鉱油1ml中、
致死、乾燥させたマイコバクテリウム・ブチリカム（デ
フコ）5mgを懸濁させることによって調製する。溶解度
に応じて、試験化合物を、蒸留水中の0.5％ツィーン80
に溶かすかまたは懸濁させる。これらの物質を、一群10
匹の動物、数群に体重100g当たり0.5mlの容量で胃管に
よって投与する。 方法の詳細： 一群に付き10匹のラットを用いる。用いる方法は、基
本的には、ランダルおよびセリット（RandallおよびSel
itto）、マルチベス・インターナショナルズ・デ・ファ
ーマコダイナミィ・エト・デ・テラピィ（Arch.Int.Pha
rmacodyn.）、111、409（1957）に記載されている方法
であり、足に圧力を加えるのに用いられる装置（ラット
の足用のアナルゲジ−メーター（Analgesi−meter）、
イタリア、コメリア（Comeria）、ウゴ・バシル（Ugo B
asile）は、ギルホイルら（Gilfoil et al.）、ジェイ
・ファーマコル（J.Pharmacol）、142、１（1963）に記
載されている装置の変形である。装置は、本質的には、
一定の速度で増加する応力を発揮する装置である。該応
力は、線状スケールに沿って移動するポインターによっ
て連続的にモニターされ、グラムの単位で測定される。
フロイントアジュバント0.1mlを皮内に注射することに
よって、炎症反応が、ラットの左後足に誘発される。試
験化合物またはビヒクルを、アジュバントの24時間後に
投与する。１時間後、処理および対照群の炎症足におけ
る痛み閾（発声）を測定する。 結果の表示および活性基準： 対照群の平均読みよりも1.5倍の読みを示す各動物
は、処理に応答している（鎮痛効果を示している）と考
えられる。ついで、鎮痛効果を示す動物の数を、各群に
ついて測定する。 ついで、リッチフィールドおよびウィルコクソン（Li
tchfieldおよびWilcoxon）、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・テラポウテ
ックス（J.pharmacol.Exp.Ther.）、96、99〜113（194
9）に記載されている方法によって、少なくとも３回投
与した時のED₅₀（50％の動物において、無痛を引き起こ
す用量）を測定する。 前記試験における本発明の化合物について得られた典
型的結果は、以下のとおりである。 本発明の化合物に付随する副作用の欠如は、アール・
エイ・チューナ（R.A.Turner）、「薬理学におけるスク
リーニング方法」（Screening Methods in Pharmacolog
y）、アカデミック・プレス（Academic Press）、ニュ
ーヨークおよびロンドン、1965、152〜163頁に記載され
ているような標準的な急性の毒性試験および温血動物へ
の化合物の長期投与によって示される。 本発明の化合物を、温血動物における抗炎症薬および
鎮痛薬として用いる場合、該薬剤は、単独または投与
形、すなわち、澱粉、乳糖等のごとき薬理上許容される
賦形剤を合したカプセル剤または錠剤で経口投与する
か、または植物油または水のごとき適当なビヒクルの溶
液形で経口投与するかである。本発明の化合物は、徐放
投与形で経口的に、または軟膏またはパッチで経皮的に
投与できる。本発明の化合物はまた、坐剤形で投与する
こともできる。 本発明の式（Ｉ）の化合物の投与量は、選択された個
々の化合物または投与形で異なる。さらには、その投与
量は、治療すべき個々の患者で異なる。一般に、本発明
の化合物は、どのような有害な副作用もなく効力を与え
る濃度レベルで投与される。これら有利な抗炎症薬およ
び鎮痛薬濃度レベルは、通常、一日当たり1.0μｇ〜500
mg/kgの治療範囲、好ましくは一日当たり1.0μｇ〜100m
g/kgの範囲内で得られる。好ましい抗炎症薬および鎮痛
薬の投与量範囲は、20μｇ〜200mg/kg/日である。 本発明の化合物は、アセトアミノフェン、イブプロフ
ェンおよびアスピリンのごとき非ストロイド系抗炎症薬
および／または通常用量のカフェインと一緒にコデイ
ン、オキシコドンおよびモルフィンのごとき麻酔鎮痛剤
と共に投与してもよい。他の薬剤と組み合わせて用いる
場合、本発明の化合物の投与量は適宜調整される。 本発明の化合物は、また、解熱薬活性を有する。 実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ １−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−
８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4b］インドール−１
−酢酸 （（Ｉ）、R¹は７−フルオロ、R²は−Ｈ） 工程1.3−フルオロ−トリフルオロアセトアニリドの製
造 ウェンダーら（Wender et al.）、テトラヘドロン（T
et.）、39、3767（1983）の操作に従って、無水トリフ
ルオロ酢酸125ml（0.819モル）を、エーテル500ml中、1
0℃にて、炭酸ナトリウム120g（1.13モル）および３−
フルオロアニリン75.2g（0.677モル）の攪拌した混合物
に滴下した。１時間後、ヘキサン200mlを加え、炭酸ナ
トリウムを濾去した。溶液を氷水、10％水性NaHCO₃、つ
いでブラインで洗浄した。エーテル性溶液を活性炭処理
し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して黄褐色固体160gを得
た。該固体を、熱石油エーテル500mlに懸濁させ、冷却
し、濾過して３−フルオロ−トリフルオロアセトアニリ
ド116g（収率82.7％）を得た。 工程2.2−ブロモ−３−フルオロアニリンの製造 ペンタン75ml（1.6モル）中、ｔ−ブチルリチウムの
溶液を、−78℃にて、THF（〜200ml）中のTMEDA18ml
（0.119モル）に加えた。10分間攪拌した後、THF100ml
中、予め冷却した３−フルオロ−トリフルオロアセトア
ニリド11.6g（0.056モル）の溶液を、カニューレ添加を
介して、20分間にわたって滴下した（添加の間、温度は
−65℃以下に保持した）。−75℃にて１時間攪拌した
後、ついで臭素3.4ml（0.067モル）を５分間にわたって
加えた。この混合物を、−70℃にて１時間攪拌し、温度
を−45℃まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応物
を、2N HCl（pH6）およびナトリウムチオサルフェート
を加えることによってクエンチし、ついでエーテルで抽
出した。エーテル層をブラインで洗浄し、ついで濃縮し
てアンバー色油10gを得た。この油をエタノール100mlに
溶かし、1N KOH 120mlを加えた。混合物を１時間環流加
熱し、ついで冷却し、濃縮してエタノールを除去した。
残渣をエーテルで抽出した。エーテル物を濃縮し可動液
体を得、1:4のEtO Ac:ヘキサンを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーを介して精製し、液体として所望の２−
ブロモ−３−フルオロアニリンを得た。該液体を、石油
エーテル：エーテル1:1に溶かし、エーテル性HClを加え
た。白色沈澱物6.0g（収率47％）を、濾過によって集
め、室温にて真空乾燥した。¹ H NMR（CDCl₃）遊離塩基：δ7.05（q.1H,J＝7.5Hz）、
6.52（m,2H）、4.20（2H） 工程3.7−ブロモ−６−フルオロトリプトホールの製造 亜硝酸ナトリウム2.0g（水6.5ml中、0.029モル）の水
溶液を、水性HCl（濃HCl9.3ml＋水6.5ml）中、３−フル
オロ−２−ブロモアニリン塩酸塩6.0g（0.0265モル）の
０℃懸濁液に、30分間にわたって滴下した。この温度に
て１時間後、塩化第１錫ジ水和物12.5g（0.0554モル）
のHCl溶液15ml（6N HCl）を45分間にわたって滴下し、
攪拌を０℃にてさらに３時間つづけた。混合物を、50％
NaOH（pH14）で塩基性にし、エーテルで抽出した。エー
テル層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し
た。残渣を1:1の石油エーテル：エーテルに溶かし、工
業銘柄HClガスを導入した。黄褐色の沈澱物を濾過によ
って集め、Et₂O／石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して
ヒドラジン塩酸塩3.2g（収率50％）を得た。この物質を
10％水溶性THF40mlに溶かし、０℃にて、THF5ml中、ジ
ヒドロフラン1.0g（0.0143モル）の溶液を加えた。この
混合物を、−10℃ないし室温にて２時間にわたって攪拌
した。エーテルを反応混合物に加え、有機相をブライン
で洗浄した。エーテル層を濃縮し、ヒドラゾン3.7g（ア
ンバー色油として）を得た。さらに精製することなく、
該ヒドラゾン3.6g（0.0131モル）を、エチレングリコー
ル15mlに懸濁させ、塩化亜鉛3.6g（0.03モル）を加え
た。該混合物を165〜170℃にて６時間加熱し、ついで室
温に冷却してエーテルで抽出した。エーテル層を洗浄
（ブライン）し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して油状物を
得た。これを1:2のEtOAc:ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーを介して精製し、淡黄色油としてト
リブトホール1.12g（収率16.4％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.25（ブロードs,1H）、7.46（dd,
1H,5Hz）、7.13（d,1H,1.5Hz）、6.95（t,1H,8.5Hz）、
3.90（bt,2H,6Hz）、3.01（t,2H,6Hz） 工程4.8−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9
−テトラヒドロピラノ［3,4b］インドール−１−酢酸，
メチルエステルの製造 ７−ブロモ−６−フルオロトリプトホール1.1g（0.00
43モル）を、CH₂Cl₂60mlに溶かした。この溶液に、３−
メトキシ−２−ペンテン酸メチル0.65g（0.005モル）お
よび三フッ化ホウ素エーテル錯化合物0.2mlを加えた。
室温にて40分間攪拌した後、該混合物を10％NaHCO₃で希
釈した。CH₂Cl₂層を分離し、乾燥（MgSO₄）し、油状物
としてピラノ［3,4−ｂ］インドール生成物1.6g（収率1
00％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ9.35（ブロードs,1H）、7.33（q,1
H,J＝9.8Hz）、6.91（t,1H,J＝8.5Hz）、4.00（m,2
H）、3.78（s,3H）、2.95（q,2H,J＝16Hz）、2.75（m,2
H）、2.08（m,2H）、0.82（t,3H,J＝7Hz） 工程5.1−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒド
ロ−８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］インド
ール−１−酢酸の製造 コスギら（Kosugi et al.）、ケミカル・レターズ（C
hem.Letters）、301（1977）の操作に従って、テトラキ
ス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］60mg
を、窒素雰囲気下、ベンゼン4.0ml中、トリブチルアリ
ル錫1.75g（0.0053モル）および８−ブロモ−１−エチ
ル−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドローピラノ
［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸，メチルエステル1.6
g（0.0043モル）の混合物に加えた。ついで蓋付き試験
管を80℃にて15時間加熱し、さらにパラジウム触媒30mg
を加え、110〜120℃にて42時間加熱を続けた。冷却した
反応混合物をEt₂Oで希釈し、ついでガラス綿プラグを介
して濾過した。エーテル物をブラインで２回洗浄し、つ
いで乾燥（MgSO₄）して油状物を得、フラッシュクロマ
トグラフィーを介して精製した。1:7のEtOAc:ヘキサン
を用い、無色油として１−エチル−７−フルオロ−1,3,
4,9−テトラヒドロ−８−（２−プロペニル）ピラノ
［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸，メチルエステル1.1
2g（収率〜78％）を得た。該油物をエタノール40mlに溶
かし、1N水酸化ナトリウム15mlを加えた。混合物を２時
間加熱環流し、ついで冷却して濃縮した。1NHClを加
え、水溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を洗浄
（ブライン）し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して泡沫状油
を得た。この物質を、２％H₃PO₄−MeOHで前処理したSiO
₂上のフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。
1:2のEtO Ac:ヘキサンを用い、無色油として１−エチル
−７−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−８−（２−
プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸1
g（収率73％）を得、トルエン：石油エーテルから結晶
化させた。融点123〜125℃。 実施例２ １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８−（２−プロ
ペニル）ピラノ［3,4−ｂ］−１−酢酸 （（Ｉ）、R¹は−Ｈ、R²は−Ｈ） ２−ブロモアニリンで出発する以外、実施例１の操作
に従って、化合物を製造し、融点97〜100℃の生成物を
得る。 実施例３ １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−メチル−８
−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸 （（Ｉ）、R¹は−Ｈ、R²は−CH₃） 工程１ β−メチル−７−ブロモトリプトホールの製造 窒素雰囲気下、−78℃に冷却したテトラヒドロフラン
−シクロヘキサン220.0ml（0.44モル、2.0M）および乾
燥THF400ml中、リチウム ジイソプロピルアミン（LD
A）の溶液に、乾燥THF150ml、プロピオン酸エチル40.85
g（0.40モル）の溶液を加えた。該溶液を、−70℃の温
度に保持しながら、30分間攪拌した。乾燥THF250ml中、
７−ブロモイサチン42.40g（0.20モル）の溶液を滴下
し、混合物を室温に加温し、ついで0.5時間加熱環流し
た。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム
溶液200mlでクエンチした。水層を除去し、有機層を水2
00mlで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して赤褐
色油25.5gを得た。この物質を、乾燥THF250mlに溶か
し、乾燥THF700ml中、冷却（０℃）した水素化アルミニ
ウムリチウム15.18g（0.40モル）の混合物に加えた。該
混合物を、室温にて20時間攪拌し、ついで氷浴中におい
て冷却した。1N HCl溶液300mlを滴下し、塩を濾過によ
って除去してエーテルで洗浄した。有機層を濾液から分
離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油57.12g
を得た。さらに精製することなく次の工程で用いた。 工程２ ８−ブロモ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒ
ドロ−４−メチルピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−
酢酸，メチルエステルの製造 塩化メチレン700ml中、β−メチル−７−ブロモトリ
プトホール57.12g、３−メトキシ−２−ペンテン酸メチ
ル35.60g（0.24モル）およびBF₃・Et₂O7.5mlの混合物
を、室温にて一夜攪拌した。飽和NaHCO₃溶液125mlを、
該混合物に加えた。有機層を水200mlで洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、濾過し、濃縮して暗褐色油21.03gを得た。該物
質を、フラッシュクロマトグラフィー（10％EtO Ac−ヘ
キサン、シリカゲル）によって精製し、淡黄色油として
純生成物5.25gを得た（７−ブロモイサチンに基づい
て、収率7.2％）。 IR（KBr）3360、1710cm^{-1 1} H NMR（CDCl₃）δ9.28（S,1H）、7.53（d,1H,J＝7.
9）、7.31（d,1H,J＝7.6）、6.97（t,1H,J＝7.8）、3.9
9（dd,1H,J＝11.4,4.4）、3.75（s,3H）、3.57（dd,1H,
J＝11.4,5.7）、3.09（m,1H）、2.98（s,2H）、2.08
（m,2H）、1.34（d,3H,J＝6.9）、0.85（t,3H,J＝7.4） 工程３ １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−メ
チル−８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］イン
ドール−１−酢酸，メチルエステルの製造 ８−ブロモ−１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−
４−メチル−ピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢酸
メチル5.21g（14,20ミリモル）、アリルトリブチル錫5.
89g（17.75ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィノ）パラジウム［Ｏ］198mg、およびベンゼン10.2m
lの混合物を、100℃で48時間、蓋付き試験管において加
熱した。完全な変換物を得るには、該混合物を完全に該
試験管に詰めることが重要である。緑／黄色反応混合物
を冷却し、水60mlおよびエーテル120mlの間に分配し
た。水層を除去し、有機層を飽和NaCl溶液60mlで洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。
該物質を、フラッシュクロマトグラフィー（10％ EtO A
c−ヘキサン、シリカゲル）によって精製し、黄色油と
して純生成物2.52g（収率54.2％）を得た。 IR（KBr）3370、1705cm^{-1 1} H NMR（CDCl₃）δ9.09（s,1H）、7.48（d,1H,J＝7.
7）、7.03（t,1H,J＝7.5）、6.97（d,1H,J＝7.0）、6.0
4（m,1H）、5.29（d,1H,J＝17）、5.15（d,1H,J＝1
0）、3.97（dd,1H,J＝11.3,4.3）、3.71（s,3H）、3.61
（d,2H,J＝6.5）、3.56（dd,1H,J＝11.4,5.6）、3.09
（m,1H）、2.95（s,2H）、2.06（m,2H）、1.34（d,3H,J
＝6.8）、0.83（t,3H,J＝3.9,7.3） 工程４ １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−メ
チル−８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］イン
ドール−１−酢酸の製造 １−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４−メチル−
８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］インドール
−１−酢酸，メチルエステル2.52g（7.70ミリモル）
を、10％水性水酸化ナトリウム125mlおよびエタノール1
25mlの混合物に加え、反応混合物を2.5時間加熱環流し
た。混合物を濃縮し、得られた混濁溶液を冷却し、濃塩
酸で酸性化し、エーテル（２×250ml）で抽出した。合
したエーテル抽出物を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮
して生成物2.45gを得た。該物質を、トルエンから再結
晶して、白色固体として純生成物1.45g（収率57.5％）
を得た。融点153.0〜154.5℃。 IR（KBr）3380、1720、1645cm^{-1 1} H NMR（CDCl₃）δ8.59（s,1H）、7.45（d,1H,J＝7.
8）、7.05（t,1H,J＝7.2,7.8））、6.98（d,1H,J＝6.
3）、6.02（m,1H）、5.23（d,1H,J＝17.1）、5.13（d,1
H,J＝10.0）、4.06（dd,1H,J＝11.4,4.4）、3.66（dd,2
H,J＝11.4,5.4）、3.58（d,1H,J＝6.6）、3.13（m,1
H）、3.03（s,2H）、2.05（m,2H）、1.38（d,3H.J＝6.
9）、0.85（t,3H,J＝7.4） 元素分析：C₁₉H₂₃NO₃として 計算値（％）:C,72.82;H,7.40; N4.47 測定値（％）:C,72.98;H,7.29; N,4.62

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・ハワード・カズ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08648、ローレンスビル、シャーリー・ レイン・ケイ‐22 (56)参考文献 特開 昭48−13396（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1976，Ｖ ｏｌ．19，Ｎｏ．３，Ｐ．391−395

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】構造式（Ｉ）： ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
   たはハロゲン、R²は水素または炭素原子数１〜４の低級
   アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 【請求項２】R¹が水素またはフッ素、R²が水素またはメ
   チルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
   される塩。 【請求項３】１−エチル−７−フルオロ−1,3,4,9−テ
   トラヒドロ−８−（２−プロペニル）ピラノ［3,4−
   ｂ］インドール−１−酢酸である請求項２記載の化合物
   またはその医薬上許容される塩。 【請求項４】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−８
   −（２−プロペニル）ピラノ［3,4−ｂ］インドール−
   １−酢酸である請求項２記載の化合物またはその医薬上
   許容される塩。 【請求項５】１−エチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−４
   −メチル−８−（２−プロペニル）−ピラノ［3,4−
   ｂ］インドール−１−酢酸である請求項２記載の化合物
   またはその医薬上許容される塩。 【請求項６】構造式（Ｉ）： ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
   たはハロゲン、R²は水素または炭素原子数１〜４の低級
   アルキル、Ｘは臭素またはヨウ素を意味する］で示され
   る化合物またはその医薬上許容される塩を製造する方法
   であって、 （ａ）構造式： ［式中、R¹、R²およびＸは前記と同じ］ で示されるトリプトホールを、三フッ化ホウ素エーテル
   錯化合物の存在下、３−メトキシ−２−ペンテン酸メチ
   ルで環化し、構造式： ［式中、R¹、R²およびＸは前記と同じ］ で示されるインドールを得、 （ｂ）該インドールを、テトラキス（トリフェニルホス
   フィン）パラジウムの存在下、トリブチルアリル錫と反
   応させ、構造式： ［式中、R¹およびR²は前記と同じ］ で示されるエステルを得、 ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
   たはハロゲンを意味する］ で示される化合物を、連続的にハロゲン化および加水分
   解し、構造式： ［式中、R¹は前記と同じ、Ｘは臭素またはヨウ素を意味
   する］ で示されるアミンを得、 該アミンをHNO₂およびSnCl₂と反応させ、構造式： ［式中、R¹およびＸは前記と同じ］ で示されるヒドラジンを得、 該ヒドラジンをジヒドロフランと反応させ、対応するヒ
   ドラゾンを得、該ヒドラゾンを、塩化亜鉛の存在下、構
   造式：［式中、R¹およびＸは前記と同じ］ で示されるトリプトホールを得る請求項６記載の製造方
   法。 【請求項８】構造式： で示される化合物を、臭素化し、構造式： で示される化合物を得る請求項７記載の製造方法。 【請求項９】構造式： ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
   たはハロゲン、Ｘは臭素またはヨウ素を意味する］ で示される置換イサチンを、リチウムジイソプロピルア
   ミンの存在下、式： ［式中、R²は炭素原子数１〜４の低級アルキル、R³はメ
   チルまたはエチルを意味する］ で示される化合物と反応させ、得られた生成物を水素化
   アルミニウムリチウムで還元し、構造式： ［式中、R¹、R²およびＸは前記と同じ］ で示される置換トリプトホールを得る請求項６記載の製
   造方法。 【請求項１０】構造式： ［式中、R²は水素または炭素原子数１〜４の低級アルキ
   ルを意味する］ で示される化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフ
   ィン）パラジウム［Ｏ］の存在下、トリブチルアリル錫
   でアルキル化し、構造式： ［式中、R²は前記と同じ］ で示される化合物を得る請求項６記載の製造方法。 【請求項１１】構造式（Ｉ）： ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
   たはハロゲン、R²は水素または炭素原子数１〜４の低級
   アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医
   薬上許容される担体とからなることを特徴とする、哺乳
   動物における炎症症状の治療、および痛みの軽減を要す
   る症状の鎮痛に用いる医薬組成物。 【請求項１２】構造式（Ｉ）： ［式中、R¹は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキルま
   たはハロゲン、R²は水素または炭素原子数１〜４の低級
   アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、ア
   セトアミノフェン、イブプロフェンおよびアスピリンか
   らなる群より選択した非ステロイド系抗炎症薬と、コデ
   イン、オキシコドンおよびモルフィンからなる群より選
   択した麻酔鎮痛薬と、医薬上許容される担体とからなる
   ことを特徴とする、哺乳動物における炎症症状の治療、
   および痛みの軽減を要する症状の鎮痛に用いる医薬組成
   物。