【発明の詳細な説明】
スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）
クラスIII抗不整脈薬
本発明は、次式の一般構造式を有し、
前式中で、
R1＝H3 CSO2 NH−、H3 CO−、アルキルSO2−、アルキルCONH−、NO2−であり、
R2＝H、−OCH3であり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであるか、又は、R3がHで且つR4がOHであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−、＝CH2であり、
R7が次式の通りである、
クラスIIIの抗不整脈薬、有効な変力動性薬、又は、強心薬である、新規のスピ
ロ環、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結晶形に係わる。
本発明は更に、活性成分として、上記の新規の化合物の１つ以上を、単独で、
又は、クラスＩ、クラスIIもしくはクラスIVの抗不整脈薬の１つ以上と組み合わ
せて、含む医薬調合物にも係わる。
本発明は更に、上記の新規の化合物とその調合物とを使用して不整脈と心臓ポ
ンプ機能障害とを治療するための方法にも係わる。
本発明は更に、上記の新規化合物を調製するためのプロセスに係わる。発明の背景
不整脈は、心筋梗塞や心不全のような心臓病の合併症として起こることが多い
。重症の場合には、不整脈が心室細動を生じさせ、突然死を引き起こす可能性が
ある。
現在、様々な抗不整脈薬が市場で入手可能であるが、十分な効果と高い安全性
とを有する抗不整脈薬は未だ得られていない。例えば、活動電位のアップストロ
ークの最高速度（Vmax）の選
択的抑制を生じさせる、Vaughan-Williamsの分類によるクラスＩの抗不整脈薬は
、心室細動を防止するためには不適切である。これに加えて、こうした抗不整脈
薬は安全性に関して問題を有し、即ち、心筋収縮性の抑制を引き起こし、インパ
ルス伝達の阻害によって不整脈を生じさせる傾向がある。クラスIIに属するβ−
アドレナリンレセプター阻害剤とクラスIVに属するカルシウムアンタゴニストは
、これらの効果が特定のタイプの不整脈に対して限定されているか、又は、心臓
血管疾病を有する特定の患者において心臓鎮静特性の故に禁忌されるという欠点
を有する。しかし、これらの安全性は、クラスＩの抗不整脈薬の安全性よりも高
い。
クラスIIIの抗不整脈薬は、Vmaxを著しく抑制することなしに、活動電位の持
続時間の選択的延長を生じさせる薬剤である。このクラスの薬剤は限られている
。例えばソタロール（sotalol）やアミオダロン（amiodarone）のような薬剤が
クラスIII特性を有することが明らかにされている。ソタノールは心臓機能低下
の原因となる可能性があり特定の敏感な患者において禁忌されるクラスIIの効果
も有する。アミオダロンもその副作用の故に厳しく制限されている。このクラス
の薬剤は、心室細動の防止
に有効であることが期待されている。純粋なクラスIII薬剤は、定義上、クラス
Ｉの抗不整脈薬に関して見られるような活動電位伝達の抑制によって心筋の機能
低下又は不整脈の誘発の原因とならないと考えられている。
幾つかの抗不整脈薬が、以下のような文献の中で報告されている。
（1）EP 397,121-A，（2）EP 300,908-A，（3）EP 307,121，
（4）US 4,629,739，（5）US 4,544,654，（6）US 4,788,196，
（7）EP出願 88302597.5
（8）EP出願 88302598.3
（9）EP出願 88302270.9
（10）EP 出願 88302600,7
（11）EP 出願 88302599.1
（12）EP 出願 88300962,3
（13）EP 出願 235,452
（14）DE 3633977-A1
（15）US 4,804,662
（16）US 4,797,401
（17）US 4,806,555
（18）US 4,806,536
同様の構造の化合物が、第一製薬の日本特許公告88-63533-Bと、Bauer他によ
るJ．Med．Chem.，19,1315（1976）と、Iorio他による11．Farmaco-Ed Sci.，32 ，
212-219（1977）と、Houlihan他による米国特許第3,686,186号と、Davis他に
よる米国特許第4,420,485号と、Kealeyによる米国特許第4,810,792号と、Parham
他によるJ．Org．Chem.，41，2629（1976）とに示されている。上記引例に開示
されている化合物は何れも、抗不整脈薬活性を有するとは主張されていない。
本発明によって、高度の活性を有する新規の化合物が抗不整脈薬化合物として
提供される。発明の詳細な説明
本発明は、次の構造式を有する新規の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩
、水和物、もしくは結晶形を提供し、
前式中で、
R1=H3 CSO2 NH−、H3 CO−、アルキルSO2−、アルキルCONH−、NO2−であり、
R2＝H、−OCH3であり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであるか、又は、R3＝Hで且つR4＝OHであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−，＝CH2であり、
R7が次式の通りである。
上記の新規化合物の好ましい実施態様では、
前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝Hであり、
R3とR4が一緒になって＝Oであるか、又は、R3＝Hで且つR4＝OHであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−，＝CH2であり、
R7が次式の通りである。
前式中で
R1＝CH3 SNH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−，＝CH2であり、
R7が次式の通りである
ことが特に好ましい。
前式中で
R1＝CH3 SNH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって＝Oであり、
R5とR6が一緒になって＝CH2であり、
R7が次式の通りである
ことが更に好ましい。
前式中で
R1＝CH3 SNH−であり、
R2＝−Hであり、
R3＝−Hであり、
R4＝−OHであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−であり、
R7が次式の通りである
ことも好ましい。
前式中で
R1＝CH3 SNH−であり、
R2＝Hであり、
R3＝Hであり、
R4＝−OHであり、
R5とR6が一緒になって＝CH2であり、
R7が次式の通りであるか、又は、この塩基の塩酸塩かマレイン酸塩かメタンスル
ホン酸塩か三クエン酸塩かイセチオン酸塩である
ことも好ましい。
好ましい化合物は、
1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホ
ンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4
−オン、
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン、
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン塩酸塩、
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オンマレイン酸塩、
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン メタンスルホン酸塩、
テトラ｛1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミ
ドジスピロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−
［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−オン｝トリクエン酸塩
、
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン イセチオン酸塩、
（4′RS）−1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホン
アミドジスピロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）［2H−1］ベンゾピラン−2′,
4″−ピペリジン］−4′−オール、
（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）
−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（
2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン、
ロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロ
パン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−
オン塩酸塩、
（＋）−（2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）
−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（
2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン、
ロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロ
パン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−
オン塩酸塩、
ラヒドロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シク
ロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］
−4′−オール、又は、
ラヒドロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シク
ロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］
−4′−オールと、
これらの医薬上許容可能な塩、水和物、結晶形とを含む。
術語「アルキル」は、炭素の数が特記されていない場合には、C1-6アルキルを
意味し、炭素原子が３個以上の「アルキル」は、直鎖、枝分れ鎖、シクロアルキ
ルを含む。
本発明の範囲内には、上記新規化合物の医薬上許容可能な無毒の塩も含まれる
。酸付加塩は、上記化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、イセチオン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸等のような
医薬上許容可能な無毒の酸の溶液と混合することによって作られる。本発明の範
囲内には、N−オキシドも含まれる。更に、本発明の範囲内に、C1-6アルキル第
四アンモニウム塩と、C1-6アルキル−フェニル第四アンモニウム塩と、C3-6アル
ケニル−フェニル第四アンモニウム塩とも含まれる。
更に、本発明の範囲内には、上記新規化合物のジアステレオマーと対掌体と、
これらの混合物とが含まれる。特に発明者は、本明細書で請求されている上記化
合物の中からキラル中心を含む上記化合物の１つを選択し、これを一例として本
明細書に入れ、その後で下記の文を完了されたい。キラリティーが導入され、ラ
セミ化合物とその両方の対掌体が、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の新規性のあるプロセスを、次に示す反応図式によって例示することが
可能である。図式１ （＋/−）−1,4−ジオキサ−8−（6′−ブロモ−1′,2′,3′,4′−テトラヒド ロナフト−2′−イル）−8−アザスピロ［4,5］デカンと、これに関連したフェ ニルシアネートとの調製
アルゴン吹込口とDeak-Stark装置とを備えた3L丸底フラスコに、トルエン（2.
0L）中に6−ブロモ−2−テトラロン（100,0g，445mmol）を含む溶液を充填した
。パラ−トルエンスルホン酸（0.50g）と1,4−ジオキサ−8−アザスピロ［4,5］
デカン（81.5g，489mmol）とを加え、その撹拌した混合物を還流状態に加熱し、
水分を取り除いた（4.5時間）。混合物を冷却し、油状になるまで真空で濃縮し
た。その油を無水テトラヒドロフラ
ン（1.5L）中に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。（5℃未満で）乾燥HClガ
スを送り込むと、固体沈殿物が形成された。シアノホウ水素化ナトリウム（36.3
g，578mmol）を４回に分けて加えた。反応物を徐々に室温に温め、16時間撹拌し
た。反応を1N水性水酸化ナトリウム（500ml）で停止し、0.5時間撹拌した（pH＝
13.5）。混合物を回転蒸発器上で濃縮してTHFを除き、1N NaOH（1.1L）とジエチ
ルエーテル（1.5L）とで希釈した。この混合物を15分間撹拌し、層を分離させ、
水性層をジエチルエーテル（2×200ml）で洗浄した。有機層を合わせ、水（2×5
00ml）と飽和水性NaCl（2×250ml）とで洗浄し、更に1N HCl（1×1.0L,2×500ml
）で洗浄した。酸抽出物を組み合せ、塩化メチレン（1.0L）と共に撹拌し、40%
水性NaOHで塩基性にした（pH=10）。層を分離させ、水性層を塩化メチレン（500
ml）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合せ、脱水し（Na2 SO4）、油状になる
まで濃縮した。この油をトルエン（2×400ml）でフラッシュし、真空乾燥させ静
置すると、標題化合物（128.8g，87%）が固体として得られ、この化合物は98%を
越える純度であることがHPLCによって示され、精製することなしに次のステップ
で使用した。
注意：存在する過剰HCl気体の量（pH=3〜4，湿ったpH紙上のTHF懸濁液）が遊離
アミンの収量を左右する。上記シアノホウ水素化ナトリウムを送り込む最中に追
加のHClを加えることが可能である。pHが適正に調整されなかった実験では、収
率が50%に減少した。残部は、エーテル層から分離したボラン錯体だった。この
ボラン錯体を、100℃の40%水性NaOH／エチレングリコール（1:1）中で加熱する
と、定量的に上記遊離アミノに変換できる。
フェニルシアネートの調製を、Organic Syntheses，61，35（1983）で説明さ
れている方法を変形して行った。500ml均圧滴下漏斗と機械式撹拌装置と温度計
とを装着した３首2L丸底フラスコに水を充填し、氷−塩水浴中で冷却した。臭化
シアン（189.1g，1.78mol）を加え、混合物を５分間撹拌した。四塩化炭素（535
ml）中のフェノール（160.0g，1.7mol）を一度に加えた。混合物を、反応温度が
５℃を越えないような速度でトリエチルアミン（236.9ml，172.0g，1.7mol）を
加えながら激しく撹拌した（総添加時間＝45分）。混合物を更に15分間撹拌した
後で、２L分液漏斗に移した。有機層を分離し、水性層を四塩化炭素
（2×90ml）で抽出した。合わせた有機層を水（3×90ml）で洗浄し、五酸化リン
（10g）と共に15分間撹拌することによって脱水した。混合物を濾過し、20℃に
おいて減圧下で溶媒を蒸発させ（水道による吸気）、黄色の油を得た。ポリリン
酸エステル（Y．Kanaoka他、Chem．Pharm．Bull，13，1065-1072（1965））（0.
2ml）を加え、混合物を15cm Vigrexカラムを通して減圧蒸留し、フェニルシアネ
ート（165.8g，82%）を、79-82℃（16mmHg）の沸点を有する無色の油として得た
。この生成物を−10℃において窒素下に貯蔵した（凍結）。
（＋/−）−1,4−ジオキサ−8-（6′−シアノ−1′,2′,3′,4′−テトラヒド
ロナフト−2′イル）−8−アザスピロ［4,5］デカンの調製は次の通りである。1
L丸底フラスコ中の窒素下の（＋/−）−1,4−ジオキサ−8−（6′−ブロモ−1′
,2′,3′,4′−テトラヒドロナフト−2′−イル）−8−アザスピロ［4,5］デカ
ン（70.4g，0.2mol）を、無水THF（600ml，Na／ベンゾフェノンから蒸留）中に
溶解し、−75℃に冷却した。ディジタル温度計が装着された2L丸底フラスコ中の
窒素下の無水THF（400ml）中に溶解させたフェニルシアネート（26.06ml，28.5g
，0.24mol）を−75℃に冷却した。n−ブチルリチウム（ヘキ
サン中1.6M，137.5ml，0.22mol）を上記臭化物溶液に５分間に亙って加えた。更
に別のn−ブチルリチウム（12.5ml，0.02mol）をフェニルシアネート溶液に加え
た。５分後に、リチオ化臭化物溶液を５分間に亙ってカニューレを通して上記フ
ェニルシアネート溶液に加えた（反応温度は−35℃に上昇した）。混合物を30分
間撹拌して−75℃に冷却し、その後冷却浴を取り除き、激しく撹拌しながらHCl
−水（1M,200ml）を加えた。混合物を室温に温め、HCl−水（1M，1800ml）で希
釈し、エーテル（2×1000ml）で洗浄した。塩化メチレン（1000ml）を加え、水
性水酸化ナトリウム（10M，180ml）を加えながら混合物を撹拌し氷中で冷却した
。層を分離させ、水性層を塩化メチレン（500ml）で抽出した。合わせた有機層
を脱水（Na2 SO4）し、溶媒を減圧蒸発させ、粗 （＋/−）−1,4−ジオキサ−8
−（6′−シアノ−1′,2′,3′,4′−テトラヒドロナフト−2′−イル）−8−ア
ザスピロ−［4,5］デカンを褐色の固体（56.2g）として得た。この粗（＋/−）
−1,4−ジオキサ−8−（6′−シアノ−1′,2′,3′,4′−テトラヒドロナフト−
2′−イル）−8−アザスピロ［4,5］デカンを、３つのバッチ（56.4g，56.2g，2
7.7g，合計
140.3g）に分け、各々を還流状態のメチル−シクロヘキサン（各1000ml）中に溶
解し、機械式撹拌装置と温度計と還流冷却器と栓とが装着された５Lの４首フラ
スコの中に傾瀉することによって合わせた。混合物を還流状態に加熱し（透明な
溶液が生じた）、その後撹拌しながら温度が室温に下げ、更に５℃にした。この
混合物を−15℃で15時間保存した。固体を濾過によって集め、冷メチルシクロヘ
キサン（2×150ml）で洗浄し、室温で真空乾燥させ、136-138℃の融点を有する
淡黄色の固体としてスピロデカン（121.3g）を得た。測定純度は99.3%だった。 1,4−ジオキサ−8−（6′−シアノ−1′,2′,3′4′−テトラヒドロナフト−2 ′−イル）−8−アザスピロ−［4,5］−デカンの分割
図式３のプロセスを次に示す。
図式５は次の通りである。
図式１のプロセスは、本発明の新規の化合物を与え、この新規の化合物は、ク
ラスIII抗不整脈薬に必要な薬理特性、即ち、Vmaxの著しい低下を生じさせずに
生体外での心筋活動電位を延長させることと、麻酔状態の犬におけるQTc間隔を
延長させるという特性を有する。
これに加えて、こうした化合物はクラスIII抗不整脈薬に求められる薬理特性
をも有する。更に言えば、一般的に、両方の化合物グループに属する化合物は基
準薬剤であるソタロールよりも著しく高い効力を有する。
こうした化合物は、心室性不整脈と心房性（上心室性）不整脈とを含む全ての
タイプの不整脈を治療し予防する上で有効である。本発明の化合物は、再入不整
脈を抑制し、心室細動に起因する突然死を防止する上で特に有益である。これら
の化合物は、心臓ポンプ機能障害を治療及び予防する上でも有効である。
本発明による新規の不整脈治療方法では、上記の化合物又はその医薬上許容可
能な塩の１つが、１日につき体重１kg当たり約0.0001mgから約20mgの範囲内の量
、好ましくは、１日につき体重１kg当たり約0.001mgから約10mgの範囲内の量と
して、１回の用量又は２回から４回に分けた用量の形で投与される。
これらの化合物は、単独の活性成分として、又は、他の抗不整脈薬もしくは他
の心血管薬と組み合わせて投与されることが可能である。
これらの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩は、上記の用量で、経口的に
、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、経皮的に、舌下に、又は、静脈内に投与される
。これらの化合物は静脈内注射されるか、例えば、従来技術の方法で調製される
、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウェファー、
チューイングガム等の形態で、経口投与されることが好ましい。こうした治療上
有効な組成物又は調製物中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるような量
である。
下記の実施例は、本発明を説明する目的で示されるであって、本発明の範囲と
思想に対する制限として解釈されてはならない。実施例１
（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2− イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラ ン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン二塩酸塩
（＋）−（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベ
ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール（3.60g，7.7mmol）を、塩化メチ
レン（120ml）中に溶解し、−50℃に冷却した。塩化メチレン（35ml）中に無水
メタンスルホン酸（3.22g，18.5mmol）を含む溶液を加え、混合物を−45℃で撹
拌した。塩化メチレン（10ml）中にジイソプロピルエチルアミン（2.75ml，2.04
g，15.8mmol）を含む溶液を、ゆっくり加え、混合物を−20℃で15分間撹拌した
。塩化メチレン（10ml）中にテトラブチルアンモニウムアジド（8.32g，29.1mmo
l）を含む溶液をゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリ
カゲルを通して濾過し、塩化メチレン（500ml）で洗浄し、更に酢酸エチル（300
0ml）で洗浄した。酢酸エチルフラクションを減圧蒸発させ、無色の発泡体（4.0
7g）を得た。
残渣をメタノール（200mI）中に溶解し、水性水酸化ナトリウム（1M，100ml）と
塩化メチレン（50ml）とを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。上記メタノー
ルを減圧蒸発させ、水（100ml）と塩化メチレン（250ml）とを加え、（濃）塩酸
でpHを9.0に調整した。層を分離させ、水性層を塩化メチレン（125ml）で抽出し
た。合わせた有機フラクションを脱水し （Na2 SO4）、減圧蒸発させて無色の
発泡体（3.70g）を得た。残渣をエタノール（300ml）に溶解し、炭素担持パラジ
ウム（10%，0.75g）を加え、混合物を水素（１気圧）下で16時間撹拌した。混合
物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧蒸発させて無色の発泡体（3.44g）を
得た。CH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（95:5:1）を溶離剤として使用するシリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってサンプル（0.5g）を精製し
、（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2
−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピ
ラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（0.38g，73%）を得た。残渣を酢酸エチ
ル（20ml）中に溶解し、撹拌しながらHCl−i PrOH（1.3M，1,6ml）を滴下した。
混合物を外界温度で１時間撹拌し、ヘキサン（50ml）をゆっくり加え、混合物を
外界
温度で１時間撹拌した。固体を集め、室温で真空乾燥し、二塩酸塩を無色の固体
（0.403g）として得た。m.p．242-245℃（分解）。
C25 H30 N4 O3 S・2HCl・H2Oに関する元素分析
計算値；C 53.85；H 6.15；N 10.05%
実測値；C 53.88；H 6.23；N 10.08%実施例２
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−（2−ヒドロキシアセトアミド）−6−メ タンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（57mg
，0.30mmol）を、DMF（4ml）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）−2−
イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラ
ン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（125mg，0.27mmol）と、グリコール酸（2
2mg，0.30mmol）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（47mg，0.30mmol）と
を含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、飽和
水性炭酸水素ナトリウム（30ml）中に注入し、酢酸エチル（4×25ml）で抽出し
た。合わせた有機フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム（3×10ml）で洗
浄し、脱水し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（9
5:5:0.5→92:8:0.8）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体（92mg，65%）を得た。残渣
をエタノール（1ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴
下した。混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。固体をEtOH/Et2
O（1:1）と共に粉砕し、一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無
色の固体（74mg）として塩酸塩を得た。m.p．326℃、［α］d−16.0°（c=0.062
，H2O）。
C27 H32 N4 O5 S・HCl・1.05H2Oに関する元素分析
計算値；C 55.91；H 6.10；N 9.66%
実測値；C 55.80；H 5.70；N 9.38%実施例３
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−［（2−ヒドロキシ−2−メチル）プロパ ンアミド］−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′− ピペリジン）塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（57mg
，0.30mmol）を、DMF（4ml）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（125mg，0.27mmol）
と、2−ヒドロキシイソ酪酸（22mg，0.30mol）と、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（31mg，0.30mmol）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物
を室温で18時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）中に注入し、酢酸
エチル（4×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し
、脱水し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（95:5:
0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、無色の発泡体（106mg，71%）を得た。残渣をエタノール
（1ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，1ml）を滴下した。混合物
を室温で10分間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。固体をエーテルと共に粉砕し、
45分冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥し、無色の固体（88mg）として塩酸
塩を得た。m.p．297℃、［α］d−20.0°（c=0.045，H2O）。
C29 H36 N4 O5 S・HCl・1.85H2Oに関する元素分析
計算値；C 56.04；H 6.44；N 9.02%
実測値；C 56.08；H 6.14；N 8,72%
実施例４
（−）−（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン ）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（フェニ ルスルホニル）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ ン）塩酸
塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（86mg
，0.44mmol）を、塩化メチレン（2ml）中に（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンス
ルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン
（186mg，0.40mmol）と、フェニルスルホニル酢酸（88mg，0.44mmol）と、1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（67mg，0.44
mmol）とDMF（4滴）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物を室温
で18時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）中に注入し、塩化メチレ
ン（4×50ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減
圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（98:2:0.2→94:6:0.6）を溶離
剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、無色の固体（86mg，32%）を得た。残渣をエタノール（10ml）中に懸
濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，2ml）を滴下した。混合物を外界温度で30
分間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。固体をエーテルと共に粉砕し、固体を集め
、80℃で真空乾燥させ、無色の固体（72mg）として塩酸塩を得た。m.p.＞290℃
、［α］d−3．9°（c=0.128，NaOH-H2O/MeOH）。
C33 H36 N4 O6 S2・HCl・1.15H2Oに関する元素分析
計算値；C 56.14；H 5.61；N 7.94%
実測値；C 56.13；H 5.38；N 8.04%
実施例５
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（メタ ンスルホニル）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ ン）塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（84mg
，0.44mmol）を、塩化メチレン（2ml）中に（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンス
ルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン
（186mg，0.40mmol）と、メタンスルホニル酢酸（61mg，
0.44mmol）と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（67mg，0.44mmol）とDMF（4
滴）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌し
、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）中に注入し、塩化メチレン（4×20ml）
で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（20ml）で洗浄し、脱水し（
Na2 SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（98:2:0.2
→92:8:0.8）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、無色の発泡体（178mg，76%）を得た。残渣をエタ
ノール（3ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，1ml）を滴下した。
混合物を一晩冷蔵し、固体を集め、80℃で真空乾燥させ、無色の固体（164mg）
として塩酸塩を得た。m.p.＞260℃、［α］d−10.0°（c=0.08，HCl-H2O）。
C28 H34 N4 O6 S2・HClに関する元素分析
計算値；C 53.96；H 5.66；N 8.99%
実測値；C 53.89；H 5.60；N 8.78%
実施例６
（−）−（3RS,4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4 −テトラヒドロナフ タレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−（3−ヒドロキシブタンアミド）−6 −メタンスルホンアミドスピロ（2H−1 −ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン） 塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（57mg
，0,30mmol）を、塩化メチレン（1ml） 中に（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタン
スルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミ
ン（125mg，0.27mmol）と、（3RS）−3−ヒドロキシ酪酸（30mg，0.30mmol）と
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール （46mg，0.30mmol）とを含む冷却した（0
℃）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム
（20ml）中に注入し、層を分離させた。水性層を酢酸エチル（3×50ml）で抽出
し、合わせた有機フラクションを脱水し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2
Cl2/MeOH/NH3（水性）（95:5:0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（100mg，6
8%）を得た。残渣をエタノール（1ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl −EtOH
（6M，1ml）を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、固体を集め、60℃で真
空乾燥させ、無色の固体として上記塩酸塩を得た。m.p.＞250℃、［α］d−11.7
°（c=0.098，MeOH）。C 29H 36N 4 O 5 S・ HCl・0.55H2Oに関する元素分析
計算値；C 58.14；H 6.41；N 9.35%
実測値；C 58.10；H 6.14；N 9.14%実施例７
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2 −イル］−3,4−ジヒドロ−4−［2−（ジメチルアミノ）アセトアミド ］−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ ン）二塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（84mg
，0,44mmol）を、DMF（4ml）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）-2−イル］−3,4 −ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン） −4 −アミン（186
mg，0.4mmol）と、N,N−ジメチルグリシン（45mg,0.44mmol）と、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（59mg，0.44mmol）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加
えた。混合物を室温で22時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）中に
注入し、水（10ml）で希釈し、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。合わせた有
機フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム（4×20ml）で洗浄し、脱水し（N
a2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4 →90:
10:1）を溶離剤として
使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、無色の固体（182mg，82%）を得た。残渣をエタノール（5ml）中に懸濁させ、
撹拌しながらHCI−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹
拌し、更に一晩冷蔵した。固体を集め、エタノール／水（10ml）から再結晶させ
た。固体を集め、5℃で真空乾燥させ、無色の固体（139mg）として二塩酸塩を得
た。m.p.＞303-305℃（分解）、［α］d−33.0゜（c=0.115，MeOH）。
C29 H37 N5 O4 S・2HCl・0.85H2Oに関する元素分析
計算値；C 54.42；H 6.41；N 10.94%
実測値；C 54.45；H 5.94；N 10.78%実施例８
（−）−4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン ）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−［2−（メトキシ）アセトアミド］−6−メ タンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
１−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（84mg
，0.44mmol）を、DMF（4ml）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）−2−ィル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（186mg
，0.4mmol）と、メトキシ酢酸（34μl，40mg，0.44mmol）と、1 −ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（59mg，0.44mmol）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加え
た。混合物を室温で20時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）中に注
入し、水（10ml）で希釈し、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。合わせた有機
フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム（4×20ml）で洗浄し、脱水し（Na2
SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4 →92:8:
0.8）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フ
ィーによって精製し、無色の固体（177mg，82%）を得た。残渣をエタノール（5m
l）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl −EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を
室温で１時間撹拌し、更に一晩冷蔵した。固体を集めて、水（10ml）から再結晶
させた。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、無色の固体（63mg）として塩酸塩を
得た。m.p.＞320℃、［α］d−26.4゜（c=0.080，H2O）。
C28 H34 N4 O5 S・HClに関する元素分析
計算値；C 58.48；H 6.13；N 9.74%
実測値；C 58.40；H 5.90；N 9.71%実施例９
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレ ン）−2 −イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（フェ ニルチオ）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン） 塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（51mg
，0.26mmol）を、DMF（3ml）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（44mg
，0.24mmol）と、チオフェノキシ酢酸（44mg，0.26mmol）と、1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（36mg，0.24mmol）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加え
た。混合物を室温で20時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）中に注
入し、水（10ml）で希釈し、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。合わせた有機
フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム（4×20ml）で洗浄し、脱水し（Na2
SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4→94:6:0
.6）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、無色の発泡体（95mg，64%）を得た。残渣をエタノール（5
ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を
室温で１時間撹拌し、更に一晩冷蔵した。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、無
色の固体（84mg）として塩酸塩を得た。m.p．271-273℃、［α］d−23.8゜（c=0
.101，MeOH）。
C33 H36 N4 O4 S2・HClに関する元素分析
計算値；C 60.67；H 5.71；N 8.58%
実測値；C 60.63；H 6.03；N 8.62%実施例10
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（メチ ルチオ）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩 酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（109mg
，0.57mmol）を、DMF（5ml）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（240mg
，0.52mmol）と、メチルチオ酢酸 （49μl，60mg，0.57mmol）と、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（76mg，0.52mmol）とを含む冷却した（0℃）撹拌溶液に
加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）中
に注入し、水（10ml）で希釈し、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。合わせた
有機フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム（4×20ml）で洗浄し、脱水し
（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4→9
0:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、無色の発泡体（149mg，52%）を得た。
サンプル（80mg）をエタノール（5ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl −EtOH
（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌し、更に一晩冷蔵し
た。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体として塩酸塩（80mg）を得た
。m.p．304-306℃、［α］d−19.2゜（c＝0.104，MeOH/10% H2O）。
C28 H34 N4 O4 S2・HCl・0.6H2Oに関する元素分析
計算値；C 55.86；H 6.06；N 9.31%
実測値；C 55.93；H 5.87；N 9.19%実施例11
（＋）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4,6−ビス（メタンスルホンアミド）スピロ （2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
メタンスルホニルクロリド （19μl，29mg，0.28mmol）を、塩化メチレン（5m
l）中に（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベン
ゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（116mg，0.25mmol）を含む冷却し
た（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物を℃で１時間撹拌した後、更に19時間室温
で撹拌した。ピリジン （40μl，40mg，0.5mmol）とメタンスルホニルクロリド
（19μl，29mg，0.28mmol）とを加え、室温で24時間撹拌し、飽和水性炭酸水素
ナトリウム（20ml）中に注入し、水（10ml）で希釈し、塩化メチレン（3×20ml
）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させ
た。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:6:0.6）を溶離剤として使用したシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固
体（112mg，82％）を得た。残渣をエタノール（5ml）中に溶
解し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１
時間撹拌し、更に一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体
（91mg）として塩酸塩を得た。m.p．275-277℃、［α］d＋4.4゜（c=0.114，MeO
H）。
C26 H32 N4 O5 S2・HCl・0.4H2O 関する元素分析
計算値；C 53.07；H 5.79：N 9.52%
実測値；C 53.05；H 5.64；N 9.58%実施例12
（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H −1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H −1 −ベ
ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（232mg，0.5mmol）を、濃硫酸（3.
5ml）と水（1.5ml）との冷却した（0℃）混合物に加えた。混合物を室温で45時
間、更に50℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、氷（20g）上に注いだ。混合
物を加熱して、透明な黄色の溶液を得、この溶液を撹拌しながら室温に冷ました
。混合物を一晩冷蔵し、固体を集めて真空乾燥させ、 （＋）−（2″R）−1′
−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］
−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1 −ベンゾピラン−2,
4′−ピペリジン）−4−オン硫酸水素塩を得た。飽和水性炭酸水素ナトリウム（
20ml）と水（20ml）とを加え、混合物を塩化メチレン （10×20ml）で抽出した
。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣
をTHF（20ml）中に再溶解し、シリカゲルを加え、溶媒を減圧蒸発させた。残渣
をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（94:6:0.6→90:10:1）を溶離剤として使用したシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣
をメタノール（5ml）と共に粉砕し、淡黄色の固体（175mg，72%）を得た。残渣
をエタノール（5ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴
下した。混合物を外界温度で１時間撹拌し、更に一晩冷蔵した。固体を集め、水
（10ml）から再結晶させた。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、灰白色の固体（
147mg）として塩酸塩を得た。m.p.＞300℃、［α］d＋46.0゜（c=0.118，MeOH/5
% H2O）。
C25 H29 N3 O5 S ・ HClに関する元素分析
計算値；C 57.74；H 5.81；N 8.08%
実測値；C 57.53；H 6.02；N 8.18%実施例13
（＋）−（2″R）−1′−｛［6−（ベンジルオキシ） カルボキシアミド−1,2,3 ,4−テトラヒドロナフタレン］−2−イル｝−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホ ンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
二酢酸ヨードベンゼン（101mg，0.32mmol）を、ベンジルアルコール（3ml）中
に（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2
H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン硫酸水素塩（174mg，0.3mm
ol）と1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−7−エン（0.359ml，365mg，2.4
mmol）とを含む加熱した（40℃）撹拌溶液に加えた。混合物を40℃で20分間撹拌
した後に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）中に注入し、水（10ml）で希釈
し、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを水性チオ
硫酸ナトリウム（5%，20ml）と、飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）とブライ
ン（20ml）とで洗浄し、脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/M
eOH/NH3（水性）（99:10.1→96:4:0.4）を溶離剤として使用したシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のガ
ラス（132mg，75%）を得た。残渣をエタノール（5ml）中に溶解し、撹拌しなが
らHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を還流状態に加熱し、濾過し、室
温に冷やして、一晩冷蔵した。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、淡黄色の固体
（116mg）として塩酸塩を得た。m.p．181-183℃、［α］d＋32.6゜（c=0.172，M
eOH）。
C32 H35 N3 O6 S ・HCl・H2Oに関する元素分析
計算値；C 59.66；H 5.95；N 6.52%
実測値；C 59.44；H 5.84；N 6.61%実施例14
（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン） −2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスル ホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4
−オン二塩 酸塩
ギ酸アンモニウム（650mg，10.3mmol）を、メタノール（50ml）中に（＋）−
（2″R）−1′−｛［6−（ベンジルオキシ）カルボキシアミド−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン］−2−イル｝−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド
スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（1.21g，2.06mm
ol）を含む懸濁液に加え、この混合物にアルゴンを15分通気した。炭素担持パラ
ジウム（10%，200mg）を加え、混合物を水素（１気圧）下で６時間撹拌した。混
合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。
飽和水性炭酸水素ナトリウム（50ml）と水（20ml）とを加え、混合物を塩化メチ
レン（3×50ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、
減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4）を溶離剤として
使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、黄色の発泡体（927mg，99%）を得た。サンプル（273mg）をエタノール（5ml）
中に溶解し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温
度で１時間撹拌した後に、
一晩冷蔵した。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、灰白色の固体（241mg）とし
て二塩酸塩を得た。m.p．250-252℃（分解）、［α］d＋34.3°（c=0.186，MeOH
）。
C24 H29 N3 O4 S・ 2HCl・0.25EtOH・1.95H2Oに関する元素分析
計算値；C 51.06；H 6.38；N 7.31%
実測値；C 51.62；H 5.89；N 6.81%実施例15
（＋）−（2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−［（6−メ タンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］スピロ（ 2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
塩化メタンスルホニル（51μl，76mg，0.66mmol）を、塩化メチレン（5ml）中
に（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベン
ゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（273mg，0.6mmol）とピリジン（97μ
l，95mg，1.2mmol）を含む冷却した（0℃）溶液に加えた。混合物を１時間０℃
で、その後室温で15時間撹拌した。メタノール（10ml）と飽和水性炭酸水素ナト
リウム（20ml）と水（20ml）とを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（3×2
0ml）。合わせた有機フラクションを脱水し （Na2 SO4）、減圧蒸発させ、シリ
カゲル上に吸着させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（98:2:0.2→92:8:0.8
）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、淡黄色の発泡体（278mg，87%）を得た。残渣をエタノール（
5ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下し
た。混合物を室温で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵した。固体を集め、50℃で真
空乾燥させ、白色の固体（236mg）として塩酸塩を得た。m.p．283-285℃（分解
）、［α］d＋35.0°（c=0.103，MeOH/5% H2O）。C25 H31 N3 O6 S2・HCl・0.5H2
Oに関する元素分析
計算値；C 51.84；H 5.74；N 7,26%
実測値；C 52.04；H 5.51；N 7.09%実施例16
（＋）−（2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−｛［6−（ メトキシ）カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン］−2−イル｝ スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4 オン塩酸塩
クロロギ酸メチル（34μl，42mg，0.44mmol）を、塩化メチレ
ン（4ml）中に（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4テトラヒドロナ
フタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H
−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（182mg，0.4mmol）とピリ
ジン（65μl，3mg，0.8mmol）を含む冷却した（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物
を１時間０℃で、その後室温で20時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（
20ml）と水（5ml）とを加え、混合物を塩化メチレン（3×20ml）で抽出した。合
わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2
/MeOH/NH3（水性）（98:2:0.2→94:6:0.6）を溶離剤として使用したシリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の発泡体（15
1mg，74%）を得た。サンプル（70mg）をエタノール（2ml）中に懸濁させ、撹拌
しながらHCl−EtOH（6M，0.2ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌し
た後に、一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、白色の固体（59mg）
として塩酸塩を得た。m.p．258-260℃（分解）、［α］d＋38.8゜（c=0.126，Me
OH/5% H2O）。
C26 H31 N3 O6 S・HClに関する元素分析
計算値；C 56.77；H 5.86；N 7.64%
実測値；C 56.42；H 5.93；N 7.50%実施例17
（＋）−（2″R）−1′−［（6−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ レン］−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1− ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
無水酢酸（42μl，45mg，0.44mmol）を、塩化メチレン（4ml）中に（＋）−（
2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］
−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4
′−ピペリジン）−4−オン（182mg，0.4mmol）を含む冷却した（0℃）撹
拌溶液に加えた。混合物を１時間０℃で、その後室温で20時間撹拌した。飽和水
性炭酸水素ナトリウム（20ml）と水（5ml）とを加え、混合物を塩化メチレン（3
×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸
発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4→90:10:1）を溶離剤と
して使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、黄色の発泡体（170mg，86%）を得た。サンプル（80mg）をエタノール（2m
l）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.2ml）を滴下した。混合物を
外界温度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥さ
せ、白色の固体（71mg）として塩酸塩を得た。m.p．280-282℃（（分解）、［α
］d＋41.2゜（c=0.116，MeOH）。
C26 H31 N3 O5 S・HCl・0.5H2Oに関する元素分析
計算値；C 57.50；H6.12；N 7.74%
実測値；C 57.67；H 6.26；N 7.61%
実施例18
（＋）−（4RS,2″R）−1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド ロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ （2H −1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（15mg，0.4mmol）を、エタノール（5ml）中に（＋）−
（2″R）−1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベン
ゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン硫酸水素塩（232mg，0.4mmol）を含む
冷却した（0℃）撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間０℃で撹拌し、更に追加
のホウ水素化ナトリウム（0.4mmol、15mgずつを10回）を加えながら室温で136時
間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）と水（10ml）とを加え、混合
物を塩
化メチレン （10×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2
SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（92:8:0.8→86:14:
1.4）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、灰白色の固体（193mg，99%）を得た。残渣をエタノール
（5ml）中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴
下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵した。固体を集め、
35℃で真空中で乾燥させ、白色の固体（174mg）として塩酸塩を得た。m.p．265-
267℃、［α］d＋43.4°（c=0.110，MeOH）。
C25 H31 N3 O5 S・HCl・0.75H2Oに関する元素分析
計算値；C 56.06；H 6.30；N 7.85%
実測値；C 56.34；H 6.69； N 7.51%実施例19
（＋）−（4RS,2″R）−1′−｛［6−（ベンジルオキシ） カルボキシアミド−1 ,2,3,4−テトラヒドロナフタレン］−2−イル｝−3,4−ジヒドロ−6−メタンス ルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール 塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（19mg，0.5mmol）を、エタノール（1ml）中に（＋）−
（2″R）−1′−｛［6−（ベンジルオキシ）カルボキシアミド−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン］−2−イル｝−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド
スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（147mg，0.25mm
ol）を含む冷却した（０℃）撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間０℃で、その
後室温で16時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（50ml）と水（20ml）と
を加え、混合物を塩化メチレン（3×50ml）で抽出した。合わせた有機フラクシ
ョンを脱水し（Na2 SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水
性）（96 4.0.4→90:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（115mg,78%）を得
た。残渣をエタノール（5 ml）中に懸濁させ、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl
−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後に、一晩冷
蔵した。固体を集め、35℃で真空乾燥させ、灰白色の固体（90mg）として塩酸塩
を得た。m.p．163-165℃、［α］d＋36.1゜（c=0.133，MeOH）。
C32 H37 N3 O6 S・HCl・H2Oに関する元素分析
計算値；C 59.47；H 6.24；N 6.50%
実測値；C 59.47；H 6.04；N 6.69%実施例20
（＋）−（4RS,2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−
2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベ ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール二塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（15mg，0.4mmol）を、エタノール
（2ml）中に（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H
−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（106mg，0.2mmol）を含む
冷却した（0℃）撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間０℃で、室温で６時間撹
拌した。混合物を０℃に冷却し、更に追加のホウ水素化ナトリウム（15mg，0.4m
mol）を加えた。混合物を１時間℃で、室温で16時間撹拌した。飽和水性炭酸水
素ナトリウム（20ml）と水（50ml）とを加え、混合物を塩化メチレン（3×20ml
）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させ
た。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4→88:12:1.2）を溶離剤として
使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、無色の固体（91mg，100%）を得た。残渣をエタノール（5ml）中に溶解し、０
℃に冷却し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温
度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵した。固体を集め、35℃で真空乾燥させ、灰
白色の固体（70mg）として二塩酸塩を得た。m.p．242-244℃、［α］d＋40.6゜
（c=0.106，MeOH）。
C24 H31 N3 O4 S・2HCl・1.75H2Oに関する元素分析
計算値；C 51.28；H 6.55；N 7.48%
実測値；C 51.26；H 6.57；N 6.59%実施例21
（＋）−（4RS,2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−［（6 −メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］スピ ロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（15mg，0.4mmol）を、エタノール（2ml）中に（＋）−
（2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−［（6−メタンスル
ホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］スピロ（2H−1−
ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（114mg，0.22mmol）を
含む冷却した（0℃）撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間０℃で、室温で6時間
撹拌した。混合物を０℃に冷却し、更に追加のホウ水素化ナトリウム（15mg，0.
4mmol）を加えた。混合物を１時間０℃で、室温で16時間撹拌した。飽和水性炭
酸水素ナトリウム（20m1）と水（5m1）とを加え、混合物を塩化メチレン（3×20
ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発さ
せた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4→88:12:1.2）を溶離剤とし
て使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、無色の発泡体（96mg，90%）を得た。残渣をエタノール（5ml）中に溶解し、
０℃に冷却し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界
温度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵した。固体を集め、35℃で真空乾燥させ、
無色の固体（77mg）として塩酸塩を得た。m.p．267-269℃、［α］d＋40.4゜（c
=0.106，MeOH）。
C25 H33 N3 O6 S2・HClに関する元素分析
計算値；C 52.48；H 5.99；N 7.34%
実測値；C 52.35；H 6.00；N 7.25%
実施例22
（＋）−（4RS,2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−｛［6 −（メトキシ）−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン］−2− イル｝スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（12mg，0.31mmol）を、エタノール（2ml）中に（＋）
−（2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−［（6−メタンス
ルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］スピロ（2H−1
−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（80mg，0.16mmol）を含む冷却
した（0℃）撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間０℃で、
室温で23時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）と水（5ml）とを
加え、混合物を塩化メチレン（3×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクショ
ンを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（9
6:4:0.4→88:12:1.2）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、無色のガラス（78mg，97%）を得た。残
渣をエタノール（2ml）中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M
，0.2ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵した
。固体を集め、35℃で真空乾燥させ、無色の固体（51mg）として塩酸塩を得た。
m.p．194-196℃、［α］d＋39.8゜（c=0.118，MeOH）。
C26 H33 N3 O6 S・HCl・H2Oに関する元素分析
計算値；C 54.77；H 6.37；N 7.37%
実測値：C 55.15；H 6.47；N 6.91%
実施例23
（＋）−（4RS,2″R）−1′−［（6−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H −1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（14mg，0.36mmol）を、エタノール（2ml）中に（＋）
−（2″R）−1′−［（6−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）
−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ−（2H−1−ベン
ゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（90mg，0.18mmol）を含む冷却した（
0℃）撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間０℃で、室温で23時間撹拌した。飽
和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）と水（5ml）とを加え、混合物を塩化メチレ
ン（3×20ml）で抽出した。
合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 C
l2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0.4→88:12:1.2）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（
82mg，92%）を得た。残渣をエタノール（2ml）中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌
しながらHCl−EtOH（6M，0.2ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌し
た後に、一晩冷蔵した。固体を集め、35℃で真空乾燥させ、無色の固体（54mg）
として塩酸塩を得た。m.p．236-238℃、［α］d＋43.7゜（c=0.142，MeOH）。
C26 H33 N3 O5 S・HCl・H2Oに関する元素分析
計算値；C 56.35；H 6.55；N 7.58%
実測値；C 55.88；H 6.14；N 7.84%実施例24
1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル ］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−１−ベンゾピラン− 2,4′−ピペリジン）塩酸塩
エタノール（60m1）中に（＋）−（2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミ
ドスピロ−（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）（2.57g，5.7mmol）と
水酸化カリウム（0.96g，17.1mmol）とを含む混合物を、72時間加熱して還流さ
せ、冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（94:6:0
.6→90:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、灰白色の固体（1.89g，71%）を得た。残渣をメ
タノール（500ml）から再結晶させ、無色の固体（1.18g）を得た。サンプル（15
0mg）をエタノール（5ml）中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl−EtOH
（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵
した。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、無色の固体（150mg）として塩酸塩を
得た。m.p.＞300℃、［α］d＋42.1゜（c=0.171，MeOH）。
C25 H31 N3 O4 ・HCl・0.75H2Oに関する元素分析
計算値；C 57.79；H 6.50；N 8.09%
実測値；C 57.83；H 6.15；N 8.05%実施例25
1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホ ンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4 −オン
N,N,N′,N′−テトラメチルジアミノメタン（1.36ml，1.02g，10mmol）を、TH
F（40ml）中に1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−
メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4
−オン（2.20g，5mmol）と酢酸（1.14ml，1.20g，20mmol）とを含む溶液
に加え、この混合物を24時間加熱して還流させた。更に追加のN,N,N′,N′−テ
トラメチルジアミノメタン（1.36ml，1.02g，10mmol）と酢酸（1.14ml，1.20g，
20mmol）とを加え、この混合物を６時間加熱して還流させ、冷却し、飽和水性炭
酸水素ナトリウム（150ml）中に注入し、水（50ml）で希釈し、塩化メチレン（3
×50ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧下
で蒸発させた。トルエン（600ml）を加え、蒸留によって体積を300mlに減少させ
た。更に追加のトルエン（300ml）を加え、蒸留によって体積を300mlに減少させ
た。撹拌しながら混合物が室温に冷やし、その後一晩冷蔵した。固体を集め、真
空乾燥させ、黄色の固体（1.98g，88%）としてケトンを得た。
δH（CDCl3）7.77（1H，d，J 2.9Hz），7.59（3H，m），7.34（2H，d，J 8.1Hz
），7.04（1H，d，J 8.8Hz），6.65（1H，br s），6.42（1H，s），5.67（1H，s
），3.02（3H，s），3.00-2.40（8H，m），2.20-1,50（4H，m）.
実施例26
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ ロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピ ペリジン］−4′−オン
水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液96mg，2.4mmol）を、水浴で冷却しながら
、DMSO（30ml）中にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（440mg，2.0mmol）を含
む溶液に加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、1′−［2−（4−シアノフ
ェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンス
ピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン−4−オン（451mg，1.0mmol）
を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（200ml
）中に注入し、水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（3×00ml）で抽出した。合わ
せた有機フラクションを、飽和水性炭酸水素ナトリウム（4×200ml）で洗浄し、
脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（99:1:
0.1→96: 4:0.4）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、無色の固体（390mg，84%）としてケトンを得
た。
δH（d6−DMSO）7.64（1H，d，J 2.8Hz），7.58（2H，d，J 8.1Hz），7.55（1H
，dd，J8.8，2.8Hz），7.30（2H，d，J 8.1Hz），7.06（1H，d，J 8.8Hz），6.3
8（1H，br s），3.00（3H，s），2.83（2H，m），2.78（2H，m），2.64（2H，m
），2.42（2H，m），1.99（2H，m），1.54（2H，m），1.38（2H，m），1.10（2H
，m）.実施例27
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ ロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−オン塩酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジス
ピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−
ピペリジン］−4′−オン（250mg，0.54mmol）をエタノール（10ml）中に懸濁さ
せ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，1ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間
撹拌し、一晩冷蔵した。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、塩酸塩を無色の固体
（257mg，95%）として得た。m.p．272-274℃。
C25 H27 N3 O4 S・HCl・0.35H2Oに関する元素分析
計算値；C 59.06；H 5.69；N 8.27%
実測値；C 59.08；H 5.75；N8.12%実施例28
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ ロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピ ペリジン］−4′−オン マレイン酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジス
ピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−
ピペリジン］−4′−オン（93mg，0.2mmol）をエタノール（5ml）中に懸濁させ
、マレイン酸（23.2mg，0.2ml）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧
下で溶媒を蒸発させた。残渣をEtOH/H2O（20:1，10ml）から再結晶させ、固体を
集め、60℃で真空乾燥させ、マレイン酸塩を無色の固体（109mg，94%）として得
た。m.p．201-203℃。
C25 H27 N3 O4 S・C4 H4 O4・0.5H2Oに関する元素分析計算値；C 58.97；H 5.46
；N 7.11%
実測値；C 59.09；H 5.29；N 8.12%
実施例29
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ ロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピ ペリジン］−4′−オン メタンスルホン酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジス
ピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−
ピペリジン］−4′−オン（93mg，0.2mmol）をエタノール（5ml）中に懸濁させ
、メタンスルホン酸（13.0μl，19.2mg，0.2mmol）を加えた。混合物を室温で１
時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をEtOH/H2O（101，5ml）から再結
晶させ、固体を集め、60℃で真空乾燥させ、メタンスルホン酸塩を無色の固体（
108mg，96%）として得た。m.p．285-287℃。
C25 H27 N3 O4 S・CH4 O3S・0.65EtOH・0.55H2Oに関する元素分析
計算値；C 54.51；H 6.03；N 6.99%
実測値；C 54.51；H 6.04；N 6.97%実施例30
テトラ｛1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミ ドジスピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′, 4″−ピペリジン］−4′−オン｝三クエン酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジス
ピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−
ピペリジン］−4′−オン（93mg，0.2mmol）をエタノール（5ml）中に懸濁させ
、クエン酸（38.4mg，0.2mmol）を加えた。混合物を外界温度で１時間撹拌し、
水（0.5
ml）を加え、混合物を還流加熱した。混合物を濾過し、室温に冷まし、冷蔵した
。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、上記テトラ｛1″−［2−（4−シアノフェ
ニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ−［シクロプロパン−1,3
′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−オン｝三
クエン酸塩を無色の固体（46mg，38%）として得た。m.p．104-106℃。
4C25 H27 N3 O4 S・3C6 H8 O7に関する元素分析
計算値；C 58.11；H 5.46；N 6.89%
実測値；C 58.08；H 5.58；N 7.08%実施例31
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ ロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピ ペリジン］−4′−オン イセチオン酸
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジス
ピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−
ピペリジン］−4′−オン（93mg，0.2mmol）をエタノール（5m1）中に懸濁させ
、イセチオン酸水溶液（0.19 M，1,05ml，0.2mmol）を加えた。混合物を外界温
度で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をEtOH/H2O（10:1，5ml）
から再結晶させ、固体を集め、60℃で真空乾燥させ、イセチオン酸塩を無色の固
体（105mg，89%）として得た。m.p．264-266℃。
C25 H27 N3 O4 S・C2 H6 O4 S・0.3H2Oに関する元素分析
計算値；C 54.31；H 5.67；N 7.04%
実測値；C 54.30；H 5.55；N 7.28%
実施例32
（4′RS）−1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホン アミドジスピロ−［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン− 2′,4″−ピペリジン］−4′−オール
ホウ水素化リチウム（26mg，1.2mmol）を、THF（10ml）中に1″−［2−（4−
シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミド−ジスピロ［シクロプ
ロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′
−オン（140mg，0.3mmol）を含む撹拌懸濁液に加えた。この黄色の溶液を18時間
室温で撹拌し、メタノール（1ml）を加え、溶媒を真空蒸発させた。飽和水性炭
酸水素ナトリウム（20ml）と水（10ml）とメタノール（5ml）とを加え、混合物
を塩化メチレン（3×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（N
a2 SO4）、減圧下で蒸発させた。メタノール（50ml）を加え、蒸留によって体積
を25ml
に減少させた。更に追加のメタノール（25ml）を加え、蒸留によって体積を25ml
に減少させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（94:6:0
.6→90:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（136mg，97%）を得、この発泡体
をエタノール（3ml）から再結晶させた。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無
色の固体（77mg）としてアルコールを得た。m.p．180-182℃。
C25 H29 N3 O4 S・EtOHに関する元素分析
計算値；C 63.13；H 6.87；N 8.18%
実測値；C 62.82；H 6.80；N 8.27%実施例33
（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン） −2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスル ホンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン） −4−オン
N,N,N′,N′−テトラメチルジアミノメタン（0.316ml，0.236g，2.31mmol）を
、THF（10ml）中に（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピ
ロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（0.538g，1.16mmol
）と酢酸（0.265ml，0.278g，4.63mmoI）とを含む溶液に加え、この混合物を17
時間加熱して還流させた。更に追加のN,N,N′,N′−テトラメチルジアミノメタ
ン（0.316ml，0.236g，2.31mmol）と酢酸（0.265g，0.278g，4.63mmol）とを加
え、この混合物を７時間加熱して還流させ、冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（50ml）中に注入し、水（20ml）で希釈し、塩化メチレン（3×50ml）で抽出
した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧下で蒸発させた。
トルエン（150ml）を加え、蒸留によって体積を75mlに減少させた。更に追加の
トルエン（75ml）を加え、蒸留によって体積を75mlに減少させた。混合物を撹拌
しながら室温に冷まし、一晩冷蔵した。固体を集め、真空乾燥させ、黄色の固体
（488mg，88%）としてケトンを得た。
δH（CDCl3）7.76（1H，d，J 2.8Hz），7.58（1H，dd，J 8.8，2.8Hz），7.39（
2H，m），7.19（1H，d，J 8.3Hz），7.06（1H，d，J 8.8Hz），6.6（1H，br s）
，6.41（1H，s），5.68（1H，s），3.15-2.70（9H，m），3.02（3H，s），2.25-
1.30（6H，m）.実施例34
ナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロパ ン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−オ ン塩酸塩
水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液67mg，1.7mmol）を、水浴で冷却しながら
、DMSO（20ml）中にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（308mg，1.4mmol）を含
む溶液に加えた。この混合
物を室温で20分間撹拌し、（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンア
ミド−3−メチレンスピロ（2H−１−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−
オン（334mg，0.4mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和水性炭酸
水素ナトリウム（150ml）中に注入し、水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（3×15
0ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを、飽和水性炭酸水素ナトリウム
（4×150ml）で洗浄し、脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/M
eOH/NH3（水性）（99:1:0.1→96:4:0.4）を溶離剤として使用したシリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体（265mg
，77%）を得た。残渣をエタノール（10ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−Et
OH（6M，1ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後に、一晩冷蔵
した。固体を集め、エタノール／水（10:1，25ml）から再結晶させた。固体を集
め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体（275mg）として塩酸塩を得た。m.p．250-
252℃、［α］d−37.8°（c=0.143，MeOH）。
C27 H29 N3 O4 S・HClに関する元素分析
計算値；C 61.41；H 5.73；N 7.96%
実測値；C 61.18；H 5.78；N 7.90%実施例35
（−）−（3RS,2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチルスピロ （2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4′−オン塩酸塩
炭素担持パラジウム（5%，15mg）を、THF（10ml）中に（−）−（2″S）−1′
−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒ
ドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2
,4′−ピペリジン）−4−オン（150mg，0.31mmol）を含む懸濁液に加え、混合物
を水素（1気圧）下で18時間撹拌した。更に追加の炭素担
持パラジウム（5%，15mg）を加え、混合物を水素（1気圧）下で24時間撹拌した
。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（50ml）で洗浄し、溶媒を減圧
蒸発させた。飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）と水（5ml）とを加え、混合
物を塩化メチレン（3×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し
（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。EtOAc、更にEtOAc/4% MeOHを溶離剤として使用
したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製
した。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（98:2:0.2→96:4:0.4）を溶離剤として
使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、淡黄色の発泡体（129mg，83%）を得た。この固体をエタノール（5ml）中に懸
濁し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１
時間撹拌した後に、溶媒を減圧蒸発させ、エタノール／水（10:1，10ml）から再
結晶させた。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体（53mg）として塩酸
塩を得た。m.p．279-281℃、［α］d−39.5゜（c=0.119，MeOH）。
C26 H29 N3 O4 S・HCl・0.5 EtOHに関する元素分析
計算値；C 60.15；H 6.17；N 7.80%
実測値；C 60.15；H 5.94；N 8.03%実施例36
（＋）−（2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン） −2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（ 2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン
N,N,N′,N′−テトラメチルジアミノメタン（0.395ml，0.296g，2.90mmol）を
、THF（12ml）中に（＋）−（2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピ
ロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（0.674g，1.45mmol
）と酢酸（0.332ml，0.348g，5.80mmol）とを含む溶液に加
え、この混合物を24時間加熱して還流させた。更に追加のN,N,N′,N′−テトラ
メチルジアミノメタン（0.395ml，0.296g，2.90mmol）と酢酸（0.332ml，0.348g
，5.80mmol）とを加え、この混合物を６時間加熱して還流させ、冷却し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム（50ml）中に注入し、水（20ml）で希釈し、塩化メチレン
（3×50ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧
蒸発させた。トルエン（150ml）を加え、蒸留によって体積を75mlに減少させた
。更に追加のトルエン（75ml）を加え、蒸留によって体積を75mlに減少させた。
混合物を撹拌しながら室温に冷まし、一晩冷蔵した。固体を集め、真空乾燥させ
、黄色の固体（656mg，95%）としてケトンを得た。
δH（CDCl3）7.76（1H，d，J 2.8Hz），7.58（1H，dd，J 8.8，2.8Hz），7.39（
2H，m），7.19（1H，d，J 8.3Hz），7.06（1H，d，J 8.8Hz），6.6（1H，br s）
，6.41（1H，s），5.68（1H，s），3.15-2.70（9H，m），3.02（3H，s），2.25-
1.30（6H，m）.
実施例37
（＋）−（2″R）−1″−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン） −2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロパン−1,3′（4 ′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−オン塩酸塩
水素化ナトリウム （鉱油中60% 分散液96mg，2.4mmol）を、水浴で冷却しな
がら、DMSO（30ml）中にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（440mg，2.0mmol）
を含む溶液に加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、（＋）−（2″R）−1
′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジ
ヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラン
−2,4′−ピペリジン）−4−オン（477mg，1.0mmol）を加えた。混合物を室温で
１時間撹拌し、飽和水性炭
酸水素ナトリウム（200ml）中に注入し、水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（3×
200ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（4×200ml）で洗浄し、脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2
/MeOH/NH3（水性）（99:1:0.1→96:4:0.4）を溶離剤として使用したシリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体（429m
g，87%）を得た。サンプル（250mg）をエタノール（10ml）中に懸濁させ、撹拌
しながらHCl−EtOH（6M，1ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した
後に、一晩冷蔵した。固体を集め、エタノール／水（10:1，25ml）から再結晶さ
せた。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体（226mg）として塩酸塩を
得た。m.p．250-252℃、［α］d＋38.6゜（c=0.119，MeOH）。
C27 H29 N3 O4 S・HClに関する元素分析
計算値；C 61.41；H 5.73；N 7.96%
実測値；C 61.32；H 5.81；N 7.80%
実施例38
（＋）−（3RS,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチルスピロ （2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
炭素担持パラジウム（5%，17mg）を、THF（10ml）中に（＋）−（2″R）−1′
−［−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−
ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラ
ン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（170mg，0.36mmol）を含む懸濁液に加え、
混合物を水素（1気圧）下で６時間撹拌した。更に追加の炭素担持パラジウム（5
%，17mg）を加え、混合物を水素（1気圧）下で18時間撹拌した。混合物をセライ
トを通して濾過
し、メタノール（50ml）で洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。飽和水性炭酸水素ナ
トリウム（20ml）と水（5ml）とを加え、混合物を塩化メチレン（3×20ml）で抽
出した。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残
渣をEtOAc/MeOH/NH3（水性）（99:1:01→97:3:0.3）を溶離剤として使用したシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の
発泡体（140mg，85%）を得た。この固体をエタノール（5ml）中に懸濁させ、撹
拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌
した後に、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をエタノール／水（10:1，10ml）から再結
晶させた。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体（67mg）として塩酸塩
を得た。m.p．279-281℃、［α］d＋40.3゜（c=0.142，MeOH）。
C26 H29 N3 O4 S・HCl・0.5 EtOHに関する元素分析
計算値；C 60.15；H 6.17；N 7.80%
実測値；C 59.91；H 5.88；N 7.75%
実施例39
（＋）−（4S）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ− 6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン） −4−オール塩酸塩
1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスル
ホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（600
mg，1.37mmol）を塩化メチレン（20ml）中に溶解し、−20℃に冷却した。塩化メ
チレン（10ml）中の（R）−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H
−ピロロ［1,2,c］−［1,3,2］オキサアザボロール−ボラン錯体（692mg，2,39m
mol）を滴下し（反応温度＜−15℃）、混合物を−15℃においてアルゴン下で１
時間撹拌し、更に、外界温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をCH2
Cl2
/MeOH/NH3（水性）（99:1:0.1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体を得た。残渣を
塩化メチレン（10ml）中に溶解し、０℃に冷却した。無水酢酸（150μl，162mg
，1.6mmol）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（5ml）を加
え、混合物を室温で18時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（10ml）と水
（10ml）とを加え、層を分離させ、水層を塩化メチレン（2×20ml）で抽出した
。合わせた有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2
Cl2/MeOH/NH3（水性）（95:5:0.5→93:7:0.7）を溶離剤として使用したシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体
（548mg，91%）を得た。サンプルをエタノール（5ml）中に溶解し、撹拌しなが
らHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後、
一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体として塩酸塩を得
た。m.p．166-170℃、［α］d＋13.3゜（c=0.030，MeOH）。
C23 H27 N3 O4 S・HCl・0.3Hz O・0.65 EtOHに関する元素分析
計算値；C 56.85；H 6.38；N 8.19%
実測値；C 56.85；H 6.05；N 8.12%実施例40
（−）−（4R）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ− 6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン） −4−オール塩酸塩
1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスル
ホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（601
mg，1.37mmol）を塩化メチレン（20ml）中に溶解し、−20℃に冷却した。塩化メ
チレン（5ml）中の（S）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H
−ピロロ［1,2,c］−［1,3,2］オキサアザボロール−ボラン錯体（691mg，2.39m
mol）を滴下し（反応温度＜−15℃）、
混合物を−15℃においてアルゴン下で１時間、その後、外界温度で１時間撹拌し
た。溶媒を減圧蒸発させた。メタノール（50ml）を加え、蒸留によって体積を25
mlに減少させた。更にメタノール（30ml）を加え、蒸留によって体積を25mlに減
少させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を塩化メチレン（10ml）中に溶解し、０℃
に冷却した。無水酢酸（150μl，162mg，1.6mmol）を滴下し、混合物を０℃で１
時間、更に、室温で１時間撹拌した。メタノール（5ml）を加え、混合物を室温
で18時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（10ml）と水（10ml）を加え、
層を分離させ、水層を塩化メチレン（2×30ml）で抽出した。合わせた有機フラ
クションを脱水し（Na2 SO2）、減圧蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH3（水性
）（95:5:0.5→93:7:0.7）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣をEtOAc/MeOH/NH3（水性）（
96:4:0.4→90:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（371mg，61%）を得た。残
渣をエタノール（5ml）中に溶解し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴
下した。エーテルを
加え、固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体として塩酸塩を得た。m.p
．158-160℃、［α］d−12.5°（c=0.032，MeOH）。
C23 H27 N3 O4 S・HCl・0.55H2O・0.05EtOHに関する元素分析
計算値；C 56.59；H 6.05；N 8.57%
実測値；C 56.60；H 5.97；N 8.51%実施例41
（−）−（4R，2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベ ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（465mg，1.0mmol）を
塩化メチレン（20ml）中に溶解し、−20℃に冷却した。塩化メチレン（5ml）中
の（S）−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2,c
］［1,3,2］オキサアザボロール−ボラン錯体（349mg，1.2mmol）を滴下し（反
応温度＜−15℃）、混合物を−15℃においてアルゴン下で１時間、外界温度で１
時間撹拌した。メタノール（1ml）を加え、溶媒を減圧蒸発させた。メタノール
（30ml）を加え、蒸留によって体積を10mlに減少させた。更にメタノール（30ml
）を加え、蒸留によって体積を10mlに減少させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を
塩化メチレン（20ml）中に溶解し、０℃に冷却した。無水酢酸（119μl，128mg
，1.26mmol）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。更に、無水酢酸（11μ
l，12mg，0.12mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（5ml
）を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（10ml
）と水（5ml）とを加え、層を分離させ、水層を塩化メチレン（2×20ml）で抽出
した。合わせた有機フラ
クションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水
性）（93:7:0.7）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、1H NMRによると塩化メチレン8%を含む、無色
の発泡体（460mg，91%）として、（−）−（4R，2″S）−1′−［（6−シアノ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンス
ルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール
を得た。サンプル（454mg）をエタノール（5ml）中に溶解し、撹拌しながらHCl
−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後、一晩
冷蔵した。固体を集め、35℃で真空乾燥させ、無色の固体（306mg）として塩酸
塩を得た。m.p．191-193℃、［α］d−53.2゜（c=0.176，MeOH）。
C25 H29 N3 O4 S・HCl・1.3H2Oに関する元素分析
計算値；C 56.92；H 6.23；N 7.97%
実測値；C 56.92；H 6.05；N 7.93%
実施例42
（−）−（4S，2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベ ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベン
ゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（465mg，1.0mmol）を塩化メチレン（
20ml）中に溶解し、−20℃に冷却した。塩化メチレン（5ml）中の（R）−テトラ
ヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2,c］［1,3,2］オキ
サアザボロール−ボラン錯体（349mg，1.2mmol）を滴下し（反応温度＜−15℃）
、混合物を−15℃におい
てアルゴン下で１時間、外界温度で１時間撹拌した。メタノール（1ml）を加え
、溶媒を減圧蒸発させた。メタノール（30ml）を加え、蒸留によって体積を10ml
に減少させた。更にメタノール（30ml）を加え、蒸留によって体積を10mlに減少
させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を塩化メチレン（20ml）中に溶解し、０℃に
冷却した。無水酢酸（119μl，128mg，1.26mmol）を滴下し、混合物を０℃で１
時間撹拌した。更に、無水酢酸（11μl，12mg，0.12mmol）を加え、混合物を０
℃で１時間撹拌した。メタノール（5ml）を加え、混合物を室温で17時間撹拌し
た。飽和水性炭酸水素ナトリウム（10ml）と水（5ml）とを加え、層を分離させ
、水層を塩化メチレン（2×20ml）で抽出した。合わせた有機フラクションを脱
水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH3（水性）（93:7:0.7
）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、1H NMRによると塩化メチレン15%を含む、無色の発泡体（510
mg，93%）として、（−）−（4S，2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド
スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オールを得た。サン
プ
ル（500mg）をエタノール（5ml）中に溶解し、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5
ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌した後、一晩冷蔵した。固体を
集め、35℃で真空乾燥させ、無色の固体（409mg）として塩酸塩を得た。m.p．21
0-212℃、［α］d−26.2゜（c＝0.176，MeOH）。
C25 H29 N3 O4 S・HCl・0.6H2Oに関する元素分析
計算値；C 58.32；H 6.11；N 8.16%
実測値；C 58.27；H 5.82；N 8.15%実施例43
（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタ ンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オ ール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（30mg，0.80mmol）を、エタノール（4ml）中に1′−［
2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒ
ドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリ
ジン）−4−オン塩酸塩（190mg，0.40mmol）を含む冷却した（0℃）撹拌懸濁液
に加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌し、更に追加のホウ水素化ナトリウム
（30mg，0.80mmol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水（3ml）と飽和
水性炭酸水素ナトリウム（2ml）とを加え、エタノールを減圧蒸発させた。混合
物を塩化メチレン（3×5ml）で抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで
洗浄し、脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をEtOAc/MeOH（90:10）を溶
離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、無色の発泡体（136mg，77%）を得た。残渣をエタノール（3ml）中
に溶解し、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl-EtOH（6.9M，55μl）を滴下した。
混合物を外界温度で１時間撹拌し、その後で一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で
真空乾燥させ、無色の固体（130mg）として塩酸塩を得た。m.p．245-246℃。
C23 H27 N3 O4 S・HCl・0.15EtOHに関する元素分析
計算値；C 57.71；H 6.01；N 8.67%
実測値；C 57.57；H 5.95；N 8.37%
実施例44
（4RS）−4−アセトアミド−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4− ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−１−ベンゾピラン−2,4′−ピ ペリジン）塩酸塩
室温のアセトニトリル中に（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル
］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2
,4′−ピペリジン）−4−オール（500mg，1.1mmol）を含む溶液を、濃硫酸（0.4
0ml）で処理し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナ
トリウム（250ml）中に注入し、酢酸エチル（3×200ml）で抽出した。合わせた
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロ
ロホルム／メタノール（97:3→
90:10）を溶離剤とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、
遊離塩基0.404gを得た。この材料を過剰なエタノール性HClで処理し、生成物を
エタノールから再結晶させ、塩酸塩（327mg，57%）を得た。m.p,＞275℃。
C25 H30 N4 O4 S・HCl・0.3EtOH・0.2H2Oに関する元素分析
計算値；C 57.31；H 6.24；N 10.44%
実測値；C 57.33；H 6.21；N 10.20%実施例45
（4RS,2″S）−4−アセトアミド−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2 H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
（−）−（4RS,2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドス
ピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール（200mg，0.43mm
ol）をアセトニトリル（5ml）中に溶解し、−15℃に冷却した。硫酸（98%，0.12
8ml，230mg，2.35mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。固体沈殿物を
集め、塩化メチレン（20ml）中に溶解した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml
）を加え、層を分離させ、水層を塩化メチレン（2×20ml）で抽出した。合わせ
た有機フラクションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させ、無色の油（0.18g，82
%）を得た。残渣をエタノール中に溶解し、撹拌しながらHCl−iPrOH（1.3M，0.4
ml）を滴下した。混合物を外界温度で撹拌し、固体を集め、95℃で真空乾燥させ
、塩酸塩を無色の固体（0.165g）として得た。m.p.＞300℃。
C27 H32 N4 O4 S・HCl・0.35H2Oに関する元素分析
計算値；C 58.81；H 6.16；N 10.16%
実測値；C 58.81；H 5.90；N 10.01%
実施例46
（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メト キシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
室温のエタノール（25ml）中に1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3
,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン
）−4−オン塩酸塩（412mg，1mmol）を含む溶液を、ホウ水素化ナトリウム（0.1
0g，2.65mmol）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナ
トリウム中に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネ
シウム上で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（
95:5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精
製
し、遊離塩基0.322gを得た。こうして得た材料を過剰なエタノール性HClで処理
し、生成物をエタノールから再結晶させ、塩酸塩（215mg，52%）を得た。m.p．2
24-226℃。
C23 H26 N2 O3・HCl・0.1EtOH・0.35H2Oに関する元素分析
計算値；C 65.43；H 6.70；N 6.58%
実測値；C 65.44；H 6.60；N 6.43%実施例47
（4RS）−4−アセトアミド−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4− ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩 酸塩
室温のアセトニトリル中に（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル
］−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−１−ベンゾピラン−2,4′−ピペ
リジン）−4−オール（600mg，
1.6mmol）を含む溶液を、濃硫酸（0.25ml）で処理し、反応物を室温で２時間撹
拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（300ml）中に注入し、酢酸エチ
ル（3×100ml）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し
、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（97.3→95.5）を溶
離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、遊離
塩基0.310gを得た。この材料を過剰なエタノール性HClで処理し、生成物をエタ
ノールから再結晶させ、塩酸塩（195mg，27%）を得た。m.p．250℃。
C25 H29 N3 O3・HCl・0.05EtOH・1.10H2Oに関する元素分析
計算値；C 63.05；H 6.85；N 8.79%
実測値；C 62.72；H 6.46；N 8.77%実施例48
（＋）−（2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2− イル）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−１−ベンゾピラン−2,4′− ピペリジン）−4−塩酸塩
室温のメタノール（400ml）中に5′−メトキシ−2′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（8.5g，51.16mmol）を含む溶液を、ピロリジン（3.63g，51.16mmol）で処
理した。反応物を室温で５分間撹拌し、（2′R）−N−（6−シアノ−1′,2′,3
′,4′−テトラヒドロナフタレン−2−イル）ピペリジン−4−オン（10g，39.3m
mol）を加え、反応物を外界温度で18時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチル（500ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（500ml）との間で分配した。
層を分離させ、酢酸エチル（2×300ml）によって水層を抽出した。合わせた抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルム/メタノール（98.2→90:10）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーによって精製し、遊離塩基9.3gを得た。この材料のサンプル200m
gを過剰なエタノール性HClで処理し、生成物をエタノールから再結晶させ、塩酸
塩（132mg，36%）を得た。m.p．270-272℃。［α］d＋44.6゜（c=
0.3，MeOH）。
C25 H26 N2 O3・HCl・H2Oに関する元素分析
計算値；C 65.70；H 6.40；N 6.41%
実測値；C 65.95；H 6.14；N 6.29%実施例49
（4RS,2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル ）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリ ジン）−4−オール塩酸塩
室温のエタノール（100ml）中に（＋）−（2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン（1.2g，3mmol）を含む
溶液を、ホウ水素化ナトリウム（0.22g，5.8mmol）で処理し、室温で１時
間撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（300ml）中に注入し、酢酸
エチル（3×200ml）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱
水し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール（98:2→90:10）
を溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、
遊離塩基0.98gを得た。こうして得られた材料のサンプル180mgを過剰なエタノー
ル性HClで処理し、生成物をエタノールから再結晶させ、塩酸塩（140mg，58%）
を得た。m.p．265-267℃。
C25 H28 N2 O3・HCl・0.45EtOHに関する元素分析
計算値；C 67.37；H 6.92；N 6,07%
実測値；C 67.70；H 6.93；N 5.98%実施例50
（4RS,2″R）−4−アセトアミド−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン−2−イル）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラ ン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
室温のアセトニトリル中に（4RS,2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−2−イル）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−
ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール（800mg，1.98mmol）を含む溶
液を、濃硫酸（0.27ml）で処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽
和水性炭酸水素ナトリウム（300ml）中に注入し、酢酸エチル（3×200ml）で抽
出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧濃縮
した。残渣をクロロホルム/メタノール（97:3→93:7）を溶離剤として使用した
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基0.522gを得た。
この材料を過剰なエタノール性HClで処理し、生成物をエタノールから再結晶さ
せ、塩酸塩（303mg，32%）を得た。m.p.＞315℃。
C27 H31 N3 O3・HCl・0.60H2Oに関する元素分析
計算値；C 65.80；H 6.79；N 8.53%
実測値；C 65.78；H 6.56；N 8.60%実施例51
（4RS）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−（1,2,3,4−テトラ ヒドロナフタレン−2−イル）スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ ン）−4−オール塩酸塩
室温のエタノール（10ml）中に（＋）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンア
ミド−1′−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル）スピロ（2H−1−ベ
ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩（103mg，0.215mmol）を含む
溶液を、ホウ水素化ナトリウム（0.050g，1.3mmol）で処理し、室温で１時間撹
拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に注入し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、減圧濃縮した
。残渣をクロロホル
ム／メタノール（95:5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーによって精製し、遊離塩基0.071gを得た。こうして得られた材料を過剰な
エタノール性HClで処理し、生成物をエタノールから再結晶させ、塩酸塩（32mg
，31%）を得た。m.p,＞236℃。
C24 H30 N2 O4 S・HCl・0.70H2Oに関する元素分析
計算値；C 58.63；H 6.64；N 5.70%
実測値；C 58.60；H 6.37；N 5.57%実施例52
（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタ ンスルホンアミド−5−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリ ジン）−4−オール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（13.5mg，0.36mmol）を、エタノール（1ml）中に1′−
［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミ
ド−5−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン
塩酸塩（90mg，0.18mmol）を含む冷却した（０℃）撹拌懸濁液に加えた。この混
合物を０℃で３時間撹拌し、更に追加のホウ水素化ナトリウム（13.5mg，0.36mm
ol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、飽和水性炭
酸水素ナトリウム（5ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（4×5ml）で抽出し、
合わせた有機フラクションを脱水し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl/
MeOH/NH3（水性）（95:5:0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（68mg，93%）を
得た。残渣をエタノール（2ml）中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl-E
tOH（6M，0,5ml）を滴下した。混合物を外界温度で１時間撹拌し、その後一晩冷
蔵した。固体を集め、50℃で真空乾燥させ、無色の固体として塩酸塩を得た。m.
p．165-170℃。
C24 H29 N3 O5 S・HCl・1.4H2O・0.7EtOHに関する元素
分析計算値；C 53.94；H 6.60；N 7.43%
実測値；C 53.94；H 6.20；N 7.31%実施例53
（3RS,4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6− メタンスルホンアミド−3−メチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペ リジン）−4−オール塩酸塩
ホウ水素化ナトリウム（30mg，0.78mmol）を、エタノール（4ml）中に（3RS）
−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスル
ホンアミド−3−メチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4
−オン（177mg，0.39mmol）を含む冷却した（０℃）撹拌懸濁液に加えた。この
混合物を０℃で１時間撹拌し、更に追加のホウ水素化ナトリウム（15mg，0.39mm
ol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌し
た。水（2ml）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（3ml）とを加え、エタノールを減
圧蒸発させた。混合物を塩化メチレン（4×5ml）で抽出し、合わせた有機フラク
ションをブラインで洗浄し、脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。残渣をEtOAc
/MeOH（90:10）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（139mg，78%）を得た。残渣をエ
タノール（2ml）中に溶解し、０℃に冷却し、撹拌しながらHCl-EtOH（6.9M，51
μl）を滴下した。混合物を外界温度で20分間撹拌し、その後一晩冷蔵した。固
体を集め、50℃で真空乾燥させ、無色の固体として塩酸塩（121mg）（HPLCによ
る測定ではジアステレオ異性体の3:2混合物）を得た。m.p．264-265℃。
C24 H29 N3 O4 S・HCl・0.6H2Oに関する元素分析
計算値；C 57.32；H 6.25；N 8.36%
実測値；C 57.27；H 6.10；N 8.30%
実施例54
（−）−（4′RS，2″S）−1″−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ レン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロパン−1, 3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン）−4′−オール
ホウ水素化リチウム（20mg，0.92mmol）を、THF（10ml）中に
ロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロ
パン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン）−4′−
オン（113mg，0.23mmol）を含む撹拌懸濁液に加え、この黄色の溶液を17時間室
温で撹拌した。メタノール（1ml）を加え、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（40ml）と水（10ml）との中に注入した。混合物を塩化メチレン（3×40ml）
で抽出し、合わせた有機フラクションを脱水し（Na2
SO4）、減圧蒸発させた。メタノール（50ml）を加え、蒸留によって体積を25ml
に減少させた。更に追加のメタノール（25ml）を加え、蒸留によって体積を25ml
に減少させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（96:4:0
.4→90:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（110mg，97%）を得、この発泡体
をエタノール（10ml）と共に粉砕した。固体を集め、25℃で真空乾燥させ、無色
の固体（27mg）としてアルコールを得た。m.p．136-138℃。
［α］d−38．3゜（c＝0.094，MeOH）
C27 H31 N3 O4 S・H2Oに関する元素分析
計算値；C 63.38；H 6.50；N 8.21%
実測値；C 63.21；H 6.38；N 7.83%実施例55
ヒドロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロ プロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン）−4 ′−オール
ホウ水素化リチウム（34mg，1.56mmol）を、THF（10ml）中に（＋）−（2″′
R）−1″−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−6
′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1
］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−オン（192mg，0.39mmol）を含
む撹拌懸濁液に加え、この黄色の溶液を17時間室温で撹拌した。メタノール（1m
l）を加え、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（40ml）と水（10ml）との中
に注入した。混合物を塩化メチレン（3×40ml）で抽出し、合わせた有機フラク
ションを脱水し（Na2 SO4）、減圧蒸発させた。メタノール（50ml）を加え、蒸
留によって体積を25mlに減少させた。更に追加のメタノール（25ml）を加え、蒸
留によって体積を25mlに減少させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をCH2 Cl2/MeOH
/NH3（水性）（96:4:0.4→90:10:1）を溶離剤として使用したシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の発泡体（172mg，8
9
%）を得、この発泡体をエーテル（10ml）と共に粉砕した。固体を集め、25℃で
真空乾燥させ、無色の固体（99mg）としてアルコールを得た。m.p．136-138℃。
［α］d＋37．7゜（c＝0．104，MeOH）
C27 H31 N3 O4 S・0.5H2Oに関する元素分析
計算値；C 64.51；H 6.42；N 8.36%
実測値；C 64.69；H 6.55；N 8.03%実施例56 クラスIII抗不整脈活性の試験管内試験 目的
この試験管内効力検定は、単離した乳頭筋における実効不感期（ERP）を延長
させる能力に基づいて、化合物のカリウムチャンネル阻止活性を評価するように
構成されている。組織標本
白イタチ（700グラムから1200グラム）を、キシラジン（xylazine）と塩酸ケ
タミンを1:7の割合で含む混合物0.7mlで麻酔した。右心室からの乳頭筋を、分離
した心臓から迅速に切り離し、37℃におけるKrebs-Henseleit液（pH=7.2-7.4）
を含む50ml臓器浴の中に入れた。この溶液の組成（１リットル当
たりのミリモル）は、NaCl，118； KCl，4.7；Na2 CO3，23；CaCl2・2H2O，2；M
gSO4・7H2O，1.2；KH2 PO4，1.2；デキストロース，11.1だった。筋肉の刺激中
の解放の作用を阻止するために、チモロール（10-7M）を上記溶液に加えた。こ
の溶液にO2 95%とCO2 5%とで通気した。矩形波刺激装置によって、底部取り付け
箇所の直ぐ上で組織に接触する白金電極を介して、閾値を30%越える電圧によっ
て１ミリ秒のパルス持続時間において1Hzで組織を刺激した。多現象同時記録装
置に接続したイソメトリックフォーストランスデューサ（isometric force tran
sducer）に、組織の鍵質端部を糸で結びつけた。実効不感期（ERP）の測定
ERPを標準２パルスプロトコルで測定した。1.3×電圧閾値で両パルスを刺激し
た。1Hzの基底周波数で組織をならしながら、時間遅延を変えながら、外部刺激
を一回送った。応答の伝播を生じさせる最短の遅延を、ERPと定義した。プロトコル
１．組織を0.5グラムの安静張力で装着し、１Hzで刺激し、15−20分間隔で洗
浄しながら２時間に亙って平衡状態に保った。
２．電圧を閾値よりも30%高く設定し、最大発生再平衡時間（maximum develop
ed reequilibration time）を得るように安静張力を調整した。
３．実効不感期を1Hzで測定した。安静張力と発生した力との変化を記録した
。
４．平衡後に、濃度を累積的に増大させた試験薬剤を臓器浴に加えた後に、安
静張力と発生した力とを30分で測定した。濃度応答曲線を得るために、４種類か
ら５種類の濃度の試験薬剤を使用した。
５．１つの化合物につき４つの組織を試験した。結果
本発明の大半の化合物では、基線を25%上回る増分で不感期を増加させるため
に必要とされる有効濃度が10ミクロモル以下であり、即ち、これらの化合物のEC25
が10ミクロモル以下であり、一方、同一のプロトコルにおいて、ソタロールは
約20ミクロモルのEC25を有するということを、上記プロトコルを使用して確認し
た。実施例57 静脈内注射液の調製
注射液１ml当たり活性成分0.5mgを含む溶液を、下記の手順で調製した。
活性成分0.5mgの混合物を酢酸塩緩衝液１ml中に溶解した。pHを塩酸又は水性
水酸化ナトリウムを使用して約pH5.5に調整した。
複数投与用に静脈内注射液を使用することが必要であった場合には、固体を溶
解するために水を加える前に、p−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン
）1.0mgとp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル（プロピルパラベン）0.10mgとを
他の固体と混合した。雰囲気の悪影響から溶液を適切に保護するように、溶液を
調製し保存した。この保護を可能にする方法の１つは、窒素雰囲気下で上記溶液
の調製と保存を行うことである。結果として得た溶液を、高圧滅菌によって滅菌
した。その注射液１ml当たり各々に0.001、0.01、0.1mgの活性成分を含む注射液
を、上記の10mgの量に関して示した量を換算して、同様に調製した。単位用量形
態で連続的に投与するのに適したバルク注射液を、上記手順によって容易に調製
できる。実施例58 錠剤の調製
１錠当たり上記活性成分1.0mg、2.0mg、25mg、26.0mg、50.0mg、100.0mgを各
々に含む錠剤を次に示すように調製した。１mgから25mgの活性化合物を含む投与用錠剤
26mgから100mgの活性化合物を含む投与用錠剤
上記活性成分の全部と上記セルロースの全部と上記コーンスターチの一部とを
混合し、10%コーンスターチペーストになるように粒状化した。得られた顆粒を
、ふるい分けて
乾燥させ、上記コーンスターチの残りと上記ステアリン酸マグネシウムと共に混
合した。得られた顆粒を、１錠当たり上記活性成分1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0
mg、50.0mg、100.0mgを各々に含む錠剤の形に圧縮した。
上記の詳細な説明では、例示のために示した実施例によって、本発明の原理を
説明したが、本発明の実施が、下記のクレームとその均等物との範囲内に含まれ
る限りの、本明細書で説明した手順とプロトコルとの任意の変形、適用、変更、
又は削除の全てを含むということを理解されたい。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年５月１５日
【補正内容】
窒素含有スピロ環 発明の要約
本発明は、次式の一般構造式を有し、
前式中で、
R1＝H3CSO2 NH−、H3 CO−、アルキルSO2−、アルキルCONH−、NO2−であり、
R2＝H、−OCH3であり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであるか、又は、R3がHで且つR4がOHであり、
R5＝R6が一緒になって、−CH2−CH2−、＝CH2であり、
R7が次式の通りである、
クラスIII抗不整脈薬、有効な変力動性薬、又は、強心薬である、新規のスピロ
環、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結晶形に係わる。
本発明は更に、活性成分として、上記の新規の化合物の１つ以上を、単独で、
又は、クラスＩ、クラスIIもしくはクラスIVの抗不整脈薬の１つ以上と組み合わ
せて、含む医薬調合物にも係わる。
本発明は更に、上記の新規の化合物とその調合物とを使用して不整脈と心臓ポ
ンプ機能障害とを治療するための方法にも係わる。
本発明は、次の構造式を有する新規の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩
、水和物、もしくは結晶形を提供し、
前式中で、
R1＝H3 CSO2 NH−、H3 CO−、アルキルSO2−、アルキルCONH−、NO2−であり、
R2＝H、−OCH3であり、
R3とR4が一緒になって、＝0であるか、又は、R3＝Hで且つR4＝OHであり、
R5＝R6が一緒になって、−CH2−CH2−，＝CH2であり、
R7が次式の通りである。
上記の新規化合物の好ましい実施態様では、
前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであるか、又は、R3＝Hで且つR4＝OHであり、
R5とR6が一緒になって、＝CH2、−CH2−CH2−，＝CH2であり、
R7が次式の通りである。
前式中で
R1＝CH3 SNH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−，＝CH2であり、
R7が次式の通りである
る淡黄色の固体としてスピロデカン（121.3g）を得た。測定純度は99.3%だった
。1,4−ジオキサ−8−（6′−シアノ−1′,2′,3′4′−テトラヒドロナフト−2′ イル）−8−アザスピロ−［4,5］−デカンの分割
図式３のプロセスを次に示す。
図式１のプロセスは、本発明の新規の化合物を与え、この新規の化合物は、ク
ラスIIIの抗不整脈薬に必要な薬理特性、即ち、Vmaxの著しい低下を生じさせず
に生体外での心筋活動電位を延長させることと、麻酔状態の犬におけるQTc間隔
を延長させるという特性を有する。
これに加えて、こうした化合物はクラスIIIの抗不整脈薬に求められる薬理特
性をも有する。更に言えば、一般的に、両方の化合物グループに属する化合物は
基準薬剤であるソタロールよりも著しく高い効力を有する。
こうした化合物は、心室性不整脈と心房性（上心室性）不整脈とを含む全ての
タイプの不整脈を治療し予防する上で有効である。本発明の化合物は、再入不整
脈を抑制し、心室細動に起因する突然死を防止する上で特に有益である。これら
の化合物は、心臓ポンプ機能障害を治療及び予防する上でも有効である。
せた有機フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム（3×10ml）で洗浄し、脱
水し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残渣をCH2 Cl2/MeOH/NH3（水性）（95:5:0.5
→92:8:0.8）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、無色の固体（92mg，65%）を得た。残渣をエタノ
ール（1ml）中に懸濁させ、撹拌しながらHCl−EtOH（6M，0.5ml）を滴下した。
混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。固体をEtOH/Et2 O（1:1
）と共に粉砕し、一晩冷蔵した。固体を集め、60℃で真空乾燥させ、無色の固体
（74mg）として塩酸塩を得た。m.p．326℃、［α］d−16.0°（c=0.062，H2O）
。C27H32N4 O5 S・HCl・1.05H2Oに関する元素分析
計算値；C 55.91；H 6.10；N 9.66%
実測値；C 55.80；H 5.70；N 9.38%
実施例３
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−［（2−ヒドロキシ−2−メチル）プロパ ンアミド］−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′− ピペリジン）塩酸塩
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（57mg
，0.30mmol）を、DMF（4ｍl）中に（4S,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン（125mg
，0.27mmol）と、2−ヒドロキシイソ酪酸（22mg，
0.30mmol）と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（31mg，0.30mmol）とを含む
冷却した（0℃）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌し
請求の範囲
１． 次式の構造式を有し、
前式中で、
R1＝H3 CSO2 NH−、H3 CO−、アルキルSO2−、アルキルCONH−、NO2−であり、
R2＝H、−OCH3であり、
R3＝R4＝H、OH、＝Oであり、
R5＝R6が一緒になって、−CH2−CH2−、＝CH2であり、
R7＝
である化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結晶形。
２． 前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝Hであり、
R3＝−Hであり、
R4＝−H、−OHであり、又は、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6とが＝−H、又は、一緒になって＝CH2、−CH2−CH2−であり、
R7＝
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もし
くは結晶形。
３． 前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2、R4、R5、R6＝−Hであり、
R3＝−H、−OH、−NHCOC（CH3）2 CH2 OH、−NHCOCH3 SO2C6 H5、−NHCOCH3 SO2
CH3、−NHCOCH3 SC6 H5、
−NHCOCH3 SCH3、−SO2 CH3であり、
R7＝
である請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もし
くは結晶形。
４． 前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6が一緒になって、＝CH2、−CH2−CH2−であり、
R7が次式の通りである
請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結
晶形。
５． 前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝−Hであり、
R3＝−Hであり、
R4＝−OHであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−であり、
R7が次式の通りである
請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結
晶形。
６． 前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R1＝CH3 SNH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−であり、
R7が次式の通りである
請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結
晶形、或いは、これらの塩基の塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、三
クエン酸塩、もしくは、イセチオン酸塩である。
７． 前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−であり、
R7が次式の通りである
請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結
晶形、或いは、これらの塩基の塩酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、三クエン酸塩、もしくは、イセチオン酸塩であ
る。
８．前式中で、
R1＝CH3 SO2 NH−であり、
R2＝−Hであり、
R3とR4が一緒になって、＝Oであり、
R5とR6が一緒になって、−CH2−CH2−であり、
R7が次式の通りである
請求項１に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩、水和物、もしくは結
晶形。
９．下記の化合物から成るグループから選択される化合物。
（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−
イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラ
ン−2,4′−ピペリジン）−4−アミン二塩酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−（2−ヒドロキシアセトアミド）−6−メ
タンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−［（2−ヒドロキシ−2−メチル）プロパ
ンアミド］−6−メタンスルホンアミド−スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′
−ピペリジン）塩酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（フェ
ニルスルホニル）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリ
ジン）塩酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（メタ
ンスルホニル）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ
ン）塩酸塩
（−）−（3RS,4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−（3−ヒドロキシブタンアミド）−6
−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩
酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−［2−（ジメチルアミノ）アセトアミド］
−6−メタンスルホンアミド−スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ
ン）二塩酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4−［2−（メトキシ）アセトアミド］−6−
メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸
塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（フェ
ニルチオ）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）
塩酸塩
（−）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−4−［2−（メチ
ルチオ）アセトアミド］スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩
酸塩
（＋）−（4S，2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−4,6−ビス（メタンスルホンアミド）スピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H
−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−｛［6−（ベンジルオキシ）カルボキシアミド−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン］−2−イル｝−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホン
アミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）
−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾ
ピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン二塩酸塩
（＋）−（2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−［（6−メ
タンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］スピロ（
2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
（＋）−（2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−｛［6−（
メトキシ）カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン］−2−イル｝
スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−［（6−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン］−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−
べンゾピラン−2,4′−ピぺリジン）−4−オン塩酸塩
（＋）−（4RS,2″R）−1′−［（6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン］−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（＋）−（4RS,2″R）−1′−｛［6−（ベンジルオキシ）カルボキシアミド−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン］−2−イル｝−3,4−ジヒドロ−6−メタンスル
ホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩
酸塩
（＋）−（4RS,2″R）−1′−［（6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベ
ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール二塩酸塩
（＋）−（4RS,2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−［（6
−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）−2−イル］スピ
ロ（2Ｈ−1−べンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（＋）−（4RS,2″R）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−｛［6
−（メトキシ）−カルボキシアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン］−2−
イル｝スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（＋）−（4RS,2″R）−1′−［（6−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H
−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホ
ンアミド−3−メチレンスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4
−オン
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン塩酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オンマレイン酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オン メタンスルホン酸塩
テトラ｛1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミ
ドジスピロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4
″−ピペリジン］−4′−オン｝三クエン酸塩
1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホンアミドジスピ
ロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペ
リジン］−4′−オンイセチオン酸塩
（4′RS）−1″−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−6′−メタンスルホン
アミドジスピロ［シクロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2
′,4″−ピペリジン］−4′−オール
（−）−（2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）
−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（
2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン
ロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロ
パン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−
オン塩酸塩
（−）−（3RS,2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチルスピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−４−オン塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン）
−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチレンスピロ（
2H−1−べンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン
ロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロプロ
パン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］−4′−
オン塩酸塩
（＋）−（3RS,2″R）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−3−メチルスピロ
（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オン塩酸塩
（＋）−（4S）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−
6−メタンスルホンアミド−スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン
）−4−オール塩酸塩
（−）−（4R）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−
6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）
−4−オール塩酸塩
（−）−（4R，2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ(2H−1−ベ
ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（−）−（4S，2″S）−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベ
ンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オール塩酸塩
（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタ
ンスルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）−4−オ
ール塩酸塩
（4RS）−4−アセトアミド−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−
ジヒドロ−6−メタン−スルホンアミドスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−
ピペリジン）塩酸塩
（4RS,2″S）−4−アセトアミド−1′−［（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン）−2−イル］−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミドスピロ（2
H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メト
キシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピぺリジン）−4−オール塩酸塩
（4RS）−4−アセトアミド−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−
ジヒドロ−6−メトキシ−スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン）
塩酸塩
（＋）−（2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−
イル）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2，4′−
ピペリジン）−4−オン塩酸塩
（4RS,2″R）−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル
）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリ
ジン）−4−オール塩酸塩
（4RS,2″R）−4−アセトアミド−1′−（6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−2−イル）−3,4−ジヒドロ−6−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラ
ン−2,4′−ピペリジン）塩酸塩
（4RS）−3,4−ジヒドロ−6−メタンスルホンアミド−1′−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−2−イル）スピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジ
ン）−4−オール塩酸塩
（4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−メタ
ンスルホンアミド−5−メトキシスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペリ
ジン）−4−オール塩酸塩
（3RS,4RS）−1′−［2−（4−シアノフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−6−
メタンスルホンアミド−3−メチルスピロ（2H−1−ベンゾピラン−2,4′−ピペ
リジン）−4−オール塩酸塩
ヒドロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シクロ
プロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン）−4
′−オール、及び、
ラヒドロナフタレン）−2−イル］−6′−メタンスルホンアミドジスピロ［シク
ロプロパン−1,3′（4′H）−［2H−1］ベンゾピラン−2′,4″−ピペリジン］
−4′−オール。
10． 治療上有効量の請求項１に記載の化合物と担体とを含む医薬調合物。
11． 更に、治療上有効量のクラスＩ、クラスII、クラスIV、又はクラスIIIの
抗不整脈薬を含む請求項10に記載の医薬調合物。
12． 不整脈及び／又は心臓ポンプ機能障害の治療を必要とす
る非ヒト患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを
含む、上記非ヒト患者における不整脈及び／又は心臓ポンプ機能障害を治療する
方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ
Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
(72)発明者 クレアモン，デイビツド・エー
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19002、
メープル・グレン、エイデン・レアー・ロ
ード・1508
(72)発明者 エリオツト，ジエイソン・エム
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19422、
ブルー・ベル、ラムスゲート・コート・74
(72)発明者 ポンテイチエロ，ジエラルド・エス
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、
ランスデール、スプリング・バレー・ロー
ド・2045
(72)発明者 レミー，デイビツド・シー
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19454、
ノース・ウエールズ、ジエンキンス・レー
ン・エム・アール・１・607
(72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19002、
アンブラー、ロイス・ロード・1232