【発明の詳細な説明】
三環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらの５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗
薬としての使用
本発明は、新規アミド誘導体、該アミド誘導体の製造方法、および該アミド誘
導体を含有する医薬組成物に関する。
ＥＰＡ ０ ５３３ ２６６／７／８には、５ＨＴ1D受容体拮抗活性を有すると
言われている一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は
、種々のＣＮＳ障害の治療において有用であると言われている。
今、構造上異なるクラスの化合物が見いだされ、５ＨＴ1D拮抗活性を示すこと
が見いだされた。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｎ
Ｒ10ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11
、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)aＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＣＯＮＲ10
Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＯ2(ＣＨ2)a
ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝ＮＯＲ1 1
、ＣＮＲ10＝ＮＯＲ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水
素またはＣ1-6アルキルであり、ａは、１〜４であるか；または、Ｒ1は、酸素、
窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を含有す
る所望により置換されていてもよい５〜７員の複素環式環であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ1 0
Ｒ11であり、ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素またはＣ1-6アルキル
であり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ａは、ＣＯＮＨであり；
Ｂは、酸素、硫黄、ＣＲ12Ｒ13またはＮＲ14であり、ここで、Ｒ12、Ｒ13およ
びＲ14は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である］
で示される化合物(Ｉ)またはその塩を提供するものである。
Ｃ1-6アルキル基は、単独であっても別の基の一部であるとしても、直鎖状で
あっても分枝鎖状であってもよい。
好適には、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、
ＣＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル
、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、アシル、ニ
トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ9ＣＯＮ
Ｒ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、
ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)aＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2
)aＣＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ
Ｏ2(ＣＨ2)aＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10
＝ＮＯＲ11、ＣＮＲ10＝ＮＯＲ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ａは、１〜４であるか、または、
Ｒ1は、酸素、窒
素または硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する所望により置換され
ていてもよい５〜７員の複素環式環である。
Ｒ1が酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する５
〜７員の複素環式環である場合、好適な複素環式環としては、チエニル、フリル
、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。複素環式環は、炭素原
子、または、存在する場合は窒素原子を介して分子の残部に結合することができ
る。これらの環についての好適な置換基としては、前記で定義したＲ2およびＲ3
基が挙げられる。好ましくは、Ｒ1は、所望により置換されていてもよいオキサ
ジアゾリルである。かかるオキサジアゾリル基についての好ましい置換基として
は、メチルまたはエチルなどのＣ1-6アルキルが挙げられる。最も好ましくは、
Ｒ1は、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基である。
好適には、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3 -6
シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1- 6
アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ
、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ9、ＣＯＮＲ10Ｒ11
、ＮＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素また
はＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキル、特にメ
チルである。好ましくは、Ｒ3は、水素である。
好適には、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ4は、メ
チルである。
好適には、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。好
ましくは、Ｒ5およびＲ6は、共に、水素である。
好適には、Ｂは、酸素、硫黄、ＣＲ12Ｒ13またはＮＲ14であり、ここで、Ｒ12
、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。好ましくは
、Ｂは、酸素である。
好適には、ｍは、１、２または３であり、好ましくは、ｍは、２である。
好適には、ｎは、１または２であり、好ましくは、ｎは、１である。
本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル−
４,４'−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル−４,４'−ピペ
リジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３
−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[ベンゾフラン−５−イル−３,４'
−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[ベンゾチオフェン−５−イル−３
,４'−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジア
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド、
Ｎ−(１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチルスピロ[４Ｈ−アゼピン
−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン−５'−イル])−２'−メチル−４'−(５−メチル
−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
、またはこれらの医薬的に許容される塩。
式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬的に許容される塩である。これ
らの塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−
トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形で存在することができる。
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならび
にラセミ化合物を含むこれらの化合物を包含すると介されるであろう。互変異性
体およびこれらの混合物もまた本発明の態様を形成する。
さらなる態様では、本発明は、
（ａ）式(II)
で示される化合物を式(III)
で示される化合物と反応させ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｂ、ｍお
よびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ15およびＲ16は、Ａ部分を形成
するのに必要な適当な官能基を含有する）、次いで、所望により、いずれかの順
序で、
・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換すること、
・医薬的に許容される塩を形成すること
からなる式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するものである。
好適には、Ｒ15は、活性化カルボン酸誘導体、例えば、酸ハロゲン化物または
酸無水物であり、Ｒ16は、アミン基である。式(II)または(III)で示される活性
化化合物は、対応するカルボン酸をカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアゾールなどのカップリング試薬
と反応させることによって製造することもできる。好ましくは、Ｒ15は、Ｌがハ
ロ、特にクロロである基ＣＯＬである。
式(II)および(III)で示される化合物は、典型的には、一緒に、ＤＭＦ、ＴＨ
Ｆまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、室温または高温で、アルカリ
金属の水酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で反応す
る。
式(II)および(III)で示される中間化合物は、商業的に入手可能であるか、ま
たは、ＥＰＡ ５３３２６６／７／８に概略記載された方法のように標準的な方
法
を用いて製造することができる。式(II)および(III)で示されるある種の中間化
合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。
前記の工程のうちいくつかの工程の間、ある種の反応性置換基を保護する必要
があるのは、当業者に明らかであろう。標準的な保護および脱保護法を用いるこ
とができる。例えば、第１アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシ
カルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。これらの基は、
当該技術分野でよく知られている慣用の方法によって除去することができる。
カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケ
トン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保
護することができる。脱保護は、標準的な方法を用いて行われる。
５ＨＴ1D拮抗薬、特に本発明化合物は、鬱病、季節性障害および気分変調を含
む気分障害；汎発性不安、パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害お
よび外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆、健忘障害および年齢関連記憶機
能障害を含む記憶障害；神経性食欲不振症および神経性多食症を含む摂食行動の
障害などのＣＮＳ障害の治療において有用なものであると予想される。他のＣＮ
Ｓ障害としては、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘
発性パーキンソン症候群および向遅発性ジスキネジーならびに他の精神医学的障
害が挙げられる。
５ＨＴ1D拮抗薬、特に本発明化合物は、過プロラクチン血症などの内分泌物障
害の治療において、血管痙攣（特に、脳脈管構造における）および高血圧症の治
療において、ならびに運動性および分泌の変化が関係する胃腸管における障害の
治療においても有用なものである。該化合物は、性的機能不全および低体温症の
治療において有用でもある。
したがって、本発明は、治療用の一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生理
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
本発明は、前記障害の治療用の一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学
的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものでもある。
もう１つの態様では、本発明は、前記障害の治療薬の製造のための一般式(Ｉ)
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提
供するものである。
さらなる態様では、本発明は、前記障害の治療を必要とする患者に一般式(Ｉ)
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を
投与することからなる前記障害の治療方法を提供するものである。
特に、本発明は、鬱病の治療用または予防用の一般式(Ｉ)で示される化合物ま
たはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
本発明化合物を１種類以上の他の治療薬、例えば、異なる抗鬱薬と一緒に用い
るのが好都合であるということは、当業者に明白であろう。
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医
薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。
本発明の医薬組成物は、好適には室温および大気圧下で混合することによって
調製され、当該医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適
しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、
ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用もしくは輸液用溶液もしくは懸濁液剤また
は坐剤の形態であってもよい。一般に、経口投与用組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、結合剤、充
填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含
有してもよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法
に従って被覆されていてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロ
ップ剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前の水または他の好適
なビヒクルによる再構成のための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調
製物は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を
含んでもよい）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバーリング剤また
は着色剤を含有してもよい。
非経口投与については、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬
的に許容される塩および無菌ビヒクルを用いて調製される。当該化合物は、用い
るビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解させることができ
る。溶液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後
、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。好都合には
、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤などの補助剤をビヒクルに溶解させる。安定
性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填した後、冷凍させ、次いで
、水を真空除去することができる。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる
代わりにビヒクルに懸濁させることおよび滅菌を濾過によって行えないこと以外
は、実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレンに暴露させ
ることによって滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁させる。好都合には、界面活性
剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、当該化合物の均一分布を容易にする。
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、
好ましくは、１０〜６０重量％含有してよい。
前記障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、
患者の体重および他の同様のファクターにより変化するであろう。しかしながら
、一般的なガイドとして、好適な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好
適には１.０〜２００mgであり、かかる単位投与量は、１日１回を超えて、例え
ば、１日２または３回投与される；かかる治療は、数週間または数カ月間延長し
てもよい。
以下の実施例は、本発明化合物の製造例を説明する。
ディスクリプション１
４−(２−(２−ヨードフェノキシ)エチル)ピリジン
アルゴン下、０℃で、２−ヨードフェノール（８.８g、０.０４０モル）、ト
リフェニルホスフィン（１０.５g、０.０４０モル）およびピリジン−４−エタ
ノール（５.５g、０.０４５モル）のＴＨＦ（２００ml）中撹拌溶液をアゾジカ
ルボン酸ジエチル（６.３ml、０.０４０モル）のＴＨＦ（３０ml）中溶液で処理
した。該溶液を室温に加温し、４時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物を１
０％Ｎa2ＣＯ3溶液（８０ml）で処理し、酢酸エチル（２×８０ml）で抽出した
。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣl（１５０ml）で抽出し、次いで、酸性抽出物
を、
炭酸カリウムの添加によって塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、真空濃縮して、茶色の油状物を
得、これを０〜１５％酢酸エチル／エーテルで溶離するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに付して、無色の油状物として標記化合物を得た(９.３g、７２％)
。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：８.５８−８.５１(ｍ,２Ｈ)、７.７６(ｄｄ,１Ｈ)、７.４０−
７.２２(ｍ,３Ｈ)、６.８２−６.６８(ｍ,２Ｈ)、４.２３(ｔ,２Ｈ)、３.１５(
ｔ,２Ｈ)。
ディスクリプション２
４−(２−(２−ヨードフェノキシ)エチル)−１−メチル−１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジン
４−(２−(２−ヨードフェノキシ)エチル)ピリジン（Ｄ１、８.２８g、０.０
２５モル）のアセトン（２２０ml）中溶液をヨードメタン（３.７ml、０.０５９
モル）で処理し、室温で２４時間維持し、次いで、真空濃縮して、黄色油状物と
して第４級塩を得た。該塩をエタノール（５０ml）および水（５０ml）の混合物
に溶解させ、アルゴン下、０℃に冷却させ、ホウ水素化ナトリウム（１.３３g、
０.０３５モル）で１時間かけて滴下処理した。該反応混合物を０℃でさらに１
時間維持し、次いで、１０％ＮaＯＨ溶液（５０ml）て処理し、水（１２０ml)で
希釈し、酢酸エチル（２×２００ml）て抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（
Ｎa2ＳＯ4）、真空濃縮して、橙色の油状物を得、これを０〜１０％メタノール
／クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、黄色
油状物として標記化合物を得た（６.１９g、７２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：７.７６(ｄｄ,１Ｈ)、７.２８(ｄｔ,１Ｈ)、６.７９(ｄｄ,１
Ｈ)、６.７０(ｄｔ,１Ｈ)、５.５７(ｍ,１Ｈ)、４.０９(ｔ,２Ｈ)、３.００−２
.９０(ｍ,２Ｈ)、２.６５−２.４８(ｍ,４Ｈ)、２.３６(ｓ,３Ｈ)、２.３２−２
.２０(ｍ,２Ｈ)。
ディスクリプション３
２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリ
ジン]
アルゴン下、４−(２−(２−ヨードフェノキシ)エチル)−１−メチル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２、６.３g、０.０１８モル）およびＡＩＢＮ
（５０mg）のベンゼン（７００ml）中撹拌溶液を加熱還流させ、次いで、水素化
トリブチルスズ（９.７ml、０.０３６モル）のベンゼン（１００ml）中溶液で１
時間かけて滴下処理した。添加終了後、該反応混合物を還流下でさらに３時間加
熱し、次いで、さらに水素化トリブチルスズ（３.８ml、０.０１４モル）および
ＡＩＢＮ（３０mg）を添加し、還流下での加熱を４時間続けた。該反応混合物を
冷却し、真空濃縮させ、残留物を２Ｍ ＨＣl（１５０ml）で処理し、酢酸エチル
（１００ml）で洗浄し、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ml
)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、真空濃縮して、黄色油
状物を得、これを０〜２％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た（２.３g、純度約８６％、５
１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：７.３８(ｄｄ,１Ｈ)、７.０８(ｄｔ,１Ｈ)、６.９０(ｄｔ,１
Ｈ)、６.７９(ｄｄ,１Ｈ)、４.１８−４.１０(ｍ,２Ｈ)、２.８３−２.７０(ｍ,
２Ｈ)、２.４５−２.２５(ｍ,４Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)、２.０５−１.９５(ｍ,
２Ｈ)、１.７０−１.５５(ｍ,２Ｈ)。
ディスクリプション４
２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−４,
４'−ピペリジン]
２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリ
ジン]（Ｄ３、１.０ｇ、０.００４６モル）およびジイソプロピルエチルアミン
（１.２ml、０.００７０モル）のジクロロエタン（２０ml）中撹拌溶液をクロロ
ギ酸１−クロロエチル（０.６４ml、０.００６０モル）で処理し、次いで、室温
で１時間、次いで、還流させながら２０分間維持した。次いで、該溶液を真空濃
縮し、残留物をメタノール（２０ml）で処理し、還流下で２時間加熱した。該反
応混合物を真空濃縮して、ベージュ色の固体を得、これをジクロロメタン（５０
ml）およびＴＨＦ（１０ml）に溶解させ、トリエチルアミン（０.８４ml、０.０
０６０モル）、次いで、クロロギ酸エチル（０.４４ml、０.００４６モル）で処
理した。該溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、１０％Ｎa2ＣＯ3溶液（２０ml
）で処理し、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥
させ（Ｎa2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物を１：１エーテル／６０−８０ペト
ロールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、黄色油状物と
して標記化合物を得た（１.３g、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ(ｐｐｍ)：７.２５(ｄｄ,１Ｈ)、７.１０(ｄｔ,１Ｈ)、６.９０(ｄｔ,１Ｈ)
、６.８０(ｄｄ,１Ｈ)、４.２５−４.００(ｍ,６Ｈ)、２.９８(ｂｒ ｔ,２Ｈ)、
２.１０−１.９２(ｍ,４Ｈ)、１.７０−１.５３(ｍ,２Ｈ)、１.２８(ｔ,３Ｈ)。
ディスクリプション５
２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニル−６−および８−ニトロスピロ[
４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン]
アルゴン下、０℃で、２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ[４
Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン]（Ｄ４、１.３g、０.００４６モル）の
無水酢酸（３０ml）中撹拌溶液を硝酸銅(II)・五二水和物（１.１６g、０.００
５０モル）で１５分間かけて滴下処理した。該反応混合物を０℃で合計１.５時
間維持し、次いで、０.５時間かけて室温に加温した。該混合物を水／氷（３０
０ml）中に注ぎ、炭酸カリウムを注意深く添加することによって塩基性化し、次
いで、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎ
a2ＳＯ4）、真空濃縮して、橙色の油状物を得た（１.５g、１００％）。該油状
物は、６−および８−ニトロ異性体の約１：１混合物であった。これを、さらに
は精製せずに用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：８.２４(ｄ,１Ｈ ６−異性体)、８.００(ｄｄ,１Ｈ ６−異性
体)、７.６４(ｄｄ,１Ｈ ８−異性体)、７.５２(ｄｄ,１Ｈ ８−異性体)、６.９
８(ｔ,１Ｈ８−異性体)、６.９０(ｄ,１Ｈ ６−異性体)、４.３５−４.０５(ｍ,
６Ｈ)、３.００(ｂｒ ｔ,２Ｈ)、２.２５−１.９５(ｍ,４Ｈ)、１.７５−１.６
０(ｍ,２Ｈ)、１.３５−１.２２(ｍ,３Ｈ)。
ディスクリプション６
６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ[４Ｈ−ベン
ゾピラン−４,４'−ピペリジン]
２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニル−６−および８−ニトロスピロ[
４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン]（Ｄ５、１.５g、０.００４６モル）
のエタノール（１００ml）中溶液を、室温および大気圧下、１０％Ｐd−Ｃ（３
００mg）により、水素の摂取が止むまで水素添加した。触媒を、キーゼルグール
（kieselguhr）を介して濾過することによって除去し、濾液を真空濃縮した。６
−および８−アミノ異性体の混合物を、エーテルで溶離するシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーに付すことによって分離して、低いｒｆの成分として６−アミ
ノ化合物を得た（４２０mg、３２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：６.６６(ｄ,１Ｈ)、６.６０(ｄ,１Ｈ)、６.５０(ｄｄ,１Ｈ)、
４.２５−４.００(ｍ,４Ｈ)、４.１７(ｑ,２Ｈ)、３.４５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)、２.
９８(ｂｒ ｔ,２Ｈ)、２.０８−１.８８(ｍ,４Ｈ)、１.７０−１.５５(ｍ,２Ｈ)
、１.３０(ｔ,３Ｈ)。
ディスクリプション７
６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−４,
４'−ピペリジン]
アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（７６mg、０.００２０モ
ル）のＴＨＦ（１５ml）中撹拌懸濁液を６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−エ
トキシカルボニルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン]（Ｄ６、３
００mg、０.００１０モル）のＴＨＦ（５ml）中溶液で処理した。該反応混合物
を室温に加温し、１.５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ml）に懸濁させた水素
化アルミニウムリチウム（３８mg、０.００１０モル）でさらに処理した。該混
合物を還流下で０.７５時間加熱し、氷浴中で冷却し、水（０.１０ml）、１０％
ＮaＯＨ溶液（０.１０ml）、次いで、水（０.３０ml）で処理した。得られた混
合物をキーゼルグールを介して濾過し、濾液を真空濃縮して、黄色油状物として
標記化合物を得た（２００mg、８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：６.７３(ｄ,１Ｈ)、６.６５(ｄ,１Ｈ)、６.４８(ｄｄ,１Ｈ)、
４.１０−４.００(ｍ,２Ｈ)、３.３(ｂｒ ｓ,２Ｈ)、２.８５-２.７０(ｍ,２Ｈ)
、２.３５(ｓ,３Ｈ)、２.３０−１.９０(ｍ,６Ｈ)、１.７５−１.５３(ｍ,２Ｈ)
。
ディスクリプション８
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン
−６−イル−４,４'−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,
４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
実施例１と同様の方法を用いて、２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４
−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ ０５３３２
６８ Ａ１）および６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルス
ピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン]（Ｄ６）から標記化合物を製造
し、１：１ 酢酸エチル／６０−８０ペトロールで溶離するシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した（８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：８.０５−７.９０(ｍ,５Ｈ)、７.６９(ｄ,１Ｈ)、７.４５(ｄ,
２Ｈ)、７.３９−７.２８(ｍ,２Ｈ)、６.８３(ｄ,１Ｈ)、４.２５−４.０５(ｍ,
６Ｈ)、３.００(ｂｒ ｔ,２Ｈ)、２.６９(ｓ,３Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)、２.１
５−１.９５(ｍ,４Ｈ)、１.７８−１.５７(ｍ,２Ｈ)、１.２９(ｔ,３Ｈ)。
ディスクリプション９
４−(ヒドロキシメチル)−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸エチル（
１０.０ml、０.０６１モル）のＴＨＦ（２００ml）中溶液に、温度を２５℃以
下に維持しつつ、水素化アルミニウムリチウム（２．７６g、０.０７３モル）を
添加した。さらに１５分間撹拌した後、水（２.７５ml）、１０％ＮaＯＨ（４ml
）および水（４ml）を連続して添加し、該混合物を濾過した。濾液を乾燥させ（
Ｎa2ＳＯ4）、真空蒸発させて、琥珀色の油状物として標記化合物を得た（６.３
０g、８１％）。該化合物は、放置すると固化した。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：５.６３(ｍ,１Ｈ)、４.０１(ｓ,２Ｈ)、２.９４(ｍ,２Ｈ)、２
.５５(ｔ,２Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)、２.２０(ｍ,２Ｈ)。
ディスクリプション１０
４−(２−ヨードフェキシメチル)−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン
ディスクリプション１の方法と同様の方法を用いて、４−(ヒドロキシメチル)
−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ９）および２−ヨード
フェノールから標記化合物を収率７４％で製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：７.７６(ｄｄ,１Ｈ)、７.２７(ｍ,１Ｈ)、６.８１(ｄｄ,１Ｈ)
、６.６８(ｔｄ,１Ｈ)、５.８４(ｍ,１Ｈ)、４.４７(ｓ,２Ｈ)、２.９９(ｍ,２
Ｈ)、２.５８(ｔ,２Ｈ)、２.４−２.２５(ｍ,５Ｈ)。
ディスクリプション１１
２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]
ディスクリプション３と同様の方法を用いて、４−(２−ヨードフェキシメチ
ル)−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１０）から標記化合
物を収率６９％で製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：７.１５(ｍ,２Ｈ)、６.８８(ｔ,１Ｈ)、６.７９(ｄ,１Ｈ)、４
.３５(ｓ,２Ｈ)、２.８７(ｍ,２Ｈ)、２.３３(ｓ,３Ｈ)、２.０２(ｍ,４Ｈ)、１
.７８(ｍ,２Ｈ)。
ディスクリプション１２
２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３,４'−
ピペリジン]
ディスクリプション５の方法と同様の方法を用いて、２,３−ジヒドロ−１'−
メチルスピロ[ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]（Ｄ１１）から標記化合物を
収率７９％で製造した。該生成物は、少量の７−ニトロ異性体（比 約５：１）
によって汚染されていた（ＮＭＲ）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：８.１１(ｄｄ,１Ｈ)、８.０３(ｄ,１Ｈ)、６.８３(ｄ,１Ｈ)、
４.５３(ｓ,２Ｈ)、２.９１(ｍ,２Ｈ)、２.３４(ｓ,３Ｈ)、２.０２(ｍ,４Ｈ)、
１.８１(ｍ,２Ｈ)。
ディスクリプション１３
５−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[ベンゾフラン−３,４'−
ピペリジン]
ディスクリプション６の方法と同様の方法を用いて、２,３−ジヒドロ−１'−
メチル−５−ニトロスピロ[ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]（Ｄ１２）から
標記化合物を収率６０％で製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）
δ（ｐｐｍ）：６.４２(ｍ,２Ｈ)、６.３３(ｄｄ,１Ｈ)、４.２２(ｓ,２Ｈ)、
２.８４(ｄ,２Ｈ)、２.２９(ｓ,３Ｈ)、２.１２(ｔ,２Ｈ)、１.８２(ｔｄ,２Ｈ)
、１.６１(ｄ,２Ｈ)。
ディスクリプション１４
４−[(２−ブロモ−４−ニトロフェニルチオ)メチル]ピリジン
アルゴン下、２−ブロモ−４−ニトロチオフェノール（２.２２g、９.５ミリ
モル）（ＧＢ特許１,１２２,３２３ Ｃ.Ａ．６９，１０６５６６）の乾燥ＤＭＦ
（２０ml）中撹拌溶液に無水炭酸カリウム（３.２７g、２３.７mmol）、次いで
、塩化４−ピコリル・塩酸塩（１.５６g、９.４９mmol）を添加した。１６時間
後、該混合物を水（１００ml）中に注いだ。得られた懸濁液を酢酸エチル（２×
６０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（３×６０ml）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物を得、該油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液としてＥtＯＡc）に付すことによって精製して、
橙色の固体として標記化合物（１.５５g、５３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.６２(ｄ,２Ｈ)、８.
４０(ｄ,１Ｈ)、８.０８(ｄｄ,１Ｈ)、７.３８(ｄ,２Ｈ)、７.１８(ｄ,１Ｈ)、
４.２０(ｓ,２Ｈ)。
ディスクリプション１５
４−[(４−アミノ−２−ブロモフェニルチオ)メチル]ピリジン
４−[(２−ブロモ−４−ニトロフェニルチオ)メチル]ピリジン（Ｄ１４）（０
.８００g、２.５６mmol）をエタノール（４０ml）に溶解させ、撹拌しつつ、６
０℃に加熱した。次いで、塩化スズ(II)（１.６９６g、８.９６mmol）の濃ＨＣl
（８ml）中溶液を滴下した。該反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで、冷
却し、水（４０ml）で希釈し、１０％水酸化ナトリウムの添加によりpＨ１４に
塩基性化した。該反応混合物を真空濃縮し、水性残留物をジクロロメタン（２×
７０ml）で抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧
下で蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物を得、これを真空乾燥させた（
０.６７０g、９３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.４８(ｄ,２Ｈ)、７.
０８(ｄ,２Ｈ)、７.００(ｄ,１Ｈ)、６.９２(ｄ,１Ｈ)、６.４２(ｄｄ,１Ｈ)、
３.９０(ｓ,２Ｈ)、３.８０(ｓ,２Ｈ)。
ディスクリプション１６
Ｎ−[３−ブロモ−４−(ピリダ−４−イルメチルチオ)フェニル]−２'−メチ
ル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−カルボキシアミド
２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビ
フェニル−４−カルボン酸（ＥＰ ０５３３２６７Ａ１）（０.８９５g、３.０５
mmol）をジクロロメタン（５０ml）に撹拌しつつ懸濁させた。次いで、塩化オキ
サリル（０.２６６ml、４.５８mmol）を添加し、次いで、アルゴン下、乾燥ＤＭ
Ｆを１滴添加した。１６時間後、該反応混合物を減圧下で蒸発させ、真空乾燥さ
せた。次いで、得られた黄色固体をジクロロメタン（５０ml）に再溶解させ、ア
ルゴン下、４−[(４−アミノ−２−ブロモフェニルチオ)メチル]ピリジン（Ｄ１
５）（０.８２２g、２.９１mmol）のトリエチルアミン（０.４２４ml、３.０５m
mol）を含有するジクロロメタン（４０ml）中撹拌溶液に滴下した。６時間後、
反応混合物を水（１×）、１０％水酸化ナトリウム（１×）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、茶色の固体として標記化合物を得、これ
を真空乾燥させた（１.５１g、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.５１(ｄ,２Ｈ)、８.
１０(ｍ,２Ｈ)、７.９７(ｍ,４Ｈ)、７.４８(ｍ,３Ｈ)、７.３２(ｄ,１Ｈ)、７.
１８(ｍ,３Ｈ)、４.０５(ｓ,２Ｈ)、２.７０(ｓ,３Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)。
ディスクリプション１７
Ｎ−[３−ブロモ−４−(１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−４−イルメチル
チオ)フェニル]−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
Ｎ−[３−ブロモ−４−(ピリダ−４−イルメチルチオ)フェニル]−２'−メチ
ル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−
４−カルボキシアミド（Ｄ１６）（１.４１g、２.４６mmol）の乾燥ＤＭＦ（１
５ml）中撹拌溶液をヨウ化メチル（０.１８４ml、２.９５mmol）で処理した。６
０時間後、該反応混合物を減圧下で蒸発させ、該残留物を酢酸エチルと一緒に粉
砕した。得られた茶色の固体を濾過し、真空乾燥させた。これをエタノール（１
５０ml）および水（７５ml）の混合物に再溶解させ、０℃に冷却し、撹拌しつつ
ホウ水素化ナトリウム（０.１６５g、４.３５mmol）でゆっくりと処理した。１
時間後、反応混合物を炭酸カリウム溶液（５０ml）で処理した。得られた懸濁液
をジクロロメタン（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎa2
ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、茶色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離液として１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すことによって精製し
て、黄色油状物として標記化合物を得た（０.６８０g、４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.９７(ｍ,６Ｈ)、７.
５８(ｄｄ,１Ｈ)、７.４８(ｄ,２Ｈ)、７.３２(ｄｄ,２Ｈ)、５.５１(ｓ,１Ｈ)
、３.５０(ｓ,２Ｈ)、３.００(ｓ,２Ｈ)、２.７０(ｓ,３Ｈ)、２.６２(ｍ,３Ｈ)
、２.４０(ｓ,３Ｈ)、２.３５(ｍ,１Ｈ)、２.３０(ｓ,３Ｈ)。
ディスクリプション１８
４−シアノ−４−(２−フルオロフェニル)ヘプタンニ酸ジメチル
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（ＭeＯＨ中４０％溶液、１４０ml、
０.３０mol）を４８時間かけて滴下しつつ２−フルオロフェニルアセトニトリル
（３９.８５g、０.２９mol）およびアクリル酸エチル（９６ml、０.８９mol）を
ｔ−ブタノール（４００ml）中で還流させながら撹拌した。次いで、該混合物を
蒸発乾固させ、酢酸エチル（１０００ml）に溶解させ、希ＨＣlおよび食塩水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて油状物を得た。該油状物をＭeＯＨ
（３００ml）に溶解させ、メタノール性ＨＣlの溶液［ＭeＯＨ（２００ml）に塩
化チオニル（２０ml）を注意深く添加することによって形成される］を添加した
。該溶液を還流させながら２時間撹拌し、蒸発させ、エーテルに溶解させ、濾過
し、再度蒸発させて、琥珀色の油状物として標記化合物（９７.６g、定量的）を
得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.５５(ｔｄ,１Ｈ)、７.３
５(ｍ,１Ｈ)、７.１９(ｔｄ,１Ｈ)、７.０９(ｍ,１Ｈ)、３.６２(ｓ,６Ｈ)、２.
１−２.７(ｍ,８Ｈ)。
ディスクリプション１９
５−シアノ−５−(２−フルオロフェニル)−２−オキソシクロヘキサン−１−
カルボン酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中８０％、３.５g、０.１２mol）を添加しつつ４−シ
アノ−４−(２−フルオロフェニル)ヘプタン二酸ジメチル（Ｄ１８、３５.８６g
、０.１２mol）を、Ａr下、トルエン（５００ml）中で撹拌した。メタノール（
１０ml）を滴下し、次いで、該混合物を還流させながら１６時間撹拌し、酢酸エ
チルおよび希ＨＣlに分配し、分離させた。有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎa2ＳＯ4）、油状物に蒸発させた。該油状物をジクロロメタン（５００ml
）
に溶解させ、濾過し、蒸発させて、クリーム色の固体として標記化合物を得た（
３０.６６g、９５％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）（優勢的にエノール形）δ（ｐｐｍ）：１
２.２７(ｓ,１Ｈ)、７.１−７.６(ｍ,４Ｈ)、３.８０(s,３Ｈ)、３.０９(ｄ,１
Ｈ)、２.８５(ｍ,２Ｈ)、２.２−２.７(ｍ,３Ｈ)。
ディスクリプション２０
１−(２−フルオロフェニル)−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸
５−シアノ−５−(２−フルオロフェニル)−２−オキソシクロヘキサン−１−
カルボン酸メチル（Ｄ１９、３０.６６g、０.１１mol）を濃ＨＣl（５００ml）
中で還流させながら１７時間撹拌し、次いで、冷却し、水（５００ml）で希釈し
、次いで、酢酸エチルで抽出した。この有機部分を炭酸カリウム溶液で抽出し、
乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、黄色の泡状物として４−シアノ−４−(２
−フルオロフェニル)シクロヘキサノンを得た（９.５８g、３８％）。アルカリ
抽出物を濃ＨＣlで再度酸性化し、酢酸エチルで抽出することによって生成物を
単離し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させた。これにより、無色のガム状物と
して標記化合物を得た（１６.３６g、６２％）。
ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.０−７.４(ｍ,４Ｈ)、２
.５５−２.９(ｍ,４Ｈ)、２.２−２.５５(ｍ,４Ｈ)。
ディスクリプション２１
１'−(２−フルオロフェニル)スピロ[[１,３]ジオキソラン−２,４'−シクロ
ヘキサン]−１'−カルボン酸
トルエン（５００ml）中、還流させながら、１−(２−フルオロフェニル)−４
−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸（Ｄ２０、１６.３６g、６９mmol）を
トルエン−４−スルホン酸・水和物（０.５０g、３mmol）および１,２−エタン
ジオール（３５ml）と一緒に撹拌し、不混和性１,２−エタンジオール／蒸留水
を、ディーン−スターク（Ｄean−Ｓtark）トラップを介して、該蒸留物が均質
になるまで除去した。次いで、該溶液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解させ、水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、多少の非同定物質
で汚染されている（ＮＭＲ）琥珀色のシロップとして標記化合物を得た（１９.
９４g、定量的）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.１−７.４(ｍ,４Ｈ)、３
.９８(ｍ,４Ｈ)、２.０−２.８(ｍ,８Ｈ)。
ディスクリプション２２
４'−(２−フルオロフェニル)−４'−(ヒドロキシメチル)スピロ[１,３]ジオ
キソラン−２,１'−シクロヘキサン]
ＬiＡlＨ4（５.４g、０.１４mol）を滴下しつつ、Ａr下、１'−(２−フルオロ
フェニル)スピロ[[１,３]ジオキソラン−２,４'−シクロヘキサン]−１'−カル
ボン酸（Ｄ２１、１９.９０g、７１mmol）をＴＨＦ（５００ml）中で撹拌した。
該混合物を還流させながら３時間撹拌し、次いで、冷却し、連続して水（５.４m
l）、１０％ＮaＯＨ（５.４ml）および水（１６.２ml）で処理した。固体を濾過
し、酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた有機物を油状物に蒸発させ、５０％酢
酸エチル／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で溶離するシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付すことによって精製した。これにより、無色の油状物として
標記化合物を得た（５.４４g、２８％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.０−７.４(ｍ,４Ｈ)、３
.９３(ｍ,４Ｈ)、３.７２(ｓ,２Ｈ)、２.４１(ｂｄ,２Ｈ)、１.５−１.９(ｍ,６
Ｈ)。
ディスクリプション２３
ジスピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),１'−シクロヘキサン−４',２"−[１,３]
ジオキソラン]
４'−(２−フルオロフェニル)−４'−(ヒドロキシメチル)スピロ[[１,３]−ジ
オキソラン−２,１'−シクロヘキサン]（Ｄ２２、５.４４g、２０mmol）を乾燥
ＤＭＦ（７０ml）中で添加しつつ水素化ナトリウム（鉱油中８０％、１.５３g、
５１mmol）を乾燥ＤＭＦ（３０ml）中で撹拌した。該混合物を、Ａr下、１１０
℃で６時間撹拌し、次いで、冷却し、酢酸エチル（５００ml）で希釈し、水およ
び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、麦藁色の固体として
標記化合物を得た（４.８３g、９６％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.１５(ｍ,２Ｈ)、６.８８
(ｔ,１Ｈ)、６.７９(ｄ,１Ｈ)、４.３９(ｓ,２Ｈ)、４.００(ｓ,４Ｈ)、１.６−
２.１(ｍ,８Ｈ)。
ディスクリプション２４
スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),１'−シクロヘキサン−４'−オン]
ジスピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),１'−シクロヘキサン−４',２"−[１,３]
ジオキソラン]（Ｄ２３、１.７７g、７.２mmol）を、ＴＨＦ（１００ml）および
５Ｍ ＨＣl（２５ml）の混合物中で還流させながら２時間撹拌し、次いで、冷却
し、酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
a2ＳＯ4）、蒸発させて、黄色固体として標記化合物（１.４１g、９６％）を得
た。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.１５(ｍ,２Ｈ)、６.９３
(ｔ,１Ｈ)、６.８６(ｄ,１Ｈ)、４.５７(ｓ,２Ｈ)、２.５(ｍ,４Ｈ)、２.２(ｍ,
４Ｈ)。
ディスクリプション２５
１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−７−オキソスピロ[４Ｈ−アゼピン−４,
３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]
スピロ[ベンゾフラン−３(２Ｈ),１'−シクロヘキサン−４'−オン]（Ｄ２４
、０.９１g、４.５mmol）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.９４g、１３.５mm
ol）および酢酸ナトリウム・三水和物（３.６g、２６mmol）をエタノール（４０
ml）および水（１０ml）の混合物中で還流させながら１時間撹拌し、次いで、冷
却し、蒸発させて、エタノールを除去し、水（５０ml）で希釈した。淡黄色の沈
殿したオキシム（０.９５g、９７％）を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。該オ
キシムの一部（０.４７g、２.２mmol）をポリリン酸（１５g）中で１２０℃で１
０分間撹拌した。該混合物を冷却し、水（５０ml）に分散させ、ジクロロメタン
で抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、クリーム色の固
体として標記化合物を得た（０.４６g、９６％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.１５(ｍ,２Ｈ)、６.９１
(ｔ,１Ｈ)、６.８３(ｄ,１Ｈ)、６.３８(ｂ s,１Ｈ)、４.４２(ＡＢｑ，２Ｈ)、
３.３３(ｍ,２Ｈ)、２.５４(ｍ,２Ｈ)、１.８−２.１(ｍ,４Ｈ)。
ディスクリプション２６
１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチル−７−オキソスピロ[４Ｈ−ア
ゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]
１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−７−オキソスピロ[４Ｈ−アゼピン−４,
３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]（Ｄ２５、０.４２g、１.９mmol）を乾燥ＤＭＦ（１
０ml）に溶解させ、Ａr下で、乾燥ＤＭＦ（１ml）中の水素化ナトリウム（鉱油
中８０％、０.０９g、３mmol）に添加した。５分間撹拌した後、ヨードメタン（
０.２４ml、３.８mmol）を添加した。該混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（１
５０ml）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発さ
せて、黄色の半固体として標記化合物を得た（０.３６g、７９％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：７.１８(ｔ,１Ｈ)、７.１０
(ｄ,１Ｈ)、６.９０(ｔ,１Ｈ)、６.８３(ｄ,１Ｈ)、４.４０(ｓ,２Ｈ)、３.６５
(ｍ,１Ｈ)、３.３０(ｍ,１Ｈ)、３.０７(ｓ,３Ｈ)、２.６０(ｍ,２Ｈ)、１.９５
(ｍ,４Ｈ)。
ディスクリプション２７
１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチル−５'−ニトロ−７−オキソス
ピロ[４Ｈ−アゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]
反応時間が４時間である以外は、ディスクリプション５の方法に従って、１,
２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチル−７−オキソスピロ[４Ｈ−アゼピ
ン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]（Ｄ２６、０.３６g、１.５mmol）からこの物
質を製造した。これにより、対応する７'−ニトロ異性体を約２０％含有する（
ＮＭＲ）黄色固体として標記化合物を得た（０.４１g、９７％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：８.１５(ｄｄ,１Ｈ)、８.０
２(ｄ,１Ｈ)、６.８７(ｄ,１Ｈ)、４.５８(ｓ,２Ｈ)、３.６５(ｍ,１Ｈ)、３.３
０(ｍ,１Ｈ)、３.０８(ｓ,３Ｈ)、２.５３(ｍ,２Ｈ)、２.０(ｍ,４Ｈ)。
ディスクリプション２８
５'−アミノ−１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチル−７−オキソス
ピロ[４Ｈ−アゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]
溶媒として酢酸を用いる以外は、ディスクリプション６の方法に従って、１,
２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチル−５'−ニトロ−７−オキソスピロ[
４Ｈ−アゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]（Ｄ２７、０.６８g、２.５mmol
）からこの物質を製造した。これにより、白色固体として標記化合物を得た（０
.１９g、３１％）。
ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣl3）δ（ｐｐｍ）：６.６０(ｍ,３
Ｈ)、４.３６(ＡＢq,２Ｈ)、３.７０(ｍ,１Ｈ)、３.３５(ｍ,１Ｈ)、３.０６(ｓ
,３Ｈ)、２.５−２.７(ｍ,２Ｈ)、１.９０(ｍ,４Ｈ)。
ディスクリプション２９
５'−アミノ−１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチルスピロ[４Ｈ−
アゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]
ジクロロメタン中２０％メタノールでアルミニウム塩を洗浄する以外は、ディ
スクリプション２２の方法に従って、５'−アミノ−１,２,３,５,６,７−ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−７−オキソスピロ[４Ｈ−アゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベン
ゾフラン]（Ｄ２８、０.１９g、０.８mmol）からこの物質を製造した。これによ
り、黒ずんだ緑色の粗製物質を得（０.２４g）、精製せずに用いた。
実施例１
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル−
４,４'−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビ
フェニル−４−カルボン酸（ＥＰ ０５３３２６８Ａ１）（２５０mg、０.８６mm
ol）の塩化チオニル（６ml）中懸濁液を還流下で２時間加熱し、次いで、真空濃
縮して、黄色の固体として酸塩化物を得た。該酸塩化物をジクロロメタン（１０
ml）に溶解させ、６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[４Ｈ−
ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン]（Ｄ７、２００mg、０.８６mmol）およびト
リエチルアミン（０.２２ml、１.６mmol）のジクロロメタン（２０ml）中撹拌溶
液に添加した。該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、１０％Ｎa2ＣＯ3
溶液（３０ml）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、真空濃縮し、残留物を、３％メタノール／
クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、標記化
合物を得た（２０５mg、４７％）。アセトン／エーテルからシュウ酸塩を結晶化
させた。融点１４３−１４５℃。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：８.０２−７.８７(ｍ,５Ｈ)、７.５８(ｄ,１Ｈ)、７.４９−７
.３８(ｍ,３Ｈ)、７.３３(ｄ,１Ｈ)、６.８２(ｄ,１Ｈ)、４.１８−４.０７(ｍ,
２Ｈ)、２.７２(ｂｒ ｔ,２Ｈ)、２.６７(ｓ,３Ｈ)、２.３３(ｓ,６Ｈ)、２.３
０−２.１５(ｍ,４Ｈ)、２.０５−１.９５(ｍ,２Ｈ)、１.７０−１.５７(ｍ,２
Ｈ)。
実施例２
Ｎ−(２,３−ジヒドロスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル−４,４'−ピペ
リジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３
−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ[４Ｈ−ベンゾピラン
−６−イル−４,４'−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,
４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｄ８、
１００mg、０.１８mmol）のメタノール（２５ml）、ＴＨＦ（２０ml）および１
０％ＮaＯＨ溶液（２５ml）中溶液を室温で５日間撹拌し、次いで、真空濃縮し
た。残留物を５Ｍ ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、Ｋ2ＣＯ3で
塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ
（Ｎa2ＳＯ4）、真空濃縮し、残留物を、２０％メタノール／クロロホルムで溶
離するシリカゲルプレート上での分取用ＴＬＣに付すことによって精製して、白
色固体として標記化合物を得た（３０mg、３４％）。融点２１８〜２２０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）
δ（ｐｐｍ）：８.３０(ｓ,１Ｈ)、８.０４−７.９０(ｍ,４Ｈ)、７.７３(ｄ,
１Ｈ)、７.４８−７.２７(ｍ,４Ｈ)、６.８０(ｄ,１Ｈ)、４.１７−４.０６(ｍ,
２Ｈ)、３.０８−２.８０(ｍ,４Ｈ)、２.６８(ｓ,３Ｈ)、２.３２(ｓ,３Ｈ)、２
.１５−１.９５(ｍ,４Ｈ)、１.７０−１.５５(ｍ,２Ｈ)。
実施例３
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[ベンゾフラン−５−イル−３,４'
−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
実施例１の方法と同様の方法を用いて、５−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−
メチルスピロ[ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]（Ｄ１３）から標記化合物を
収率８０％で製造した。アセトンからシュウ酸塩を結晶化させた。融点１７０℃
（分解）。
1Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２００ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０
.３１(ｓ,１Ｈ)、８.１５−７.９(ｍ,４Ｈ)、７.７−７.５５(ｍ,４Ｈ)、７.４
５(ｄ,１Ｈ)、６.８３(ｄ,１Ｈ)、４.５０(ｓ,２Ｈ)、３.４１(ｄ,２Ｈ)、３.０
２(ｔ,２Ｈ)、２.７５(ｓ,３Ｈ)、２.７０(ｓ,３Ｈ)、２.３７(ｓ,３Ｈ)、２.２
−１.８５(ｍ,４Ｈ)。
実施例４
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[ベンゾチオフェン−５−イル−３
,４'−ピペリジン])−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジア
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
アルゴン下、還流させながら、水素化トリブチルスズ（０.２７３ml、１.０１
８mmol）のベンゼン（１０ml）中溶液を、Ｎ−[３−ブロモ−４−(１,２,３,６
−テトラヒドロピリダ−４−イルメチルチオ)フェニル]−２'−メチル−４'−(
５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボ
キシアミド（Ｄ１７）（０.３００g、０.５０９mmol）のＡＩＢＮ（４mg）を含
有するベンゼン（１５ml）中撹拌溶液に３０分間かけて滴下した。さらに４時間
還流を続けた後、該反応混合物を冷却させ、減圧下で蒸発させて、茶色の油状物
を得た。該油状物を分取用ＴＬＣ（溶離液として１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に
付すことによって精製して、クリーム色の泡状物として標記化合物を得（０.０
６９g、２７％）、次いで、そのシュウ酸塩に変換した。融点１７０〜１７４℃
。
1Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２７０ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０
.４０(ｓ,１Ｈ)、８.０５(ｄ,２Ｈ)、８.０１(ｓ,１Ｈ)、７.９２(ｄ,１Ｈ)、７
.８０(ｓ,１Ｈ)、７.５８(ｍ,３Ｈ)、７.４７(ｄ,１Ｈ)、７.２３(ｄ,１Ｈ)、３
.５１(ｓ,２Ｈ)、３.４２(ｍ,２Ｈ)、３.１３(ｍ,２Ｈ)、２.８０(ｓ,３Ｈ)、２
.７０(ｓ,３Ｈ)、２.３８(ｓ,３Ｈ)、２.００(ｍ,４Ｈ)。
実施例５
Ｎ−(１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−メチルスピロ[４Ｈ−アゼピン
−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン−５'−イル])−２'−メチル−４'−(５−メチル
−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−カルボキシアミド
実施例１の方法に従って、５'−アミノ−１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−
１−メチルスピロ[４Ｈ−アゼピン−４,３'(２Ｈ)−ベンゾフラン]（Ｄ２９、０
.２４g）からこの物質を製造した。アセトン／エーテルからシュウ酸塩をクリー
ム色の粉末として沈殿させた（０.０７８g、１６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２００ＭＨz，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０
.２８(ｓ,１Ｈ)、８.０７(ｄ,２Ｈ)、７.８−８.０(ｍ,３Ｈ)、７.５７(ｄ,２Ｈ
)、７.４６(ｄ,２Ｈ)、６.８０(ｄ,１Ｈ)、４.３２(ｓ,２Ｈ)、３.２−３.５(ｍ
,４Ｈ)、２.８２(ｓ,３Ｈ)、２.７０(ｓ,３Ｈ)、２.３６(ｓ,３Ｈ)、１.８−２.
３(ｍ,６Ｈ)。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ
Ｃ０７Ｄ 495/10 Ｃ０７Ｄ 495/10
(72)発明者 ギャスター，ララミー・メアリー
イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ
ックス、ハーロウ、コールドハーバー・ロ
ード、ザ・ピナクルズ、スミスクライン・
ビーチャム・ファーマシューティカルズ
(72)発明者 ジェニングス，アンドリュー・ジョン
イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ
ックス、ハーロウ、コールドハーバー・ロ
ード、ザ・ピナクルズ、スミスクライン・
ビーチャム・ファーマシューティカルズ