JP2000507254A - アザスピロ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｂが酸素またはイオウ、Ｄが炭素または窒素、Ｅが酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰である、５ＨＴ_1B受容体アンタゴニスト活性を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 アザスピロ誘導体 本発明は、新規ピペリジン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する 医薬組成物に関する。 ＥＰＡ ０ ５３３ ２６６／７／８には、５ＨＴ_1D受容体アンタゴニスト活 性を有する一連のベンゾアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は種 々のＣＮＳ疾患の治療に有用であると言われている。５ＨＴ_{1D β}受容体は現在 ５ＨＴ_1B受容体として分類されている（P．R．Hartig et al Trends in Pharmac ological Science，1996，17，103-105）。 現在、構造的に異なるクラスの化合物が見いだされ、それらは５ＨＴ_1B受容体 アンタゴニスト活性を示すことが見いだされている。それゆえ、第１の態様にお いて、本発明は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニ トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、 ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 （ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、 （ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、 ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は 独立して水素またはＣ_1-6アルキルでり、ｐは１ないし４であるか；あるいはＲ¹ は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含有する、 置換されていてもよい５ないし７員の複素環であり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ＮＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキル であるか；あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって 基−（ＣＨ₂）_r−Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_s−を形成し、ここにＲ¹⁴はＯ、Ｓ、ＣＨ₂ま たはＮＲ¹⁵であり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは独立 して０，１または２であり； Ｂは酸素またはイオウであり； Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基であり； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁶はＲ⁷と一緒になって基 −Ａ−を形成し、ここにＡは（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_tであり、ｔは２、３または４であ り、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＡ は（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_u−Ｊであり、ここにｕは０、１、２または３であり、Ｊは酸 素、イオウ、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは＝Ｃ Ｒ¹⁶−ＮＲ¹⁷であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_1-6 アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｅは酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰であり、ここにＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は 独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＥはＳ（Ｏ）_vであり、こ こにｖは０、１または２であり； ＧはＣ＝ＯまたはＣＲ²¹Ｒ²²であり、ここにＲ²¹およびＲ²²は独立して水素ま たはＣ_1-6アルキルであり； ＸおよびＹは独立してＣＲ⁹Ｒ¹⁰であり、ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は上記定義に同 じであり；ｍは１、２または３であるが、以下の場合は基Ｂは酸素でない： ・Ｄが窒素であり、Ｒ⁶およびＲ⁷が基（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_tまたは （ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_u−Ｊを形成し、Ｊが酸素、イオウまたはＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷であり 、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＣＲ⁹Ｒ¹⁰がすべてＣＨ²基である場合；あるいは ・Ｄが窒素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｒ¹がＮ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、 Ｇ、Ｘ、ＹおよびＣＲ⁹Ｒ¹⁰がすべてＣＨ₂基である場合］ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを提供する。 Ｃ_1-6アルキル基は、単独または別の基の一部として、直鎖状または分枝状で あってよい。本明細書の用語アリールはフェニルおよびナフチルを包含する。ヘ テロアリール基はチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基 を包含する。アリールおよびヘテロアリールに対して存在していてもよい置換基 は、上でＲ²／Ｒ³について掲げた基を包含する。 適当には、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニ トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、 ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 （ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、 （ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）ｐＯＲ¹⁰、 ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は 独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４である。 Ｒ¹が酸素、窒素、イオウから選択される１ないし４個の異種原子を含有する ５ないし７員の複素環の場合、適当な複素環はチエニル、フリル、ピロリル、ト リアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジ アゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピ リミジニル、ピロリジニルおよびピラジニルを包含する。複素環は、炭素原子ま たは存在する場合には窒素原子を介して分子の残の部分に結合しうる。これらの 環に対する適当な置換基は上記Ｒ²およびＲ³基を包含する。好ましくは、Ｒ¹は 置換されていてもよいトリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニ ルまたはオキサジアゾリルである。より好ましくは、Ｒ¹は置換されていてもよ いオキサジアゾリルである。好ましい置換基はメチルのごときＣ_1-6アルキルを 包含する。最も好ましくは、Ｒ¹は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル基である。 適当には、Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオ キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、 ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素また はＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって 基−（ＣＨ₂）_r−Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_s−を形成し、ここにＲ¹⁴はＯ、Ｓ、ＣＨ₂ま たはＮＲ¹⁵であり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは独立 して０、１または２である。好ましくは、Ｒ²基はビフェニル結合に関してオル ト位である。好ましくは、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキル、詳細にはメチルであ る。好ましくはＲ³は水素である。 適当には、Ｂは酸素またはイオウである。好ましくは、Ｂは酸素である。 適当には、Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基である。好ましくは、Ｄは窒素である 。 適当には、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は水素，Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁶はＲ⁷と一緒になって 基−Ａ−を形成し、ここにＡは（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_tであり、ｔは２、３または４で あり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、ある いはＡは（ＣＲ₁₆Ｒ₁₇）_u−Ｊであり、ｕは０、１、２または３であり、Ｊは酸 素、イオウ、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷である。好ましくは、Ｒ⁶はＲ⁷と一緒になって基−Ａ−を形成 し、Ａは（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_tであり、ｔは２または３であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は両 方とも水素である。 適当には、Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニ ルまたはＣ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ⁸は Ｃ_1-6アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ⁸はメチルである。 適当には、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素またはＣ_1-6アルキルである。好まし くは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は両方とも水素である。好ましくは、ｍは２であり、スピ ロ−ピペリジン環の一部を形成している。 適当には、Ｅは酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰であり、ここにＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およ びＲ²⁰は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＥは Ｓ（Ｏ）_vであり、ｖは０、１または２である。好ましくは、Ｅは酸素である。 適当には、ＧはＣ＝ＯまたはＣＲ²¹Ｒ²²であり、ここにＲ²¹およびＲ²²は独立 して水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、ＧはＣＨ₂である。 適当には、ＸおよびＹは独立してＣＲ⁹Ｒ¹⁰であり、ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は上 記定義に同じである。好ましくは、ＸおよびＹは両方ともＣＨ₂である。 特に好ましい本発明化合物は、 １’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキ サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−チオカルボニル］−２，３，６，７ −テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン ］、 ２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（５−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］ス ピロ［フロ［３，２−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］、 またはそれらの医薬上許容される塩もしくはＮ-オキシドを包含する。 式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は医薬上許容される塩である。これらは塩酸塩 、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク エ ン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき 酸付加塩を包含する。 式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体として存在しうる。本発明が式（Ｉ） の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を包含するそ れらの混合物を包含することが理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物 も本発明の１態様を形成する。 本発明のさらなる好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該 方法は、 （ａ）Ｄが窒素であり、Ｂが酸素である式（Ｉ）の化合物を製造する場合には 、 式（１１）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）において上で定義した基またはその保護 された誘導体であり、Ｌは脱離基である］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、およびｍは式（Ｉ）にお いて上で定義した基またはその保護された誘導体である］ で示される化合物と反応させ、ついで、所望により ・保護基を除去すること ・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること ・医薬上許容される塩を形成すること をいずれかの順番で行うことを含む。 式（ＩＩ）の適当な活性化カルボン酸誘導体はハロゲン化アシルおよび酸無水 物を包含する。式（ＩＩ）の活性化化合物を、カルボニルジイミダゾール、ジシ クロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアジドのごときカップ リング試薬と対応カルボン酸との反応により調製することもできる。好ましくは 、基Ｌはハロ、詳細にはクロロである。 典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンのごとき不活性有機溶媒中 、周囲温度でまたは昇温して、アルカリ金属水酸化物、トリエチルアミンまたは ピリジンのごとき塩基の存在下で式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を一緒にして反応 させる。 別法として、Ｌはエステル形成基である場合に、生じた式（ＩＩ）のエステル を、トリメチルアルミニウムのごとき有機アルミニウム試薬の存在下で式 （ＩＩＩ）の化合物と反応させることもできる。典型的には、かかる反応をトル エンのごとき不活性溶媒の存在下で行う。 当該分野で知られた標準的手順を用いて式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中問体 化合物を調製することができる。式（ＩＩＩ）のある種の中間体化合物は新規で あり、本発明のさらなる態様を形成する。 上記手順のいくつかを行う間、ある種の反応性置換基を保護することが必要で あるかもしれないことは、当業者に明かであろう。Greene T．W．'Protective groups in organic synthesis'New York，Wiley(1981)に記載のごとき標準的な 保護および脱保護方法を用いることができる。例えば、１級アミンをフタルイミ ド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護する ことができる。 カルボン酸基をエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケト ン基をアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護す ることができる。標準的条件を用いて脱保護を行う。 ５ＨＴ_1B受容体アンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は、鬱、季節性 情緒障害および気分変調を包含する気分障害、汎化不安症、パニック性障害、広 所恐怖症、対人恐怖症、強迫観念性障害およびトラウマ後のストレス性障害を包 含する不安症、痴呆、健忘症および老化に関連した記憶障害を包含する記憶障害 ；ならびに神経性拒食症および神経性大食症を包含する摂食障害のごときＣＮＳ 疾患の治療において有用である。他のＣＮＳ疾患は、パーキンソン病、パーキン ソン病における痴呆、神経弛緩剤により誘発されるパーキンソン病および晩発性 運動障害、ならびに他の精神医学的疾患を包含する。 ５ＨＴ_1B受容体アンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は、高プロラク チン血症のごとき内分泌障害の治療、血管痙攣（特に、脳血管系）および高血圧 の治療、ならびに運動および分泌の変化が関連している胃腸管における障害の治 療においても有用である。また、それらは性的機能不全および低体温症の治療に も有用でありうる。 それゆえ、本発明は、治療に用いられる一般式（Ｉ）または生理学的に許容さ れる塩またはその溶媒和物を提供する。 また本発明は、上記疾病の治療に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその生 理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療のための医薬の製造のた めの、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を 提供する。 本発明のさらなる態様において、治療を要する患者に有効量の式（Ｉ）の化合 物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、 上記疾病の治療方法が提供される。 詳細には、本発明は、鬱病の治療または予防に使用する、式（Ｉ）の化合物ま たはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 有利には、本発明化合物を１種またはそれ以上の他の治療薬、例えば抗鬱薬と 組み合わせて使用してもよいことが当業者に理解されよう。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに医 薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 本発明医薬組成物は、適当には周囲温度および常圧における混合により製造し てもよく、通常には経口、非経口または直腸投与に適合させ、そのようなものと して錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、舌下錠、復元可能粉末、注 射可能もしくは輸液可能溶液もしくは懸濁液または坐薬の形態としてもよい。一 般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、結合剤、充填 剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有 していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコーテ ィングしてもよい。 経口液体調合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは水または他の適当な担 体で使用前に復元する乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸 濁剤、乳化剤、非水担体（食用油を包含）、保存料、および所望ならば慣用的な 香料もしくは着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。 非経口投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩ならびに滅菌担 体を用いて液体の１回分の剤形を調製する。使用担体および使用濃度にもよるが 、化合物を担体中に懸濁あるいは溶解することができる。溶液の調製において、 化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填してシールす る前にフィルターで滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料およ び緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解する。安定性を向上させるために、 組成物をバイアルに充填した後、減圧下で水分を除去することができる。化合物 を滅菌担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌できないことを除き、実質 的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を 組成物に含ませて化合物の均一な分配を容易にする。 投与方法にもよるが、組成物は０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１ ０ないし６０重量％の有効成分を含有していてもよい。 上記疾病の治療に使用する化合物の用量は、疾病の重さ、患者の体重、および 他の同様の因子により、通常どおり変更させられるであろう。しかしながら、一 般的指針として、適当な１回分のは０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には １.０ないし２００ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日１回以上、例えば１ 日２または３回投与してもよい。かかる治療を数週間または数カ月にわたり継続 してもよい。 下記実施例は本発明化合物の製造を説明する。 記載例１ １−アセチル−６−アミノインドール ６−ニトロインドール（１５.６３ｇ，０.０９５ｍｏｌ）を無水酢酸（１００ ｍｌ）中で０.２５時間還流し、冷却し、ついで、沈殿を濾過し、水洗し、つい で、減圧乾燥した。この物質（１６.６ｇ，０.０８ｍｏｌ）をエタノール中活性 炭上１０％パラジウム（水中５０％ペースト３.４ｇ）で水素添加した。触媒を 濾別し、濾液を蒸発させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色／クリーム色 の粉末 （１２.５９ｇ，８９％）として得た。 記載例２ １−アセチル-６−ヒドロキシインドリン 濃硫酸（９ｍｌ）および水（１３７ｍｌ）中の１−アセチル−６−アミノイン ドール（記載例１、１２ｇ，０.０６８ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、温度 を５℃未満に維持しながら水（３４ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（４.８ｇ）の溶 液を滴下することによりジアゾ化した。０.５時間後、反応混合物を、水（１２ ０ｍｌ）中の硫酸銅（ＩＩ）の沸騰撹拌溶液に添加した。窒素発生停止後、混合 物を冷却し、濾過により沈殿を集め、水洗し、ついで、乾燥した。クロマトグラ フィーによりそのＯ−アセチル誘導体を精製し、ついで、２０℃においてＮａＯ Ｈ水溶液で１８時間加水分解して標記化合物を灰色固体として得た（２.６ｇ， ２２％）。 記載例３ １−アセチル−５−ブロモ−６−ヒドロキシインドリン １５℃のＤＭＦ（２５ｍｌ）および氷酢酸（１２５ｍｌ）中の細粉１−アセチ ル−６−ヒドロキシインドリン（記載例２、２.４ｇ，０.０１３ｍｏｌ）の撹拌 懸濁液を、Ｎ−ブロモサクシンイミド（２.６５ｇ，０.０１５ｍｏｌｅ）を少し ずつ添加して処理した。反応混合物は黄色から灰緑色に変化した。混合物を１５ 〜２０℃で４５分間撹拌し、ついで、５℃まで冷却し、固体を濾別し、酢酸で洗 浄し、乾燥して標記化合物を灰色固体として得た（２.４５ｇ，７１％）。 記載例４ １−アセチル−５−ブロモ−６−［（１−メチル−１，２，５，６-テトラヒド ロピリジン−４−イル）メトキシ］インドリン ＷＯ９６／１９４７７中の記載例８ａの手順を用いて、１−アセチル−５−ブ ロモ−６−ヒドロキシインドリン（記載例３）および１−メチル−１，２，５, ６−テトラヒドロピリジン−４−メタノール（J．Med．Chem.，1988，31，545） から標記化合物を調製した。生成物を酸／塩基抽出により精製し、ついで、次の 工程に使用した。 記載例５ ７−アセチル−１’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［フロ［３ ，２−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ ＷＯ９６／１９４７７の記載例８ｂと同様の手順を用いて１−アセチル−５− ブロモ−６−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イ ル）メトキシ］インドリン（記載例４）から標記化合物を調製したが、還流ベン ゼンのかわりに８０℃においてトルエンを使用した。酸／塩基精製により生成物 をベージュ色固体として得た（９４％）。 記載例６ １’−メチル-２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［フロ［３，２−ｆ］イン ドール−３，４’−ピペリジン］ ＷＯ９６／１９４７７中の記載例８ｃの手順を用いて、７−アセチル−１’− メチル−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［フロ［３，２−ｆ］インドール −３，４’−ピペリジン］（記載例５）から標記化合物を調製した。生成物をＥ ｔＯＡｃ／６０−８０ペトロールから再結晶した（４４％）。 記載例７ ２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［フロ［３，２−ｆ］インドール−３， ４’−ピペリジン］ 室温のアルゴン下のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の１’−メチル−２，３， ５，６−テトラヒドロスピロ［フロ［３，２−ｆ］インドール−３，４’−ピペ リジン］（記載例６、１.０g，４.１ｍｍｏｌｅ）に撹拌溶液を、二酸化マンガ ン（０.６８ｇ，８.２ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、つい で、さらに二酸化マンガン（０.３０ｇ，２.４ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物 をさらに２４時間撹拌し、ついで、ケイソウ土のパッドで濾過し、濾液を減圧濃 縮した。存在した２つの成分を中性アルミナによるクロマトグラフィーにより分 離した。エーテルでの溶離により標記化合物を白色固体（０.４１ｇ，４１％） として得て、酢酸エチルでさらに溶離して第２の成分を得た。 実施例１ １’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサ ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−チオカルボニル］−２，３，６，７− テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ アルゴン下のトルエン（２５ｍｌ）中の１’−メチル−５−［２’−メチル− ４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル− ４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ] インドール-３，４’−ピペリジン］（ＷＯ９６／１９４７７の実施例１） （３００ｍｇ，０.５７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をLawessonの試薬（１１７ｍｇ ，０.２８８ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を３時間加熱還流し、ついで、黄色溶 液を得た。反応混合物を室温まで放冷し、ついで、減圧濃縮し、中性アルミナカ ラムに負荷し、ＤＣＭで溶離して過剰のLawessonの試薬を除去した。１％メタノ ール／ジクロロメタンでの溶離により粗生成物を得て、これを減圧濃縮し、得ら れたうす黄色固体を２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロ マトグラフィーにかけて標記化合物をうす黄色泡状物質として得て、これを放置 すると結晶化した（１５７ｍｇ，５１％）。これを塩酸塩に変換し、アセトンか ら沈殿させた。 ら識別されなかった。 実施例２ ２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（５−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］スピ ロ［フロ［３，２−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ 乾ＴＨＦ（３ｍl）中の２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［フロ ［３，２−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］の溶液を、室温のアルゴン 下の乾ＴＨＦ（５ｍｌ）中の臭化エチルマグネシウム（０.８０ｍｍｏｌｅ）の 撹拌溶液に０.２５時間かけて滴下し、得られた混合物を４０℃で３０分加熱し た。ついで、深緑色の溶液を０℃まで冷却し、乾ＴＨＦ（３ｍｌ）中の塩化２’ −メチル−４’−（５−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）ビ フェニル−４−カルボニル（２６５ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌｅ、ＷＯ９６／１９ ４７７−Ａ１の実施例１）の溶液で５分間かけて滴下処理した。反応混合物を室 温で ０.５時間撹拌し、ついで、４０℃で０.７５時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した 。残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮し、ついで、残った褐色固体を０〜５％メタノ ール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これに より１，３−ジアロイル化生成物（７０ｍｇ）が得られ、これをメタノール（１ ０％）、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）ついで、ジクロロメタンで処理して、 ２相系を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽 出し、一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮した。残渣を１０％ メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルによる調製用ＴＬＣにより精製 し、得られた油状物質を酢酸エチルから結晶化して標記化合物をベージュ色固体 （２１ｍｇ）として得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｋ 25/28 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 43/00 ６４３Ｇ Ａ６１Ｋ 31/438 31/435 ６０７ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1.式： ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニ トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、 ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 （ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、 （ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰ ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は 独立して水素またはＣ_1-6アルキルでり、ｐは１ないし４であるか；あるいはＲ¹ は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含有する、 置換されていてもよい５ないし７員の複素環であり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、 ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキル であるか；あるいはＲ²およびＲ³は一緒になって 基−（ＣＨ₂）_r−Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_s−を形成し、ここにＲ¹⁴はＯ、Ｓ、ＣＨ₂ま たはＮＲ¹⁵であり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは独立 して０、１または２であり； Ｂは酸素またはイオウであり； Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基であり； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁶はＲ⁷と一緒になって基 −Ａ−を形成し、ここにＡは（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）,であり、ｔは２、３または４であ り、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＡ は（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_u−Ｊであり、ここにｕは０、１、２または３であり、Ｊは酸 素、イオウ、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは＝Ｃ Ｒ¹⁶−ＮＲ¹⁷であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_1-6 アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｅは酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰であり、ここにＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独 立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＥはＳ（Ｏ）_vであり、ここ にｖは０、１または２であり； ＧはＣ＝ＯまたはＣＲ²¹Ｒ²²であり、ここにＲ²¹およびＲ²²は独立して水素ま たはＣ_1-6アルキルであり； ＸおよびＹは独立してＣＲ⁹Ｒ¹⁰であり、ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は上記定義に同 じであり；ｍは１、２または３であるが、以下の場合は基Ｂは酸素でない： ・Ｄが窒素であり、Ｒ⁶およびＲ⁷が基（ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_tまたは （ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_u−Ｊを形成し、Ｊが酸素、イオウまたはＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷であり 、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＣＲ⁹Ｒ¹⁰がすべてＣＨ₂基である場合；あるいは ・Ｄが窒素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｒ¹がＮ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、 Ｇ、Ｘ、ＹおよびＣＲ⁹Ｒ¹⁰がすべてＣＨ₂基である場合］ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシド。 ２．Ｒ¹が置換されていてもよいオキサジアゾールである請求項１記載の化合 物。 ３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。 ４．ｍが２である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．Ｒ⁸がＣ_1-6アルキルである請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合 物。 ６．Ｅが酸素である請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７．１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−チオカルボニル］−２，３，６ ，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリ ジン］、 ２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（５−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］ス ピロ［フロ［３，２−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシド。 ８．式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）Ｄが窒素であり、Ｂが酸素である式（Ｉ）の化合物を製造する場合には 、 式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）において上で定義した基またはその保護 された誘導体であり、Ｌは脱離基である］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、およびｍは式（Ｉ）にお いて上で定義した基またはその保護された誘導体である］ で示される化合物と反応させ、ついで、所望により ・保護基を除去すること ・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること ・医薬上許容される塩を形成すること をいずれかの順番で行うことを含む方法。 ９．治療に用いられる請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。 １０．医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった請求項１ないし７の いずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。