KR100234926B1 - 메타노교량 결합된 퀴놀리진의 아미드 동족체 유도체 - Google Patents

메타노교량 결합된 퀴놀리진의 아미드 동족체 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100234926B1
KR100234926B1 KR1019920010016A KR920010016A KR100234926B1 KR 100234926 B1 KR100234926 B1 KR 100234926B1 KR 1019920010016 A KR1019920010016 A KR 1019920010016A KR 920010016 A KR920010016 A KR 920010016A KR 100234926 B1 KR100234926 B1 KR 100234926B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methano
trans
octahydro
compound
quinolizin
Prior art date
Application number
KR1019920010016A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930000518A (ko
Inventor
모리스워드기토스
Original Assignee
슈테펜엘.네스비트
메렐 다우 파마슈티칼스 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 슈테펜엘.네스비트, 메렐 다우 파마슈티칼스 인크 filed Critical 슈테펜엘.네스비트
Publication of KR930000518A publication Critical patent/KR930000518A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100234926B1 publication Critical patent/KR100234926B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 특정 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진 타입 화합물의 신규 아미드 유도체, 그의 제조용 중간체 및 제조 방법, 그의 5HT3수용체의 차단 유도능, 및 그의 화학 요법상 유발되는 구역질 및 구토의 치료제, 항불 안증제, 편두통과 관련된 통증의 증상 치료제, 항부정맥제, 인식 장애의 치료제, 정신 분열증 및 광증 환자에게 만연되는 환각성 내인성 정신병 치료제, 녹내장 치료제, 위 운동성의 자극제, 약물 중독 퇴치제, 수면 질식의 처치 및 급성 설사증의 치료제로서의 그의 최종 용도에 관한 것이다.

Description

메타노 교량 결합된 퀴놀리진의 아미드 동족체 유도체
본 발명은 특정 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진 타입 화합물의 신규 아미드 유도체, 그의 제조용 중간체 및 제조 방법, 그의 5HT3수용체의 차단 유도능, 및 그의 화학 요법상 유발되는 구역질 및 구토의 치료제, 항불안증제, 편두통과 관련된 통증의 증상 치료제, 항부정맥제, 인식 장애의 치료제, 정신 분열증 및 광증 환자에게 만연되는 환각성 내인성 정신병 치료제, 녹내장 치료제, 위 운동성의 자극제, 약물 중독 퇴치제, 수면 질식의 처치 및 과민성 설사증의 치료제로서의 그의 최종 용도에 관한 것이다.
더욱 특별히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 수화물, 호변이성체, 입체 이성질체 및 기하 이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 및 4급 암모늄염에 관한 것이다.
상기 식에서, A는 =H2, =O, =(H)(OH), =NOR1또는(여기에서, n은 2 또는 3이고, X 및 Y는 O 또는 S임)이고, 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며, R2는 H, 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬메톡시, OH, -CN 또는 C(O)NH2이고, Z는 O, S 또는 NR1이며, Q는 하기 일반식의 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭 잔기이다.
본 명세서에서 사용된 옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진 잔기(이후, 종종 메타노 교량 결합된 퀴놀리지닐 잔기로서 언급됨)의 8-위치에 NHC(O)Q 잔기의 질소 원자를 결합시키는 파선은 결합이 엔도(트랜스) 또는 엑소(시스) 배위일 수 있다는 것을 나타낸다. 파선이 직선으로 변형되는 경우에, 그것은 엔도 배위를 나타내는 반면에, 점선은 엑소 배위를 나타낸다. A가 =(H)(OH)를 나타내는 예에 있어서, 키랄성은 그의 d-또는 1-이성체 및 라세미체 혼합물이 존재하는 것을 나타낸다. 수화물은 A가 =(OH)(OH)를 나타내는 화합물이다. A가을 나타내는 경우에 있어서, 잔기는 5- 내지 6-원 고리 잔기를 나타내고, 편의상 이것은 -O(CH2)nO-, -O(CH2)nS-, -S(CH2)nS-로 명기될 수 있고; 이렇게 표시된 황 및/또는 산소 원자의 말단 결합은 메타노 교량 결합된 퀴놀리지닐 잔기의 3-위치 탄소 원자에 결합되어 있고, C1-4알킬기는 C1-4직쇄 및 분지쇄 포화 저급 지방족 탄화수소, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 이소부틸을 포함하고, C1-4알콜시기는 그의 에테르 동족체, 예를들면 메톡시 및 에톡시이다. 할로게노에는 플루오로, 클로로 또는 브로모가 포함된다. 다른식으로 표시되는 경우를 제외하고, 표시된 잔기에 결합된 R2치환체들은 R2-결합이 표시된 잔기의 탄소 원자 중의 어느 것에 결합될 수 있다. 편의상 및 불명료함을 피하기 위하여, 점선을 횡단하는 원자가 결합은 일반식 (a) 내지 (m)의 표시된 사이클릭 Q 잔기가 메타노 교량 결합된 퀴놀리지닐 잔기의 8-위치에서 아미드 관능기의 탄소 원자에 결합되는 결합이라는 것을 알아야 한다. Q=(e) 잔기 상의 R1치환체들은 3,2; 3,3; 또는 2,2 위치에 있을 수 있다. 바람직하게는, R1치환체들은 3,3 위치에 있다. (e) 잔기는 또한 적합한 가능한 위치에 R1치환체를 갖는 2 및 3 위치 사이에 있는 2중 결합을 가질 수 있다.
일반식 (a) 내지 (m)의 바람직한 Q 헤테로사이클의 예에는 다음과 같은 잔기가 있다.
(a) N-R1-R2치환-1H-인돌, (b) R2-치환-3R2,3R2-2,3-디하이드로-1H 인돌, (c) R2-치환-N-R1-1H-인다졸 (d) R2-치환-벤조푸란 및 R2-치환-벤조[b] 티오펜, (e) 5-R2-3R2, 3R2-2,3-디하이드로-벤조티오푸란 및 5-R2-3R2, 3R2-2,3-디하이드로-벤조푸란, (f) N-R1-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸, 및 (g) R2치환-1H-벤조트리아졸 일반식 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (I)의 Q 헤테로사이클이 바람직하다 일반식 (b), (c) 및 (e)가 가장 바람직하다.
상기한 제약상 허용되는 산부가염은, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염; 또는 유기 카르복실산, 예를들면 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 2-아세틸옥시벤조산, 니코틴산 또는 이소니코틴산과 같은 유기산과의 염; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산과 같은 유기 설폰산과의 염 등과 같이 적합한 산부가 비독성 염이 있다. 4급 암모늄염은 염화메틸, 브롬화메틸, 요오드화메틸 또는 브롬화에틸 등의 할로겐화 알킬과 함께, 또는 메틸 4-톨루엔설포네이트 또는 메틸 2-나프탈렌 설포네이트 등의 설페이트 에스테르와 함께 형성된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 것과 유사한 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 기본적으로, 본 발명의 화합물(1)은 하기 일반식(6)의 디아민 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 QCOOH(Q는 상기 정의와 동일)의 산의 반응성 등가물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, A'은 =H2또는 -X-(CH2)2-Y 또는 -X-(CH2)3-Y (여기에서, X 및 Y는 O 또는 S임) 이다.
산의 반응성 등가물이란 적합한 산 할로겐화물을 N, N-카르보닐 디이미다졸 또는 1급 아민과 반응시 단순 카르복실산 아미드를 생산하는 유사한 산유도체와 반응시켜서 생성되는 대응하는 산 염화물 또는 브롬화물, 트리클로로메틸 에스테르, 혼합 무수물 또는 카르복실산 이미다졸을 의미한다.
상기 방법 중에서 반응물로서 사용되는 디-아민(6)은 합성 방법이 본 명세서중에 참고로 인용되는 미합중국 특허 제4,906,755호에 기재되어 있는 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)온(2)로부터 다단계 방법에 의하여 생성될 수 있다. 특히, A'이 -O(CH2)2O- 또는 -O(CH2)3O-인 디-아민의 경우에 있어서, 3,(4H)온은 물을 제거하기 위한 딘 앤드 스타르크(Dean and Stark) 장치를 사용하여 벤젠 또는 톨루엔 등의 탄화수소 용매 중에서 p-톨루엔설폰산 등의 적합한 산의 존재 중에서 에틸렌 글리콜 또는 1,3-프로판디올과 반응시킴으로써 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜로서 보호된다. 이어서, 8-하이드록시기를 스웨른(Swern)의 방법에 따라 염화 옥살릴 및 디메틸 설폭사이드를 사용하여 일반식(4)의 화합물을 생산하기 위하여 케토기로 산화시키고, 8-케토기를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 옥심(화합물 5)로 변형시킨다. 수소화 알루미늄(수소화 알루미늄 리튬 및 진한 황산으로부터 생성됨)의 테트라하이드로푸란 용액을 사용하여 옥시이미노기를 환원시켜서 8-아미노기가 엔도(트랜스) 배위인 목적하는 디-아민 반응물(6)을 얻는다. 아민 알코올 중에 나트륨을 용해시킴으로써 생성되는 초기의 수소에 의하여 옥시이미노기를 환원시켜서 8-아미노기가 엑소(시스) 배위인 디-아민 반응물을 얻는다.
에틸렌 글리콜 또는 1,3-프로판디올 대신에 2-하이드록시에탄티올 또는 3-하이드록시프로판티올을 사용함으로서 상기 방법과 유사하게 A'이 각각 -O(CH2)2S- 및 -O(CH2)3S-인 에피머성 디아민을 얻는다. 에틸렌 글리콜 또는 1,3-프로판디올 대신에 에틸렌 1,2-디티올 또는 프로필렌-1,3-디티올을 사용함으로써 상기 방법과 유사하게 A'이 -S(CH2)2S- 및 -S(CH2)3S-인 에피머성 디-아민 반응물을 얻는다. 이러한 디티안을 상승된 온도 (60°-100℃)에서 2-프로판올 등의 저급 알칸올 용매 중에서 하이드라진 및 라니 니켈을 사용함으로써 A'1이 =H2인 에피머성 디-아민 반응물로 환원시킬 수 있다.
A'이 -X(CH2)2Y- 또는 -X(CH2)3Y-(여기에서, X 및 Y는 O 또는 S임)인 본 발명의 아미드(7)을 표준 방법에 의하여 본 발명의 다른 교량 결합된 유도체로 전환시키는데 다양한 방법을 사용할 수 있다. 따라서, A'이 -S(CH2)2S- 또는 -S(CH2)3S-인 디티오케탈을 상기한 바와 같이 라니 니켈의 존재 하에 하이드라진으로 환원시켜서 A'이 H2인 본 발명의 아미드를 얻을 수 있다. A'이 -O(CH2)2O- 또는 -O(CH2)3O-인 케탈을, 예를들면 40-100℃의 온도에서 2M HCl을 사용하는 산 수용액 가수 분해로 A'이=0인 화합물로 전환시킬 수 있다. A'이 -O(CH2)2S- 또는 -O(CH2)2S-인 1,3-옥사티올란을 10-40℃의 온도에서 수성 아세토니트릴 또는 저급 알코올 중에서 염화 제2수은과 반응시켜서 A"이 =O인 아미드로 전환시킬 수 있다. 나아가서, 케토기를 저급 알코올 중에서 알칼리 금속 보로하이드라이드로 환원시킴으로써 알코올(9)기로, 하이드록실아민 또는 O-알킬하이드록실아민의 염산염과 반응시켜사, A"이 각각 하이드록시이미노(=NOH) 또는 알콕시이미노(=NOR,)기인 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 특정의 전환체들로부터의 생성물은 입체 또는 기하 이성질체의 혼합물이고, 이것들은 표준 방법에 의하여 그들의 순수한 이성질체로 분리할 수 있다.
물론, QCOOH의 헤테로사이클 잔기가 1급 또는 2급 아민을 함유하는 예에 있어서는, 상기 반응 동안에 아민이 2급 아민인 경우에 벤질기를 사용하여, 1급 아민을 보호하기 위하여 벤질옥시카르보닐기를 사용하여 보호되는 것이 바람직하다. 또 다른 경우에, 생성물 중의 보호기를 통상적인 방법, 예를들면 촉매로서 팔라듐을 사용하여 H2로 수소 첨가 반응시켜서 제거한다. R2관능기가 목적 생성물을 형성하기 위하여 요구되는 반응을 방해하는 경우에는, 이러한 잔기는 또한 표준 기법 및 당업계에 공지된 방법에 따라서 보호 및 이어서 탈보호될 수도 있다.
이러한 반응물은 일반적으로 다음의 반응도에 의하여 표시될 수 있다.
[반응도 A]
상기 식에서, A'은 =H2, -X-(CH2)2-Y 또는 -X-(CH2)3-Y (여기에서 X 및 Y는 상기 정의한 바와 같음)이고, Q는 상기 정의 한 바와 같으며, A"은 O 또는 H2이고, A"은 =(OH)(H), =NOR1, 또는=(OH)(OH)이다.
[실시예 1]
트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-올
최소량의 물 중의 트랜스 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드(10.88g, 0.05mol) 용액을 탄산칼륨 포화 수용액을 첨가하여 강 염기성화시키고, 유리 염기를 테트라하이드로푸란으로 추출하여 단리시키고, 건조 황산 마그네슘 추출물을 증발시켜서 유리 염기 9.05g을 얻었다. 벤젠(200ml) 중의 유리 염기(9.05g) 용액을 에틸렌 글리콜(3.41g 1.1 당량) 및 메탄 설폰산(5.81g, 1.2당량)으로 처리하고, 교반 혼합 용액을 딘 앤드 스타르크 트랩(trap)을 사용하여 2시간 동안 환류시켰다. 크림색 고상을 여과 제거시키고, 최소량의 물 중에 용해시키고, 용액에 과량의 탄산칼륨 포화 용액을 첨가하여 강 염기성화시켰다. 테트라하이드로푸란으로 추출시키고, 황산마그네슘 건조 추출물을 증발시켜서, 표제 화합물(10.69g, 95%)을 얻었다.
[실시예 2]
옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온
염화메틸렌(20ml) 중의 디메틸설폭사이드(3.58g, 1.2 당량) 용액을 질소 하-70℃에서 염화메틸렌(100ml) 중의 옥살릴클로라이드(5.33g, 1.1 당량) 교반 용액에 천천히 첨가시켰다. 혼합물을 첨가 후에 추가로 10분 동안 교반시킨 후에, 염화메틸렌(100ml)중의 트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-올(8.59g, 1 당량) 현탁액으로 처리하였다. -70℃에서 15분동안 교반시킨 후에, 트리에틸아민(26.5ml, 5 당량)을 천천히 첨가시키고, 교반 용액을 일야 실온으로 복원시켰다. 물(30ml) 및 탄산칼륨 포화 수용액(10ml)을 첨가시키고, 분리 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서, 약간의 디메틸 설폭사이드로 오염된 오렌지 갈색의 점성 고상을 얻었다. 고상을 에틸아세테이트 중에 재용해시키고, 용액을 목탄화 및 증발시켜서 오렌지 갈색 고상으로서 표제화합물(7.06g, 83%)을 얻었다.
[실시예 3]
옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온 옥심
물(100ml)중의 옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온 (4.45g, 0.02mol)을 물(20ml)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.66g, 0.024mol) 용액으로 침전이 형성되는 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 중탄산 칼륨 포화 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 테트라 하이드로푸란으로 추출시켰다. 불용성으로 남아있는, 약간의 고상(0.85g)을 여과제거시켰다. 건조 유기 추출물을 증발시키고, 고상물을 모아, 에탄올 및 메탄올의 혼합물로 재결정화시켜서 표제 화합물(3.6g, 76%)을 얻었다.
[실시예 4]
트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-아민
무수 테트라하이드로푸란 중의 진한 황산(4.04g, 0.041mol) 용액을 질소 하-10℃에서 테트라하이드로푸란 중의 수소화 알루미늄 리튬(3.17g, 0.083mol) 교반 현탁액에 천천히 첨가시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 최종적으로, 분말 옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온 옥심(4.97g, 0.021mol)을 무수 테트라하이드로푸란(70ml)에 이어서 첨가시키고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 실온에서 일야 방치한 후에, 교반 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(7ml)중의 물(7ml) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 침전물을 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 황산마그네슘 건조 여액을 증발시켜서 백색 결정 고상으로서 표제 화합물(3.56g)을 얻었다. 회색 침전물을 수산화칼륨 수용액으로 강 염기성화시키고, 혼합물을 테트라하이드로푸란을 사용하여 경사 분리시켜서 추출하였다. 건조 추출물을 증발시켜서 백색 고상물 0.58g을 추가로 얻었다. 전체 수득량은 4.14g(88% 수율)이었다.
[실시예 5]
인다졸-3-카르복실산
2L 비이커 중에서 제조한 물(200ml) 중의 진한 황산(19.1g, 0.19mol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이사틴(14.7g, 0.1mol)을 50℃에서 물(65ml) 중의 수산화 나트륨(4.1g 0.105mol)용액에 첨가시키고, 암갈색 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(235ml)중의 아질산나트륨(6.9g, 0.1mol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 황산 교반 용액에 신속하게 첨가하였다. 온도는 4℃ 이상 상승시키지 않았다(얼음을 첨가하여 조절함). 황갈색 발포성 혼합물을 0℃에서 15분 동안 추가로 교반한 후에 진한 염산(85ml) 중의 수소화 염화 주석 수화물(54g, 0.24mol) 용액을 처리 하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 조 생성물을 여과시켰다. 물질을 다음과 같이 재결정화시켰다. 고상의 약 1/2을 1L 플라스크 중에 놓고, 물 500ml 를 첨가시켰다. 용액을 비등할 때 까지 가열 교반기 상에서 가열시킨 후에, 뜨겁게 여과시켜서 암황갈색 침전 및 오렌지-황색 용액을 얻었다. 용액을 일야 냉각 방치시켰다. 재결정 용액을 여과시켜서 황색 고상 및 연황색 여액을 얻었다. 고상을 오븐에 놓고 건조시켰다. 이 방법을 조생성물의 다른 1/2을 사용하여 반복하고, 2개의 모액을 고상 생성물로써 함께 모았다. 재결정시키는 동안에 여과 제거된 암황갈색 물질을 물 150ml과 함께 비등시키고, 여과시키고, 생성 용액을 재결정화시키기 위하여 방치하였다. 이어서, 상기와 같이 처리하였다. 모은 모액을 1/3 부피로 농축시키고, 용액을 방치하여 결정화시켰다. 이와같이 생성된 고상을 나머지 부분에 첨가시켰다. 건조시켜서, 고상으로서 융점 263-264℃인 황색 분말 생성물 7.27g을 얻었다.
[실시예 6]
메틸-1-메틸인다졸-3-카르복실레이트
인다졸-3-카르복실산(5.67g, 0.035mol), 메틸 요오다이드(10.43g, 0.073mol), 탄산칼륨(10.16g, 0.073mol) 및 디메틸 포름아미드(100ml)의 혼합물을 50℃에서 일야 방치시켰다. 오렌지색 용액을 여과시키고, 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 상을 분리시키고, 건조시키고, 증발시켜서 주로 메틸-1 및 2-메틸인다졸 카르복실레이트의 혼합물로 이루어진 적갈색 오일(6.63g)을 얻었다. 그들을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용출제, 헥산-에틸 아세테이트 70-30)를 사용하여 분리시켜서 황색 고상(47%)으로서 메틸 1-메틸인다졸-3-카르복실레이트(3.12g) 및 천천히 결정화되는 황색 유상으로서 메틸 2-메틸인다졸-3-카르복실레이트(1.62g, 24%)를 얻었다.
[실시예 7]
1-메틸인다졸-3-카르복실산
메틸-1-메틸인다졸-3-카르복실레이트(3.1g, 0.016mol)를 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 수산화나트륨(0.78g, 0.02mol) 용액과 함께 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 용액을 증발시키고, 황색 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 메탄설폰산을 사용하여 산성화시켜서 1-메틸인다졸-3-카르복실산(2.19g)을 침전시켰다. 에테르 및 염화메틸렌의 혼합물을 사용하여 산수용액을 추출시킴으로써 추가로 수거물(0.3g)을 얻었다. 전체 수득량은 2.4g(87%)이었다.
[실시예 8]
1-메틸-인다졸-3-카르보닐 클로라이드
무수 에테르(50ml) 중의 1-메틸-인다졸-3-카르복실산(0.68g, 3.86mol) 교반현탁액을 염화티오닐(0.28ml, 3.84mol)및 수방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 고상을 용해시켰다. 용매를 증발시켜서 황색 고상으로서 1-메틸-인다졸-3-카르보닐 클로라이드(0.75g, 100%)를 얻었다.
[실시예 9]
트랜스-옥타하이드로-[(1',3')-디옥솔란-2', 3"-(2',6')-메타노-2 "H-퀴놀리진]-8"-일-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드(0.747g, 3.84mol), 트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-아민(0.86g, 3.84mol) 및 아세토니트릴(25ml)의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 리튬카르바이드(0.11g, 1 당량)를 염기로서 첨가시키고, 교반 혼합물을 3시간 추가로 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색 고상 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 혼합물을 탄산 칼륨 수용액으로 처리하였다. 갈색 유상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 이어서 증발시켜서 결정화되는 황색 유상(1.04g, 71%)을 얻었다. 고상을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 순수한 인다졸 카르복스아미드를 얻었다.
[실시예 10]
트랜스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 메탄 설포네이트
1N HCl 중의 트랜스-옥타하이드로-[(1',3')-디옥솔란-2',3"-(2',6')-메타노-2"H-퀴놀리진]-8"-일-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드(0.97g, 2.54mol)를 4시간 동안 환류시키고, 침전이 형성될 때 까지 일야 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 탄산 칼륨 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켜서 단리하였다. 건조된 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜서 물(20ml)중의 메탄설폰산(0.16g) 용액 중에 용해되는 고상(0.56g)을 얻었다. 여과된 용액을 증발 시켜서 고상을 얻고, 이 고상을 이소프로판올로부터 재결정화시켜서 반수화물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
트랜스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 메탄 설포네이트
최소량의 물 중의 트랜스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 메탄 설포네이트(252g, 0.58몰)를 탄산칼륨 수용액을 사용하여 염기성화시키고, 염기(191mg)를 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시켰다. 소듐 보로하이드라이드(107mg, 5당량)를 에탄올(5ml)중의 염기 용액에 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 일야 교반시켰다. 메탄 설폰산(250ml)을 첨가시키고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 최소량의 물 중에 용해시켰다. 탄산 칼륨 수용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켜서 유리 염기(165mg)로서 표제 화합물을 얻었다. 메탄설폰산(47mg) 및 물(1ml)의 혼합물중에 용해시키고, 용액을 증발시키고, 오일을 이소프로판올로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 얻고, 이 화합물을 10-캄포르 술폰산을 사용하여 분리시켜 에난티오머를 얻었다.
[실시예 12]
트랜스-옥타하이드로스피로-[1,3-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-올
트랜스-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 (9.8g), 메탄 설폰산(5.88g), 2-메르캅토 에탄올 (4.35g) 및 벤젠(200ml)의 교반 혼합물을 딘 앤드 스타르크 트랩을 사용하여 2시간 동안 환류시켰다. 이 기간 동안에, 물(1.4ml)을 수거하였다. 고상을 냉각 용액으로부터 여과하고, 물 중에 용해시키고, 용액을 탄산 칼륨 포화 수용액으로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란 혼합물(1:1)로 추출시키고, 건조 추출물을 증발시켜서 표제 화합물의 결정(10.4g)을 얻었다. 융점 194℃. 여기에서 사용되고 이후 사용되는 "티옥솔란"은 X가 산소이고, Y가 황이고, n이 2인 잔기를 정의하는 것을 의미한다.
[실시예 13]
옥타하이드로스피로-[1,3-타옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온
염화메틸렌 (20ml)중의 디메틸 설폭사이드 (4.07g) 용액을 질소 하의 -70℃에서 염화메틸렌(100ml) 중의 염화옥살릴(6.06g) 교반 용액에 천천히 첨가시켰다. 혼합물을 추가로 10분 교반시킨 후에, 염화메틸렌(100ml) 중의 트랜스-옥타하이드로스피로-[1,3-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-올(10.47g)현탁액으로 처리하였다. -70℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 트리에틸아민(30.2ml)을 천천히 첨가시키고, 교반 혼합물을 실온으로 일야 복원시켰다. 물(30ml) 및 탄산칼륨 포화 수용액(10ml)을 첨가시키고, 분리 유기층을 황산마그네슘 및 동물성 챠콜 혼합물 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후의 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합물(4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피시켜서 순수 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
옥타하이드로스피로-[(1,3)-타옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온-옥심
물(100ml)중의 옥타하이드로스피로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온(4.5g)을 물(20ml)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.56g)용액을 사용하여 실온에서 일야 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 중탄산칼륨 포화 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 불용성으로 남은 약간의 고상을 여과 제거시켰다. 건조 유기 추출물을 증발시키고, 혼합 고상을 에탄올 및 메탄올의 혼합물로 재결정화시켜서 표제 화합물(4.52g)을 얻었다.
[실시예 15]
트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-아민
무수 테트라하이드푸란 중의 진한 황산(3.50g) 용액을 질소하 -10℃에서 테트라하이드로푸란 중의 수소화 알루미늄 리튬(2.72g) 교반 현탁액에 천천히 첨가시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 최종적으로, 분말 옥타하이드로스피로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-온 옥심(4.52g)을 무수 테트라하이드로푸란(70ml)에 이어서 첨가시키고, 교반 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온에서 일야 방치시킨 후에, 교반 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(7ml) 중의 물(7ml)용액으로 처리하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 침전을 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 황산 마그네슘 건조 여액을 증발시켜서 백색 결정 고상(3.56g)으로서 표제 화합물을 얻었다. 회색 침전물을 수산화칼륨 수용액으로 강 염기성화시키고, 혼합물을 테트라하이드로푸란을 사용하여 추출하고 경사 분리하였다. 건조 추출물을 증발시켜서 백색 고상 0.58g을 추가로 얻었다. 전체 수득량은 3.74g(88% 수율)이었다.
[실시예 16]
트랜스-옥타하이드로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8"-일-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-1-카르복스아미드
염화메틸렌(10ml)중의 2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌(2g) 및 트리에틸아민(1.4g) 용액을 0℃에서 염화메틸렌 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트(1.64ml) 교반용액에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 일야 교반시킨 후에, 물(10㎖) 및 2N HCl을 사용하여 연속적으로 세척하였다. 건조 유기층을 증발시켜서 오일(2.58g)을 얻었다.
톨루엔(25ml) 중의 상기 오일(0.64g) 및 트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-아민(0.5g)의 교반 혼합물을 일야 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 고상(0.76g)을 여과 제거시키고, 테트라 하이드로푸란 및 탄산칼륨 포화 수용액으로 분할시키고, 유기층을 분리 및 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜서 고상 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올(8:2)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 결정성 고상으로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 107-108℃.
[실시예 17]
트랜스-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인돌-1-카르복스아미드 에탄 디오에이트 하이드레이트
트랜스-옥타하이드로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8"-일-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-1-카르복스아미드(0.33g), 탄산칼슘(0.12g), 염화수은(0.33g), 아세토니트릴(16ml) 및 물(4ml)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 격렬하게 교반시켰다. 고상을 여과 제거시키고, 에틸아세테이트 및 혼합여액으로 3회 세척하여, 물 및 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란(1:1)의 혼합물로 분할시켰다. 건조 유기층을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 먼저 에틸 아세테이트-메탄올(4:1)를, 그 후 염화메틸렌-메탄올(9:1)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 제2 용출제로부터 회수된 염기를 에탄올성 옥살산(1당량)으로 처리하여 표제 화합물의 결정을 얻었다.
[실시예 18]
트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,3-디메틸-N-[옥타하이드로스피로-(1,3-디옥솔란-2,3'-(2,6-메타노-2'H-퀴놀리진)-8'-일]-7-벤조푸란카르복스아미드 하이드로 클로라이드
옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6-메타노-2'H-퀴놀리진)]-8'-올(3.6g), 5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카르복실산 클로라이드(4g) 및 톨루엔(70ml)을 일야 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 표제 화합물(6.61g)을 여과 제거시켰다.
동일한 방법으로, 2-클로로-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조푸란-4-카르복실산 클로라이드를 옥타하이드로스피로-[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6-메타노-2'H-퀴놀리진)]-8'-올과 반응시켜서 트랜스-2-클로로-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-N-[옥타하이드로스피로(1,3-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진)-8'-일]-4-디벤조푸란카르복스아미드 하이드로클로라이드를 얻었다.
[실시예 19]
트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진)-8-일]-7-벤조푸란 카르복스아미드
2N HCl(200ml) 중의 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[옥타하이드로스피로(1,3-디옥솔란-2,3'(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진)-8'-일]-7-벤조푸란 카르복스아미드 하이드로클로라이드(19g) 교반 용액을 일야 환류시키고, 냉각시켰다. 결정을 여과 제거시키고, 건조시켜서 그것의 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 얻었다. 염의 수용액을 탄산 칼륨 포화 수용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, 염기를 에틸 아세테이트 테트라하이드로푸란(1:1)으로 추출시키고, 건조 용매를 증발시켜서 얻었다.
동일한 방법에 따라, 트랜스-2-클로로-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-N-[옥타하이드로스피로-(1,3-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진)-8'-일]-4-벤조푸란 카르복스아미드 하이드로클로라이드를 가수분해시켜서 트랜스-2-클로로-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-N(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-4-디벤조푸란카르복스아미드를 얻었다.
[실시예 20]
트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[옥타하이드로-(3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진)-8-일)-7-벤조푸란-카르복스아미드 메탄설포네이트
트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[옥타하이드로-3-옥시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진)-8-일)-7-벤조푸란카르복스아미드(0.35g), 소듐 보로하이드라이드(0.17g) 및 에탄올(15ml)의 혼합물을 실온에서 일야 교반시키고, 이어서 에탄올을 증발 제거시켰다. 물 중의 잔류 용액을 2N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, 산성 용액을 탄산칼륨 포화 수용액을 첨가하여 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트 : 테트라하이드로푸란(1:1)으로 추출하고, 건조 추출물을 증발시켜서, 염기를 얻고, 이 염기를 에탄올성 메탄 설폰산(1 당량)으로 처리하여 표제 화합물을 얻고, 이 화합물을 타르타르산을 사용하여 분리시켜 에난티오머를 얻었다.
유사하게, 트랜스-2-클로로-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-4-디벤조-푸란카르복스아미드를 트랜스-2-클로로-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-N(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-4-디벤조푸란카르복스아미드 메탄설포네이트로 전환시켰다.
[실시예 21]
트리클로로메틸-1-벤조트리아졸카르복실레이트
벤조트리아졸(3g), 트리포스겐(11.22g), 목탄(1g) 및 무수 톨루엔의 교반 혼합물을 일야 환류시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜서 유성 고상을 얻고, 이것을 헥산 및 에테르(1:1)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 여액을 여과 및 증발시켜서 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 22]
트랜스-N-[옥타하이드로스피로(1,3-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진-8'-일]-1-벤조트리아졸카르복스아미드
트리클로로메틸-1-벤조트리아졸-카르복실레이트 (0.5g), 트랜스-옥타하이드로스피로-[(1,3)-티옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8-아민(0.43g) 및 톨루엔(30ml)의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 에테르를 첨가하고, 고상을 여과 제거시켰다. 물 중의 고상 용액을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 이어서 탄산칼륨 포화 수용액으로 염기성화 하였다. 그 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 추출시키고, 진한 유기층을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 백색 고상으로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 152℃(0.3g).
본 발명의 화합물은 5HT3수용체로 공지된 구심성 감각 뉴론의 5-하이드록시트립타민(5HT)에 대한 M 수용체를 차단한다. 5HT에 대한 화합물의 활성은 포자르드(J. R. Fozard) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 제59권. 제195-210페이지(1979년)]에 기재된 것과 같이 단리된 토끼 심장 중에서 그들의 pA2값을 결정함으로써 평가될 수 있다. 생체 내에서 5HT에 대한 이러한 화합물의 활성은 쥐에 있어서 정맥내 주사되는 5HT에 의하여 유도되는 베쫄트-야리시 반사(Von Bezold-Jarisch reflex)에 관한 화합물의 효과를 측정함으로써 평가될 수 있다[페인탈(Paintal A.S.), Physiol. Rev. 제 53권, 제159-227페이지(1973년); 포자르드, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 제326권, 제36-44페이지 (1984년) 참조].
본 발명의 화합물은 본 명세서 중에 기재된 질병의 치료에 있어서 그들의 5HT3수용체 차단 성질을 위하여 체중 1kg당 0.01-10mg의 용량 범위, 바람직한 화합물의 경우 0.01-0.1mg의 용량 범위에서 비경구적으로, 또는 체중 1kg당 0.25-1mg을 장내로 주입하여 사용될 수 있다. 다음의 실시예는 5-HT3수용체를 차단함으로써 본 발명의 화합물을 사용하는 치료에 대응하는 시험 조건을 위한 특정의 방법을 예시한다. 본 명세서 중에 예시되어 있지 않으나 기재된 다른 시험 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 명세서 중에 사용되는, (a) "위 운동성"이란 위가 그것의 내용물을 십이지장 내로 비우게 되는 속도를 의미한다.
(b) "녹내장"이란 안내의 압력 증가에 의하여 특성화되는 일군의 안질환으로 이질환은 망막 유두 중의 병리학적 변화 및 통상적으로 시야 중의 장애를 유발시킬 수 있다.
(c) "안내 압력"이란 안구 내의 압력을 말한다.
(d) "불안증"이란 환자가 두려움, 걱정 및 불확실성 등을 경험하는 것이며, 빈맥, 진전 및 발한 등의 신체적 발현이 수반될 수 있다.
(e) "정신병"이란 환자, 예를 들면 사람이 성격상의 분열 및 현실과의 접촉 결함, 예를 들면 정신 분열증 또는 광증 등의 종종 혼란, 환각 또는 망상으로 특성화되는 기관 및/또는 감성 발원의 주요 정신 장애를 경험하는 것을 말한다.
(f) "치료"란 환자의 질환을 해소 또는 경감시키는 능력을 말한다.
(g) "환자"란 용어는 사람 등의 포유류를 말한다.
일반식(I)의 화합물은 상부 위장관의 운동성을 증가시키는 약리학적 작용을 나타낸다. 이것은 이 화합물이 위가 그것의 내용물을 십이지장 내로 비우게 되는 속도를 증가시키는 것을 의미한다.
따라서, 화합물들은 위 울체의 치료에 유용하다. 위 울체란 위의 내용물을 십이지장 내로 비우게 하는 위의 능력이 손상되는 질환을 의미한다. 이것은 통상적으로 환자에 있어서 불편을 유발시킨다.
또한, 이 화합물들은 위 식도의 역류의 치료에 있어서도 유용하다. 위 식도의 역류란 소량의 위액이 식도의 더 낮은 부분으로 역류되는 증상을 말한다. 산성 위액은 식도의 점막을 자극하여 환자에게 통증 및 불편을 유발시킨다.
상기한 효과를 자극하는 이러한 위의 운동성을 유발시키는데 요구되는 화합물의 양은 사용되는 특정 화합물, 환자, 투여 경로, 환자 증상의 심각성, 환자에 있어서 다른 기초 질환 상태의 존재 및 환자에게 동시에 투여되는 다른 약제에 따라 다양할 것이다. 그럼에도 불구하고, 일반적으로는 환자는 일일 체중 1kg 당 0.01 내지 10mg의 용량 범위에서 반응할 것이다.
일반식(I)의 화합물이 위 운동성을 증가시키는 것을 증명하는 하나의 방법은 다음의 시험 프로토콜(protocol)이다. 수컷 생쥐는 시험에 사용되기 전에 일야 금식시킨다. 일군의 생쥐에는 복강내로 식염수를 투여하고, 다른 군에는 식염수 담체중의 일반식(I)의 화합물 5mg/kg으로 복강내 투여한다.
약제 또는 식염수 대조의 투여 1시간 후에, 생쥐는 10% w/v 목탄, 및 5%w/v 트라가칸트 검을 함유하는 현탁액을 먹이 공급 니들을 보조 사용하여 0.3ml씩 위 내로 투여한다. 15분 후에 생쥐를 죽인다.
위를 외과적으로 제거하고, 중량을 단다. 내용물을 위로부터 세척하고, 이후에 위의 중량을 다시 단다. 이어서, 이 군들을 위의 공복 속도의 지시제로서 세척후에 위의 중량에 있어서의 변화를 이용함으로써 비교한다.
상기한 바와 같이, 화합물은 또한 항정신병 치료제로서 유용하다. 이러한 항정신병 치료 효과를 제공하는데 필요한 화합물의 양은 사용되는 특정 화합물, 환자, 환자 질병의 심각성, 환자에 있어서 다른 질환 상태의 존재 및 투여 방식에 따라 변화할 것이다. 그럼에도 불구하고, 일반적으로 환자의 정신병은 투여당 환자 체중 1kg 당 약 0.01 내지 10mg의 용량 범위의 화합물에 반응할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 도파민 수용체 길항제가 아니다. 그러므로, 이러한 화합물들 중의 하나가 투여되는 환자들은 클로로프로마진, 할로페리돌 및 플루페나진등의 최근에 시판되는 신경 이완제와 관련된 다양한 부작용을 나타내지 않을 것이다.
이러한 화합물들의 항정신병 용도를 증명하는 한가지 방법은 일반적으로 쥐에 있어서 암페타민의 내측 투여를 수반하는 고활성을 차단하는 그들의 능력에 의한 것이다. 다음의 시험 프로토콜은 이러한 활성을 증명하기 위하여 사용될 수 있다.
이러한 약리학적 효과는 간접적으로 측정된다. 이것은 화합물이 쥐가 이전에 회피하는 것을 배운 전기적 쇼크를 회피하는 능력에 미치는 효과를 측정함으로써 이루어진다. 우선, 쥐를 특정 속도, 예를 들면 매 20초마다 1회로 쥐에 전기 충격을 전달할 수 있는 시험용 챔버 중에 놓아야만 한다. 또한, 시험용 챔버는 쥐가 챔버의 한쪽으로부터 다른 쪽으로 움직이는 등의 적절한 회피 행동성을 수행한다면 전기적 충격이 투여되었을 때의 속도를 지연시킬 수 있어야만 한다. 쥐는 쥐가 반응을 지연시키는 행동에 균일하게 놓이도록 하는 것을 배우는 때 까지 규칙적으로 이러한 시험용 챔버에 반복하여 노출되어야만 한다. 쥐가 이러한 행동을 배운 후, 그것은 더 진전된 시험을 위하여 적합하다. 양쪽이 개구된 캐뉼라를 다음의 방법에 따라서 핵 측위 중에 이식한다. 쥐를 마취시키고, 입체 활성 장치 중에 고정시킨다. 작은 구멍을 정합 A 1.5, L 1.41[브레그마(bregma)와 비교함]에서 두골을 통하여 드릴시킨다. [1팍시모(Paximo G.) 및 와트슨(Watson L.), "The Rat Brain in Stereoactic Coordinates", 제2판, Academic Press. 1986년]. 양쪽에 추가적인 구멍을 작은 기계 나사에 대하여 근접하여 드릴시킨다. 20 게이지 캐뉼라를 입체적으로 놓고, 핵(V 6.0, 뇌 표면)1의 1mm 위에 종결시킨다. 치과용 아크릴을 캐뉼라를 고정 나사에 안착시키기 위하여 사용할 수 있고, 25 게이지 바늘을 각각의 캐뉼라에 대한 플럭(plug)으로서 사용할 수 있다.
수술한지 적어도 7일 후에, 쇼크가 투여되는 속도를 지연하는 행동을 시작하는것을 증명하기 위하여, 쥐를 시험용 챔버 중에서 전기적 쇼크에 노출시킨다. 이러한 회피 반응을 증명하는 쥐는 비교 시험에 사용하기에 적합하다.
쥐에게 암페타민(10㎍)을 한쪽 내측에 투여하고, 시험용 챔버 중에서 전기적 쇼크를 주고, 회피 속도를 기록한다.
그 이후로, 쥐에게 내측 캐뉼라를 경유하여 시험 화합물(0.25 ng)을 한쪽에 투여할 수 있다. 시험 화합물 투여 30분 후에, 쥐에게 내측위로 암페타민 10㎍을 한쪽 편에 투여하고, 시험용 챔버 중에서 전기적 쇼크를 주고 그의 회피 속도를 기록한다.
암페타민을 단독 투여한 쥐는 회피 속도의 증가를 나타낼 것이다. 암페타민 및 일반식(I)의 화합물 모두를 투여한 쥐는 이러한 회피 속도의 증가를 나타내지 않을 것이다.
본 발명의 화합물은 안내 압력을 저하시키는 약리학적 활성을 나타낸다. 따라서, 이러한 화합물은 녹내장의 치료에 유용하다.
화합물을, 예를들면 점안제, 안연고 및 안디스크 등의 안과용 제형을 통하여 투여할 수 있다. 본 발명의 점안제는 일반식(I)의 화합물의 1종을 0.1-10 % w/w함유하여야 한다. 통상적으로, 항균성 방부제를 함유하는 완충 등장 용액 중에 용해될 것이다. 안연고는 또한 일반적으로 백색 와셀린 및 광유 등의 적합한 기재와 혼합된 0.1-10 % w/w의 일반식(I)의 화합물의 1종을 항균성 방부제와 함께 함유할 것이다. 안디스크는 통상적으로, 예를들면 소수성 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체 등의 중합체 매트릭스에 의하여 둘러싸인 활성 성분 코어를 함유하도록 제조될 것이다. 이러한 제형 뿐만 아니라 적합한 안과용 약학 담체를 배합하는 특정한 방법은 당업계에 공지되어 있다 [Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 제16판, Mack Publishing Company, 펜실바니아주, 이스톤 소재 (1980년)참조].
통상적으로, 점안제 또는 안연고를 매일 1-4회 투여할 수 있다. 안디스크는 매주 투여할 수 있다.
필요하다면, 일반식(I)의 화합물을 전신적으로 투여하여 안내 압력을 저하시킬 수 있다. 전신 투여의 결과로서 이러한 눈의 혈압 강화 효과를 나타내는 요구되는 화합물의 양은 사용되는 특정 화합물, 환자, 투여 경로, 환자의 녹내장의 심각성, 환자에 있어서 다른 기초 질환 상태의 존재 및 환자에게 동시에 투여되는 다른 약제에 따라 변화할 것이다. 그럼에도 불구하고, 일반적으로 환자의 녹내장은 전신적으로 투여한다면, 일일 0.01-10 mg/kg 용량 범위에 반응할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 불안증의 치료에 유용하다. 즉, 걱정, 두려움 또는 불확실성 등을 해소하거나 또는 경감시키는 것 뿐만 아니라, 심계 항진증, 전율 및 발한 등의 불안증과 관련된 신체적인 변화를 해소시키거나 경감시킨다.
일반식(I)의 화합물은 클로르디아제폭사이드, 디아제팜 및 다른 벤조디아제핀등의 임상 의사에게 시판되는 불안증 제거제와 비교하여 뚜렷한 장점을 갖고 있다. 벤조디아제핀은 일반적으로 불안증의 치료에 통상적으로 사용되는 투여 농도에서는 운동성 기능의 진정 및 손상을 유발시킨다.
일반식(I)의 화합물은 이러한 단점이 없다. 그들은 운동성 기능의 진정 또는 손상을 유발시키지 않으면서, 광범위한 범위에서 불안증 제거 작용을 나타낸다.
상기한 불안증 제거 효과를 나타내는데 요구되는 화합물의 양은 사용되는 특정 화합물, 환자, 투여 경로, 환자의 불안증의 심각성, 환자에 있어서 다른 기초 질환 상태의 존재 및 환자에게 동시에 투여되는 다른 약제에 따라 변화할 것이다. 그럼에도 불구하고, 환자의 불안증은 일일 0.01-10 mg/kg의 용량 범위에서 반응할 것이다.
나아가서, 일반식(I)의 신규 화합물은 통증, 특히 편두통, 혈관성 및 클러스터 두통 및 제3차 신경의 통증의 치료에 유용하다. 또한, 그들은 화학 요법제, 특히 암의 화학 요법 치료로부터 유발되는 구역질 및 구토의 치료에 유용하다. 일반식(I)의 화합물은 또한 약물 중독을 퇴치하는데 유용하다.
과거에, 급성 편두통은 카페인과 함께 공동 투여될 수 있는 에르고타민 및 디하이드로에르고타민 등의 말초 혈관 수축제; 아세틸살리실산 또는 p-아세틸아미노페놀 등의 해열 진통제; 및/또는 사이클라이진 및 티에틸페라진 등의 진토제를 사용하여 치료하였다. 또한, 급성 편두통의 즉각적인 진정은 메토클로프라미드(10mg)를 정맥 내에 천천히 주입시킴으로써 이루어질 수 있다는 것이 보고되었다 [휴즈(J.B. Hughes), Med. J. Aust. 2, 제17권, 제580페이지(1977년)].
5-하이드록시트립타민(5-HT)은 대부분 편두통의 병리학에 있어서 역할을 수행하는 것으로 나타나는 천연 발생 물질이다. 5-HT 및 그의 대사물인 5-하이드록시인돌아세트산의 증가량이 대부분의 편두통 동안 소변 중으로 배출된다. 나아가서, 혈장 및 혈소판 5-HT 농도는 편두통 개시 시에 급격히 하강하고, 두통이 계속되는 동안에 낮은 농도를 유지한다. 더욱이, 편두통의 유발은 특정 환자에 있어서 혈소판 감소증의 기간과 명백하게 관련되어 있다. 5-HT의 활성을 차단하는 화합물은 편두통의 증상 치료에 있어서 유용할 것이다 [포자르드, International Headache Congress 1988년, Advances in Neurology, 제33권, Raven Press, 뉴욕주소재, 1982년 참조].
공지된 편두통 예방 의약, 즉 메틸세르가이드, 프로판올올, 아미트립타일린 및 클로르프로마진은 광범위하게 다른 약리학적 활성을 갖고 있으나, 모두 편두통의 예방을 위하여 임상적으로 사용되는 투여량에서 5-HT D-수용체 길항제이다. 메토클로프라미드는 5-HT3수용체 길항제이고, 구심성 감각 뉴론 상에 존재하는 5-HT3수용체의 차단은 급성 편두통에서 증상 경감을 가져오는 것으로 제안되었다.(포자르드, 상기와 같은 문헌 참조)
슈도트로필 벤조에이트(즉, 벤조일슈도트로핀) 및 3,5-디클로로벤조일트로핀을 포함하는 (-)코카인 및 특정 관련 화합물의 5-HT 수용체 길항제로서의 효력이 보고되었다 [포자르드 등, Eur. J. Pharmacol., 제59권(1979년), 제195-210페이지; 포자르드, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 제326권(1984년), 제36-44페이지]. 메토클로프라미드, 슈도트로필 벤조에이트, 노르 (-) 코카인 및 벤조일트로핀에 대하여 보고된 pA2값은 각각 7.2, 7.0, 7.7 및 7.2인 반면에, 동일한 방법에 의하여 3,5-디클로로벤조일트로핀에 대하여 결정된 pA2값은 9.3이다 [포자르드 등, Eur. J. Pharmacol., 제49권, (1978년) 제109-112 페이지; 포자르드, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 제326권 (1984년), 제36-44페이지], 더블-바인드(double-bind) 임상 시험에서, 3,5-디클로로벤조일트로핀은 급성 편두통에 대한 효과적인 치료가 입증되었다[로이지(C. Loisy)등, Cephalalgia, 제5권 (1985년) 제79-82페이지]. 7.7-13.6의 5-HT M-수용체의 차단에 대한 PA2값을 갖는 일련의 트로핀 에스테르는 문헌[리챠드슨 (Richardson)등, Nature, 제316권 (1985년)제26-131 페이지]에 기재되어 있다.
추가로, 메토클로프라미드, 3,5-디클로로벤조일트로핀 및 (3α-트로파닐)-1H-인돌-3-카르복실산 에스테르를 포함하는 5-HT3수용체를 차단하는 화합물들은 동물 실험 모델에서 암 화학 요법제에 의하여 유발되는 구역질 및 구토를 예방하는데 매우 효과적이다 [마이너(W.D. Miner)등, Brit. J. Pharmacol., 제88권,(1986년) 제374페이지; 마이너 앤드 생거(W.D. Miner and G. J. Sanger), Brit. J. Pharmacol., 제88권 (1986년) 제497-499페이지; 코스탈(B. Costall)등., Neuropharmacology, 제25권 (1986년) 제959-961페이지]. 세포 독성 의약 유발성 구토는 5-HT 수용체 기작을 포함한다고 믿어진다 [마이너 앤드 생거, Brit. J. Phrmacol., 제88권, (1986년), 제497-499페이지]. 따라서, 일반식(I)의 화합물들은 상기 5-HT3수용체를 효과적으로 차단시키기에 충분한 양으로 투여하는 경우에 세포 독성 의약 유발성 구토의 치료에 유용하다.
일반식(I)의 화합물이 항편두통 및 항구토 효과를 나타내는 용량 범위는 사용되는 특정 화합물, 환자 투여 경로, 환자 증상의 심각성, 환자에 있어서 기초 질환 상태의존재 및 환자에게 동시 투여되는 다른 약제에 따라 변화할 것이다. 그럼에도 불구하고, 일반적으로 환자의 증상은 일일 0.01-10mg/kg의 용량 범위에서 반응 할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 수면 질식을 처치하는데 있어서의 약리학적 작용을 나타낸다. 수면 질식은 호흡의 자동 조절의 정지의 일시적인 유발 조건을 말하며, 폐포 환기의 결과를 가져오며 수면시 더욱 뚜렷하게 된다.
일반식(I)의 화합물이 수면 질식을 처치한다는 것을 증명하는 1가지 방법은 위스타(Wistar) 쥐에 있어서 5-HT 또는 5-HT 효능제의 거환을 정맥내 주입하여 질식을 유발시키고, 본 발명의 화합물을 정맥내 주입하는 것이다. 호흡 파라미터 및 정신 신경 작용이 추적될 수 있다. 이러한 방법은 본 명세서 중에 참고로 인용된 문헌 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 제260권(2); 제917-924페이지 (1991년)]에 기재되어 있다.
일반식(I)의 화합물이 수면 질식의 처치에 있어서 그들의 효과를 나타내는 용량 범위는 사용되는 특정 화합물, 환자, 투여 경로, 환자의 증상의 심각성, 환자에 있어서 다른 기초 질환 상태의 존재 및 환자에게 동시에 투여되는 다른 약제에 따라 변화할 것이다. 그럼에도 불구하고, 일반적으로 환자의 증상은 0.01-10 mg/kg의 용량 범위에서 반응할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 급성 설사증의 치료에 있어서 약리학적 작용을 나타낸다. 급성 설사증은 결장 운동성의 변경의 결과인 것으로 믿어진다. 환자들은 변비 또는 설사 및 통증으로 불평한다. 5-HT3길항제는 급성 설사증을 치료하는데 사용될 수 있다.[Gut 제31권 : A1174 (1990년)); Gastroenterology 제98권 : A 394 (1990년); Gastroenterology 제100권 : A468 (1991년); Gut 제32권 : A 1228(1991년)].
일반식(I)의 화합물이 급성 설사증을 치료하는 그들의 능력을 나타내는 용량 범위는 사용되는 화합물, 환자의 증상 및 투여 경로 등에 따라 변화할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 일반적으로 환자의 증상은 일일 0.01-10 mg/kg의 용량 범위에서 반응할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 목적하는 효과를 달성하기 위하여 다양한 방식으로 투여할 수 있다. 화합물은 통상적으로 경구 또는 비경구(피하, 정맥내, 근육내)로 투여된다. 또한, 그들은 좌약으로 투여될 수 있다. 상기한 바와 같이, 안과용 제제는 또한 녹내장을 치료하는 경우에 사용될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지제, 멜트제, 분말제, 현탁제 또는 에멀젼제 등의 고상 또는 액상 제형으로 조제될 수 있다. 고상 단위 제형은, 예를 들면 계면 활성제, 윤활제 및 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분등의 불활성 충진제를 함유하는 통상적인 젤라틴 형태의 캡슐일 수 있거나 또는 그들은 서방형 제제일 수 있다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분 등의 통상적인 정제 기재를 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 감자 전분 또는 알겐산 등의 붕해제 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제와 혼합하여 타정할 수 있다. 액제는 당업계에 공지된 현탁제, 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성 제약상 허용되는 용매 중에 유효 성분을 용해시킴으로써 제조한다.
비경구 투여를 위하여, 화합물을 생리학상 허용되는 제약 담체 중에 용해시키고, 용액 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 적합한 제약상 담체의 예로는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토오스 용액, 에탄올 또는 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일이 있다. 제약상 담체는 또한 당업계에 공지된 것과 같은 방부제 및 완충제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 효과를 얻기 위하여 다양한 방식으로 투여할 수 있다. 화합물을 치료할 환자에게 단독 또는 약제의 형태로 경구 또는 비경구, 예를 들면 피하 또는 정맥내로 투여할 수 있다. 그들은 또한 흡입 또는 좌약으로 투여할 수 있다. 투여되는 화합물의 양은 다양하고, 편두통 경감 유효량 또는 세포 독성 의약 구토증의 유효량일 수 있다.
환자 및 투여 방식에 따라, 투여 화합물의 양은 광범위하게 다양하여 투여당 체중 1kg당 약 0.01-10mg, 일반적으로 0.03-3.0mg을 제공한다. 이러한 화합물의 단위 투여량은, 예를 들면 화합물을 약 0.5-100mg, 일반적으로 1-50mg 및 바람직하게는 3-30mg을 함유할 수 있고, 예를 들면 일일 1-4회 투여할 수 있다.
"단위 제형"이란 용어는 본 명세서 중에서 유효 성분의 양을 희석제 또는 담체와 혼합 또는 배합하여 함유하는 단일 또는 복수 투여 형태를 의미하며, 상기 양은 1회 이상의 규정 단위가 단일 치료 투여를 위하여 정상적으로 요구되는 양이다. 액제 또는 스코어(score) 정제 등의 복수 투여 형태의 경우에 있어서, 상기 규정 단위는 복수 투여 형태의 액제 5ml (티스푼) 또는 스코어 정제의 1/2 또는 1/4 등의 일 분획일 것이다.
본 발명의 특정 제제는 소위 제약업계에 공지된 방식으로 제조하고, 일반적으로 본 발명의 1종 이상의 유효 화합물을 그의 제약상 허용되는 담체와 혼합 또는 배합시키는 것으로 이루어진다. 유효 성분은 일반적으로 담체와 혼합될 수 있거나 또는 희석제에 의하여 희석될 수 있거나 또는 캡슐, 사키(sachet), 카세(cachet), 종이 또는 다른 용기 중에 포함되거나 또는 캡슐화될 것이다. 담체 또는 희석제는 유효 성분을 위한 담체, 부형제 또는 매질로서 역할하는 고상, 반고상 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 희석제는 공지되어 있다. 이러한 제제의 제조 방법의 기재에 대하여는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 펜실바니아주, 이스톤 소재]을 참조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여할 수 있다. 이것은 단순히 투여될 화합물의 용액을 제조함으로써, 바람직하게는 다른 부형제의 존재 또는 부재 하에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 등의 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매를 사용하여 이루어질 수 있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장기 및 다공성 막 형태 또는 다양한 고상 매트릭스의 패치를 사용하여 이루어질 것이다.
특정의 적합한 경피 장치는 미합중국 특허 제3,742,951호, 동 제3,797,494호, 동 제3,996,934호 및 동 제4,031,894호에 기술되어 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 그것의 정합 표면중의 하나, 다른 정합 표면을 한정하는 유효 성분 투과성 접착층 및 접합면 사이에 개재된 유효 성분을 함유하는 1종 이상의 저장기를 함유하는 백킹멤버(backing member)를 함유한다. 별법으로, 유효 성분은 투과성 접착층을 통하여 분산된 다수의 미세 캡슐 중에 포함될 수 있다. 한편의 경우에, 유효 성분은 막을 통하여 수용자의 피부 또는 점막과 접촉된 유효 성분 투과성 접착층으로 저장기 또는 미세 캡슐로부터 연속적으로 운반된다. 유효 성분이 피부를 통하여 흡수된다면, 유효 성분의 조절 및 규정된 흐름이 수용자에게 투여된다. 미세 캡슐의 경우에 있어서, 캡슐화제는 또한 막으로서 작용할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물을 경피 투여하기 위한 또 다른 장치에 있어서, 제약상 유효 화합물은 목적하는 점진적이고, 일정하고, 조절된 속도로 운반되는 매트릭스중에 포함된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공 흐름을 통한 화합물의 방출에 투과성이 있다. 방출은 속도가 조절된다. 막이 필요없는 이러한 시스템은 미합중국 특허 제3,921,636호에 기재되어 있다. 2종 이상의 방출이 이러한 시스템 중에서 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우에 일어난다. 제약상 유효 화합물은 용해되어 매트릭스 그 자체를 통하여 확산한다. 미세다공 흐름에 의한 방출은 제약상 유효 화합물이 매트릭스의 다공 중의 액체 층을 통하여 전달된다.
따라서, 요약하면 5-HT3수용체를 차단하는 그들의 작용에 의한 화합물은 화학 요법상 유도되는 구역질 및 구토의 치료, 항불안증의 치료, 편두통, 혈관성 및 클러스터 두통 및 3차 신경통과 관련된 통증의 치료, 부정맥의 치료, 인식 장애, 정신병, 예를 들면 정신 분열증의 치료, 약물 중독 퇴치, 녹내장의 치료, 위 운동의 자극, 수면 질식의 처치 및 급성 설사증의 치료를 위한 최종 용도를 갖는다.
화학 요법제로서 유용한 것으로 밝혀진 화학 화합물의 많은 부류에 대하여 일반적으로 사실인 것과 같이, 특정한 아부류 및 특정 화합물은 다른 것들에 비교하여 바람직하다. 본 출원 중에서는 A가 =H2, =O 또는 (H)(OH)를 나타내는 화합물이 바람직하고, n이 2 또는 3인 화합물들이 바람직하고, X 및 Y가 둘다 산소이거나 둘다 황인 화합물들이 바람직하고, R1이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물들이 바람직하고, R2가 H, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, OH인 화합물이 바람직하고, Q가 일반식(a), (b) 및 (c)의 군인 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물에는, 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-7-벤조푸란카르복스아미드, (Z-트랜스)-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시이미노-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 모노메탄설포네이트, 트랜스-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-N-[옥타하이드로스피로[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-일]-인돌-1-카르복스아미드, 모노하이드로클로라이드, 1-메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 메탄설포네이트, 헤미하이드레이트, (E-트랜스)-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시이미노-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-[옥타하이드로스피로-[1,3-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-일]-7-벤조푸란카르복스아미드, 모노하이드로클로라이드, 트랜스-1-메틸-N-(옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 모노메탄설포네이트, 트랜스-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드, 모노메탄설포네이트, 시스-메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 모노메탄설포네이트, 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-7-벤조푸란카르복스아미드, 모노메탄설포네이트, 시스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 모노메탄설포네이트 및 (트랜스)-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 메탄설포네이트, 하이드레이트가 있다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 수화물, 호변이성체, 입체 이성체, 기하 이성체 및 그의 제약상 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염.
    상기 식에서, A는 =O, -(H)(OH), =NOH, 또는 -X-(CH2)n-Y-(여기에서, n은 2이고, X 및 Y는 O 또는 S임)이고, R1은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며, R2는 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬메톡시, OH, -CN 또는 C(O)NH2이고, Z는 O, S 또는 NR1이며, Q는 하기 일반식의 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 잔기(c)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 전기(e)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 잔기 Q가 (a) 및 (d)로 이루어진 군의 잔기 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 잔기(e)가 위치 3에서 두개의 R1치환체들을 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 =NOH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (Z-트랜스)-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시이미노-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드; 트랜스-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-N-[옥타하이드로스피로[(1,3)-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-일]-1H-인돌-1-카르복스아미드; (E-트랜스)-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시이미노-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드; 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,3-디메틸-N-[옥타하이드로스피로-[1,3-디옥솔란-2,3'-(2,6)-메타노-2'H-퀴놀리진]-8'-일]-7-벤조푸란카르복스아미드; 트랜스-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인돌-1-카르복스아미드; 트랜스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드; 트랜스-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드; 시스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드; 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-(옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-7-벤조푸란카르복스아미드; 트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일]-7-벤조푸란카르복스아미드; 시스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드; (-) 및 ( +)-트랜스-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-7-벤조푸란카르복스아미드; 및 (+)-트랜스-1-메틸-N-(옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
  8. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식에서, A'는 =H2또는 -X-(CH2)2-Y 또는 -X-(CH2)3-Y (여기에서, X 및 Y는 O 또는 S 임)이다.
  9. 하기 일반식(6)의 디아민 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 QCOOH의 산의 반응성 등가물과 반응시키고, 임의로 반응시에 적합한 보호기를 사용하여 Q의 적합한 잔기를 보호하고, 반응에 이어서 임의로 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에서, A는 =O,=(H)(OH), =NOH 또는 -X-(CH2)n-Y- (여기에서,n은 2이고, X 및 Y는 O 또는 S 임)이고, A'은 =H2또는 -X-(CH2)2-Y 또는 -X-(CH2)3-Y (여기에서, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같음)이며, R1은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고, R2는 H, 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬메톡시, OH, -CN 또는 C(O)NH2이며, Z는 O, S 또는 NR1이고, Q는 하기 일반식의 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭 잔기이다.
KR1019920010016A 1991-06-11 1992-06-10 메타노교량 결합된 퀴놀리진의 아미드 동족체 유도체 KR100234926B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91401550.8 1991-06-10
EP91401550A EP0517984A1 (en) 1991-06-11 1991-06-11 Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930000518A KR930000518A (ko) 1993-01-15
KR100234926B1 true KR100234926B1 (ko) 1999-12-15

Family

ID=8208580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920010016A KR100234926B1 (ko) 1991-06-11 1992-06-10 메타노교량 결합된 퀴놀리진의 아미드 동족체 유도체

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0517984A1 (ko)
JP (1) JP3377227B2 (ko)
KR (1) KR100234926B1 (ko)
AT (1) ATE214392T1 (ko)
AU (1) AU649836B2 (ko)
CA (1) CA2070573C (ko)
DE (1) DE69232473T2 (ko)
DK (1) DK0518767T3 (ko)
ES (1) ES2173863T3 (ko)
FI (1) FI112866B (ko)
HU (1) HU212735B (ko)
IE (1) IE921874A1 (ko)
IL (1) IL102132A (ko)
NO (1) NO305124B1 (ko)
NZ (1) NZ243031A (ko)
PT (1) PT518767E (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508287A (en) * 1992-02-24 1996-04-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2,6-methano-2H-quinolizin derivative as 5-HT3 -receptor antagonist
JPH07504192A (ja) * 1992-02-24 1995-05-11 メレルダウファーマス−ティカルズ　インコーポレイテッド ５−ｈｔ３受容体拮抗剤としての２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン誘導体
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2765107B1 (fr) * 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
BR9815098A (pt) 1997-11-14 2000-10-10 Akzo Nobel Nv Uso de mirtazapina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para o tratamento de apnéias do sono em um aninal.
CA2321900C (en) 1998-02-27 2011-07-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Agents with serotonin-related activity for the treatment for sleep apnea
US7160898B2 (en) 2001-12-14 2007-01-09 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pharmacological treatment for sleep apnea
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
US8512751B2 (en) 2004-12-20 2013-08-20 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
TW200734339A (en) * 2006-01-05 2007-09-16 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Forms of dolasetron mesylate and processes for their preparation
CN101774971B (zh) * 2010-02-10 2011-07-27 山东众诚药业股份有限公司 高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0330824A1 (en) * 1988-03-01 1989-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmias

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB219363A (en) * 1923-03-24 1924-07-24 Abraham Preston Improvements in or in connection with bed couches
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8829079D0 (en) * 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0330824A1 (en) * 1988-03-01 1989-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmias

Also Published As

Publication number Publication date
CA2070573C (en) 2003-04-15
AU1803792A (en) 1992-12-24
HU212735B (en) 1996-10-28
NO922270D0 (no) 1992-06-10
JP3377227B2 (ja) 2003-02-17
DE69232473T2 (de) 2002-11-21
HU9201939D0 (en) 1992-08-28
EP0517984A1 (en) 1992-12-16
JPH05202044A (ja) 1993-08-10
ATE214392T1 (de) 2002-03-15
NO922270L (no) 1992-12-14
EP0518767A2 (en) 1992-12-16
IL102132A (en) 1996-10-31
EP0518767B1 (en) 2002-03-13
IE921874A1 (en) 1992-12-16
DK0518767T3 (da) 2002-07-01
PT518767E (pt) 2002-09-30
CA2070573A1 (en) 1992-12-12
FI922695A (fi) 1992-12-12
EP0518767A3 (en) 1993-05-05
FI922695A0 (fi) 1992-06-10
KR930000518A (ko) 1993-01-15
FI112866B (fi) 2004-01-30
DE69232473D1 (de) 2002-04-18
AU649836B2 (en) 1994-06-02
HUT61549A (en) 1993-01-28
IL102132A0 (en) 1993-01-14
NZ243031A (en) 1994-02-25
ES2173863T3 (es) 2002-11-01
NO305124B1 (no) 1999-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5011846A (en) Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
KR100263414B1 (ko) 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체
KR100234926B1 (ko) 메타노교량 결합된 퀴놀리진의 아미드 동족체 유도체
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
JPH02256670A (ja) インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とするセロトニン３受容体拮抗剤
US5955470A (en) Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
IE83573B1 (en) Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
JPH08502273A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド
WO1995009167A1 (fr) Derive d'indoline et antagoniste du recepteur 5-ht3 contenant ce derive et utilise comme ingredient actif
KR19990028395A (ko) (ｒ)-5-브로모-ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물.
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
JP4021481B2 (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
EP1438307A2 (en) Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-ht2b receptor antagonist
AU2002350603A1 (en) Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-ht?2b? receptor antagonist
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
EP0329932B1 (en) Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments
JPH09512025A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼アンタゴニストとしての三環式誘導体
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
WO1995009168A1 (fr) Compose d'indoline et antagoniste des recepteurs de 5-ht3 contenant ce compose comme principe actif
CZ286649B6 (cs) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP2000507254A (ja) アザスピロ誘導体
CA2195157A1 (en) (1h-indol-4-yl)-piperidine or tetrahydropyridine ethylamines and ethylcarboxamides
JP3035745B2 (ja) 縮合チオフェン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110811

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term