KR19990028395A - (ｒ)-5-브로모-ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물. - Google Patents

(ｒ)-5-브로모-ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물. Download PDF

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도모따께 다께시
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)
[화학식 Ⅰ]
로 나타나는 화합물 및 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염을 개시한다.
본 화합물은, 강한 셀로트닌 (S3) 및 도파민 (D2) 수용체 길항작용에 근거하는 우수한 제토작용을 나타내고, 제토제로서, 각종 질환, 약물투여 등에 수반되는 여러 가지의 소화기증상의 처치 또는 예방에 이용할 수 있다.

Description

(Ｒ)-5-브로모-Ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1Ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물.
일본국 공개특허공보 평5-92959 호 공보에는, 하기 화학식 (A)
[식중, R1및 R2는 동일 또는 다르게, 각각 수소원자, 저급알킬기, 치환기를 갖는 저급알킬기를 의미하고, R3는 동일 또는 다르게, 각각 수소원자, 저급알킬기 등을 의미하며, R5는 동일 또는 다르게, 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 아미노기, 모노치환 또는 디치환아미노기 등을 의미하고, Het 는 단환성 헤테로아릴기 또는 1H-인다졸릴기 이외의 이환성 헤테로아릴을 의미하며, q 는 0, 1 또는 2 를 의미하고, s 는 1, 2 또는 3 을 의미하며, B 는 -CXNR6(CH2)r- 등을 의미하고, 여기에서 R6은 수소원자, 저급알킬기를 의미하며, X 는 산소원자 또는 황원자를 의미하고, r 은 0, 1, 2 또는 3 을 의미하며, m 은 1, 2, 3 또는 4 를 의미하고, n 은 1, 2 또는 3 을 의미한다.]
로 나타나는 화합물이, 넓게 개시되어 있고, 그리고 Het 는 피리딜을 나타낼 수 있는 것이 기재되어 있지만, Het 가 3-피리딜기인 화합물로서 구체적으로 기재되어 있는 것은, 하기 화학식
으로 나타나는 실시예 37 의 화합물뿐이다. 이 실시예 37 의 화합물은 3-피리딜기가 미치환이고, 또한 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀의 4 위가 메틸기인 점에서, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물과는 구조상 명확히 상이하다.
또, 상기 공보에는, 상기 화학식 (A) 의 화합물이, 세로토닌 S3(5-HT3) 수용체에 길항하여, 급성·만성위염,위·십이지장궤양 등의 질환에서의 식욕부진, 오심, 구토, 복부팽만감 등, 또는 항암제투여시, 방사선조사시, 동요병 등의 오심 도는 구토의 치료 및 예방에 이용할 수 있다고 기재되어 있지만, 도파민 (D2) 수용체 길항작용에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.
또, WO93/08186 에는, 하기 화학식 (B)
(식중, R1은 C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알콕시 ; R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 원하면 1 또는 2 개의 C1-6알킬로 치환될 수도 있는 아미노 ; R3은 수소, 할로 또는 C1-6알킬 ; L 은 O 또는 NH ; 및 Z 는 디-아자환식 또는 아자 이환식 측쇄를 나타낸다)
로 표시되는 화합물이 개시되어 있고, 그리고 상기 화합물은 5-HT3길항제로서, 동통, 구토, 중추신경계장해 및 위장장해의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다고 기재되어 있지만, 도파민 (D2) 수용체 길항작용에 대해서는 아무런 기재도 없다.
상기 WO93/08186 에서는, 디-아자환식 측쇄 (Z) 의 적당한 예의 하나로 상기 일본국 공개특허공보 평5-92959 호 공보의 패이턴트 패밀리인 EP-A-358903 이 인용되어 있는데, WO93/08186 에는 상기 화학식 (A) 에 나타나는 디-아자환식 측쇄를 갖는 화합물은 구체적으로는 조금도 개시되어 있지 않고, WO93/08186 은 본 발명의 화합물을 조금도 시사하는 것은 아니다.
한편, 도파민 (D2) 수용체 길항제인 돈페리돈 (화학명 : 5-클로로-1-[1-[3-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]-4-피페리디닐]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 ; 예를 들면, Merck Index, 제 11 판, 3412(1989)참조] 는, 각종 소화기증상에 수반되는 구토나 소아의 상기도감염증에 수반되는 구토에 대하여 효과가 있지만, 시스플라틴 등의 항암제 투여시에 일어나는 구토에 대해서는 충분한 효과가 있다고는 할 수 없다.
최근, 항암제 투여시에 발생하는 구토를 선택적이면서 강력하게 억제하는 약제로서, 세로토닌(S3) 수용체 길항제가 개발되어, 현재, 염산글라니세트론 [화학명 : 엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드염산염 ; 예를들면, Merck Index, 제 12 판, 4443(1989)참조], 염산온단세트론 [화학명 : 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온염산염 ; 예를 들면, Merck Index, 제 11 판, 6802(1989)참조], 및 염산아제세트론 [화학명 : (±)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-클로로-3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-8-카르복사미드염산염 ; 예를 들면, Drugs of the Future, 18(3), 206-211(1993)참조] 가 임상적으로 사용되고 있다. 그러나, 이들의 세로토닌(S3) 수용체 길항제는, 그 임상응용이 주로 항암제 등의 투여시에 일어나는 구토에 한정되어 있고, 또, 지연성의 구토 (late emesis) 에 대해서는 효과가 충분하지 않다고 되어 있다.
이와 같이, 특정의 구토에 대하여 유효한 약제는 존재하지만, 여러 가지의 원인에서 유래하는 구토를 강력하게 억제하는 적용범위가 넓은 제토제는 아직 개발되어 있지 않고, 따라서, 폭넓은 스펙트럼을 갖는 제토제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은, 세로토닌 S3(이하, 5-HT3라고도 함) 및 도파민 (D2) 의 양수용체에 강력하게 길항작용을 나타내는 신규인 (R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드, 그의 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은, 강력하고 선택적인 세로토닌(S3) 수용체 길항물질에 대한 일련의 연구과정에서, 세로토닌(S3) 수용체 길항작용에 더하여 도파민 (D2) 수용체 길항작용을 갖는 물질이 여러 가지의 구토에 대하여 유효하다는 생각에 이르러, 세로토닌(S3) 수용체에 길항작용을 갖는 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 유도체에 도파민 (D2) 수용체 길항작용을 갖게하는 각종의 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 유도체를 합성하여, 스크리닝을 실시한 결과, 이번에 하기 화학식 (I)
로 표시되는 (R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드가 상기 목적에 합치되어, 폭넓은 스펙트럼의 제토작용이 있는 것을 발견하였다.
이렇게 하여, 본 발명은, 상기 화학식 (I) 로 나타나는 (R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드 및 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염을 제공한다. 또, 본 발명은, 상기 화합물의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화합물을 함유하는 의약조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조를 위한 중간체를 제공한다.
화학식 (I) 로 나타나는 화합물의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 및 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 말론산염, 젖산염, 사과산염, 구연산염, 주석산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염은 수화물 및/또는 용매화물로서 존재하는 일도 있어, 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기 화학식 (Ⅱ)
로 나타나는 화합물 또는 그의 반응성유도체를 하기 화학식 (Ⅲ)
로 나타나는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅱ) 의 화합물의 반응성유도체로서는, 예를 들면, 저급알킬에스테르 (특히 메틸에스테르), 활성에스테르, 산무수물, 산할라이드 (특히, 산클로리드) 등을 들 수 있다. 활성에스테르의 구체예로서는, p-니트로페닐에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신산이미드에스테르 등을 들 수 있다. 산무수물로서는 대칭 산무수물 또는 혼합 산무수물의 어느 것으로나 사용할 수 있고, 혼합 산무수물의 구체예로서는, 크롤탄산에틸, 크롤탄산이소부틸과 같은 크롤탄산알킬에스테르와의 혼합 산무수물, 크롤탄산벤질과 같은 크롤탄산아랄킬에스테르와의 혼합 산무수물, 크롤탄산페닐과 같은 크롤탄산아릴에스테르와의 혼합 산무수물, 이소길초산, 피발산과 같은 알칼산과의 혼합 산무수물 등을 들 수 있다.
출발물질로서 화학식 (Ⅱ) 의 화합물 그의 자체를 이용하는 경우에는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐디숙신산이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록실린, 디페닐포스포릴아지드, 프로판포스폰산무수물, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄·헥사플루오로포스페이트 등의 축합제의 존재하에 상기의 반응을 실시할 수 있다.
화학식 (Ⅱ) 의 화합물 또는 그의 반응성유도체와 화학식 (Ⅲ) 의 화합물과의 반응은, 용매중 또는 무용매하에 실시된다. 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 아세트산에틸, 아세톤, 아세트니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜, 물 등을 들 수 있고, 이들의 용매는 각각 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응은 필요에 따라 염기의 존재하에 실시할 수 있고, 그 때에 사용할 수 있는 염기의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알칼리, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소알칼리, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기 등을 들 수 있다. 반응온도는, 통상, 약 -30 ℃ ∼ 약 200 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 약 150 ℃ 의 범위내로 할 수 있다. 또, 화학식 (Ⅲ) 의 화합물은, 화학식 (Ⅱ) 의 화합물 또는 그의 반응성유도체 (1) 몰에 대하여, 일반적으로, 1 몰 ∼ 3 몰, 바람직하게는 1 몰 ∼ 1.5 몰의 비율로 반응에 이용할 수 있지만, 경우에 따라서는 대과잉량으로 이용하여 염기로서의 역할을 겸하게 할 수도 있다.
출발물질로서 이용되는 화학식 (Ⅱ) 의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 (1) 에 나타내는 공정에 의해 제조할 수 있다. 각 공정의 구체적인 조건은 후기 참고예 1 에 나타냈다.
상기 식중, R1은 선형 또는 분지형의 C1∼ C6알킬기를 의미한다.
또, 출발물질로서 이용되는 화학식 (Ⅲ) 의 화합물은, 종래의 문헌에 기재되지 않은 신규인 화합물로, 예를 들면, 하기 반응식 (2) 에 나타내는 공정에 의해 제조할 수 있다. 각 공정의 구체적인 조건은 하기 실시예 2 에 나타냈다.
상기 식중, Et 는 에틸기를 의미하고, Z1은 tert-부톡시카르보닐기, 트리페닐메틸기, 아세틸기와 같은 아미노기의 보호기를 의미하며, Z2는 경우에 따라 염소원자, 브롬원자, 메톡시 또는 니트로로 치환될 수도 있는 벤질옥시카르보닐기를 의미하고, R2는 수소원자, 할로겐원자, C1∼ C3알킬기 또는 C1∼ C3알콕시기를 의미하며, R1은 상기의 의미를 갖는다.
상기 화학식 (Ⅲ) 의 화합물은 제조방법에 따라서는 산부가염으로 얻을 수도 있다. 그의 산부가염으로서는, 예를 들면, 상기 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염을 들 수 있고, 구체적으로는, 염산염, 브롬수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 및 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 말론산염, 젖산염, 사과산염등, 구연산염, 주석산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 상기 제법에 의하면, 출발물질인 화학식 (Ⅲ) 의 화합물의 입체배치가, 생성물인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에서 그대로 유지된다.
상기 제법에 의해 생성되는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은, 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등의 상법에 의해 단리, 정제할 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 화학식 (Ⅲ) 의 화합물은, 반응·처리조건 등에 의해, 유리염기 또는 산부가염의 형태로 얻어진다. 산부가염은, 상법, 예를 들면, 탄산알칼리, 수산화알칼리와 같은 염기로 처리함으로써 유리염기로 변경할 수 있고, 한편, 유리염기는, 상법에 따라 각종의 산으로 처리함으로써 산부가염으로 유도할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물 및 하기의 대조화합물에 대한 약리시험결과를 나타내고, 본 발명의 화합물의 약리작용의 특징을 설명한다.
(1) 돈페리돈 : 제토제 또는 소화관기능 개선제로서 임상적으로 사용되고 있는 선택적 도파민 (D2) 수용체 길항제
(2) 염산온단세트론 : 제토제로서 항암제 투여시에 임상적으로 사용되고 있는 선택적 세로토닌(S3) 수용체 길항제
(3) 염산그라니세트론 : 제토제로서 항암제 투여시에 임상적으로 사용되고 있는 선택적 세로토닌(S3) 수용제 길항제
(4) 염산메트크로플라미드 : 제토제 또는 소화관기능 개선제로서 세계적으로 넓게 사용되고 있는 약제 [화학명 : 4-아미노-5-클로로-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드·디염산염 1 수화물 ; 예를 들면, Merck Index,제 11 판, 6063(1989) 참조]
A.도파민 (D2) 수용체 및 세로토닌(S3) 수용체에 대한 작용에 대하여
시험예 1: 도파민 (D2) 수용체 결합작용 및 세로토닌(S3) 수용체 결합작용 (in vitro 리셉터 바인딩 어세이)
Creese, I. 외 [Eur.J.Pharmacol., 46,337(1977)참조] 및 Peroutka, S.J. 및 Hamik, A. [Eur. J. Pharmacol.,148, 297(1988) 참조] 의 방법에 준거하여, 각각 도파민 (D2) 및 세로토닌(S3) 수용체 길항작용을 실시하였다. 수용체 표본으로서 마우스 뇌에서 조제한 조제 (粗製) 의 시냅트좀막 분획을, 또 표식 리간드로서 [3H]스피페론(D2) 및 [3H]키파딘 (S3)을 이용하였다. 수용체 표본과 각각의 표식 리간드를 함유하는 완충액 (최종용량 1 ㎖)을 여러 가지의 농도의 시험화합물의 존재하에서 일정시간 인큐베이터한 후, 수용체에 결합한 방사성 리간드를 셀하베스터 (브란델사 제조) 를 이용하여 필터상에 분리하였다. 필터상의 방사활성을 액체 신티레이션 카운터로 측정하여 전결합량을 구하였다. 또, 동시에 측정한 비표식 리간드 [스피페론 (D2) 및 [3H]키파진(S3)] 의 과잉존재하에서의 결합량을 비특이적 결합량으로 하고, 이것을 전결합량에서 빼냄으로써 특이적 결합량을 구하였다. 시험화합물이 표식 리간드의 특이적 결합을 50 % 제어하는 농도 (IC50값) 를 프로비트법으로 산출하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타냈다.
시험예 2: von Bezold-Jarisch 반사제어작용 (항세로토닌(S3) 작용)
본 시험은, Fozard 외의 방법 [Arch. Pharmacology, 326, 36-44(1984) 참조] 에 준하여 실시하였다. 비스터계 웅성 마우스 (체중 250-350 g) 를 우레탄 (1.5 g/㎏, 복강내) 으로 마취하여, 등에 고정하였다. 심전도 (제 2 유도) 를 도출하여, 심박 타코미터를 통하여 심박수를 잉크로 오시로스코프상에 기록하였다. 2-메틸세로토닌(세로토닌(S3) 아고니스트)을 10-30 ㎍/㎏ 정맥내 투여하면, 일과성의 심박수의 감소, 즉 von Bezold-Jarisch 반사가 일어난다. 2-메틸실로트닌의 일정량을 15 분 간격으로 반복하여 투여하고, 안정된 반응이 얻어진 후, 시험화합물을 2-메틸세로토닌투여 3 분전에 정맥내 투여하였다. 시험화합물 투여전의 반응에 대하는 투여후의 반응의 제어율을 산출하고, 프로비트법으로 50 % 억제하는 유효량 (ED50값)을 구하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타냈다.
시험화합물 시험예 1IC50(nM) 시험예 2ED50(㎍/㎏)von Bezold-Jarisch반사억제작용
D2 S3
실시예 1 의 화합물 11.7 1.0 1.9
돈페리돈 14 〉1000 〉10000
염산온단세트론 〉100000 4.2 1.1
염산그라니세트론 〉100000 2.0 0.26
염산메토크로플라미드 630 880 181
상기 표 1 에 나타낸 결과에서 명확한 바와 같이, 실시예 1 의 화합물은, 선택적인 도파민 (D2) 수용체 길항제로서 공지된 돈페리돈과 동등이상으로 우수한 도파민 (D2) 수용체 길항작용과, 선택적인 세로토닌(S3) 수용체 길항제로서 공지된 염산온단세트론 및 염산그라니세트론을 능가하는 강력한 세로토닌(S3) 수용체 길항작용을 갖고 있고, von Bezold-Jarisch 반사억제작용에서도, 염산온단세트론에 필적하는 우수한 작용을 갖고 있다. 또한, 세로토닌(S3) 및 도파민 (D2) 수용체의 양방에 결합작용을 나타내는 제토제로서 염산메토크로플라미드가 알려져 있지만, 그의 양수용체로의 결합작용은 실시예 1 의 화합물에 비하여 훨씬 약하다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은, 세로토닌(S3), 및 도파민 (D2) 의 양수용체에 대하는 강한 길항작용을 갖고 있고, 여러 가지의 원인에서 유래하는 구토를 억제하는 폭넓은 스펙트럼을 갖는 제토제로서의 사용이 기대된다.
B. 제토작용에 대하여
시험예 3: 아포몰히네 유발구토에 대한 억제작용
1 군 3 ∼ 4 마리의 비클견 (체중 8 ∼ 15 ㎏)을 이용하여, 아포몰히네에 의해 유발되는 구토에 대한 시험화합물의 억제작용을 검토하였다. 이 시험은 도파민 (D2) 차단제의 검출법으로서 일반적으로 이용되고 있다. 0.5 % 트라간드 용액에 용해 또는 현탁된 소정용량의 시험화합물을 경구투여하고, 2 시간 후에 염산아포몰히네 (0.3 ㎎/㎏) 를 등의 피하에 주사하고, 그 후 1 시간에 걸쳐 구토회수를 세었다. 시험화합물 투여군의 구토회수를 대조군의 그것과 비교한 억제율을 산출하여, 프로비트법으로 50 % 억제하는 유효량 (ED50값)을 구하였다. 결과를 하기의 표 2 에 나타냈다.
시험예 4: 페릿 (ferret;흰족제비)의 시스플라틴 유발구토에 대한 작용
체중 1 ㎏ 전후의 웅성 페릿 (미국 마샬사)을 이용하였다. 정맥내투여를 위해, 실험의 3 ∼ 4 일전에 펜트발비탈 마취하에서 경정맥내에 카뉴레를 장착하였다. 시험군에는 0.5 % 트라간드 용액에 용해 또는 현탁한 소정용량의 시험화합물을 경구투여하고, 30 분후에 시스플라틴 (시그마사 제조) 10 ㎎/㎏ (생리식염액 3 ㎖/㎏) 를 카뉴레를 통하여 정맥내에 투여하였다. 시스플라틴 투여후부터 3 시간 사이에 유발되는 구토의 회수를 기록하여 시험화합물의 억제율을 산출하고, 프로비트법으로 50 % 억제하는 유효량 (ED50값)을 구하였다. 결과를 하기 표 2 에 나타냈다.
시험예 5: 개의 시스플라틴 유발구토에 대한 작용
1 군 4 ∼ 5 마리의 비클견 (체중 10 ∼ 12 ㎏)을 이용하여, 시스플라틴에 의해 유발되는 구토에 대하는 시험화합물의 억제작용을 검토하였다. 시험군에는 0.5 % 트라간드 용액에 용해 또는 현탁한 소정용량의 시험화합물을 경구투여하고, 30 분후에 시스플라틴 (시그마사 제조) 3 ㎎/㎏ (생리식염액 3 ㎖/㎏)을 정맥내에 투여하였다.
시스플라틴 투여후부터 5 시간 동안에 유발되는 구토의 회수를 기록하여 시험화합물의 억제율을 산출하고, 프로비트법으로 50 % 억제하는 유효량 (ED50값)을 구하였다. 결과를 하기 표 2 에 나타냈다.
시험화합물 시험예 3아포몰핀유발구토 개ED50,㎎/㎏ 시험예 4시스플라틴유발구토펠렛ED50,㎎/㎏ 시험예 5시스플라틴 유발구토 개ED50,㎎/㎏
시험예 1 의 화합물 0.19 0.03 0.29
돈페리돈 0.02 〉10 〉3
염산온단세트론 〉10 0.1 0.16
염산메트크로플라미드 0.45 0.98 3.96
상기 표 2 에 나타낸 결과에서 명확한 바와 같이, 실시예 1 의 화합물은, 도파민 (D2) 수용체 길항작용에 근거하는 아포몰핀 유발구토에 있어서, 선택적인 도파민 (D2) 수용체 길항제인 돈페리돈에는 미치지 않지만, 우수한 억제작용을 확실하게 나타내고, 게다가 특기할 만한 것으로는, 세로토닌(S3) 수용체 길항작용에 근거하는 시스플라틴 유발구토에 있어서, 선택적인 세로토닌(S3) 수용체 길항제인 염산온단세트론과 거의 동등의 강력한 억제작용을 나타냈다. 즉, 실시예 1 의 화합물은, 세로토닌(S3) 및 도파민 (D2) 양 수용체길항작용을 균형적으로 강력하게 함께 갖는 우수한 특성에 의해, 폭넓은 스펙트럼의 제토작용을 갖고 있는 것이 시사되었다.
또한, 실시예 1 의 화합물은, 세로토닌(S3) 및 도파민 (D2) 의 양수용체에 약한 결합작용을 나타낸 염산메토크로플라미드보다도 강한 제토작용을 나타내고, 특히 시스플라틴 유발구토에 대해서는 훨씬 강한 억제작용을 나타내, 명확하게 그 효과에 유의차를 볼 수 있었다.
C. 중추작용에 대하여
시험예 6: 탐색행동 억제작용
각군 5 마리의 Std-ddY 계 웅성마우스 (체중 20 ∼ 25 g) 를 사용하였다. 0.5 % 트라간트 용액에 용해 또는 현탁한 시험화합물을 경구투여하여, 2 시간후에 마우스를 1 마리씩 Animex 운동량 측정장치 (Farad) 상측정 게이지 (23×35×30 ㎝) 에 넣고, 3 분간의 탐색 행동량을 측정하였다. 시험화합물 투여군의 탐색행동량 (카운트/3분) 의 평균치를 구하고, 대조군의 그것과 비교하여 억제율을 산출하여, 프로비트법으로 50 % 억제하는 유효량 (ED50값)을 구하였다.
실시예 1 의 화합물 및 염산메토크로플라미드의 ED50값은, 각각 48.5 ㎎/㎏ 및 22.4 ㎎/㎏ 이며, 실시예 1 의 화합물은, 염산메토크로플라미드에 비하여 중추억제작용이 약한 것을 나타냈다.
상기 시험결과에서 명확한 바와 같이, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은, 강한 세로토닌(S3) 및 도파민 (D2) 수용체 길항작용에 근거하는 우수한 제토작용을 나타내고, 적용범위가 넓은 제토제로서, 각종의 질환, 약물투여 등에 따라는 여러 가지의 소화기증상의 처치 또는 예방에 이용할 수 있다. 구체적으로는, 급성·만성위염, 역류성식도염, 위·십이지장궤양, 위신경증, 위하수, 위절제후 증후군, 강피증, 당뇨병, 식도·단도계질환, 소아의 주기성 구토증, 상기도감염증 등의 질환에서의 오심, 구토, 식욕부진, 복부팽만감, 상복부불쾌감, 복통, 가슴앓이, 트림 등의 처치 또는 예방, 그리고 과민성장증후군, 변비, 소아설사증의 처치 또는 예방에 이용할 수 있다. 또한, 각종 항암제 또는 보도퍼제제 투여시 또는 마약성진통제인 몰핀 투여시, 또는 방사선조사시의 오심 또는 구토의 처치 또는 에방에 이용할 수 있다. 그리고 또한, 항정신병제 또는 항불안제로서, 취약성이 있는 약물 (몰핀, 니코틴, 안페타민 등) 의 중독에 대한 처치 또는 에방에도 사용할 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 생리적으로 허용할 수 있는 산부가염의 투여경로로서는, 경구투여, 비경구투여 또는 직장내투여의 어느것이어도 되며, 그의 투여량은, 화합물의 종류, 투여방법, 환자의 증상, 년령 등에 따라 다르지만, 예를 들면 제토제로서 사용하는 경우에는, 통상, 0.01 ∼ 10 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 1 ∼ 3 ㎎/㎏/일의 범위내가 적당하고, 항정신병제로 사용하는 경우에는, 통상 3 ∼ 50 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 5 ∼ 30 ㎎/㎏/일의 범위내가 적당하다.
화학식 (Ⅰ) 화합물 또는 생리적으로 허용되는 산부가염은, 상기와 같이 의약용도에 사용하는 경우, 통상, 제제용담체와 혼합하여 조제된 제제의 형태로 투여된다. 제제용 담체로서는, 제제분야에서 상용되면서 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 매독성의 물질이 이용된다. 구체적으로는, 예를 들면 구연산, 글루타민산, 글리신, 젖당, 이노시톨, 포도당, 만니톨, 덱스트린, 솔비톨, 시클로덱스트린, 전분, 부분알파화전분, 백당, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성규산알루미늄, 결정셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 이온교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 플루란, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 알긴산나트륨, 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 타르크, 트라간드, 벤토나이트, 비감, 카르복시비닐폴리머, 산화티탄, 솔비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산글리세린에스테르, 정제라노린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물유, 로우, 프로필렌글리콜, 에탄올, 벤질알코올, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 물 등을 들 수 있다.
제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌제 등을 들 수 있다. 이들의 제제는 상법에 따라 조제할 수 있다. 또한, 액체제제에 있어서는, 사용시, 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁하는 형태이어도 된다. 또, 정제 및 과립제는 주지의 방법으로 코팅하여도 된다.
이들의 제제는, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 0.01 % 이상, 바람직하게는 0.1 ∼ 70 % 의 비율로 함유할 수 있다. 이들의 제제는 또, 치료상 가치가 있는 다른 성분을 함유하여도 된다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 화합물의 동정은 원소분석치, 마우스·스텍트럼, 1R 스펙트럼, NMR 스펙트럼 등으로 실시하였다.
또, 이하의 참고예 및 실시예에서, 기재의 간략화를 위해 다음의 약호를 사용하는 일도 있다.
J : 결합정수
s : 외줄선
d : 이중선
t : 삼중선
m : 다중선
br-s : 폭넓은 외줄선
ee : 경상체 투과율
참고예 1
5-브로모-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복실산의 제조 :
(1) 2,6-디플루오로피리딘 50 g 을 테트라히드로푸란 200 ㎖ 에 용해하고, -70 ℃ 에서 1.6 M n-부틸리튬테트라히드로푸란용액 326 ㎖ 를 적하하였다. 동온도에서 1 시간 교반후, 반응액에 드라이아이스 29 g 의 덩어리를 조금씩 더하였다. 이어서, 동온도에서 30 분간 교반한 후, 약 5 ℃ 로 승온하여, 빙수 500 ㎖을 더하였다. 반응액을 아세트산에틸로 2 회 세정하고, 수층을 농염산으로 pH 3 으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하였다. 석출된 결정을 여취하고, 이것을 디에틸에테르-n-헥산으로 재결정하여 2,6-디플루오로-3-피리딘카르복실산 63 g 을 얻었다. 융점 170 ∼ 171 ℃.
(2) 상기 생성물 63 g, 메탄올 700 ㎖ 및 농황산 5 ㎖ 의 혼합물을 20 시간 가열환류하였다. 용매를 감압으로 증류하고, 잔류물을 빙수로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해, 클로로포름으로 용출·정제하여 2,6-디플루오로-3-피리딘카르복실산메틸 64 g을 유상물로 얻었다.
(3) 상기 생성물 38 g 의 에탄올 500 ㎖ 용액에 20 % 메틸아민의 에탄올용액 72 g 을 -20 ℃ ∼ -25 ℃에서 적하하였다. 동온도에서 5 시간 교반한 후, 실온까지 승온하여, 반응액을 감압으로 농축하였다. 농축액에 빙수를 더하여, 석출된 고체를 여취하여, 이것을 수세하여, 건조후, 디에틸에테르-n-헥산 (2:3) 의 혼액에서 재결정하여 2-플루오로-6-메틸아미노-3-피리딘카르복실산메틸 15.7 g 을 얻었다. 융점 156 ∼ 159 ℃.
(4) 상기 생성물 15.7 g 을 메탄올 400 ㎖ 용액에 칼륨tert-부톡시드 19.1 g 을 더하여, 3 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 감압으로 농축한 후, 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 석출된 고체를 여취하여, 이것을 농축한 후 건조하여 2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복실산메틸 16.3 g을 얻었다. 융점 120 ∼ 122 ℃ (n-헥산-디에틸에테르에서 재결정).
(5) 상기 생성물 7.3 g 의 디메틸포름아미드 70 ㎖ 용액에 N-브롬숙신이미드 7.0 g 을 더하여, 80 ℃ 에서 4 시간 가열하였다. 반응액에 빙수를 더하여, 석출된 고체를 여취하고, 이것을 수세한 후 건조하여 5-브로모-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복실산메틸 9.8 g 을 얻었다. 융점 136 ∼ 138 ℃ (n-헥산-디에틸에테르에서 재결정).
(6) 상기 생성물 20 g 의 메탄올용액 100 ㎖ 에 수산화나트륨 3.1 g 을 함유하는 수용액 200 ㎖ 을 더하여, 1.5 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 감압으로 메탄올을 증류한 후, 농염산으로 산성으로 하였다. 석출된 고체를 여취하여, 이것을 수세한 후 건조하여 목적물 18.9 g 을 얻었다. 융점 224 ∼ 225 ℃.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):2.92(3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s), 7.08(1H, d, J=5Hz), 7.98(1H, s), 12.08(1H, s)
실시예 1
(R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·2 푸말산염의 제조 :
(1) 5-브로모-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복실산 18.0 g, N,N'-카르보닐이미다졸 11.7 g 및 디메틸포름아미드 50 ㎖ 의 혼액을 실온에서 8 시간 교반하였다. 이 혼액에, (R)-6-아미노-1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 13.0 g 을 더하여, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 감압으로 농축하여, 이것에 2N 수산화나트륨 수용액을 더한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해, 클로로포름-메탄올 (15:1) 의 용액으로 용출·정제하여, 디에틸에테르에서 재결정하여 (R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·1/4 수화물 19.6 g 을 얻었다. 융점 52 ∼ 55 ℃.
상기 화합물은, 하기 조건의 고속액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 유지시간 23.6 분을 나타내고, 광학순도는 99 % ee 이상이었다.
[HPLC조건]
HPLC 칼럼 : CHIRALPAK AS (다이셀화학공업주식회사 제조) ;
내경 4.6 ㎜ × 250 ㎜
이동상 : n-헥산-에탄올-디에틸아민 (940:30:2)
유속 : 0.8 ㎖/분
온도 : 25 ℃
검출 : UV 254 ㎜
(2) 상기 생성물 19 g 을 푸말산으로 처리하여 2 푸말산염으로 하여, 에탄올에서 재결정하여 목적물 23 g 을 얻었다. 융점 152 ∼ 155 ℃.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm): 1.02(3H, t, J=7Hz), 2.43(3H, s), 2.5-3.0(10H, m), 2.93(3H, d, J=5Hz), 3.98(3H, s), 4.14 (1H, m), 6.60(4H, s), 6.99(1H, d, J=5Hz), 8.09(1H, s), 8.48(1H, d, J=8Hz), 12.80(2H, br-s)
참고예 2
(S)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·2 푸말산염의 제조 :
(1) 실시예 (1) 에서의 (R)-6-아미노-1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀의 대신에 (S)-6-아미노-1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀을 사용하여, 실시예 (1) 과 동일하게 반응·처리하여 (S)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·1 수화물을 얻었다.
융점 67 ∼ 68 ℃ (디에틸에테르-석유에테르에서 재결정).
상기 화합물은, 실시예 1 과 동조건하의 HPLC 에서 유지시간 27.5 분을 나타내고, 광학순도는 99 % ee 이었다.
(2) 상기 생성물을 푸말산으로 처리하여 2 푸말산염으로 하여, 에탄올에서 재결정하여 목적물을 얻었다. 융점 152 ∼ 155 ℃.
실시예 2
(R)-6-아미노 -1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀의 제조:
(1) N'-메틸-N-(3-메틸벤질)에틸렌디아민 1602 g 의 클로로포름 1200 ㎖ 용액에 빙냉하, 디-tert-부틸디카르보나이트 2180 g 의 클로로포름 3500 ㎖ 용액을 적하하였다. 실온에서 18 시간 교반한 후, 반응액을 감압으로 증류하여, 잔류물에 톨루엔 및 빙수를 더하여, 빙냉하, 10 % 구연산 수용액을 내온 4 ℃ 이하에서 적하하여 수층을 산성으로 하였다. 분취한 톨루엔층을 물로 추출하여, 얻어진 수층과 산성수용액을 합하여, 톨루엔으로 세정하였다. 수층을 48 % 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 톨루엔으로 재추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여 N'-tert-부톡시카르보닐-N'-메틸-N-(3-메틸벤질)에틸렌디아민 1860 g 을 유상물로 얻었다.
(2) 상기 생성물 50 g 과 (S)-2-메톡시카르보닐-1-벤질옥시카르보닐아지리딘 53 g 을 혼합하여, 80 ℃ 에서 20 시간 교반하여 조제의 (R)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-[N-[2-[N'-(tert-부톡시카르보닐)-N'-메틸아미노]에틸]-N-(3-메틸벤질)]아미노프로피온산메틸을 얻었다.
(3) 상기 조제의 생성물에 10 % 염화수소에탄올용액 750 ㎖ 를 더하여, 30 ∼ 40 ℃에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여거하여, 용매를 감압으로 증류하고, 잔류물을 물 500 ㎖ 에 녹여, 수층을 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여 조제의 (R)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-[N-(2-메틸아미노에틸)-N-(3-메틸벤질)]아미노프로피온산메틸 79 g 을 얻었다. 생성물의 일부를 옥살산염으로 하고, 에탄올-디에틸에테르에서 재결정하여 상기 메틸에스테르의 옥살산염을 얻었다. 융점 185 ∼ 190 ℃.
(4) 상기 조제의 메틸에스테르체 39 g 을 에탄올 70 ㎖ 에 녹여, 이것에 2N 수산화나트륨수용액 70 ㎖ 을 0 ℃ ∼ 10 ℃에서 적하한 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 에탄올을 감압으로 증류하여, 수용액을 농산염으로 pH 8 로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여 조제의 (R)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-[N-(2-메틸아미노에틸)-N-(3-메틸벤질)]아미노프로피온산 36.4 g 을 얻었다. 생성물의 일부를 정제하여 결정을 얻었다. 융점 170 ∼ 175 ℃.
(5) 상기 조제의 생성물 36.4 g 을 염화메틸렌 180 ㎖ 에 녹여, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 18.2 g 을 더하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여, 잔류물을 디에틸에테르-n-헥산에서 재결정하여 (S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-메틸-4-(3-메틸벤질)헥사히드로-2-옥소-1,4-디아제핀 22 g 을 얻었다. 융점 70 ∼ 71 ℃.
(6) 상기 생성물 40.8 g 을 염화메틸렌 400 ㎖ 용액에 크롤탄산 1-클로로에틸 18.0 g 을 적하하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압으로 증류하여, 잔류물에 메탄올 400 ㎖ 를 더하여, 1 시간 가열환류하였다. 메탄올을 감압으로 증류후, 잔류물에 물을 더하여, 디에틸에테르로 세정하고, 수층을 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여 조제의 (S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-메틸헥사히드로-2-옥소-1.4-디아제핀을 얻었다.
(7) 상기 조제의 생성물에 메탄올 600 ㎖ 및 트리에틸아민 21.2 g 을 더하여, 다시 빙냉하에서 80 % 아세트알데히드수용액 11.6 g 을 더하고, 2 시간 교반하였다. 이어서, 동온도에서 붕소화수소나트륨 3.97 g 을 조금씩 더하여, 빙냉하에서 1 시간, 다시 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압으로 증류하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해, 클로로포름-메탄올 (15:1) 로 용출·정제하여 (S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-5-에틸-1-메틸헥사히드로-2-옥소-1,4-디아제핀 28 g 을 유상물로 얻었다.
(8) 상기 생성물 28 g 에 48 % 브롬화수소산수용액 140 ㎖을 더하여, 60 ℃에서 2 시간 가열교반하였다. 냉각 후, 반응액을 디에틸에테르로 2 회 세정하여, 수층을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여 (S)-3-아미노-5-에틸-1-메틸헥사히드로-2-옥소-1,4-디아제핀 19 g 을 유상물로 얻었다.
(9) 상기 생성물 23 g 의 테트라히드로푸란 300 ㎖ 용액에, 빙냉하, 1M 보란-테트라히드로푸란용액 1000 ㎖ 를 적하후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 빙냉하, 1N 염산 500 ㎖ 를 더한 후, 1 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압으로 증류하여, 잔류물을 디에틸에테르로 2 회 세정하고, 수층을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압으로 증류하여 목적물 19 g 을 유상물로 얻었다.
참고예 3
(S)-6-아미노-1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀의 제조:
실시예 2 (2) 의 (S)-2-메톡시카르보닐-1-벤질옥시카르보닐아지리딘의 대신에 (R)-2-메톡시카르보닐-1-벤질옥시카르보닐아지리딘을 이용하여, 실시예 2 (2) ∼ (9) 와 동일하게 반응·처리하여 목적물을 얻었다.
제제예 1
정제의 제조 (5 ㎎ 정)
(R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·2 푸말산염 5 g
젖당 80 g
옥수수전분 30 g
결정셀룰로스 25 g
히드록시프로필셀룰로스 3 g
경질무수규산 0.7 g
스테아린산마그네슘 1.3 g
상기 성분을 상법에 따라 혼합, 조립하여, 1 정당 145 ㎎ 으로 타정, 1000 정을 만든다.
제제예 2 :
산제의 제조 (1% 산)
(R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·2 푸말산염 10 g
젖당 960 g
히드록시프로필셀룰로스 25 g
경질무수규산 5 g
상법에 따라, 상기 성분을 혼합한 후, 산제로 만든다.
제제예 3 :
주사제의 제조 (0.5 % 주)
(R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·2 푸말산염 10 g
솔비톨 100 g
주사용수 적량
---------------------------------------------------------------
전량 2000 ㎖
(R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드·2 푸말산염 및 솔비톨을 주사용수의 일부에 용해한 후, 나머지의 주사용수를 더하여 전량 조제한다. 이 용액을 멤브란필터 (0.22 ㎛) 로 여과하여, 여액을 2 ㎖ 앰플 중에 충전하고, 이어서 이것을 121 ℃에서 20 분간 멸균한다.
이상 설명한 바와 같이, 화학식 (Ⅰ) 에서 나타나는 본 발명의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염은, 강한 세로토닌(S3) 및 도파민 (D2) 수용체 길항작용에 근거하는 우수한 제초작용을 나타내고, 제토제로서 각종질환, 약물투여 둥에 따르는 여러 가지의 소화기증상의 처치 또는 예방에 이용할 수 있다. 구체적으로는, 급·만성위염, 역류성식도염, 위·십이지장궤양, 위신경증, 위하수, 위절제후증후군, 강피증, 당뇨증, 식도·단도계질환, 소아의 주기성구토증, 상기도감염증 등의 질환에서의 오심, 구토, 식욕부진, 복부팽만감, 상복부불쾌감, 복통, 가슴앓이, 트림 등의 처치 또는 예방, 또, 과민성장증후군, 변비, 소아설사증의 처치 또는 에방에 이용할 수 있다. 또한, 각종 항암제 또는 보드퍼제제 투여시 또는 마약성 진통제인 몰핀 투여시, 또는 방사선조사시의 오심 또는 구토의 처치 또는 예방에 이용할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물은 항정신병제 또는 항불안제로 이용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 (Ⅰ) 로 나타나는 (R)-5-브로모-N-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘카르복사미드 또는 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염:
    [화학식 Ⅰ]
  2. 화학식 (Ⅱ) 로 나타나는 화합물 또는 그의 반응성유도체를 하기 화학식 (Ⅲ) 으로 나타나는 화합물과 반응시켜, 얻어지는 유리염기 형태의 생성물을 필요에 따라, 그의 생리적으로 하용될 수 있는 산부가염으로 변환하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 의한 화합물의 제조방법:
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
  3. 제 1 항의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염을 함유하는 의약.
  4. 제 1 항의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염을 유효성분으로 함유하는 제토제.
  5. 제 1 항의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염 및 제제용 담체로 이루어지는 의약조성물.
  6. 제 1 항의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염의 유효량을 오심 또는 구토로 고통하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 오심 또는 구토의 처치방법.
  7. 오심 또는 구토로 고통하는 환자의 처치 또는 예방을 위한, 제 1 항의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용될 수 있는 산부가염의 사용.
  8. 화학식 (Ⅲ) 으로 나타나는 (R)-6-아미노-1-에틸-4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 또는 그의 산부가염:
    [화학식 Ⅲ]
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