PT100990A

PT100990A - Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica

Info

Publication number: PT100990A
Application number: PT100990A
Authority: PT
Inventors: Francis David King
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1994-01-31
Also published as: AU2797292A; WO1993008186A1; EP0611370A1; JPH07500590A; MX9206075A

Description

Este invento relaciona-se com riòvõé'' compostos apresentando actividade farmacológica, com um processo para a sua preparação e com a sua utilização como produtos farmacêuticos. EP-A-220011 (Beecham Group p.l.c.) descreve a .utilização de um derivado da benzamida como um antagonista em relação ao receptor ó-HT^. GB 1555682 (Ciba-Geigy) descreve um grupo de 2-metoxi--3-piridilamidas.

Foi actualmente descoberto um grupo de novos compostos, compostos esses que são derivados da piridinil-amida e -ester, e possuem uma actividade antagonista em relação ao receptor 5-HT3.

Consequentemente, o presente invento proporciona um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável :

CQ-L-Z

Ri N

R R,

(O em que R^ é c1_6 alcoxi, C3_g cicloalcoxi ou C3_g cicloalquil C.^ alcoxi; R2 é hidrogénio, halo, C1_6 alquilo, C^g alcoxi ou amino substituído facultativamente por um ou dois grupos C],_6 alquilo;

Rg é hidrogénio, halo ou C^g alquilo; L é O ou NH; e

λΓ - 3 - ^ ;.,πΝ Ζ é uma cadeia lateral di-azacíclica ou azabicíclica; tendo actividade antagonista em relação ao receptor 5-HT3·

Exemplos apropriados de porções alquilo em R^ a R^ incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, η-/ iso-, sec- e terc--butilo.

Exemplos apropriados de porções halo incluem fluoro, cloro e bromo.

Em particular, R^ é metoxi, R^ é NH^ e R^ é cloro.

Exemplos apropriados de Z são descritos na técnica relacionada com antagonistas em relação ao receptor õ-HT^, isto é, como se segue: i) GB 2125398A (Sandoz Limited) ii) GB 2152049A (Sandoz Limited) iii) EP-A-215545 (Beecham Group p.l.c.) iv) EP-A-214772 (Beecham Group p.l.c.) v) EP-A-377967 (Beecham Group p.l.c.) vi) WO 91/05174 (Beecham Group p.l.c.) vii) EP-A-358903 (Dianippon)

Cadeias particulares com interesse são assim indicadas:

Tropano

vJ

Granatano

NI

NR

P

Oxa/tia/aza-granatano ΗΓ

Quinuclidina

Isoquirmclidina

Isogranatano

Oxa/tia-isogranatano ί

Isotropano v_>

ou

NI

N ΓΛ1 em que R é hidrogénio ou metilo; e X é oxigénio, enxofre ou azoto facultativamente substituído por C. c alquilo, C_ „ cicloalquilo, C cicloalquil C alquilo, fenilo, naftilo, fenil C. . alquilo ou naftil 0^_4 alquilo em que uma porção fenilo ou naftilo é substituída facultativamente por um ou mais de entre halo, C, _ alcoxi ou C. - alquilo. 1-6 1-6

Cadeias laterais Z de particular interesse incluem tropano, granatano, oxagranatano .e azagranatano, onde R é metilò. Valores apropriados para substituintes em N quando X é N são tal como foram descritos em WO 91/05174, por exemplo, iso-propilo ou '•etilo. L é de preferência NH.

Alternativamente, COL na fórmula (I) pode ser substituído por um bioisostere para esse fim, por exemplo, 1,2,4-oxa-diazole e os outros grupos de estrutura h) descritos em EP-A--377967 (Beecham Group p.l.c.).

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem saís de adição de ácido com ácidos convencionais tais como ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis tais como ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico, metanessulfónico, α-ceto-glutárico, a-glice-rofosfórico, e glucose-l-fosfórico.

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis incluem derivados quaternários dos compostos da fórmula (I) tais como os compostos quaternizados por compostos R^-T em que Rx é C^_6 alquilo, fenil-C^g alquilo ou c5_7 cicloalquilo, e T é um radical correspondendo a um anião de um ácido. Exemplos apropriados de R incluem metilo, etilo e n- e iso-propilo; e benzilo e X fenetilo. Exemplos apropriados de T incluem haleto tal como cloreto, brometo e iodeto.

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis também incluem sais internos tais como N-óxidos.

Os compostos da fórmula (I) , os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, (incluindo derivados quaternários e N-óxidos) podem também formar solvatos farmacêuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que são incluídos sempre que um composto da fórmula (I) ou um seu sal é aqui referido.

Será evidentemente tomado em consideração que alguns compostos da fórmula (I) possuem centros quirais e proquirais 8 ί

sendo assim capazes de existir num certo 'número de formas este-reoisoméricas incluindo enantiómeros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas incluindo enantiómeros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas (incluindo enantiómeros), e a suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais. O invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, processo esse que compreende a reacção de um composto da fórmula (II):

(II) com um composto da fórmula (III): (III) HLZ' ou um seu derivado reactivo, quando L é O; em que R R2', R3' e/ou Z'são R1, R2, R3 e/oú Z respectivamente ou grupos ou átomos neles convertíveis; é um grupo separável; e as restantes variáveis são tal como foram aqui anteriormente —definidas; e em seguida conversão facultativa de R R2', R3 'e/ou Z'num outro grupo ou átomo R2, r3 ou Z; e formamdo facultativamente um sal farmacêuticamente aceitável do composto resultante da fórmula (I).

>s, . \ .

Exemplos de grupos separáveis Q àeslocáveis por um nucleofilo, incluem halogénio tal como cloro e bromo, hidroxi,

C„ , alcoxi, tal como CHo0 e C_HcO-, PhO-, hidrocarbiloxi activa-1—4 3 2 D do, tal como ClrC^O- ou Cl^CO-; ou COQ., forma um anidrido misto, 0 D J 1 de modo a que Q seja aciloxi carboxílico; ou um heterociclo ligado a N, tal como imidazole.

Se um grupo for um haleto, ou se COQ^ formar um anidrido mixto, então a reacção será realizada de preferência a temperaturas não-extremas num solvente inerte não-hidroxílico, tal como benzeno, diclorometano, tolueno, éter dietílico, aceto-nitrilo, tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF). É também realizada de preferência na presença de um aceitador de ácido, tal como uma base orgânica, em particular uma amina terciária, tal como trietilamina, trimetilamina, piridina ou picolina, funcionando alguns deles como solventes. Alternativamente, o aceitador ácido pode ser inorgânico, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. São apropriadas temperaturas de 0°-100°C, em particular 10-80°C.

Se um grupo Q1 for C1-4 alcoxi, fenoxi ou hidrocarbiloxi activado então a reacção será realizada de preferência num solvente polar inerte, tal como tolueno ou dimetilformamida. É também preferido que o grupo Q1 seja C13C0- e que a reacção seja realizada em tolueno à temperatura de refluxo.

Se um grupo Q1 for hidroxi, então a reacção será geralmente realizada num solvente inerte não hidroxilico, tal como diclorometano, THF ou DMF facultativamente na presença de um agente de deshidratação tal como carbodiimida, por exemplo diciclohexilcarbodiimida. A reacção pode ser realizada a qualquer temperatura não extrema, tal como -10 a 100°C, por exemplo, 0 a 80°C. Geralmente, temperaturas de reacção mais elevadas são 10 utilizadas com compostos menos activos enquanto que temperaturas mais baixas são utilizadas com os compostos mais activos.

Se um grupo Q1 for aciloxi carboxílico, então a reacção será realizada de preferência substancialmente do mesmo modo que quando Q1 é haleto. Exemplos apropriados de grupos separáveis aciloxi incluem C„ . alcanoiloxi e CL . alcoxicarboniloxi, e nesse caso a reacção é realizada de preferência num solvente inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura não-extrema por exemplo a temperaturas ambiente na presença de um aceitador de ácido, tal como trietilamina. Grupos separáveis c alcoxicarboniloxi podem ser produzidos in situ por tratamento do composto correspondente em que Q é hidroxi com um cloroformato de C.^ alquilo.

Se um grupo Q for hidrocarbiloxi activado então a reacção será realizada de preferência num solvente polar inerte, tal como dimetilformamida. É também preferível que o grupo hidrocarbiloxi activado seja um éster pentaclorofenilo e que a reacção seja realizada à temperatura ambiente.

Quando Y é 0 o composto da fórmula (III) pode apresentar-se sob a forma de um seu derivado reactivo, o qual é frequentemente um sal, tal como sal de lítio, sódio ou potássio.

Um grupo R 'ou R^' que seja R^ ou R^ convertível inclui um substituinte hidrogénio que é convertível num substituinte halogénio por halogenação usando agentes de halogenação convencionais . Z' quando diferente de Z poderá ser aquele em que R é substituído por R' que é um grupo protector hidrogenolisável que é benzilo substituído facultativamente por um ou dois grupos 11

seleccionados de entre halo, C1_4 alcoxi e alquilo. Esses grupos benzilo podem, por exemplo, ser removidos, quando R^/R2 não é halogénio, por hidrogenolise catalisada com metal de transição convencional para dar origem a compostos da fórmula (I) em que R é hidrogénio.

Este invento também proporciona um outro processo para a preparação de um composto da fórmula (I) em que R é metilo ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, que compreende a N-meti-lação de um composto da fórmula (I) em que R é hidrogénio, e formamdo facultativamente um sal farmacêuticamente aceitável do composto resultante da fórmula (I). Neste outro processo do invento a "metilação em N" pode ser conseguida por reacção com um composto CH3Q2 em que Q2 é um grupo separável.

Valores apropriados para Q2 incluem grupos deslocados por nucleófilos tais como Cl, Br, I, 0S02CH3 ou 0S02C6H4pCH3, de preferência Cl, Br ou I. A reacção pode ser realizada em condições de alquilação convencionais por exemplo num solvente inerte tal como dimetil-formamida na presença de um aceitador de ácido tal como carbonato de potássio. Geralmente a reacção é realizada a uma temperatura não extrema tal como a temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente superior.

Alternativamente, "metilação em N" pode ser realizada em condições de alquilação reductivas convencionais. É também possível a interconversão de R no composto da fórmula (III) antes de acoplamento com o composto da fórmula (II). Essas interconversões são efectuadas convenientemente nas condições atrás referidas. É desejável proteger qualquer função 12

amina com um grupo rápidamente removível por acidólise tal como um grupo C2_7 alcanoilo, antes da interconversão R/Z. É frequentemente conveniente na preparação de um tal composto da fórmula (III) preparar o composto correspondente em que o grupo metilo é substituído por alcoxicarbonilo. Esses compostos podem então ser reduzidos usando um agente de redução forte tal como hidreto de alumínio e lítio dando origem ao correspondente composto da fórmula (II).

Os intermediários derivados do ácido piridino carboxí-lico da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados a partir de piridinas substituídas, por exemplo tal como é descrito na Descrição -feita aqui a seguir.

Compostos da fórmula (III) são geralmente preparados a partir do correspondente derivado ceto exocíclico da cadeia lateral azabicíclica, preparado por métodos de condensação, frequentemente usando uma piperidina substituída. Podem ser preparados por processos descritos nas Publicações de Patentes atrás mencionadas relacionando-se com valores da cadeia lateral Z.

Será tomado em consideração que nos compostos da fórmula (I) tendo uma cadeia lateral tropano, granatano ou oxa/tia/aza-granatano,a ligação -COL- tem uma orientação endo no que se refere ao anel da porção bicíclica à qual está ligada. Uma mistura de isómeros endo e exo do composto da fórmula (I) pode ser sintetizada não estereoespecíficamente sendo o isõmero desejado dela separado convencionalmente por exemplo por cromato-grafia; ou alternativamente o isómero endo pode se desejado ser sintetizado a partir do endo correspondente do composto da fórmula (II). Pares isoméricos geométricos correspondentes são 13 possíveis para cadeias laterais de isoquinuclidina, isogranatano, oxa/tia-isogranatano e isotropano.

Sais farmacêuticainente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser formados convencionalmente.

Os sais podem ser formados por exemplo por reacção do composto base da fórmula (I) com um ácido orgânico ou não orgânico farmacêuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento são antagonistas em relação ao receptor 5-HT3 e pensa-se que possam ser geralmente usados no tratamento ou profilaxia da dor, emese, perturbações do SNC e perturbações gastrointestinais. A dor inclui a enxaqueca, a dor de cabeça "cluster", a nevralgia do trigémio e a dor visceral; a emese inclui, em particular, a prevenção do vómito e da náusea associada à terapêutica do cancro, emese pós-operatória e náusea associada à enxaqueca. Exemplos da terapêutica do cancro incluem a utilização de agentes citotóxicos, tais como complexos de platina incluindo cisplatina, e também doxorubicina e ciclofosfa-mida, particularmente cisplatina; e também tratamento por radiações. As perturbações do SNC incluem ansiedade, psicose incluindo esquizofrenia, perturbações cognitivas tais como demencia senil e perturbação da memória associada à idade (AAMI), e síndroma de dependencia/privação de droga. As perturbações gastrointestinais incluem sindroma do intestino irritável e diarreia.

Os antagonistas em relação ao receptor 5-HT3 podem também ser de potencial utilização no tratamento da obesidade e/ou arritmia.

Alguns dos compostos da fórmula (I), tais como os compostos em que Z é quinuclidina ou isogranatano, podem também 14

ser agonistas do receptor 5-HT4, de potencial utilização no tratamento de perturbações relacionadas com a motilidade gastrointestinal comprometida, tal como as descritas em EP-A-94742 (Beecham Group p.l.c.). 0 invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticaraente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Essas composições são preparadas por mistura e são usualmente adaptadas para administração oral ou parentérica, e como tal podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, ou preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectãveis ou administráveis por infusão ou supositórios. São preferidas composições administráveis por via oral, visto serem mais convenientes para utilização geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são geralmente apresentados sob a forma de unidade de dosagem, e contêm excipientes convencionais tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, diluentes, agentes para formação de comprimidos, lubrificantes, agentes de desintegração, corantes, agentes de aromatização e agentes de humidificação. Os comprimidos podem também ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos nesta técnica, por exemplo, com um revestimento entérico.

Agentes de enchimento apropriados incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Agentes de desintegração apropriados incluem amido, polivinilpolipirrolidona e derivados do amido tais como glicolato de amido de sódio. Lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. 15

Agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem sulfato laurilo de sódio. Preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de# por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbi-tol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo fraccionado de côco, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; agentes de conservação, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes de aromatiza-ção ou de coloração convencionais.

Preparações líquidas orais apresentam-se usualmente sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires ou são apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), agentes de conservação, e agentes de aromati-zação ou de coloração.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. Podem ser utilizadas operações repetidas de mistura a fim de distribuir o ingrediente activo através dessas composições utilizando grandes 16

quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são, evidentemente, convencionais na técnica.

Para administração parentérica, são preparadas formas de dosagem unitárias fluidas contendo um composto do presente invento e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser ou suspenso ou dissolvido. Soluções parentéricas são normalmente preparadas dissolvendo o composto num veículo fazendo-se esterilização por filtragem antes da sua introdução num recipiente ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tampão são também dissolvidos no veículo. A fim de aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após a sua introdução no recipiente sendo a água removida sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo excpetuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição de óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente de humidificação é incluido na composição a fim de facilitar a distribuição uniforme do composto do invento. 0 invento proporciona ainda um método de tratamento ou profilaxia da dor, emese, perturbações do SNC e/ou perturbações gastrointestinais em mamíferos, tais como os seres humanos, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz para tratar as perturbações aqui anteriormente descritas depende das eficácias relativas dos compostos do invento, da natureza e da gravidade da perturbação a ser tratada e do peso do mamífero. Contudo, uma unidade de 17

dosagem para um adulto de 70 kg irá conter normalmente de 0,05 a 1.000 mg por exemplo de 0,5 a 500 mg, do composto do invento. Unidades de dosagem podem ser administradas uma ou mais vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, mais usualmente la 3 vezes por dia, ou seja numa gama de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg/dia, mais usualmente 0,0002 a 25 mg/kg/dia. Não são indicados quaisquer efeitos toxicológicos cora as taxas de dosagem atrás referidas. O invento também proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização como uma substancia terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento da dor, emese, perturbações do SNC e/ou de perturbações gastrointestinais.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos da fórmula (I); A Descrição que se segue relaciona-se com a preparação de um intermediário da fórmula (II) .

Descrição Ácido 6-amino-5-cloro-2-metoxipiridina-3-carboxílico a) Uma solução de 12 g de 2,6-difluoropiridina em 40 ml de iso-propanol foi aquecida até 140°C com 20 ml de amónia aquosa (d = 0,88) durante 3 horas numa bomba selada. A reacção arrefecida foi concentrada por evaporação rotativa, o produto foi extraído para acetato de etilo (100 ml) e a solução foi lavada com Na2CC>3 aquoso e seca (K2C03). A evaporação proporcionou 2-amino-6-fluoropiridina (7,1 g). 18

1H-RMN (CDC13) δ: 4,59 (s, 2H) 6,20 (dd, 1H) 6,31 (dd, 1H) 7,50 (q, 1H) b) Uma soluçãode 2-amino-6-fluoropiridina (4,2 g) em CI^Cl^ (100 ml) foi tratada com Et^N (8 ml) e cloreto de pivaloilo (5 ml) a de 0°C até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi lavada com água (50 ml), H2S04 2N (50 ml) , água (50 ml) e seca (Na2S04). A evaporação do solvente proporcionou 6-fluoro-2-pivaloilaminopiridina (6 g). 1H RMN (CDC1 ) δ: 1,3 (s, 9H) 6,65 (dd, 1H) 7,79 (q, 1H) 7,90 (brs, 1H) , 8,11 (dd, 1H)

c) Uma solução de 6-fluoro-2-pivaloilaminopiridina (2 g) em THF (30 ml) foi arrefecida até -78°C e BuLi (15 ml de hexano 1,6M) foi adicionada e a reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas. Ao arrefecer-se até -78°c, foi adicionado cloroformato de etilo (2

ml) e deixou-se a reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água (10 ml) e os produtos foram extraídos para Et20 (3 x 50 ml) e secos (Na2So4). A concentração proporcionou um óleo que foi triturado com gasolina para dar origem a um sólido, o 2-pivaloilamino-6-fluoropiridina--3-carboxilato isomérico (½ RMN [CDC13] δ: 1,36 (s, 9H), 1,43 (t, 3H) , 4,41 (q, 2H) , 6,64 (dd, 1H) , 8,45 (t, 1H) , 11,34 (brs, 1H). Os líquidos mãe foram concentrados e purificados por croma-tografia de coluna "flash" -(Si02, Gasolina até 5% Et20/gasolina para dar origem a 2-fluoro-6-pivaloilaminopiridina-3-carboxilato de etilo (1,2 g). ΧΗ RMN (CDC13) 19 δ: 1,33 (s, 9Η) 1,41 (t, 3H), 4,40 (q, 2H) 8,07 (brs, 1H) 8,20 (dd, 1H) 8,40 (t, 1H) d) Uma solução de 6-pivaloilamino-2-fluoropiridina-3-carboxila-to de metilo (2,1 g) em MeOH (100 ml) foi aquecida sob refluxo com KOBu-t (2,6 g) durante 2 horas. O solvente foi evaporado e foi adicionado NaHC03 aquoso (50 ml) . 0 produto sólido, 6-amino--2-metoxipiridina-3-carboxilato de metilo foi recolhido e seco (1/4 g). 1H RMN (CDC1 ) 5: 3,82 (S, 3H) 3,96 (S, 3H), 4,78 (brs, 2H) 6,06 (d, 1H) 8,01 (d, 1H) e) Uma solução de 6-amino-2-metoxipiridina-3-carboxilato de metilo (0,4 g) em ácido acético (10 ml) foi tratada com uma solução de Cl (0,19 g) em HOAc (4 ml) à temperatura ambiente durante 3 horas. O AcOH foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi tratado com NaHCO^ aquoso (50 ml) sendo o produto extraído para EtOAc (100 ml). A evaporação proporcionou 6-amino--5-cloro“2-metoxipiridina-3-carboxilato de metilo (0,32 g). ΧΗ RMN (CDC13) δ: 3,81 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) 5,26 (brs, 2H) 8,05 (s, 1H) f) Uma solução de 6-amino-5-cloro-2-metoxipiridina-3-carboxila-to de metilo (0,32 g) em MeOH (5oml) foi tratada com NaOH 2,5N (0,6 ml e H^O (5 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente até a reacção ficar completa por cromatografia de placa delgada. O MeOH foi removido por evaporação rotatória e o resíduo 20

foi acidificado cuidadosamente com HCl 5N para dar origem ao composto do título o qual foi recolhido e seco (0,15 g). 1H RMN (d6-DMS0) 5: 3,82 (s, 3H) 7,08 (brs, 2H) , 7,88 (s, 1H) 12,10 Exemplos Ex.No. R1 R2 R3 L Z p.f.°C El OCH3 nh2 Cl NH NmG 194-5 E2 och3 nh2 Cl NH NmT 212-9 E3 0CH3 NH2 Cl NH 1 Nm1pA -

Nm = N-metilo G = granatano T = tropano = 3-isopropilazagranatano endo-6-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-9-azabiciclo Γ3.3.l]nona-n-3-il)piridina-3-carboxamida (El)

Uma suspensão de ácido 6-amino-5-cloro-2-metoxipiridi-na-3-carboxílico (0.1 g) e carbonildiimidazole (0,08 g) em CH^CN (5 ml) foi aquecida até 40°C durante 1 hora para dar origem a uma solução. A mistura da reacção foi arrefecida até 0°C, foi adicionada uma solução de endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]nonan-3-amina (0,12 g) em CH3CN e a reacção permaneceu à temperatura ambiente

X durante a noite. 0 solvente foi removido e o produto foi dividido entre NaOH 2,5N (20 ml) e EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca (K2CC>3) e evaporada para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna "flash" (SiC>2, CHCl^ contendo quantidades crescentes de MeOH) para dar origem ao composto do título o qual foi convertido no sal monohidrocloreto (0,08 g). p.f. 194-5°c. XH RMN (CDC13) (base livre) 8: 0,95-1,10 (m, 2H) 1,20-1,32 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 1H) 1,85-2,05 (m, 3H) 2,40-2,55 (m, 5H incluindo 2,50, s 3H) 3,07 (brd, 2H) 3,99 (s, 3H), 4,43 (q, t, 1H), 5,05 (brs, 2H) 7,49 (brd, 1H) 8,32 s, 1H)

Os compostos de E2 e de E3 foram preparados de um modo análogo. E3 : - 1H RMN (DMSO) 5: 0,83 (d, 6H) , 2,37 (S, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,64 (s, 1H) , 9,49 (d, 1H). MS M+ 381 ACTIVIDADE ANTAGONISTA EM RELAÇÃO AO RECEPTOR 5-HT3 a) in vivo São avaliados compostos em relação ao seu antagonismo do reflexo de von Bezold-Jarisch evocado por 5-HT no rato anestesiado de acordo com o método que se segue: 22

Ratos machos 250-350 g, são anestesiados com uretano (1,25 g/kg intraperitonealmente) e a pressão sanguínea e a frequência cardíaca são registadas tal como é descrito por Fozard J.R. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 229-245 (1980). Uma dose submáxima de 5-HT (usualmente 6μg/kg) é administrada repeti-damente pela via intravenosa e as modificações na frequência cardíaca são quantificadas. 0 composto do teste é administrado intravenosamente e a concentração requerida para reduzir a resposta evocada por 5-HT até 50% da resposta de controlo (Ε050) é então determinada. b) ligação in vitro 0 método é tal como foi descrito por Nelson & Thomas, Biochem. Pharmacol. 3j3 1693-1695 (1989) . 0 composto EI tinha um pKi de 10,4.

Lisboa, 22 de Outubro de 1992

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 USBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: CO-L-Z

(0 em que Ré C alcoxi, C cicloalcoxi ou C cicloalquil-C.. alcoxi; R2 é hidrogénio, halo, C^g alquilo, C^g alcoxi ou amino substituído facultativamente por um ou dois grupos 01-6 alquilo; R3 é hidrogénio, halo ou C1_6 alquilo; L é 0 ou NH; e Z é uma cadeia lateral di-azacíclica ou azabicíclica; tendo actividade antagonista em relação ao receptor ó-HT^. 2 s. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser metoxi, R2 ser NH2 e R3 ser cloro. 3 a. - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por Z ser tropano, granatano, oxa/tia-granatano, quinuclidina, isoquinuclidina, isogranatano, oxa/tia-isogranatano ou isotropano. 2

4¾. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre: endo-6-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.l]no-nan-3-il)piridina-3-carboxamida, endo-6-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]-octan-3-il)piridina-3-carboxamida, e endo-6-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-isopropil-9-metil-3,9-azabici-clo[3.3.l]nonan-7-il)piridina-3-carboxamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
53. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
63. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se destinar a utilização com substância terapêutica activa.
73. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se destinar a utilização no tratamento da dor, emese, perturbações do SNC e/ou de perturbações gastrointestinais.
83. - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para o 3 3 SNC tratamento e/ou profilaxia da dor, emese, perturbações do e/ou perturbações gastrointestinais. Lisboa, 22 de Outubro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 USBOA