PL184073B1 - (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek - Google Patents

(R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek

Info

Publication number
PL184073B1
PL184073B1 PL96324749A PL32474996A PL184073B1 PL 184073 B1 PL184073 B1 PL 184073B1 PL 96324749 A PL96324749 A PL 96324749A PL 32474996 A PL32474996 A PL 32474996A PL 184073 B1 PL184073 B1 PL 184073B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
methylhexahydro
bromo
Prior art date
Application number
PL96324749A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324749A1 (en
Inventor
Shiro Kato
Yoshimi Hirokawa
Toshiya Morie
Hiroshi Harada
Naoyuki Yoshida
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of PL324749A1 publication Critical patent/PL324749A1/xx
Publication of PL184073B1 publication Critical patent/PL184073B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1 ,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy- 6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowego (R)-5-bromo^N-(1-etylo-4-metylohcksahydro-1H-1.4diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu, który wykazuje silną aktywność antagonistyczną wobec receptora Ś3 serotoniny (która w dalszej części opisu określana jest jako 5-HT3) i receptora D2 dopaminy, sposobu jego wytwarzania i kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten związek.
Wyłożone japońskie (KOKAI) zgłoszenie patentowe, KOKAI nr 92959/1993 obszernie ujawnia klasę związków określonych wzorem (A):
184 073 w którym Ri i R2 mogą być takie same bądź różne, i każdy oznacza atom wodoru, niepodstawioną lub podstawioną niższą grupę alkilową, itd.
R3 mogą być takie same bądź różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową itd.
R 5 mogą być takie same bądź różne i każdy oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową. grupę aminową, mono- lub dwu- podstawioną grupę aminową itd.
Het oznacza monocykliczny podstawnik heteroarylowy lub dwucykliczny podstawnik heteroarylowy, inny niż grupa lH-indazolilowa.
q jest równe 0, 1 lub 2 s jest równe 1, 2 lub 3
B oznacza grupę -CXNR6(CH2)r-, itd. gdzie R^ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkil«ao^ią itd.
X oznacza atom tlenu lub siarki i r jest równe 0, 1, 2 lub 3. m jest równe 1, 2, 3 lub 4, a n jest równe 1, 2 lub 3, a także ujawnia, że Het może odpowiadać grupie pirydylowej.
Natomiast, jedynym sprecyzowanym związkiem, który jest ujawniony w opisie i w którym Het jest grupą 3-pir;yd;yl^o^^ąjest związek z przykładu 37, określony wzorem:
Związek z przykładu 37 znacznie różni się w swej budowie od związku według niniejszego wynalazku przedstawionego wzorem (I) zamieszczonym w dalszej części opisu. W pierwszym z wyżej wymienionych związków, grupa 3-pirydylowa jest niepodstawiona, a pozycja 4 pierścienia heksahydro-1H-1,4-diazepiny jest podstawiona grupą metylową.
Ponadto, wyżej wspomniana KOKAI Gazette donosi, iż związki o wzorze (A) są antagonistami receptora S3 serotoniny i znajdują zastosowanie w leczeniu i profilaktyce anoreksji, nudności, wymiotów, uczucia pełności w jamie brzusznej, oraz innych towarzyszących ostremu i chronicznemu nieżytowi żołądka, oraz chorobom takim, jak wrzody żołądka i dwunastnicy, lub przy mdłościach i wymiotach towarzyszących podawaniu środków przeciwnowotworowych, napromienianiu radioaktywnemu oraz chorobie lokomocyjnej. Gazette, jednakże nie wspomina o antagonistycznej aktywności tych związków wobec receptora D2 dopaminy.
Ponadto, w opisie W093/08186 ujawniono grupę związków określonych wzorem (B):
w którym R1 oznacza grupę C1- alkoksylową C3.8 cykloalkoksylową lub grupę C3.8 cykloalkilo C1-4 alkoksylową; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1- alkilową;. C1.6 alkoksylową, lub grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 grupami C16 alkilowymi; R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupę C1- alkilową; L oznacza O lub NH; a Z oznacza diazacykliczne lub azadicykliczne łańcuchy boczne, oraz stwierdzono, że wyżej wymienione związki znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce bólu, wymiotów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych, działając jako antagoniści 5 -HT3.
184 073
W wyżej wymienionym opisie W093/08186 przytoczono, jako jeden z adekwatnych przykładów diazacyklicznego łańcucha bocznego Z, opis EP-A-358903, należący do grupy patentów wyżej cytowanego zgłoszenia patentowego KOKAI, KOKAI nr 92959/93, jednakże nie zawiera wyraźnego opisu związku o diazacyklicznym łańcuchu bocznym, który jest zgodny z przedstawionym wyżej ogólnym wzorem (A). Tak więc, opis W093/08186 w ogóle nie sugeruje związku według niniejszego wynalazku.
Z drugiej jednak strony, domperydon [nazwa chemiczna 5-chloro-1-[1-[3-(2,3-dihydro2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -ylo)-propylo]-4-piperydynylo]-1.3-dihydro-2l4-benzlniidazolo-2-on; zob. np. Merck Index, wyd. 11, 3412 (1989)], będący czynnikiem antagonistycznym wobec receptora D2 dopaminy, skutecznie łagodzi wymioty towarzyszące rozmaitym problemom układu trawiennego i zespołowi przeziębienia niemowlęcego, jednak wykazuje tylko nieznaczne efekty podczas wymiotów występujących przy podawaniu środków przeciwnowotworowych takich jak cisplatyna.
Ostatnio, został otrzymany czynnik antagonistyczny wobec receptora S3 serotoniny, który może selektywnie i silnie hamować wymioty towarzyszące podawaniu środków przeciwnowotworowych, a obecnie takie środki przeciwwymiotne, jak chlorowodorek granisetronu [nazwa chemiczna: chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-azobicyklo-[3.3.1]non-3ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu; zob. np. Merck Index, wyd. 11, 4443 (1989)], chlorowodorek ondansetronu [nazwa chemiczna: chlorowodorek 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2metylo-1H-imidazol-1-ylo)metylo]-4H-karba/ol-4-onu; zob. np. Merck Index, wyd 11, 6802 (1989)], oraz chlorowodorek azasetronu [nazwa chemiczna: chlorowodorek (±)-N-1a/abicyklo-[2.2.2]okta-3-ylo-6-chloro-3,4-dihydro-4-metylo-3-okso-2H-1,4-ben/oksazyno-8karboksyamidu; zob. np. Drugs of the Future. 18 (3), 206-211 (1993)] są stosowane klinicznie. Jednakże, kliniczne dawkowanie tych /wią/ków antagonistycznych wobec receptora S3 serotoniny jest ograniczone jedynie do wymiotów towarzyszących kuracji przeciwnowotworowej. Ponadto, stwierdzono ich niedostateczną skuteczność w stosowaniu przy późnych wymiotach.
Podczas, gdy istnieją leki skutecznie hamujące specyficzne typy wymiotów, uniwersalny lek przeciwwymiotny będący w stanie silnie hamować wymioty wywołane rozmaitymi czynnikami nie był dotychczas otrzymany. Dlatego też poszukiwanie leku przeciwwymiotnego posiadającego szeroki zakres działania było pożądane.
W toku prac badawczych nad silnym i selektywnym antagonistą receptora S3 serotoniny stwierdzono, że substancja wykazująca aktywność antagonistyczną wobec receptora D2 dopaminy, równocześnie z aktywnością antagonistyczną wobec receptora S3 serotoniny, mogłaby być skuteczna w hamowaniu wymiotów wywołanych rozmaitymi czynnikami i zsyntetyzowano liczne pochodne heksahydro-1H-1,4-diazepiny z myślą o tym, aby połączyć antagonistyczne właściwości wobec receptorów D2 dopaminy i S3 serotoniny, charakterystyczne dla pochodnych heksahydro-1H-1,4-diazepiny, i przeprowadzić ich selekcję. W konsekwencji, stwierdzono, że (R)-5-bromo-N-(1 -etylo-4-metyloheksihiydro-1H-1,4-diazepm-6-ylo)-2-mctoksy6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, który jest określony wzorem (I)
spełnia wymagania i posiada właściwości leku przeciwwymiotnego o szerokim zakresie działania.
Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro1H-1,4-dia/epin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu przedstawione6
184 073 go wyżej zamieszczonym wzorem (I) i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahy-dro-1H-1,4-dia.epin-6-ylo)-2-metoksy-6-melyloaimno-3-piiydynokarboksyamidu o wzorze (I), który polega na tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (II)
(II) lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) CHo
H2N bf (III) ch2ch3 i w razie potrzeby przeprowadzenie otrzymanego produktu w formie wolnej zasady w odpowiadającą fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Dalszymi przedmiotami wynalazku są:
- lek do leczenia mdłości i wymiotów, który zawiera (R)-5-bromo-N^(4-etylo-4metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid o wzorze (I)
(1) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem,
- środek przeciwwymiotny, zawierający jako substancję czynną (R)-5-bromo-N-(1 etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3 -pirydynokarboksyamid o wzorze (I)
lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz - kompozycja farmaceutyczna do leczenia mdłości i wymiotów, która zawiera (R)-5 bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3pirydynokarboksyamid o wzorze (I)
184 073
lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i nośnik preparatów farmaceutycznych.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest związek pośredni w syntezie związku czynnego będący (R)-6-amino-1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepinąo wzorze (III)
oraz jej sole addycyjne z kwasem.
Jako fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związku o wzorze (I), można wymienić, na przykład, kwaśne sole nieorganiczne takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan czy fosforan, oraz kwaśne sole organiczne takie, jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan czy metanosulfonian.
Związek o wzorze (I) i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem mogą występować w postaci hydratowanej i/lub solwatowanej, i takie hydraty i/lub solwaty są także zaliczane do grupy związków objętych niniejszym wynalazkiem.
Jako reaktywne pochodne związku o wzorze (II) stosowane w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) można wymienić, na przykład, niższe estry alkilowe (w szczególności ester metylowy), aktywne estry, bezwodniki kwasowe, halogenki kwasowe (w szczególności chlorki kwasowe), itd. Do konkretnych przykładów aktywnych estrów należą związki takie, jak ester p-nitrofenylowy, ester 2,4,5-trichlorofenylowy oraz ester N-hydroksysukcynoimidu. Jako bezwodniki kwasowe można użyć zarówno bezwodniki symetryczne jak i bezwodniki mieszane. Do konkretnych przykładów mieszanych bezwodników kwasowych należą takie związki, które zawierają chloromrówczany alkilowe takie, jak chloromrówczan etylu, chloromrówczan izobutyln i tym podobne; takie związki, które zawierają chloromrówczany aryloalkilowe takie, jak chloromrówczan benzylu; takie związki, które zawierają chloromrówczany arylowe takie, jak chloromrówczan fenylu; oraz takie związki, które zawierają nasycone kwasy monokarboksylowe takie, jak kwas izowalerianowy, kwas piwalonowy i inne.
Kiedy związek o wzorze (II) per se jest używany jako związek wyjściowy, powyższa reakcja może być prowadzona w obecności czynników kondensujących takich, jak N,N'dicykloheksyłokarbodiimid, chlorowodorek 1 -etylo-3((i--dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. N,N'-karbonylodiimidazol. N,N'-karbonylodisukcynoimid, 1-etoksykarbonylo-2-eeoksy1,2-dihydrochinolina, azydek difenylofosforylu, bezwodnik propanofosfoniowy, heksafluorofosforan benzotriazolo-1-yloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowy i tym podobne.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) lub jego reaktywną pochodną, a związkiem o wzorze (III) prowadzono zarówno w obecności rozpuszczalnika jak i przy jego braku. Przykładami użytecznych rozpuszczalników są węglowodory aromatyczne takie, jak benzen, toluen i ksylen; etery takie, jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan; halogenki węglowodo8
184 073 rów takie, jak chlorek metylenu czy chloroform; alkohole takie, jak etanol czy izopropanol, octan etylu, aceton, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, glikol etylenowy, woda i tym podobne. Rozpuszczalniki te mogą być użyte w formie czystej bądź też w kombinacjach więcej niż jednego rozpuszczalnika. W razie potrzeby, reakcja może być prowadzona w obecności zasady. Przykładami zasad stosowanych w takich przypadkach są wodorotlenki metali alkalicznych takie, jak wodorotlenek sodu czy wodorotlenek potasu; węglany metali alkalicznych takie, jak węglan sodu czy węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych takie, jak wodorowęglan sodu czy wodorowęglan potasu; oraz zasady organiczne takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, czy N-metylomorfolina. Właściwe dla reakcji temperatury mieszczą się w granicach od -30°C do 200°C, korzystnie od -10°C do 150°C. Związek o wzorze (III) może być dostarczony do środowiska reakcji normalnie w stosunku 1-3 moli, korzystnie w stosunku 1-1,5 mola, na 1 mol związku wyjściowego o wzorze (II) lub jego reaktywnej pochodnej. Natomiast, istnieje także możliwość zastosowania tego odczynnika w nadmiarze, jeżeli wymagają tego poszczególne przypadki, i jego wykorzystania jako zasady.
Związek o wzorze (II) używany jako substrat może być otrzymany, na przykład, na drodze reakcji, której kolejne etapy są przedstawione na Schemacie 1. Specyficzne warunki każdego z poszczególnych etapów reakcji zostaną omówione w przykładzie odniesienia 1, w dalszej części opisu.
-►
Etap 1
(VIII)
W powyższych wzorach, R1 oznacza prostą bądź rozgałęzioną C1-C6 grupę alkilową. Substrat o wzorze (III) jest związkiem nowym, dotychczas nie opisywanym w dostęp184 073 nej literaturze i może być otrzymany na drodze reakcji, której kolejne etapy są przedstawione na schemacie 2. Specyficzne warunki każdego z poszczególnych etapów reakcji zostaną omówione w przykładzie 2, w dalszej części opisu.
-►
Etap 5
W powyższych wzorach, Et oznacza grupę etylową; Z\ oznacza grupę ochronną, zabezpieczającą grupę aminową taką, jak grupa tert-butoksykarbonylowa, trifenylornetylowa czy acetylowa; Z2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową ewentualnie podstawioną atomem chlo10
184 073 ru bądź bromu, grupą metoksylową łub nitrową; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-3 alkilową lub grupę C1-3 alkoksylową; a znaczenie R1 zostało podane wcześniej.
Związek o wzorze (III) może być otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem zależnie od sposobu wytwarzania stosowanego w poszczególnych przypadkach. Takimi solami mogą być, na przykład, wcześniej wymienione fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Jako szczegółowe przykłady można wymienić kwaśne sole nieorganiczne takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan czy fosforan; oraz kwaśne sole organiczne takie, jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan czy metanosulfonian.
Zgodnie z wyżej zamieszczonym sposobem wytwarzania związku o wzorze (I), konfiguracja jednego z substratów o wzorze (III) pozostaje nienaruszona w tak otrzymanym związku o wzorze (I).
Związek o wzorze (I), otrzymany wyżej opisaną metodą, może być wyizolowany i oczyszczony przy zastosowaniu konwencjonalnych technik takich jak chromatografia, rekrystalizacja, wielokrotne strącanie i tym podobnych.
Zarówno związek przedstawiony wzorem (I) jak i wzorem (III) można uzyskać w postaci wolnej zasady, jak też soli addycyjnej z kwasem w zależności od reakcji oraz zastosowanych warunków jej prowadzenia. Sól addycyjna z kwasem może zostać przekształcona w wolną zasadę przy użyciu konwencjonalnych metod, np. poprzez poddanie jej działaniu zasad takich, jak węglany metali alkalicznych czy wodorotlenki metali alkalicznych. Natomiast, wolna zasada może być przekształcona w sól addycyjną z kwasem poprzez poddanie jej działaniu żądanego kwasu zgodnie z konwencjonalnymi sposobami.
Zamieszczone w dalszym ciągu tego opisu rezultaty testów farmakologicznych związku według wynalazku oraz niżej zdefiniowane związki kontrolne zostały zaprezentowane po to, aby wyjaśnić farmakologiczne działanie charakterystyczne dla związku według wynalazku:
(1) Domperydon selektywny antagonista receptora D2 dopaminy, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwwymiotny lub środek poprawiający motorykę źołądkowo-jelitową;
(2) Chlorowodorek ondansetronu selektywny antagonista receptora S3 serotoniny, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwwymiotny w czasie kuracji przeciwnowotworowej;
(3) Chlorowodorek granisetronu selektywny antagonista receptora S3 serotoniny, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwwymiotny w czasie kuracji przeciwnowotworowej;
(4) Chlorowodorek metoklopramidu lek stosowany na całym świecie jako środek przeciwwymiotny lub poprawiający motorykę żołądkowo-jelitową [nazwa chemiczna: monohydrat dichlorowodorku 4-amino-5-chloroN-[2-(dietyloamino)etylo]-2-metoksybenzamidu; zob. np. Merck Index, wyd. 11, 6063 (1989)].
A. Aktywność antagonistyczna wobec receptora D? dopaminy i receptora S3 serotoniny
Przykład testowy 1:
Aktywność wiązania receptora D2 dopaminy i receptora S3 serotoniny (test in vitro wiązania receptora)
Testy wiązania receptora D2 dopaminy i S3 serotoniny przeprowadzono odpowiednio, zgodnie z I.Creese, et al. [Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)] i z S. J. Peroutka i A. Hamik [Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)]. Nieoczyszczone frakcje synaptosomu wytworzone z mózgu szczura użyto jako próbki receptorów, a [3H] spiperon (D2) i [3H] kwipazyna (S3), jako znakowane ligandy. Roztwór buforowy zawierający próbkę receptora i znakowany ligand (końcowa objętość: 1 ml) inkubowano przez zalecany okres czasu w obecności jednego z testowanych związków przy różnych jego stężeniach, po czym radioaktywny ligand związany z receptorem wyizolowano na filtrze przy użyciu zbieracza komórek (Brandel Co.), a radioaktywność zmierzono ciekłym licznikiem scyntylacyjnym w celu określenia całkowitej liczby ligandów związanych z receptorem. Liczbę specyficznie związanych ligandów obli184 073 czono przez odjęcie liczby niespecyficznie związanych ligandów od całkowitej liczby związanych ligandów, przy czym, liczba związanych niespecyficznie ligandów odpowiada liczbie ligandów związanych w obecności nadmiaru nieznakowanego ligandu [spiperon (D2) i kwipazyna (S3)], którą mierzono równocześnie. Poziom stężenia testowanego związku, przy którym specyficzne wiązanie znakowanego ligandu jest hamowane o 50% (wartość IC50) obliczono poprzez analizę probitową. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Przykład testowy 2:
Efekt hamujący odruch von Bez.olda-Jarisciha (aktywność antyserotoninowa S3)
Test ten przeprowadzono zgodnie z metodą Fozard'a, et al. [zob. Arch. Pharmacology,
326, 36-44 (1984)]. Szczury Wistar płci męskiej, ważące 250-350 g każdy, znieczulono metanem (1,5 g/kg, śródotrzewnowo) i położono na grzbietach. Rejestrowano elektrokardiogram (odprowadzenie II) i częstość akcji serca zwierząt na oscylografie atramentowym odpowiednio, poprzez biofizyczny wzmacniacz i tachometr częstości serca. Kiedy podano dożylnie 2metyloserotoninę (agonista 5-HT3) w dawce 10-30 gg/kg, częstość akcji serca chwilowo zmalała (odruch von Bezold'a - Jarisch'a). Ustaloną ilość 2-metyloserotoniny podawano wielokrotnie w 15 minutowych odstępach do momentu uzyskania stałej odpowiedzi na bodziec, kiedy to podano dożylnie testowany związek, na 3 minuty przed podaniem 2metyloserotoniny. Wyznaczono stosunek hamowania odruchu von Bezold'a-Jarisch'a po podaniu testowanego związku do reakcji przed jego podaniem, oraz określono skuteczną dawkę testowanego związku powodującą 50% hamowanie (wartość ED50) w analizie probitów. Wyniki przedstawiono w tabeli 1 poniżej.
Tabela 1
Testowany związek Przykład testowy 1 Przykład testowy 2
IC50 D2 (nM) S3 ED50 (gg/kg) hamowanie odruchu von Bezold'a-Jarisch'a
Związek z przykładu 1 11,7 1,0 1,9
Domperydon 14 >1000 >10000
Chlorowodorek ondansetronu >100000 4,2 1,1
Chlorowodorek granisetronu >100000 2,0 0,26
Chlorowodorek metoklopramidu 630 880 181
Jak widać z wyników zawartych w wyżej zamieszczonej tabeli 1, związek z przykładu 1 wykazuje większą aktywność wiązania receptora D2 dopaminy w porównaniu z domperydonem, który jest znanym selektywnym antagonistą receptora D2 dopaminy, jak również silną aktywność wiązania receptora S3 serotoniny przewyższającą aktywność chlorowodorku ondansetronu i chlorowodorku granisetronu, które są znanymi selektywnymi antagonistami receptora S3 serotoniny. Także, w przypadku hamowania odruchu von Bezold'a-Jarisch'a, związek według wynalazku wykazuje doskonałe działanie porównywalne z działaniem chlorowodorku rndanseeronu. Chlorowodorek metoklopramidu jest znany jako czynnik przeciwwymiotny wykazujący aktywność wiązania obydwu receptorów S3 serotoniny i D2 dopaminy. Jednakże, jego aktywność wiązania obu tych receptorów jest dużo słabsza od aktywności związku z przykładu 1.
Dlatego też, związek według wynalazku wykazuje silną aktywność antagonistyczną wobec obydwu receptorów-receptora S3 serotoniny i D2 dopaminy, oraz jest bardzo obiecującym czynnikiem przeciwwymiotnym o szerokim zakresie działania, hamującym wymioty wywołane rozmaitymi czynnikami.
B Działanie przeciwwymiotne
Przykład testowy 3:
Działanie hamujące wymioty wywołane apomorfmą
184 073
Wykorzystano grupy trzech do czterech psów Beagle (masa ciała: 8-15 kg) w celu zbadania działania testowanych związków, hamujących wymioty wywołane apomorfiną. Test ten powszechnie przeprowadzano w celu wykrycia blokera dopaminy. Każdemu z testowanych zwierząt podano doustnie zalecaną dawkę testowanego związku rozpuszczoną lub zawieszoną w 0,5% roztworze tragakantu, a po dwóch godzinach podano chlorowodorek apomorfiny (0,3 mg/kg) w postaci podskórnego zastrzyku w grzbiet. Policzono liczbę przypadków wymiotów wywołanych w ciągu godziny po podaniu, oraz obliczono częstość hamowania wymiotów poprzez porównanie liczby przypadków wymiotów testowanej grupy psów z grupą kontrolną, a skuteczną dawkę każdego z testowanych związków hamującą wymioty o 50% (ED50) wyznaczono analizą probitową. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Przykład testowy 4:
Działanie wobec wymiotów wywołanych cisplatyną u fretek
Wykorzystano fretki płci męskiej (Marshall Lab., U.S.A.) ważące około 1 kg, każda. Na 3-4 dni przed eksperymentem umieszczono kaniulę do wstrzyknięć dożylnych do żyły szyjnej w znieczuleniu pentobarbitalem. Każdej testowanej grupie podano doustnie zalecaną dawkę testowanego związku rozpuszczoną lub zawieszoną w 0,5% roztworze tragakantu, a 30 minut później podano dożylnie przez kaniulę cisplatynę (Sigma) 10 mg/kg (roztwór soli fizjologicznej, 3 ml/kg). Zapisano liczbę przypadków wymiotów wywołanych w ciągu 3 godzin po podaniu i obliczono stosunek hamowania testowanych związków. Skuteczne dawki testowanych związków hamujące wymioty o 50% (wartość ED50) wyznaczono poprzez analizę probitową i przedstawiono w tabeli 2.
Przykład testowy 5:
Działanie wobec wymiotów wywołanych cisplatyną u psów.
Wykorzystano grupy trzech do czterech psów Beagle (masa ciała: 10-12 kg) w celu zbadania działania testowanych związków, hamujących wymioty wywołane cisplatyną. Każdej testowanej grupie podano doustnie zalecaną dawkę testowanego związku rozpuszczoną lub zawieszoną w 0,5% roztworze tragakantu, a 30 minut później podano dożylnie cisplatynę (Sigma) 3 mg/kg (roztwór soli fizjologicznej, 3 ml/kg). Zapisano liczbę przypadków wymiotów w ciągu 5 godzin po podaniu cisplatyny w celu obliczenia stosunku hamowania każdego z testowanych związków, oraz wyznaczono skuteczną dawkę (wartość EILi)) hamującą wymioty o 50% poprzez analizę probitową. Wyniki przedstawiono w tabeli 2 poniżej.
Tabela 2
Testowany związek Przykład testowy 3 Przykład testowy 4 Przykład testowy 5
wymioty wywołane apomorfmąpies ED^ mg/kg wymioty wywołane cisplatyną fretka ED50, mg/kg wymioty wywołane cisplatyną pies ED50, mg/kg
Związek z przykładu 1 0,19 0,03 0,29 '
Domperydon 0,02 > 10 >3
Chlorowodorek ondansetronu > 10 0,1 0,16
Chlorowodorek metoklopramidu 0,45 O, 98 3,96
Jak widać z wyników przedstawionych w tabeli 2, związek z przykładu 1 wykazuje doskonałe działanie hamujące wymioty wywołane apomorfiną, co na pewno wynika z jego antagonizmu wobec receptora D2 dopaminy, mimo że jego działanie nie dorównuje domperydonowi, który jest selektywnym antagonistą receptora D2 dopaminy. Ponadto, godne szczególnej uwagi jest wykazywane przez ten związek silne działanie hamujące wymioty wywołane cisplatyną, co wynika z jego antagonizmu wobec receptora S3 serotoniny, w przybliżeniu odpowiadające działaniu chlorowodorku ondansetronu, który jest selektywnym antagonistą receptora S3 serotoniny. Wyniki te sugerują że związek z przykładu 1 ma szeroki zakres działania przeciwwymiotnego, w związku z jego doskonalą własnością równoczesnego wykazywania silnej i odpowiednio zrównoważonej aktywności antagonistycznej wobec receptora S3 serotoniny i D2 dopaminy.
184 073
Ponadto związek z przykładu 1 wykazuje silniejsze działanie przeciwwymiotne niż chlorowodorek metoklopramidu, który ma słabą aktywność wiążącą obydwu receptorów - S3 serotoniny i D2 dopaminy. W szczególności wykazuje on dużo silniejsze działanie hamujące wymioty wywołane cisplatyną co pokazuje znaczącą różnicę w działaniu w porównaniu z chlorowodorkiem metoklopramidu.
C Działanie na ośrodkowy układ nerwowy
Przykład testowy 6:
Działanie hamujące aktywność eksploracyjną
Jako zwierząt eksperymentalnych użyto myszy płci męskiej (5 na grupę, Std-ddy wybrane, ważące 20-25 g każda), z których każdej podano doustnie testowany związek rozpuszczony lub zawieszony w 0,5% roztworze tragakantu, a po dwóch godzinach od podania umieszczono w klatkach testowych (23 x 35 x 30 cm) na miernikach aktywności Animex (Farad Co.). Aktywność eksploracyjna każdej myszy była zliczana przez 3 następne minuty. Średnią zliczeń aktywności eksploracyjnej (zliczenie/3 min) na grupę testowanych myszy porównano z wynikami grupy kontrolnej w celu obliczenia stosunku hamowania, oraz wyznaczono skuteczną dawkę hamującą o 50% (wartość ED50) każdego testowanego związku poprzez analizę probitową.
Wartości ED50 związku z przykładu 1 i chlorowodorku metoklopramidu wynoszą odpowiednio 48,5 mg/kg i 22,4 mg/kg, pokazując, że pierwszy z nich ma słabsze działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy.
Jak widać z powyższych wyników testów, związek przedstawiony wzorem (I) i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem wykazują doskonałe działanie przeciwwymiotne na podstawie swych silnych aktywności antagonistycznych wobec receptora S3 serotoniny i receptora D2 dopaminy, oraz znajdują zastosowanie, jako czynniki przeciwwymiotne o szerokim zakresie działania, w leczeniu i profilaktyce rozmaitych zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z różnymi chorobami i podawaniem leków. Szczegółowo, znajdują one zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce mdłości, wymiotów, anoreksji, uczucia pełności w jamie brzusznej, dyskomfortu w nadbrzuszu, bólu brzucha, zgagi, odbijania ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazów i tym podobnych, które mogą towarzyszyć chorobom takim, jak ostry lub przewlekły nieżyt żołądka, refluks przełykowy, wrzody żołądka i dwunastnicy, nerwica żołądka, opadnięcie żołądka, zespół poresekcyjny, twardzina skóry, cukrzyca, zaburzenia przełyku i dróg żółciowych, okresowe wymioty u dzieci i infekcje górnych dróg oddechowych. Są one również użyteczne w leczeniu i profilaktyce zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparć i biegunki niemowlęcej. W dodatku mogą być one stosowane w leczeniu i profilaktyce mdłości lub wymiotów wywołanych podawaniem środków przeciwnowotworowych lub preparatów lewodopy lub morfiny, która jest narkotycznym lekiem przeciwbólowym lub podczas napromieniania radioaktywnego. Ponadto, mogą być one zastosowane w leczeniu lub profilaktyce zatrucia lekami uzależniającymi (morfina, nikotyna, amfetamina i tym podobne), jako czynniki przeciwpsychotyczne i anksjolityczne.
Związek przedstawiony wzorem (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem można podawać doustnie, parenteralnie lub doodbytniczo. Podczas gdy kliniczna dawka różni się w zależności od rodzaju związku, drogi podania, ciężkości choroby i wieku, to kiedy na przykład jest on zastosowany jako czynnik przeciwwymiotny odpowiedni zakres dawek wynosi 0,01-10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-3 mg/kg/dzień. Kiedy jest on użyty jako czynnik przeciwpsychotyczny odpowiedni zakres wynosi prawidłowo 3-50 mg/kg/dzień, korzystnie 5-30 mg/kg/dzień.
W celu wykorzystania związku przedstawionego wzorem (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem w zastosowaniach medycznych opisanych wyżej, muszą być one podawane w postaci preparatów wytworzonych przez ich zmieszanie ze znanymi nośnikami przeznaczonymi dla preparatów farmaceutycznych. Nośnikami takimi są te powszechnie stosowane w dziedzinie preparatów medycznych, które nie reagują ze związkiem według wynalazku i są nietoksyczne. Specyficznymi przykładami takich nośników są kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, glicyna, laktoza, inozyt, glukoza, mannit, dekstran, sorbit, cyklodekstryna, skrobia, częściowo żelowana skrobia, sacharoza, p-hydroksybenzoesan
184 073 metylu, p-hydroksybenzoesan propylu, glinometakrzemian magnezu, syntetyczny krzemian glinu, krystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza sodu, hydroksypropyloskrobia, karboksymetyloceluloza wapnia, żywice jonowymienne, metyloceluloza, żelatyna, guma arabska, pullulan, hydroksypropyloceluloza, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, kwas alginowy, alginian sodu, lekki bezwodnik kwasu krzemowego, stearynian magnezu, talk, tragakant, bentonit, veegum, polimer karboksywinylowy, dwutlenek tytanu, estry sorbitu i kwasów tłuszczowych, laurylosulfonian sodu, gliceryna, glicerydy kwasów tłuszczowych, oczyszczona lanolina, glicerożelatyna, polisorbat, macrogol, olej roślinny, wosk, glikol propylenowy, etanol, alkohol benzylowy, chlorek sodu, wodorotlenek sodu, kwas solny i woda.
Jako odpowiednie formy preparatu można wymienić tabletki, kapsułki, granulaty, proszki, syropy, zawiesiny, zastrzyki i czopki. Preparaty te, można wytworzyć znanymi i konwencjonalnymi sposobami. Ciekłe preparaty mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin w wodzie lub innych ośrodkach bezpośrednio przed podaniem. Tabletki i granulaty mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi per se.
Preparaty te mogą zawierać przynajmniej 0,01%, korzystnie 0,1-70%, związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Preparaty te mogą dodatkowo zawierać jeden lub więcej innych terapeutycznie użytecznych składnik(ów).
W dalszym ciągu niniejszego opisu, wynalazek jest bardziej szczegółowo objaśniony w oparciu o przykłady odniesienia i przykłady, przy czym zrozumiałym jest, że wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony przez te przykłady. Identyfikację otrzymanych związków przeprowadzono sposobami analizy elementarnej, widma masowego, widma IR i widma NMR.
W następujących przykładach i przykładach odniesienia w celu uproszczenia opisu zastosowano następujące skróty:
J: stała sprzężenia s: singlet d: dublet t: tryplet m: multiplet br-s: szeroki singlet ee: nadmiar enancjomeru
Przykład odniesienia 1:
Wytwarzanie kwasu 5-bromo-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylowego:
(1) Pięćdziesiąt (50) g 2,6-difluoropirydyny rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do 326 ml roztworu 1,6 M n-butylolitu w tetrahydrofuranie w temperaturze 70°C, po czym mieszano przez godzinę w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stopniowo 29 g suchego lodu, po czym mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Następnie, podniesiono temperaturę do około 5°C i dodano 500 ml wody z lodem. Mieszaninę reakcyjną dwukrotnie przemyto octanem etylu, a pH wodnej warstwy doprowadzono do pH równego 3 przy użyciu stężonego kwasu solnego. Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem soli, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny osad oddzielono poprzez sączenie i przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu otrzymując 63 g kwasu 2,6-difluoro-3-pirydynokarboksylowego (temp. topn. 170-171°C).
(2) Mieszaninę 63 g powyższego produktu, 700 ml metanolu i 5 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono wodą z lodem i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając chloroformem i oczyszczono otrzymując 64 g 2,6-difluoro-3-pirydynokarboksylanu metylu w postaci oleju.
(3) Do 500 ml roztworu etanolu zawierającego 38 g powyższego produktu wkroplono 72 g 20% roztworu metyloaminy w etanolu w temperaturze od -20°C do -25°C. Mieszaninę
184 073 mieszano przez 5 godzin w tej samej temperaturze, a następnie temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do kondensatu dodano wodę z lodem, a osad zebrano poprzez sączenie, przemyto wodą. osuszono i przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu (2:3). Otrzymano 15,7 g 2-fluoro-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylanu metylu (temp. topn. 156 -159°) .
(4) Do 40θ ml roztworu metanolu zawierającego 15,7 g powyższego produktu dodano 19,1 g tert-butylanu potasu i ogrzewano przez 3 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ostudzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Osad zebrano poprzez sączenie, przemyto wodą. osuszono otrzymując 16,3 g 2-metoksy-6-metyloa.mino-3-pirydyokarboksylanu metylu (temp. topn. 120-122°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny n-heksanu i eteru dietylowego).
(5) Do 70 ml roztworu dimetyloformamidu zawierającego 7,3 g powyższego produktu dodano 7,0 g N-bromo-sukcynoimidu i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Wodę z lodem dodano do cieczy reakcyjnej, osad oddzielono poprzez sączenie, przemyto wodą i osuszono otrzymując 9,8 g 5-bromo-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylanu metylu (temp. topn. 136-138°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny n-heksanu i eteru dietylowego).
(6) Do 100 ml roztworu metanolu zawierającego 20 g powyższego produktu dodano 200 ml roztworu wodnego zawierającego 3,1 g wodorotlenku sodu, a następnie ogrzewano przez 1,5 godziny pod chłodnicą. zwrotną. Po ostudzeniu metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zakwaszono stęż. kwasem solnym. Utworzony w ten sposób osad odsączono, przemyto, osuszono otrzymując 18,9 g docelowego produktu (temp. topn. 224-225°C).
Widmo *H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J=5Hz), 7,98 (1H, s), 12,08 (1H, s)
Przykład 1
Wytwarzanie dwufumaranu (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu:
(1) Ciekłą mieszaninę 18,0 g kwasu 5-bromo-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylowego, 11,7 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 50 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 13,0 g (R)-6-amino1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepiny, po czym mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do niej 2N roztwór wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając i oczyszczając mieszaniną chloroform-metanol (15:1) i przekrystalizowano z eteru dietylowego otrzymując 19,6 g 1,4-hydratu (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-111-1,4diazepin-6-ylo)-2-metolksy-6-m£tyloamino-3-pirydynokarboksyamidu (temp. topn. 52-55°C).
Związek ten wykazuje czas retencji 23,6 minuty w cieczowej chromatografii wysokosprawnej (HPLC) przeprowadzonej w niżej wymienionych warunkach i czystość optyczną przynajmniej 99% ee.
[warunki HPLC] kolumna HPLC: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) wewnętrzna średnica: 4,6 mm x 250 mm faza ruchoma: n-heksan - etanol - dietyloamina (940:30:21) szybkość przepływu: 0,8 ml/min. temp.: 25°C detekcja: UV 254 nm (2) Dziewiętnaście (19) g powyższego produktu poddano działaniu kwasu fumarowego w celu przekształcenia go w dwufumaran i przekrystalizowano z etanolu otrzymując 23 g docelowego produktu (temp. topn. 152-155°C).
Widmo 'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (3H, t, J=7Hz) , 2,43 (3H, s), 2,5-3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J=5Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J=5Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=8Hz), 12,80 (2H, br-s)
184 073
Przykład odniesienia 2:
Wytwarzanie dwufumaranu (S)-5-bromo-N-( 1 -etylo-4-metyloheksahydro-1 H-1,4-diazepin-6-ylo) -2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu:
(1) Reakcję i procedurę z przykładu 1 powtórzono, z tym, że (R)-6-amino-1-etylo-4metyloheksahydro- 1H-1,4-diazepinę zastąpiono (S)-6-amino-1 -etylo-4-metyloheksahydro-1H1,4-diazepiną i otrzymano monohydrat (S)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyl.oheksahydro-1H-1,4diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu (temp. top. 67-68°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny eter dietylowy-eter naftowy).
Wyżej wymieniony związek wykazuje czas retencji 27,5 minuty w HPLC przeprowadzonej w takich samych warunkach jak te przytoczone w Przykładzie 1 i czystość optyczną przynajmniej 99% ee.
(2) Wyżej otrzymany produkt poddano działaniu kwasu fumarowego i przekształcono w dwufdmaran, który przekrystalizowano z etanolu otrzymując docelowy produkt (temp. topn. 152-155°C).
Przykład 2
Wytwarzanie (R)-6-amino-1 -etyJo-4-niclylo-haksahydrO-'1H-1,4-diazepiny':
(1) Do mieszaniny 1200 ml chloroformu i 1602 g N'-metylo-N-(3-metyloben^lojetylenodiaminy wkroplono mieszaninę 3500 ml roztworu chloroformu i 2180 g dwuwęglanu di-tertbutylu przy jednoczesnym chłodzeniu lodem. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i wodę z lodem, po czym wkroplono do niej 10 % wodny roztwór kwasu cytrynowego chłodząc lodem tak, aby temperatura wewnątrz roztworu była nie wyższa niż 4°C. Następnie zakwaszono warstwę wodną. Warstwę toluenu oddzielono i wyekstrahowano wodą. Otrzymaną w ten sposób wodną warstwę połączono z kwaśnym wodnym roztworem i przemyto toluenem. Warstwę wodną zalkalizowano 48% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ponownie wyekstrahowano toluenem. Ekstrakt przemyto wodą, nasycono roztworem soli i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1860 g N'-t-'rt-butoksykarbonylo-N'-^metylo-N-(3-metyloben/ylo)e'tylenodiaminy w postaci substancji oleistej.
(2) Pięćdziesiąt (50) g powyższego produktu zmieszano z 53 g (S)-2-metoksykarbo-nylo-1-be'nzyloksykarbonydoa/irydyny i mieszano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Otrzymano wówczas nieoczyszc/ony (R)-2-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-[N-[2-[N'(tert-butoksykarbonylo)-N'-metyloammo]etylo]-N-(3-metyloben/ylo)]-aminopropionian metylu.
(3) Do powyższego nieoczyszc/onego produktu dodano 750 ml 10%o roztworu chlorowodoru w etanolu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 30-40°C. Niero/pus/c/alne materiały oddzielono poprzez sączenie, rozpuszczalnik odparowano pod /mniejs/onym ciśnieniem, a pozostałość rozpus/c/ono w 500 ml wody. Warstwę wodną przemyto eterem dietylowym, zneutralizowano wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 79 g nieoc/ys/c/onego (R)-2-(ben/yloksykarbonylo)amino-3-[N(2-metyloaminoetylo)-N-(3-metyloben/ylo)]aminopropiomanu metylu. Część produktu przekształcono do postaci odpowiadającego szczawianu, który przekrystalizowano z mieszaniny etanolu-eteru dietylowego otrzymując szczawian wyżej wymienionego estru metylowego: temp. topn. 185-ł90°C.
(4) Trzydzieści dziewięć (39) g powyższego nieoczys/czonego estru metylowego rozpus/c/ono w 70 ml etanolu i wkroplono doń 70 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 0°C-10°C, po czym mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pH wodnego roztworu doprowadzono do pH równego 8 przy użyciu stężonego kwasu solnego i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a ro/pus/czalnik odparowano pod zamniejs/onym ciśnieniem otrzymując 36,4 g nieoc/ys/c/onego kwasu (R)-2-(ben/yloksykarbonylo)-amino-3[’N-(2-metyloaminoetylo)-N-(3-metyloben/ylo)]-aminopropionowego. Część produktu oczysz184 073 czono otrzymując produkt krystaliczny o temp. topn. 170-175°C.
(5) Do roztworu 36,4 g powyższego nieoczyszczonego produktu w 180 ml chlorku metylenu dodano 18,2 g chlorowodorku 1-etylo-3-(3 -dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, po czym mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wo(Ę osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu, otrzymując 22 g (S)-3-(benzyloksykarbonylo)-amino-1-metylo-4-(3metylobenzylo)heksahydro-2-okso-1,4-diazepiny (temp. topn. 70-71°C).
(6) Do mieszaniny 400 mi chlorku metylenu i 40,8 g powyższego produktu wkroplono 18,0 g chloromrówczanu 1-chloroetylu. następnie mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 400 ml metanolu, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Po odparowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości wodę, a następnie przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Estrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując nieoczyszczoną (S)-3(benzy4oksykarbony4o)amino-1-metylo-heksahydro-2-okso-1,4-diazepinę.
(7) Do powyższego nieoczyszczonego produktu dodano 600 ml metanolu i 21,2 g trietyloaminy, a następnie dodano 11,6 g 80% wodnego roztworu aldehydu octowego przy jednoczesnym chłodzeniu lodem, po czym mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano porcjami 3,97 g borowodorku sodu w tej samej temperaturze i mieszaninę chłodząc mieszano przez godzinę, następnie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem soli, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając i oczyszczając mieszaniną chloroform-metanol (15:1), otrzymując 28 g (S)-3(benzydokykarbonylo)a.mino-5-etylo-1 -metyloheksahydro-2-okso-1,4-diazepiny w postaci oleistej.
(8) Do 28 g powyższego produktu dodano 140 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego, następnie mieszając ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Po ostudzeniu, mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, oraz zalkalizowano warstwę wodną węglanem potasu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 19 g (S)-3-amino-5-etylo-1-metyloheksahydro-2-okso-1,4-diazepiny w postaci produktu oleistego.
(9) Do 300 ml roztworu tetrahydrofuranu zawierającego 23 g powyższego produktu wkroplono 1000 ml 1M roztworu bromowodoru w tetrahydrofuranie, po czym mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 500 ml 1N kwasu solnego przy jednoczesnym chłodzeniu lodem, mieszaninę podgrzewano przez godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po ostudzeniu mieszaniny, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, warstwę wodną zalkalizowano węglanem potasu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 19 g produktu docelowego w postaci oleistej.
Przykład odniesienia 3
Wytwarzanie (S)-6-amino-1 -etylo-4-metyloheksahydro- 1H-1,4-diazepiny:
Produkt docelowy otrzymano przeprowadzając reakcje i procedury w podobny sposób jak w przykładzie 2 (2) - (9), z wyjątkiem tego, że (S)-2-metoksykarbonylo-1benzyloksykarbony-loazirydynę użytą w etapie (2) zastąpiono (R)-2-metoksykarbonylo-1· benzyloksykarbonylo-azirydyną.
184 073
Przykład preparatu 1:
Wytwarzanie tabletek (5 mg tabletka)
Dwufumaran (R)-5-brormo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-
-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2- 5g
metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu
Laktoza 80g
Skrobia kukurydziana 30g
Krystaliczna celuloza 25g
Hydroksypropyloceluloza 3g
Lekki bezwodnik kwasu krzemowego 0,7g
Stearynian magnezu Ug
Postępując zgodnie ze sposobami konwencjonalnymi, wyżej wymienione składniki
zmieszano, granulowano i wytłoczono 1000 tabletek, ważących 145 mg każda.
Przykład preparatu 2:
Wytwarzanie proszku (1% proszek),
Dwufumaran (R)-5-bromo-N-(1etbyb^44-
metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2- 0 0g
metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu
Laktoza 960g
Hydroksypropyloceluloza 25g
Lekki bezwodnik kwasu krzemowego 5g
Postępując zgodnie ze sposobami konwencjonalnymi, wyżej wymienione składniki
zmieszano i przetworzono w preparat w postaci proszku.
Przykład preparatu 3:
Wytwarzanie zastrzyku 00,5% astr/yk)
Dwufumaran (R)-5-bromo-N((leetylo-4-
metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2- 0 o§
metoksy-6-metyloamino-3-pirydyno-karboksyamidu
Sorbit 100g
Woda do wstrzyknięć wymagana ilość sumarycznie 2 000 ml
Dwufumaran (R)-5-bromo-N-( 1 -etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)2-metoksy-6-me'tyloamino-3-pirydynokarboksyamidu i sorbit rozpuszczono w części wody do zastrzyku, następnie dodano pozostałość cieczy do wstrzyknięć do całkowitej ilości 2 000) ml. Roztwór sączono poprzez filtr membranowy (0.22 pm). Przesączem wypełniono 2 ml ampułki i sterylizowano w temperaturze 121°C przez 20 minut.
Zastosowanie przemysłowe
Jak przedstawiono wyżej, związek według niniejszego wynalazku o wzorze (I) i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem wykazują doskonałe działanie przeciwwymiotne w oparciu o ich silne aktywności antagonistyczne wobec receptora S3 serotoniny i receptora D2 clopaiminy. oraz anajduuą /zastosowanie jako czynniki pr/eciwwymiotne w leczeniu lub profilaktyce rozmaitych zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z różnymi chorobami i podawaniem leków. Bardziej szczegółowo, znajdują one zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce mdłości, wymiotów, anoreksji, uczucia pełności, w jamie brzusznej, dyskomfortu w nadbrzuszu, bólu brzucha, zgagi, odbijania ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazów i tym podobnych, które mogą towarzyszyć chorobom takim, jak ostry lub przewlekły nieżyt żołądka, refluks przełykowy, wrzody żołądka i dwunastnicy, nerwica żołądka, opadnięcie żołądka, zespół poresekcyjny, twardzina skóry, cukrzyca, zaburzenia przełyku i dróg żółciowych, okresowe wymioty u dzieci i infekcje górnych dróg oddechowych. Są one rów184 073 nież użyteczne w leczeniu i profilaktyce zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparć i biegunki niemowlęcej. W dodatku mogą być one zastosowane w leczeniu i profilaktyce mdłości lub wymiotów wywołanych podaniem środków przeciwnowotworowych lub preparatów lewodopy, oraz morfiny, która jest narkotycznym lekiem przeciwbólowym, a także podczas napromieniania radioaktywnego. Ponadto, mogą być one zastosowane jako czynniki przeciwpsychotyczne i anksjolityczne.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
  2. 2. Sposób wytwarzania (R)-5-bromo^N-^(l-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1.4-diaz.epin6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu o wzorze (I), znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (II) (II) lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) i w razie potrzeby przeprowadzenie otrzymanego produktu w formie wolnej zasady w odpowiadającą fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną, z kwasem.
  3. 3. Lek do leczenia mdłości i wymiotów, znamienny tym, że zawiera (R)-5-bromo-N(1 -etylo-4-metyloheksahydro- 1H-1,4-diazepm-6-ylo)-2-metoksy-6-metydoamino-3 -pirydynokarboksyamid o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
    184 073
  4. 4. Środek przeciwwymiotny, znamienny tym, że jako substancję czynna zawiera (R)-5bromo-N-( 1 -etylo-4-metyloheksahydrO- 1H-1,4-diazepIn-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3 pirydynokarboksyamid o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia mdłości i wymiotów, znamienna tym, że zawiera (R)-5 -bromo-N-( 1 -ety lo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6metyloamino-3-pirydynokarboksyamid o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i nośnik preparatów farmaceutycznych.
  6. 6. (R)-6-amino-1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepina o wzorze (III)
    9H3 (III)
    CH9CHo oraz jej sole addycyjne z kwasem. z °
PL96324749A 1995-07-28 1996-07-23 (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek PL184073B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP07212495 1995-07-28
PCT/JP1996/002053 WO1997005129A1 (fr) 1995-07-28 1996-07-23 (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d'obtention et medicament le contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324749A1 PL324749A1 (en) 1998-06-08
PL184073B1 true PL184073B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=16623612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324749A PL184073B1 (pl) 1995-07-28 1996-07-23 (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5945415A (pl)
EP (1) EP0855397B1 (pl)
KR (1) KR19990028395A (pl)
CN (1) CN1096459C (pl)
AT (1) ATE201021T1 (pl)
AU (1) AU700635B2 (pl)
BR (1) BR9609691A (pl)
CA (1) CA2228056A1 (pl)
CZ (1) CZ290442B6 (pl)
DE (1) DE69612753T2 (pl)
DK (1) DK0855397T3 (pl)
ES (1) ES2156616T3 (pl)
GR (1) GR3036089T3 (pl)
HK (1) HK1018049A1 (pl)
HU (1) HUP9901208A3 (pl)
IL (1) IL122753A (pl)
MX (1) MX9800620A (pl)
NO (1) NO312964B1 (pl)
NZ (1) NZ312799A (pl)
PL (1) PL184073B1 (pl)
PT (1) PT855397E (pl)
RU (1) RU2156248C2 (pl)
SK (1) SK282044B6 (pl)
TR (1) TR199800165T1 (pl)
WO (1) WO1997005129A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19650778C2 (de) * 1996-12-06 2001-01-04 Asta Medica Ag Verwendung von Dopaminrezeptor-Antagonisten in der palliativen Tumortherapie
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
EP1558081A4 (en) * 2003-01-13 2006-06-14 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS
EP1567163B1 (en) * 2003-01-13 2007-04-11 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
ES2290741T3 (es) * 2003-04-04 2008-02-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US20120010401A1 (en) 2009-03-31 2012-01-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Method for manufacturing 1,5-benzodiazepine derivative
CN103951624B (zh) 2010-08-26 2019-04-16 兴和株式会社 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法
US20170253585A1 (en) * 2014-02-03 2017-09-07 Mylan Laboratories Ltd. Processes for the preparation of intermediates of raltegravir

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
JPH03223265A (ja) * 1990-01-26 1991-10-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 環状ジアミン誘導体
JPH04210970A (ja) * 1990-01-26 1992-08-03 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体及びその中間体
PT100990A (pt) * 1991-10-24 1994-01-31 Smithkline Beecham Plc Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica

Also Published As

Publication number Publication date
HK1018049A1 (en) 1999-12-10
PL324749A1 (en) 1998-06-08
RU2156248C2 (ru) 2000-09-20
HUP9901208A3 (en) 2002-10-28
NO312964B1 (no) 2002-07-22
NO980333L (no) 1998-03-23
IL122753A0 (en) 1998-08-16
CN1192213A (zh) 1998-09-02
US5945415A (en) 1999-08-31
AU6471796A (en) 1997-02-26
AU700635B2 (en) 1999-01-07
KR19990028395A (ko) 1999-04-15
EP0855397A4 (en) 1998-12-02
NZ312799A (en) 1999-04-29
ATE201021T1 (de) 2001-05-15
EP0855397B1 (en) 2001-05-09
DK0855397T3 (da) 2001-06-25
CZ23098A3 (cs) 1998-06-17
CN1096459C (zh) 2002-12-18
TR199800165T1 (xx) 1998-06-22
SK9398A3 (en) 1998-08-05
DE69612753D1 (de) 2001-06-13
MX9800620A (es) 1998-04-30
BR9609691A (pt) 1999-03-23
EP0855397A1 (en) 1998-07-29
WO1997005129A1 (fr) 1997-02-13
HUP9901208A2 (hu) 2000-04-28
ES2156616T3 (es) 2001-07-01
GR3036089T3 (en) 2001-09-28
CZ290442B6 (cs) 2002-07-17
NO980333D0 (no) 1998-01-26
IL122753A (en) 2000-10-31
CA2228056A1 (en) 1997-02-13
SK282044B6 (sk) 2001-10-08
PT855397E (pt) 2001-08-30
DE69612753T2 (de) 2005-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
KR20040107520A (ko) (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체
PL184073B1 (pl) (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek
KR100924405B1 (ko) 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한n-트리아졸일메틸-피페라진 유도체
AU714523B2 (en) Chromone derivatives
MXPA98000620A (en) (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue
KR101586507B1 (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
FI85484C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
JP2004277319A (ja) 1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2001122784A (ja) 1−[(1−置換−4−ピペリジニル)メチル]−4−ピペリジン誘導体からなる医薬
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
JPH10203987A (ja) (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
JP2990073B2 (ja) (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬
CA2290392C (en) Salts of optically active sulfoxide derivative
JPH09118669A (ja) 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CN117480153A (zh) 氮杂双环[3.1.0]己烷化合物
JPH06179685A (ja) ピロロチアゾールカルボキサミド誘導体
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体