PL184073B1 - (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek - Google Patents
(R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związekInfo
- Publication number
- PL184073B1 PL184073B1 PL96324749A PL32474996A PL184073B1 PL 184073 B1 PL184073 B1 PL 184073B1 PL 96324749 A PL96324749 A PL 96324749A PL 32474996 A PL32474996 A PL 32474996A PL 184073 B1 PL184073 B1 PL 184073B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- methylhexahydro
- bromo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- FKDXBULKZKICQO-LLVKDONJSA-N 5-bromo-n-[(6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC)CCN(C)C[C@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC FKDXBULKZKICQO-LLVKDONJSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 7
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N (6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine Chemical compound CCN1CCN(C)C[C@@H](N)C1 YOLICKCHXYIAFN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- -1 di-substituted amino group Chemical group 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 15
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 6
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BGYLXFQJZPZSAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(=CC=C1C(=O)N)NC BGYLXFQJZPZSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCUTXWXZBFIPBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC(OC)=C(C(O)=O)C=C1Br KCUTXWXZBFIPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019637 Infantile Diarrhea Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FJIMUOVPMRCNLU-MLWJPKLSSA-N (3s)-3-amino-5-ethyl-1-methyl-1,4-diazepan-2-one Chemical compound CCC1CCN(C)C(=O)[C@@H](N)N1 FJIMUOVPMRCNLU-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- YOLICKCHXYIAFN-QMMMGPOBSA-N (6s)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-amine Chemical group CCN1CCN(C)C[C@H](N)C1 YOLICKCHXYIAFN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 1
- BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)N1C(=O)CCC1=O BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEQCJIPENLZCP-UHFFFAOYSA-N 1-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N(C)C)N=C=N IMEQCJIPENLZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZJUBQWCWZING-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl aziridine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GTZJUBQWCWZING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVMFAWRTJEFCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)N=C1F IEVMFAWRTJEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZBJREIVTQABTD-DUTQAGDBSA-N 5-bromo-N-[(6S)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCN(C)C[C@@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC LZBJREIVTQABTD-DUTQAGDBSA-N 0.000 description 1
- LZBJREIVTQABTD-YXACAWCZSA-N 5-bromo-n-[(6r)-1-ethyl-4-methyl-1,4-diazepan-6-yl]-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCN(C)C[C@H]1NC(=O)C1=CC(Br)=C(NC)N=C1OC LZBJREIVTQABTD-YXACAWCZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N benzyl aziridine-1-carboxylate Chemical compound C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCO.CCNCC.CCCCCC MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FTFGRVXYRDOUJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-difluoropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)N=C1F FTFGRVXYRDOUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDSNCPXULQLSEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C(F)=N1 SDSNCPXULQLSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIURZRMZTODMIT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxy-6-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=NC(OC)=C(C(=O)OC)C=C1Br QIURZRMZTODMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- IDBLZFZHJHWCFG-UHFFFAOYSA-N n'-[(3-methylphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(CNCCN)=C1 IDBLZFZHJHWCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000198 serotonin 5-HT3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 . (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1 ,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy- 6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowego (R)-5-bromo^N-(1-etylo-4-metylohcksahydro-1H-1.4diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu, który wykazuje silną aktywność antagonistyczną wobec receptora Ś3 serotoniny (która w dalszej części opisu określana jest jako 5-HT3) i receptora D2 dopaminy, sposobu jego wytwarzania i kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten związek.
Wyłożone japońskie (KOKAI) zgłoszenie patentowe, KOKAI nr 92959/1993 obszernie ujawnia klasę związków określonych wzorem (A):
184 073 w którym Ri i R2 mogą być takie same bądź różne, i każdy oznacza atom wodoru, niepodstawioną lub podstawioną niższą grupę alkilową, itd.
R3 mogą być takie same bądź różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową itd.
R 5 mogą być takie same bądź różne i każdy oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową. grupę aminową, mono- lub dwu- podstawioną grupę aminową itd.
Het oznacza monocykliczny podstawnik heteroarylowy lub dwucykliczny podstawnik heteroarylowy, inny niż grupa lH-indazolilowa.
q jest równe 0, 1 lub 2 s jest równe 1, 2 lub 3
B oznacza grupę -CXNR6(CH2)r-, itd. gdzie R^ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkil«ao^ią itd.
X oznacza atom tlenu lub siarki i r jest równe 0, 1, 2 lub 3. m jest równe 1, 2, 3 lub 4, a n jest równe 1, 2 lub 3, a także ujawnia, że Het może odpowiadać grupie pirydylowej.
Natomiast, jedynym sprecyzowanym związkiem, który jest ujawniony w opisie i w którym Het jest grupą 3-pir;yd;yl^o^^ąjest związek z przykładu 37, określony wzorem:
Związek z przykładu 37 znacznie różni się w swej budowie od związku według niniejszego wynalazku przedstawionego wzorem (I) zamieszczonym w dalszej części opisu. W pierwszym z wyżej wymienionych związków, grupa 3-pirydylowa jest niepodstawiona, a pozycja 4 pierścienia heksahydro-1H-1,4-diazepiny jest podstawiona grupą metylową.
Ponadto, wyżej wspomniana KOKAI Gazette donosi, iż związki o wzorze (A) są antagonistami receptora S3 serotoniny i znajdują zastosowanie w leczeniu i profilaktyce anoreksji, nudności, wymiotów, uczucia pełności w jamie brzusznej, oraz innych towarzyszących ostremu i chronicznemu nieżytowi żołądka, oraz chorobom takim, jak wrzody żołądka i dwunastnicy, lub przy mdłościach i wymiotach towarzyszących podawaniu środków przeciwnowotworowych, napromienianiu radioaktywnemu oraz chorobie lokomocyjnej. Gazette, jednakże nie wspomina o antagonistycznej aktywności tych związków wobec receptora D2 dopaminy.
Ponadto, w opisie W093/08186 ujawniono grupę związków określonych wzorem (B):
w którym R1 oznacza grupę C1- alkoksylową C3.8 cykloalkoksylową lub grupę C3.8 cykloalkilo C1-4 alkoksylową; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1- alkilową;. C1.6 alkoksylową, lub grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 grupami C16 alkilowymi; R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupę C1- alkilową; L oznacza O lub NH; a Z oznacza diazacykliczne lub azadicykliczne łańcuchy boczne, oraz stwierdzono, że wyżej wymienione związki znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce bólu, wymiotów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych, działając jako antagoniści 5 -HT3.
184 073
W wyżej wymienionym opisie W093/08186 przytoczono, jako jeden z adekwatnych przykładów diazacyklicznego łańcucha bocznego Z, opis EP-A-358903, należący do grupy patentów wyżej cytowanego zgłoszenia patentowego KOKAI, KOKAI nr 92959/93, jednakże nie zawiera wyraźnego opisu związku o diazacyklicznym łańcuchu bocznym, który jest zgodny z przedstawionym wyżej ogólnym wzorem (A). Tak więc, opis W093/08186 w ogóle nie sugeruje związku według niniejszego wynalazku.
Z drugiej jednak strony, domperydon [nazwa chemiczna 5-chloro-1-[1-[3-(2,3-dihydro2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -ylo)-propylo]-4-piperydynylo]-1.3-dihydro-2l4-benzlniidazolo-2-on; zob. np. Merck Index, wyd. 11, 3412 (1989)], będący czynnikiem antagonistycznym wobec receptora D2 dopaminy, skutecznie łagodzi wymioty towarzyszące rozmaitym problemom układu trawiennego i zespołowi przeziębienia niemowlęcego, jednak wykazuje tylko nieznaczne efekty podczas wymiotów występujących przy podawaniu środków przeciwnowotworowych takich jak cisplatyna.
Ostatnio, został otrzymany czynnik antagonistyczny wobec receptora S3 serotoniny, który może selektywnie i silnie hamować wymioty towarzyszące podawaniu środków przeciwnowotworowych, a obecnie takie środki przeciwwymiotne, jak chlorowodorek granisetronu [nazwa chemiczna: chlorowodorek endo-1-metylo-N-(9-metylo-9-azobicyklo-[3.3.1]non-3ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu; zob. np. Merck Index, wyd. 11, 4443 (1989)], chlorowodorek ondansetronu [nazwa chemiczna: chlorowodorek 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2metylo-1H-imidazol-1-ylo)metylo]-4H-karba/ol-4-onu; zob. np. Merck Index, wyd 11, 6802 (1989)], oraz chlorowodorek azasetronu [nazwa chemiczna: chlorowodorek (±)-N-1a/abicyklo-[2.2.2]okta-3-ylo-6-chloro-3,4-dihydro-4-metylo-3-okso-2H-1,4-ben/oksazyno-8karboksyamidu; zob. np. Drugs of the Future. 18 (3), 206-211 (1993)] są stosowane klinicznie. Jednakże, kliniczne dawkowanie tych /wią/ków antagonistycznych wobec receptora S3 serotoniny jest ograniczone jedynie do wymiotów towarzyszących kuracji przeciwnowotworowej. Ponadto, stwierdzono ich niedostateczną skuteczność w stosowaniu przy późnych wymiotach.
Podczas, gdy istnieją leki skutecznie hamujące specyficzne typy wymiotów, uniwersalny lek przeciwwymiotny będący w stanie silnie hamować wymioty wywołane rozmaitymi czynnikami nie był dotychczas otrzymany. Dlatego też poszukiwanie leku przeciwwymiotnego posiadającego szeroki zakres działania było pożądane.
W toku prac badawczych nad silnym i selektywnym antagonistą receptora S3 serotoniny stwierdzono, że substancja wykazująca aktywność antagonistyczną wobec receptora D2 dopaminy, równocześnie z aktywnością antagonistyczną wobec receptora S3 serotoniny, mogłaby być skuteczna w hamowaniu wymiotów wywołanych rozmaitymi czynnikami i zsyntetyzowano liczne pochodne heksahydro-1H-1,4-diazepiny z myślą o tym, aby połączyć antagonistyczne właściwości wobec receptorów D2 dopaminy i S3 serotoniny, charakterystyczne dla pochodnych heksahydro-1H-1,4-diazepiny, i przeprowadzić ich selekcję. W konsekwencji, stwierdzono, że (R)-5-bromo-N-(1 -etylo-4-metyloheksihiydro-1H-1,4-diazepm-6-ylo)-2-mctoksy6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, który jest określony wzorem (I)
spełnia wymagania i posiada właściwości leku przeciwwymiotnego o szerokim zakresie działania.
Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro1H-1,4-dia/epin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu przedstawione6
184 073 go wyżej zamieszczonym wzorem (I) i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahy-dro-1H-1,4-dia.epin-6-ylo)-2-metoksy-6-melyloaimno-3-piiydynokarboksyamidu o wzorze (I), który polega na tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (II)
(II) lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) CHo
H2N bf (III) ch2ch3 i w razie potrzeby przeprowadzenie otrzymanego produktu w formie wolnej zasady w odpowiadającą fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Dalszymi przedmiotami wynalazku są:
- lek do leczenia mdłości i wymiotów, który zawiera (R)-5-bromo-N^(4-etylo-4metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid o wzorze (I)
(1) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem,
- środek przeciwwymiotny, zawierający jako substancję czynną (R)-5-bromo-N-(1 etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3 -pirydynokarboksyamid o wzorze (I)
lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz - kompozycja farmaceutyczna do leczenia mdłości i wymiotów, która zawiera (R)-5 bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3pirydynokarboksyamid o wzorze (I)
184 073
lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i nośnik preparatów farmaceutycznych.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest związek pośredni w syntezie związku czynnego będący (R)-6-amino-1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepinąo wzorze (III)
oraz jej sole addycyjne z kwasem.
Jako fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związku o wzorze (I), można wymienić, na przykład, kwaśne sole nieorganiczne takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan czy fosforan, oraz kwaśne sole organiczne takie, jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan czy metanosulfonian.
Związek o wzorze (I) i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem mogą występować w postaci hydratowanej i/lub solwatowanej, i takie hydraty i/lub solwaty są także zaliczane do grupy związków objętych niniejszym wynalazkiem.
Jako reaktywne pochodne związku o wzorze (II) stosowane w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) można wymienić, na przykład, niższe estry alkilowe (w szczególności ester metylowy), aktywne estry, bezwodniki kwasowe, halogenki kwasowe (w szczególności chlorki kwasowe), itd. Do konkretnych przykładów aktywnych estrów należą związki takie, jak ester p-nitrofenylowy, ester 2,4,5-trichlorofenylowy oraz ester N-hydroksysukcynoimidu. Jako bezwodniki kwasowe można użyć zarówno bezwodniki symetryczne jak i bezwodniki mieszane. Do konkretnych przykładów mieszanych bezwodników kwasowych należą takie związki, które zawierają chloromrówczany alkilowe takie, jak chloromrówczan etylu, chloromrówczan izobutyln i tym podobne; takie związki, które zawierają chloromrówczany aryloalkilowe takie, jak chloromrówczan benzylu; takie związki, które zawierają chloromrówczany arylowe takie, jak chloromrówczan fenylu; oraz takie związki, które zawierają nasycone kwasy monokarboksylowe takie, jak kwas izowalerianowy, kwas piwalonowy i inne.
Kiedy związek o wzorze (II) per se jest używany jako związek wyjściowy, powyższa reakcja może być prowadzona w obecności czynników kondensujących takich, jak N,N'dicykloheksyłokarbodiimid, chlorowodorek 1 -etylo-3((i--dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. N,N'-karbonylodiimidazol. N,N'-karbonylodisukcynoimid, 1-etoksykarbonylo-2-eeoksy1,2-dihydrochinolina, azydek difenylofosforylu, bezwodnik propanofosfoniowy, heksafluorofosforan benzotriazolo-1-yloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowy i tym podobne.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) lub jego reaktywną pochodną, a związkiem o wzorze (III) prowadzono zarówno w obecności rozpuszczalnika jak i przy jego braku. Przykładami użytecznych rozpuszczalników są węglowodory aromatyczne takie, jak benzen, toluen i ksylen; etery takie, jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan; halogenki węglowodo8
184 073 rów takie, jak chlorek metylenu czy chloroform; alkohole takie, jak etanol czy izopropanol, octan etylu, aceton, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, glikol etylenowy, woda i tym podobne. Rozpuszczalniki te mogą być użyte w formie czystej bądź też w kombinacjach więcej niż jednego rozpuszczalnika. W razie potrzeby, reakcja może być prowadzona w obecności zasady. Przykładami zasad stosowanych w takich przypadkach są wodorotlenki metali alkalicznych takie, jak wodorotlenek sodu czy wodorotlenek potasu; węglany metali alkalicznych takie, jak węglan sodu czy węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych takie, jak wodorowęglan sodu czy wodorowęglan potasu; oraz zasady organiczne takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, czy N-metylomorfolina. Właściwe dla reakcji temperatury mieszczą się w granicach od -30°C do 200°C, korzystnie od -10°C do 150°C. Związek o wzorze (III) może być dostarczony do środowiska reakcji normalnie w stosunku 1-3 moli, korzystnie w stosunku 1-1,5 mola, na 1 mol związku wyjściowego o wzorze (II) lub jego reaktywnej pochodnej. Natomiast, istnieje także możliwość zastosowania tego odczynnika w nadmiarze, jeżeli wymagają tego poszczególne przypadki, i jego wykorzystania jako zasady.
Związek o wzorze (II) używany jako substrat może być otrzymany, na przykład, na drodze reakcji, której kolejne etapy są przedstawione na Schemacie 1. Specyficzne warunki każdego z poszczególnych etapów reakcji zostaną omówione w przykładzie odniesienia 1, w dalszej części opisu.
-►
Etap 1
(VIII)
W powyższych wzorach, R1 oznacza prostą bądź rozgałęzioną C1-C6 grupę alkilową. Substrat o wzorze (III) jest związkiem nowym, dotychczas nie opisywanym w dostęp184 073 nej literaturze i może być otrzymany na drodze reakcji, której kolejne etapy są przedstawione na schemacie 2. Specyficzne warunki każdego z poszczególnych etapów reakcji zostaną omówione w przykładzie 2, w dalszej części opisu.
-►
Etap 5
W powyższych wzorach, Et oznacza grupę etylową; Z\ oznacza grupę ochronną, zabezpieczającą grupę aminową taką, jak grupa tert-butoksykarbonylowa, trifenylornetylowa czy acetylowa; Z2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową ewentualnie podstawioną atomem chlo10
184 073 ru bądź bromu, grupą metoksylową łub nitrową; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-3 alkilową lub grupę C1-3 alkoksylową; a znaczenie R1 zostało podane wcześniej.
Związek o wzorze (III) może być otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem zależnie od sposobu wytwarzania stosowanego w poszczególnych przypadkach. Takimi solami mogą być, na przykład, wcześniej wymienione fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Jako szczegółowe przykłady można wymienić kwaśne sole nieorganiczne takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan czy fosforan; oraz kwaśne sole organiczne takie, jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan czy metanosulfonian.
Zgodnie z wyżej zamieszczonym sposobem wytwarzania związku o wzorze (I), konfiguracja jednego z substratów o wzorze (III) pozostaje nienaruszona w tak otrzymanym związku o wzorze (I).
Związek o wzorze (I), otrzymany wyżej opisaną metodą, może być wyizolowany i oczyszczony przy zastosowaniu konwencjonalnych technik takich jak chromatografia, rekrystalizacja, wielokrotne strącanie i tym podobnych.
Zarówno związek przedstawiony wzorem (I) jak i wzorem (III) można uzyskać w postaci wolnej zasady, jak też soli addycyjnej z kwasem w zależności od reakcji oraz zastosowanych warunków jej prowadzenia. Sól addycyjna z kwasem może zostać przekształcona w wolną zasadę przy użyciu konwencjonalnych metod, np. poprzez poddanie jej działaniu zasad takich, jak węglany metali alkalicznych czy wodorotlenki metali alkalicznych. Natomiast, wolna zasada może być przekształcona w sól addycyjną z kwasem poprzez poddanie jej działaniu żądanego kwasu zgodnie z konwencjonalnymi sposobami.
Zamieszczone w dalszym ciągu tego opisu rezultaty testów farmakologicznych związku według wynalazku oraz niżej zdefiniowane związki kontrolne zostały zaprezentowane po to, aby wyjaśnić farmakologiczne działanie charakterystyczne dla związku według wynalazku:
(1) Domperydon selektywny antagonista receptora D2 dopaminy, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwwymiotny lub środek poprawiający motorykę źołądkowo-jelitową;
(2) Chlorowodorek ondansetronu selektywny antagonista receptora S3 serotoniny, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwwymiotny w czasie kuracji przeciwnowotworowej;
(3) Chlorowodorek granisetronu selektywny antagonista receptora S3 serotoniny, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwwymiotny w czasie kuracji przeciwnowotworowej;
(4) Chlorowodorek metoklopramidu lek stosowany na całym świecie jako środek przeciwwymiotny lub poprawiający motorykę żołądkowo-jelitową [nazwa chemiczna: monohydrat dichlorowodorku 4-amino-5-chloroN-[2-(dietyloamino)etylo]-2-metoksybenzamidu; zob. np. Merck Index, wyd. 11, 6063 (1989)].
A. Aktywność antagonistyczna wobec receptora D? dopaminy i receptora S3 serotoniny
Przykład testowy 1:
Aktywność wiązania receptora D2 dopaminy i receptora S3 serotoniny (test in vitro wiązania receptora)
Testy wiązania receptora D2 dopaminy i S3 serotoniny przeprowadzono odpowiednio, zgodnie z I.Creese, et al. [Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)] i z S. J. Peroutka i A. Hamik [Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)]. Nieoczyszczone frakcje synaptosomu wytworzone z mózgu szczura użyto jako próbki receptorów, a [3H] spiperon (D2) i [3H] kwipazyna (S3), jako znakowane ligandy. Roztwór buforowy zawierający próbkę receptora i znakowany ligand (końcowa objętość: 1 ml) inkubowano przez zalecany okres czasu w obecności jednego z testowanych związków przy różnych jego stężeniach, po czym radioaktywny ligand związany z receptorem wyizolowano na filtrze przy użyciu zbieracza komórek (Brandel Co.), a radioaktywność zmierzono ciekłym licznikiem scyntylacyjnym w celu określenia całkowitej liczby ligandów związanych z receptorem. Liczbę specyficznie związanych ligandów obli184 073 czono przez odjęcie liczby niespecyficznie związanych ligandów od całkowitej liczby związanych ligandów, przy czym, liczba związanych niespecyficznie ligandów odpowiada liczbie ligandów związanych w obecności nadmiaru nieznakowanego ligandu [spiperon (D2) i kwipazyna (S3)], którą mierzono równocześnie. Poziom stężenia testowanego związku, przy którym specyficzne wiązanie znakowanego ligandu jest hamowane o 50% (wartość IC50) obliczono poprzez analizę probitową. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Przykład testowy 2:
Efekt hamujący odruch von Bez.olda-Jarisciha (aktywność antyserotoninowa S3)
Test ten przeprowadzono zgodnie z metodą Fozard'a, et al. [zob. Arch. Pharmacology,
326, 36-44 (1984)]. Szczury Wistar płci męskiej, ważące 250-350 g każdy, znieczulono metanem (1,5 g/kg, śródotrzewnowo) i położono na grzbietach. Rejestrowano elektrokardiogram (odprowadzenie II) i częstość akcji serca zwierząt na oscylografie atramentowym odpowiednio, poprzez biofizyczny wzmacniacz i tachometr częstości serca. Kiedy podano dożylnie 2metyloserotoninę (agonista 5-HT3) w dawce 10-30 gg/kg, częstość akcji serca chwilowo zmalała (odruch von Bezold'a - Jarisch'a). Ustaloną ilość 2-metyloserotoniny podawano wielokrotnie w 15 minutowych odstępach do momentu uzyskania stałej odpowiedzi na bodziec, kiedy to podano dożylnie testowany związek, na 3 minuty przed podaniem 2metyloserotoniny. Wyznaczono stosunek hamowania odruchu von Bezold'a-Jarisch'a po podaniu testowanego związku do reakcji przed jego podaniem, oraz określono skuteczną dawkę testowanego związku powodującą 50% hamowanie (wartość ED50) w analizie probitów. Wyniki przedstawiono w tabeli 1 poniżej.
Tabela 1
Testowany związek | Przykład testowy 1 | Przykład testowy 2 | |
IC50 D2 | (nM) S3 | ED50 (gg/kg) hamowanie odruchu von Bezold'a-Jarisch'a | |
Związek z przykładu 1 | 11,7 | 1,0 | 1,9 |
Domperydon | 14 | >1000 | >10000 |
Chlorowodorek ondansetronu | >100000 | 4,2 | 1,1 |
Chlorowodorek granisetronu | >100000 | 2,0 | 0,26 |
Chlorowodorek metoklopramidu | 630 | 880 | 181 |
Jak widać z wyników zawartych w wyżej zamieszczonej tabeli 1, związek z przykładu 1 wykazuje większą aktywność wiązania receptora D2 dopaminy w porównaniu z domperydonem, który jest znanym selektywnym antagonistą receptora D2 dopaminy, jak również silną aktywność wiązania receptora S3 serotoniny przewyższającą aktywność chlorowodorku ondansetronu i chlorowodorku granisetronu, które są znanymi selektywnymi antagonistami receptora S3 serotoniny. Także, w przypadku hamowania odruchu von Bezold'a-Jarisch'a, związek według wynalazku wykazuje doskonałe działanie porównywalne z działaniem chlorowodorku rndanseeronu. Chlorowodorek metoklopramidu jest znany jako czynnik przeciwwymiotny wykazujący aktywność wiązania obydwu receptorów S3 serotoniny i D2 dopaminy. Jednakże, jego aktywność wiązania obu tych receptorów jest dużo słabsza od aktywności związku z przykładu 1.
Dlatego też, związek według wynalazku wykazuje silną aktywność antagonistyczną wobec obydwu receptorów-receptora S3 serotoniny i D2 dopaminy, oraz jest bardzo obiecującym czynnikiem przeciwwymiotnym o szerokim zakresie działania, hamującym wymioty wywołane rozmaitymi czynnikami.
B Działanie przeciwwymiotne
Przykład testowy 3:
Działanie hamujące wymioty wywołane apomorfmą
184 073
Wykorzystano grupy trzech do czterech psów Beagle (masa ciała: 8-15 kg) w celu zbadania działania testowanych związków, hamujących wymioty wywołane apomorfiną. Test ten powszechnie przeprowadzano w celu wykrycia blokera dopaminy. Każdemu z testowanych zwierząt podano doustnie zalecaną dawkę testowanego związku rozpuszczoną lub zawieszoną w 0,5% roztworze tragakantu, a po dwóch godzinach podano chlorowodorek apomorfiny (0,3 mg/kg) w postaci podskórnego zastrzyku w grzbiet. Policzono liczbę przypadków wymiotów wywołanych w ciągu godziny po podaniu, oraz obliczono częstość hamowania wymiotów poprzez porównanie liczby przypadków wymiotów testowanej grupy psów z grupą kontrolną, a skuteczną dawkę każdego z testowanych związków hamującą wymioty o 50% (ED50) wyznaczono analizą probitową. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Przykład testowy 4:
Działanie wobec wymiotów wywołanych cisplatyną u fretek
Wykorzystano fretki płci męskiej (Marshall Lab., U.S.A.) ważące około 1 kg, każda. Na 3-4 dni przed eksperymentem umieszczono kaniulę do wstrzyknięć dożylnych do żyły szyjnej w znieczuleniu pentobarbitalem. Każdej testowanej grupie podano doustnie zalecaną dawkę testowanego związku rozpuszczoną lub zawieszoną w 0,5% roztworze tragakantu, a 30 minut później podano dożylnie przez kaniulę cisplatynę (Sigma) 10 mg/kg (roztwór soli fizjologicznej, 3 ml/kg). Zapisano liczbę przypadków wymiotów wywołanych w ciągu 3 godzin po podaniu i obliczono stosunek hamowania testowanych związków. Skuteczne dawki testowanych związków hamujące wymioty o 50% (wartość ED50) wyznaczono poprzez analizę probitową i przedstawiono w tabeli 2.
Przykład testowy 5:
Działanie wobec wymiotów wywołanych cisplatyną u psów.
Wykorzystano grupy trzech do czterech psów Beagle (masa ciała: 10-12 kg) w celu zbadania działania testowanych związków, hamujących wymioty wywołane cisplatyną. Każdej testowanej grupie podano doustnie zalecaną dawkę testowanego związku rozpuszczoną lub zawieszoną w 0,5% roztworze tragakantu, a 30 minut później podano dożylnie cisplatynę (Sigma) 3 mg/kg (roztwór soli fizjologicznej, 3 ml/kg). Zapisano liczbę przypadków wymiotów w ciągu 5 godzin po podaniu cisplatyny w celu obliczenia stosunku hamowania każdego z testowanych związków, oraz wyznaczono skuteczną dawkę (wartość EILi)) hamującą wymioty o 50% poprzez analizę probitową. Wyniki przedstawiono w tabeli 2 poniżej.
Tabela 2
Testowany związek | Przykład testowy 3 | Przykład testowy 4 | Przykład testowy 5 |
wymioty wywołane apomorfmąpies ED^ mg/kg | wymioty wywołane cisplatyną fretka ED50, mg/kg | wymioty wywołane cisplatyną pies ED50, mg/kg | |
Związek z przykładu 1 | 0,19 | 0,03 | 0,29 ' |
Domperydon | 0,02 | > 10 | >3 |
Chlorowodorek ondansetronu | > 10 | 0,1 | 0,16 |
Chlorowodorek metoklopramidu | 0,45 | O, 98 | 3,96 |
Jak widać z wyników przedstawionych w tabeli 2, związek z przykładu 1 wykazuje doskonałe działanie hamujące wymioty wywołane apomorfiną, co na pewno wynika z jego antagonizmu wobec receptora D2 dopaminy, mimo że jego działanie nie dorównuje domperydonowi, który jest selektywnym antagonistą receptora D2 dopaminy. Ponadto, godne szczególnej uwagi jest wykazywane przez ten związek silne działanie hamujące wymioty wywołane cisplatyną, co wynika z jego antagonizmu wobec receptora S3 serotoniny, w przybliżeniu odpowiadające działaniu chlorowodorku ondansetronu, który jest selektywnym antagonistą receptora S3 serotoniny. Wyniki te sugerują że związek z przykładu 1 ma szeroki zakres działania przeciwwymiotnego, w związku z jego doskonalą własnością równoczesnego wykazywania silnej i odpowiednio zrównoważonej aktywności antagonistycznej wobec receptora S3 serotoniny i D2 dopaminy.
184 073
Ponadto związek z przykładu 1 wykazuje silniejsze działanie przeciwwymiotne niż chlorowodorek metoklopramidu, który ma słabą aktywność wiążącą obydwu receptorów - S3 serotoniny i D2 dopaminy. W szczególności wykazuje on dużo silniejsze działanie hamujące wymioty wywołane cisplatyną co pokazuje znaczącą różnicę w działaniu w porównaniu z chlorowodorkiem metoklopramidu.
C Działanie na ośrodkowy układ nerwowy
Przykład testowy 6:
Działanie hamujące aktywność eksploracyjną
Jako zwierząt eksperymentalnych użyto myszy płci męskiej (5 na grupę, Std-ddy wybrane, ważące 20-25 g każda), z których każdej podano doustnie testowany związek rozpuszczony lub zawieszony w 0,5% roztworze tragakantu, a po dwóch godzinach od podania umieszczono w klatkach testowych (23 x 35 x 30 cm) na miernikach aktywności Animex (Farad Co.). Aktywność eksploracyjna każdej myszy była zliczana przez 3 następne minuty. Średnią zliczeń aktywności eksploracyjnej (zliczenie/3 min) na grupę testowanych myszy porównano z wynikami grupy kontrolnej w celu obliczenia stosunku hamowania, oraz wyznaczono skuteczną dawkę hamującą o 50% (wartość ED50) każdego testowanego związku poprzez analizę probitową.
Wartości ED50 związku z przykładu 1 i chlorowodorku metoklopramidu wynoszą odpowiednio 48,5 mg/kg i 22,4 mg/kg, pokazując, że pierwszy z nich ma słabsze działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy.
Jak widać z powyższych wyników testów, związek przedstawiony wzorem (I) i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem wykazują doskonałe działanie przeciwwymiotne na podstawie swych silnych aktywności antagonistycznych wobec receptora S3 serotoniny i receptora D2 dopaminy, oraz znajdują zastosowanie, jako czynniki przeciwwymiotne o szerokim zakresie działania, w leczeniu i profilaktyce rozmaitych zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z różnymi chorobami i podawaniem leków. Szczegółowo, znajdują one zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce mdłości, wymiotów, anoreksji, uczucia pełności w jamie brzusznej, dyskomfortu w nadbrzuszu, bólu brzucha, zgagi, odbijania ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazów i tym podobnych, które mogą towarzyszyć chorobom takim, jak ostry lub przewlekły nieżyt żołądka, refluks przełykowy, wrzody żołądka i dwunastnicy, nerwica żołądka, opadnięcie żołądka, zespół poresekcyjny, twardzina skóry, cukrzyca, zaburzenia przełyku i dróg żółciowych, okresowe wymioty u dzieci i infekcje górnych dróg oddechowych. Są one również użyteczne w leczeniu i profilaktyce zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparć i biegunki niemowlęcej. W dodatku mogą być one stosowane w leczeniu i profilaktyce mdłości lub wymiotów wywołanych podawaniem środków przeciwnowotworowych lub preparatów lewodopy lub morfiny, która jest narkotycznym lekiem przeciwbólowym lub podczas napromieniania radioaktywnego. Ponadto, mogą być one zastosowane w leczeniu lub profilaktyce zatrucia lekami uzależniającymi (morfina, nikotyna, amfetamina i tym podobne), jako czynniki przeciwpsychotyczne i anksjolityczne.
Związek przedstawiony wzorem (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem można podawać doustnie, parenteralnie lub doodbytniczo. Podczas gdy kliniczna dawka różni się w zależności od rodzaju związku, drogi podania, ciężkości choroby i wieku, to kiedy na przykład jest on zastosowany jako czynnik przeciwwymiotny odpowiedni zakres dawek wynosi 0,01-10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-3 mg/kg/dzień. Kiedy jest on użyty jako czynnik przeciwpsychotyczny odpowiedni zakres wynosi prawidłowo 3-50 mg/kg/dzień, korzystnie 5-30 mg/kg/dzień.
W celu wykorzystania związku przedstawionego wzorem (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem w zastosowaniach medycznych opisanych wyżej, muszą być one podawane w postaci preparatów wytworzonych przez ich zmieszanie ze znanymi nośnikami przeznaczonymi dla preparatów farmaceutycznych. Nośnikami takimi są te powszechnie stosowane w dziedzinie preparatów medycznych, które nie reagują ze związkiem według wynalazku i są nietoksyczne. Specyficznymi przykładami takich nośników są kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, glicyna, laktoza, inozyt, glukoza, mannit, dekstran, sorbit, cyklodekstryna, skrobia, częściowo żelowana skrobia, sacharoza, p-hydroksybenzoesan
184 073 metylu, p-hydroksybenzoesan propylu, glinometakrzemian magnezu, syntetyczny krzemian glinu, krystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza sodu, hydroksypropyloskrobia, karboksymetyloceluloza wapnia, żywice jonowymienne, metyloceluloza, żelatyna, guma arabska, pullulan, hydroksypropyloceluloza, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, kwas alginowy, alginian sodu, lekki bezwodnik kwasu krzemowego, stearynian magnezu, talk, tragakant, bentonit, veegum, polimer karboksywinylowy, dwutlenek tytanu, estry sorbitu i kwasów tłuszczowych, laurylosulfonian sodu, gliceryna, glicerydy kwasów tłuszczowych, oczyszczona lanolina, glicerożelatyna, polisorbat, macrogol, olej roślinny, wosk, glikol propylenowy, etanol, alkohol benzylowy, chlorek sodu, wodorotlenek sodu, kwas solny i woda.
Jako odpowiednie formy preparatu można wymienić tabletki, kapsułki, granulaty, proszki, syropy, zawiesiny, zastrzyki i czopki. Preparaty te, można wytworzyć znanymi i konwencjonalnymi sposobami. Ciekłe preparaty mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin w wodzie lub innych ośrodkach bezpośrednio przed podaniem. Tabletki i granulaty mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi per se.
Preparaty te mogą zawierać przynajmniej 0,01%, korzystnie 0,1-70%, związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Preparaty te mogą dodatkowo zawierać jeden lub więcej innych terapeutycznie użytecznych składnik(ów).
W dalszym ciągu niniejszego opisu, wynalazek jest bardziej szczegółowo objaśniony w oparciu o przykłady odniesienia i przykłady, przy czym zrozumiałym jest, że wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony przez te przykłady. Identyfikację otrzymanych związków przeprowadzono sposobami analizy elementarnej, widma masowego, widma IR i widma NMR.
W następujących przykładach i przykładach odniesienia w celu uproszczenia opisu zastosowano następujące skróty:
J: stała sprzężenia s: singlet d: dublet t: tryplet m: multiplet br-s: szeroki singlet ee: nadmiar enancjomeru
Przykład odniesienia 1:
Wytwarzanie kwasu 5-bromo-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylowego:
(1) Pięćdziesiąt (50) g 2,6-difluoropirydyny rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do 326 ml roztworu 1,6 M n-butylolitu w tetrahydrofuranie w temperaturze 70°C, po czym mieszano przez godzinę w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stopniowo 29 g suchego lodu, po czym mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Następnie, podniesiono temperaturę do około 5°C i dodano 500 ml wody z lodem. Mieszaninę reakcyjną dwukrotnie przemyto octanem etylu, a pH wodnej warstwy doprowadzono do pH równego 3 przy użyciu stężonego kwasu solnego. Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem soli, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny osad oddzielono poprzez sączenie i przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu otrzymując 63 g kwasu 2,6-difluoro-3-pirydynokarboksylowego (temp. topn. 170-171°C).
(2) Mieszaninę 63 g powyższego produktu, 700 ml metanolu i 5 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono wodą z lodem i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając chloroformem i oczyszczono otrzymując 64 g 2,6-difluoro-3-pirydynokarboksylanu metylu w postaci oleju.
(3) Do 500 ml roztworu etanolu zawierającego 38 g powyższego produktu wkroplono 72 g 20% roztworu metyloaminy w etanolu w temperaturze od -20°C do -25°C. Mieszaninę
184 073 mieszano przez 5 godzin w tej samej temperaturze, a następnie temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do kondensatu dodano wodę z lodem, a osad zebrano poprzez sączenie, przemyto wodą. osuszono i przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu (2:3). Otrzymano 15,7 g 2-fluoro-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylanu metylu (temp. topn. 156 -159°) .
(4) Do 40θ ml roztworu metanolu zawierającego 15,7 g powyższego produktu dodano 19,1 g tert-butylanu potasu i ogrzewano przez 3 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ostudzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Osad zebrano poprzez sączenie, przemyto wodą. osuszono otrzymując 16,3 g 2-metoksy-6-metyloa.mino-3-pirydyokarboksylanu metylu (temp. topn. 120-122°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny n-heksanu i eteru dietylowego).
(5) Do 70 ml roztworu dimetyloformamidu zawierającego 7,3 g powyższego produktu dodano 7,0 g N-bromo-sukcynoimidu i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Wodę z lodem dodano do cieczy reakcyjnej, osad oddzielono poprzez sączenie, przemyto wodą i osuszono otrzymując 9,8 g 5-bromo-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylanu metylu (temp. topn. 136-138°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny n-heksanu i eteru dietylowego).
(6) Do 100 ml roztworu metanolu zawierającego 20 g powyższego produktu dodano 200 ml roztworu wodnego zawierającego 3,1 g wodorotlenku sodu, a następnie ogrzewano przez 1,5 godziny pod chłodnicą. zwrotną. Po ostudzeniu metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zakwaszono stęż. kwasem solnym. Utworzony w ten sposób osad odsączono, przemyto, osuszono otrzymując 18,9 g docelowego produktu (temp. topn. 224-225°C).
Widmo *H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J=5Hz), 7,98 (1H, s), 12,08 (1H, s)
Przykład 1
Wytwarzanie dwufumaranu (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu:
(1) Ciekłą mieszaninę 18,0 g kwasu 5-bromo-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksylowego, 11,7 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 50 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 13,0 g (R)-6-amino1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepiny, po czym mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do niej 2N roztwór wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając i oczyszczając mieszaniną chloroform-metanol (15:1) i przekrystalizowano z eteru dietylowego otrzymując 19,6 g 1,4-hydratu (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-111-1,4diazepin-6-ylo)-2-metolksy-6-m£tyloamino-3-pirydynokarboksyamidu (temp. topn. 52-55°C).
Związek ten wykazuje czas retencji 23,6 minuty w cieczowej chromatografii wysokosprawnej (HPLC) przeprowadzonej w niżej wymienionych warunkach i czystość optyczną przynajmniej 99% ee.
[warunki HPLC] kolumna HPLC: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) wewnętrzna średnica: 4,6 mm x 250 mm faza ruchoma: n-heksan - etanol - dietyloamina (940:30:21) szybkość przepływu: 0,8 ml/min. temp.: 25°C detekcja: UV 254 nm (2) Dziewiętnaście (19) g powyższego produktu poddano działaniu kwasu fumarowego w celu przekształcenia go w dwufumaran i przekrystalizowano z etanolu otrzymując 23 g docelowego produktu (temp. topn. 152-155°C).
Widmo 'H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (3H, t, J=7Hz) , 2,43 (3H, s), 2,5-3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J=5Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J=5Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=8Hz), 12,80 (2H, br-s)
184 073
Przykład odniesienia 2:
Wytwarzanie dwufumaranu (S)-5-bromo-N-( 1 -etylo-4-metyloheksahydro-1 H-1,4-diazepin-6-ylo) -2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu:
(1) Reakcję i procedurę z przykładu 1 powtórzono, z tym, że (R)-6-amino-1-etylo-4metyloheksahydro- 1H-1,4-diazepinę zastąpiono (S)-6-amino-1 -etylo-4-metyloheksahydro-1H1,4-diazepiną i otrzymano monohydrat (S)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyl.oheksahydro-1H-1,4diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu (temp. top. 67-68°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny eter dietylowy-eter naftowy).
Wyżej wymieniony związek wykazuje czas retencji 27,5 minuty w HPLC przeprowadzonej w takich samych warunkach jak te przytoczone w Przykładzie 1 i czystość optyczną przynajmniej 99% ee.
(2) Wyżej otrzymany produkt poddano działaniu kwasu fumarowego i przekształcono w dwufdmaran, który przekrystalizowano z etanolu otrzymując docelowy produkt (temp. topn. 152-155°C).
Przykład 2
Wytwarzanie (R)-6-amino-1 -etyJo-4-niclylo-haksahydrO-'1H-1,4-diazepiny':
(1) Do mieszaniny 1200 ml chloroformu i 1602 g N'-metylo-N-(3-metyloben^lojetylenodiaminy wkroplono mieszaninę 3500 ml roztworu chloroformu i 2180 g dwuwęglanu di-tertbutylu przy jednoczesnym chłodzeniu lodem. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i wodę z lodem, po czym wkroplono do niej 10 % wodny roztwór kwasu cytrynowego chłodząc lodem tak, aby temperatura wewnątrz roztworu była nie wyższa niż 4°C. Następnie zakwaszono warstwę wodną. Warstwę toluenu oddzielono i wyekstrahowano wodą. Otrzymaną w ten sposób wodną warstwę połączono z kwaśnym wodnym roztworem i przemyto toluenem. Warstwę wodną zalkalizowano 48% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ponownie wyekstrahowano toluenem. Ekstrakt przemyto wodą, nasycono roztworem soli i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1860 g N'-t-'rt-butoksykarbonylo-N'-^metylo-N-(3-metyloben/ylo)e'tylenodiaminy w postaci substancji oleistej.
(2) Pięćdziesiąt (50) g powyższego produktu zmieszano z 53 g (S)-2-metoksykarbo-nylo-1-be'nzyloksykarbonydoa/irydyny i mieszano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Otrzymano wówczas nieoczyszc/ony (R)-2-(benzyloksykarbonylo)-amino-3-[N-[2-[N'(tert-butoksykarbonylo)-N'-metyloammo]etylo]-N-(3-metyloben/ylo)]-aminopropionian metylu.
(3) Do powyższego nieoczyszc/onego produktu dodano 750 ml 10%o roztworu chlorowodoru w etanolu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 30-40°C. Niero/pus/c/alne materiały oddzielono poprzez sączenie, rozpuszczalnik odparowano pod /mniejs/onym ciśnieniem, a pozostałość rozpus/c/ono w 500 ml wody. Warstwę wodną przemyto eterem dietylowym, zneutralizowano wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 79 g nieoc/ys/c/onego (R)-2-(ben/yloksykarbonylo)amino-3-[N(2-metyloaminoetylo)-N-(3-metyloben/ylo)]aminopropiomanu metylu. Część produktu przekształcono do postaci odpowiadającego szczawianu, który przekrystalizowano z mieszaniny etanolu-eteru dietylowego otrzymując szczawian wyżej wymienionego estru metylowego: temp. topn. 185-ł90°C.
(4) Trzydzieści dziewięć (39) g powyższego nieoczys/czonego estru metylowego rozpus/c/ono w 70 ml etanolu i wkroplono doń 70 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 0°C-10°C, po czym mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pH wodnego roztworu doprowadzono do pH równego 8 przy użyciu stężonego kwasu solnego i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a ro/pus/czalnik odparowano pod zamniejs/onym ciśnieniem otrzymując 36,4 g nieoc/ys/c/onego kwasu (R)-2-(ben/yloksykarbonylo)-amino-3[’N-(2-metyloaminoetylo)-N-(3-metyloben/ylo)]-aminopropionowego. Część produktu oczysz184 073 czono otrzymując produkt krystaliczny o temp. topn. 170-175°C.
(5) Do roztworu 36,4 g powyższego nieoczyszczonego produktu w 180 ml chlorku metylenu dodano 18,2 g chlorowodorku 1-etylo-3-(3 -dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, po czym mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wo(Ę osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu, otrzymując 22 g (S)-3-(benzyloksykarbonylo)-amino-1-metylo-4-(3metylobenzylo)heksahydro-2-okso-1,4-diazepiny (temp. topn. 70-71°C).
(6) Do mieszaniny 400 mi chlorku metylenu i 40,8 g powyższego produktu wkroplono 18,0 g chloromrówczanu 1-chloroetylu. następnie mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 400 ml metanolu, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Po odparowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości wodę, a następnie przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Estrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując nieoczyszczoną (S)-3(benzy4oksykarbony4o)amino-1-metylo-heksahydro-2-okso-1,4-diazepinę.
(7) Do powyższego nieoczyszczonego produktu dodano 600 ml metanolu i 21,2 g trietyloaminy, a następnie dodano 11,6 g 80% wodnego roztworu aldehydu octowego przy jednoczesnym chłodzeniu lodem, po czym mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano porcjami 3,97 g borowodorku sodu w tej samej temperaturze i mieszaninę chłodząc mieszano przez godzinę, następnie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem soli, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając i oczyszczając mieszaniną chloroform-metanol (15:1), otrzymując 28 g (S)-3(benzydokykarbonylo)a.mino-5-etylo-1 -metyloheksahydro-2-okso-1,4-diazepiny w postaci oleistej.
(8) Do 28 g powyższego produktu dodano 140 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego, następnie mieszając ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Po ostudzeniu, mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, oraz zalkalizowano warstwę wodną węglanem potasu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 19 g (S)-3-amino-5-etylo-1-metyloheksahydro-2-okso-1,4-diazepiny w postaci produktu oleistego.
(9) Do 300 ml roztworu tetrahydrofuranu zawierającego 23 g powyższego produktu wkroplono 1000 ml 1M roztworu bromowodoru w tetrahydrofuranie, po czym mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 500 ml 1N kwasu solnego przy jednoczesnym chłodzeniu lodem, mieszaninę podgrzewano przez godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po ostudzeniu mieszaniny, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, warstwę wodną zalkalizowano węglanem potasu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 19 g produktu docelowego w postaci oleistej.
Przykład odniesienia 3
Wytwarzanie (S)-6-amino-1 -etylo-4-metyloheksahydro- 1H-1,4-diazepiny:
Produkt docelowy otrzymano przeprowadzając reakcje i procedury w podobny sposób jak w przykładzie 2 (2) - (9), z wyjątkiem tego, że (S)-2-metoksykarbonylo-1benzyloksykarbony-loazirydynę użytą w etapie (2) zastąpiono (R)-2-metoksykarbonylo-1· benzyloksykarbonylo-azirydyną.
184 073
Przykład preparatu 1: | |
Wytwarzanie tabletek | (5 mg tabletka) |
Dwufumaran (R)-5-brormo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro- | |
-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2- | 5g |
metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu | |
Laktoza | 80g |
Skrobia kukurydziana | 30g |
Krystaliczna celuloza | 25g |
Hydroksypropyloceluloza | 3g |
Lekki bezwodnik kwasu krzemowego | 0,7g |
Stearynian magnezu | Ug |
Postępując zgodnie ze sposobami konwencjonalnymi, wyżej wymienione składniki | |
zmieszano, granulowano i wytłoczono 1000 tabletek, ważących 145 mg każda. | |
Przykład preparatu 2: | |
Wytwarzanie proszku | (1% proszek), |
Dwufumaran | (R)-5-bromo-N-(1etbyb^44- |
metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2- | 0 0g |
metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu | |
Laktoza | 960g |
Hydroksypropyloceluloza | 25g |
Lekki bezwodnik kwasu krzemowego | 5g |
Postępując zgodnie ze sposobami konwencjonalnymi, wyżej wymienione składniki | |
zmieszano i przetworzono w preparat w postaci proszku. | |
Przykład preparatu 3: | |
Wytwarzanie zastrzyku | 00,5% astr/yk) |
Dwufumaran | (R)-5-bromo-N((leetylo-4- |
metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2- | 0 o§ |
metoksy-6-metyloamino-3-pirydyno-karboksyamidu
Sorbit 100g
Woda do wstrzyknięć wymagana ilość sumarycznie 2 000 ml
Dwufumaran (R)-5-bromo-N-( 1 -etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)2-metoksy-6-me'tyloamino-3-pirydynokarboksyamidu i sorbit rozpuszczono w części wody do zastrzyku, następnie dodano pozostałość cieczy do wstrzyknięć do całkowitej ilości 2 000) ml. Roztwór sączono poprzez filtr membranowy (0.22 pm). Przesączem wypełniono 2 ml ampułki i sterylizowano w temperaturze 121°C przez 20 minut.
Zastosowanie przemysłowe
Jak przedstawiono wyżej, związek według niniejszego wynalazku o wzorze (I) i jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem wykazują doskonałe działanie przeciwwymiotne w oparciu o ich silne aktywności antagonistyczne wobec receptora S3 serotoniny i receptora D2 clopaiminy. oraz anajduuą /zastosowanie jako czynniki pr/eciwwymiotne w leczeniu lub profilaktyce rozmaitych zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z różnymi chorobami i podawaniem leków. Bardziej szczegółowo, znajdują one zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce mdłości, wymiotów, anoreksji, uczucia pełności, w jamie brzusznej, dyskomfortu w nadbrzuszu, bólu brzucha, zgagi, odbijania ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazów i tym podobnych, które mogą towarzyszyć chorobom takim, jak ostry lub przewlekły nieżyt żołądka, refluks przełykowy, wrzody żołądka i dwunastnicy, nerwica żołądka, opadnięcie żołądka, zespół poresekcyjny, twardzina skóry, cukrzyca, zaburzenia przełyku i dróg żółciowych, okresowe wymioty u dzieci i infekcje górnych dróg oddechowych. Są one rów184 073 nież użyteczne w leczeniu i profilaktyce zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparć i biegunki niemowlęcej. W dodatku mogą być one zastosowane w leczeniu i profilaktyce mdłości lub wymiotów wywołanych podaniem środków przeciwnowotworowych lub preparatów lewodopy, oraz morfiny, która jest narkotycznym lekiem przeciwbólowym, a także podczas napromieniania radioaktywnego. Ponadto, mogą być one zastosowane jako czynniki przeciwpsychotyczne i anksjolityczne.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
- 2. Sposób wytwarzania (R)-5-bromo^N-^(l-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1.4-diaz.epin6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamidu o wzorze (I), znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (II) (II) lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o wzorze (III) i w razie potrzeby przeprowadzenie otrzymanego produktu w formie wolnej zasady w odpowiadającą fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną, z kwasem.
- 3. Lek do leczenia mdłości i wymiotów, znamienny tym, że zawiera (R)-5-bromo-N(1 -etylo-4-metyloheksahydro- 1H-1,4-diazepm-6-ylo)-2-metoksy-6-metydoamino-3 -pirydynokarboksyamid o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.184 073
- 4. Środek przeciwwymiotny, znamienny tym, że jako substancję czynna zawiera (R)-5bromo-N-( 1 -etylo-4-metyloheksahydrO- 1H-1,4-diazepIn-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3 pirydynokarboksyamid o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia mdłości i wymiotów, znamienna tym, że zawiera (R)-5 -bromo-N-( 1 -ety lo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6metyloamino-3-pirydynokarboksyamid o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i nośnik preparatów farmaceutycznych.
- 6. (R)-6-amino-1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepina o wzorze (III)9H3 (III)CH9CHo oraz jej sole addycyjne z kwasem. z °
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP07212495 | 1995-07-28 | ||
PCT/JP1996/002053 WO1997005129A1 (fr) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d'obtention et medicament le contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL324749A1 PL324749A1 (en) | 1998-06-08 |
PL184073B1 true PL184073B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=16623612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96324749A PL184073B1 (pl) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5945415A (pl) |
EP (1) | EP0855397B1 (pl) |
KR (1) | KR19990028395A (pl) |
CN (1) | CN1096459C (pl) |
AT (1) | ATE201021T1 (pl) |
AU (1) | AU700635B2 (pl) |
BR (1) | BR9609691A (pl) |
CA (1) | CA2228056A1 (pl) |
CZ (1) | CZ290442B6 (pl) |
DE (1) | DE69612753T2 (pl) |
DK (1) | DK0855397T3 (pl) |
ES (1) | ES2156616T3 (pl) |
GR (1) | GR3036089T3 (pl) |
HK (1) | HK1018049A1 (pl) |
HU (1) | HUP9901208A3 (pl) |
IL (1) | IL122753A (pl) |
MX (1) | MX9800620A (pl) |
NO (1) | NO312964B1 (pl) |
NZ (1) | NZ312799A (pl) |
PL (1) | PL184073B1 (pl) |
PT (1) | PT855397E (pl) |
RU (1) | RU2156248C2 (pl) |
SK (1) | SK282044B6 (pl) |
TR (1) | TR199800165T1 (pl) |
WO (1) | WO1997005129A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19650778C2 (de) * | 1996-12-06 | 2001-01-04 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dopaminrezeptor-Antagonisten in der palliativen Tumortherapie |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
EP1558081A4 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-14 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS |
EP1567163B1 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-11 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
ES2290741T3 (es) * | 2003-04-04 | 2008-02-16 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior. |
WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US20120010401A1 (en) | 2009-03-31 | 2012-01-12 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing 1,5-benzodiazepine derivative |
CN103951624B (zh) | 2010-08-26 | 2019-04-16 | 兴和株式会社 | 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法 |
US20170253585A1 (en) * | 2014-02-03 | 2017-09-07 | Mylan Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of intermediates of raltegravir |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5017573A (en) * | 1988-07-29 | 1991-05-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole-3-carboxylic acid derivatives |
US5166341A (en) * | 1988-07-29 | 1992-11-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives |
JPH03223265A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-10-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 環状ジアミン誘導体 |
JPH04210970A (ja) * | 1990-01-26 | 1992-08-03 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
PT100990A (pt) * | 1991-10-24 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica |
-
1996
- 1996-07-23 NZ NZ312799A patent/NZ312799A/en unknown
- 1996-07-23 TR TR1998/00165T patent/TR199800165T1/xx unknown
- 1996-07-23 AU AU64717/96A patent/AU700635B2/en not_active Ceased
- 1996-07-23 US US09/000,468 patent/US5945415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 ES ES96924189T patent/ES2156616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 IL IL12275396A patent/IL122753A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 CZ CZ1998230A patent/CZ290442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 WO PCT/JP1996/002053 patent/WO1997005129A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 DE DE69612753T patent/DE69612753T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 AT AT96924189T patent/ATE201021T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 RU RU98103388/04A patent/RU2156248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 BR BR9609691A patent/BR9609691A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 CN CN96195988A patent/CN1096459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 HU HU9901208A patent/HUP9901208A3/hu unknown
- 1996-07-23 MX MX9800620A patent/MX9800620A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 DK DK96924189T patent/DK0855397T3/da active
- 1996-07-23 EP EP96924189A patent/EP0855397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 PT PT96924189T patent/PT855397E/pt unknown
- 1996-07-23 SK SK93-98A patent/SK282044B6/sk unknown
- 1996-07-23 CA CA002228056A patent/CA2228056A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-23 KR KR1019970709711A patent/KR19990028395A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 PL PL96324749A patent/PL184073B1/pl unknown
-
1998
- 1998-01-26 NO NO19980333A patent/NO312964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 HK HK98112940A patent/HK1018049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400934T patent/GR3036089T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
KR20010043032A (ko) | 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체 | |
KR20040107520A (ko) | (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체 | |
PL184073B1 (pl) | (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek | |
KR100924405B1 (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한n-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
AU714523B2 (en) | Chromone derivatives | |
MXPA98000620A (en) | (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue | |
KR101586507B1 (ko) | 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
FI85484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. | |
US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
JP2004277319A (ja) | 1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
JP2001122784A (ja) | 1−[(1−置換−4−ピペリジニル)メチル]−4−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
US9085539B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof | |
JPH10203987A (ja) | (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
JP2990073B2 (ja) | (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
CA2290392C (en) | Salts of optically active sulfoxide derivative | |
JPH09118669A (ja) | 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
CN117480153A (zh) | 氮杂双环[3.1.0]己烷化合物 | |
JPH06179685A (ja) | ピロロチアゾールカルボキサミド誘導体 | |
JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |