JPH03223265A - 環状ジアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｉ策上り五■分丁 本発明は、医薬として、殊にセロトニン３（５−ＨＴ３
）拮抗剤として有用な新規環状ジアミン誘導体に関する
。

ｋ末□□□退藷 ４−アミノ−５〜クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ
）エチル〕−２−メトキシベンズアミド［一般名　メト
クロプラミド：例えばＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１０版
、　６０１ｆｌｌ　（１９８３）参照］が１９６０年代
の半ばに制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開発さ
れて以来１種々の置換安息香酸アミド誘導体および複素
環式カルボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的
性質が研究されてきたく例えば特開昭５２−８３７３７
号、同６０−１２３４８５号、米国特許第４２０７３２
７号参照）。

一方、１９７０年代後半に報告されたセロトニンＭ受容
体へ選択的に拮抗するＭＤＬ−７２２２２（特開昭５８
−９７８号参照）及びＩＣ３２０５−９３０（特開昭５
９−３Ｅｉ６７５号参照）が見出されて以来（現在、セ
ロトニンＭ受容体はセロトニン３受容体として分類され
ている）、いくつかのセロトニン３受容体拮抗剤が見出
されている（例えば特開昭６１−２７５２７６号、同６
２−２０９０７７号、同８２−２５２７６４号参照）。

これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐９片頭痛、不整脈
等に有効であるばかりでなく、分裂病、不安神経症ある
いはアルコール、ニコチン、麻薬等の依存症等（特開平
１−３１７２９号参照）に対しても有効であるとの報告
もある。

本λ１ト男訃的 本発明は、優れたセロトニン３　（５−ＨＴ３）拮抗作
用を有する環状ジアミン誘導体を提供するものである。

ａの　　び 本発明は。

一般式（１） ［式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味し、Ｒ２は非置換
もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル基を
意味し、 ｎは２又３を意味し、 Ａは次の式［ａｌ、［ｂ］、［Ｃ］又は［ｄｌで表され
る基を意味し、 ３ ここにおいて、Ｘは一〇〇−又は−ＣＨ２−を意味し、 Ｙは−ＣＯ−−ＣＨ（ＯＨ）−。

−０ＣＨ２−又は−〇Ｈ２Ｏ−を意味し、Ｚは＝Ｎ−又
は＝ＣＨ−を意味し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル
基を意味し、 Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を意味し、ｍはＯ又は１を意味する。］ で表される新規環状ジアミン誘導体又はその酸付加塩に
関する。

式（Ｉ）で表される化合物の付加塩としては、生理的に
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（１）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を
有するので、立体異性体、その混合物及びラセミ体は本
発明の化合物に包含される。また、化合物（１）は水和
物として存在し得るので、その水和物も本発明の化合物
に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。「低級アルキル基」は、鎖状でも分枝
鎖状でもよく、具体的には、メチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられ
る。「低級アルコキシ基」とは、具体的にはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。「ハ
ロゲン原子」とは、フッ素。

塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。アリール部分と
は、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。「非置
換もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル基
」とは、アリール部分が１〜３個のハロゲン原子、低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基。

シアノ基、アミノ基、又はニトロ基で置換されているも
のを意味し、具体的にはベンジル、２−フルオロベンジ
ル、３−メチルベンジル、４−メトキシベンジル等が挙
げられる。

（以下余白） 本発明の化合物（ ■ ） は、 例えば以下の方法に より製造することができる。

（１ ） Ａが［ａｌ でＸが＝ＣＨ，−である本発明 の化合物（Ｉａ−１） は、 ３ ｚ （Ｉａ−１） 下記−数式（ＩＩ） ３ （式中、Ｒ３は前掲に同じものを意味する。）で表され
る化合物又はその反応性誘導体と、−１式（Ｉｌｌ） １ ２ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前掲に同じものをぶ味する
。） で表される化合物と反応させることに上り製造すること
ができる。

式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低
級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハラ
イド（特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはｐニトロフェニルエステル、
２，４．５−）リクロ口フェニルエステル、ヘンタクロ
口フェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドエステル、１−ヒドロキシベンズトリアゾールエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジ
ンエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒ
ドロキシフェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−
ジクロロフェニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエ
ステル、２−ピリジルチオールエステル等が挙げられる
。酸無水物としては、対称混合酸無水物又は混合酸無水
物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭
酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベン
ジルのようなりロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸
無水物、クロロ炭酸フェニルのようなりロロ炭酸アリー
ルエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸
のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（ＩＩ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノブロビル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’　−カ
ルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤
の存在下に反応さセルコトができる。縮合剤としてジシ
クロへキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用
いる場合には、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベ
ンズトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させても
よい。

式（ＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ＩＩＩ
）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる
。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選
択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコ
ール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で
、あるいは２種以上混合して用いられる。本反応は必要
に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては
、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸ア
ルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸ア
ルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンの
ような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩＩ）の化合物
の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料
化合物の種類等により異なるが、通常約−３０°Ｃない
し約２００°Ｃ１好ましくは釣用０°Ｃないし約１５０
°Ｃである。

なお、いずれの反応においても反応に関与する基が構造
中に存在するときは、これらの基は常法に従って保護し
ておき、反応後に脱離させるのが望ましい。

（２）Ａが［ｂコで、 Ｘが−ＣＨ２−である本発 明の化合物（Ｉｂ−２） は （式中、Ｒ１１Ｒ２！　Ｒ３１ｍ及びｎは前掲に同じも
のを意味する。） 下記一般式（ＩＶ） ｆ（３ （式中、Ｒ３は前掲に同じものを意味する。）で表され
る化合物と、下記一般式（Ｖ）又は（Ｖ゛） （式中、Ｘｌはアルコールの反応性エステル残基を意味
し、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

アルコール性の反応エステル残基としては、例えば塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのよう
な低級アルキルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基が挙げられる。

式（１■）と（Ｖ）又は（■゛）との反応は、通常、適
当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ベンゼン
、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合
して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ま
しく、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのような水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム
、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙
げられるが、式（ＩＶ）の化合物の過剰量で兼ねること
もできる。また、式（Ｖ）又はく■°）においてｘｌが
塩素原子又は臭素原子である化合物を用いるときは、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属
ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する０反応温度
は用いる原料化合物により異なるが、通常的５０°Ｃな
いし約２００°Ｃである。

（３）Ａが［ａｌ又は［ｂｌで、Ｘが−Ｇｏ−である本
発明の化合物（Ｊａｂ−３）は、Ｒｔ （式中、Ｗは−ＣＨ−又は−Ｎ−を意味し、は−ＣＯＮ
Ｈ−又は−（ＣＨ２）ｌ−を意味すが、Ｇが−ＣＯＮＨ
−の場合、Ｗは−ＣＨを意味し、Ｇが−（ＣＨ２）ｌｌ
＋−の場合、Ｗは−Ｎ−を意味し、Ｒｔ＋　Ｒ，、Ｒ３
，ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する。） 下記一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ１１Ｒ２１Ｒａ、Ｗ＋　Ｇ、ｒｒｘ及びｎは
前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アツベンゾキノン（ＤＤＱ）とを含水テトラヒドロフラ
ン溶媒中で反応させることにより製造することができる
。

反応は、通常室温又は水冷下で行われる。

（４）Ａが［ＣＩ又は［ｄｌで、Ｙが一〇〇−である本
発明の化合物（Ｉｃｄ−４）は、２ で表される基を意味し、ここにおいてＲ３゜Ｒ４及び２
は前掲に同じものを意味する。）下記一般式（Ｖ［［） ％式％） （式中、Ｂは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物と下記一般式（■ｌ１ｌ）（ＣＨ２）ｎ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前掲に同じものを意味する
。） で表される化合物とホルマリン又はパラホルムアルデヒ
ドの存在下に反応させることにより製造することができ
る。

この反応は酢酸のような酸性溶媒下で行われ。

反応温度は通常２０〜１５０°Ｃである。

（５）Ａが［ＣＩ又は［ｄｌで、Ｙが −ＣＨ（ＯＨ）−である本発明の化合物（ｌｅｄ−５）
は ０ （式中、Ｂ、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前掲に同じものを意味
する。） 方法（４）のところで得られる式（Ｉｃｄ−４）で表さ
れる本発明の化合物を水素化ホウ素ナトリウムのような
カルボニル基をアルコールに還元する水素金属をもちい
るか、あるいはナトリウムやアルミニウム誘導体のよう
な金属を用いることにより製造することができる。

この反応の溶媒としては、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、エリレンゲリコール。

ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル頻用いるか、あるいは還元剤の種類によっては、前記
の溶媒にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、水等を適宜選択して混合し
て用いてもよい。

反応は通常−１Ｏ〜１５０’ｃで行われる。

（６）Ａが［０１又は［ｄｌで、Ｙが−ＯＣＨ，−又は
−ＣＨ２０−である本発明の化合物（Ｉｃｄ−６）及び
（Ｉ’　ｃｄ−６）は、 ｔ （式中、 Ｂ。

Ｒ１゜ ２ 及びｎは前掲に同じも のを意味する。

） 下記一般式（ＩＸ） −０Ｈ （ＩＸ） （式中、 Ｂは前掲に同じものを意味する。

） で表される化合物と、 下記一般式（Ｘ） ２ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは前掲に同じものを意味する
。） で表される化合物を水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブ
トキシド等の塩基で処理することによって得られる、下
記一般式（■゛） Ｒ１ ２ （式中。

Ｘ、。

Ｒ１゜ Ｒ２及びｎは前掲に同じも のを意味する。） で表される化合物とを反応させるか、あるいは式（ＩＸ
）の化合物を上述の如く処理し、得られる一般式（ＩＸ
’） Ｂ　　ＣＨ２Ｘ　１　　　　　　（Ｉ　Ｘ　’　）（式
中、Ｂ及びＸ、は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と式（Ｘ）の化合物とを反応させるこ
とにより、それぞれ製造することができる。

これらの反応は、通常、適当な溶媒中で行われ、溶媒の
具体例としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲ
ン炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ
単独で、あるいは２種以上混合して用いられる０反広温
度は用いる原料化合物の種類によって異なるが、通常Ｏ
〜１５０°Ｃである。

原料化合物（ＩＩＩ）　、　（Ｖ”）及び（Ｘ）は参考
例１〜５に示した方法あるいはこれに準じた方法で製造
し、必要に応じ加水分解することにより、また原料化合
物（Ｖ）はＲｅ１ｙ、　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　４５．
２３８３〜２４０２　（１９６２）に記載の方法あるい
はこれに準じた方法で製造することにより得ることがで
きる。

上記製法により生成する化合物（１）は、クロマトグラ
フィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製され
る。

式（１）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の
酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

（以下余白） 式（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩は、セロトニン３　（５−ＨＴ３）　受容体の拮抗物
質であり、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症
、胃下垂等の疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部
膨満感等の治療及び予防に、また食道・胆道系疾患、尿
路系障害、及び過敏性腸症候群もしくはカルチノイド症
候群等の下痢及び便秘の治療及び予防に用いることがき
る。

更に、シスプラチンのような抗癌剤投与時及び放射線照
射時更に乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐の治療及び
予防に用いることができる。また、群発性頭痛９片頭痛
及び三叉神経痛の治療及び予防に使用することができ、
更には、不安、苦痛及び精神分裂病あるいは踊病等の精
神病障害、痴呆症、知覚障害、ストレス関連性精神疾患
、心臓疾患（例えば不整脈、狭心症）、肥満病、肺塞栓
。

鼻炎又はセロトニン誘発性態疾患、不眠症の治療又は痛
みの治療に対しても使用可能である。耽溺性のある薬物
（アルコール、モルヒネ、ニコチン。

アンフェタミン等）の中毒に対する治療及び予防にも使
用できる。その投与経路としては、経口投与、非経口投
与あるいは直腸内投与のいずれでもよい、投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異な
るが、通常ｏ、ｏｏｏｔ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは０．００１〜５　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。し
かし、医者の判断によりこの範囲を越えて用いることも
可能である。

式（１）の化合物又はその塩は上記の如き医薬用途に使
用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野にお
いて常用され、かつ式（１）の化合物又はその塩と反応
しない物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸
、グルタミン酸。

グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニット
、デキストリン、ソルビット、シクロデキストリン、デ
ンプン、白糖、バラオキシ安息香酸メチル、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、ヒドロキシブ口ビルデンブン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース
。

ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム。

タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム。

カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、塩化ナトリウ
ム、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール
、ベンジルアルコール、水酸化ナトリウム、塩酸、水等
が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、半割等が
挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。

なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤、細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。こ
れらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有して
いてもよい 本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。化合物の同定は元素分析、マス・スペ
クトル、ＩＲスペクトル。

ＵＶスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。実
施例及び参考例おいて、融点ところで示した括弧内の溶
媒は再結晶溶媒を意味する。

また、以下の参考例及び実施例において記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある。

Ｐｈ：フェニル基 Ｊ　：結合定数 Ｓ　ニー重線 ｄ　：二重線 ｄｄ：二重の二重線 ｑ　：四重線 ｍ　：多重線 ｂｒニブロード 参ＩＬｊ− ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造： Ｈｅ１ｖ、ＣｈｉＩｌｌ、Ａｃｔａ、　４５．２３８３
〜２４０２　（１９Ｂ２）に記載の方法に従って合成し
た２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチルビペラ
ジン６．１ｇをアセトニトリル６０ｍ１に溶かし、アジ
化ナトリウム３．３ｇを加え、２時間加熱還流する。不
溶物を濾過して除き、濾液を減圧で留去する。残渣をト
ルエン１００　ｎｉｌに溶かし水冷下７０％水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのト
ルエン溶液１０．４　ｇを少しずつ加えた後、３時間室
温で攪拌する。反応液を氷水中にあけ、４８％水酸化ナ
トリウム水溶液を加える。水層をトルエンで抽出し、有
機層と合わせ、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、この中に５無水酢酸５．２ｇを加え、室温で２時間
攪拌する。反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧で留去して油状物５．４ｇを得る。残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（２０：ｌ）で溶出・精製して油状の目的物
１．０ｇを得る。

”１１−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（Ｃ［１Ｃ１３，δｐｐ
ｍ）　：１、８５　（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＣＬ）、　２．
３５　（３Ｈ，Ｓ、　−ＮＣＲ３）　、　３．４Ｂ、　
３．７２（各ＩＨ，各ｄ、各Ｊ＝１３Ｈｚ、−ＣＨｚＰ
ｈ）、３．９８（Ｉｌｌ、ｍ。

−ＣＯＮＨＣＨ−）　、　６．３５　（ＩＨ，ｄ、　−
Ｃ０ＮＩＩ−）　、　７．３０　（５Ｈ，ｍ、　−ＣＨ
２ＣｅＨ＝ｓ） 参考■−ユ １−ベンジル−６−メドキシカルポニルー４−メチルへ
キサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピンの製造： Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　６１．７７　（１９８３）に
記載の方法に従って合成したβ、β゛−ジブロモイソ酪
酸メチルエステル２０．０　ｇをトルエン２００　ｍｌ
に溶かし、この中にＮ−ベンジル−Ｎｏ−メチルエチレ
ンジアミン１２．６　ｇとトリエチルアミン１７．１ｇ
をトルエンｌ口ＯｍＩ　Ｃ溶かした溶液を水冷下漬下す
る。滴下後８０°Ｃで２時間加熱する。室温に冷却後有
機層を水洗。

飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して油状の目的物１７．５ｇを得る
。

１考１ １−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メチルへキ
サヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造： １−ベンジル−６−メドキシカルボニルー４−メチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン３０．０　ｇを
トルエン３００　ｍｌに溶かし、水冷下７０％水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム１
３６．０　ｇを加えた後、２時間室温で攪拌する。反応
液に氷水、次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え
、トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（１０：ｌ）で溶
出・精製して油状の目的物１５．５ｇを得る。

参１ｍ−ま １−ベンジル−６−クロロメチル−４−メチルへキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造１−ベンジル−
６−ヒドロキシメチル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピン２．０ｇをクロロホルム２０　ｍ
ｌ溶がし、塩化チオニル２　ｍｌを加え、２時間加熱還
流する。溶媒を減圧で留去し、残渣にクロロホルムを加
えて溶かし、炭酸カリウム水溶液で洗浄する。クロロホ
ルム層を乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状の目的
物１．７ｇを得る。

１考廻−１ １，４−ジメチルへキサヒドロ−６−ヒドロキシ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピンの製造：Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、　３６．１７１１　（１９７１）に記載の方法に従っ
て合成した６−アセトキシへキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼビンニ臭化水素酸塩２０　ｇ。

３５％ホルマリン１６．１ｇ、ギ酸２０ｍ１の混合物を
攪拌しながら７時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し
た後、冷水およびクロロホルムを残渣の中に加える。こ
れに炭酸カリウムを過剰に加え、クロロホルム層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留
去して淡黄色油状の目的物１１．５ｇを得る。

’１１−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｃｎｃ１３．δｐｐｍ
）　：２．４１［６Ｂ、ｓ、２（−ＮＣＨａ）１，２．
３８−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．８８−２、８４　（
６１１，ａ＋）　、　３．７７　（ＩＨ，ｒｓ、　−Ｃ
ＯＮＨ１４−）実施■−１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１゜２．３．４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
の製造： １．２，３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−
３−カルボン酸３．０　ｇＩＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３０　ｎｉｌに溶かし、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール２．５ｇを加え、５０°Ｃで１時間攪拌する
。これに、６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルへキ
サヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン３．０ｇを加え、
５０°Ｃで１時間攪拌する。溶媒を減圧で留去後、残渣
をクロロホルムに溶がす。

クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、クロロホルムを減圧で留去する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して
、実施例２の化合物より低極性の目的物１．７ｇを得る
。このものを常法によりシュウ酸で処理して目的物の１
／２シユウ酸塩・ｌ／４水和物１．５ｇを得る。

融点　２２９〜２３０℃（エタノール）”Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　：２、５５　
（３１１，ｓ、　−ＮＣＨ，）　、　３．８０　（２Ｈ
，ｓ、　−ＮＣＲ４Ｐｈ）　、　４．１２　（ＩＨ。

ｍ、−ＣＯＮ肛Ｈ）、８．７−７．５（９Ｈ，ｍ）、７
．８２（Ｉｆｆ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

−ＣＯＮｊｉ）、１０．６１（Ｉｎ、ｓ、−ＮＵ）夾爽
刑−ユ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１゜２．３．４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
の製造： 上記実施例１に記載のシリカゲルクロマトグラフィーに
おいて、実施例１の化合物より高極性の目的物１．７ｇ
を得る。このものを常法によりシュウ酸で処理して目的
物の３／２シユウ酸塩・ｌ／２水和物ｔ、ｏ　ｇを得る
。

融点１１４〜１ｌｆｉ°Ｃ（ジエチルエーテル−メタノ
ール）”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐ
ｐｍ）　：２、８０　（３１１，ｓ、　−ＮＧｆｌｚ）
　−３，７４（２Ｈ，ｓ、　−ＭＣＩＩｚＰｈ）　、　
４．２０　（ｌｌＩ−ｍ、　−ＣＯＮ肛Ｈ）　、　８．
７−７、５　（９Ｈ，ｍ）　、　８．０４　（Ｉｆｆ、
　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

−ＣＯＮｔｌ）、　１０．８４（ＩＬｓ、−Ｈ）実施Ｉ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１゜２．３．４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
−４−オンの製造二Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
１゜２．３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−
３−カルボキサミド４．９ｇをテトラヒドロフラン１０
０　ｍｌに溶かし、２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ツベンゾキノン（ＤＤＱ＞５．３ｇの９０％テラヒドロ
フラン溶液２０口１を室温で滴下する。

１．５時間攪拌後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール（２０：１）で溶出・精製して目的物２
．０ｇを得る。

融点　１５９〜１８１’ｃ　（ジエチルエーテル）Ｋ旌
拠−１ ２−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−テトラヒドロ−５−
メチル−γ−カルボリンの製造：テトラヒド口−５−メ
チル−γ−カルボリン１．３２ｇをアセトニトリル５０
　ｍｌに溶かし、１−ベンジル−２−クロルメチル−４
−メチルビペラジン１．７ｇと無水炭酸カリウム５ｇを
加え、２時間還流下攪拌する。冷徹、不溶物を濾去し、
溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１）で溶出・精製し、得られたものをエタノールよ
り再結晶して目的物２１０　ｍｇを得る。

このものを常法によりシュウ酸で処理して目的物の２シ
ユウ酸塩・３／２水和物２００　ｍｇを得る。

融点１００〜１０３℃（エタノール−ジエチルエーテル
）”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＩＩＣ１３，δｐｐｍ）
：２、４３　（３１，Ｓ、　−ＮＣＨ３）　、　２．０
４−３．１０　（１３Ｈ，ｍ）　、　３．３８　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　−ＮＣｊｆｉ２Ｐｈ）　−３，６２（３
Ｈ，ｓ、−Ｎ（：Ｈ：ｉ）　−３−８７（Ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ−９Ｈｚ、　−ＮＣｊｊｊ、Ｐｈ）　、　３．７
２　（２１１，ｍ）　、　７．０４−７．４５　（９Ｈ
，ｍ）実温■（−旦 ２−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イルメチル）−テトラヒドロ
−５−メチル−γ−カルボリンの製造： 実施例４の１−ベンジル−２−クロルメチル−４−メチ
ルビペラジンの代りに、１−ベンジル−６−クロルメチ
ル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピ
ンを用い実施例４と同様に反応・処理して目的物を得る
。

融点１０５〜１０８°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテ
ル）”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ）
　：２、４２　（３Ｈ，ｓ、　４ＣＨａ）　、　２．２
−３．７　（１７Ｂ、　ｍ）　、　３．５６　（３Ｈ，
ｓ。

−ＮＣＨ−）、３．８０（２Ｈ，ｓ、−ＣＨｚＰｈ）、
６．９０−７．８０（９Ｈ，ｍ）火憲１ ６−（１−メチルインダゾール−３−カルボニル）−１
−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−
ジアゼピンの製造： １−メチル−３−アセチルインダゾール２．０　ｇ。

Ｎ−ベンジル−Ｎ”−メチルエチレンジアミン・２塩酸
塩２．７　ｇｔパラホルムアルデヒド０．７６　ｇ全酢
酸２０　ｍｌに溶がし、１２０°Ｃで２時間加熱攪拌す
る。

冷徹、酢酸を減圧で留去し、残渣をクロロホルムに溶か
す、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去す
る。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出・精
製して目的物１．０ｇを得る。このものを常法によりシ
ュウ酸で処理して目的物の３／２シユウ酸塩・３／４水
和物７１０　Ｂを得る。

融点２０５〜２０８℃（エタノール−ジエチルエーテル
）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｎＭｓｏ−ｄ、δｐｐｍ）
　：２、８８　（３Ｈ，ｓ、−ＮＣＨａ）、　２．６５
−３．９０　（９Ｈ，ｏ＋）、　３．６７　（２ｔｌ、
　ｓ。

−ＮＣＨｚＰｈ）　、　４．１３　（３Ｈ，ｓ、　−Ｎ
ＣＨａ）　、　６．９−７．９　（８Ｈ，ｍ）　、　８
．１６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４−Ｈ）実１律Ｌ
−ユ １−（ｌ−メチルインダゾール−３−イル）−１−（１
−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−
ジアゼピン−６−イル）メタノールの製造： ６−　（１−メチルインダゾール−３−カルボニル）−
１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼピン１０口ｇをメタノール２０■ｌに溶かし、
水素化ホウ素ナトリウム２２０　ｍｇを徐々に加える。

室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧で留去する。残渣をク
ロロホルムに溶かし、クロロホルム層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを減圧で留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アセ
トンで溶出して油状物８００　ｗａｇを得る。このもの
を常法によりシュウ酸で処理して目的物の２シユウ酸塩
・１／４水和物６５０Ｉｌ１ｇを得る。

融点１０１〜１０３°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテ
ル）”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（［：ＤＣ１３，δｐＰ＠
）　：２．３９（３Ｈ，ｓ、４ＣＨａ）、２．ロー３．
２（９Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、　
−ＮＣ］Ｐｈ）　、　３．９５　（３Ｈ，ｓ、−ＮＣＲ
，）、　５．２８　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ士４Ｈｚ。

−ＩＩ：ｆｉＯＨ）　、　８．７−７、４　（８１１，
ｍ）　、　７．９５　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ−８ＦＪｚ、　
４−Ｈ）夾ｍ−旦 ６−（１−メチルインドール−３−カルボニル）−１−
ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジ
アゼピンの製造： 実施例６の１−メチル−３−アセチルインダゾールの代
りに、１−メチル−３−アセチルインドールを用い実施
例６同様に反応・処理して目的物を得る。

融点８８〜９０°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテル）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＤ−ｄ６．８　ｐｐｍ
）　：２、８−４．３　（９Ｈ，ｍ）　、　２．８５　
（３Ｈ，Ｓ、　−ＮＣＨ３）　、　３．７５　（２Ｈ，
ｓ。

−ＮＣＨｇＰｂ）、　３．８７　（３１１，Ｓ、　−Ｎ
ＣＨ３）　、　７．１−７．７　（８１１，ｍ）、　８
．１５（ＩＢ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４−Ｂ）　、　
８．３８　（ＩＩＩ、　ｓ、　−Ｃ＝ＣＢ）夾施拠−１ ６−（ＩＨ−インダシイル−３−オキシメチル）−１−
ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジ
アゼピンの製造： ３−ヒドロキシ−ＩＨ−インダゾール１．９８をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０　ｍｌに溶かし、水冷下、
８０％水素化ナトリウム５４０Ｉｍｇを少しずつ加え、
室温で１時間攪拌する。これに、１−ベンジル−６−ク
ロルメチル−４−メチルへキサヒト０−ＩＨ−１，４−
ジアゼピン３．２　ｇを加、ｔ、５０°Ｃで２時間攪拌
する。冷徹１反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶
出・精製し、実施例１０の化合物より低極性の目的物８
２０　ｍｇを得る。このものを常法によりシュウ酸で処
理して目的物の３／２シユウ酸塩・ｌ／２水和物５３０
ｍｇを得る。

融点１０７〜１１０°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテ
ル）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣｌＩＣｌ３．δｐｐｍ
）　：２、４４　（３Ｈ，Ｓ、　−ＮＣＨ３）　、　２
．４−３．１　（９１１，ｍ）　、　３．６５　（２Ｈ
，ｑ。

−ＮＣｔｌ−Ｐ　ｈ）　、　４．２２　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ、　−０ＣＨ２）　、　７．０−７．４５　
（８Ｈ。

１）、７．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、４−旦）、１
０．０３（ＩＨ，ｂｒ、−Ｎ旦）火ム桝−工友 ６−（３−ヒドロキシインダシ−１−イル）−１−ベン
ジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピンの製造： 上記実施例９に記載のクロマトグラフィーにおいて実施
例９の化合物より高極性の目的物を３６０ｍｇを得る。

このものを常法によりシュウ酸で処理して目的物の３／
２シユウ酸塩・５／４水和物１８０　ｍｇを得る。

融点１１９〜１２０°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテ
ル）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｘ：ｉ、　８　ｐ
Ｉ）ｍ）　：２、４６　（３Ｌ　ｓ、−ＮＣＲ，）、　
２．５８−３．　［）５　（９Ｌ　ｍ）、　３．　ｆｌ
ｉ２　（２Ｈ，ｓ。

−Ｎｉｌ：Ｉｌ［２Ｐｈ）　、　３．８４　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝８．１２Ｈｚ、−ＮＣｆ１２−）、　４．０
０　（ＩＩＩ。

ｄｄ、　Ｊ’Ｅｉ、　１２Ｈｚ、−１１ｃＮ２）、　８
．９０−７．４１　（８Ｌ　ｍ）　７．７３　（ＩＬ　
ｄ。

Ｊ４Ｈｚ、４４） 夫旌■−↓ユ １−ベンジル−８−（４−フルオロベンゾイル）−４−
メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造
： ４−フルオロアセトフェノン４．２　ｇ、　Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ′−メチルエチレンジアミン５．０　ｇ、９５％
パラホルムアルデヒド１．９　ｇを酢酸６０　ｍ＋１に
溶かし、１５０°Ｃで４時間加熱攪拌する。冷却後、溶
媒を減圧で留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出
する。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水。

飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（９：ｌ）で
溶出・精製して油状の目的物を得る。このものを常法に
よりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿２は非
   置換もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル
   基を意味し、 ｎは２又３を意味し、 Ａは次の式［ａ］、［ｂ］、［ｃ］又は［ｄ］で表され
   る基を意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼［ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｃ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｄ］ ここにおいて、Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ＿２−を意味し
   、 Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、 −ＯＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２Ｏ−を意味し、Ｚは＝Ｎ
   −又は＝ＣＨ−を意味し、Ｒ＿３は水素原子又は低級ア
   ルキル基を意味し、 Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
   低級アルコキシ基を意味し、ｍは０又は１を意味する。 ］ で表される環状ジアミン誘導体又はその酸付加塩。