JPH06135960A

JPH06135960A - インダゾール−３−カルボキサミド誘導体

Info

Publication number: JPH06135960A
Application number: JP35764491A
Authority: JP
Inventors: Shirou Kato; 志朗賀登; Toshiya Morie; 俊哉森江; Naoyuki Yoshida; 直之吉田
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-25
Filing date: 1991-12-25
Publication date: 1994-05-17

Abstract

(57)【要約】【目的】強力で選択的なセロトニン３（５−ＨＴ₃ ）
受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供する。【構成】下記化１で表されるインダゾール−３−カル
ボキサミド誘導体又はその酸付加塩。【化１】（式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ₂は
水酸基，ハロゲン原子，，メトキシ基，エトキシ基，Ｃ
₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ基，ヒドロキシメチル基，
１−ヒドロキシエチル基，２−ヒドロキシエチル基，ア
セチル基又はアミノ基を意味し、Ｒ₃は水素原子又はメ
チル基を意味し、Ｒ₄は水素原子，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
基又はＣ₂−Ｃ₆アルカノイル基を意味し、Ｒ₅は水素
原子，ハロゲン原子又は水酸基を意味する。）【効果】本発明の化合物は、強力で選択的なセロトニ
ン３（５−ＨＴ₃ ）受容体拮抗作用を有し、例えば種々
の悪心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、強いセロトニン３（５
−ＨＴ₃ ）受容体拮抗作用を有するインダゾール−３−
カルボキサミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平2-256670号公報には、ある種のＮ
−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体
が、強いセロトニン３（５−ＨＴ₃ ）受容体拮抗作用を
有すると開示されている。また、該公報で具体的に開示
されている（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの２種の光学異性体のうち、左旋性の（−）−Ｎ−
〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミドがラセミ体に比べてよ
り強いセロトニン３（５−ＨＴ₃ ）受容体拮抗作用を有
することが報告されている〔日本薬学会医薬化学部会主
催：第１回医薬化学部会年会講演要旨集，５４頁 (199
1) 〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、強力で
選択的なセロトニン３（５−ＨＴ₃ ）受容体拮抗作用を
有する新規化合物を見出す目的で鋭意検討した結果、こ
の目的に叶うインダゾール−３−カルボキサミド誘導体
を見出し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記化
２で表されるインダゾール−３−カルボキサミド誘導体
及びその酸付加塩が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意
味し、Ｒ₂は水酸基，ハロゲン原子，メトキシ基，エト
キシ基，Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ基，ヒドロキシ
メチル基，１−ヒドロキシエチル基，２−ヒドロキシエ
チル基，アセチル基又はアミノ基を意味し、Ｒ₃は水素
原子又はメチル基を意味し、Ｒ₄は水素原子，Ｃ₁−Ｃ
₆アルキル基又はＣ₂−Ｃ₆アルカノイル基を意味し、
Ｒ₅は水素原子，ハロゲン原子又は水酸基を意味す
る。）

【０００７】化２で表される化合物の酸付加塩として
は、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸
塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩
等の無機酸塩、及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル
酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安
息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。

【０００８】化２で表される化合物は、少なくとも１個
の不斉炭素原子を有するので、数種の立体異性体が存在
し得る。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセ
ミ体は本発明の化合物に包含される。また、化２の化合
物及びその酸付加塩は水和物又は溶媒和物として存在す
ることもあるので、これら水和物及び溶媒和物も本発明
に包含される。

【０００９】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１０】「アルキル基」又は「アルカノイル基」も
しくは「アルカノイルオキシ基」におけるアルキル部分
は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。「アルキル基」の具
体例として、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，ペンチルが挙げられる。「アルカノイル
基」の具体例として、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，イソブチリル，バレリル，ヘキサノイルが挙げられ
る。「アルカノイルオキシ基」の具体例として、アセト
キシ，プロピオニルオキシが挙げられる。「ハロゲン原
子」とは、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意味する。

【００１１】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、上記化２において、Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂が
水酸基，ハロゲン原子，メトキシ基又はアセトキシ基で
あり、Ｒ₃及びＲ₅が共に水素原子であり、Ｒ₄が水素
原子，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基，アセチル基又はプロピオ
ニル基である化合物及びその酸付加塩が挙げられる。

【００１２】更に好適な化合物としては、上記化２にお
いて、Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂が水酸基であり、Ｒ
₃、Ｒ₄及びＲ₅が共に水素原子である化合物及びその
酸付加塩が挙げられる。

【００１３】特に好適な化合物としては、（±）−Ｎ−
〔１−メチル−４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕
−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，（Ｒ）−
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロキシメチルベンジ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及びそ
れらの酸付加塩が挙げられる。

【００１４】本発明の化合物の具体例として、例えば下
記の化合物、その光学活性体及びそれらの酸付加塩が挙
げられる。

【００１５】（１）（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−
（２−ヒドロキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド、（２）（±）−Ｎ−〔１−
メチル−４−（４−ヒドロキシメチルベンジル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、（３）（±）
−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−クロロメチルベンジ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（４）（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（４−ブロモ
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミド、（５）（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３
−メトキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド、（６）（±）−Ｎ−〔１−メチル
−４−（３−アセトキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミド、（７）（±）−Ｎ−
〔１−メチル−４−（３−アセチルメチルベンジル）ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、（８）
（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（２−アミノメチルベ
ンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（９）（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロ
キシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル〕−１−エチルインダゾール−３−
カルボキサミド、（10）（±）−Ｎ−〔１−メチル−
４−（４−ヒドロキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１−アセチル
インダゾール−３−カルボキサミド、（11）（±）−
Ｎ−〔１−エチル−４−（３−ヒドロキシメチルベンジ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、（1
2）（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロキ
シメチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン−６−イル〕−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド、（13）（±）−Ｎ−〔１
−メチル−４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−５
−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ド、及び（14）（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３
−アセトキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１−メチルインダゾ
ール−３−カルボキサミド。

【００１６】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００１７】方法（ａ）化２で表される本発明の化合物は、下記化３

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、Ｒ₄及びＲ₅は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物又はその反応性誘導体
と、下記化４

【００２０】

【化４】

【００２１】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前掲に同じ
ものを意味する。）で表される化合物とを反応させるこ
とにより製造することができる。

【００２２】化３の化合物の反応性誘導体としては、例
えば低級アルキルエステル，活性エステル，酸無水物，
酸ハライド（特に酸クロリド），Ｒ₄が水素原子である
場合には二量体［例えばJ ．Org. Chem.，23, 621 (195
8)参照］等を挙げることができる。活性エステルの具体
例としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−
トリクロロフェニルエステル，ペンタクロロフェニルエ
ステル，シアノメチルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル，１−ヒドロキシベンズトリアゾールエステル，Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン２，３−ジカルボキシ
イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル，
８−ヒドロキシキノリンエステル，２−ヒドロキシフェ
ニルエステル，２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェ
ニルエステル，２−ヒドロキシピリジンエステル，２−
ピリジルチオールエステル等が挙げられる。酸無水物と
しては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混
合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル，クロル
炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルと
の混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭
酸アラルキルエステルとの混合酸無水物，クロル炭酸フ
ェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸
無水物、イソ吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸と
の混合酸無水物等が挙げられる。

【００２３】化３の化合物自体を用いる場合には、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジフェ
ニルフォスフォリルアジドのような縮合剤の存在下に反
応させることができる。

【００２４】化３の化合物又はその反応性誘導体と化４
の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。
使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択
されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエン，キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、塩
化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エタノール，イソプロピルアルコールのようなアル
コール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶
媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いら
れる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩
基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸
カリウムのような重炭酸アルカリ、あるいはトリエチル
アミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミ
ン，Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられ
るが、化４の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反
応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通
常-30 ℃ないし約200 ℃、好ましくは約-10 ℃ないし約
150 ℃である。なお、化３の化合物、その反応性誘導体
又は化４の化合物の構造中に反応に関与する基が存在す
るときは、これらの基は常法に従って保護しておき、反
応後に脱離させるのが望ましい。

【００２５】化３で表される化合物は、J. Heterocycl.
Chem., 26, 531 (1989)又は特開平2-256670号公報に記
載の方法あるいはこれらに準じた方法で製造することが
できる。

【００２６】また、化４で表される原料化合物のうちラ
セミ体は、特開平2-256670号公報に記載の６−アセチル
アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン類と下記化５

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ₂
は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物とを
常法に従って反応させた後、加水分解することにより製
造することができる。このようにして得られたラセミ体
を後記参考例１の（１）及び（２）に記載の方法に準じ
て処理することにより、光学活性な化４の化合物を製造
することができる。化５の化合物は、Synth. Commun. 1
7 (2), 219 (1987)に記載の方法あるいはこれに準じた
方法により製造することができる。

【００２９】方法（ｂ）Ｒ₄が水素原子以外の基である化２の化合物は、下記化
６

【００３０】

【化６】

【００３１】（式中、Ｒ₁, Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₅は前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物と下記化７

【００３２】

【化７】Ｙ−Ｒ₄₁

【００３３】（式中、Ｙはアルコールの反応性エステル
残基を意味し、Ｒ₄₁は水素原子以外の前掲Ｒ₄に同じも
のを意味する。）で表される化合物とを反応させること
により製造することができる。

【００３４】化７においてＹで表されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素
のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ，エタ
ンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオ
キシ基，ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスル
ホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙
げられる。また、Ｒ₄₁がアルカノイル基の場合にはＲ₄₁
に対応するカルボン酸の酸無水物を用いることもでき
る。

【００３５】化６の化合物と化７の化合物との反応は、
通常、適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ベンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素
類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン類、
テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、
エタノール，イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は
２種以上を混合して用いられる。本反応は塩基の存在下
に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、方法
（ａ）で述べた塩基の具体例をそのまま挙げることがで
きる。また、化７においてＹが塩素又は臭素である化合
物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム
のようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑
に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類により
異なるが、通常約20℃ないし約200 ℃である。なお、化
６の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するとき
は、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に
脱離させるのが望ましい。

【００３６】方法（ｃ）化２においてＲ₂がＣ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ基以
外の基である化合物は、下記化８

【００３７】

【化８】

【００３８】（式中、Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₄₁及びＲ₅は前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物と下記化９

【００３９】

【化９】

【００４０】（式中、Ｒ₂₁はＣ₂−Ｃ₆アルカノイルオ
キシ基以外の前掲Ｒ₂に同じものを意味し、Ｚはアルコ
ールの反応性エステル残基を意味する。）で表される化
合物とを反応させ、Ｒ₄₁がＣ₂−Ｃ₆アルカノイル基で
ある生成物が得られた場合には、所望により常法に従っ
て加水分解することにより製造することができる。

【００４１】化８の化合物と化９の化合物との反応は、
方法（ｂ）と同様の条件下に行うことができる。なお、
化８及び化９の化合物の構造中に反応に関与する基が存
在するときは、これらの基は常法に従って保護してお
き、反応後に脱離させるのが望ましい。

【００４２】化８で表される原料化合物は、特開平2-25
6670号公報又は後記参考例２に記載の方法あるいはこれ
らに準じた方法により製造することができる。

【００４３】所望の立体配置を有する化２の化合物は、
例えば対応する立体配置を持つ原料化合物を用いて上記
製法（ａ），（ｂ）又は（ｃ）に従って製造することが
できる。

【００４４】上記各製法により生成する化２の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製される。

【００４５】化２の化合物は、原料化合物の選定，反応
・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得ら
れる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水酸化
アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基
に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従っ
て各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことが
できる。

【００４６】以下に本発明の代表的化合物の薬理作用を
説明する。

【００４７】試験例１−Von Bezold-Jarisch反射抑制作
用( セロトニン３受容体拮抗作用) − 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacol., 326, 3
6 (1984) 参照］に準じて行った。ＳＤ系雄性ラット
（体重300-400 g ）をウレタン（1.5 g/kg, 腹腔内）で
麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）を導出
し、心拍タコメーターを介して心拍数をインク書きオシ
ログラフ上に記録した。２−メチルセロトニン(5-HT₃ア
ゴニスト) を10-30 μg/kg静脈内投与すると、一過性の
心拍数の減少、すなわちVon Bezold-Jarisch反射が起こ
る。２−メチルセロトニンの一定量を15分間隔で繰り返
し投与し、安定した反応が得られた後、試験化合物の0.
03, 0.1, 0.3又は1 μg/kgを２−メチルセロトニン投与
３分前に静脈内投与した。なお、使用動物数は１用量に
つき４〜５匹であり、数１に従って求めた抑制率からＥ
Ｄ₅₀値を算出した。

【００４８】

【数１】

【００４９】実施例１の化合物のＥＤ₅₀値は0.12μg/kg
であり、一方、（−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミド・２塩酸塩のＥＤ₅₀値は0.25μg/kgであった。

【００５０】上記試験結果から明らかなように、化２の
化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、強力な
セロトニン３（５−ＨＴ₃）受容体の拮抗作用を示し、
しかも毒性が弱いので、急・慢性胃炎，胃・十二指腸潰
瘍，胃神経症，胃下垂等の疾患における食欲不振，悪
心，嘔吐，腹部膨満感等の治療及び予防に、また食道・
胆道系疾患，尿路系障害，及び過敏性腸症候群もしくは
カルチノイド症候群等の下痢及び便秘の治療及び予防に
用いることがきる。更に、シスプラチンのような抗癌剤
投与時及び放射線照射時更に乗物酔い等の動揺病の悪心
又は嘔吐の治療及び予防に用いることができる。また、
群発性頭痛，片頭痛及び三叉神経痛の治療及び予防に使
用することができ、更には、不安，苦痛及び精神分裂病
あるいは躁病等の精神病障害，痴呆症，知覚障害，スト
レス関連性精神疾患，心臓疾患（例えば不整脈，狭心
症），肥満病，肺塞栓，鼻炎又はセロトニン誘発性鼻疾
患，不眠症の治療又は痛みの治療に対しても使用可能で
ある。耽溺性のある薬物（アルコール，モルヒネ，ニコ
チン，アンフェタミン等）の中毒に対する治療及び予防
にも使用できる。

【００５１】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、
化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異
なるが、通常0.0001〜20 mg/kg/ 日、好ましくは0.001
〜5 mg/kg/日の範囲である。しかし、医者の判断により
この範囲を越えて用いることも可能である。

【００５２】化２の化合物又は生理的に許容される酸付
加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤
用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発
明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，
イノシトール，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，
ソルビット，シクロデキストリン，デンプン，白糖，パ
ラオキシ安息香酸メチル，メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロ
ピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，ア
ラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，
ポリビニルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸
マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビ
ーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソル
ビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリ
セリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グ
リセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物
油，ロウ，プロピレングリコール，エタノール，ベンジ
ルアルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩
酸，水等が挙げられる。

【００５３】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。これらの製剤は
また、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

【００５４】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析，マス
・スペクトル，ＵＶスペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭ
Ｒスペクトル等により行った。

【００５５】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用する。

【００５６】Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重の二重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロード。

【００５７】参考例１

【００５８】

【化１０】

【００５９】（−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メ
チルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサ
ミドの製造：─── （１）（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフル
オロメチルフェニル酢酸10 gを塩化チオニル100 mlに加
え、６時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮し、残渣
に塩化メチレン200 mlとピリジン13.6 ml を加え、氷冷
下で６−アミノ−１−メチル−４−（３−メチルベンジ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン11 gを滴
下し、室温で２時間攪拌した。反応液を水、１Ｎ塩酸の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶
媒を留去した。得られた２種のジアステレオマーの混合
物をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出して、先に溶出する（低極
性）オイル状の（＋）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チルフェニルアセトアミドを3.5 g を得た。

【００６０】²⁵ 〔α〕_D＋19.0° (c=0.94, メタノール）. マス・スペクトル m/z: 449 (M⁺).¹ H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 2.32 (3H, s, -C
H₂C₆H₄CH₃ ), 2.37(3H ,s , -NCH₃ ), 2.4-3.0 (8H, m),
3.45 (3H, s, -OCH₃ ), 3.42 (1H, d,J=12Hz, -CH ₂C₆H₄C
H₃), 3.55 (1H, d, J=12Hz, -CH ₂C₆H₄CH₃), 4.12 (1H,
m, -CONHCH-), 7.0-7.2 (4H, m, -CH₂C ₆H₄ CH₃), 7.3-7.
5 (5H, m,-CH₂C ₆H₅ ), 7.84 (1H, d, J=7Hz, -CONH-).¹⁹ F-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): -70.02.

【００６１】（２）上記生成物3.0 g を濃塩酸250 ml
に加え、72時間加熱還流したのち溶媒を減圧で留去し
た。残渣に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロ
ルメタンで抽出、乾燥後、溶媒を減圧で留去してオイル
状の（＋）−６−アミノ−１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
を得た。

【００６２】（３）１Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボ
ン酸1.2 g のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（20m
l) にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール1.2 g を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に上記生成物を加
え、８時間攪拌した。反応液を水、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧で留去した。得られた結晶化した固体
をアセトンから再結晶して、目的物1.2 g を得た。融
点 163 〜164 ℃．なお、本化合物の立体配置はＬ−セリンから出発して得
た標品との比較からＲ配置であることが明らかとなっ
た。

【００６３】²⁵ 〔α〕_D−60.9° (c=1.13, メタノール）. マス・スペクトル m/z: 377 (M⁺).¹ H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 2.30 (3H, s, -C
H₂C₆H₄CH₃ ), 2.60(3H,s ,-NCH₃ ), 2.5-2.8 (8H, m), 3.
63 (2H, s, -CH₂ C₆H₄CH₃), 4.55 (1H,m, -CONHCH-), 6.
95-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=9Hz, 4-H), 8.90(1
H, m, -CONH-), 13.8 (1H, br, 1-H).

【００６４】上記の生成物1.0 g を常法により30％塩酸
−エタノール混合溶液で処理して目的物の２塩酸塩1.0
g を得た。融点 248 〜249 ℃.

【００６５】参考例２（Ｒ）−Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチルインダゾール
−３−カルボキサミドの製造：─── （１）参考例１に記載の方法で得た（Ｒ）−（−）−
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド3.0 g をクロロホ
ルム30 ml に溶かした後、無水酢酸0.9 g を加え、室温
で５時間攪拌した。反応液を水洗、乾燥後溶媒を減圧で
留去して、（Ｒ）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１−アセチルインダゾール−３−カルボ
キサミド2.1 g を得た。

【００６６】¹H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 2.2
4 (3H, s, -NCH₃ ), 2.45 (3H ,s ,-CH₂C₆H₄CH₃ ), 2.88
(3H, s, -COCH₃ ), 3.62, 3.72 ( 各 1H,各 d, J=13Hz,-
CH₂ C₆H₄CH₃), 4.39 (1H, m, -CONHCH-), 6.95-7.25 (4
H, m), 7.43 (1H,dd, J=8Hz, J=7Hz), 7.59 (1H, dd, J
=9Hz, J=7Hz), 8.19 (1H, m,-CONH-), 8.39 (1H, dd, J
=8Hz, J=1Hz), 8.45 (1H, dd, J=9Hz, J=1Hz).

【００６７】（２）上記生成物をエタノール20 ml と
酢酸2 mlの混液に溶かし、10％パラジウム炭素を触媒と
して接触水素添加した。反応終了後、触媒を濾去し、濾
液を減圧で濃縮して目的物 1.5 gを得た。

【００６８】実施例１（Ｒ）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロキシメチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの製造：── （Ｒ）−Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチルインダゾール
−３−カルボキサミド1.5 g に炭酸カリウム12g, ３−
ヒドロキシメチルベンジルブロミド2.0 g とメチルエチ
ルケトン50 mlを加え12時間加熱還流した。冷後、反応
液に水50 ml を加え室温で１時間攪拌した。反応液をク
ロロホルムで抽出し、有機層を乾燥した後溶媒を減圧で
留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して目的物
120 mgを得た。融点 148〜149℃．¹ H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 2.50 (3H, s, -N
CH₃ ), 2.6-3.2 (8H,m), 3.62 (2H, s, -CH₂ C₆H₄CH₂OH),
4.44 (1H, m, -CONHCH-), 4.63 (2H,s, -CH₂C₆H₄CH₂ O
H), 7.1-7.6 (7H, m), 8.38 (1H, d, J=9Hz, 4-H), 8.7
0(1H, d, J=10Hz, -CONH-), 13.43 (1H, m, 1-H).

【００６９】実施例２（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−ヒドロキシメチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの製造：── １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、及び特開平2-25
6670号公報に記載の方法（実施例１２５，１２７及び１
３０参照）に準じて製造した６−アセチルアミノ−１−
メチル−４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用い、上記公報の
実施例１と同様に反応・処理して目的物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮＡＢＮＡＣＪＡＣＬＡＣＰＡＥＮ 9360−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/12 231:00 243:00）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１で表されるインダゾール−３−
カルボキサミド誘導体又はその酸付加塩。【化１】（式中、Ｒ₁はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ₂は
水酸基，ハロゲン原子，メトキシ基，エトキシ基，Ｃ₂
−Ｃ₆アルカノイルオキシ基，ヒドロキシメチル基，１
−ヒドロキシエチル基，２−ヒドロキシエチル基，アセ
チル基又はアミノ基を意味し、Ｒ₃は水素原子又はメチ
ル基を意味し、Ｒ₄は水素原子，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基
又はＣ₂−Ｃ₆アルカノイル基を意味し、Ｒ₅は水素原
子，ハロゲン原子又は水酸基を意味する。）
【請求項２】Ｒ₁がメチル基であり、Ｒ₂が水酸基，
ハロゲン原子，メトキシ基又はアセトキシ基であり、Ｒ
₃及びＲ₅が共に水素原子であり、Ｒ₄が水素原子，Ｃ
₁−Ｃ₃アルキル基，アセチル基又はプロピオニル基で
ある請求項１記載のインダゾール−３−カルボキサミド
誘導体又はその酸付加塩。
【請求項３】Ｒ₂が水酸基であり、Ｒ₄が水素原子で
ある請求項２記載のインダゾール−３−カルボキサミド
誘導体又はその酸付加塩。
【請求項４】（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
ヒドロキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミドもしくは（Ｒ）−Ｎ−〔１−メチル−
４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミド又はそれらの酸付加塩。