PT94070A - Processo para a preparacao de derivados de piperazina - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de GLAXO GROUP LIMITED, "britânica, industrial e comercial, com sede em Clarges, House,6-12 Clarges Street, Lon-don W1Y 8DH, Inglaterra, (inventores ·. Alan Eaylor e Dunoan Bruce Judd, residentes na Inglaterra) para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERAZIRA»

Descrição A presente invenção refere-se a derivados piperazina, a processos para a sua preparação, a compo-siçães farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em medicina. Em particular, esta invenção refere-se a compostos <lue actuam como agonistas nos reoeptores opioides kappa.

Os compostos que são agonistas dos reoeptores opioides kappa tem sido indicados na especialidade para tratamento de vários estados e tem sido descritos, por exemplo, como analgésicos, como diuréticos e no tratamento de isquémia cerebral.

Os agonistas de reoeptores opioides kappa tem mostrado que reduzem os níveis de vasocompressão do plasma por inibição da libertação da vaso-compressão a partir dos terminais dos neurónios magno-celulares na pituitária poste- - 1 - 1 ί

rior (ver Bicknell R. J., Chapman 0., e Zhao B-G, J. Physiol., 388, 98 (1987)). A inibição da libertação da vaso-eompressãc é considerada benéfica no tratamento de deficiências congestivas do coração e hipertensão.

Tem-se também verificado que os reoep-tores opioides kappa estão presentes nos terminais periféricos de fibras aferentes primárias quando elas originam a inibição da hemorragia do plasme mediada neurogénicamente (ver Roussel N. J. W. Jamieson A., Callen T. S. e Rance M. J., Br. J. Pharmaool., 86, 788P (1985)). Os agonistas de reoeptores kappa são assim indicados no tratamento de estados em que a patologia envolve a libertação de mediadores a partir de terminais periféricos de aferentes sensores tais como dores, asma, sarna, psoríase e doenças inflamatórias. Várias classes de compostos que actuam como agonistas nos reoeptores ophides kappa tem sido des-oritos na especialidade.

Os derivados de piperidina possuindo actividade agonista dos reoeptores kappa de utilização no tratamento de dores são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente Australiano publicado n9 86/666824 e nos Pedidos de Patente Europeias publicados n9s 260041 e 175596.

Os derivados de piperidina possuindo actividade agonísti-ca dos reoeptores kappa de utilização no tratamento de dores e esquémia cerebral estão descritos no Pedido de Patente Europeia publicado n9 330461. Os derivados de mor-folina possuindo actividade agonista kappa de utilização no tratamento de dores e esquémia cerebral estão descritos no Pedido de Patente Europeia publicado n9 346115.

As bis-acetil-piperazinas adequadas no tratamento de dores estão descritas nas Patentes Norte Americanas n9s 3184463, 3324128 e 3347860 e também na Patente - 2 -

Japonesa »2 67/2269 e no Pedido de Patente Internacional nS8801131.

Os derivados de piperazina adequados no tratamento ou prevenção de danos do cérebro estão descritos na Patente lorte Americana ns 4705781 e no Pedido de Patente Europeia n2 256890.

Descobriu-se, agora, um novo grupo de derivados de piperazina que são agonistas de reoeptores opioides kappa. selectivos. Estes compostos são, assim, de interesse no tratamento de estados em que a etilogia subjacente indica que o tratamento com um agonista de receptor opioide kappa pode ser benéfica.

Assim a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I): 1 3

6

COXAr (I)

(em que Έ7 e Ir podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo (03-03))5 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro-

- 3 -

xi; X representa uma ligação directa, -OHg- ou CH20-;

Ar representa uma porção fenilo substituída; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção proporoiona-se compostos de fdrmula (Ia) s E1 \ R1 2 3 ,S * ———, 1 1 1 1 • £ MM _ CM Vet/ I\ / C \ / e2 COXAr (Ia)

Em que R1 representa -COR^, -002Ε^ ou -C0C02R^ (em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-^)); 2 R representa um grupo hidroxi ou 0x0$ - 4 - 1 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro xi; 2 X representa uma ligação directa, -CH2- ou CHgO-; 3

Ar representa uma porção fenilo substituída; e seus sais fisiológica mente aceitáveis.

De acordo com outra forma de realização da presente invenção proporciona-se compostos de fórmula (IlJ) R-,

BL / r, (1¾) CHoR d \ ^ OOXAr \ R,

Em que R^ representa -OOUR^R^ (em que R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^); 2 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou oxo; 3 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hi droxi; X representa uma ligação directa, -C^- ou CH20-$

Ar representa uma porção fenilo substituída; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Como aqui utilizado, um grupo alquilo (0^-0^) pode ser de oadeia linear ou ramificada e é, con-venientemente, metilo, etilo ou propilo. 0 termo "uma porção fenilo substituída" como aqui utilizado é uma porção fenilo substituída por um ou vários substituintes convencionais na especialidade, los compostos de fórmula (I), Ar representa, convenientemen- - 5 - t

te, uma porção fenilo que á substituída por um ou vários substituintes removedores de eleetrSes.

Os substituintes removedores de electrães adequados incluem, por exemplo, halogéneos (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), -GF^ ou -R02· Ar é, convenientemen-te substituído nas posiç3es meta e/ou para no anel fenilo com um ou vários halogéneos, por exemplo, cloro e é tipicamente, uma porção 3,4-di-eloro-fenilo.

Ruma classe preferencial de compostos de fórmula (I), R^ representa -C0RA. Ruma outra classe prefe- T 1 rencial de compostos de fórmula (I), R representa -C02R^.

Ruma outra classe preferencial de compos-tos de fórmula (i), R representa -COCOgR^. R^ representa, convenientemente, um grupo alquilo (C^-G^) tal como metilo, etilo ou propilih.

Oonvenientemente, R pode ser, por exemplo, um grupo -COOH^ ou um grupo -GORHCH^.

Routra classe preferencial de compostos 2 de fórmula (I), R representa um grupo hidroxi.

Ruma outra classe preferencial de com- *5 postos de fórmula (I), R^ representa um átomo de hidrogénio. X representa, de preferência -CH2-.

Ruma outra classe preferencial de compostos de fórmula (I), Ar representa uma porção fenilo halo--substituida, em particular uma porção fenilo substituída com cloro tal como 3>4-di-cloro-fenilo.

Os compostos preferenciais de acordo com esta invenjão incluem; w 6 - J 1

4-aeetil-l-/” (3,4-di-cloro-fenil)acetil_y-2-/“(3-]iidroxi-l--pirrolidinilo)-metilJ^-piperazinaj 4-aoetil-l-/“(3,4-di-cloro-fenil)acetil_7-2-/“ (3-oxo-l--pirrolidinil)-metil_7piperazina; 1-Z“ (3,4-di-cloro-f en il) ae eti l_7-2-/“ (3-b.idroxi-l-pirrolidi-nil) -etil J7-4-Z~(metil-asiipo) carbonil_/piperazina; E seus sais fisiologicamente aceitáveis,

Um composto particularmente preferencial de acordo com esta invenção é: Z~S* (R*S*) Z“4-acetil-l-Z“5,4-di-cloro-fenil)acetil_7-2--Z"’(3~Mdroxi-l-pirrolidinil)metil__7piperazina, que tema fórmula seguintes COCH„ I 5

01 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) contém pelo menos um centro quiral e podem existir em mais do que uma forma estereo-isomérica. Esta invenção inclui no seu âmbito todos os enantiómeros, diastereo-isómeros e suas misturas. - 7 - /

Acredita-se que a actividade dos compostos que estão dentro do âmbito da fórmula (I) reside, principalmente, na forma estereo-isomérica representada pela fórmula (i·). ΕΊ

I I N

OHoN 2 * — t R, R, (x·) OOCHr / \ ·· t \ //—\

Cl

Cl lum aspecto particularmente preferencial desta invenção proporcionam-se compostos de fórmula (I) como atrás descrito possuindo a forma estereo-isomérica representada pela fórmula (I*)·

Os sais fisiologicamente aceitáveis adequados são os convencionalmente conhecidos na especialidade. Os exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como cloridrátos, bromidratos, fosfatos e sulfatos, e com ácidos orgânicos, por exemplo, tartaratos, maleatos, fumara-tos, succinatos e sulfonatos. Outros sais que não são farma-ceuticamente aceitáveis podem ser adequados na preparação dos compostos de fórmula (I) e estes formam uma parte adicional desta invenção. . Os compostos desta invenção podem ser | facilmente isolados em associação com moléculas de solvente - 8 - f i

por cristalização ou evaporação a partir de um solvente apropriado. Gonsidera-seq.ue.se incluem tais solventes no âmbito da presente invenção. A actividade de receptores kappa dos compostos que estão dentro da fórmula (I) tem sido demonstradas in vitro no âmbito da preparação de vasos deferentes de coelho estimulados, utilizando o procedimento descrito por A. G. Hayes and A Kelly, Eur, J, Pharmaool 110, 317-322 (1985). D de considerar que os agonistas dos receptores opioide kappa podem aotuar nos receptores kappa presentes no sistema nervoso central ou na periferia. De acordo com o estado a tratar é desejável utilizar um eomposto que seja agonista do receptor kappa activo centralmente ou perifericamente selectivo. Verificou-se que determinados compostos desta invenção, em particular compostos de fórmula (lo), são perifericamente selectivos e actuam como agonistas de receptores kappa. A selectividade dos compostos desta invenção para receptores kappa, na periferia, foi demonstrada utilizando o ensaio de formalina descrito por D. Dubuisson and S. G. Dennis, (1977), Paris 4, 161-174.

R lo *

F

(Io) OOX’Ar’

Em que R^c representa -COR^0 ou -COMR^0 (em que R^c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (O^-C^)í - 9 - t

3o R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrói:.; X* representa uma ligação direota, -OIL,- ou -CHgO;

Ar' representa uma porção fenilo substituída; e seus sais fisiológicamente aceitáveis,

Esta invenção proporciona também um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilização em medicina, em particular, para o tratamento de estados em que os agonistas kappa são indicados, em particular para o tratamento de dores. luma alternativa ou num outro aspecto proporciona-se um método do tratamento de um mamífero, incluindo o homem, constituído pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em particular, no tratamento de estados em que a utilização de um agonista de reoeptor kappa é indicada, em particular, para tratamento de dores.

Esta invenção proporciona também a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal fisio-logicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de estados em que os agonistas de receptor kappa são indicados, por exemplo, para dores. s E de considerar que os compostos desta invenção são de utilização no alívio de sintomas estabelecido e na profilaxia,

Os compostos desta invenção podem administrar-se como produtos químicos puros, mas o ingrediente activo está de preferência presente como uma formulação • farmacêutica. 0 ingrediente activo pode, convenientemente, 10 - ser apresentado numa forma de dosagem unitária.

De aoordo oom outro aspeoto, esta invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um composto de fórmula (I) ou o seu sal fisio-logicamente aceitável e formulada para administração por qualquer via conveniente convencional na espeoialidade. lais composições estão de preferência numa forma adaptada para utilização em medicina, em particular, em medicina humana e podem, convenientemente, ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de acordo oom esta invenção, podem, convenientemente, ser formulados para administração oral, tópica ou parentérica.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com exoipien-tes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (por exemplo amido de milho pré-gelati nizado, polivinil-pirrolidona ou hidroxilpropil metil-celulose)5 agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose, micro-cristalina ou fosfato de cálGio); agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, taloo ou sílioa); agentes desinte-grantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ou agpntes humectantes (por exemplo lauril-sulfato de sódio).

As pastilhas podem ser revestidas pelos métodos bem conhecidos na especialidade. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas oomo um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. ÍDais preparações líquidas podem preparar-se por meios convencionais oom aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope sorbitol, metil - 11 -

celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, me til ou propil-]>-hidrobenzoatos ou ácido sárbico).

Os compostos desta invenção podem formular-se para administração parentérica, uma injecção, con-venientemente, injecção intravenosa ou subcutânea, por exemplo, por in^ecção em massa ou infusão intravenosa contánua. Quando os compostos são administrados por infusão intravenosa contínua esta é convenientemente sequencial a uma injeG-ção de massa. As formulações para injecção podem apresentar--se em formas de dosagem unitárias, por exemplo, em âmpolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado.

As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de p<5 para constituição como veíoulo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogénio, antes da utilização.

Os compostos de acordo com esta invenção podem formular-se para administração tápica na forma de unguentos, cremes, geles, loções, champôs, pás, (incluindo pás de aspeasão), pessários, tampões, aspersões, imersões, aerossóis ou gotas (por exemplo gotas para os olhos ou gotas para o nariz). Os unguentos e cremes podem, por exemplo, formular-se com uma base aquosa oleos a com a adição de agentes de espessamento e/ou gelificação adequadas.

As loções podem formular-se com uma base aquosa ou oleosa e em geral contém também um ou vários agentes emulsionantes, agentes estabilisantes, agentes dispers-santes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agen- 12 - t

tes corantes.

Os pás podem formar-se com a ajuda de qualquer base adequada para pá. Os pás de aspersão podem conter também um propulsor adequado. As gotas pode ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa incluindo também um ou vários agentes dispersantès agentes estabilizantes, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Podem conter também um conservante.

Os aspersores de aerosol são convenientemente libertados a partir de embalagens pressurizadas, com a utilização de um propolsor adequado, por exemplo, di--cloro-fluor-metano, tri-cloro-fluorometano, di-cloro-tetra--fluoro-etano, diáxido de carbono ou outro gás adequado.

Para a administração tápica por inala-çao os compostos de acordo com esta invenção podem ser libertados, para utilização, por intermédio de um nebulisador. D de notar que a dose exacta administra da depende da idade e do estado do paciente, do composto particular utilizado, e da frequência e via de administração. Os compostos podem administrar-se em doses dnioas ou divididas e podem ser administradas uma ou mais vezes, por exemplo, de uma a quatro vezes, por dia.

Uma dose proposta dos compostos desta invenção está compreendida entre 0,001 e 100 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo, mais preferivelmente, entre 0.1 a 10 mg/kg de peso do corpo por dia.

De acordo com outro aspecto desta inven ção os compostos de fórmula (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis podem preparar-se pelos métodos gerais apresentados adiante em que R^, R2, R^, X e Ar são como definidos - 13 - t

para a fórmula (I) excepto se indicado de outro modo. D de notar que no método para a preparação dos compostos de fórmula (I) apresentado adiante pode ser necessário ou desejável proteger um ou vários grupos sensíveis na molécula para evitar reacçães secundárias indesejáveis. Assim, pode ser necessário uma fase da reacção que inclua a des-protecção de um derivado protegido do composto desta invenção, subsequênfàe ao processo descrito adiante. A protec-ção e desprotecção pode efectuar-se utilizando procedimentos convencionais como descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T. ¥. Greene (John Wiley & Sons, 1981).

De acordo com um processo geral (A) os compostos âe fórmula (I) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (II).

H R,

I

X

N (II) CM 2 \ X' \

Rr COXAr

Com um reagente que serve para introduzir o grupo -R^.

Assim, por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por reacção de um oomposto de fórmula (II) com';.um ácido RgCOgH em que Rg representa R^, R^O- ou R^02C- quando apropriado, ou com um agente de acila ção correspondente.

Os agentes de acilação adequados correspondentes ao ácido Rg002H que podem convenientemente utilizar- se incluem, por exemplo, halogenetos ácidos (por exemplo cloretos ácidos), ésteres de alquilo (por exemplo éste- - H - t

res de metilo ou etilo) e anidridos misturados. Tais agentes de acilação podem, convenientemente, preparar-se a partir doíϊ próprios áoidos por métodos convencionais. A reacção de um composto de fórmula (II) com um ácido RgCC^H efectua-se, de forma desejável, na presença de um agente de ligação tal como carbonil-di--imidazol, di-ciclo-hexil-carbo-di-imida ou difenil-fosforil--azida num meio de reacção adequado e, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre -50 e +50°C, de preferência à temperatura ambiente. A reacção pode efectuar-se num meio de reacção adequado tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano), um halo-alcano (por exemplo, di-cloro--metano) um nitrilo (por exemplo acetonitrilo), uma amida (por exemplo, dimetil-formamida), ou suas misturas. A reacção de um composto de fórmula (II) com um agente de acilação correspondente ao ácido RgC02H pode, convenientemente, efectuar-se num meio de reacção e a uma temperatura como atrás descrito e, opcionalmente, na presença de uma base, As bases adequadas que podem utilizar-se incluem, por exemplo, bases orgânicas tais como piridina ou trietil-amina ou bases inorgânicas tais como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio.

Os compostos de fórmula (I) em que R^ representa um grupo -COER^H podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (II) com um isocianato R^E=C=0 ou um sal tal como o sal de sódio. A reacção de um composto de fórmula (II) com um isocianato R^=R=0==0 ou um seu sal efectua-se, de forma desejável, num meio de reacção adequado e, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre -50°C e +100°0, de preferência à temperatura ambiente. A reacção pode efectuar-se num meio de reacção adequado tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), um halo-alcano (por exemplo di- - 15 - f

-cloro-metano), um nitrilo (por exemplo acetonitrilo), uma amida (por exemplo, di-metil-formamida), água e suas misturas.

De acordo com uma outra forma de realização do processo (A) os compostos de fórmula (I) em que R^ 4 5 representa -COER^R^ e R e R representam grupos alquilo (Gi-C^) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (II) com um derivado carbamoílo R^R^ECOX (em que Y representa um átomo ou grupo facilmente deslocável). A reacção executa-se, ccn veni ente mente, utilizando um composto R^R^EOOY em que Y representa um átomo de halogéneo tal como cloro ou um grupo OR, em que OR, representa, por exemplo, um grupo aciloxi tal como um grupo acetoxi. A reacção de um composto de fórmula (II) com um derivado carbamoílo R^R^EOOY efectua-se, de forma desejada, num meio de reacção adequado tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), um nitrilo (por exemplo, acetonitrilo), um halo-aloano (por exemplo di-cloro--metano), e, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre -50°0 e +100°G. de preferência à temperatura ambiente. A reacção pode, opcionalmente, efeotuar-se na presença de uma base. As bases adequadas que se podem utilizar incluem, por exemplo, bases orgânicas tais como piridina ou tri-etil--amina.

Os compostos de fórmula (li) podem, convenientemente, preparar-se a partir de materiais de partida facilmente obtidos pelos métodos conhecidos na especialidade. Por exemplo, os compostos de fórmula (II) podem, convenientemente, preparar-se a partir dos compostos de fórmula (III). - 16 - 06h5ch2

R, / \ GHol | ««2 COXAr \ 0 \

Rr (III)

Por remoção de um. grupo benzilo, pelos métodos convencionais tais como hidrogenação, Os compostos de fórmula (III) podem, por seu turno, preparar-se por aminação redutiva de um composto de fórmula (17) 06h5ch2 (IV) 0H0 r \ COXAr

Rr com uma amma m.,

Rr na presença de um agente de redução adequado, de acordo com métodos do processo (0) apresentado adiante.

Os compostos de fórmula (17) podem preparar-se, por exemplo, a partir de compostos de fórmula (7). - 17 -

(V) oh2oh COXAr

Por oxidação utilizando métodos convencionais, por exemplo, utilizando um agente de oxidação tal como um complexo ani-drido ácido ou cloreto ácido com di-metil-sulfóxido (por exemplo oxalil-oloreto-di-metil-sulfáxido) num solvente tal como di-cloro-metano seguido de tratamento com uma "base tal como tri-etil-amina.

Os compostos de fórmula (V) podem preparar-se a partir dos compostos de fórmula (VI)

(VI)

O

por acilação para introduzir a porção -GOXAr de acordo com o método atrás descrito. 0 composto material de partida (VI) é um composto conhecido (ver, por exemplo a Especificação Europeia de Patente nâ 68544).

Os intermediários piperazinas de fórmula (II) e (III) são compostos novos e formam um aspecto adicional desta invenção,

De acordo com outro processo geral (B) os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por reaoção de um - 18 - (VII) composto de fórmula (VII)·. R, R,

JL 'ΧίΤ/'

Rr

I

H

Com um reagente que serve para introduzir o grupo -COXAr,

Por exemplo um composto de fórmula (VII) pode reagir com um ácido ArXCC^H ou com um agente de acilação correspondente ou um seu sal.

Os agentes de acilação correspondentes ac ácido ArXC02H que se podem utilizar no processo (b) incluem halogenetos ácidos, por exemplo cloretos ácidos, ésteres de alquilo e anidridos misturados como anteriormen-te descrito para o processo (A). A reaoção de acilação com um ácido Ar-XCO2H ou com um agente de acilação correspondente pode efectuar-se utilizando condiçães de reacção semelhantes às descritas anteriormente para o processo (A):

Os compostos de fórmula (VII) podem preparar-se, a partir de compostos conhecidos, por métodos convencionais. Por exemplo, compostos de fórmula (VII) podem preparar-se a partir de compostos âe fórmula (VIII) - 19 - Η

F Η

ββ» ^ Ε

'3 (VIII) οη2ι

por acilação intermédio de utna selectiva na posição 4 da piperazina utilizando um agente de aoilação apropriado tal como anidrido acétioo num solvente polar tal oomo água. Os compostos de fórmula (VIII) podem, por seu turno, preparar -se por hidrogenação de um composto de fórmula (IX) utilizando métodos convencionais.

R

3

(ix)

Os compostos de fórmula (IX) podem preparar-se, por exemplo, a partir dos compostos de fórmula (X)

cr

20 - (X)

por oxidação seguida de aminação redutiva de aoordo coca o método do processo (;0) adiante. A oxidação realiza-se utilizando métodos convencionais, por exemplo, utilizando um agente oxidante tal como um complexo de cloreto ácido com di-metil-sulfóxido num solvente tal como di-eloro-metano seguida do tratamento com uma base tal como tri-etil-amina.

De acordo oom um outro processo geral (0) os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por amina-ção redutiva de um composto de fórmula (XI), tf' o (XI) -0H0 OOXAr R, com uma amina

1 2 na presença de um agente redutor adequado. A redução pode efectuar-se utilizando um boro-hidreto ou ciano-boro-hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino terroso (por exemplo boro-hidreto ou ciano--boro-hidreto de sódio), num solvente adequado, por exemplo um álcool tal como metanol e a uma temperatura adequada, oonvenien&emente, à temperatura ambiente. A reacção pode, opcionalmente, efectuar-se na presença de um ácido tal como áoido acético. -se

Alternativamente, a redução pode efectuar-oataliticamente, por exemplo, utilizando hidrogénio na - 21 -

presença de um catalisador metálico tal como níquel Raney, platina, óxido de platina, paládio ou ródio que pode ser suportado, por exemplo, em carvão. A reacção pode, convenientemente, efectuar-se num solvente adequado tal como um álcool (por exemplo, etanol), uma amida (por exemplo di--metil-formamida), um éter (por exemplo, tetra-Mdrof urano) a uma temperatura adequada tal como à temperatura ambiente e, opcionalmente, na presença de um catalisador ácido.

Os compostos de fórmula (IX) podem preparar-se, por exemplo, a partir dos compostos de fórmula (XII), (XII)

CH20H CO-X-Ar por oxidação, utilizando métodos convencionais como atrás descritos.

Os exemplos de fórmula (XII) podem preparar-se a partir das correspondentes compostos de fórmula (XIII).

O I | V .·* - OH,OH (XXII)

H por métodos análogos aos descritos para o processo geral (B) anterior. 22 ( ι

De acordo oom um outro processo geral (D) um composto de fórmula (I) de acordo com esta invenção pode converter-se num outro composto desta invenção utilizando procedimentos convencionais.

De acordo com uma forma de realização do processo (D) um composto de fórmula (I) contendo um grupo oxo pode preparar-se por oxidação do áleool correspondente utilizando um agenté de oxidação adequado, por exemplo, um complexo anidrido ácido ou cloreto ácido com di-metil--sulfóxido (tal como oxalil-cloreto-di-metil-sulfóxido) num solvente tal como di-eloro-metano, convenienttmente, um uma temperatura baixa, seguida de tratamento oom uma base tal como tri-etil-amina.

Os processos gerais atrás descritos podem proporcionar o produto de fórmula geral (I) como o estereo-isómero individual ou como uma mistura de estereo--isómeros. Os diastereo-isómeros podem separar-se em qualquer ponto conveniente da síntese global por métodos convencionais, por exemplo, por oromato grafia. Os enantió-tneros específicos podem obter-se por resolução de uma mistura racémica em qualquer ponto conveniente da síntese global pela utilização de métodos convencionais, ver por exemplo "Stereodiemistry of Oarbon Compounds por E. L. Eliel" (McG-raw Hill 1962),

Quando se deseja isolar um composto desta invenção como um sal, isto pode fazer-se por métodos convencionais, por exemplo, pelo tratamento com ácido ou base num solvente adequado tal como um éter (por exemplo éter di-etílioo), um nitrilo (por exemplo acetonitrilo), uma cetona (por exemplo acetona), um bidrocarboneto baloge-nado (por exemplo di-oloro-metano) ou um éster (por exemplo acetato de etilo). Os sais podem também formar-se por conversão de um sal num outro utilizando métodos convencionais. - 23 -

Assim o produto de qualquer una dos processos (A) a (D) anteriores pode submeter-se a uma ou duas reacçães adicionais constituídas por (i) conversão de um composto de fórmula (I) ou um seu sal num seu sal fisiologicamente aceitável. (ii) resolução de uma mistura racémica para proporcionar um enantidmero específico.

Esta invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

Todas as temperaturas são em °0. A cromatografia efectuou-se de forma convencional utilizando gel de sílica (Merck, 7729) ou por cromatografia de coluna intermitente em sílica (Merck 9385) e cromatografia de camada fina (t.l.c.) em sílica, excepto quando estabelecida de outro modo. Seco refere-se a secagem com excepto se indicado de outro modo.

Exemplo 1 4-80θΐϋ-1-/“(3.4-di-oloro-fenil)acetil7-2-/*'(3-hidroxi-l--pirrolidiniDmetil 7-plperazina (í) l-/~(5,4-di-oloro-fenil)aoetll 7-4—(fenil-metil)-2- -piperazino-metanol

Adicionou-se l-l’-carbonil-di-imidazol (236 mg) a uma solução agitada de ácido 3,4-di-cloro-fenil--acético (314 mg) em di-cloro-metano (6 ml) seco, à temperatura ambiente sob azoto. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionou-se, gota a gota, a uma solução arrefecida de 4-(fenil-metil)-2-piperazino-metanol (300 mg) em di-cloro-metano seco (3 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 19 horas. Diluiu-se a - 24 - f t

mistura de reacção com di-oloro-metano (5 ml) e lavou-se oom solução 21 de carbonato de sódio (3 x 10 ml), Secou-se a camada orgânica e evaporou--se para proporcionar um óleo que se purificou por oromatografia em coluna intermitente utilizando gradiente de eluição com dicloro-metano; acetato de etilo (2:1), di-eloro-metano: acetato de etilo (1:1) e di-cloro-metano:metanol (9 s1) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (200 mg), p.f. 148-150°0. (ii) l-/~(5 «4-di-cloro-fenil)acetil 7-4-(fenil-metil)-2--piperazipa-carboxaldeído

Adicionou-se uma solução de di-metil-sulfóxido (369 mg) em di-cloro-metano seco (3 ml) a uma solução agitada de oloreto de oxalilo (300 mg) em di--oloro-metano seco (7 ml) a -60°0 sob azoto e agitou-se a solução resultante a -60° a -64°C durante 30 minutos. Adicionou-se o produto da fase (1) (774 mg) em di-cloro-metano seco (5 ml), gota a gota, 5 e agitou-se a mistura de reacção entre -60° e 63°C durante 2,5 horas.

Adicionou-se tri-etil-amina (995 mg) e permitiu--se que a mistura aquecida até -20°0, e temperou--se com água (15 ml). Separaram-se as camadas e extraíu-se a fase aquosa com di-cloro-metano (2 x 15 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo (830 mg) T.l.o. (Si02) CH2C12:CH50Hí0.880 (150:8sl)

Rf 0.8. (iii) l-/~(3.4-di-cloro-fenil)acetil 7-4-(fenil-metil)--2-/~(5-hidroxi-l-pirrolidipil)-metil/piperazina - 25 -

Adicionou-se uma solução do produto da fase (ii) (3,67 g) em metanol (60 ml) a uma suspensão agitada de 3-pirrolidinol (982 mg) e crivos moleculares de 5Í, (5,68 g) em metanol (35 ml) seguido do ajustamento do pH a 6, utilizando solução de ácido clorídrico metanólico. Adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (1,30 g), porção a porção, e agitou-se a suspensão resultante sob azoto durante 19 horas, filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secagem. Fracoionou-se o resíduo entre solução aquosa de carbonato de sódio 2H (150 ml) e di-cloro-metano (100 ml) e extraíu-se a camada aquosa com di-cloro--metano (2 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar um óleo, que se puirificou por cromatografia em coluna intermitente seca, em gel de sílica (Art. 7747) eluí-da com uma mistura de di-cloro-metano:metanol: 0,880 Mj (200:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma (2,38 g). ÍD.l.o. (Si02) CH2012:CH5OH:0.880 (200:8:1).

Rf. 0.12. (iv) di-oloridrato de 1-/^(5.4-di-cloro-f enipaoetil 7--2-/~(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-metil7piperazina

Hidrogenou-se o produto da fase (iii) (2,34 g), numa mistura de tetra-hidrofurano (30 ml), água (30 ml) e ácido cl&rídrico concentrado (4,5 ml) sobre 10 $ de óxido de paládio em carvão (pasta a 50$) (1,39 g), à pressão atmosférica durante 15 minutos. Filtrou--se o catalisador e lavou-se completamente com uma mistura de tetra-hidrofurano e água. Evaporou-se o filtrado até à secagem e triturou-se o resíduo sob éter di-etilico seco. Secou-se o sólido resultante In vacuo para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (1,99 g). - 26 - t

T.l.o.(Si02) 0H2012:0H3OH:0.880 (50:8:1)

Rf 0.24. (v) 4-aoetil-l-/"(5.4-di-oloro-fenil)aoetil 7-2-/"(5--3aidroxi-l-pirrolidinil)metil· 7-piperazina

Adicionou-se cloreto de acetilo (187 mg) a uma solução agitada do produto da fase (iv) (965 mg) e tri-etil-amina (439 mg) em di-cloro-metano seco (25 ml) a 0°0 sob azoto. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1,5 Horas,

Lavou-se a mistura de reacção com solução aquosa de carbonato de sódio 21 (20 ml), secou-se a fase orgânica e evaporou-se para proporcionar uma espuma. Purificou-se o resíduo por oroma^ografia de coluna intermitente eluída com di-cloro-metano:metanol: :0.880IH3 (150:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma (730 mg).

Análise Encontrado 0,53,76$ H,6.19:H.9.69$ ^19^25^2^3()3 0.64 H20 necessário C,53,59:H,6.22:1.9.8"$;

Exemplo 2

Maleato de 4-aoetil-l-/‘~(5.4-di-oloro-fenil)aoetil 7-2-/"(3--oxo-l-pirldinil)-metil 7piperazina

Adicionou-se uma solução de di-metil--sulfóxido (284 mg) em di-cloro-metano seco (3 ml) a uma solução agitada de cloreto de oxalilo (231 mg) em di-cloro--metano seco (10 ml), a -55°C sob azoto. Agitou-se a solução resultante a -55 a -50°C durante 30 minutos, seguida da adição, gota a gota, do composto do exemplo 1 (628 mg) em dl--cloro-metano seco (5 ml) a -55°0. Agitou-se a mistura de reacção a -60 0 a -55°0 durante 3 horas. Adicionou-se tri--etil-amina (398 mg) e permitiu-se que a mistura aquecesse a -20°0, e depois temperou-se com água (10 ml). Separaram- - 27 -

-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa Gom di-eloro--metano (2 x 10 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia de coluna intermitente eluída com di-cloro-metano;metanol:0,880 (250:8:1) para pro porcionar uma espuma (478 mg). !Eratou-se uma porção da base livre (151 mg) em acetato de etilo com uma solução de ácido maleico (47 mg) em acetato de etilo. ^riturou-se a goma resultante com éter dietílico seco para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (111 mg), p.f. de amolecimento 58°. I.l.o· (Si02) 0H2C12:0H3OH:0.880 (100:8:1). Ef 0.54.

Análise Encontrado: C,50.97? H, 4.96; N, 7.36. 019Η23012ϊί303·04Η404·0·72 H2° necessário C, 51.03; Η, 5>30; H, 7.76$.

Exemplo 3 4-/^(5.4-di-cloro-fenil)aoetil 7-3-/"(3-hidroxi-l-pirroli-dinipmetil 7-1-piperazinaoarboxilato de metilo

Adicionou-se uma solução de cloro--formiato de metilo (243 mg) em di-cloro-metano seco (3 ml), gota a gota, a uma solução agitada de di-cloridrato de 1-/” (3,4-di-cloro-f enil) acetil_/-2-(/“( 3-b.idr oxi-l-pirro-lidinipmetil^T-piperazina (1,0 g) e tri-etil-amina (495 mg) em di-oloro-metano seco (25 ml) a -25°C sob azoto. Agitou-se a solução resultante a -30 a -25°0 durante 30 minutos, temperou-se com solução aquosa de carbonato de sódio 21 (30 ml) e extraíu-se com di-oloro-metano (3x20 ml)„ Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram--se para proporcionar uma espuma. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna intermitente eluída com di-cloro--metano:metanol;0.880 (150:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe eom uma espuma (800 mg). - 28 - / t

T.L.c. (Si02) OH2G12:OH5OHí0.880 (150:8:1) Rf 0.2.

Análise Encontrado: 0, 51.50; Η,5·98$ 1, 9.22 019Η25012ϊϊ504.0.6Η20 necessário 0,51.73; Η,5·99; E,9.53$.

Exemnlo 4 4-Γ(5.4-di-oloro-fenil)acetil 7-3-/r‘5-oxo-l-PÍrrolidinll) meti! 7-1-piperazino-carboxilato maleato de metilo (1:1)

Adicionou-se uma solução de di-metil--sulfóxido (301 mg) em di-cloro-metano seco (3 ml), a uma solução agitada de oloreto de oxalilo (244 mg) em di-cloro--metano seco (10 ml) a -55°0, sob azoto. Agitou-se a solução resultante a -55° a -50°0 durante 30 mifiutos, seguida da adição, gota a gota, do produto do Exemplo 3 (690 mg) em di--oloro-metano seco (5 ml) a -55°C. Agitou-se a mistura de reacção a -60° a -55°0 durante 2,5 lioras. Adicionou-se tri--etil-amina (632 mg) e permitiu-se que a mistura aquecesse a -20°0, e temperou-se oom água (10 ml). Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com di-cloro-metano (2x5 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar um áleo que se purificou por cromatografia de coluna intermitente eluída com di--cloro-metano:metanol: 0.880 ÍJH^ (250:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe (520 mg). Tratou--se uma porção da base livre (116 mg) em acetato de etilo com uma solução de ácido maleico (35 mg) em acetato de etilo. lavou-se o sólido resultante com éter di-etílico seco e cristalizou-se a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (97 mg) p.f. 180-183°0 1.1.o. (Si02) CH2C12:CH50H: 0.880 (100:8:1). Rf 0.56.

Análise Encontrado: C, 50.52; H, 5.01: I. 7.61. C19H23CI2R3O4.O4H4O4 necessário 0, 50.74; H,5.00; I, 7,72$, - 29 -

Exemplo 5 4-Aoetil-l-(cloro-fenil)aoetil 7-2-/~(3-hidroxi-l-pirroli-dinil)-metil 7-piperazi)aa (i) 4-aoetil-1-/^(4-QΙοΓο-Γβηϋ) aoetil 7-2-piperazina- -metanol

Agitou-se uma mistura de áoido 4-cloro-fenil-acéti-oo (0,43 g) e l,l'-oarbonil-di-imidazol (0,40 g) em di-cloro-metano seoo (10 ml), à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de 4-acetil-2-piperazino-metanol (0.16 g) em di-eloro--metano seco (5 ml) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Lavou-se a mistura de reacção oom carbonato de sódio aquoso (1M; 25 ml), seoou-se e evaporou-se in vaouo para proporcionar um resíduo oleoso (0,62 g). Tratou-se uma solução de resíduo numa mistura de tetra-hidrofurano (5 ml) e água (5 ml) oom hidróxido de lítio (63 mg) e agitou--se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Removeu-se o solvente orgânico in vaouo e extraiu-se o resíduo aquoso com di-cloro-metano (2 x 25 ml) filtrou-se e evaporou-se in vaouo. para proporcionar um resíduo oleoso, que se purificou por cromatografia de coluna intermitente eluída com di-cloro-metano; metanoliamónia 200:8:1 para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,23 g). T.l.c. Si02/0H2012/Me0H/EH5 (150:8:1) Rf 0.15. (ii) 4-acetil-l-/"(4-oloro-fenil)aoetil· 7-2-/*~(3-hidroxi--l-pirrolidinil)metil 7-piperazina

Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo (0.1 ml) em di-cloro-metano seco (3 ml) a -63°0 com uma solução de di-metil-sulfóxido (0,21 ml) em di-cloro--metano seco (3 ml) durante um período de 5 minutos. - 30 - i- t

Tratou-se a mistura de reaeção oobi uma solução do produto da fase (i) (0,21 g) em di-oloro-metano seeo (3 ml) e agitou--se a mistura a -70°0, durante 2,5 horas. Adicionou-se tri--etil-amina (0,25 ml) a -70°C e permitiu-se que a mistura de reaoção aquecesse até 0°0 quando se adicionou água (10 ml). Diluiu-se a mistura com di-cloro-metano (10 ml) e lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio (1M; 5 ml). Secou-se a solução orgânica e evaporou-se para proporcionar o resíduo oleoso. Aoidificou-se a solução do óleo e pirro-lidinol (0,1 g) em metanol (5 ml) e a pH 6 oom ácido clorídrico metanólico e adicionam-se Grivos moleculares de 3& (0,1 g) e ciano-boro-hidreto de sódio (60 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas, e filtrou --se através de lã de algodão. Evaporou-se o filtrado in vacilo e purificou-se o resíduo por eromatografia de coluna intermitente utilizando di-cloro-metanoímetanol:amónia 200: :10:2, como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca (80 mg).

Análise Encontrado: 0,58.00; E, 6.89; I, 10.55. C^gHgóOlfl^O^.0.7H20 necessário C, 58,14; H, 7.04; E, 10,71$.

Exemplo 6 /~S(R*S*) 7 4-acetil-l-/~(3.4-di-cloro-fenil)aoetil 7-2--/~~(5-hidroxi-l-pirrolidinil)-metil 7piperazlna (i ) (S)-4-aoetil-2-piperazin.o-metanol

Tratou-se uma solução de (S)-2-piperazino-metanol (1,25 g) numa mistura de água (12 ml) e tri-etil--amina (3,2 ml), à temperatura ambiente, com uma solução de anidrido acético (1,25 ml; 1,32 mmol) em água (25 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora, e adicionou-se carbonato de sódio anidro (2 g). Removeu-se o solvente in vácuo. Purificou-se o resíduo por eromatografia de coluna intermitente utilizando di-cloro-metano:metanol: - 31 - 4

jamónia, 75:10:2 ootno eluente para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (0,6 g). T.l.c. Si02 Diolorometano:metanol:amónia (75:10:2) Rf 0.23. (ii) (S)-4-acetil-l-/~(3«4-di-oloro-fenil)aoetil 7-2--piperazipo-metanol

Agitou-se uma solução de IjP-oarbonil-di-imidazol (3,2 g) e ácido (3,4-di-eloro-fenil)-acático (4,06 g) em di-cloro-metano seco (50 ml), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se uma solução do produto da fase (i) (0,6 g) em di-cloro-metano seco (10 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente, lavou-se a mistura de reacção com solução aquosa de carbonato de sódio (2M; 50 ml) e evaporou-se a solução orgânica in vacuo. Iratou-se o resíduo em tetra-hidrofurano (30 ml) com uma solução de hidróxido de lítio (0,8 g) em água (30 ml). Agitou-se a mistura de reacção, à temperatura ambiente, durante 1 hora e removeu-se o solvente inorgânico in vacuo. Purificou-se o resíduo por oro-matografia de coluna intermitente utilizando di-cloro -metano:amónia 80:10:1 como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca sujo (0,47 g). T.l.e. Si02 Diolorometano:metanol:amónia (75:10:2)

Rf 0.3. (iii) (S)-(-)-3-(acetiloxi)-l-(fenil-metil)-2.5-PÍrroli-dinodiona

Aqueceu-se uma mistura de cloreto de acetilo (20 ml) e ácido 1-málico (6,7 g), sob refluxo, durante 2 hora|s Removeu-se o solvente in vacuo, e diluiu-se o resíduo com di-cloro-metano (100 ml). Adicionou-se benzil - 32 -

-amina (20 ml) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Adioionou-se cloreto de acetilo (20 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas. Removeu-se o solvente in vaouo e purificou-se o resíduo sólido por oromato-grafia de coluna intermitente seca utilizando acetato de etiloÍhexano 1:3 como eluente para proporoio-nar o composto em epígrafe como um sdlido (11,5 g) p.f. 58-60°0. C^ZJ^ ~ 4°·61 Z""1»0^» PA MeOHJ. S-(-)-(fenil-metll)-5~pirrolidinol A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (2,45 g) emtetra-hidrofurano seco (50 ml), adicionou-se uma solução do produto da fase (iii) em tetra-hi-drofurano seco (50 ml) de forma a manter um refluxo suave. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. tratou-se cuidadosamente a mistura de reaoção arrefecida com água (2,4 ml) e a seguir com hidróxido de sódio aquoso (2M; 7»75 ml) e água (2,5 ml) Riltrou-se a mistura através de hyflo e evaporou--se 0 filtrado in vaouo para proporcionar um resíduo oleoso (4,5 g)· Este purificou-se por cromato-grafia de coluna intermitente com di-cloro-metano: metanol:amónia (150:8:1) como eluente para proporcionar 0 composto em epígrafe como um óleo incolor (2,8 g). ¢.1.c. Si02 (OHgOlgjMeOHíHH^i 150:8:1), Rf.0.25. Ζ~^-7ρ° "1-02° (0,7/o; p/v MeOH). (S)-(-)-5-pirrolidinol

Hidrogenou-se uma solução do produto da fase (iv) (2,65 g) numa mistura de etanol (30 ml) e ácido acético )1 ml) sobre 10/ de paládio em carvão (10/; 50/ húmido, 1 g). Removeu-se 0 solvente in vaouo e - 33 -

dissolveu-se o resíduo numa solução de hidróxido de potássio (1 g) em etanol (20 ml). Removeu-se o solvente in vaouo, e extraíu-se o resíduo com di--oloro-metano (2 x 50 ml). Filtrou-se o extracto orgânico e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida, para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,11 g). 2.1.c. Si02 OH2CI2sMeOH:RH^; (75:10j2) Rf.0.05. C&J-sj - 5-18° /”MeOH: 1.0* p/yJ. /~g* 7 4-ace~til-l-/~(3.4-di-olorQ-fenil)ace- til 7-2-/‘~(5-hidroxi-l-pirrolidinil) meti! 7piperazins.

Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo (0,2 ml) em di-cloro-metano seco (6 ml) a -70°0 com uma solução de di-meti1-sulfóxido seco (0,31 ml) em di-cloro--metano seco (5 ml) durante um período de 5 minutos. Agitou-se a mistura a -70°C durante 0,5 horas e adi-cionou-se uma solução do produto da fase (ii) (0,45 g) em di-clorometano seoo (5 ml). Continu®u-se a agitação a -70°C durante 2,5 horas e adicionou-se uma solução de 1-metil-morfolina (0,5 ml) em di--cloro-metano seco (2 ml). Agitou-se a mistura a -20 a -15°C durante 25 minutos e depois verteu-se em áoido clorídrico gelado (0,02M; 75 ml). Extrai-se o produto com di-cloro-:-metano (2 x 50 ml). Secaram--se os extractos orgânicos combinados e evaporaram--se para proporcionar um resíduo oleoso.

Tratou-se uma solução do produto da fase (v) (0,5 g) em metanol (5 ml) com áoido clorídrico etérico (pH 6,5), e arrefeceu-se a -20°C. Adicionou-se uma solução de aldeído em metanol (5 ml), e a seguir crivos moleculares de 3& (0,2 g) e cianoboro-hidre- to de sódio (0,2 g). - 34 -

Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 18 horas, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. Dissol-veu-se $ resíduo em di-oloro-metano (50 ml) e lavou-se oom solução aquosa de carbonato de sódio. Secou-se a solução orgânica e evaporou-se in vaouo para proporcionar um resíduo oleoso que se purificou por cromatografia de coluna intermitente utilizando di-cloro-metano;metanol:amónia. 150;8:1 oomo eluente para proporcionar uma espuma branca (0,28 g).

Oristalizou-se o sólido a partir de acetato de metilo/hexano para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,15 g) p.f. 133°C.

Análise Encontrado: 0,54,82; Η, 5,79; I, 9,84. ^19^25(3½¾¾ necessário 0, 55.08; H,6.08: 1,10.14!$·

Exemplo 7 Γs (R*S*) 7 e /~S (R*R*) 7 4-aoetil-l-/~(5.4-di-cloro-fenil I acetil 7-2-/~(3-hidroxi-l-pirrolidipil)metil 7piperazina

Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo (0,2 ml) em di-oloro-metano seco (6 ml) a -70°0 com uma solução de di-metil-sulfónico seco (0,31 ml) em di--cloro-metano seco (3 ml) durante um período de 5 minutos. Agitou-se a mistura a -70°0 durante 30 minutos, e adioionou--se uma solução do exemplo 5, fase (i) (0,52 g) em di-oloro--metano seco (5 ml). Agitou-se a mistura a -70°C durante 2,5 horas, adicionou-se tri-etil-amina (2,5 ml) e e permitii|i--se que a mistura aquecesse a -20°0 e depois adicionou-se água (5 ml). Extraíu-se 0 produto oom di-cloro-metano (20 ml) e lavou-se 0 extracto orgânico com solução aquosa de carbonato de sódio (2 x 15 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar um resíduo oleoso. Tratou-se uma solução do resíduo e S-pirrolidinol (0,25 g) em metanol (10 ml) com ácido clorídrico metanólico até 0 pH ser 6-6,5. Adicionou-se crivos moleculares de 3Ã. (0.2 g) e ciano-boro-hidret0 - 35 - «ase

de sódio (0,2 g) e agitou-se a mistura, à temperatura, durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em di--cloro-metano (50 ml) e lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio (1M; 20 ml). Secou-se a solução orgânica e evaporou-se para proporcionar uma goma, que se purificou por cromatografia de coluna intermitente utilizando di--cloro-metanosmetanol:amónia 150:8:1 para proporcionar um óleo.

Purificou-se o óleo por coluna HPLC Sphe -risorb SPW5 utilizando hexano:etanol:amónia 1300:700:15 como eluente para proporcionar duas fracçSes. Cristalizou--se a primeira fracção eluída a partir de acetato de metilo/ /hexano para proporcionar o composto em epígrafe (isómero 1) p.f. 131-133°C.

Análise Encontrado: 0,54,85; Η,β.ΟΟ; I, 9,81. ^19^25^2^3^3 necessário 0, 55.08: H, 6.08: 1,10.14Í°*

Evaporou-se a áltima fracção eluida in vácuo para proporcionar 0 composto em epígrafe (isómero 2) como uma espuma branca (0.1 g).

Análise Encontrado C.54.52;H,6.31;!,9.41. °19Η25012Ν303,0*15Η20 deoessário: C,54.72;H,6.12$!,10,08$.

Exemplo 8 1-/"(5.4-di-cloro-fenil)aoetil 7-2-/~~(5-hidroxi-l-pirroli-dinil)metil 7-4-/^(metil-amino)oarbonll 7piperazlna (i) l-/"(5.4-’di-Qloro-fenil)acetil 7-4-(fenil-metil)-2- -piperazino-metanol

Adioionou-se l.P-carbonil-imidazol (236 mg) à uma solução agitada de ácido 3,4-di-cloro-fenil-aoético (314 mg) em di-cloro-metano seco (6 ml) à temperatura - 36 -

ambiente sob azoto. Agitou-se a solução resultante, à temperatura ambiente, durante 1 hora e adicionou-se, gota a gota, a uma solução arrefecida de 4-(fenil-metil)-2-pipera-zino-metanol (300 mg) em di-cloro-metano seco (3 ml) e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 19 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com di-cloro-metano (5 ml) e lavou-se com solução de carbonato de sódio 2H (3 x 10 ml). Secou--se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia de coluna intermitente gradiente de eluição de di-cloro-metano:acetato de etilo (2:1) a di-cloro-metanosacetato de etilo (1:1) a di--cloro-metano:metanol (9s1) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (200 mg), p.f. 148-150°0. (ϋ) l-/"(3<4-di-oloro-fenil)aoetil 7-4-(fenil-metil)-2--piperazino-oarboxaldeído

Adicionou-se uma solução de di-metil-sulfóxido (369 mg) ám di-cloro-metano seco (3 ml) a uma solução agitada de cloreto de oxalilo (300 mg) em di--cloro-metano seco (7 ml) a -60°C sob azoto e agitou--se a solução resultante a -60°C a -64°C durante 30 minutos. Adicionou-se o produto da fase (i) (774 mg) em di-cloro-metaBío seco (5 ml), gota a gota, e agitou·· -se a mistura de reacção entre -60° e -63°C durante 2,5 horas. Adicionou-se tri-etil-amina (995 mg) e per·· mitiu-se que a mistura aquecess- a -20°0, e temperou-se com água (15 ml). Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com di-cloro-metano (2 x 15 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo (830 mg). - 37 -

(iii) l-/"(5.4-di-oloro-fenil)aoetil 7-4-(fenil-metil)-2--/“^-hidroxi-l-pirrolldinDmetil 7piperazina

Adicionou-se uma solução do produto da fase (ii) (3,67 g) em metanol (60 ml) a uma suspensão agitada de 3-pirrolidinil (982 mg) e orivos moleculares de 3 & (3,68 g) em metanol (35 ml), e a seguir ajustou- -se o pi a 6 utilizando solugão de ácido clorídrioo metanólioo. Adioionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (1,30 g) porção a porção, e agitou-se a suspensão resultante sob azoto durante 19 horas. Filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secagem. Fracoionaram-se o resíduo entre solução aguosa de carbonato de sódio 2N (150 ml) e di-cloro-metano (100 ml) e extraíu-se a camada aguosa com di-cloro--metano (2 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar um óleo, gue se purificou por cromatografia de coluna intermitente em gel de sílica eluída com uma mistura de di-cloro-metano:metanol: 0,880 (200:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma (2,8 g). I.l.c. (Io02) CH2C12:0H5OH:0.880 HHj (200:8:1).

Rf. 0.12. (iv) Di-cloridrato de l-/*~(3,4-di-oloro-fenipaoetil 7-2--/"(3-hidroxi-l-pirrolidinil)metil 7piperazina

Hidrogenou-se o produto da fase (iii) (2,34 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (30 ml), água (30 ml) e ácido clorídrico concentrado (4,54 ml) sobre 10$ de óxido de paládio em carvão (50$ em pasta) (1,93 g), à pressão atmosférica, durante 15 minutos. Filtrou-se o catalisador e lavou-se completamente com uma mistura de tetra-hidrofurano e água. Ivaporau-se o filtrado até à secagem e ffâitrou--se o resíduo sob éter dietílico seco. Secou-se o - 38 -

sólido resultante in vaouo para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (1,99 g)· I.l.o.(SiOg) CH2C12:CH50H:0.880 (50*8*1) Hf 0.24. (v) l-/~(3.4-di-cloro-fenil)aoetil 7-2-/~(3-hidroxi-l--pirrolidinil)metil· 7-4-/~(metil-amino)carbonil 7 piperazina

Tratou-se uma mistura do produto da fase (iv) (0,25 g) e tri-etil-amina (0,16 ml) em acetonitrilo seco (5 ml) com uma solução de isocianato de metilo (0.062 g) em acetonitrilo seco (1 ml). Agitou-se a mistura, à tempecatura ambiente, durante 1 hora e removeu-se o solvente in vaouo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna intermitente diluída oom di-oloro-metano/metanol/amónia 200j8:1 para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma (0.18 g) p.f. 57°0 amolecimento.

Ensaio 0, 54,07; H, 7,26; I, 12,86. 0 i9H2 6C12I405.0.40 gH^I. 0.5H20 0, 53,68; H, 6,95; N, 12,87#.

Exemplo 9 l-/“*(5,4-di-cloro-fenipacetil 7-4-/~(metil-amino)oarbonil· 7 -2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina (i) Maleato de l-/“(3.4-di-oloro-fenil)aoetil 7-4-(fenil--metil)-2-(l-pirrolidinil-metil)piperazina

Adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 8 fase (ii) (825 mg) em metanol (10 ml) a uma suspensão agitada de pirrolidina (180 g) e orivos moleculares de 3& (800 mg) em metanol (5 ml) sendo o pH da mistura a 6,5-7 utilizando solução de ácido clorídrico metanólico. Agitou-se a mistura de reacção sob azoto - 39 - 4

durante 15 minutos e adicionou-se, porção a porção, ciano-boro-hidreto de sódio (269 mg). Agitou-se a suspensão resultante sob azoto durante 17 horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secagem. Fraccionou-se o resíduc entre carbonato de sódio 21 (50 ml) e di-cloro-metano (30 ml) e extraíu-se a camada aquosa com di-cloro-metano (2 x 15 ml). Secaram-se os extraotos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar uma goma que se purificou por oromatografia de coluna intermitente diluída com di--cloro-metano:metanol:0.880 de amónia aquosa (250:8*1) segui-· da de re-purificação numa coluna de alumina (UGII, diâmetro 2,5 cm); eluída com misturas de éterjmetanol (99:1/98:2) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe como um óleo (181 mg).

Tratou-se uma porção da base livre (.84 mg) em acetato de etilo com uma solução de ácido maleico (24 mg) em acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (72 mg) p.f. 117-120°C. (ii) Maleato de l-/~(5.4-di-cloro-fenil)acetil 7-2-(1--pirrolidinil-metil)piperazina (1:1)

Hidrogenou-se a base livre do produto da fase (i) (697 mg) numa mistura de tetra-hidrofurano:água (1:1) (14 ml) e ácido clorídrico concentrado (1,4 ml) sobre 10$ de paládio em carvão (50$ pasta) (560 mg) à pressão atmosférica. Filtrou-se 0 catalisador, evaporou-se o filtrado e diluiu-se 0 resíduo com água (15 ml) e alcalinizou-se com solução de carbonato de sódio 21. Extraíu-se a camada aquosa com di-cloro-metano (3 x 15 ml) e secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar um óleo (526 mg). A purificação por oromatografia de coluna intermitente eluída com di-cloro-metano:metanol:0.880 de amónia - 40 - aquosa (100:8:1) proporcionou a base livre do composto em epígrafe como um dleo (479 mg) da qual se tratou uma porção (60 mg) em aoetato de etilo (2 ml) com uma solução de ácido maleico (39 mg) em acetato de etilo (2 ml). Oristalizou-se o sdlido resultante a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar o oomposto em epígrafe como um sdlido (35 mg) p.f. 160-162°0. (iii) 1-Γ(5,4-di-cloro-feniDacetil 7-4-/"~(metil-amino) oarbonil 7-2-(l-pirrolidinilmetil)piperazina

Adicionou-se isocianato de me tilo (61 mg) a uma solução agitada da base livre do produto da fase (ii) (200 mg) em acetonitrilo seco (3 ml) sob azoto. Agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar uma espuma (216 mg), que se purificou por cromatografia de coluna intermitente em gel de sílica eluída com di-cloro-metano:metanol:0.880 (159:8:1) para proporcionar o oomposto em epígrafe como uma espuma (104 mg) amolecimento 45-48°0.

Análise 019H26CW2-0-5H2°

Encontrado:G,54.12;H,6.20jH,13.33. necessário 0,54.03:Η,6.44$ΪΓ,13. -6$·

Exemplo 10 4-/“(3,4-di-cloro-fenil)acetil7-3-(l-pirrolidinil-metil)-1--piperazino-oarboxamida

Tratou-se uma solução de l-/""(3,4-di--cloro-fenil)aoetil_7_2-l-pirrolidinil-metil) piperazina (200 mg) em ácido acético (0,5 ml) e água (1 ml) com uma solução de cianato de sddio (73 mg) em água (0,5 ml). Agitou--se a solução resultante, à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente in vacuo, alcalinizou-se o - 41 -

resíduo com solução aquosa de carbonato de sódio 21 e ex-traíu-se com di-cloro-metano (2 x 25 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para proporcionar uma espuma (206 mg) que se purificou por cromatogra-fia de coluna intermitente diluída com di-cloro-metano: :metanol: 0.880 IH^ (200:8:1) para proporcionar um sólido (120 mg). A cristalização a partir de acetato de etilo/ /metanol proporcionou o composto em epígrafe como um sólido (58 mg) p.f. 206-209°0.

Análise Encontrado: 0,54,13$ H, 6,10; I, 13,80. ^18^24^½1^½ Beoessário 54,14; H, 6,06; 1, 14,03$.

Exemplo 11 4-/~(3,4-di-cloro-fenil)ac etil 7-1.l-dimetil-3-(1-pirroli-dinil-metil)-l-piperazino-carboxamida

Adicionou-se cloreto de di-metil-carba-moilo (66 mg) a uma solução agitada de l-/**(3,4-di-cloro--fenil)acetil/-2-(l-pirrolidinil-metil)pepirazina (200 mg), piridina (53 mg) e 4-di-metil-amino-piridina (5 mg) em di--cloro-metano seco a 0°0 durante 4,5 boras. lavou-se a mistura de reacção com solução aquosa de carbonato de sódio 21 (2 x 10 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo, que se purificou por cromatografia de coluna intermitente eluída oom di-cloro-metano:metanol:0.880 1H, 5 (200:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo (195 mg)

Análise Encontrado C, 54,41; H, 6,50; 1, 12,64; C20ÍI28C'L2^4020*2^CH2C^2 Becessário C, 54,22j H,6.40; 1,12,49 T.l.c. (Si02) CH2C12:CH5OH:0.880 IH^ (100:8:1) Rf 0.51. - 42 -

Pastilhas -para administração oral

Compressão Direota

Ingrediente activo Hidrogeno fosfato de cálcio B.P. * Croscarmelose de sódio USP Estearato de magnésio, B.P. Peso de compressão mg/pastilha 20 75.54 0.5 100 mg * de uma qualidade adequada para compressão direota. 0 ingrediente activo é peneirado antes da utilização. 0 hidrogeno-fosfato de cálcio, croscarmelose de sódio e o ingrediente activo são pesados num saco de polietileno limpo. Misturam-se os pós por agitação vigorosa e depois pesa-se o estearato de magnésio e adicionou-se à mistura que é ainda misturada. A mistura é depois comprimida utilizando a máquina de pastilhas Manesty F3 equipada com perfurador de extremidade inclinada plana de 5,5 mm, em pastilhas com um peso de compressão alvo de 100 mg.

As pastilhas podem também preparar-se por outros métodos convencionais tais como granulação húmida

Pastilhas com outras resistências podem preparar-se alterando a proporção entre o ingrediente activo e a lactose ou o peso de compressão e utilizando perfurador adaptado.

As pastilhas podem ser revestidas de pe lícula com materiais formadores de película adequados, tais como hidroxi-propil-metil-celulose, utilizando técnicas padrão. Alternativamente as pastilhas podem ser revestidas com açúcar. - 45 -

Claims (1)

1. n

   Injeoção Para Administração Intravenosa mg/ml 5 como necessário 10-100 ml 700 mg oomo necessário Ingrediente Aetivo Cloreto de sddio BP Água para Injeoção BP 0,5 a 2 ml Infusão Intravenosa Solução aquosa a 5$ de Textrose BP Ingrediente Aetivo Cloreto de sddio BP Para infusão a uma velocidade de 700 mg por hora. Pode adioionar-se oloreto de sddio para ajustar a tonicidade da solução e pode ajustar-se o pH, utilizando ácido ou alcáli, de forma a obter-se estabilidade dptima e/ou a facilitar a solução do ingrediente aetivo. Alternativamente podem utilizar-se sais tampão adequados. A solução é preparada, clarificada e dei tada em âmpolas de tamanho apropriado vedadas por fusão do vidro. A injecção é esterilizada por aquecimento num auto-clave utilizando um dos ciclos aceitáveis. Alternativamente a solução pode ser esterilizada por filtração e deitar-se em ampolas estéreis sob condiçães assépticas. A solução pode ser embalada sob uma atmosfera inerte de azoto ou de outro gás adequado. BErmDI CAÇÕES Processo para a preparação de um composto de férmula I - 44 -

   Η, (I) ί \οη2ι \ ΟΟΧΑγ Rr em que R-^ representa -COR^, -COgE^, -COCOgR^ ou -COM^E^ (em que E^ e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C^)); R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou oxo, na condição de quando R^ for -COR^, -C02R^ ou -C0G02R^, R2 não representa um átomo de hidrogénio; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; X representa uma ligação direota, -CHg- ou -CH20-j Ar representa um radical fenilo suhstituido e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caraeterizado por: A) se fazer reagir um composto de fórmula (II) H R, (II) COXAr oh2h <r R, em que R2, E^, X e Ar são como anteriormente definido com um reagente que serve para introduzir o grupo -E^, como definido para a fórmula (I); B) se fazer um composto de fórmula (YII) - 45 - 0) D)

   ΒΓ\ ·./ *3 XI/ \ CM /\ (ΤΙΙ) Η Rr em que Ε·^, Rp e ^5 são oomo definido para a fórmula (I) com um ácido ArXCOpH em que Ar e X são como definido para a fórmula (I) ou um agente de acilação correspondente ou um seu sal; se fazer reagir um composto de fórmula (XI) R 1 (XI) COXAr em que Rj_, X e Ar são como definido para a fórmula (i) com uma amina / R, Hl, R 2 na presença de um agente re dutor; ou se submeter outro composto de fórmula (I) a uma reao ção de interconversão; - 46

   e se necessário ou desejado se submeter o composto resultante de qualquer das fases de A) a D) a uma ou duas reacçães adicionais compreendendo: i) cm versão de um composto de fórmula I ou um seu sal numa seu sal fisiologicamente aceitável. ii) resolução de uma mistura racémica para se obtèr um enantiómero específico. - 2ã _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ re” presenta -COR^, -C02R4 ou -OOCOgR^. - 3β - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ represen ta -G0IR4R5. _ 4§ _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R·^ represen ta -C0R4 ou -COIR4H; R2 repressenta um grupo hidroxi ou oxoj R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi. - 5ã - Processo de acordo com qualquer das rei vindicaçães de 1 a 5 em que R2 representa um grupo hidroxi. - 47 - - 6S - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3 ou 5 caracterizado por se obter um composto em que representa um átomo de hidrogénio. - 7® - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por X representar -gh2-. - 8s - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de la 7» oaracterizado por se obter um composto em que ir representa um grupo fenilo substituido por halo. - 9* - Processo de acordo com qualquer das rei· vindicações de 1 a 8, caracterizado por no passo C) o agente redutor ser ciano-boro-hidreto de sódio. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 18 de Maio de 1989» sob os I-s 8911451 e 8911452. Lisboa, 17 de Maio de 1990

   - 48 -