DE69937372T2

DE69937372T2 - Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität

Info

Publication number: DE69937372T2
Application number: DE69937372T
Authority: DE
Inventors: Abdelmalik Mississauga SLASSI; Louise Mississauga EDWARDS; Anne Upper Toronto O'BRIEN; Tao Woodbridge XIN; Ashok Mississauga TEHIM
Original assignee: NPS Allelix Corp Canada
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-04-21
Filing date: 1999-04-21
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2019-04-22
Also published as: ATE375990T1; CA2370147A1; AU778682B2; AU3403599A; EP1173432A1; DE69937372D1; ES2291024T3; EP1173432B9; CA2370147C; ES2291024T4; EP1173432B1; JP2002542241A; MXPA01010655A; JP4597386B2; WO2000063203A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Indolverbindungen mit einer Affinität für den Serotonin-5-HT₆-Rezeptor, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und auf ihre medizinische Verwendung, insbesondere bei der Behandlung von ZNS-Leiden.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I und Salze, Solvate oder Hydrate davon bereitgestellt:
worin:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-4-Alkyl und Benzyl;
--- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
R³ SO₂R⁵ bedeutet;
R^4a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R^4b ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, Halogen, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Benzyloxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Vinyl;
R^4c ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R^4d ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; und
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Chinolinyl und Naphthyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit 1-4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 1,2-Methylendioxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl und C_1-4-AlkylS-.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I in einer Menge, die den 5-HT₆-Rezeptor wirksam antagonisiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen bereitgestellt, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Mengen zur pharmazeutischen Verwendung zum Behandeln von ZNS-Zuständen bzw. Leiden, bei denen ein 5-HT₆-Ligand beteiligt ist, enthalten, z. B. für die Behandlung oder Verhütung von Störungen des Zentralnervensystems wie eine Psychose, Schizophrenie, manische Depression, Depression, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, die Parkinson-Krankheit, die amyotrophe Lateralsklerose, die Alzheimer-Krankheit und Chorea Huntington. Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
Zum Stand der Technik, welcher Indolderivate, die eine neurochemische inhibitorische Aktivität aufweisen oder anderweitig für 5HT-Rezeptoren relevant sind, offenbart, gehören die folgenden:

WO-A-97/47302
EP-A-0200322
EP-A-0465398
WO-A-92/13856
Mol. Pharmacol. 43, 320 (1993)
Med. Chem. Res. 4, 16 (1964)
Exp. Opin. Ther. Patents 8, 1217 (1998)
Trends Pharmacol. Sci. 19, 2 (1998)
Neuropharmacol. 36, 419 (1994)
Pharmacol. Rev. 46, 157 (1992)

Der Begriff "Halo" bedeutet so, wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, Halogen und schließt Fluor, Chlor, Brom und dergleichen ein.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet ein Säureadditionssalz, welches mit der Behandlung von Patienten vereinbar ist.
Ein "pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz" ist ein beliebiges nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der Basenverbindungen, die durch Formel I wiedergegeben werden, oder ein beliebiges Zwischenprodukt davon. Zu beispielhaften anorganischen Säuren, welche geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze wie Natrium monohydrogenorthophosphat und Kalium hydrogensulfat. Zu beispielhaften organischen Säuren, welche geeignete Salze bilden, gehören die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für solche Säuren sind z. B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und andere Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Entweder die Mono- oder Disäuresalze können gebildet werden und solche Salze können entweder in einer hydratisierten, solvatisierten oder im Wesentlichen wasserfreien Form vorkommen. Im Allgemeinen sind die Säureadditionssalze von diesen Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln besser löslich und weisen im Allgemeinen höhere Schmelzpunkte im Vergleich zu ihren Freie-Base-Formen auf. Die Auswahlkriterien für das geeignete Salz sind dem Fachmann bekannt.
"Solvat" bedeutet eine Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch annehmbare Salz von einer Verbindung der Formel I, worin Moleküle eines geeigneten Lösungsmittels in einem Kristallgitter eingebaut sind. Ein geeignetes Lösungsmittel ist bei der als das Solvat verabreichten Dosierung physiologisch tolerierbar. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ethanol und dergleichen.
Der Begriff "Stereoisomere" ist ein allgemeiner Begriff für alle Isomere der einzelnen Moleküle, welche sich nur durch die Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er schließt Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans) Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, welche nicht Spiegelbilder voneinander sind, (Diastereomere) ein.
Der Begriff "behandelt" oder "behandeln" bedeutet das Lindern von Symptomen, das Beseitigen der Ursache der Symptome entweder auf einer temporären oder permanenten Basis oder das Verhüten oder Verlangsamen des Auftretens von Symptomen der genannten Störung oder des genannten Zustands bzw. Leidens.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, welche die genannte Störung oder den genannten Zustand bzw. das genannte Leiden wirksam behandelt.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet ein nicht-toxisches Lösungsmittel, Dispergiermittel, Excipiens, Adjuvans oder anderes Material, welches mit dem Wirkstoff vermischt wird, um die Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, d. h. einer Dosierungsform, die dem Patienten verabreicht werden kann, zu gestatten. Ein Beispiel für einen solchen Träger ist ein pharmazeutisch annehmbares Öl, das typischerweise für eine parenterale Verabreichung verwendet wird.
Der Begriff "Schizophrenie" bedeutet eine Schizophrenie, schizophrenieforme Störung, schizoaffektive Störung und psychotische Störung, wobei sich der Begriff "psychotisch" auf Wahnideen, markante Halluzinationen, desorganisierte Sprache oder desorganisiertes oder katatonisches Verhalten bezieht. Siehe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4. Auflage, American Psychiatric Association, Washington, D.C.
In Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I solche ein, bei denen R¹ ausgewählt ist aus H und C_1-4-Alkyl. Vorzugsweise ist R¹ Methyl. Im Rahmen der Erfindung liegen auch Verbindungen der Formel I, worin R² ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl und Benzyl. In bevorzugten Ausführungsformen ist R² H.
Zu Verbindungen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, worin R³ SO₂R⁵ ist. Innerhalb von R³ ist R⁵ ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Chinolinyl und Naphthyl, welche gegebenenfalls mit 1-4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 1,2-Methylendioxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl und C_1-4-AlkylS-, substituiert sind. R⁵ ist speziell ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl und Thienyl, welche alle gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen, unabhängig voneinan der ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Halogen, Trifluormethyl und 1,2-Methylendioxy, substituiert sind. In bevorzugten Ausführungsformen ist, wenn R³ SO₂R⁵ ist, R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Methyl und Methoxy. In mehr bevorzugten Ausführungsformen ist, wenn R³ SO₂R⁵ ist, R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 1-Naphthyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl und 4-Methylphenyl.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist R^4b ausgewählt aus H, Hydroxy, Halogen, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Benzyloxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Vinyl. In spezifischen Ausführungsformen ist R^4b ausgewählt aus H, Halogen, Cyclohexyloxy, Trifluormethoxy und Trifluormethyl. Vorzugsweise ist R^4b ausgewählt aus Chlor, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und Fluor.
In anderen Ausführungsformen der Erfindung sind R^4a, R^4c und R^4d jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy. In spezifischen Ausführungsformen sind R^4a und R^4c beide H und ist R^4d Halogen oder ist R^4c Halogen und sind R^4a, R^4b, R^4d alle H. In einer bevorzugten Ausführungsform sind R^4a, R^4c und R^4d alle H.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung bedeutet --- eine Einfach- oder Doppelbindung. Vorzugsweise bedeutet --- eine Doppelbindung.
In Ausführungsformen der Erfindung gehören zu den Verbindungen der Formel I:
5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fuor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
6-Brom-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
6-Brom-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol;
1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitro-4-trifluormethylphenylsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-4-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol;
5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
5,7-Difluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol; und
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylindol.
In speziellen Ausführungsformen der Erfindung gehören zu den Verbindungen der Formel I:
5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
6-Brom-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
6-Brom-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitro-4-trifluormethylphenylsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-4-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol;
5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
5,7-Difluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol; und
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylindol.
In spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören zu den Verbindungen der Formel I:
5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
6-Brom-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Cyclohexyloxy-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol;
5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindolhydrochlorid;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol; und
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol.
In den speziellsten Ausführungsformen der Erfindung gehören zu den Verbindungen der Formel I:
5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Fluorphenylsulfonyl-5-fuor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol;
5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol;
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol; und
5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden am zweckmäßigsten aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet und zu ihnen gehören z. B. solche, die mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z. B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Fumarsäure gebildet werden. Weitere nicht pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Oxalate, können z. B. bei der Isolierung von Verbindungen der Formel I für Laborzwecke oder zur anschließenden Umwandlung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz verwendet werden. Im Rahmen der Erfindung liegen auch Solvate und Hydrate der Erfindung.
Die Umwandlung eines bestimmten Salzes der Verbindung in ein gewünschtes Salz der Verbindung wird durch Anwendung von Standardmethoden erreicht, in welchen eine wässrige Lösung des bestimmten Salzes mit einer Lösung einer Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, behandelt wird, um die freie Base freizusetzen, welche dann in ein geeignetes Lösungsmittel wie etwa Ether extrahiert wird. Die freie Base wird dann von dem wässri gen Anteil abgetrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure behandelt, um das gewünschte Salz zu ergeben.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in ihrer Struktur ein chirales Zentrum aufweisen. Die Erfindung erstreckt sich auf alle strukturellen und optischen Isomere der verschiedenen Verbindungen sowie racemische Gemische davon.
In Übereinstimmung mit anderen Aspekten der Erfindung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Verfahren hergestellt werden, die den im Fachgebiet etablierten Verfahren analog sind. Zum Beispiel können, wie in Schema 1 gezeigt, Verbindungen der Formel I hergesellt werden, indem zunächst Verbindungen der Formel A, worin R¹ C_1-4-Alkyl ist und R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, mit einer geeigneten Base behandelt werden, gefolgt von der Zugabe eines Reagenzes der Formel C, welches eine Verbindung der Formel I ergibt, worin R³ SO₂R⁵ ist. Deshalb ergibt z. B. die Behandlung von Verbindungen der Formel A mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Hexanen bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 0°C oder alternativ einem organischen Amin in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur im Bereich von 0-60°C, gefolgt von der Zugabe von Sulfonylchloriden der Formel C, worin R⁵ wie in Formel I definiert ist, Verbindungen der Formel I, worin R³ COR⁵ ist. Bevorzugte Bedingungen sind Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei –78°C, gefolgt von Aufwärmen auf Raumtemperatur, oder Triethylamin und DMAP in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Die Reagenzien C sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Herstellung von Verbindungen der Formel A ist nachstehend beschrieben.
Schema 1
Verbindungen der Formel I, worin R¹ H ist, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel A, worin R¹ eine geeignete Schutzgruppe wie etwa t-Butoxycarbonyl (t-BOC) ist, mit Reagenzien der Formel C wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. Das Entfernen der Schutzgruppe kann unter Standardbedingungen erfolgen, z. B. unter Verwendung von sauren Bedingungen wie HCl in Ethylacetat, um die t-BOC-Gruppe zu entfernen, um Verbindungen der Formel I bereitzustellen, worin R¹ H ist.
Verbindungen der Formel I, worin R² aus C_1-4-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist, R¹ C_1-4-Alkyl ist, R³ SO₂R⁵ ist und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, können ebenfalls durch Behandeln von Verbindungen der Formel I, worin R² H ist, R¹ aus C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, R³ SO₂R⁵ ist und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –100-0°C (vorzugsweise –78°C), gefolgt von der Zugabe eines Reagenzes mit der Formel R²-X, worin R² aus C_1-4-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist und X eine geeignete Abgangsgruppe wie etwa Brom ist, gefolgt vom Aufwärmen auf Raumtemperatur hergestellt werden. Die vorstehende Reaktion kann auch an einer Verbindung der Formel I durchgeführt werden, worin R² H ist, R¹ eine geeignete Schutzgruppe, wie etwa t-Butoxycarbonyl, ist, R³ SO₂R⁵ ist und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, welche nach dem Entfernen der Schutzgruppe unter Verwendung von Standardbedingungen zum Entfernen von Schutzgruppen (z. B. HCl in Ethylacetat zum Entfernen der t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe) eine Verbindung der Formel I ergibt, worin R² aus C_1-4-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist, R¹ H ist, R³ SO₂R⁵ ist und R^4a-c wie in Formel I definiert sind.
Verbindungen der Formel A, worin R¹, R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Indol D, worin R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, können mit einem Reagenz der Formel E, worin R¹ wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 25-100°C, vorzugsweise 60-90°C kondensiert werden, um Verbindungen der Formel A bereitzustellen, worin R¹, R², R^4a-d wie in Formel I definiert sind und --- eine Doppelbindung bedeutet. Zu geeigneten Basen gehören organische Amine wie Pyrrolidin oder Triethylamin und zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methanol, Ethanol und dergleichen. Bevorzugte Bedingungen sind Pyrrolidin in Ethanol bei Rückflusstemperatur. Verbindungen der Formel A, worin R¹, R², R^4a-d wie in Formel I definiert sind und --- eine Doppelbindung bedeutet, können unter Verwendung von Standardhydrierungsbedingungen oder unter Verwendung von Metallhydridreduktionsmitteln reduziert werden, um Verbindungen der Formel A bereitzustellen, worin R¹, R², R^4a-d wie in Formel I definiert sind und --- eine Einfachbindung bedeutet, wie in Schema 2 gezeigt ist. Bevorzugt ist eine Reduktion durch Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators wie Palladium oder Platin auf Kohlenstoff in Methanol bei Raumtemperatur.
Schema 2
Reagenzien der Formel A, worin R¹ eine Schutzgruppe ist und R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind, sind erhältlich durch Behandeln von Reagenzien der Formel A, worin R¹ H ist, R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind und --- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, unter Standardbedingungen, um eine Schutzgruppe an dem Piperidin- oder Tetrahydropyridinstickstoff einzuführen. Zum Beispiel würde eine Reaktion von Indol A, worin R¹ H ist, in Gegenwart von Di-t-butyldicarbonat und einer Base, wie Natriumhydroxid, Verbindungen der Formel A ergeben, worin R¹ die t-BOC-Schutzgruppe ist, R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind und --- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
Die Indole der Formel D sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel D wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden. 4-substituierte Aniline der Formel E, worin R^4a-d wie in Formel I definiert sind, können mit Reagenzien der Formel F, worin R² wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 60-100°C behandelt werden, um Zwischenprodukte der Formel G bereitzustellen. Bevorzugte Bedingungen sind Natriumhydrogencarbonat in Ethanol bei ungefähr 80°C. Zwischenprodukte der Formel G können in Gegenwart von Reagenzien der Formel H, worin R z. B. Methyl oder Trifluormethyl (welches bevorzugt ist) bedeutet, bei Temperaturen im Bereich von 60-100°C zyklisiert werden, um Indole der Formel J bereitzustellen. Die bevorzugten Bedingungen sind Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure bei Rückflusstemperaturen. Schließlich können Verbindungen der Formel J unter Standardbedingungen zum Entfernen von Schutzgruppen behandelt werden, z. B. mit Alkalihydroxiden in einem alkoholischen Lösungsmittel, um Indole der Formel D bereitzustellen, worin R² und R^4a-d wie in Formel I definiert sind. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion sind Kaliumhydroxid in Ethanol bei Raumtemperatur. Die Reagenzien der Formel E und F sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die den im Fachgebiet etablierten Verfahren analog sind.
Schema 3
Ein alternatives Verfahren zum Herstellen von Indolen der Formel D, worin R^4b Vinyl oder Ethyl ist, ist in Schema 4 gezeigt. Indole der Formel K, worin Y eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder Triflat (vorzugsweise Brom) bedeutet und R² wie in Formel I definiert ist, können mit einem Vinyltrialkylstannan beispielsweise mit der Formel L unter Standardbedingungen für eine palladiumkatalysierte Kreuzkupplung gekuppelt werden, um Indole der Formel D bereitzustellen, worin R^4b Vinyl ist und R² wie in Formel I definiert ist. Es ist klar, dass andere Metallkupplungsreagenzien anstelle des Vinylstannans verwendet werden können, z. B. eine Vinylboronsäure, Chlorzink und dergleichen. Zu bevorzugten Kupplungsbedingungen gehören das Erhitzen des Indols und des Vinylmetallreagenzes in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Toluol in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) bei Rückflusstemperaturen. Im Anschluss an die Kupplungsreaktion kann die Doppelbindung der Vinylgruppe unter Verwendung katalytischer Mengen von Palladium auf Kohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Ethylacetat) in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur hydriert werden, um Indole der Formel D bereitzustellen, worin R^4b Ethyl bedeutet. Dieses Verfahren könnte auch zum Herstellen von Verbindungen der Formel D verwendet werden, worin R^4a, R^4c oder R^4d Ethyl bedeuten, indem das geeignet substituierte Indol L wie vorstehend beschrieben umgesetzt wird.
Schema 4
Indole der Formel D, worin R^4b Cyclooxy oder Phenoxy ist und R² wie in Formel I definiert ist, sind ebenfalls aus dem entsprechenden 5-Hydroxyindol M wie in Schema 5 gezeigt erhältlich. Eine Reaktion von Indol M beispielsweise mit Cyclohexanol N unter Standard-Mitsunobu-Bedingungen (Mitsunobu, O. Synthesis, 1981: 1-28) ergibt Reagenzien der Formel D, worin R^4b Cyclohexyloxy ist und R² wie in Formel I definiert ist. Eine Reaktion von Indol M mit einem Reagenz der Formel O, worin Y eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Iod, ist, unter Standard Ulman-Bedingungen (Fanta, F. E., Chem. Rev., 64, 1964: 613) ergibt Indole der Formel D, worin R^4b Phenoxy ist und R² wie in Formel I definiert ist. Bevorzugte Bedingungen sind Iodbenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Kupfer(I)-bromid und Kupferpulver in N-Methylpyrrolidin bei 170°C.
Schema 5
Die in den Schemata 4 und 5 gezeigten Reaktionen könnten auch auf Indole angewandt werden, bei denen die Gruppe in 3-Stellung vorhanden ist. In einigen Fällen müssen die vorstehend skizzierten chemischen Reaktionen modifiziert werden, z. B. durch Verwendung von Schutzgruppen, um Nebenreaktionen aufgrund von reaktiven Gruppen, wie etwa reaktiven Gruppen, die als Substituenten gebunden sind, zu vermeiden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um 5-HT₆-Rezeptoren von anderen Rezeptorsubtypen, z. B. Glutamat- oder Opioidrezeptoren, innerhalb einer Population von Rezeptoren zu unterscheiden und insbesondere um zwischen den 5-HT₆ und anderen 5-HT-Rezeptorsubtypen zu unterscheiden. Letzteres kann erreicht werden durch Inkubieren von Präparationen des 5-HT₆-Rezeptors und eines der anderen 5-HT-Rezeptorsubtypen (z. B. 5-HT_2A) mit einer 5-HT₆-selektiven Verbindung der Erfindung und anschließendes Inkubieren der resultierenden Präparation mit einem radioaktiv markierten Serotoninrezeptorliganden, z. B. [³H]-Serotonin. Die 5-HT₆-Rezeptoren werden dann durch Bestimmen des Unterschieds der membrangebundenen Aktivität unterschieden, wobei der 5-HT₆-Rezeptor weniger Radioaktivität, d. h. weniger [³H]-Serotoninbindung aufweist als der andere 5-HT-Rezeptorsubtyp.
Die Verbindung kann in markierter Form, wie etwa radioaktiv markierter Form, z. B. durch Einbau von ³H oder ¹⁴C in seine Struktur oder durch Konjugation an ¹²⁵I markiert, bereitgestellt werden. Die Verbindungen in markierter Form können verwendet werden, um 5-HT₆-Rezeptorliganden durch im Fachgebiet übliche Methoden zu identifizieren. Dies kann erreicht werden durch Inkubieren des Rezeptors oder Gewebes in Gegenwart eines Ligandenkandidaten und anschließendes Inkubieren der resultierenden Präparation mit einer äquimolaren Menge einer radioaktiv markierten Verbindung der Erfindung wie [³H]-5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol. 5-HT₆-Rezeptorliganden werden somit als diejenigen kenntlich gemacht, welche nicht signifikant durch die radioaktiv markierte Verbindung der vorliegenden Erfindung verdrängt werden. Alternativ können 5-HT₆-Rezeptorligandenkandidaten identifiziert werden, indem zunächst eine radioaktiv markierte Form einer Verbindung der Erfindung inkubiert wird und anschließend die resultierende Präparation in Gegenwart des Kandidatenliganden inkubiert wird. Ein stärkerer 5-HT₆-Rezeptorligand verdrängt bei äquimolarer Konzentration die radioaktiv markierte Verbindung der Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Pharmazeutika für die Behandlung von verschiedenen Zuständen bzw. Leiden brauchbar, bei denen die Verwendung eines 5-HT₆-Antagonisten angezeigt ist, wie etwa bei einer Psychose, Schizophrenie, manischen Depression, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Chorea Huntington. In einem weiteren ihrer Aspekte stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die zum Behandeln von mit 5-HT₆ zusammenhängenden medizinischen Zuständen bzw. Leiden brauchbar sind, in welchen eine Verbindung der Formel I in einer Menge, die die Stimulierung des 5-HT₆-Rezeptors wirksam antagonisiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorhanden ist. Die Verbindungen sind brauchbar zum Behandeln von medizinischen Zuständen bzw. Leiden, für die ein 5-HT₆-Rezeptorantagonist angezeigt ist, wobei das Behandeln den Schritt des Verabreichens einer Menge einer Verbindung der Formel I, die die Stimulierung des 5-HT₆-Rezeptors wirksam antagonisiert, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers dafür an den Patienten umfasst.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Standardzusammensetzung verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon in einer Menge umfassen, welche zum Behandeln der Zielindikation wirksam ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem zweckmäßigen Weg, z. B. durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung oder Verabreichung mittels eines Pflasters oder einer Pumpe verabreicht werden und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können entsprechend formuliert werden.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, welche aktiv sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Flüssigkeiten, z. B. Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, oder als feste Formen wie Tabletten, Kapseln und Trochisken formuliert werden. Eine flüssige Formulierung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem geeigneten flüssigen pharmazeutischen Träger, z. B. Ethanol, Glycerin, nicht-wässriges Lösungsmittel, z. B. Polyethylenglycol, Öle, oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Aromastoff oder Färbemittel. Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann unter Verwendung eines beliebigen pharmazeutischen Trägers hergestellt werden, der routinemäßig zum Herstellen von festen Formulierungen verwendet wird. Zu Beispielen für solche Träger gehören Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Sucrose und Cellulose. Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann unter Verwendung von routinemäßigen Einkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den Wirkstoff enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt werden und anschließend in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt werden; alternativ kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutischen Trägers, z. B. wässrige Gummen, Cellulosen, Silikate oder Öle, hergestellt werden und die Dispersion oder Suspension in eine Weichgelatinekapsel eingefüllt werden.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder parenteral annehmbaren Öl, z. B. Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl. Alternativ kann die Lösung lyophilisiert und anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
Zusammensetzungen für eine nasale Verabreichung können zweckmäßigerweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder feine Suspension der aktiven Substanz in einem physiologisch annehmbaren wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel und werden gewöhnlich in Einzel- oder Mehrfachdosenmengen in steriler Form in einem verschlossenen Behälter dargeboten, welcher die Form einer Patrone oder Nachfüllpackung zur Verwendung mit einer Zerstäubungsvorrichtung annehmen kann. Alternativ kann der verschlossene Behälter eine einheitliche Abgabevorrichtung wie etwa ein nasaler Einzeldosis-Inhalator oder eine Aerosolabgabevorrichtung sein, die mit einem Dosierventil ausgestattet ist, welche nach der Verwendung weggeworfen werden soll. Wenn die Dosierungsform eine Aerosolabgabevorrichtung umfasst, enthält sie ein Treibmittel, welches ein komprimiertes Gas wie komprimierte Luft oder ein organisches Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoff sein kann. Die Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpenzerstäubers annehmen.
Zu Zusammensetzungen, die für eine bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, gehören Tabletten, Trochisken und Pastillen, wobei der Wirkstoff mit einem Träger wie Zucker, Akaziengummi, Traganth oder Gelatine und Glycerin formuliert wird. Zusammenset zungen für eine rektale Verabreichung liegen zweckmäßigerweise in Form von Zäpfchen vor, die eine herkömmliche Zäpfchengrundlage wie Kakaobutter enthalten.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis wie etwa eine Tablette, Kapsel oder Ampulle vor. Geeignete Dosierungseinheiten, d. h. therapeutisch wirksame Mengen, können während klinischer Versuche bestimmt werden, die für jeden Zustand bzw. jedes Leiden, für welchen bzw. welches die Verabreichung einer ausgewählten Verbindung angezeigt ist, zweckmäßig entworfen werden, und sie schwanken natürlich in Abhängigkeit von dem gewünschten klinischen Endpunkt. Jede Dosierungseinheit für eine orale Verabreichung kann 0,01 bis 500 mg/kg (und für eine parenterale Verabreichung 0,1 bis 50 mg) einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, berechnet als die freie Base, enthalten und wird in einer Häufigkeit verabreicht, die für eine Initialbehandlung und eine Erhaltungsbehandlung zweckmäßig ist. Für die Verwendung im Labor können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in abgepackter Form zur Rekonstitution und Verwendung aufbewahrt werden.
Experimentalbeispiele
Informationsbeispiel 1: 5-Cyclohexyloxy-1H-indol
Triphenylphosphin (10,3 g, 39,4 mmol) und 5-Hydroxy-1H-indol (5 g, 36,9 mmol) wurden zu einer Lösung von Cyclohexanol (3,7 ml, 35,7 mmol) in THF (200 ml) bei 0°C zugegeben. DEAD (5,9 ml, 39,4 mmol) wurde langsam zugegeben und die resultierende Lösung wurde 1 Woche bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und eine Flash-Chromatografie (Silicagel, 10% Ethylacetat in Hexan) ergab 5-Cyclohexyloxy-1H-indol (3,2 g, 40%).
Informationsbeispiel 2: 5-Trifluormethoxy-1H-indol
Lithiumaluminiumhydrid (10,4 ml, 1 M in THF, 10,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Trifluormethoxyisatin (0,8 g, 3,45 mmol) in THF bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Na₂SO₄·10H₂O wurde sehr vorsichtig portionsweise zugegeben, gefolgt von Ethylacetat. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatografie mit Ethylacetat in Hexanen (2:98) gereinigt, wobei 5-Trifluormethoxy-1H-indol (0,162 g, 23%) erhalten wurde.
Informationsbeispiel 3: 5,7-Difluor-1H-indol
Vinylmagnesiumbromid (30 ml, 1 M in THF, 30 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,4-Difluornitrobenzol (1,6 g, 10 mmol) in THF bei –40°C zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und dann in CH₂Cl₂-verdünnte HCl gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Na₂SO₄). Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatografie mit EtOAc/Hexanen (2:98) gereinigt, wobei 2,4-Difluor-1H-indol (189 mg, 12%) erhalten wurde.
Beispiel I (a): 5-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
5-Brom-1H-indol (4,31 g, 22 mmol), 1-Methyl-4-piperidon (2,46 ml, 20 mmol) und Pyrrolidin (17 ml, 200 mmol) wurden in Ethanol (30 ml) vermischt und 72 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (4,40 g, 76%). Schmelzpunkt >230°C, Zers.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

(b) 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: aus 5-Fluor-1H-indol;
(c) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: aus 5-Cyclohexyloxy-1H-indol (Beispiel 1);
(d) 5-Chlor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: aus 5-Chlor-1H-indol;
(e) 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: aus 1H-Indol;
(f) 6-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: aus 6-Brom-1H-indol;
(g) 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: (176,8 mg, 58%); aus 5,7-Difluorindol (Informationsbeispiel 3, 188 mg, 1,23 mmol) und N-Methyl-4-piperidon (153,4 mg, 1,23 mmol) mit Pyrrolidin (875 mg, 12,3 mmol) in Ethanol (1,5 ml) am Rückfluss. Schmelzpunkt 215-21°C, HRMS-FAB⁺ für C₁₄H₁₄N₂F₂: ber. MH⁺: 249,12033; gefunden: 249,12095;
(h) 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol: aus 5-Trifluormethoxy-1H-indol (Beispiel 2);
(i) 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethyl-1H-indol: aus 5-Trifluormethyl-1H-indol (hergestellt nach Miyano, et al., JP-60204759 );
(j) 6-Chlor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol: aus 6-Chlor-1H-indol.

Referenzbeispiel 2 (a): 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol
Palladium auf Kohlenstoff (10%, 31 mg) wurde zu einer Lösung von 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 48,4 mg, 0,16 mmol) in Methanol (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 8 h gerührt. Das Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde Celite und Siliciumdioxid (20% 2 M methanolisches Ammoniak in Dichlormethan) ergab 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (quantitativ, HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₈N₂₀: berechnet MH⁺: 313,22800; gefunden MH⁺: 313,23083).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

(b) 6-Chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol: (0,815 g, 81%); aus 6-Chlor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ij, 1,0 g, 4 mmol) und 5% Pt/C (0,78 g, 0,2 mmol) in Ethanol unter H₂; Schmelzpunkt 218-24°C.
(c) 5-Fluor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol: (0,64 g, 64%); aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 1,0 g, 4,34 mmol) und 5% Pt/C (0,43 g, 0,4 mmol) in Ethanol unter H₂; Schmelzpunkt 158-61°C. HRMS-FAB⁺ für C₁₄H₁₇N₂F berechnet MH⁺: 233,14540, gefunden: 233,13193.
(d) 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol: (0,92 g, 91%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ie, 1,0 g, 4,69 mmol) und 10% Pd/C auf Kohlenstoff (0,5 g, 0,47 mmol) in Ethanol unter H₂; Schmelzpunkt 174-6°C; HRMS-FAB⁺ für C₁₄H₁₈N₂, berechnet MH⁺: 215,15483, gefunden: 215,15356.
(e) 5-Chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol: (0,89 g, 88%); aus 5-Chlor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol (Beispiel Id, 1,0 g, 4 mmol) und 5% Pt/C (0,78 g, 0,2 mmol) in Methanol unter H₂; Schmelzpunkt 192-4°C; HRMS-FAB⁺ für C₁₄H₁₇N₂Cl berechnet MH⁺: 249,11584, gefunden: 249,11529.

Referenzbeispiel 3 (a): 1-Benzoyl-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol
Benzoylchlorid (33,3 mg, 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol (Beispiel Ib, 49,6 mg, 0,215 mmol), Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) und DMAP (5 mg) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit Wasser versetzt wurde, um die Reaktion zu beenden, und in Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Reinigung durch Flash-Chromatografie (Silicagel, 2 M methanolisches Ammoniak in Chloroform) ergab 1-Benzoyl-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol (27,8 mg, 39%, HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₂₀N₂OF berechnet MH⁺: 335,15598; gefunden: 335,15457).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:
Beispiel 3 (b) 5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (7,2 mg, 8%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (Beispiel Ib, 52,0 mg, 0,226 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (48,0 mg, 0,25 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₂₂N₂O₂SF: berechnet MH⁺: 385,13861; gefunden: 385,14053.
Beispiel 4 (a): 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-phenylsulfonylindol
Natriumbis(trimethylsilyl)amid (0,23 ml, 1 M in THF, 0,23 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol (Beispiel Ie, 25,0 mg, 0,12 mmol) in THF (1,5 ml) bei –78°C zugegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Phenylsulfonylchlorid (30 μl, 0,24 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit Wasser (4 Tropfen) und Silicagel (~1 g) versetzt wurde, um die Reaktion zu beenden. Eine Reinigung unter Verwendung von Festphasenextraktionsröhrchen (1000 mg Siliciumdioxid, wobei mit 0-10% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde) ergab 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-phenylsulfonylindol (9,0 mg, 22%, HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₀N₂O₂S: berechnet MH⁺: 353,13239; gefunden: 353,13235).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

(b) 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (9,0 mg, 20%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ie, 24,8 mg, 0,12 mmol) und 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (48,2 mg, 0,23 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₂₂N₂O₃S: berechnet MH⁺: 383,14294; gefunden 383,14276.
(c) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (9,0 mg, 21%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ie, 24,8 mg, 0,12 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (46,5 mg, 0,24 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₉N₂O₂SF: berechnet MH⁺: 371,12296; gefunden: 371,12323.
(d) 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (43,8 mg, 90%) aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 25,0 mg, 0,108 mmol) und 4-Bromphenylsulfonylchlorid (56,4 mg, 0,22 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₈N₂O₂SFBr: berechnet MH⁺: 449,03348; gefunden: 449,03297.
(e) 5-Fluor-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (36,5 mg, 76%); aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 25,3 mg, 0,110 mmol) und 2,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid (55,6 mg, 0,23 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₇N₂O₂SFCl₂: berechnet MH⁺: 439,04501; gefunden: 439,04294.
(f) 1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (39,1 mg, 79%); aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 25,4 mg, 0,110 mmol) und 4-Chlor-3-nitrophenylsulfonylchlorid (57,6 mg, 0,22 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₇N₂O₄SFCl: berechnet MH⁺: 450,06906; gefunden: 450,07176.
(g) 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol: (34,7 mg, 76%); aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 25,5 mg, 0,110 mmol) und 2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid (48,4 mg, 0,22 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₃H₂₅N₂O₂SF: berechnet MH⁺: 413,16989; gefunden: 413,17396.
(h) 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl)indol: (25,8 mg, 48%); aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 24,9 mg, 0,108 mmol) und 2,4,6-Triisopropylphenylsulfonylchlorid (68,8 mg, 0,23 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₉H₃₇N₂O₂SF: berechnet MH⁺: 497,26379; gefunden: 497,26112.
(i) 5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (49,0 mg, 94%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 35,0 mg, 0,112 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (41 mg, 0,22 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₇H₃₂N₂O₃S: berechnet MH⁺: 465,22119; gefunden: 465,22309.
(j) 6-Brom-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (24,5 mg, 62%); aus 6-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)1H-indol (Beispiel If, 25,0 mg, 0,086 mmol) und 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (35 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₂₁N₂O₃BrS: berechnet MH⁺: 461,05344; gefunden: 461,04886.
(k) 6-Brom-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-indol: (20,9 mg, 54%); aus 6-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel If, 25,1 mg, 0,086 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (35 mg, 0,18 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₈N₂O₂BrSF: berechnet MH⁺: 449,03348; gefunden: 449,02907.
(l) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol: (35,9 mg, 87%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,5 mg, 0,082 mmol) und 1-Naphthylsulfonylchlorid (37,7 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₃₀H₃₂N₂O₃S: berechnet MH⁺: 501,22119; gefunden: 501,21807.
(m) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol: (37,4 mg, 92%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,2 mg, 0,081 mmol) und 2-Naphthylsulfonylchlorid (38,5 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₃₀H₃₂N₂O₃S: berechnet MH⁺: 501,22119; gefunden: 501,22101.
(n) 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (34,4 mg, 82%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 24,5 mg, 0,079 mmol) und 2-Bromphenylsulfonylchlorid (40,2 mg, 0,16 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₉N₂O₃SBr: berechnet MH⁺: 529,11603; gefunden: 529,11380.
(o) 5-Cyclohexyloxy-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (37,3 mg, 89%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,5 mg, 0,082 mmol) und 2,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid (42,0 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₈N₂O₃SCl₂: berechnet MH⁺: 519,12762; gefunden: 519,12579.
(p) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol: (31,6 mg, 78%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,5 mg, 0,082 mmol) und 2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid (36,8 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₉H₃₆N₂O₃S: berechnet MH⁺: 493,25250; gefunden: 493,25329.
(q) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl)indol: (23,3 mg, 50%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,2 mg, 0,081 mmol) und 2,4,6-Triisopropylphenylsulfonylchlorid (53,7 mg, 0,18 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₃₅H₄₈N₂O₃S: berechnet MH⁺: 577,34637; gefunden: 577,34710.
(r) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol: (38,0 mg, 96%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 24,8 mg, 0,080 mmol) und 3-Nitrophenylsulfonylchlorid (35,3 mg, 0,159 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₉N₃O₅S: berechnet MH⁺: 496,19061; gefunden: 496,19042.
(s) 1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (37,4 mg, 87%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,1 mg, 0,081 mmol) und 4-Chlor-3-nitrophenylsulfonylchlorid (42,7 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₈N₃O₅SCl: berechnet MH⁺: 530,15167; gefunden: 530,14727.
(t) 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitro-4-trifluormethylphenylsulfonyl)indol: (33,9 mg, 75%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 24,8 mg, 0,080 mmol) und 3-Nitro-4-trifluormethylphenylsulfonylchlorid (48,4 mg, 0,167 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₇H₂₈N₃O₅SF₃: berechnet MH⁺: 564,17798; gefunden: 564,17855.
(u) 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (31,4 mg, 72%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,7 mg, 0,083 mmol) und 4-Bromphenylsulfonylchlorid (43 mg, 0,17 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₉N₂O₃SBr: berechnet MH⁺: 529,11603; gefunden: 529,11817.
(v) 5-Cyclohexyloxy-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (34,8 mg, 89%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,2 mg, 0,081 mmol) und 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (34,1 mg, 0,165 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₇H₃₂N₂O₄S: berechnet MH⁺: 481,21609; gefunden: 481,21625.
(w) 5-Cyclohexyloxy-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (34,0 mg, 88%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,5 mg, 0,082 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (30,8 mg, 0,16 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₉N₂O₃SF: berechnet MH⁺: 469,19611; gefunden: 469,19626.
(x) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (37,7 mg, 94%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,5 mg, 0,082 mmol) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (35,6 mg, 0,169 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₆H₂₉N₂O₃SCl: berechnet MH⁺: 485,16656; gefunden: 485,16480.
(y) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (34,0 mg, 81%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-1,2,3-6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ic, 25,6 mg, 0,082 mmol) und 4-t-Butylphenylsulfonylchlorid (37,2 mg, 0,16 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₃₀H₃₈N₂O₃S: berechnet MH⁺: 507,26813; gefunden: 507,27183.
(z) 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (32 mg, 53%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 30,6 mg, 0,133 mmol) und 2-Bromphenylsulfonylchlorid (67,9 mg, 0,27 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₉N₂SO₂BrF berechnet MH⁺: 449,03348; gefunden: 449,03240.
(aa) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (30 mg, 57%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (52,9 mg, 0,27 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₉N₂O₂SF₂ berechnet MH⁺: 389,11353; gefunden: 389,11544.
(bb) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (28,1 mg, 53%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 30,1 mg, 0,131 mmol) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (55,3 mg, 0,26 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₉N₂O₂SClF berechnet MH⁺: 405,08998; gefunden: 405,08291.
(cc) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (23,0 mg, 42%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 29,4 mg, 0,128 mmol) und 4-t-Butylphenylsulfonylchlorid (59,6 mg, 0,26 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₄H₂₈N₂O₂SF berechnet MH⁺: 427,18555; gefunden: 427,18680.
(dd) 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(3-nitrophenylsulfonyl)indol: (31,0 mg, 56%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 30,1 mg, 0,131 mmol) und 3-Nitrophenylsulfonylchlorid (58,1 mg, 0,26 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₉N₃O₄SF berechnet MH⁺: 416,10803; gefunden 416,10631.
(ee) 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol: (28,2 mg, 52%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 29,4 mg, 0,128 mmol) und 1-Naphthylsulfonylchlorid (58 mg, 0,26 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₄H₂₂N₂O₂SF berechnet MH⁺: 421,13861; gefunden: 421,14099.
(ff) 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol: (32,3 mg, 56%), aus 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ib, 31,4 mg, 0,136 mmol) und 2-Naphthylsulfonylchlorid (61,7 mg, 0,27 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₄H₂₂N₂O₂SF berechnet MH⁺: 421,13861; gefunden: 421,13866.
(gg) 5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: aus 5-Chlor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Id, 25 mg, 0,1 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (29,1 mg, 0,15 mmol). Der HCl-Salz-Ether (32,6 mg, 74%) wurde aus dem Rohprodukt hergestellt, wobei 1 M HCl in Ether verwendet wurde. Schmelzpunkt 256-7°C, HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₈N₂O₂SClF·HCl, berechnet MW⁺(-HCl): 405,08398; gefunden: 405,0797.
(hh) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol: aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol (Beispiel Ih, 20 mg, 0,068 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (20,8 mg, 0,11 mmol). Das HCl-Salz (24,0 mg, 69%) wurde aus dem Rohprodukt hergestellt, wobei 1 M HCl in Ether verwendet wurde. HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₁₈N₂O₃SF₄·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 455,10526; gefunden: 455,10735.
(ii) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol: aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol (Beispiel Ih, 20 mg, 0,068 mmol) und 4-t-Butylphenylsulfonylchlorid (24,9 mg, 0,11 mmol). Das HCl-Salz (9,4 mg, 25%) wurde aus dem Rohprodukt hergestellt, wobei 1 M HCl in Ether verwendet wurde. HRMS-FAB⁺ für C₂₅H₂₇N₂O₃SF₃·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 493,17728; gefunden: 493,17565.
(jj) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol: aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol (Beispiel Ih, 20 mg, 0,068 mmol) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (22,5 mg, 0,11 mmol). Das HCl-Salz (21,8 mg, 60%) wurde aus dem Rohprodukt hergestellt, wobei 1 M HCl in Ether verwendet wurde. HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₁₈N₂O₃SClF₃·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 473,07275; gefunden: 473,07154.
(kk) 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol: aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol (Beispiel Ih, 20 mg, 0,068 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (20,4 mg, 0,11 mmol). Das HCl-Salz (17,0 mg, 49%) wurde aus dem Rohprodukt hergestellt, wobei 1 M HCl in Ether verwendet wurde. HRMS-FAB⁺ für C₂₂H₂₁N₂O₃SF₃·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 451,13031; gefunden: 451,12820.
(ll) 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol: aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol (Beispiel Ih, 20 mg, 0,068 mmol) und 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (22,1 mg, 0,11 mmol). Das HCl-Salz (15,8 mg, 44%) wurde aus dem Rohprodukt hergestellt, wobei 1 M HCl in Ether verwendet wurde. HRMS-FAB⁺ für C₂₂H₂₁N₂O₄SF₃·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 467,12524; gefunden: 467,12526.
(mm) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid: (15,0 mg, 44%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethyl-1H-indol (Beispiel Ii, 20 mg, 0,071 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (20,8 mg, 0,107 mmol). HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₁₈N₂O₂SF₄·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 439,11035; gefunden: 439,10807.
(nn) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid: (8,7 mg, 24%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethyl-1H-indol (Beispiel Ii, 20 mg, 0,071 mmol) und 4-t-Butylphenylsulfonylchlorid (24,9 mg, 0,11 mmol). HRMS-FAB⁺ für C₂₅H₂₇N₂O₂SF₃·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 477,18237; gefunden: 477,18134.
(oo) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid: (11,5 mg, 33%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethyl-1H-indol (Beispiel Ii, 20 mg, 0,071 mmol) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (22,5 mg, 0,11 mmol). HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₁₈ClF₃N₂O₂S·HCl, berechnet MH⁺(-HCl): 455,08078; gefunden: 455,08266.
(pp) 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid: (22,2 mg, 69%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethyl-1H-indol (Beispiel Ii, 20 mg, 0,071 mmol) und 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (22,1 mg, 0,107 mmol). HRMS-FAB⁺ für C₂₂H₂₁N₂O₃SF₃·HCl, berechnet MH⁺: 451,13031; gefunden: 451,13007.
(qq) 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid: (14,8 mg, 48%); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethyl-1H-indol (Beispiel Ii, 20 mg, 0,071 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (20,4 mg, 0,107 mmol). HRMS-FAB⁺ für C₂₂H₂₁N₂O₂SF₃HCl, berechnet MH⁺: 435,13541; gefunden: 435,13700.
(rr) 5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol (12,0 mg, 51%); aus 5-Cyclohexyloxy-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (Beispiel 2a, 15,7 mg, 0,05 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (50 mg, 0,26 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₇H₃₄N₂O₃S: berechnet MH⁺: 467,23685; gefunden: 467,23882.
(ss) 5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol (18,4 mg, 45%) aus 5-Chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (Beispiel 2e, 25 mg, 0,1 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (29,2 mg, 0,15 mmol), HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₀N₂O₂SClF, berechnet MH⁺: 407,09964; gefunden: 407,09685.
(tt) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol: (17,0 mg, 46%), aus 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (Beispiel 2d, 21,5 mg, 0,1 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (29,2 mg, 0,15 mmol), HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₁N₂O₂SF, berechnet MH⁺: 373,13861; gefunden 373,13669.
(uu) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol: 26,8 mg, 65%), aus 6-Chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (Beispiel 2b, 25 mg, 0,10 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (29,2 mg, 0,15 mmol), HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₀N₂O₂SClF, berechnet MH⁺: 407,09964; gefunden: 407,09929.
(vv) 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol: (22,6 mg, 58%) aus 5-Fluor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol (Beispiel 2c, 25 mg, 0,1 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (29,2 mg, 0,15 mmol), HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₀N₂O₂SF₂, berechnet MH⁺: 391,12918; gefunden 391,22926.
(ww) 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol: (8,8 mg, 54%); aus 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (11,4 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
(xx) 5,7-Difluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (7,6 mg, 46,4%) aus 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (11,7 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
(yy) 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (8,7 mg, 48%); aus 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 4-Bromphenylsulfonylchlorid (15,3 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
(zz) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol: (6,7 mg, 39%); aus 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid (12,7 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
(aaa) 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol: (9,2 mg, 52%); aus 5,7 Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid (13,6 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
(bbb) 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol: 5,1 mg, 29%); aus 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid (13,6 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
(ccc) 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylindol: (5,7 mg, 33%); aus 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (Beispiel Ig, 10 mg, 0,04 mmol) und 2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid (13,1 mg, 0,06 mmol) mit 1 M NaN(TMS)₂ (60 μl, 0,06 mmol) in THF (0,5 ml).

Beispiel 5: Bindungsaffinität für den 5-HT₆-Rezeptor
Alle Verbindungen der Erfindung wurden unter Verwendung von Zelltypen bewertet, die spezifisch für den 5-HT₆-Rezeptor empfänglich sind (zur Klonierung und Charakterisierung des menschlichen 5-HT₆-Rezeptors siehe Kohen, et al. J. Neurochemistry, 66, 1996: 47-56). Das Assayprotokoll umfasste im Allgemeinen die Inkubation von Membranen, die aus Zellen, welche den 5-HT₆-Rezeptor exprimieren, hergestellt wurden, mit ³H-LSD. Zunehmende Spiegel der Testverbindung wurden mit dem Radioliganden inkubiert und die Membranhomogenate aus den rekombinanten Zellen hergestellt. Nach einer 60minütigen Inkubation bei 37°C wurde die Inkubation durch Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit Puffer gewaschen und die Filter wurden unter Verwendung einer Flüssigszintillationsspektrometrie auf Radioaktivität hin ausgezählt. Die Affinität der Testverbindung für den 5-HT₆-Rezeptor wurde durch Computer-unterstützte Analyse der Daten und Bestimmen der Menge der Verbindung bestimmt, die zum Hemmen von 50% der Bindung des Radioliganden an den Rezeptor erforderlich ist. Es wurden Konzentrationen im Bereich von 10^–11 M bis 10^–5 M der Testverbindung bewertet. Zum Vergleich wurde die Affinität von Clozapin für den 5-HT₆-Rezeptor (Ki ~3 nM) als Standard verwendet. Alle Verbindungen der Erfindung wiesen eine Affinität für den menschlichen 5-HT₆-Rezeptor mit Ki-Werten von nicht mehr als 1000 nM auf. Bevorzugte Verbindungen, diejenigen der Beispiele 3b, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4i, 4k, 4z, 4aa, 4bb, 4ee, 4gg, 4jj, 4kk, 4gg, 4ww, 4yy, 4zz, 4aaa und 4bbb wiesen Ki-Werte von nicht mehr als 50 nM auf. Besonders bevorzugte Verbindungen, diejenigen der Beispiele 3b, 4a, 4c, 4z, 4aa, 4bb, 4ee, 4gg, 4jj, 4kk, 4ww, 4yy, 4zz, 4aaa, 4bbb wiesen Ki-Werte von nicht mehr als 5 nM auf. Die Verbindungen der Erfindung banden auch an den menschlichen 5-HT₆-Rezeptor auf eine selektive Weise, bezogen auf die menschlichen 5-HT₂c- und 5-HT₇-Rezeptoren. Das heißt, die Verbindungen der Erfindung banden an den menschlichen 5-HT₆-Rezeptor mit einer wenigstens 2fach größeren Affinität, bezogen auf die menschlichen 5-HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren. Bevorzugte Verbindungen, z. B. diejenigen der Beispiele 3b, 4i, 4z, 4bb, 4ee und 4ff banden an den menschlichen 5-HT₆-Rezeptor mit einer wenigstens 60fach größeren Affinität, bezogen auf die menschlichen 5-HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren. Mehr bevorzugte Verbindungen, z. B. diejenigen von Beispiel 4ee, banden an den menschlichen 5-HT₆-Rezeptor mit einer wenigstens 300fach größeren Affinität, bezogen auf die menschlichen 5-HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren.
Beispiel 6: Wirkung von Verbindungen auf die cAMP-Reaktion von menschlichen 5-HT₆-Rezeptoren
Die Antagonisteneigenschaft (oder Agonisteneigenschaft) von Verbindungen für menschliche 5-HT₆-Rezeptoren wurde durch Testen ihrer Wirkung auf die cAMP-Akkumulation in stabil transfizierten HEK293-Zellen bestimmt.
Das Binden eines Agonisten an den menschlichen 5-HT₆-Rezeptor führt zu einer Zunahme der Adenylcyclase-Aktivität. Eine Verbindung, welche ein Agonist ist, zeigt eine Zunahme der cAMP-Produktion und eine Verbindung, welche ein Antagonist ist, blockiert die Agonistenwirkung.
Zellassay: Menschliche 5-HT₆-Rezeptoren wurden in HEK293-Zellen kloniert und stabil exprimiert. Diese Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen in DMEM/F12-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) und 500 μg/ml G418 ausplattiert und bei 37°C in einem CO₂-Inkubator inkubiert. Die Zellen wurden vor dem Beginn des Experiments bis zu ungefähr 70% Konfluenz wachsen gelassen.
Am Tag des Experiments wurde das Kulturmedium entfernt und die Zellen wurden einmal mit serumfreiem Medium (SFM) gewaschen. Zwei ml SFM + IBMX-Medium wurden zugegeben und 10 min bei 37°C inkubiert. Das Medium wurde entfernt und frisches SMF + IBMX-Medium, das verschiedene Verbindungen enthielt, und 1 μM Serotonin (als Antagonist) wurde zu den entsprechenden Vertiefungen zugegeben und 30 min inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Medium entfernt und die Zellen wurden einmal mit 1 ml PBS (Phosphatgepufferter Kochsalzlösung) gewaschen. Jede Vertiefung wurde mit 1 ml kaltem 95%igem Ethanol und 5 mM EDTA (2:1) bei 4°C 1 Stunde lang behandelt. Die Zellen wurden dann abgekratzt und in Eppendorf-Röhrchen überführt. Die Röhrchen wurden 5 min bei 4°C zentrifugiert und die Überstände wurden bis zum Test bei 4°C aufbewahrt.
cAMP-Messung: der cAMP-Gehalt wurde durch EIA (Enzym-Immunassay) unter Verwendung des Amersham Biotrak cAMP EIA-Kits (Amersham RPN 225) bestimmt. Das verwendete Verfahren ist wie für den Kit beschrieben. Kurz gesagt wird cAMP bestimmt durch die Konkurrenz zwischen unmarkiertem cAMP und einer festgesetzten Menge von Peroxidasemarkiertem cAMP um die Bindungsstellen an einem Anti-cAMP-Antikörper. Der Antikörper ist auf Polystyrol-Mikrotiterplatten-Vertiefungen immobilisiert, die mit einem zweiten Antikörper vorbeschichtet sind. Die Reaktion wird durch Zugeben von 50 μl Peroxidase-markiertem cAMP zu der Probe (100 μl), die mit dem Antiserum (100 μl) 2 Stunden bei 4°C vorinkubiert wurde, gestartet. Nach 1 Stunde Inkubation bei 4°C wird der ungebundene Ligand durch ein einfaches Waschverfahren abgetrennt. Dann wird ein Enzymsubstrat, Tetramethylbenzidin (TMB), zugegeben und 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 μl 1,0 M Schwefelsäure angehalten und die resultierende Farbe mit einem Mikrotiterplatten-Spektrofotometer bei 450 nM innerhalb von 30 Minuten abgelesen.
Alle Verbindungen der Erfindung, welche in den vorstehenden Assays getestet wurden, erwiesen sich als Antagonisten. Die Stärke der Verbindungen der Erfindung als Antagonisten ist als ein EC₅₀-Wert angegeben, welcher die Konzentration ist, die eine 50%ige Hemmung der Serotonin-stimulierten cAMP-Reaktion verursacht.

Claims

Verbindung nach Formel I und Salze, Solvate oder Hydrate davon:
worin: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C_1-4-Alkyl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-4-Alkyl und Benzyl; --- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; R³ SO₂R⁵ bedeutet; R^4a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R^4b ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, Halogen, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Benzyloxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Vinyl; R^4c ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R^4d ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; und R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Chinolinyl und Naphthyl, welche gegebenenfalls substituiert sind mit 1-4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 1,2-Methylendioxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl und C_1-4-AlkylS-.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² H ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl und Thienyl, welche alle gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Halogen, Trifluormethyl und 1,2-Methylendioxy.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Methyl und Methoxy.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 1-Naphthyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methyoxyphenyl und 4-Methylphenyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R4a, R^4c und R^4d H sind und R^4b ausgewählt ist aus H, Halogen, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy.
Verbindung nach Anspruch 1, worin F^4b und R^4d Halogen sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin --- eine Doppelbindung bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: 5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5-Fluor-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlor-3-nitrophenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol; 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl)indol; 5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 5-Cyclohexyloxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol; 5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-chlor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol; 5,7-Difluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol; und 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylindol.
Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: 5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5-Fluor-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol; 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 1-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethylindol-hydrochlorid; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol; und 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol.
Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: 5-Fluor-1-(4-methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5-Fluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol; 5-Chlor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol; 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-trifluormethoxyindol; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5,7-difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)indol; 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(1-naphthylsulfonyl)indol; und 5,7-Difluor-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-(2-naphthylsulfonyl)indol.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung von Störungen des Zentralnervensystems.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störungen des Zentralnervensystems eine Psychose, Schizophrenie, manische Depression, Depression, die Parkinson-Krankheit, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, die amyotrophe Lateralsklerose, die Alzheimer-Krankheit oder Chorea Huntington sind.