DE69829317T2

DE69829317T2 - Tetrahydrobenzindol-derivate

Info

Publication number: DE69829317T2
Application number: DE69829317T
Authority: DE
Inventors: C Yokohama-shi KIKUCHI; T Yokohama-shi ANDO; K Yokohama-shi FUJI; M Yokohama-shi OKUNO; E Yokohama-shi MORITA; M Yokohama-shi IMAI; O Yokohama-shi USHIRODA; M Yokohama-shi KOYAMA; T Yokohama-shi HIRANUMA
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2006-04-06
Anticipated expiration: 2018-12-23
Also published as: CA2316388C; ATE290527T1; WO1999033804A1; EP1057814B1; NO20003285D0; JP4459437B2; KR100588249B1; EP1057814A4; US6498251B1; NO20003285L; KR20010033609A; DK1057814T3; CA2316388A1; ES2238778T3; CN1286683A; EP1057814A1; DE69829317D1; NO317293B1; CN1129578C

Description

Technischer Bereich
Diese Erfindung betrifft Tetrahydrobenzindolderivate oder deren Zwischenprodukte. Da Tetrahydrobenzindolderivate die Fähigkeit besitzen, an Serotoninrezeptoren im lebenden Organismus zu binden, betrifft sie ebenso die Behandlung und Vorbeugung verschiedener Erkrankungen, welche durch eine Störung der Serotonin-regulierenden Funktionen hervorgerufen werden.
Hintergrund der Erfindung:
In der heutigen Gesellschaft ändert sich die uns umgebende Umwelt in hohem Maße, wobei eine Anpassung immer schwieriger wird. Somit wird ein Teil, der nicht an die soziale Umgebung angepasst ist, in unseren Körpern als Stress angesammelt und verursacht gegebenenfalls Störungen nicht nur der körperlichen sondern auch der geistigen Funktionen. Unter derartigen Umständen kommt der Arzneimitteltherapie mehr und mehr Bedeutung zu, so dass die Entwicklung von wirksamen Arzneimitteln voran getrieben wird.
Seit der Entdeckung der Wirkung von Serotonin (5-HT) im zentralen Nervensystem wurde die Klassifizierung und Verteilung von Serotoninrezeptoren nach und nach offen gelegt. Durch die detaillierte Analyse von Serotoninrezeptoren unter Verwendung molekularbiologischer Mittel in den vergangenen Jahren wurden 5-HT₁ und dessen Subtypen, 5-HT₂ und dessen Subtypen, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₆, 5-HT₇ usw. spezifiziert und insgesamt 14 verschiedene Serotoninrezeptoren beschrieben [R. D. Ward et al., Neuroscience, 64, 1105–1111 (1995)].
Studien betreffend die physiologischen Funktionen der Serotoninrezeptoren machen ebenso Fortschritte, und es wurde nicht nur ihr Einfluss auf den Appetit, die Regulierung der Körpertemperatur, die Regulierung des Blutdrucks und ähnliche Körperfunktionen, sondern auch ihr Einfluss auf Depressionen, Angstzustände, Schizophrenie, Schlafstörungen und ähnliche mentale Funktionen aufgedeckt [P. L. Bonate et al., Clinical Neuropharmacology, 14, 1–16 (1991)]. Derzeit werden 5-HT_1A-Rezeptoragonisten, 5-HT₂-Rezeptorinhibitoren und 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren im klinischen Bereich verwendet. Da eine Arzneimittelgruppe, die als atypisch unter den bereits bekannten Arzneimitteln zur Behandlung von Schizophrenie klassifiziert wird, eine Affinität insbesondere für den Serotoninrezeptor 5-HT₆ aufweist, wurde berichtet, dass der Serotoninrezeptor 5-HT₆ mit der Wirksamkeit dieser Arzneimittel in enger Verbindung steht (R. D. Ward et al., Neuroscience, 64, 1105 1111 (1995)].
Es wurde beschrieben, dass bestimmte Arzneimittel zur Behandlung atypischer Schizophrenie, einschließlich Clozapin, eine starke Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor aufweisen, und dass verschiedene Arzneimittel zur Behandlung von typischer Schizophrenie eine hohe Affinität sowohl für 5-HT₆- als auch für 5-HT₇-Rezeptoren aufweisen [B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268 (3), 1403–1410, 1994]. Ebenso wurde berichtet, dass ein partieller 5-HT_1A-Agonist, Buspiron, eine hohe therapeutische Wirkung auf Patienten mit Depressionen und Angstzuständen hat [Tollefson G. D. et al., Psychopharmacol. Bull., 27, 163–170, 1991]. Außerdem wurde die Bedeutung von Serotoninrezeptoren bei verschiedenen physiologischen Funktionen großer Anzahl beschrieben; beispielsweise wurde berichtet, dass bestimmte N-Butylpiperidine selektiv den Serotoninrezeptor 5-HT₄ inhibieren und zur Behandlung des gereizten Darmsyndroms geeignet sind [L. M. Gaster et al., J. Med. Chem., 38, 4760–4763, 1995]; zudem wurde angenommen, dass 5-HT₇ eine wichtige Funktion auf die Regulation des menschlichen 24-Stunden-Rhythmus ausübt [T. W. Lovenberg et al., Neuron, 11, 449–458, 1993].
Außerdem wird angenommen, dass sie alle verschiedene physiologische Funktionen dadurch ausüben, dass sie sich nicht nur im humanen und tierischen Gehirn verteilen, sondern eben so in hohem Maße in Weichmuskelgeweben, wie Milz, Magen, Ileum, Dünndarm, koronaren Gefäßen und Ähnlichem [A. J. Sleight, DN & P, 214–223, 1997]. Folglich ist die Schaffung einer Substanz, welche auf den 5-HT₇-Rezeptor wirkt, in hohem Maße nützlich für das Studium physiologischer Funktionen in diesen Organen und die Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, die durch funktionelle Störungen in diesen Organen induziert werden.
Die Anmelder der vorliegenden Erfindung offenbarten bereits eine Substanz, welche eine hohe Bindungsfähigkeit an den 5-HT₇-Rezeptor im lebenden Organismus aufweist. Dementsprechend stellen die Erfindungen gemäß WO 98/00400, Japanische Patentanmeldung Nr. 9-358380, Japanische Patentanmeldung Nr. 9-358381, Japanische Patentanmeldung Nr. 10-85913, Japanische Patentanmeldung Nr. 10-136872, Japanische Patentanmeldung Nr. 10-229709 und Japanische Patentanmeldung Nr. 10-319336 neue Tetrahydrobenzindolderivate, welche stark an den 5-HT₇-Rezeptor im lebenden Organismus binden, und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, zur Verfügung.
Wie oben beschrieben, wurden neue Tetrahydrobenzindolderivate, welche stark an den 5-HT₇-Rezeptor im lebenden Organismus binden, zur Verfügung gestellt; jedoch sind Verbindungen, die selektiv an den 5-HT₇-Rezeptor binden, geeignet für die Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen Erkrankungen, die vermutlich durch Störungen zentraler und peripherer Serotonin-regulierender Funktionen induziert werden, wie Geisteserkrankungen (Manisch Depressive Psychose, Angstzustände, Schizophrenie, Epilepsie, Schlafstörungen, biologische Rhythmusstörungen, Migräne und Ähnliches), kardiovaskulare Erkrankungen (Hochdruck und Ähnliches) und Magen-Darm-Erkrankungen, und liefern ebenso Medikamente mit hoher Sicherheit, die das Auftreten unerwarteter Nebenwirkungen verhindern können. Dadurch wird ebenso die Bereitstellung von Verbindungen mög lich, welche einen hohen Nutzen bei Studien zur Aufklärung der physiologischen Funktionen des 5-HT₇-Rezeptors, dessen Funktionen bisher nicht geklärt sind, haben.
Somit ist Aufgabe der Erfindung, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, welche eine hohe Affinität für 5-HT₇-Rezeptor im lebenden Organismus aufweist und selektiv an den 5-HT₇-Rezeptor bindet.
Offenbarung der Erfindung
Zur Lösung dieser Aufgabe wurden verschiedene Verbindungen untersucht. Im Ergebnis stellte sich heraus, dass bestimmte Tetrahydrobenzindolderivate eine starke Affinität für den 5-HT₇-Rezeptor im lebenden Organismus aufweisen und selektiv an den 5-HT₇-Rezeptor binden, wodurch die Aufgabe der Erfindung gelöst wurde. Somit werden erfindungsgemäß neue Tetrahydrobenzindolderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und Zwischenprodukte, die zur Herstellung dieser Verbindungen geeignet sind, zur Verfügung gestellt. Demgemäß umfasst die Erfindung folgende Konstrukte

1. Eine Verbindung gemäß Formel (1)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und α eine der folgenden Formeln (a), (b), (c), (d) oder (e) darstellt:
wobei in den Formeln (a) und (b) R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, X NR¹⁰, NCONR¹¹R¹², S, SO, SO₂ oder O darstellt, R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Oxoalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine substituierte Aminoalkygruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Carbamoylalkygruppe, eine Alkylcarbamoylalkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen und Y eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt, in Formel (c) R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Trihalomethylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Carboxygruppe darstellt, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, k 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und A und B jeweils eine Gruppe darstellen, welche einen Benzolring, einen Thiophenring, einen Furanring, einen Imidazolring oder einen Pyrazolring über eine Doppelbindung bilden, unter der Voraussetzung, dass k + m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und in den Formeln (d) und (e) R⁴ wie zuvor definiert ist, G CH₂, S, O oder C=O darstellt, D CH oder N darstellt, p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, E und J jeweils eine Gruppe dar stellen, welche einen Benzolring oder einen Pyridinring über eine Doppelbindung bilden, und R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellen, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, unter der Voraussetzung, dass wenn α die Formel a) darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom ist, wenn α die Formel c) darstellt, und A und B jeweils Gruppen darstellen, die einen Benzolring über eine Doppelbindung bilden, R¹ und R² Wasserstoffatome sind, und wenn α die Formel d) oder e) darstellt, R¹ und R² Wasserstoffatome sind.
2. Eine Verbindung entsprechend dem zuvor erwähnten Punkt 1 gemäß Formel (1a):
worin R², R³, X und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
3. Eine Verbindung entsprechend dem zuvor erwähnten Punkt 2 gemäß Formel (1a-1):
worin X und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
4. Eine Verbindung entsprechend dem zuvor erwähnten Punkt 1 gemäß Formel (1b):
worin R², R³, X, Y und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
5. Eine Verbindung entsprechend dem zuvor erwähnten Punkt 4 gemäß Formel (1b-1):
worin X, Y und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
6. Eine Verbindung entsprechend dem zuvor erwähnten Punkt 1 gemäß Formel (1c):
worin R¹, R⁴, R⁵, A, B, k, m und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
7. Die Verbindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon gemäß dem zuvor erwähnten Punkt 6, wobei k + m 2 ist.
8. Die Verbindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon gemäß dem zuvor erwähnten Punkt 6 oder 7, wobei n 4 ist.
9. Eine Verbindung entsprechend Punkt 1 gemäß Formel (1d):
worin R⁴, G, D, E, J, p und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
10. Eine Verbindung entsprechend dem zuvor erwähnten Punkt 1 gemäß Formel (1e):
worin R⁴, R⁶, R⁷, D und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche zumindest eine der Verbindungen der zuvor erwähnten Punkte 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthält.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Geisteskrankheiten, welche zumindest eine der Verbindungen der zuvor erwähnten Punkte 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthält.
13. Eine Verbindung gemäß Formel (aQ):
worin Z NR¹³, NCONR¹¹R¹², SO oder SO₂ darstellt, R¹³ eine Carbamoylalkylgruppe, eine Alkylcarbamoylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Oxoalkylgruppe darstellt, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen, Q eine t-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe und/oder Benzylgruppe darstellt und R³ wie zuvor definiert ist, oder ein Salz davon.

Ausführungsform der Erfindung
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten in den Abschnitten, die die chemischen Substanzen und deren Herstellungsverfahren betreffen, der Ausdruck Halogenatom jeweils ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, der Ausdruck niederes Alkyl ein Methyl, Ethyl oder ähnliches geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl oder ein ähnliches verzweigtkettiges Alkyl oder eine Halogen-substituierte Verbindung davon; der Ausdruck Base zur Verwendung als Katalysator bedeutet Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Ähnliches. Außerdem bedeutet der Ausdruck Substituentengruppe eine Gruppe, bei der es sich nicht um ein Wasserstoffatom handelt.
In Formel (1) hat jedes Symbol folgende Bedeutung:
R¹ stellt ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl oder Aralkyl dar,
R² stellt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, Hydroxy, Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Acyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl (worin der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Nitro, Amino, substituiertes Amino (bevorzugt durch ein niederes Alkyl substituiertes Amino, wie Dimethylamino oder Diethylamino), Carbamoyl oder Alkylcarbamoyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) dar, und n ist eine Zahl von 2 bis 6.
In den Formeln (a) und (b) stellen
R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), X NR¹⁰, NCONR¹¹R¹², S, SO, SO₂ oder O, R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl, Alkenyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Oxoalkyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Aralkyl, Cyanoalkyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Hydroxyalkyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxyalkyl (wobei jeder Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Aminoalkyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), substituiertes Aminoalkyl (bevorzugt ein Alkylaminoalkyl, in dem jeder Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Dimethylaminoethyl), Alkoxycarbonylalkyl (wobei jeder Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Carbamoylalkyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl), Alkylcarbamoylalkyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Acyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Alkoxycarbonyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl, und Y Methylen oder Carbonyl dar.
In den Verbindungen gemäß der Formeln (aQ) oder (bQ), welche neue Zwischenprodukte unter Verbindungen darstellen, in denen die freie Valenz N der Gruppe gemäß Formel (a) oder (b) mit Q (bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe) substituiert ist, stellen R³ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, niederes Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Z NR¹³, NCONR¹¹R¹², SO oder SO₂, R¹³ Carbamoylalkyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Carbamoylmethyl oder Carbamoylethyl), Alkylcarbamoylalkyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Alkenyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl) oder Oxoalkyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie 2-Oxo-propyl), und R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl dar.
In Formel (c) stellen
R⁴ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, niederes Alkyl, Hydroxy, Cyano, Trihalomethyl (wobei das Halogenatom wie zuvor definiert ist und die drei Halogenatome gleich oder verschieden voneinander sein können, bevorzugt Trifluormethyl oder Ähnliches), Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Alkylthio (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio oder Ethylthio), Alkylsulfinyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkylsulfonyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxycarbonyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Sulfamoyl, Amino, substituiertes Amino (bevorzugt mit einem niederen Alkyl substituiertes Amino, wie Dimethylamino oder Diethylamino), Carbamoyl, Alkylcarbamoyl (bevorzugt ist der Alkylanteil ein niederes Alkyl, wie Dimethylcarbamoyl), Acyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl) oder Carboxy und
R⁵ ein Wasserstoffatom, niederes Alkyl, Hydroxy, Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Acyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl), Phenyl oder substituiertes Phenyl dar, und
k ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, unter der Voraussetzung, dass k + m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Insbesondere bildet das Stickstoffatom, welches an die Methylenkette bindet, einen fünf- bis siebengliedrigen Ring, bevorzugt einen sechsgliedrigen Ring, und der stickstoffhaltige Heteroring ist über seine Doppelbindung mit einem Benzolring, Thiopenring, Furanring, Imidazolring oder Pyrazolring, gebildet durch A und B, kondensiert, so dass Formel (c) insgesamt Indolinyl, Tetrahydroquinolyl, Tetrahydroisoquinolyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepinyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepinyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[d]azepinyl, 4,5,6,7-Tetrahydro[3,2-c]pyridyl, 4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridyl, 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridyl und Ähnliches darstellt. Bevorzugt ist n 4.
In den Formeln (d) und (e)
ist R⁴ wie in der zuvor erwähnten Formel (c) definiert und die gleiche Gruppe wünschenswert, stellen G CH₂, S, O oder C=O und D CH oder N dar, ist p eine ganze Zahl von 1 bis 3, stellen E und J jeweils eine Gruppe dar, welche einen Benzolring oder Pyridinring über eine Doppelbindung bildet, und stellen R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl, Hydroxy, Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Acyl (bevorzugt Acetyl oder Ähnliches), Phenyl oder substituiertes Phenyl (bevorzugt durch Halogen substituiertes Phenyl, wie Chlorphenyl oder Bromphenyl) dar.
In diesem Zusammenhang können in Formel (1) R², R³, R⁴ oder R⁵ alle samt Wasserstoffe auf dem Ring darstellen; wenn R², R³, R⁴ oder R⁵ Substituentengruppen sind, können sie auf jeglichem Wasserstoffatom auf dem Ring unabhängig voneinander substituiert sein, so dass keine Substitution vorliegt, oder eine oder mehrere Positionen durch gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sind.
Die Verbindungen, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden, werden durch die im Folgenden beschriebenen chemischen Syntheseverfahren hergestellt.
Die Verbindung gemäß Formel (1) (im Folgenden als "Verbindung (1) der Erfindung" bezeichnet) kann dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung gemäß Formel (5) [in der Formel ist α wie zuvor definiert] oder ein Salz davon, welches zuvor hergestellt wurde, mit einer Verbindung gemäß Formel (4) [in der Formel ist W ein Halogenatom, ein Alkylsulfonsäureesterrest, wie Methansulfonyloxy oder Ethansulfonyloxy, oder ein Arylsulfonsäureesterrest, wie Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, und R¹, R² und n sind wie zuvor definiert] (im Folgenden als "Verbindung (4)" bezeichnet, die durch andere Formeln dargestellten Verbindungen werden auf die gleiche Weise bezeichnet), welche zuvor hergestellt wurde, umgesetzt wird (Reaktionsformel 1).
Reaktionsformel 1
Die obige Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base ohne Lösungsmittel oder nach Verdünnung mit einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis Erwärmungstemperatur durchge führt. Zu Beispielen für das verwendete inerte Lösungsmittel zählen Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylethalketon, Acetonitril, Dimethylformamid und Ähnliches; zu Beispielen für die verwendete Base zählen Salze von Alkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Carbonate und Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und ähnliche Bicarbonate und Trialkylamine, Pyridinbasen und Ähnliches.
Die zuvor erwähnten Verbindungen (1a), (1a-1), (1b), (1b-1), (1c), (1d) und (1e) können durch geeignete Auswahl der jeweiligen Substituentengruppen der obigen Verbindungen (4) und (5) hergestellt werden.
Wenn R¹ ein Wasserstoffatom in der Verbindung (4) der zuvor erwähnten Reaktionsformel 1 ist, wird eine Verbindung (4-2) erhalten, indem eine Substitutionsreaktion des jeweiligen aromatischen Rings eines organischen Synthesematerials 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2-(1H)on [Verbindung (2-1)] durchgeführt wird, wodurch eine Verbindung (2-2) erhalten wird, welche dann mit einer Verbindung (3) [in Formel (3) sind W und n wie zuvor definiert] umgesetzt wird; oder die Verbindung (4-2) kann erhalten werden, indem eine Substitutionsreaktion des jeweiligen aromatischen Rings einer Verbindung (4-1), welche aus den Verbindungen (2-1) und (3) erhalten wurde (Reaktionsformel 2) durchgeführt wird. Außerdem kann die Substituentengruppe, welche auf dem aromatischen Ring eingeführt wurde, durch eine chemische Reaktion vor oder nach ihrer Reaktion mit Verbindung (5) in eine andere Substituentengruppe überführt werden.
Reaktionsformel 2
Wenn R¹ ein niederes Alkyl oder ein Aralkyl ist, kann ebenso die folgende Reaktionsstufe verwendet werden.
Benz[cd]indol-2(1H)on [Verbindung (2-0)] wird als Ausgangsmaterial verwendet und mit einer Verbindung (6) [in Formel (6) ist W wie zuvor definiert, und R ist eine niedere Alkylgruppe oder Aralkylgruppe] in Gegenwart einer Base umgesetzt, wodurch eine Verbindung (2-0-1) erhalten wird,
Dann wird die Verbindung (2-0-1) in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator umgesetzt, wodurch eine Verbindung (2-3) erhalten wird.
Wenn die Verbindung (2-3) anstelle der Verbindung (2-1) in der obigen Reaktionsformel 2 verwendet wird, kann eine Verbindung (4-3), in der R¹ in der Verbindung (4) R ist, oder eine Verbindung (4-4), in der R² eine Substituentengruppe ist, erhalten werden (Reaktionsformel 3).
Reaktionsformel 3
Es ist ebenso möglich, die Synthese der Verbindung (1) der Erfindung unter Verwendung folgender Verbindung (4-5) anstelle der Verbindung (4) der zuvor erwähnten Reaktionsformel 1 durchzuführen.
Die Verbindung (4-5) wird unter Verwendung eines Alkens, dargestellt durch CH₂=CH-(CH₂)_n-1-W [worin n und W wie zuvor definiert sind] oder q-(CH₂)_n-W [worin q eine geschützte Hydroxylgruppe ist, und n und W wie zuvor definiert sind] anstelle der Verbindung (3) in der zuvor erwähnten Reaktionsformel 2 oder 3 synthetisiert.
Die Verbindung (2-1-4) wird mit CH₂=CH-(CH₂)_n-1-W oder q-(CH₂)_n-W in Gegenwart einer Base umgesetzt und dann in eine Aldehydverbindung überführt, indem das Alken mit Osmiumtetraoxid und Natriumperiodat umgesetzt wird, oder in eine Aldehydverbindung gemäß Verbindung (4-5) überführt, indem beispielsweise eine Entfernung der Schutzgruppe und Oxidation von q durchgeführt wird; die gewünschte Verbindung (1) kann erhalten werden, indem eine reduktive Aminoalkylierungsreaktion der Aldehydverbindung mit einem sekundären Amin gemäß Verbindung (5) unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid durchgeführt wird.
Es ist wünschenswert, die Substituentengruppe R² in den aromatischen Ring durch eine allgemein bekannte aromatische elektrophile Substitutionsreaktion einzuführen. Zu Beispielen für die aromatische elektrophile Substitutionsreaktion zählen Halogenierung, Alkylierung basierend auf der Friedel-Crafts-Reaktion, Acylierung und Nitrierung.
In einem bevorzugten Beispiel der Halogenierung wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur in Kohlenstoffdisulfid, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Essigsäure, Wasser oder einem ähnlichen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Katalysators durchgeführt. Zu Beispielen für das verwendete Halogenierungsmittel zählen Fluor, Chlor, Brom und Iod, sowie 1-Fluorpyridiniumtrifurat, 1-Fluor-2,6-dichlorpyridinium und ähnliche unsubstituierte oder substituierte N-Fluorpyridiniumsalze, N-Fluor-N-propyl-p-toluolsulfonamid und ähnliche N-Fluor-N-alkyl-sulfonamide, N-Fluorbenzolsulfonimid und ähnliche N-Fluorsulfonimide, Natriumhypochlorit, N-Bromsuccinimid und Ähnliches.
Die Friedel-Craft-Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur in Kohlenstoffdisulfid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Nitrobenzol oder einem ähnlichen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Zu Beispielen für das verwendete Alkylierungsmittel zählen halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole und Propen und ähnliche Olefinverbindungen. Zu Beispielen für das verwendete Acylierungsmittel zählen Acetylchlorid, Propylchlorid und ähnliche Acylhalide sowie Essigsäureanhydrid und ähnliche Säureanhydride, und Essigsäure, Propionsäure und ähnliche Carbonsäuren. Alternativ wird ein Säurechloridderivat unter Verwendung von Oxalsäurechlorid, Triphosgen oder Ähnlichem erhalten und dann unter Verwendung von Wasser, Alkohol, Aminen und Ähnlichem hydrolisiert, um es in das jeweilige Carbonsäurederivat, Esterderivat und Amidderivat zu überführen. Zu Beispielen für den vorzugsweise verwendeten Katalysator zählen Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Borontrifluorid, Zinnchlorid, Zink chlorid und ähnliche Lewis-Säuren sowie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und ähnliche Protonsäuren.
In einem Nitrierungsbeispiel wird die Reaktion unter Verwendung von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure oder unter Verwendung von Salpetersäure in Wasser, Essigsäure oder Essigsäureanhydridlösung durchgeführt. Außerdem können Ethylnitrat und ähnliche Salpetersäureester, Acetylnitrat und ähnliche Mischsäuren und Nitroniumtetrafluorborat und ähnliche Nitroniumsalze verwendet werden.
Gegebenenfalls kann die in den aromatischen Ring eingeführte Substituentengruppe R² durch eine chemische Reaktion in eine andere Substituentengruppe überführt werden. Die Reaktion kann entweder vor der Reaktion mit der Verbindung (5) oder nach Beendigung der Reaktion mit der Verbindung (5) in der Reaktionsformel 1 durchgeführt werden, unter der Voraussetzung, dass sie keinen Einfluss auf die anderen funktionellen Gruppen, Strukturen und Ähnliches ausübt. Beispielsweise kann eine Acetylgruppe oder ähnliche Acylgruppe in die entsprechende Acyloxygruppe überführt werden, indem sie mit m-Chlorperbenzoesäure, Pertrifluoressigsäure oder einem ähnlichen Peroxid, ggf. in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder einem ähnlichen Säurekatalysator, umgesetzt wird, wodurch das Einfügen eines Sauerstoffatoms zwischen den aromatischen Ring und die Carbonylgruppe bewirkt wird. Danach kann die Acyloxygruppe in eine Alkoxygruppe überführt werden, indem die Acylgruppe durch Hydrolyse oder ein ähnliches Verfahren entfernt und dann mit Methyliodid oder einem ähnlichen Alkylierungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder einer ähnlichen Base umgesetzt wird. Ebenso kann eine Methoxycarbonylgruppe oder ähnliche Estergruppe in ein Carbamoylderivat, ein Amidderivat oder Ähnliches überführt werden, wenn es direkt oder nach seiner Hydrolyse in eine Carbonsäure mit Ammoniak, einem primären Amin, einem sekundä ren Amin oder Ähnlichem über einen aktiven Ester oder ein ähnliches reaktives Derivat umgesetzt wird.
In der zuvor erwähnten Reaktionsformel 2 gehört die Verbindung (3) zu einem so genannten Reaktionszwischenprodukt und ist allgemein erhältlich als ein synthetisches Reagenz oder wird aus Diolen gemäß der Formel HO-(CH₂)_n-OH [worin n wie zuvor definiert ist] synthetisiert. Das heißt, ein Diol wird als ein Dihalid erhalten, indem es mit Thionylchlorid oder Thionylbromid umgesetzt wird, oder als Disulfonat erhalten, indem es mit Methansulfonylchlorid oder einem ähnlichen Alkylsulfonsäurehalid oder Benzolsulfonylchlorid oder einem ähnlichen Arylsulfonsäurehalid umgesetzt wird. Als weiteres Beispiel für die Halogenierungsreaktion kann eine Halogenierung unter Verwendung von Kohlenstofftetrachlorid oder Kohlenstofftetrabromid in Gegenwart von Triphenylphosphin durchgeführt werden.
Als nächstes wird die Verbindung (5) (α-H), welche in der erwähnten Reaktionsformel 1 dargestellt ist, beschrieben.
Bei der Verbindung (5) handelt es sich um irgendeine Verbindung der Gruppen (a) bis (e), in der ein Wasserstoffatom auf dem N, welches eine freie Valenz aufweist, substituiert ist.
Im Folgenden wird eine Verbindung, in der ein Wasserstoffatom auf dem N mit der freien Valenz der Gruppe (a) substituiert ist, Verbindung (aH) genannt. Gleichermaßen werden die Verbindungen, in denen ein Wasserstoffatom auf dem N mit der freien Valenz der Gruppen (b) bis (e) substituiert ist, als Verbindungen (bH) bis (eH) bezeichnet.
Es wird die Verbindung (aH) beschrieben.
Wenn X entweder NR¹⁰ oder NCONR¹¹R¹² darstellt, kann die Verbindung unter Verwendung von kommerziell erhältlichen 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolen oder einem kommerziel erhältlichen Tryptaminderivat und Formaldehyd, beispielsweise durch eine Pictet-Spengler-Reaktion (z. B. Orga nic Reactions, 6, 151, 1951) erhalten werden. Ebenso können an der 9-Position modifizierte Produkte von 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, die daraus durch verschiedene chemische Reaktionen erhalten werden, verwendet werden. Zu Beispielen dafür zählen 9-Alkylderivate, 9-Acylderivate, 9-Carbamoylderivate, 9-Alkoxycarbonylderivate und Ähnliches.
Die zuvor erwähnten an der 9-Position modifizierten Produkte von 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol können durch Schützen der sekundären Aminogruppe an 2-Position von 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolen mit einer üblicherweise verwendeten Schutzgruppe, Durchführen einen Alkylierung, Acylierung oder ähnlichen chemischen Reaktion und anschließende Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden. Es ist wünschenswert, dass die verwendete Schutzgruppe unter Alkylierungs-, Acylierungs- und ähnlichen chemischen Reaktionsbedingungen stabil ist und leicht entfernt werden kann; zu Beispielen dafür zählen t-Butoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonylgruppen oder ähnliche Carbamate sowie Benzylgruppen und Ähnliches.
Als ein Beispiel für die Synthese des zuvor erwähnten an 9-Position modifizierten Produkts von 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol ist es wünschenswert, die Reaktion des an der Aminogruppe an 2-Position geschützten 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolderivats innerhalb eines Bereichs von niedriger Temperatur bis Erwärmungstemperatur in Gegenwart von Natriumhydrid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder einer ähnlichen starken Base nach Verdünnung mit Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel durchzuführen. Zu Beispielen für das verwendete Alkylierungsmittel zählen Methyliodid, Ethylbromid, Allylbromid oder ein ähnliches geradkettiges Alkylhalid oder verzweigtkettiges Alkenylhalid und Isopropylbromid, Isobutylbromid oder ein ähnliches verzweigtkettiges Alkylhalid so wie Chlormethylmethylether, Bromacetonitril, Benzylbromid, Bromacetamid, Methylbromacetat, 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin und Ähnliches; zu Beispielen für das verwendete Acylierungsmittel zählen Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid oder ähnliche Acylhalide sowie Dimethylcarbamoylchlorid, Diethylcarbamoylchlorid, Methylchlorformat, Ethylchlorformat und Ähnliches.
Außerdem können das 9-Carbamoylderivat und 9-Alkoxycarbonylderivat von 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol ebenso synthetisiert werden, indem die Verbindung Chlorformylierung mit Triphosgen unterzogen und dann mit Ammoniak, Methylamin und ähnlichen Aminen oder Methanol, Ethanol und ähnlichen Alkoholen in Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder einer ähnlichen starken Base umgesetzt wird.
Wenn X S, SO, SO₂ oder O ist, kann die Verbindung (aH) ebenso durch ein allgemein bekanntes Verfahren synthetisiert werden. Beispielsweise kann 3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin über eine Zyklisierung, Amidierung, Amidreduktion und Piclet-Spengler-Zyklisierung aus 4-(Phenylthio)acetessigsäureethylester, welcher aus einem substituierten oder unsubstituierten Thiophenol und 4-Chloracetessigsäureethylester erhalten wird, synthetisiert werden (J. Heterocyclic Chem., 16, 1321, 1979). Außerdem kann es in ein Sulfoxidderivat oder ein Sulfonderivat durch Oxidieren des Schwefelatoms an 9-Position überführt werden. Beispielsweise können 3,4-Dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin oder 3,4-Dihydro-9,9-dioxo-9-λ⁶-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin durch Schützen der Aminogruppe an 2-Position von 3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin mit einer t-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe oder ähnlichen Schutzgruppe und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe durch die selektive Oxidation des Schwefelsatoms mit m-Chlorperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid erhalten werden. Andererseits kann 3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]pyridin beispielsweise über Nitrilreduktion, Formamidierung, Zyklisierung und Iminreduktion von 3-Cyanomethylbenzo[b]furan, welches aus 3-(2H)-Benzo[b]furanon und Diethylcyanomethylphosphat erhalten wird, synthetisiert werden (JP-A-63-22581; die hierin verwendete Bezeichnung "JP-A" bedeutet eine ungeprüfte veröffentlichte Japanische Patentanmeldung).
Bei der Verbindung (aQ) (Q ist ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe) als neues Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung (1) der Erfindung ist das zuvor erwähnte X Z; sie kann auf die gleiche Weise wie oben beschrieben synthetisiert werden.
Als nächstes wird die Verbindung (bH) beschrieben.
Wenn X O und Y Methylen ist, kann die Synthese mit einem allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Das heißt, wie in Reaktionsformel 4 dargestellt, die primäre Aminogruppe eines Benzoxazinderivats (7) (Gupta, S. P. et al., Synthesis, 9, 660, 1974) wird mit einer Benzyloxycarbonylgruppe oder einer ähnlichen geeigneten Schutzgruppe (Q) geschützt, wodurch eine Verbindung (8) erhalten wird; dann kann eine Verbindung (bH-1) über ein chloracetyliertes Derivat (9), seine Zyklisierung zu einem Pyrazinobenzoxazinderivat (10), eine Verbindung (11) durch Amidreduktion und Entfernen der Schutzgruppe (Q) synthetisiert werden. (E. W. Baxter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 763, 1997).
Ebenso kann, wenn X S, CO oder SO₂ und Y Methylen sind, 1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin gemäß des in Reaktionsformel 4 dargestellten Verfahrens aus einer allgemein bekannten Verbindung 3,4-Dihydro-3-aminomethyl-2H-1,4-benzthiazin synthetisiert (P. Melloni et al., J. Heterocyclic Chem., 20, 139, 1983) und ein Sulfoxiderivat und ein Sulfonderivat der Verbindung (bH) durch Entfernen der Schutzgruppe des Schwefelatoms an 6-Position der Verbindung (11) durch dessen selektive Oxidation mit m-Chloroperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid erhalten werden.
Reaktionsformel 4
Wenn X NR¹⁰ oder NCONR¹¹R¹² und Y Carbonyl oder Methylen sind, kann die Verbindung (bH) ebenso aus einer allgemein bekannten Verbindung 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-onderivat oder 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalinderivat (JP-A-52-114000) durch Durchführen einer Alkylierung, Acylierung oder ähnlichen chemischen Modifikationen synthetisiert werden. Beispielsweise kann eine Alkylgruppe in den Amidostickstoff eingeführt werden, indem eine Verbindung, in der die 3-Position von 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-on mit einer Benzyloxycarbonylgruppe oder ähnlichen geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, mit Methyliodid, Ethylbromid oder einem ähnlichen Alkylierungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid oder einer ähnlichen Base umgesetzt wird. Ebenso kann die Verbindung (bH) als ein an 6-Position modifiziertes Produkt erhalten werden, indem eine Verbindung, in der die 3-Position von 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin mit einer Benzyloxycarbonylgruppe oder ähnlichen geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, mit Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid oder einem ähnlichen Acylhalid und Trifluoressigsäureanhydrid, Dimethylcarbamoylchlorid, Diethylcarbamoylchlorid, Methylchlorformat, Ethylchlorformat oder einem ähnlichen Acylierungsmittel in Gegenwart von Triethylamin oder einer ähnlichen Base umgesetzt wird.
Die Verbindung (bQ) (Q ist ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe) ist ein neues Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung (1) der Erfindung, wobei das zuvor erwähnte X Z ist, und kann auf die gleiche Weise wie oben beschrieben synthetisiert werden.
Als nächstes wird das Verfahren zur Synthese der Verbindung (cH), welches ein Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung (1) der Erfindung ist, detailliert beschrieben.
Wenn ein Benzolring durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des stickstoffhaltigen Heterorings und die Gruppen A und B, welche an dessen konstituierende Kohlenstoffatome binden, gebildet wird, und wenn k + m 3 ist, kann sie aus einer allgemein bekannten Verbindung 2,3,4,5-Tetrahydro-benzo[c]azepin-1-on oder 1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on erhalten werden [Tetrahedron, 49, 1807, 1993].
Wenn ein Thiopenring durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des stickstoffhaltigen Heterorings und die Gruppen A und B, welche an seine konstituierenden Kohlenstoffatome binden, gebildet wird, können verschiedene Derivate der Verbindung (cH) aus einer allgemein bekannten Verbindung 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pydridin-2-carbonsäure [JP-A-5-60836], 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2-carbonsäure oder 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepin-2-carbonsäure synthetisiert werden [WO 94/21599].
Wenn ein Furanring durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des stickstoffhaltigen Heterorings und die Gruppen A und B, welche an seine konstituierenden Kohlenstoffatome binden, gebildet wird, können ebenso verschiedene Derivate der Verbindung (cH) aus einer allgemein bekannten Verbindung, wie 4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin, 4,5,6,7-Tetrahydrofuro-[2,3-c]pyridin, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-furo[2,3-c]azepin oder 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-furo[2,3-d]azepin synthetisiert werden [JP-A-9-118681].
Wenn ein Pyrazolring durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des stickstoffhaltigen Heterorings und die Gruppen A und B, welche an seine konstituierenden Kohlenstoffatome binden, gebildet wird, und wenn ebenso k 0 ist, kann die Verbindung ebenso durch ein allgemein bekanntes Verfahren synthetisiert werden. Das heißt, wie in der folgenden Reaktionsformel 5 dargestellt, die Verbindung (cH-1) (eine Verbindung, in der Q¹ der Verbindung (cQ-1) H ist) kann synthetisiert werden, indem zunächst eine Verbindung (13) erhalten wird, indem ein geschütztes keto-zyklisches Amin (12) [worin Q¹ Benzyl oder eine ähnliche Schutzgruppe ist, und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist] mit einer überschüssigen Menge an N,N-Dialkylformamidodimethylacetalderivat üblicherweise bei 50°C bis 150°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 10 Stunden umgesetzt wird, anschließend die Verbindung (cQ-1) durch Kondensieren der Verbindung (13) mit 1 bis 5 Äquivalenten Hydrazin oder einem niederen Alkylhydrazin üblicherweise bei 20°C bis 100°C für 10 Minuten bis 30 Stunden unter Verwendung von Methanol oder einem ähnlichen niederen Alkohol als Lösungsmittel erhalten und dann die Schutzgruppe entfernt wird [JP-A-6-73056].
Reaktionsformel 5
In dem obigen Syntheseverfahren der Verbindung (cH) können die Substituentengruppen R⁴ und R⁵ der Verbindung (cH) wahlweise aus solchen ausgewählt werden, die auf dem Ring einer als Material verwendeten Verbindung vorliegen, unter der Voraussetzung, dass sie die obigen Reaktionen nicht behindern; diese Substituentengruppen können nach der Synthese der Verbindung (cH) substituiert werden. Zu typischen Beispielen zählen für R⁴ ein Halogenatom, niederes Alkyl, Hydroxy, Cyano, Trihalomethyl (worin das Halogen ein Atom wie zuvor definiert ist und die drei Halogenatome gleich oder verschieden voneinander sein können, bevorzugt Trifluormethyl oder Ähnliches), Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Alkylthio (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio oder Ethylthio), Alkylsulfinyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkylsulfonyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxycarbonyl (wobei der Alkylanteil bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), Sulfamoyl, Amino, substituiertes Amino (bevorzugt ein Amino substituiert durch ein niederes Alkyl, wie Dimethylamino oder Diethylamino), Carbamoyl, Alkylcarbamoyl (bevorzugt ist der Alkylanteil ein niederes Alkyl, wie Dimethylcarbamoyl), Acyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl) und Carboxy, und für R⁵ ein Wasserstoffatom, niederes Alkyl, Hydroxy, Alkoxy (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), Acyl (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl), Phenyl und substituiertes Phenyl.
Die sekundären Amine gemäß der Verbindung (cH) sind im Folgenden beispielhaft aufgeführt.
Indolin,
2-Methylindolin,
2,3-Dimethylindolin,
1,2,3,4-Tetrahydroquinolin,
6-Fluor-1,2,3,4,-tetrahydro-2-methylquinolin,
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin,
6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin,
6,7-Dihydroxy-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolin,
6,7-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-methylisoquinolin,
1-[5-Chlor-2-(methylamino)-phenyl]1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolin,
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepin,
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepin,
5-Phenyl-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin,
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin,
2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
2,3-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure,
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäuremethylester,
2-Carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
2-Dimethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin,
4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
und Ähnliches.
Als nächstes wird das Verfahren zur Synthese der Verbindungen (dH) und (eH) als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindung (1) der Erfindung detailliert beschrieben.
Bei der Verbindung (dH) wird ein Keton einer entsprechenden Verbindung [worin R⁴, G, E, J und p wie zuvor definiert sind] in die Alkoholform einer Verbindung (15) überführt, indem sie mit Natriumborhydrid reduziert wird (Reaktionsformel 6).
Reaktionsformel 6
Als nächstes wird die Verbindung (15) in eine Verbindung (16) überführt, indem sie unter Verwendung von Thionylchlorid chloriert wird (Reaktionsformel 7).
Reaktionsformel 7
Die Verbindung (16) wird mit einer Verbindung (17) N-t-Butoxycarbonylpiperazin in Gegenwart einer Base zum Erhalt einer Verbindung (18) kondensiert (Reaktionsformel 8).
Reaktionsformel 8
Dann wird die Verbindung (18) einer De-t-butoxycarbonylierung unter sauren Bedingungen unterworfen, wodurch eine Verbindung (dH-1) synthetisiert wird (Reaktionsformel 9).
Reaktionsformel 9
Als weiteres Beispiel für die Synthese der Verbindung (dH) wird zunächst 4-Brompyridin als Verbindung (19) mit der entsprechenden Ketonverbindung (14) in Ether unter Verwendung von n-Butyllithium umgesetzt, wodurch eine Verbindung (20) erhalten wird (Reaktionsformel 10).
Reaktionsformel 10
Durch Reduzieren der Verbindung (20) in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator wird eine Verbindung (dH-2) synthetisiert (Reaktionsformel 11).
Reaktionsformel 11
Bei der Verbindung (eH) wird eine Verbindung (21) [worin y ein Halogenatom ist, und R⁴, R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind] mit der Verbindung (17) N-t-Butoxycarbonylpiperazin in Gegenwart einer Base zum Erhalt einer Verbindung (22) kondensiert.
Reaktionsformel 12
Danach wird die Verbindung (22) De-t-butoxycarbonylierung unter sauren Bedingungen unterzogen, wodurch eine Verbindung (eH-1) synthetisiert wird (Reaktionsformel 13).
Reaktionsformel 13
Als weiteres Beispiel für die Synthese der Verbindung (eH) wird zunächst 4-Brompyridin als Verbindung (19) mit einem entsprechenden Keton gemäß Verbindung (23) [worin R⁴ wie zuvor definiert ist, und R⁸ ein niederes Alkyl, Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe ist] in Ether unter Verwendung von n-Butyllithium zum Erhalt einer Verbindung (24) umgesetzt (Reaktionsformel 14).
Reaktionsformel 14
Durch Reduzieren der Verbindung (24) in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator wird eine Verbindung (eH-2) synthetisiert (Reaktionsformel 15).
Reaktionsformel 15
Durch weiteres Reduzieren der Verbindung (eH-2) in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff als Katalysator wird eine Verbindung (eH-3) synthetisiert (Reaktionsformel 16).
Reaktionsformel 16
Wie in der Reaktionsformel 6 dargestellt, kann die Verbindung (14) in die Verbindung (15) unter Verwendung von Natriumborhydrid überführt werden. Diese Reaktion wird im Allgemeinen nach Verdünnen mit einem Alkohol oder Wasser durchgeführt und findet im Bereich von Raumtemperatur bis Erwärmungstemperatur statt. Zu Beispielen für den verwendeten Alkohol zählen Methanol, Ethanol und Ähnliches.
Wie in der obigen Reaktionsformel 7 dargestellt, wird die Verbindung (16) durch Chlorieren der Verbindung (15) unter Verwendung von Thionylchlorid erhalten. Diese Reaktion wird ohne Lösungsmittel oder durch Verdünnen mit einem chlorierten Lösungsmittel oder einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt. Zu Beispielen für das verwendete Lösungsmittel zählen Dichlormethan oder Chloroform als chloriertes Lösungsmittel und Benzol, Toluol oder Ähnliches als aromatisches Lösungsmittel.
Wie in den obigen Reaktionsformeln 8 und 12 dargestellt, wird die Verbindung (16) oder (21) in die gewünschte Verbindung (18) oder (22) überführt, indem sie mit der Verbindung (17) N-t-Butoxycarbonylpiperazin umgesetzt wird. Diese Reaktion wird ohne Lösungsmittel oder nach Verdünnung mit einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und findet in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit einer katalytisch wirksamen Menge an Kaliumiodid oder Natriumiodid und innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis Erwärmungstemperatur statt. Zu Beispielen für das verwendete inerte Lösungsmittel zählen Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Methylethylketon und Ähnliches; zu Beispielen für die verwendete Base zählen Salze von Alkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Carbonate, und Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und ähnliche Bicarbonate, und Trialkylamine, Pyridinbasen und Ähnliches; ebenso kann das als Materialsubstanz verwendete sekundäre A min selbst als Base dienen, wenn es in überschüssiger Menge verwendet wird.
Wie in den obigen Reaktionsformeln 9 und 13 dargestellt, kann die Verbindung (18) oder (22) in die Verbindung (dH-1) oder (eH-1) überführt werden, indem die t-Butoxycarbonylgruppe unter sauren Bedingungen entfernt wird. Zu Beispielen für die verwendete Säure zählen Salzsäure, Trifluoressigsäure und Ähnliches.
Wie in den obigen Reaktionsformeln 10 und 14 dargestellt, kann die Verbindung (19) in die Verbindung (20) oder (24) überführt werden, indem sie mit der Verbindung (14) oder (23) unter Verwendung von n-Butyllithium umgesetzt wird. Die Reaktion wird nach Verdünnung mit einem Etherlösungsmittel durchgeführt und findet in einem Bereich von –78°C bis Raumtemperatur statt. Zu Beispielen für das verwendete Etherlösungsmittel zählen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Ähnliches.
Wie in den obigen Reaktionsformeln 11 und 15 dargestellt, kann die Verbindung (20) oder (24) in die Verbindung (dH-2) oder (eH-2) durch ihre katalytische Wasserstoffreduktion in Gegenwart von Platinoxid überführt werden. Wie in der obigen Reaktionsformel 16 dargestellt, wird die Verbindung (eH-3) aus der Verbindung (eH-2) durch ihre katalytische Wasserstoffreduktion in Gegenwart von Pd-C erhalten.
Diese Reaktionen werden nach Verdünnung mit einem polaren Lösungsmittel oder einem nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt und finden bei Normaldruck oder unter Kompression statt. Zu Beispielen für das verwendete Lösungsmittel zählen Wasser, ein Alkohol oder Essigsäure als polares Lösungsmittel und Ether, Benzol, Hexan oder Ähnliches als nicht polares Lösungsmittel.
In dem zuvor dargestellten Syntheseverfahren der Verbindung (dH) oder (eH) können die Substituentengruppen R⁴, R⁶ und R⁷ wahlweise aus denen ausgewählt werden, die auf dem Benzol- und Pyridinring der als Material verwendeten Verbindungen (14), (21) oder (23) vorliegen, unter der Voraussetzung, dass sie die obigen Reaktionen nicht behindern.
Im Folgenden werden Beispiele für die Verbindung (14) als Synthesematerial-Keton der Verbindung (dH) gegeben.
1-Indanon,
6-Methyl-1-indanon,
4-Methyl-1-indanon,
5-Fluor-1-indanon,
5-Chlor-1-indanon,
5-Brom-1-indanon,
4-Hydroxy-1-indanon,
4-Methoxy-1-indanon,
5-Methoxy-1-indanon,
6-Methoxy-1-indanon,
α-Tetralon,
5-Hydroxy-1-tetralon,
5-Methoxy-1-tetralon,
6-Methoxy-1-tetralon,
7-Methoxy-1-tetralon,
1-Benzosuberon,
8-Fluor-1-benzosuberon,
4-Chromanon,
Thiochromanon-4-on,
6-Fluor-4-chromanon,
6-Methyl-4-chromanon,
6-Chlor-4-chromanon.
Im Folgenden werden Beispiele für die Verbindung (21) als Synthesematerial-Halid der Verbindung (eH) gegeben.
Benzylchlorid,
Benzylbromid,
(1-Bromethyl)benzol,
2-Fluorbenzylchlorid,
2-Chlorbenzylchlorid,
2-Chlorbenzylbromid,
2-Brombenzylbromid,
2-Methylbenzylbromid,
2-Methylbenzylchlorid,
3-Fluorbenzylchlorid,
4-Fluorbenzylbromid,
4-Fluorbenzylchlorid,
3-Fluorbenzylbromid,
3-Chlorbenzylchlorid,
4-Chlorbenzylchlorid,
3-Chlorbenzylbromid,
3-Brombenzylchlorid,
3-Brombenzylbromid,
4-Brombenzylbromid,
3-Methylbenzylchlorid,
3-Methylbenzylbromid,
4-Methylbenzylchlorid,
4-Methylbenzylbromid,
4-t-Butylbenzylbromid,
2-Trifluormethylbenzylchlorid,
2-Trifluormethylbenzylbromid,
4-Trifluormethylbenzylchlorid,
4-Trifluormethylbenzylbromid,
4-Vinylbenzylchlorid,
Chlordiphenylmethan,
Bromdiphenylmethan,
Triphenylmethylchlorid,
Triphenylmethylbromid,
Chlor(4-chlorphenyl)-phenylmethan,
Chlorobis(4-fluorphenyl)-methan.
Im Folgenden werden Beispiele für die Verbindung (23) als Synthesematerial-Keton der Verbindung (eH) gegeben.
Acetophenon,
Propiophenon,
Butyrophenon,
Isobutyrophenon,
Valerophenon,
2,2-Dimethylpropiophenon,
4'-Methylpropiophenon,
3'-Methylacetophenon,
4'-Methylacetophenon,
4'-Ethylacetophenon,
4'-Butylacetophenon,
2'-Methoxyacetophenon,
3'-Methoxyacetophenon,
3'-(Trifluormethoxy)-acetophenon,
4'-(Trifluormethoxy)-acetophenon,
4'-Ethoxyacetophenon,
2'-Nitroacetophenon,
4'-Nitroacetophenon,
Benzophenon,
2-Methylbenzophenon,
3-Methylbenzophenon,
4-Methylbenzophenon,
4-Benzobiphenyl,
2,4-Diphenylbenzophenon,
2,5-Diphenylbenzophenon,
3,4-Diphenylbenzophenon,
3-(Trifluormethyl)-benzophenon,
4-(Trifluormethyl)-benzophenon,
3,3'-Bis(trifluormethyl)-benzophenon,
3,4'-Bis(trifluormethyl)-benzophenon,
4-Methoxybenzophenon,
3,3'-Dinitrobenzophenon.
Bei der Synthese der Verbindung (1) der Erfindung wird die Reinigung einer Verbindung von Interesse aus der Reaktionsmischung durch Anwenden üblicher Verfahren auf dem Gebiet der chemischen Synthese, das heißt, durch Durchführen von Trennungsextraktion des Reaktionsprodukts zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, welches sich nicht mit Wasser mischt, wie Benzol, Toluol, Ethylacatat, Butylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan oder Ähnliches, und anschließendes Durchführen von Konzentration, Kristallisation und Ähnlichem erreicht. Ebenso kann gegebenenfalls fraktionelle Reinigung, beispielsweise durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxid, Silicagel, Adsorptionsharz oder Ähnlichem, durchgeführt werden.
Als Amin existiert die Verbindung (1) der Erfindung als Base. Folglich bildet sie ein Salz mit einer Anzahl anorganischer und organischer Säuren; diese Eigenschaft wird bei der Herstellung der reinen Substanz und ihrer vorläufigen Formen als pharmazeutische Präparationen verwendet. Das heißt, in ihrem Herstellungsverfahren ermöglicht das Sauermachen der Verbindung ihre Löslichkeit und Extraktionsreinigung in Wasser oder einem ähnlichen polaren Lösungsmittel, so dass sie als Salz mit den gewünschten physikochemischen Eigenschaft isoliert werden und bei Anwendung in pharmazeutischen Präparationen ein pharmakologisch geeignetes Salz bilden kann. Zu Beispielen für das gebildete Salz zählen Säureadditionssalze mit Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnlichen anorganischen Säuren oder mit aliphatischen Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Hydroxyalkansäuren, Hydroxyalkandisäuren, Aminosäuren und Ähnlichem, sowie Salze von aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und ähnlichen nicht toxischen organischen Säuren. Zu Beispielen für derartige Säureadditionssalze zählen Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Propionat, Tartrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Phthalat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Lactat, Malat, Glycolat und Ähnliches.
Diese oben beschriebenen Säureadditionssalze sind ebenso als pharmakologisch geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen bedeutsam, und es scheint, dass sie Vorteile als pharmazeutische Zusammensetzungen in Hinblick auf die Herstellung von Medikamenten und die Dispersions- und Absorptionsfähigkeiten bei Verabreichung an den menschlichen Körper aufweisen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält, kann einem Menschen oder einem Tier durch orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung (z. B. intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, rektale Verabreichung oder perkutane Absorption) verabreicht werden. Somit kann die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält, in geeignete Dosierungsformen in Abhängigkeit des jeweiligen Verabreichungswegs formuliert werden.
Zu Beispielen für die Verabreichungsformen zählen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe und ähnliche als orale Präparationen und intravenöse, intramuskuläre und ähnliche Injektionen, rektale Verabreichungspräparationen, ölige Suppositorien, wässrige Suppositorien und Ähnliches als parenterale Präparationen.
Jede dieser verschiedenen Präparationen kann auf gewöhnlichem Weg unter Verwendung von üblicherweise verwendeten Füllstoffen, Trennmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, Farbmitteln und Ähnlichem hergestellt werden.
Lactose, Glukose, Maisstärke, Sorbitol, kristalline Cellulose und Ähnliches seien beispielhaft als Füllstoffe genannt; Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Ähnliches seien als Trennmittel genannt; Dimethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummiarabikum, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Ähnli ches seien beispielhaft als Bindemittel genannt; und Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, gehärtetes Pflanzenöl und Ähnliches seien als Schmiermittel genannt. Außerdem können die zuvor erwähnten Injektionen hergestellt werden, indem gegebenenfalls zusätzlich ein Puffer, ein pH-Einstellungsmittel, ein Stabilisierungsmittel und Ähnliches dazugegeben werden.
Obwohl die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung in Abhängigkeit ihrer Dosierungsformen variiert, kann sie in einer Menge von gewöhnlich 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet werden. Ihre Dosis wird fallabhängig unter Berücksichtigung des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, Krankheitsverlaufs, Grads der Symptome und Ähnlichem des Patienten bestimmt, liegt im Allgemeinen jedoch innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt 0,1 bis 30 mg pro Tag bei einem Erwachsenen, wobei die tägliche Dosis einmal täglich oder durch Aufteilen in mehrere Dosen pro Tag verabreicht werden kann.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die Erfindung wird im Folgenden detailliert durch folgende Erfindungs- und Testbeispiele beschrieben; die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt. In der folgenden Beschreibung bedeuten die Bezeichnung "die erfindungsgemäße Verbindung" die Verbindung (1) der Erfindung und die Bezeichnung "erfindungsgemäßes Zwischenprodukt" die Verbindung (aQ) oder (bQ).
Beispiele:
1. Synthesebeispiele für die Verbindung (1) der Erfindung mit der Gruppe (a) und deren Produktionszwischenprodukte
Synthesebeispiel 1a (erfindungsgemäße Verbindung) 2-a[4-(2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Eine 168-mg (0,98 mmol)-Portion 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol und 269 mg (1,96 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu 3 ml DMF-Lösung, enthaltend 150 mg (0,49 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indo-2-on, gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton rekristallisiert, wodurch 98 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (48% Ausbeute). Ein durch Konzentrieren der Mutterflüssigkeit erhaltenes öliges Material wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (30 cc; Eluierung durch Chloroform-Methanol = 15:1) gereinigt, wodurch 73 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (38% Ausbeute).
¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,07 (1H, m), 1,27 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,87 (3H, m), 2,05 (1H, ddd), 2,19 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,64 (1H, ddd), 2,78–2,90 (5H, m), 3,63 (2H, s), 6,69 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,95 (1H, t), 7,02 (1H, t), 7,11 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,85 (1H, s).
Massenspektrum TSP m/z 400 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 2a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[3-(2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-propyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das im Synthesebeispiel 1a beschriebene Verfahren wurden 238 mg (91% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 200 mg (0,68 mmol) 2a-(3-Brompropyl)-2a-3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on und 234 mg (1,36 mmol) 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37 (2H, m), 1,61 (3H, m), 1,88 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,48 (2H, t), 2,63 (1H, m), 2,74 (2H, s), 2,83 (1H, m), 3,51 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,08 (3H, m), 7,27 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,61 (1H, br s), 7,78 (1H, br s). Massenspektrum TSP m/z 386 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 3a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(6-Methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Eine 295-mg (1,46 mmol)-Portion 6-Methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol und 404 mg (2,91 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu 7 ml DMF-Lösung, enthaltend 300 mg (0,97 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on, gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Öl durch Silicagel-Säulenchromatographie (80 cc; Eluierung durch Chloroform-Methanol = 15:1) gereinigt und aus Aceton-Diisopropylether rekristallisiert, wodurch 369 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (88% Ausbeute).
¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,06 (1H, m), 1,28 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,86 (3H, m), 2,05 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,64 (1H, ddd), 2,75–2,86 (5H, m), 3,60 (2H, s), 3,80 (3H, s), 6,69 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,12 (2H, m). Massenspektrum TSP m/z 430 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 4a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(6-Hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Eine 1,3-mg-Portion Dichlormethanlösung, enthaltend 68 mg (0,16 mmol) 2a-[4-(6-Methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on, wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0,2 ml Dichlormethanlösung, enthaltend 45 μl (0,48 mmol Borontribromid, gemischt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit einer Lösung aus Chloroform-Methanol = 5:1 extrahiert und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol-Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 20 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (30% Ausbeute).
¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,07 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,88 (3H, m), 2,05 (1H, ddd), 2,19 (1H, m), 2,59 (2H, m), 2,75 (3H, m), 2,89 (3H, m), 3,69 (2H, s), 6,61 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 6,78 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,87 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 416 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 5a (erfindungsgemäße Verbindung) 6-Brom-2a-[4-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Eine 31-mg-(0,18 mmol)-Portion 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol und 62 mg (0,54 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu 1 ml DMF-Lösung, enthaltend 58 mg (0,15 mmol) 6-Brom-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on, gegeben
und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton-Diisopropylether rekristallisiert, wodurch 50 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (70% Ausbeute).
¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,08 (1H, m), 1,28 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,84–1,95 (3H, m), 2,07 (1H, ddd), 2,21 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,72–2,82 (6H, m), 3,63 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,95 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,35 (2H, m). Massenspektrum TSP m/z 478, 480 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 6a 2-t-Butoxycarbonyl-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Eine 66-mg (1,65 mmol)-Portion Natriumhydrid wurde zu 10 ml DMF-Lösung, enthaltend 300 mg (1,10 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, gegeben und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt; dann wurden 103 μl (1,65 mmol) Methyliodid dazugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das entstandene Öl durch Silicagel-Säulenchromatographie (60 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:5) gereinigt, wodurch 200 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (63% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,42 (9H, s), 2,68 (2H, br s), 3,45 (3H, s), 3,70 (2H, br, s), 4,50 (2H, br s), 6,98 (1H, m), 7,07 (1H, m), 7,13 (1H, d), 7,36 (1H, d).
Synthesebeispiel 7a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine 1-ml-Portion Anisol und 0,7 ml Trifluoressigsäure wurden zu 7 ml Dichlormethanlösung, enthaltend eine 200-mg (0,70 mmol)-Portion 2-t-Butoxycarbonyl-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, gegeben und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton-Diisopropylether rekristallisiert, wodurch 9-Methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol quantitativ als Trifluoracetat erhalten wurde.
(2) 71 mg (57% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung wurden durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren aus 80 mg (0,43 mmol) 9-Methyl-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 93 mg (0,30 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,84 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,62 (1H, ddd), 2,75–2,87 (5H, m), 3,53 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,02–7,15 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,76 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 414 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 8a 2-t-Butoxycarbonyl-9-acetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
245 mg (71% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung wurden durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren aus 300 mg (1,10 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 53 mg (1,32 mmol) Natriumhydrid und 94 μl (1,32 mmol) Acetylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,74 (5H, br s), 3,74 (2H, br s), 4,89 (2H, br s), 7,27 (3H, m), 7,44 (1H, m).
Synthesebeispiel 9a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Acetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurde 9-Acetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol quantitativ als Trifluoracetat aus 244 mg (0,78 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-acetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 73 mg (56% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 80 mg (0,30 mmol) 9-Acetyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 92 mg (0,37 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,83 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,58–2,76 (8H, m), 2,83 (1H, m), 3,88 (2H, br s), 6,67 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,08 (1H, t), 7,24 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,55 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 442 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 10a 2-t-Butoxycarbonyl-9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 217 mg (54% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 300 mg (1,10 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 66 mg (1,65 mmol) Natriumhydrid und 197 μl (1,65 mmol) Benzylbromid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,48 (9H, s), 2,83 (2H, br s), 3,74 (2H, br s), 4,52 (2H, br s), 5,21 (2H, s), 7,01–7,35 (8H, m), 7,52 (1H, d).
Synthesebeispiel 11a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 143 mg (91% Ausbeute) 9-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol als Trifluoracetat aus 217 mg (0,60 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 74 mg (49% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 100 mg (0,38 mmol) 9-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 94 mg (0,30 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,05 (1H, m), 1,25–1,49 (4H, m), 1,80 (3H, ml), 2,07 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,60 (1H, ddd), 2,80 (5H, m), 3,52 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,76 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,07 (2H, m), 7,20 (5H, m), 7,48 (1H, d), 8,41 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 490 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 12a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-dimethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 434 mg (86% Ausbeute) der in der Überschrift genann ten Verbindung aus 400 mg (1,47 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 70 mg (1,76 mmol) Natriumhydrid und 162 μl (1,65 mmol) N,N-Dimethylcarbamoylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,77 (2H, br s), 3,05 (6H, s), 3,77 (2H, br s), 4,70 (2H, br s), 7,15–7,27 (3H, m), 7,45 (1H, d).
Synthesebeispiel 13a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Dimethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-4H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine 434-mg(1,26 mmol)-Portion 2-t-Butoxycarbonyl-9-dimethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol wurde in 10 ml Methanol gelöst; die Lösung wurde mit 1 ml 10%igem Salzsäure-Methanol gemischt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand aus Methanol-Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 291 mg (82% Ausbeute) 9-Dimethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolhydrochlorid erhalten wurden.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 255 mg (90% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 220 mg (0,79 mmol) 9-Dimethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolhydrochlorid, welches in der obigen Stufe 1 erhalten wurde, und 186 mg (0,60 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,07 (1H, m), 1,32 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,83 (3H, m), 2,08 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,60 (1H, ddd), 2,75–2,85 (5H, m), 3,01 (6H, s), 3,70 (2H, br s), 6,65 (1H, d), 6,75 (1H, d), 7,06 (2H, t), 7,10–7,21 (3H, m), 7,41 (1H, d), 8,89 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 471 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 14a 2-t-Butoxycarbonyl-9-isopropyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 106 mg (31% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 300 mg (1,10 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 133 mg (3,30 mmol) Natriumhydrid und 124 μl (1,32 mmol) 2-Brompropan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,79 (2H, br s), 3,73 (2H, br s), 4,54 (1H, m), 4,68 (2H, br s), 7,06 (2H, dt), 7,13 (2H, dt), 7,40 (1H, d), 7,46 (1H, d).
Synthesebeispiel 15a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Isopropyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 13a (1) beschriebene Verfahren wurden 57 mg (78% Ausbeute) 9-Isopropyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolhydrochlorid aus 106 mg (0,60 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-isopropyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurde die in der Überschrift genannte Verbindung quantitativ aus 56 mg (0,26 mmol) 9-Isopropyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indolhydrochlorid, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 67 mg (0,22 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,12 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,53 (8H, m), 1,86 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,61 (1H, ddd), 2,76 (4H, s), 2,80 (1H, m), 3,66 (2H, s), 4,47 (1H, m), 6,64 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,00–7,11 (3H, m), 7,37 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,75 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 442 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 16a 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 325 mg (67% Ausbeute) der in der Überschrift genann ten Verbindung aus 400 mg (1,47 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 70 mg (1,76 mmol) Natriumhydrid und 136 μl (1,76 mmol) Methylchlorformat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,51 (9H, s), 2,70 (2H, br s), 3,71 (2H, br s), 4,01 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,38 (1H, d).
Synthesebeispiel 17a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Methoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 321 mg (95% Ausbeute) 9-Methoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat aus 325 mg (0,98 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurde die in der Überschrift genannte Verbindung quantitativ aus 201 mg (0,58 mmol) 9-Methoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 150 mg (0,49 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,35 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,85 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,60–2,84 (6H, m), 3,85 (2H, br s), 4,00 (3H, s), 6,68 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,23 (2H, m), 7,37 (1H, dd), 8,07 (1H, d), 8,49 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 458 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 18a 2-t-Butoxycarbonyl-9-cyanomethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 116 mg (17% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 600 mg (2,20 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 132 mg (3,30 mmol) Natriumhydrid und 230 μl (3,30 mmol) Bromacetonitril erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,51 (9H, s), 2,77 (2H, br s), 3,74 (2H, br s), 4,63 (2H, s), 4,77 (2H, br s), 7,17 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,49 (1H, d).
Synthesebeispiel 19a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Cyanomethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurde 9-Cyanomethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat quantitativ aus 115 mg (0,37 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-cyanomethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 105 mg (74% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 125 mg (0,38 mmol) 9-Cyanomehtyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 99 mg (0,32 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,85 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (1H, ddd), 2,79 (5H, m), 3,62 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,12–7,26 (3H, m), 7,45 (1H, d), 8,44 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 439 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 20a 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 419 mg (72% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 500 mg (1,84 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 110 mg (2,76 mmol) Natriumhydrid und 210 μl (2,76 mmol) Chlormethylmethylether erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,78 (2H, br s), 3,24 (3H, s), 3,76 (2H, br s), 4,67 (2H, br s), 5,33 (2H, s), 7,12 (1H, dt), 7,20 (1H, dt), 7.40 (1H, d), 7,47 (1H, d).
Synthesebeispiel 21a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Methoxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine 1,8-ml-Portion 5 N Salzsäure wurde zu 9 ml einer Methanollösung, enthaltend 395 mg (1,25 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, gegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Das Ganze wurde mit 5 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das Methanol wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 9-Methoxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol quantitativ erhalten wurde.
(2) Durch in das Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 141 mg (39% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 195 mg (0,90 mmol) 9-Methoxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 253 mg (0,82 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,84 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,77 (1H, ddd), 2,81 (5H, m), 3,19 (3H, s), 3,67 (2H, br s), 5,30 (2H, s), 6,66 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,08 (2H, m), 7,16 (1H, dt), 7,37 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,56 (1H, br d). Massenspektrum TSP m/z 444 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 22a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-carbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 384 mg (63% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 500 mg (1,84 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 110 mg (2,76 mmol) Natriumhydrid und 380 mg (2,76 mmol) Bromacetamid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,75 (2H, br s), 3,72 (2H, br s), 4,54 (4H, s), 5,69 (1H, br s), 6,58 (1H, br s), 7,09–7,21 (3H, m), 7,45 (1H, d).
Synthesebeispiel 23a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-carbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 362 mg (91% Ausbeute) 9-Carbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat aus 384 mg (1,16 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-carbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 202 mg (91% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 200 mg (0,58 mmol) 9-Carbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 150 mg (0,49 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,08 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,82 (3H, m), 2,06 (2H, m), 2,48 (2H, t), 2,61 (1H, ddd), 2,80 (5H, m), 3,52 (2H, s), 4,58 (2H, s), 5,58 (1H, br s), 6,52 (1H, br s), 6,65 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,05–7,20 (4H, m), 7,44 (1H, d), 9,04 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 457 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 24a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-diethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Durch das in Synthesebeispiel 6a beschriebene Verfahren wurden 639 mg (78% Ausbeute) der in der Überschrift genann ten Verbindung aus 600 mg (2,20 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, 132 mg (3,30 mmol) Natriumhydrid und 419 μl (3,30 mmol) N,N-Diethylcarbamoylchlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (6H, t), 1,48 (9H, s), 2,77 (2H, br s), 3,44 (4H, m), 3,77 (2H, br s), 4,67 (2H, s), 7,14–7,29 (3H, m), 7,45 (1H, d).
Synthesebeispiel 25a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Diethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 522 mg (79% Ausbeute) 9-Diethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat aus 639 mg (1,72 mol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-diethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten.
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 216 mg (88% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 228 mg (0,59 mmol) 9-Diethylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 152 mg (0,49 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,14 (1H, m), 1,18 (6H, t), 1,35 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,84 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,65 (1H, ddd), 2,79 (5H, m), 3,39 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,67 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,11–7,24 (3H, m), 7,43 (1H, dd), 8,11 (1H, s). FAB-MS m/z 499 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 26a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-carbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Eine 10-ml-Portion Tetrahydrofuran(THF)-Lösung, enthaltend 600 mg (2,20 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol wurde auf –78°C abgekühlt, mit 4,13 ml (6,60 mmol) einer 1,6 M n-Butyllithiumhexanlösung gemischt und 30 Minuten gerührt, während die Temperatur der Reaktionslösung auf –45°C erhöht wurde. Das Ganze wurde mit 6 ml THF-Lösung, enthaltend 1,31 g (4,40 mmol) Triphosgen, gemischt und 3,5 Stunden gerührt, während die Temperatur der Reaktionslösung auf 0°C erhöht wurde. Nach weiterem 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung wieder auf –30°C abgekühlt. Das Ganze wurde mit 20 ml einer wässrigen 28%igen Ammoniaklösung gemischt, 30 Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzsäure in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das entstandene ölige Material durch Selicagel-Säulenchromatographie (140 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 2:5) gereinigt, wodurch 469 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (68% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,75 (2H, br s), 3,75 (2H, br s), 4,87 (2H, br s), 5,75 (2H, br s), 7,26 (2H, m), 7,47 (1H, br d), 7,74 (1H, br d).
Synthesebeispiel 27a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Carbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 394 mg (96% Ausbeute) 9-Carbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat aus 395 mg (1,25 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-carbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten. EI-MS m/x 215 (M)⁺
(2) Eine 1,8-ml-Portion DMF-Lösung, enthaltend 83 mg (0,25 mmol) 9-Carbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 78 mg (0,25 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on wurden mit 132 μl (0,75 mmol) Diisopropylethylamin gemischt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicagel-Säulenchromatographie (80 cc; Eluierung durch Chloroform-Methanol = 30:1) gereinigt und weiter aus Aceton-Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 108 mg (96% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,06 (1H, m), 1,27 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,85 (3H, m), 2,05 (1H, ddd), 2,16 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,63 (1H, ddd), 2,75–2,86 (5H, m), 3,83 (2H, br s), 6,69 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,16 (1H, dt), 7,23 (1H, dt), 7,42 (1H, d), 7,78 (1H, d). Massenspektrum TSP m/z 443 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 28a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 26a synthetisiert, mit dem Unterschied, dass eine wässrige Methylaminlösung anstelle von 20 ml 28%iger wässriger Ammoniaklösung verwendet wurde (66% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,71 (2H, br t), 3,06 (3H, br s), 3,71 (2H, br t), 4,82 (2H, s), 5,81 (1H, br s), 7,21 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,61 (1H, br d).
Synthesebeispiel 29a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Methylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 417 mg (83% Ausbeute) 9-Methylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat aus 480 mg (1,46 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methylcarbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten. Massenspektrum TSP m/z 230 (M + H)⁺
(2) Durch das in Synthesebeispiel 27a (2) beschriebene Verfahren wurden 480 mg (66% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 300 mg (0,87 mmol) 9-Methylcarbamoyal-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 269 mg (0,87 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,05 (1H, m), 1,26 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,85 (3H, m), 2,04 (1H, ddd), 2,17 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,63 (1H, ddd), 2,75–2,86 (5H, m), 2,97 (3H, s), 3,79 (2H, br s), 6,69 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,15 (1H, dt), 7,22 (1H, dt), 7,42 (1H, d), 7,68 (1H, d). Massenspektrum TSP m/z 457 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 30a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurde die in der Überschrift genannte Verbindung quantitativ aus 309 mg (1,00 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indo-2-on und 249 mg (1,10 mmol) 3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,84 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,62 (1H, ddd), 2,80 (4H, s), 2,82 (1H, m), 3,67 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,28 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,74 (1H, d), 8,41 (1H, s).
Massenspektrum TSP m/z 417 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 31a 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin
Eine 2,00-g (8,86 mmol)-Portion 3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid wurde in einem Mischlösungsmittel aus 70 ml Chloroform und 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 3,67 g (26,58 mmol) Kaliumcarbonat gemischt und auf 0°C abgekühlt. Das Ganze wurde mit 2,24 ml (9,75 mmol) Di-t-butylbicarbonat gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eisgekühltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄); anschließend wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie (250 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:6) gereinigt, wodurch 2,04 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (80 Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,82 (2H, br s), 3,78 (2H, br s), 4,70 (2H, br s), 7,31 (2H, m), 7,57 (1H, d), 7,77 (1H, d).
Synthesebeispiel 32a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin
Eine 1,83-g (6,32 mmol)-Portion 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin wurde in 90 ml Methanol und 18 ml Wasser gelöst; die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 6,55 ml (12,64 mmol) einer wässrigen 24%igen Titantrichloridlösung gemischt. Bei 0°C wurde dazu tropfenweise eine Lösung gegeben, die durch Zugabe von 5,02 ml einer wässrigen 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zu 14 ml Methanol hergestellt worden war, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einem Überschuss an Wasser gemischt und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicagel-Säulenchromatographie (250 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 3:1) gereinigt, wodurch 1,74 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (90% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,66 (2H, br s), 3,51 (1H, br s), 3,95 (1H, br s), 4,40 (1H, br s), 4,72 (1H, br d), 7,35 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,87 (1H, d).
FAB-MS m/z 306 (M + H)⁺. IR (cm^–1): 1040, 1060 (S = O)
Synthesebeispiel 33a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(3,4-Dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 1,09 g (88% Ausbeute) 3,4-Dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridintrifluoracetat aus 1,19 g (3,89 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin erhalten. Massenspektrum TSP m/z 206 (M + H)⁺
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 61 mg (54% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 99 mg (0,31 mmol) 3,4-Dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridintrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 80 mg (0,26 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,13 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,83 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,59–2,84 (6H, m), 3,44 (1H, m), 3,66 (1H, m), 6,68 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,09 (1H, m), 7,29 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,48 (1H, t), 7,86 (1H, d), 8,46 (1h, d). Massenspektrum TSP m/z 433 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 34a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-9,9-dioxo-9-λ⁶-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin
Eine 42-mg (0,24 mmol)-Portion m-Chloroperbenzoesäure wurde zu 2 ml Dichlormethanlösung, enthaltend 62 mg (0,20 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-9-oxo-9-λ⁴-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin, gegeben und bei 0°C 2 Stun den gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einem Überschuss an Wasser gemischt und mit Chloroform extrahiert; das Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und wässrigen Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung quantitativ erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,64 (2H, br s), 3,72 (2H, br t), 4,43 (2H, br s), 7,33 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,72 (1H, d). Massenspektrum TSP (positiv) m/z 339 (M + NH₄)⁺, (negativ) m/z 321 (M)^–
Synthesebeispiel 35a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(3,4-Dihydro-9,9-dioxo-9-λ⁶-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Durch das in Synthesebeispiel 7a (1) beschriebene Verfahren wurden 532 mg (86% Ausbeute) 3,4-Dihydro-9,9-dioxo-9-λ⁶-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridintrifluoracetat aus 595 mg (1,85 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-9,9-dioxo-9-λ⁶-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin erhalten. Massenspektrum TSP m/z 222 (M + H)⁺
(2) Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 105 mg (36% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 261 mg (0,78 mmol) 3,4-Dihydro-9,9-dioxo-9-λ⁶-1H-benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridintrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 200 mg (0,56 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,30–1,47 (4H, m), 1,83, (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,63 (1H, ddd), 2,71 (2H, m), 2,82 (1H, m), 3,39 (2H, br d), 6,71 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,68 (1H, d), 8,57 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 449 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 36a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]pyridin-2-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 3a beschriebene Verfahren wurden 160 mg (56% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 147 mg (0,85 mmol) 3,4-Dihydro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]pyridin und 218 mg (0,71 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,83 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,62 (3H, m), 2,74 (2H, t), 2,81 (1H, m), 3,57 (2H, s), 6,67 (1H, d) 6,76 (1H, d), 7,07 (1H, t) 7,17 (2H, m), 7,37 (2H, m), 8,90 (1H, br s), EI-MS m/z 400 (M)⁺
Synthesebeispiel 37a 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Eine 218-mg(5,45 mmol)-Portion Natriumhydrid wurde zu 12 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 0,99 g (3,64 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, gegeben; die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit 0,52 ml (5,45 mmol) Methylbromacetat gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie (200 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:3) gereinigt, wodurch 0,96 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (77% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,79 (2H, br s), 3,72 (3H, s), 3,74 (2H, br s), 4,56 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,08–7,18 (3H, m), 7,48 (1H, d).
Synthesebeispiel 38a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine 10-ml-Portion Dichlormethanlösung, enthaltend 344 mg (1,00 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol, wurde mit 1 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure gemischt und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von Aceton und Diisopropylether ausgefällt, wodurch 9-Methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4]indol quantitativ als Trifluoracetat erhalten wurde.
(2) Eine 0,30-ml (2,13 mmol)-Portion Triethylamin wurde zu 7 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 236 mg (0,71 mmol) 9-Methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 200 mg (0,65 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on, gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetet extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie (60 cc; Eluierung durch Chloroform-Methanol = 40:1) gereinigt und weiter aus Aceton-Diisopropylether rekristallisiert, wodurch 197 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (64% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,11 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,85 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,62 (1H, ddd), 2,82 (5H, m), 3,56 (2H, s), 3,69 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,06–7,17 (4H, m), 7,44 (1H, d), 8,61 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 472 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 39a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Eine 10-ml-Portion Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,62 g (1,80 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol wurde mit 2 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 0,22 g (5,40 mmol) Natriumhydroxid, gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 12 ml Acetonitril gelöst und die Lösung mit 557 mg (2,70 mmol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und 365 mg (2,70 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol gemischt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, mit 2 ml einer wässrigen 40%igen Methylaminlöung gemischt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Silicalgel-Säulenchromatographie (130 cc; Eluierung durch Chlororform-Methanol = 30:1) gereinigt, wodurch 542 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (88% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,70 (2H, d), 2,80 (2H, br t), 3,76 (2H, br t), 4,54 (2H, s), 4,58 (2H, s), 5,66 (1H, br s), 7,17 (3H, m), 7,50 (1H, d).
Synthesebeispiel 40a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Methylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine 10-ml-Portion Dichlormethanlösung, enthaltend 541 mg (1,58 mmol) 2-t-Butoxycarbonyl-9-methylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol wurde mit 1 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von Aceton und Diisopropylether ausgefällt, wodurch 465 mg (89% Ausbeute) 9-Methylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol als Trifluoracetat erhalten wurden.
(2) Eine 415-mg (3,00 mmol)-Portion Kaliumcarbonat wurde zu 6 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 330 mg (1,00 mmol) 9-Methylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat, welches in der obigen Stufe (1) erhalten wurde, und 308 mg (1,00 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on, gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie (100 cc; Eluierung durch Chloroform-Mehtanol = 30:1) gereinigt, wodurch 399 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (85% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,14 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,86 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,69 (3H, d); 2,82 (5H, m), 3,52 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,50 (1H, q), 6,67 (1H, d), 6,79 (1H, d), 7,09–7,20 (4H, m), 7.49 (1H, d), 8,13 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 471 (M + H)⁺

Synthesebeispiel 41a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-dimethylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol

(1) Methanol (100 ml) und Natriumhydroxidlösung (1 N, 22 mmol) wurden zu 2-t-Butoxycarbonyl-9-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (7,42 g, 21,5 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen un ter reduziertem Druck entfernt, das so erhaltene ölige Material in Ethylacetat (100 ml) gelöst, die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von Diisopropylether (30 ml) ausgefällt, wodurch 5,29 g (16,0 mmol, 74,4% Ausbeute) 2-t-Butoxycarbonyl-9-carboxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten wurden.
(2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene 2-t-Butoxycarbonyl-9-carboxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (1,65 g, 5,0 mmol) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst; die Lösung wurde mit Carbonyldiimidazol (0,81 g, 5,0 mmol) gemischt, bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit 2 M Dimethylamin-THF-Lösung (3 ml, 6,0 mmol) gemischt und 1 Stunde lang umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, der erhaltene Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Durch Zugabe von Diisopropylether (30 ml) zu dem erhaltenen Rückstand wurden 1,71 g der dadurch ausgefällten, in der Überschrift bezeichneten Verbindung (4,8 mmol, 96% Ausbeute) als Kristalle erhalten. Massenspektrum EIMS m/z 357 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,81 (2H, br s), 3,00 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,77 (2H, s), 7,09 (1H, m), 7,16 (2H, d), 7,48 (1H, d)

Synthesebeispiel 42a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(9-Dimethylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine Dichlormethanlösung (20 ml) von 2-t-Butoxycarbonyl-9-dimethylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (1,43 g, 4,0 mmol) wurde mit Anisol (2 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) gemischt und bei Raumtem peratur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von Aceton (2 ml) und Diisopropylether (20 ml) ausgefällt, wodurch ein Trifluoressigsäuresalz von 9-Dimethylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 1.50 g (4,0 mmol), 100%.
(2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene 9-Dimethylcarbamoylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat (742 mg, 2,0 mmol) und 616 mg (2,0 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on wurden in DMF (20 ml) gelöst; die Lösung wurde mit 828 mg (6,0 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat gemischt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gegeben und die dadurch ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wodurch 675 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (1,43 mmol, 72% Ausbeute) erhalten wurden. EIMS m/z 484 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,08 (1H, m), 1,26–1,35 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,82–1,86 (3H, m), 2,05–2,15 (2H, m), 2,51 (2H, t), 2,59 (1H, m), 2,77 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,88 (1H, s), 2,98 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,66 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,02–7,15 (4H, m), 7,43 (1H, d), 9,11 (1H, br s).

Synthesebeispiel 43a 2-t-Butoxycarbonyl-9-(2-acetoxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Eine wasserfreie DMF-Lösung (10 ml) von 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (2,72 g, 10 mmol) wurde mit 60%igem Natriumhydrid (0,4 g, 10 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf –60°C abgekühlt, mit 2-Acetoxy-1-bromethan (1,67 g, 10 mmol) gemischt und dann unter einstündigem Rühren wieder auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser gewa schen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, der so erhaltene Rückstand mit Diisopropylether (20 ml) gemischt und die dadurch ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wodurch 1,90 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (5,3 mmol, 53% Ausbeute).
EI-MS m/z 358 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,51 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,81 (2H, br s), 3,75 (2H, br s), 4,27 (2H, t), 4,33 (2H, t), 4,69 (2H, br s), 7,11 (1H, t), 7,19 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,49 (1H, d).
Synthesebeispiel 44a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(9-(2-Hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine Dichlormethanlösung (20 ml) von 2-t-Butoxycarbonyl-9-(2-acetoxyethyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol (1,79 g, 5,0 mmol) wurde mit Anisol (3 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von Aceton (2 ml) und Diisopropylether (20 ml) ausgefällt, wodurch 9-(2-Acetoxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat (426 mg, 1,0 mmol) erhalten wurde.
(2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene Trifluoracetat (420 mg, 1,0 mmol) und 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (308 mg, 1,0 mmol) wurden in Methanol (20 ml) gelöst; die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (560 mg, 4,0 mmol) gemischt und unter Erwärmen 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der so erhaltene Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Materi al durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierung durch Chloroform-Methanol = 20:1) gereinigt, wodurch 108 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (23% Ausbeute). EI-MS m/z 443 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (1H, m), 1,25 (2H, s), 1,34 (2H, m), 1,39 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,66 (1H, m), 1,85 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,66 (2H, q), 3,86 (1H, t), 4,11 (2H, t), 6,64 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,10 (3H, m), 7,27 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,61 (1H, s).

Synthesebeispiel 45a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-allyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Eine wasserfreie DMF-Lösung (10 ml) von 2-t-Butoxycarbonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (4,40 g, 16,2 mmol) wurde mit 60%igem Natriumhydrid (700 mg, 10 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf –60°C abgekühlt, mit Allylbromid (2,18 g, 18 mmol) gemischt und dann durch weiteres einstündiges Rühren wieder auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (150 ml) gemischt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 4,32 g der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl erhalten wurden (13,8 mmol, 87% Ausbeute).
EI-MS m/z 312 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,81 (2H, br s), 3,75 (2H, br s), 4,60 (2H, br s), 4,62 (2H, m), 4,94 (1H, d), 5,14 (1H, d), 5,92 (1H, m), 7,10 (1H, t), 7,17 (1H, t), 7,27 (1H, d), 7,49 (1H, d).
Synthesebeispiel 46a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(9-Allyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine Dichlormethanlösung (20 ml) 2-t-Butoxycarbonyl-9-allyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (624 mg, 2,0 mmol) wurde mit Anisol (2 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck wurde 9-Allyl-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol als Trifluoracetat erhalten.
(2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene Trifluoracetat und 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (616 mg, 2,0 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst; die Lösung wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (828 mg, 6,0 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierung durch Chloroform-Methanol = 20:1) gereinigt, wodurch 404 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (46% Ausbeute). EI-MS m/z 439 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,12 (1H, m), 1,36 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,86 (3H, m), 2,11 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,80 (5H, m), 3,58 (2H, s), 4,57 (2H, m), 4,88 (1H, dd), 5,09 (1H, dd), 5,89 (1H, m), 6,67 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,10 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,36 (1H, br s), 7,46 (1H, d).

Synthesebeispiel 47a (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 2-t-Butoxycarbonyl-9-(2-oxopropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol
Palladiumchlorid (100 mg) und Kupferchloriddihydrat (50 mg) wurden zu einer DMF-Lösung (30 ml) von 2-t-Butoxycarbonyl-9-allyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol (1,90 g, 6,1 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreien Natrium sulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, der so erhaltene Rückstand mit Diisopropylether (20 ml) gemischt und die dadurch ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wodurch 1,17 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (59% Ausbeute).
EI-MS m/z 328 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,83 (2H, br s), 3,77 (2H, br s), 4,52 (2H, br s), 4,71 (2H, br s), 7,13 (2H, t), 7,20 (1H, t), 7,51 (1H, d).
Synthesebeispiel 48a (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(9-(2-Oxopropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on

(1) Eine Dichlormethanlösung (7 ml) von 2-t-Butoxycarbonyl-9-(2-oxopropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol wurde mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (1,0 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von Aceton und Diisopropylether ausgefällt, wodurch 9-(2-Oxopropyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indoltrifluoracetat erhalten wurde. Ausbeute 217 mg (0,63 mmol), 93%.
(2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene 9-(2-Oxopropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indoltrifluoracetet (200 mg, 0,58 mmol) und 2a-(4-Brombutyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on wurden in DMF (20 ml) gelöst; die Lösung wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (240 mg, 1,74 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierung durch Chloroform-Methanol = 20:1) gereinigt, wodurch 174 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,38 mmol, 66% Ausbeute). EI-MS m/z 455 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,13 (1H, m), 1,36 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,85 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,79 (5H, m), 3,51 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,66 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,12 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,49 (1H, d).

2. Synthesebeispiele für die Verbindung (1) der Erfindung mit der Gruppe (b) und ihre Produktionszwischenprodukte
Synthesebeispiel 1b (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzoxazin-3-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Eine 415-mg (3,00 mmol)-Portion Kaliumcarbonat wurde zu 6 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 227 mg (1,00 mol) 1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzoxazinhydrochlorid und 308 mg (1,00 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on, gegeben und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt und mit Wasser gewaschen; die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material durch Silicagel-Säulenchromatographie (100 cc; Eluierung durch Chloroform-Methanol = 30:1) gereinigt. Durch weiteres Umkristallisieren aus Ethylacetat-Diisopropylether wurden 302 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten (72% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,09 (1H, m), 1,37 (4H, m), 1,69–1,90 (4H, m), 2,11 (3H, m), 2,25 (2H, m), 2,63 (1H, ddd), 2,70–2,91 (4H, m), 3,12 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,94 (1H, t), 4,13 (1H, m), 6,67–7,08 (6H, m), 7,11 (1H, t), 8,85 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 418 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 2b 3-(t-Butoxycarbonyl)aminomethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
Eine 9-ml-Portion 5 N Salzsäure wurde zu 1,14 g (4,28 mmol) 3,4-Dihydro-3-(4-hydroxybutanoyl)aminomethyl-2H-1,4benzthiazin gegeben und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden und dann bei 50°C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, durch Zugabe von 50 ml 1 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene ölige Material unter reduziertem Druck getrocknet und in 15 ml THF gelöst. Das Ganze wurde mit 5 ml 1 N Natriumhydroxid gemischt, auf 0°C abgekühlt, mit 1,13 ml (4,94 mmol) d-t-Butylbicarbonat gemischt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (140 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:2) gereinigt, wodurch 0,81 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (68% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,77 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,08 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,70 (1H, br d), 4,04 (2H, br s), 6,76 (1H, dt), 6,84 (1H, d), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, dd). EI-MS m/z 306 (M)⁺
Synthesebeispiel 3b 3-(t-Butoxycarbonyl)aminomethyl-4-chloracetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
Eine 0,48-ml (3,47 mmol)-Portion Triethylamin wurde zu einer Dichlormethanlösung (10 ml), enthaltend 0,81 g (2,89 mmol) 3-(t-Butoxycarbonyl)aminomethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin, gegeben und auf 0°C gekühlt. Das Ganze wurde mit 0,28 ml (3,47 mmol) Chloracetylchlorid gemischt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Ex trakt wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (180 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:1) gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, wodurch 0,64 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (62% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,42 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,96 (1H, br d), 4,18 (1H, br d), 4,94 (1H, br s), 5,26 (1H, br s), 7,28 (4H, m). EI-MS m/z 356 (M)⁺
Synthesebeispiel 4b 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin
Eine 13,47-g (97,43 mmol)-Portion Kaliumcarbonat wurde zu einer DMF-Lösung (360 ml), enthaltend 11,59 g (32,48 mmol) 3-(t-Butoxycarbonyl)aminomethyl-4-chloracetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin, gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht und dann bei 60°C 3 Stunden gerührt. Das Ganze wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, mit kaltem Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der so unter reduziertem Druck getrocknete Rückstand wurde in 180 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Das Ganze wurde mit 4,48 ml (48,72 mmol) Boran-Dimethylsulfid-Komplex versetzt und bei 0°C 2 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Kaltes Wasser wurde tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben, welche anschließend für 30 Minuten gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (650 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:4) gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, wodurch 5,04 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (51% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,77 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,08 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,70 (1H, br d), 4,04 (2H, br s) 6,76 (1H, dt), 6,84 (1H, d), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, dd). EI-MS m/z 306 (M)⁺
Synthesebeispiel 5b 1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazinhydrochlorid
Eine 1-ml-Portion 5 N Salzsäure wurde zu einer Essigsäurelösung (10 ml), enthaltend 0,52 g (1,70 mmol) 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin, gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend bei 60°C 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand aus Ethanol rekristallisiert, wodurch 0,36 g (88% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,98 (4H, m), 3,30 (3H, m), 3,80 (1H, m), 4,01 (1H, br dd), 6,72 (1H, t), 6,99 (1H, d), 7,09 (2H, m), 7,28 (1H, dd). Massenspektrum TSP m/z 207 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 6b (erfindungsgemäße Verbindung) 2-a[4-(1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin-3-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 1b beschriebene Verfahren wurden 256 mg (72% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 200 mg (0,82 mmol) 1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazinhydrochlorid und 254 mg (0,82 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,08 (1H, m), 1,37 (4H, m), 1,83 (3H, m), 2,12 (4H, m), 2,27 (2H, m), 2,71–2,85 (6H, m), 3,05 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,63 (1H, m), 6,71 (2H, m), 6,80 (2H, m), 7,09 (3H, m), 8,77 (1H, m). Massenspektrum TSP m/z 434 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 7b (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin und 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin
Eine Dichlormethanlösung (70 ml), enthaltend 3,06 g (10,00 mmol) 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden unter Zugabe von 1,81 g (10,50 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure, 3 Stunden unter Zugabe von 0,64 g (3,72 mmol) der gleichen Säure und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 0,33 g (1,91 mmol) der gleichen Säure gerührt, wodurch das Material verschwand. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄); dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (600 cc) gereinigt, wodurch 0,23 g (7% Ausbeute) 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin (Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 2:1), 0,72 g (Rf = 0,39, Ethylacetat:Hexan = 2:1, Ausbeute 22%) bzw. 1,92 g (Rf = 0,32, Ethylacetat:Hexan = 2:1, Ausbeute 59%) der Diastereomeren von 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin (Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 3:1) erhalten wurden.
3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]1,4-benzthiazin
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,96–3,29 (5H, m), 3,90 (2H, m), 3,08 (3H, m), 4,15 (2H, br s), 6,94 (1H, t), 6,98 (1H, d), 7,44 (1H, m), 7,81 (1H, dd). IR (cm^–1): 1130, 1300 (SO₂) Massenspektrum TSP m/z 339 (M + H)⁺
3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin (Rf = 0,39, Ethylacetat:Hexan = 2:1)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 3,04 (4H, m), 3,37 (1H, dd), 3,48 (1H, m), 3,89 (1H, br d), 4,10 (1H, br s), 6,90 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,36 (1H, m), 7,63 (1H, dd). IR (cm^–1): 1050 (S = O) Massenspektrum TSP m/z 323 (M + H)⁺
3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin (Rf = 0,32, Ethylacetat:Hexan = 2:1)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,64 (1H, t), 2,97 (1H, br s), 3,04 (2H, m), 3,12 (1H, br s), 3,82 (2H, m) 3,90 (1H, br s), 4,15 (2H, br s), 6,89 (1H, t), 7,04 (1H, br d), 7,43 (1H, br t), 7,56 (1H, dd). IR (cm^–1): 1050 (S = O)
Massenspektrum TSP m/z 323 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 8b (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt)1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazintrifluoracetat
Eine Dichlormethanlösung (15 ml), enthaltend 645 mg (2,00 mmol) eines der Diastereomere von 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin, welches in Synthesebeispiel 7b erhalten wurde, mit einem Rf-Wert von 0,39 wurde mit 1,5 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck und Rekristallisieren des erhaltenen Rückstands aus Ethylacetat wurden 644 mg (96% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,04 (1H, dt), 3,17 (1H, dd), 3,25 (1H, br t), 3,51 (1H, dd), 3,90 (1H, m), 4,25 (1H, d), 6,94 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,43 (1H, ddd), 7,51 (1H, dd). Massenspektrum TSP m/z 223 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 9b (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin-3-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 1b beschriebene Verfahren wurden 381 mg (85% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 336 mg (1,00 mmol) 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazintrifluoracetat, welches in Synthesebeispiel 8b erhalten wurde, und 339 mg (1,10 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,08 (1H, m), 1,37 (4H, m), 1,83 (3H, m), 2,12 (4H, m), 2,28 (2H, m), 2,64 (1H, ddd), 2,80 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,31 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,80 (1H, m), 6,69 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 6,92 (1H, t), 7,11 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,61 (1H, dd), 8,32 (1H, d). Massenspektrum TSP m/z 450 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 10b (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin-3-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch die in den Synthesebeispielen 8b und 9b beschriebenen Verfahren wurde die in der Überschrift genannte Verbindung aus einem anderen in Synthesebeispiel 7b erhaltenen Diastereomeren von 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6-oxo-6-λ⁴-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin mit einem Rf-Wert von 0,32 erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (1H, m), 1,38 (4H, m), 1,84 (3H, m), 2,01–2,31 (6H, m), 2,61 (2H, m), 2,82–3,01 (5H, m), 3,80 (2H, m), 6,69 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 6,84 (1H, t), 6,99 (1H, dd), 7,09 (1H, dt), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, dd), 8,75 (1H, d). Massenspektrum TSP m/z 450 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 11b (erfindungsgemäßes Zwischenprodukt) 1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazintrifluoracetat
Durch das in Synthesebeispiel 8b beschriebene Verfahren wurden 333 mg (99% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 323 mg (0,95 mmol) 3-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,13 (3H, m), 3,47 (1H, s), 3,50 (1H, s), 3,56 (1H, dd), 3,81 (1H, dd), 4,01 (1H, m), 4,29 (1H, br d), 6,98 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,52 (1H, ddd), 7,67 (1H, dd). Massenspektrum TSP m/z 239 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 12b (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4- (1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazin-3-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 1b beschriebene Verfahren wurden 174 mg (68% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 180 mg (0,51 mmol) 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-6,6-dioxo-6-λ⁶-pyrazino[2,1-c]-1,4-benzthiazintrifluoracetat und 173 mg (0,56 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (1H, m), 1,38 (4H, m), 1,84 (3H, m), 1,98–2,18 (4H, m), 2,28 (2H, m), 2,65 (1H, ddd), 2,89 (4H, m), 3,18 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,89 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 6,89 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 7,11 (1H, dt) 7,38 (1H, m), 7,79 (1H, dd), 8,39 (1H, s).
Massenspektrum TSP m/z 466 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 13b (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-on-3-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on-Hydrochlorid
Durch das in Synthesebeispiel 1b beschriebene Verfahren wurden 74 mg (27% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 140 mg (0,58 mmol) 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-on-Hydrochlorid und 180 mg (0,58 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,16 (1H, m), 1,71 (5H, m), 1,93 (1H, m), 2,08 (4H, m), 2,28 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,07 (5H, m), 3,60 (2H, m), 3,79 (1H, br d), 3,89 (1H, br d), 3,95 (1H, br d), 6,63 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,89 (3H, m), 6,98 (1H, m), 7,07 (1H, t). Massenspektrum TSP m/z 431 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 14b (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-[4-(6-Methyl-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-on-3-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 1b beschriebene Verfahren wurden 53 mg (58% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 52 mg (0,20 mmol) 6-Methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-on-Hydrochlorid und 63 mg (0,20 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,12 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,83 (3H, m), 2,11 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,63 (1H, ddd), 2,82 (2H, m), 2,92 (1H, d), 3,35 (3H, s), 3,44 (3H, m), 6,70 (1H, d), 6,78 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,03 (1H, m), 7,10 (1H, dt), 8,47 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 445 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 15b 3-Benzyloxycarbonyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-6-trifluoracetyl-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin
Eine 2-ml-Portion THF-Lösung, enthaltend 100 mg (0,30 mmol) 3-Benzyloxycarbonyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-on, wurde auf 0°C abgekühlt, mit 59 μl (0,59 mmol) Boran-Dimethlysulfid-Komplex versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser gemischt, 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, wodurch Rohkristalle erhalten wurden. Eine 97-mg-Portion der Rohkristalle wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 125 μl (0,90 mmol) Triethylamin und 64 μl (0,45 mmol) wasserfreier Trifluoressigsäure gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, durch Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen (Na₂SO₄) wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (30 cc; Eluierung durch Ethylacetat-Hexan = 1:5) gereinigt, wodurch 94 mg (74% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,80 (1H, br s), 2,97 (1H, br d), 3,09 (1H, br s), 3,33 (1H, br s), 3,56 (1H, m), 3,81 (1H, br s), 4,08 (1H, m), 4,20 (2H, br s), 5,17 (2H, s), 6,80 (1H, t), 6,86 (1H, br m), 7,15 (1H, br s), 7,36 (5H, m), 7,65 (1H, br s), EI-MS m/z 419 (M)⁺
Synthesebeispiel 16b 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-6-trifluoracetyl-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalinhydrochlorid
Eine 80-μl-Portion Salzsäure-Methanol und 0,1 g 10%iges Pd-C wurden zu 3 ml einer Ethanollösung, enthaltend 93 mg (0,22 mmol) 3-Benzyloxycarbonyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-6 trifluoracetyl-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin, gegeben; dann wurde eine 3-stündige katalytische Hydrierung bei Raumtem peratur durchgeführt. Der Katalysator wurde gefiltert, das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand aus Methanol-Isopropylether rekristallisiert, wodurch 43 mg (61% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,83 (1H, br t), 3,03 (1H, br t), 3,21 (1H, br t), 3,36 (1H, d), 3,45 (1H, d), 3,71 (2H, br d), 4,13 (2H, br d), 6,79 (1H, t), 7,08 (1H, d), 7,17 (1H, br s), 7,54 (1H, br s). EI-MS m/z 285 (M)⁺
Synthesebeispiel 17b (erfindungsgemäße Verbindungen) 2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-6-trifluoracetyl-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-3-yl)-butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on und 2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-3-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Durch das in Synthesebeispiel 1b beschriebene Verfahren wurden 24 mg (36% Ausbeute) und 26 mg (47% Ausbeute) der jeweiligen in der Überschrift genannten Verbindungen aus 42 mg (0,13 mmol) 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-6-trifluoracetyl-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalinhydrochlorid und 44 mg (0,14 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on erhalten.
2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-6-trifluoractyl-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-3-yl)butyl]-2a,3,4,5-tretrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,09 (1H, m), 1,33 (4H, m), 1,83 (4H, m), 2,10 (4H, m), 2,28 (2H, m), 2,64 (1H, ddd), 2,82 (2H, m), 2,96 (1H, br m), 3,31 (1H, br m), 3,52 (1H, br m), 3,73 (1H, br m), 3,96 (1H, br m), 6,75 (5H, m), 7,11 (2H, t), 8,13 (1H, d). Massenspektrum TSP m/z 513 (M + H)⁺
2a-[4-(2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-3-yl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,09 (1H, m), 1,38 (4H, m), 1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 2,26 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,92 (1H, d), 3,08 (1H, m), 3,24 (2H, m), 3,62 (1H, d), 6,47 (1H, m), 6,67 (4H, m), 6,79 (1H, d), 7,10 (1H, t), 8,15 (1H, s). Massenspektrum TSP m/z 417 (M + H)⁺
3. Synthesebeispiele für die Verbindung (1) der Erfindung mit der Gruppe (c) und ihre Produktionszwischenprodukte
Synthesebeispiel 1c N-t-Butoxycarbonyl-3-dimethylaminomethylen-4-piperidon
N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (3,0 g, 15 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (15 ml) gelöst und unter Rückfluss eine Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 1,3 g (5,2 mmol, 34% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,48 (9H, s), 2,43–2,50 (2H, m), 3,11 (6H, s), 3,59–3,62 (2H, m), 4,55 (2H, s), 7,49 (1H, s);
MW 254,33 (C₁₃H₂₂N₂O₃); Massenspektrum TSP m/z 255 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 2c N-t-Butoxycarbonyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin
N-t-Butoxycarbonyl-3-dimethylaminomethylen-4-piperidon (690 mg, 2,7 mmol) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und die Mischung mit Hydrazinmonohydrat (160 mg, 3,3 mmol) gemischt und unter Rückfluss eine Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 400 mg (1,8 mmol, 66% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,48 (9H, s), 2,76–2,81 (2H, m), 3,68–3,76 (2H, m), 4,49 (2H, s), 7,36 (1H, s); MW 223,28 (C₁₁H₁₇N₃O₂); Massenspektrum TSP m/z 224 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 3c N-Benzyl-3-furylmethylamin
Benzylamin (16 g, 150 mmol) wurde in Dichlorethan (320 ml) gelöst, die Lösung mit Essigsäure (77 ml, 1,3 mol), Natriumtriacetoxyborhydrid (57 g, 590 mmol) und 3-Furaldehyd (13 g, 130 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Eine 5 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu der Reaktionslösung gegeben, bis diese basisch wurde, und das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 19 g (100 mmol, 77% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,61 (1H, br s), 3,66 (2H, s), 3,80 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,23–7,39 (7H, m); MW 187,24 (C₁₂H₁₃NO);
Massenspektrum FAB m/z 188 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 4c 2-(Benzyl-(3-furylmethyl)amino)ethanol
N-Benzyl-3-furylmethylamin (12 g, 64 mmol), triethylamin (18 ml, 130 mmol) und 2-Bromethanol (8,0 g, 64 mmol) wurden bei 60°C bis 70°C 16 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (120 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 7,1 g (31 mmol, 48% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,64 (1H, br s), 2,67 (2H, t, J 5,4 Hz), 3,52 (2H, s), 3,58–3,62 (4H, m), 6,36 (1H, d, J = 0,97 Hz), 7,24–7,41 (7H, m); MW 231,30 (C₁₄H₁₇NO₂); Massenspektrum ESI m/z 232 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 5c 5-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin
2-(Benzyl-(3-furylmethyl)amino)ethanol (6,5 g, 28 mmol), Triethylamin (5,9 ml, 42 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (250 mg, 2,1 mmol) und Tosylchlorid (6,4 g, 34 mmol) wurden bei Raumtemperatur 17 Stunden in Dichlormethan (260 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 5,4 g rohes 1-Chlor-2-(benzyl-(3-furylmethyl)amino)ethan erhalten wurde. Das rohe 1-Chlor-2-(benzyl-(3-furylmethyl)amino)ethan (1,8 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (35 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. In einer Argonatmosphäre wurde n-Butyllithiumhexanlösung (14 mmol) zugesetzt und das Ganze 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung gemischt, das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert und dann die organische Schicht mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 1,1 g (5,1 mmol, 73% Ausbeute) der in der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,68–2,73 (2H, m), 2,79–2,84 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 1,8 Hz), 3,71 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,25–7,39 (6H, m); MW 213,28 (C₁₄H₁₅NO); Massenspektrum EI-MS m/z 213 (M)⁺
Synthesebeispiel 6c 1-Methyl-1H-benz[cd]indol-2-on
1H-Benz[cd]indol-2-on (5,1 g, 30 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, die Lösung mit Natriumhydrid (60%, 1,2 g, 30 mmol) gemischt und in einem Eisbad 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methyliodid (2,6 ml, 42 mmol) gemischt und wiederum bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Ethylacetat und Wasser gegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 4,7 g (26 mmol, 74% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
MW 183,21 (C₁₂H₉NO; Massenspektrum EI-MS m/z 183 (M)⁺
Synthesebeispiel 7c 1-Methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Ethanol und eine Raney-Nickel-Aufschlämmung (Aldrich) wurden zu 1-Methyl-1H-benz[cd]indol-2-on (4,5 g, 25 mmol) gegeben; eine katalytische Reduktion wurde unter Normaldruck durchgeführt. Die Reaktion wurde beendet, als eine Wasserstoffadsorption von 1,15 l beobachtet wurde; dann wurde der Raney-Nickel durch Filtration entfernt, das Filtrat konzentriert und das erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 3,8 g (20 mmol, 80% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,31 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,92 (1H, dd), 3,17 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,17 (1H, dd); MW 187,24 (C₁₂H₁₃NO); Massenspektrum EI-MS m/z 187 (M)⁺
Synthesebeispiel 8c 2a-(4-Brombutyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
1-Methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (3,7 g, 20 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, die Lösung mit Natriumhydrid (60%, 800 mg, 20 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf –10°C abgekühlt, mit 1,4-Dibrombutan (7,0 ml) gemischt und 1 Stunde umgesetzt, während die Temperatur der Reaktionslösung auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Diisopropylether und Wasser gemischt, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren, die entstandene organische Schicht dreimal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 4,8 g (15 mmol, 75% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,15 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,66–1,92 (5H, m), 2,00–2,20 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,29 (2H, t), 6,64 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,17 (1H, dd); MW 322,25 (C₁₆H₂₀BrNO); Massenspektrum EI-MS m/z 321:323 (Intensitätsverhältnis = 1:1) (M)⁺
Synthesebeispiel 9c 1-Ethyl-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 6c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass Ethyliodid anstelle von Methyliodid verwendet wurde (Ausbeute 83%).
MW 197,24 (C₁₃H₁₁NO); Massenspektrum EI-MS m/z 197 (M)⁺
Synthesebeispiel 10c 1-Ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7c synthetisiert, mit dem Unter schied, dass 1-Ethyl-1H-benz[cd]indol-2-on anstelle von 1-Methyl-1H-benz[cd]indol-2-on verwendet wurde (Ausbeute 81%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,28 (3H, t), 1,82–1,96 (1H, m), 2,09–2,17 (1H, m), 2,40–2,46 (1H, m), 2,58–2,69 (1H, m), 2,87–2,97 (1H, m), 3,25–3,30 (1H, m), 3,54–3,66 (1H, m), 3,77–3,89 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, dd); MW 201,27 (C₁₃H₁₅NO); Massenspektrum EI-MS m/z 201 (M)⁺
Synthesebeispiel 11c 2a-(4-Brombutyl)-1-ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 8c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-Ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on anstelle von 1-Methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on verwendet wurde (Ausbeute 61%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,15 (1H, m), 1,26–1,45 (5H, m), 1,67–1,91 (5H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,61–2,69 (1H, m), 2,82–2,90 (1H, m), 3,28 (2H, dt, J = 0,97 Hz, 6,8 Hz), 3,50–3,58 (1H, m), 3,86–3,95 (1H, m), 6,64 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,17 (1H, dd); MW 336,27 (C₁₇H₂₂BrNO);
Massenspektrum EI-MS m/z 335:337 (Intensitätsverhältnis = 1:1) (M)⁺
Synthesebeispiel 12c (2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2a,3,4,5-Tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (3,0 g, 17 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (120 ml) gelöst, die Lösung mit Natriumhydrid (60%, 760 mg, 190 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1,4-Dibrombutan (6,3 ml, 52 mmol) gemischt und wiederum für 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und Ethylacetat, Wasser und Salzsäure (1 N) zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasser freiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 1,8 g (5,8 mmol, 33% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,17–1,28 (1H, m), 1,32–1,51 (2H, m), 1,72–1,90 (5H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,89 (1H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,34 (1H, br s); MW 308,22 (C₁₅H₁₈BrNO); Massenspektrum EI-MS m/z 307:309 (Intensitätsverhältnis = 1:1) (M)⁺
Synthesebeispiel 13c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(1,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-2-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-bez[cd]indol-2-on
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-1-on (160 mg, 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, die Lösung mit Lithiumaluminiumhydrid (150 mg, 4,0 mmol) gemischt und bei 60°C 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Natriumsulfatdecahydrat gemischt, eine Weile bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Celit gefiltert; die unlösliche Substanz wurde mit Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden vereinigt, das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in wasserfreien N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst; dann wurde die Lösung mit 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (310 mg, 1,0 mmol) und Kaliumcarbonat (210 mg, 1,5 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 220 mg (0,59 mmol, 59% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,94–1,05 (1H, m), 1,18–1,48 (4H, m), 1,62–1,87 (5H, m), 2,02–2,17 (2H, m), 2,20–2,30 (2H, m), 2,58–2,67 (1H, m), 2,76–2,89 (3H, m), 3,02–3,09 (2H, m), 3,83 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04–7,15 (5H, m), 7,30 (1H, br s); MW 374,53 (C₂₅H₃₀N₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 374 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 410,99 (C₂₅H₃₁ClN₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 374 (M – HCl)⁺
Synthesebeispiel 14c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl)butyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2a-(4-Brombutyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (120 mg, 0,37 mmol), 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin (55 mg, 0,41 mmol) und Kaliumcarbonat (77 mg, 0,56 mmol) wurden bei Raumtemperatur 18 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 130 mg (0,34 mmol, 90% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,96–1,08 (1H, m), 1,15–1,33 (2H, m), 1,40–1,55 (2H, m), 1,74–1,94 (3H, m), 2,08–2,19 (2H, m), 2,32–2,44 (2H, m), 2,59–2,69 (3H, m), 2,81–2,91 (3H, m), 3,17 (3H, s), 3,54 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97–7,00 (1H, m), 7,05–7,11 (3H, m), 7,17 (1H, dd); MW 374,53 (C₂₅H₃₀N₂O); Massenspektrum TSP m/z 375 (M + H)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 410,99 (C₂₅H₃₁ClN₂O) Massenspektrum TSP m/z 375 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 15c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl)butyl)-1-ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 14c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2a-(4-Brombutyl)-1-ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on anstelle von 2a-(4-Brombutyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on verwendet wurde (Ausbeute 100%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,93–1,06 (1H, m), 1,17–1,34 (5H, m), 1,40–1,55 (2H, m), 1,75–1,95 (3H, m), 2,04–2,20 (2H, m), 2,31–2,43 (2H, m), 2,59–2,69 (3H, m), 2,80–2,91 (3H, m), 3,48–3,59 (3H, m), 3,83–3,93 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96–7,00 (1H, m), 7,05–7,12 (3H, m), 7,16 (1H, dd); MW 388,56 (C₂₆H₃₂N₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 388 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 425,02 (C₂₆H₃₃ClN₂O); Massenspektrum TSP m/z 389 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 16c 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäurehydrochlorid (260 mg, 1,2 mmol) wurde mit einer 47%igen wässrigen Bromwasserstofflösung (3 ml) gemischt und unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung (5 N) alkalisch gemacht; das Reaktionsprodukt wurde mit Diethylether extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreim Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht wurden 160 mg (1,1 mmol, 95% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,80 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,15 (2H, t), 3,93 (2H, t, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,07 (1H, d); MW 139,22 (C₇H₉NS); Massenspektrum EI-MS m/z 139 (M)⁺
Synthesebeispiel 17c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 14c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin und 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on anstelle von 2a-(4-Brombutyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on verwendet wurden (Ausbeute 84%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,03–1,16 (1H, m), 1,29–1,41 (2H, m), 1,41–1,56 (2H, m), 1,77–1,93 (3H, m), 2,06–2,20 (2H, m), 2,38–2,50 (2H, m), 2,59–2,73 (3H, m), 2,79–2,89 (3H, m), 3,48 (2H, s), 6,66–6,69 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,11, (1H, dd, J = 7,6 Hz), 8,00 (1H, br s); MW 366,52 (C₂H₂₆N₂OS); Massenspektrum EI-MS m/z 366 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 402,98 (C₂₂H₂₇ClN₂OS); Massenspektrum TSP m/z 367 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 18c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 14c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin verwendet wurde (Ausbeute 34%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,95–1,07 (1H, m), 1,14–1,33 (2H, m), 1,39–1,53 (2H, m), 1,74–1,94 (3H, m), 2,07–2,19 (2H, m), 2,36–2,47 (2H, m), 2,59–2,72 (3H, m), 2,81–2,91 (3H, m), 3,17 (3H, s), 3,47 (2H, s), 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, d), 7,17 (1H, dd); MW 380,55 (C₂₃H₂₈N₂OS)
Massenspektrum TSP m/z 381 (M + H)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 417,01 (C₂₃H₂₉ClN₂OS); Massenspektrum TSP m/z 381 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 19c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-1-ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2a-(4-Brombutyl)-1-ethyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on anstelle von 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on verwendet wurde (Ausbeute 84%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,93–1,05 (1H, m), 1,16–1,34 (5H, m), 1,38–1,54 (2H, m), 1,74–1,93 (3H, m), 2,04–2,19 (2H, m), 2,34–2,46 (2H, m), 2,59–2,64 (3H, m), 2,70–2,80 (3H, m), 3,44–3,59 (3H, m), 3,82–3,93 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, d), 7,06 (1H, dd); MW 394,58 (C₂₉H₃₀N₂OS); Massenspektrum EI-MS m/z 394 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 431,04 (C₂₄H₃₁ClN₂OS); Massenspektrum TSP m/z 395 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 20c 4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridindihydrochloridmonohydrat
Histamindichlorid (5,0 g, 27 mmol) wurde in konzentrierter Salzsäure (20 ml) gelöst, Dimethoxymethan (7,0 ml, 79 mmol) tropfenweise zu der Lösung gegeben und die Mischung ü ber Nacht bei 100°C gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionslösung und Reinigen der so erhaltenen Kristalle durch ihre Rekristallisation aus Methanol wurden 4,6 g (22 mmol, 79% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
MW 214,10 (C₆H₁₃N₃OCl₂); Massenspektrum EI-MS m/z 123 (M – (2HCl + H₂O))⁺
Synthesebeispiel 21c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(3,4,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridindihydrochloridmonohydrat anstelle von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 48%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,01–1,13 (1H, m), 1,28–1,40 (2H, m), 1,40–1,55 (2H, m), 1,76–1,91 (3H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,42–2,51 (2H, m), 2,58–2,68 (3H, m), 2,68–2,76 (2H, m), 2,79–2,88 (1H, m), 3,45 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, dd), 7,37 (1H, s), 8,15 (1H, br s); MW 350,47 (C₂₁H₂₆N₄O); Massenspektrum EI-MS m/z 350 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 386,93 (C₂₁H₂₇ClN₉O); Massenspektrum TSP m/z 351 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 22c 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridindihydrochlorid
5-t-Butoxycarbonyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazo[4,3-c]pyridin (390 mg, 1,8 mmol) wurde in salzsäuregesättigtem Methanol (5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen, wodurch 220 mg (1,1 mmol, 65% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
MW 196,08 (C₆H₁₁Cl₂N₃); Massenspektrum EI-MS m/z 123 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 23c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(1,4,6,7-Tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridindihydrochlorid anstelle von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 87%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,03–1,15 (1H, m), 1,30–1,50 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,06–2,17 (2H, m), 2,40–2,49 (2H, m), 2,60–2,89 (6H, m), 3,45 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 7,52 (1H, br s); MW 350,47 (C₂₁H₂₆N₄O); Massenspektrum TSP m/z 351 (M + H)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 386.93 (C₂₁H₂₇ClN₄O); Massenspektrum TSP m/z 351 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 24c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
5-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin (410 mg, 1,9 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst, die Lösung mit 10 Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (80 mg) gemischt und bei Raumtemperatur 15 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert, um das 10%ige Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff zu entfernen; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch rohes 4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin erhalten wurde. Diese Verbindung und 2a-(4-Brombutyl)- 2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (590 mg, 1,9 mmol) und Kaliumcarbonat (400 mg, 2,9 mmol) wurden bei Raumtemperatur 18 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 94 mg (0,27 mmol, 14% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,03–1,15 (1H, m), 1,28–1,54 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,38–2,50 (2H, m), 2,60–2,76 (5H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 3,33 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,28 (1H, br s); MW 350,46 (C₂₂H₂₆N₂O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 350 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 386,91 (C₂₂H₂₇ClN₂O₂); Massenspektrum TSP m/z 351 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 25c (erfindungsgemäße Verbindung) 5-(4-(2-Oxo-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2a-yl]butyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäuremethylester
5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure (300 mg, 1,1 mmol), Kaliumcarbonat (150 mg, 1,1 mmol) und Methyliodid (150 mg, 1,1 mmol) wurden bei Raumtemperatur 4,5 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wodurch roher 5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäuremethylester er halten wurde. Dieser wurde mit salzsäuregesättigtem Methanol (4 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurde rohes 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäuremethylesterhydrochlorid erhalten. Diese Verbindung und Triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) und 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (310 mg, 1,0 mmol) wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 240 mg (0,56 mmol, 56% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,30–1,53 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,04–2,19 (2H, m), 2,38–2,49 (2H, m), 2,60–2,76 (3H, m), 2,79–2,92 (3H, m), 3,45 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,24 (1H, br s), 7,41 (1H, s);
MW 424,56 (C₂₄H₂₈N₂O₃S); Massenspektrum EI-MS m/z 424 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 461,02 (C₂₉H₂₉ClN₂O₃S); Massenspektrum TSP m/z 425 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 26c 5-t-Butoxycarbonyl-2-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure (570 mg, 2,0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung mit 1,1-Carbonyldiimidazol (320 mg, 2,0 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ammoniakdioxanlösung (0,5 M, 8,0 ml, 4,0 mmol) gemischt und weitere 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat gemischt und mit Wasser, Salzsäure (1 N), wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 450 mg (1,6 mmol, 80% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,84–2,90 (2H, m), 3,70–3,76 (2H, m), 4,48 (2H, s), 5,76 (2H, br s), 7,25 (1H, s); MW 282,36 (C₁₃H₁₈N₂O₃S); Massenspektrum FAB m/z 283 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 27c (erfindungsgemäße Verbindung) 5-(4-(2-Oxo-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2a-yl)butyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carboxamid
5-t-Butoxycarbonyl-2-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (280 mg, 1,0 mmol) wurde in Salzsäure-Methanol-Lösung gelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung wurde rohes 2-Carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin erhalten. Diese Verbindung und Triethylamin (0,56 ml, 4,0 mmol) und 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (290 mg, 0,95 mmol) wurden bei Raumtemperatur für 22 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (15 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischem Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 170 mg (0,42 mmol, 44% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,30–1,55 (4H, m), 1,77–1,92 (3H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,38–2,48 (2H, m), 2,60–2,73 (3H, m), 2,79–2,89 (3H, m), 3,45 (2H, s), 5,68 (2H, br s), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,16 (1H, s), 7,54 (1H, br s); MW 409,55 (C₂₃H₂₇N₃O₂S); Massenspektrum EI-MS m/z 409 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 446,01 (C₂₃H₂₈ClN₃O₂S); Massenspektrum TSP m/z 410 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 28c 5-t-Butoxycarbonyl-2-(morpholin-4-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure (570 mg, 2,0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung mit 1,1-Carbonyldiimidazol (320 mg, 2,0 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Morpholin (170 mg, 2,0 mmol) gemischt und für weitere 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat gemischt und mit Wasser, Salzsäure (1 N), wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 610 mg (1,9 mmol, 94% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,82–2,87 (2H, m), 3,70–3,78 (10H, m), 4,47 (2H, s), 6,69 (1H, s); MW 352,45 (C₁₇H₂₄N₂O₄S); Massenspektrum TSP m/z 353 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 29c 2-(Morpholin-4-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-2-(mopholin-4-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (610 mg, 1,7 mmol) wurde mit salzsäuregesättigtem Methanol gemischt und bei Raumtemperatur 2 Nächte gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und der Rückstand mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht wurden 270 mg (1,1 mmol, 63% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,79–2,84 (2H, m), 3,14–3,18 (2H, m), 3,70–3,78 (8H, m), 3,88–3,92 (2H, m), 6,96 (1H, s); MW 252,33 (C₁₂H₁₆N₂O₂S); Massenspektrum EI-MS m/z 252 (M)⁺
Synthesebeispiel 30c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(2-Morpholin-4-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2-(Morpholin-4-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin anstelle von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno(3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 59%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,28–1,53 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,39–2,49 (2H, m), 2,60–2,75 (3H, m), 2,79–2,89 (3H, m), 3,44 (2H, s), 3,68–3,78 (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, s), 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, br s); MW 479,64 (C₂₇H₃₃N₃O₃S); Massenspektrum EI-MS m/z 479 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 516,10 (C₂₇H₃₄ClN₃O₃S); Massenspektrum TSP m/z 480 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 31c (erfindungsgemäße Verbindung) 5-(4-(2-Oxo-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2a-yl)-butyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäurebenzylester
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 25c synthetisiert, mit dem Unterscheid, dass Benzylbromid anstelle von Methyliodid verwendet wurde (Ausbeute 71%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,24–1,55 (4H, m), 1,75–1,93 (3H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,36–2,49 (2H, m), 2,59–2,74 (3H, m), 2,78–2,89 (3H, m), 3,44 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,30–7,45 (7H, m); MW 500,66 (C₃₀H₃₂N₂O₃S); Massenspektrum EI-MS m/z 500 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 537,12 (C₃₀H₃₃ClN₂O₃S); Massenspektrum TSP m/z 501 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 32c 5-t-Butoxycarbonyl-2-dimethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure (570 mg, 2,0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, die Lösung mit 1,1-Carbonyldiimidazol (320 mg, 2,0 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dimethylamintetrahydrofuranlösung (2,0 M, 4,0 ml, 2,0 mmol) gemischt und für weitere 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt; der Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt und mit Wasser, Salzsäure (1 N), wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 470 mg (1,5 mmol, 77% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,84 (2H, br s), 3,18 (6H, br s), 3,72 (2H, br s), 4,47 (2H, s), 7,05 (1H, s); MW 310,41 (C₁₅H₂₂N₂O₃S); Massenspektrum FAB m/z 311 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 33c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(2-Dimethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 27c erhalten, mit dem Unterschied, dass 5-t-Butoxycarbonyl-2-dimethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno
[3,2-c]pyridin anstelle von 5-t-Butoxycarbonyl-2-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 34%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,30–1,55 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,38–2,48 (2H, m), 2,60–2,75 (3H, m), 2,80–2,89 (3H, m), 3,15 (6H, br s), 3,45 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,11 (1H, dd), 7,31 (1H, br s);
MW 437,60 (C₂₅H₃₁N₃O₂S); Massenspektrum EISM m/z 437 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 474,66 (C₂₅H₃₂ClN₃O₂S); Massenspektrum TSP m/z 438 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 34c 5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (1,3 g, 9,0 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, die Lösung mit t-Butylbicarbonat (3,1 ml, 13 mmol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,0 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen aus der organischen Schicht unter reduziertem Druck und Trennen und Reinigen des so erhaltenen Materials durch Silicagel-Säulenchromatographie war es möglich, ei nen Teil der in der Überschrift genannten Verbindung zu isolieren; der größte Teil wurde jedoch als Mischung mit t-Butylbicarbonat erhalten (Gesamtausbeute, 2,3 g).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,84 (2H, br s), 3,73 (2H, br s), 4,50 (2H, br s), 6,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,12 (1H, d); MW 239,33 (C₁₂H₁₇NO₂S); Massenspektrum EISM m/z 239 (M)⁺
Synthesebeispiel 35c 5-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-4-5-6-7-tetrahydothieno[3,2-c]pyridin (330 mg, 1,4 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (18 ml) gelöst; n-Butyllithiumhexanlösung (3,0 mmol) wurde tropfenweise zu den Lösung gegeben, welche in einem Eisbad gekühlt wurde, dann wurde die Mischung 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Ganze mit Methyliodid (430 mg, 3,0 mmol) gemischt und weiter gerührt, während die Reaktionstemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gemischt und das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat daraus extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 110 mg (0,42 mmol, 31% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (9H, s), 2,42 (3H, s), 2,75 (2H, br s), 3,69 (2H, br s), 4,40 (2H, s), 6,43 (1H, s); MW 253,36 (C₁₃H₁₉NO₂S); Massenspektrum TSP m/z 254 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 36c 2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-5-6-7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (100 mg), 0,40 mmol) wurde in Salzsäure-Methanol-Lösung gelöst und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurden 60 mg (0,39 mmol, 99% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,42 (3H, s), 2,69–2,74 (2H, m), 3,10–3,15 (2H, m), 3,83 (2H, s), 6,39 (1H, s); MW 153,24 (C₈H₁₁NS); Massenspektrum TSP m/z 154 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 37c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, das 2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin anstelle von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 78%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,02–1,15 (1H, m), 1,30–1,53 (4H, m) 1,76–1,92 (3H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,35–2,48 (5H, m), 2,59–2,89 (6H, m), 3,38 (2H, s), 6,34 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,19 (1H, br s); MW 380,55 (C₂₃H₂₈N₂OS) Massenspektrum EI-MS m/z 380 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 417,01 (C₂₃H₂₉ClN₂OS); Massenspektrum TSP m/z 381 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 38c 5-t-Butoxycarbonyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure
5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure (300 mg, 1,1 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, n-Butyllithiumhexanlösung (15%, 1,5 ml, 2,3 mmol) tropfenweise bei –78°C in Argonatmosphäre dazugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methyliodid (1,6 ml, 2,7 mmol) gemischt und 1 Stunde gerührt; dann wurde bei Raumtemperatur 1 weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und Salzsäure (1 N) gemischt, um die Wasserschicht anzusäuern, und dann das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 180 mg (0,61 mmol, 57% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (9H, s), 2,43 (3H, m), 3,72 (2H, s), 4,39 (2H, br s), 7,49 (1H, s); 297,37 (C₁₄H₁₉NO₄S); Massenspektrum TSP m/z 298 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 39c 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-carbonsäure-t-butylester
6,7-Dihydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinmonohydrobromid (510 mg, 2,9 mmol) wurde in Wasser (5 ml) und Dioxan (5 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat (410 mg, 4,9 mmol) und t-Butylbicarbonat (470 mg, 2,2 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Ethylacetat wurde zu der Reaktionslösung gegeben und die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch rohes 2-t-Butoxycarbonyl-6,7-dihydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (610 mg) erhalten wurde. Das rohe 2-t-Butoxycarbonyl-6,7-dihydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (610 mg) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumhydrid (60%, 170 mg, 4,1 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methyliodid (580 mg, 4,1 mmol) gemischt und 1 weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduzier tem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 190 mg (0,62 mmol, 32% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (9H, s), 2,50–3,30 (5H, br s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,59 (2H, s); MW 307,39 (C₁₇H₂₅NO₄); Massenspektrum TSP m/z 308 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 40c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(6,7-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2-t-Butoxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (190 mg, 0,61 mmol) wurde in Salzsäure-Methanol-Lösung (4 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionslösung unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und die Lösung mit 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (190 mg, 0,61 mmol) und Kaliumcarbonat (250 mg, 1,8 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 200 mg (0,46 mmol, 76% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,01–1,15 (1H, m), 1,22–1,53 (7H, m), 1,76–1,89 (3H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,42–2,90 (7H, m), 2,94–3,04 (1H, m), 3,70–3,77 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,51 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,16 (1H, br s); MW 434,58 (C₂₇H₃₄N₂O₃); Massenspektrum EI-MS m/z 434 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 471,04 (C₂₇H₃₅ClN₂O₃); Massenspektrum TSP m/z 435 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 41c 3-Fluor-2-methylbenzoesäuremethylester
3-Fluor-2-methylbenzoesäure (4,8 g, 31 mmol), Kaliumcarbonat (4,3 g, 31 mmol) und Methyliodid (4,5 g, 31 mmol) wurden bei Raumtemperatur 17,5 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 4,8 g (27 mmol, 87% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,90 (3H, s), 7,15–7,23 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 6,8 Hz); MW 168,17 (C₉H₉O₂F); Massenspektrum EI-MS m/z 168 (M)⁺
Synthesebeispiel 42c 2-Brommethyl-3-fluorbenzoesäuremethylester
3-Fluor-2-methylbenzoesäuremethylester (4,3 g, 26 mmol), N-Bromsuccinimid (5,0 g, 28 mmol) und AIBN (2,2'-Azobisisobutyronitril) (420 mg, 2,6 mmol) wurden bei 80°C 10 Stunden in Kohlenstofftetrachlorid (45 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Chloroform gemischt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus dem Extrakt entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 5,1 g (21 mmol, 81% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,96 (3H, s), 5,00 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,26 (1H, ddd, J = 1,2 Hz, 8,2 Hz, 9,0 Hz), 7,37 (1H, ddd, J = 5,4 Hz, 8,2 Hz), 7,78 (1H, dd); MW 247,06 (C₉H₈O₂BrF);
Massenspektrum EI-MS m/z 245:247 (Intensitätsverhältnis 1:1) (M)⁺
Synthesebeispiel 43c 2-Cyanomethyl-3-fluorbenzoesäuremethylester
2-Brommethyl-3-fluorbenzoesäuremethylester (5,1 g, 21 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und wässrige Natriumcyanidlösung (4,2 M, 5 ml, 21 mmol) tropfenweise dazugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung bei 50°C 2 Stunden gerührt. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionslösung unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 3,3 g (17 mmol, 82% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,97 (3H, s), 4,19 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 8,8 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 5,6 Hz, 8,0 Hz), 7,88 (1H, dd); MW 193,18 (C₁₀H₈O₂NF);
Massenspektrum EI-MS m/z 193 (M)⁺
Synthesebeispiel 44c 5-Fluor-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-on
Ethanol und Raney-Nickel (Aldrich) wurden zu 2-Cyanomethyl-3-fluorbenzoesäuremethylester (3,3 g, 17 mmol) gegeben, um eine katalytische Reduktion unter Normaldruck bei 50°C für 7 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur für 15 Stunden durchzuführen. Der Raney-Nickel wurde aus der Reaktionslösung durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie ge trennt und gereinigt, wodurch 2,1 g (13 mmol, 74% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,57–3,61 (2H, m), 6,18 (1H, br s), 7,19–7,36 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,8 Hz); MW 165,17 (C₉H₈NOF); Massenspektrum EI-MS m/z 165 (M)⁺
Synthesebeispiel 45c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(5-Fluor-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
5-Fluor-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-on (200 mg, 1,2 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst und die Lösung mit Red-Al (Aldrich, 65%ige Toluollösung, 6,1 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde langsam Wasser gegeben und bei Beginn der Schaumbildung eine Celitfiltration durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde aus dem Filtrat mit Ethylacetat und aus dem Extrakt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und das Reaktionsprodukt daraus mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättiger Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch rohes 5-Fluor-3,4-dihydro-2H-isoquinolin erhalten wurde. Das rohe 5-Fluor-3,4-dihydro-2H-isoquinolin wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, die Lösung mit 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (370 mg, 1,2 mmol) und Kaliumcarbonat (250 mg, 1,8 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gemischt, das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus dem Extrakt entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel- Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 55 mg (0,14 mmol, 12% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04–1,17 (1H, m), 1,24–1,42 (2H, m), 1,45–1,62 (2H, m), 1,77–1,93 (3H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,34–2,47 (2H, m), 2,59–2,69 (3H, m), 2,76–2,89 (3H, m), 3,53 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77–6,84 (3H, m), 7,03–7,13 (2H, m), 7,19 (1H, br s); MW 378,49 (C₂₄H₂₇N₂OF); Massenspektrum EI-MS m/z 378 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 414,95 (C₂₄H₂₈ClN₂OF); Massenspektrum TSP m/z 379 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 46c 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
5-t-Butoxycarbonyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (150 mg, 0,49 mmol) wurde in Chloroform (1 ml) gelöst und die Lösung mit Salzsäure-Methanol-Lösung (2 ml) gemischt, bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt, dann mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) gemischt und 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 47%iger Bromwasserstoffsäure (6 ml) gemischt und bei 140°C 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht; dann wurde das Reaktionsprodukt daraus mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 68 mg (0,44 mmol, 90% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
MW 153,24 (C₈H₁₁NS); Massenspektrum EI-MS m/z 153 (M)⁺
Synthesebeispiel 47c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (0,65 mmol) anstelle von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 77%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,06–1,17 (1H, m), 1,25–1,41 (2H, m), 1,45–1,63 (2H, m), 1,77–1,94 (3H, m), 2,03–2,19 (5H, m), 2,40–2,52 (2H, m), 2,60–2,71 (3H, m), 2,79–2,89 (3H, m), 3,34 (2H, s), 6,65–6,67 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, br s); MW 380,55 (C₂₃H₂₈N₂OS); Massenspektrum TSP m/z 381 (M + H)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 417,01 (C₂₃H₂₉ClN₂OS); Massenspektrum TSP m/z 381 (M – Cl)⁺
Synthesebeispiel 48c 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Unter Eiskühlung wurde eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) tropfenweise zu einer Ethanollösung (200 ml) von 3-Thiophenaldehyd (11 g, 98 mmol) und Nitromethan (6,0 g, 98 mmol) gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung tropfenweise zu 5 N Salzsäure gegeben und der dadurch gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch rohes 2-(3-Thieno)-1-nitroethylen als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute 10 g). Bei Raumtemperatur wurde eine Diethyletherlösung (60 ml) des rohen 2-(3-Thieno)-1-nitroethylens (1,55 g, 10 mmol) über einen Zeitraum von 40 Minuten tropfenweise zu einer Diethylethersuspension (20 ml) von Lithiumaluminiumhydrid (760 mg, 20 mmol) gegeben; dann wurde die Mischung 20 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde kaltes Wasser in kleinen Portionen gegeben und bei Bildung eines Niederschlags eine Celitfiltration durchgeführt. Der Nieder schlag wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit dem Filtrat vereinigt, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (1,1 ml) und 37%iger wässriger Formaldehydlösung (620 mg, 10 mmol) gemischt und bei 100°C 3 Stunden kräftig gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 5 N Salzsäure (2,2 ml) und konzentrierter Salzsäure (0,22 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat daraus extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 310 mg (2,2 mmol, 22% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,85 (1H, br s), 2,65–2,68 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,11 (1H, d); MW 139,22 (C₇H₉NS); Massenspektrum EI-MS m/z 139 (M)⁺
Synthesebeispiel 49c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-6-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 17c synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin anstelle von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin verwendet wurde (Ausbeute 54%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,03–1,16 (1H, m), 1,22–1,56 (4H, m), 1,76–1,93 (3H, m), 2,04–2,20 (2H, m), 2,38–2,50 (2H, m), 2,60–2,72 (5H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 3,66 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,06 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,32 (1H, br s); MW 366,52 (C₂₂H₂₆N₂OS); Massenspektrum EI-MS m/z 366 (M)⁺
Synthesebeispiel 50c (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(2,3-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Eine Mischung von 5-t-Butoxycarbonyl-2,3-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und 5-t-Butoxycarbonyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin wurde durch das gleiche Syntheseverfahren wie in Synthesebeispiel 35c erhalten, mit dem Unterschied, dass 5-t-Butoxycarbonyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin anstelle von 5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin verwendet wurde.
Diese Mischung wurde in Salzsäure-Methanol-Lösung gelöst und 2 Nächte gerührt, um eine Entfernung der Schutzgruppen zu bewirken, wodurch eine Mischung von 2,3-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin erhalten wurde.
Die in der Überschrift genannte Verbindung (Ausbeute 6,8%) wurde durch das gleiche Syntheseverfahren wie in Synthesebeispiel 37c erhalten, mit dem Unterschied, dass die Mischung von 2,3-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin anstelle von 2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,03–1,18 (1H, m), 1,23–1,57 (4H, m), 1,77–1,94 (6H, m), 2,03–2,19 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,38–2,50 (2H, m), 2,60–2,90 (6H, m), 3,30 (2H, s), 6,66 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,19 (1H, br s); MW 394,58 (C₂₄H₃₀N₂OS); Massenspektrum EI-MS m/z 394 (M)⁺
4. Synthesebeispiele für die Verbindung (1) der Erfindung mit der Gruppe (d) oder (e) und ihre Produktionszwischenprodukte
Synthesebeispiel 1d 2a-(3-Brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2a,3,4,5-Tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (1,0 g, 5,8 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumhydrid (230 mg, 5,8 mmol) gemischt und bei 60°C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1,3-Dibrompropan (1,8 ml, 17 mmol) gemischt und für weitere 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und Ethylacetat, Wasser und Salzsäure (1 N) zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Material wurde durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 150 mg (0,51 mmol, 8,8% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,32–1,44 (1H, m), 1,62–1,73 (1H, m), 1,81–2,03 (1H, m), 2,08–2,22 (2H, m), 2,62–2,71 (1H, m), 2,83–2,92 (1H, m), 3,24–3,34 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd), 7,70 (1H, br s); MW 294,19 (C₁₄H₁₆BrNO); Massenspektrum EI-MS m/z 293:295 = 1:1 (M)⁺
Synthesebeispiel 2d 2a-(4-Pentenyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2a,3,4,5-Tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (4,0 g, 23 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumhydrid (760 mg, 190 mmol) gemischt und bei 0°C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1-Brompenten (3,8 ml, 25 mmol) gemischt und bei –40°C 2 Stunden gerührt. Ethylacetat, Wasser und Salzsäure (1 N) wurden zu der Reaktionslösung gegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Material wurde durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 2,7 g (11 mmol, 49% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,05–1,22 (1H, m), 1,31–1,47 (2H, m), 1,73–1,89 (3H, m), 1,89–2,01 (2H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,59–2,69 (1H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 4,87–4,95 (2H, m), 5,68 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,49 (1H, br s); MW 241,33 (C₁₆H₁₉NO); Massenspektrum EI-MS m/z 241 (M)⁺
Synthesebeispiel 3d 2a-(3-Formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
In einem getönten Behälter wurden 2a-(4-Pentenyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (1,3 g, 5,3 mmol) und N-Methylmorpholinoxid (1,9 g, 16 mmol) in einem Mischlösungsmittel aus 1,4-Dioxan (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und die Lösung mit Osmiumtetroxid (4%ige wässrige Lösung, 3,4 ml, 0,53 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (80 ml) gemischt, das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem Mischlösungsmittel aus 1,4-Dioxan (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumperiodat (2,6 g, 12 mmol) gemischt und 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (100 ml) gemischt und das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter reduziertem Druck wurden 1,3 g (5,3 mmol, 100% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,21–1,50 (2H, m), 155–1,70 (1H, m), 1,75–1,91 (1H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,27–2,42 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,79–2,90 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,56 (1H, br s), 9,66 (1H, s); MW 243,31 (C₁₅H₁₇NO₂); Massenspektrum EI-MS m/z 243 (M)⁺
Synthesebeispiel 4d 1-Indanol
1-Indanon (2,5 g, 19 mmol) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumborhydrid (790 mg, 21 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Salzsäure (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 2,4 g (18 mmol, 93%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,74 (1H, br s), 1,91–1,99 (1H, m), 2,45–2,54 (1H, m), 2,78–2,86 (1H, m), 3,03–3,10 (1H, m), 5,20 (1H, br s), 7,22–7,27 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 5,6 Hz); MW 134,18 (C₉H₁₀O); Massenspektrum EI-MS m/z 134 (M)⁺
Synthesebeispiel 5d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indanyl)-piperazin
1-Indanol (2,3 g, 17 mmol) wurde in Chloroform (25 ml) gelöst und die Lösung mit Thionylchlorid (1,4 ml, 19 mmol) gemischt und bei 0°C 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und der so erhaltene Rückstand mit t-Butoxycarbonylpiperazin (3,1 g, 17 mmol), Kaliumcarbonat (6,0 g, 48 mmol) und Kaliumiodid (2,8 g, 17 mmol) gemischt und über Nacht bei 100°C in Methylethylketon (100 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gemischt, das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 3,6 g (12 mmol, 72%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,03–2,10 (2H, m), 2,39–2,51 (4H, m), 2,78–2,98 (2H, m), 3,36–3,49 (4H, m), 4,35 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 7,1 Hz), 7,17–7,23 (3H, m), 7,32–7,36 (1H, m); MW 302,42 (C₁₈H₂₆N₂O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 302 (M)⁺
Synthesebeispiel 6d 1-(1-Indanyl)-piperazinhydrochlorid
1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indanyl)piperazin (2,4 g, 7,9 mmol) wurde in Ethylacetat (6 ml) gelöst und die Lösung mit salzsäuregesättigtem Methanol (20 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch 2,2 g (7,9 mmol, 100%) erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,38–2,50 (1H, m), 2,88–3,00 (1H, m), 3,10–3,76 (10H, m), 5,03 (1H, br s), 7,31–7,44 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 12,48 (1H, br s); MW 274,22 (C₁₃H₁₉Cl₂N₂); Massenspektrum EI-MS m/z 202 (M)⁺
Synthesebeispiel 7d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(1-Indanyl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2a-(3-Formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (210 mg, 0,90 mmol), 1-(1-Indanyl)piperazinhydrochlorid (270 mg, 1,0 mmol), Essigsäure (540 mg, 9,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (380 mg, 1,8 mmol) wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden in 1,2-Dichlorethan (3 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (80 ml) gemischt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 430 mg (1,0 mmol, 100% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,00–1,11 (1H, m), 1,24–1,52 (4H, m), 1,72–1,88 (3H, m), 2,04–2,16 (4H, m), 2,22–2,68 (11H, m), 2,75–2,96 (3H, m), 4,32–4,35 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,15–7,22 (3H, m), 7,28–7,36 (2H, m); MW 429,61 (C₂₈H₃₅N₃₀): Massenspektrum EI-MS m/z 429 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 441,02 (C₂₈H₃₇Cl₂N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 429 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 8d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleich Verfahren wie in Synthesebeispiel 5d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthol anstelle von 1-Indanol verwendet wurde (Ausbeute 85%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 1,61–1,71 (2H, m), 1,89– 2,02 (2H, m), 2,40–2,48 (2H, m), 2,52–2,60 (2H, m), 2,67–2,82 (2H, m), 3,38–3,50 (4H, m), 3,80–3,86 (1H, m), 7,04–7,07 (1H, m), 7,10–7,18 (3H, m), 7,68–7,70 (1H, m); MW 316,44 (C₁₉H₂₈N₂O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 316 (M)⁺
Synthesebeispiel 9d 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 6d synthetisiert, mit dem Unter schied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indanyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 61%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,62–1,76 (2H, m), 1,90–2,03 (2H, m), 2,44–2,52 (2H, m), 2,58–2,65 (2H, m), 2,70–2,85 (2H, m), 2,85–2,94 (4H, m), 3,75–3,80 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,09–7,17 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz);
MW 216,33 (C₁₄H₂₀N₂); Massenspektrum EI-MS m/z 216 (M)⁺
Synthesebeispiel 10d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin anstelle von 1-(1-Indanyl)piperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 91%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,00–1,12 (1H, m), 1,23–1,50 (4H, m), 1,63–1,71 (2H, m), 1,71–1,88 (3H, m), 1,88–2,02 (2H, m), 2,03–2,15 (2H, m), 2,18–2,30 (2H), 2,30–2,53 (6H, m), 2,53–2,88 (6H, m), 3,74–3,82 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01–7,15 (4H, m), 7,37 (1H, br s), 7,65 (1H, d, J = 7,1 Hz); MW 443,63 (C₂₉H₃₇N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 443 (M)⁺
Synthesebeispiel 11d 4-Thiochromanol
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 4d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Thiochromanon anstelle von 1-Indanon verwendet wurde (Ausbeute 94%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,98 (1H, br s), 2,00–2,08 (1H, m), 2,28–2,35 (1H, m), 2,81–2,87 (1H, m), 3,30 (1H, dt, J = 2,9 Hz, 12 Hz) 4,76–4,78 (1H, m), 7,03–7,07 (1H, m), 7,10–7,17 (2H, m), 7,29–7,33 (1H, m); MW 166,24 (C₉H₁₀OS)
Massenspektrum EI-MS m/z 166 (M)⁺
Synthesebeispiel 12d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(thiochromanyl)piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 5d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Chromanol anstelle von 1-Indanol verwendet wurde. (Ausbeute 79%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 2,05–2,12 (1H, m), 2,15–2,24 (1H, m), 2,32–2,40 (2H, m), 2,51–2,64 (2H, br s), 2,97–3,05 (1H, m), 3,13–3,21 (1H, m), 3,36–3,48 (4H, m), 3,62 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 8,0 Hz), 6,99–7,04 (1H, m), 7,09–7,11 (2H, m), 7,43–7,45 (1H, m); MW 334,48 (C₁₈H₂₆N₂O₂S); Massenspektrum EI-MS m/z 334 (M)⁺
Synthesebeispiel 13d 1-(4-Thiochromanyl)piperazinhydrochlorid
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 6d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(4-thiochromanyl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indanyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 79%).
MW 307,28 (C₁₃H₂₀Cl₂N₂S);
Massenspektrum EI-MS m/z 235 (M – 2HCl + H)⁺
Synthesebeispiel 14d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(4-Thiochromanyl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(4-Thiochromanyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 1-(1-Indanyl)piperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 79%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,09–1,12 (1H, m), 1,24–1,46 (4H, m), 1,72–1,90 (3H, m), 2,00–2,14 (3H, m), 2,14–2,30 (3H, m), 2,39 (6H, br s), 2,56–2,68 (3H, m), 2,78–2,87 (1H, m), 2,95–3,02 (1H, m), 3,13–3,20 (1H, m), 3,56 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97–7,02 (1H, m), 7,06–7,13 (3H, br s), 7,41 (2H, m); MW 461,67 (C₂₈H₃₅N₃OS); Massenspektrum EI-MS m/z 461 (M)⁺
Synthesebeispiel 15d 4-Chromanol
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 4d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass Chromanon anstelle von 1-Indanon verwendet wurde (Ausbeute 100%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,95–2,02 (1H, m), 2,05–2,13 (1H, m), 2,15 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,20–4,28 (2H, m), 4,74 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 8,5 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,3 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 7,6 Hz), 7,16–7,23 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,6 Hz); MW 150,18 (C₉H₁₀O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 150 (M)⁺
Synthesebeispiel 16d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(4-chromanyl)piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 5d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Chromanol anstelle von 1-Indanol verwendet wurde (Ausbeute 58%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,46 (9H, s), 1,89–1,97 (1H, m), 2,01–2,11 (1H, m), 2,38–2,48 (2H, br s), 2,53–2,65 (2H, br s), 3,37–3,48 (4H, m), 3,85–3,90 (1H, m), 4,09–4,17 (1H, m), 4,32–4,38 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,2 Hz), 6,88 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 7,3 Hz), 7,10–7,15 (1H, m), 7,46–7,50 (1H, m); MW 318,42 (C₁₈H₂₆N₂O₃); Massenspektrum EI-MS m/z 318 (M)⁺
Synthesebeispiel 17d 1-(4-Chromanyl)piperazinhydrochlorid
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 6d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(chromanyl)piperazin an stelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indanyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 50%).
MW 291,22 (C₁₃H₂₀Cl₂N₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 218 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 18d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(4-Chromanyl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(4-Chromanyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 1-(1-Indanyl)piperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 75%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,00–1,11 (1H, m), 1,23–1,48 (4H, m), 1,73–1,95 (4H, m), 2,03–2,15 (3H, m), 2,17–2,30 (2H, m), 2,30–2,55 (6H, m), 2,57–2,68 (3H, m), 2,79–2,90 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 8,5 Hz), 4,07–4,16 (1H, m), 4,29–4,38 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 7,6 Hz), 7,10 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,93 (1H, s); MW 445,60 (C₂₈H₃₅N₃O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 445 (M)⁺
Synthesebeispiel 19d 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 4d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-Benzosuberon anstelle von 1-Indanon verwendet wurde (Ausbeute 92%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49–1,64 (2H, m), 1,78–1,84 (2H, m), 1,94–2,14 (2H, m), 2,69–2,80 (1H, m), 2,89–2,95 (1H, m), 4,93–4,95 (1H, m), 7,09–7,23 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz); MW 162,23 (C₁₁H₁₄O); Massenspektrum EI-MS m/z 162 (M)⁺
Synthesebeispiel 20d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 5d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol anstelle von 1-Indanol verwendet wurde (Ausbeute 31%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33–1,50 (10H, m), 1,60–1,70 (2H, m), 1,89–1,98 (1H, m), 2,02–2,20 (4H, m), 2,34–2,52 (3H, m), 3,15 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,31–3,35 (5H, m), 7,04–7,22 (4H, m); MW 330,47 (C₂₀H₃₀N₂O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 330 (M)⁺
Synthesebeispiel 21d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin (340 mg, 1,0 mmol) wurde in 10% Salzsäure-Methanol (4 ml) gelöst und bei 40°C 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (310 mg, 1,0 mmol) und Kaliumcarbonat (490 mg, 3,5 mmol) gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gerührt. Das Ganze wurde mit Wasser gemischt, der Niederschlag durch Filtration gesammelt und das Reaktionsprodukt aus der Mutterflüssigkeit mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumhydrogensulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt. Die so gereinigte Verbindung wurde mit dem zuvor erhaltenen Niederschlag vereinigt und gründlich mit Ethylacetat gewaschen, wodurch 370 mg (0,81 mmol, 80%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,97–1,10 (1H, m), 1,21–1,50 (5H, m), 1,71–1,93 (4H, m), 1,93–2,69 (16H, m), 2,78–2,88 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02–7,12 (5H, m), 7,84–7,88 (1H, m); MW 457,66 (C₃₀H₃₉N₃O);
Massenspektrum EI-MS m/z 457 (M)⁺
Synthesebeispiel 22d 9-Bromo-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-on
1-Benzosuberon (960 mg, 6,0 mmol), N-Brombernsteinsäureimid (1,1 g, 6,3 mmol) und Azobisisobutyronitril (99 mg, 0,60 mmol) wurden über Nacht bei 80°C in Kohlenstofftetrachlorid (8 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform (60 ml) gemischt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 770 mg (3,2 mmol, 54%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,98–2,11 (2H, m), 2,22–2,35 (2H, m), 2,45–2,54 (1H, m), 2,70–2,76 (1H, m), 3,18–3,26 (1H, m), 5,57 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 6,0 Hz), 7,36–7,47 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz); MW 239,11 (C₁₁H₁₁OBr); Massenspektrum FAB m/z 239:241 = 1:1 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 23d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin
9-Bromo-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-on (590 mg, 2,5 mmol), 1-t-Butoxycarbonylpiperazin (500 mg, 2,7 mmol) und Kaliumcarbonat (510 mg, 3,7 mmol) wurden über Nacht in DMF gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gemischt, das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gerei nigt, wodurch 450 mg (1,3 mmol, 53%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40–1,50 (10H, m), 1,64–1,98 (3H, m), 2,08–2,15 (2H, m), 2,20–2,64 (3H, m), 2,84–2,93 (2H, m), 3,20–3,42 (5H, m), 7,24–7,48 (4H, m); MW 344,46 (C₂₀H₂₈N₂O₃); Massenspektrum EI-MS m/z 344 (M)⁺
Synthesebeispiel 24d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(9-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 21d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 81%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,93–1,08 (1H, m), 1,20–1,40 (5H, m), 1,55–1,90 (6H, m), 2,00–2,70 (14H, m), 2,75–2,92 (2H, m), 3,27–3,35 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,23–7,45 (8H, m);
MW 471,65 (C₃₀H₃₇N₃O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 471 (M)⁺
Synthesebeispiel 25d 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 4d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 7-Methoxytetralon anstelle von 1-Indanon verwendet wurde (Ausbeute 97%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,70–2,03 (4H, m), 2,61–2,80 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,74 (1H, dd, J = 6,1 Hz, 10,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz), 6,98–7,04 (2H, m); MW 178,23 (C₁₁H₁₄O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 178 (M)⁺
Synthesebeispiel 26d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 5d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol anstelle von 1-Indanol verwendet wurde (Ausbeute 85%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,46 (9H, s), 1,56–1,68 (2H, m), 1,91–1,99 (2H, m), 2,40–2,48 (2H, m), 2,54–2,61 (2H, m), 2,64–2,70 (2H, m), 3,37–3,49 (4H, m), 3,78–3,83 (4H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,3 Hz), 6,97 (1H, d), 7,32 (1H, d); MW 346,47 (C₂₀H₃₀N₂O₃); Massenspektrum EI-MS m/z 346 (M)⁺
Synthesebeispiel 27d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-terahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 21d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 95%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,99–1,11 (1H, m), 1,25–1,48 (4H, m), 1,55–1,68 (2H, m), 1,75–2,00 (5H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,18–2,31 (2H, m), 2,31–2,71 (1H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 3,73–3,77 (4H, m), 6,68–6,70 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,44 (1H, br s); MW 473,66 (C₃₀H₂₉N₃O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 473 (M)⁺
Synthesebeispiel 28d 5,6,7,8-Tetrahydroquinolin-N-oxid
5,6,7,8-Tetrahydroquinolin (2,5 g, 19 mmol) wurde in einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (4 ml) und Essigsäure (7,5 ml) gelöst und bei 90°C 6,5 Stunden gerührt. Das Ganze wurde noch einmal mit wässriger Wasserstoffperoxidlösung (4 ml) versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt, der erhaltene Rückstand durch Zuga be von wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Diethylether gegeben und die dadurch ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, gründlich mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wodurch 1,9 g (13 mmol, 67%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,74–1,80 (2H, m), 1,88–1,94 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,99–7,05 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,8 Hz); MW 149,19 (C₉H₁₁NO);
Massenspektrum TSP m/z 150 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 29d 8-Acetoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin
5,6,7,8-Tetrahydroquinolin-N-oxid (1,6 g, 11 mmol) wurde mit Essigssäureanhydrid (9,2 ml) gemischt bei 90°C 7 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 690 mg (3,6 mmol, 33%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80–2,00 (2H, m), 2,01–2,20 (5H, m), 2,71–2,81 (1H, m), 2,83–2,91 (1H, m), 5,98 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,8 Hz), 7,45 (1H, d), 8,49 (1H, d); MW 191,23 (C₁₁H₁₃NO₂); Massenspektrum TSP m/z 192 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 30d 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin
8-Acetoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin (630 mg, 3,3 mmol) wurde mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung gemischt und über Nacht unter Erwärmen unter Rückfluss gerührt. Das Ganze wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, mit wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreim Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 490 mg (3,3 mmol, 100%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,78–1,88 (2H, m), 1,90–2,10 (1H, m), 2,20–2,35 (1H, m), 2,74–2,89 (2H, m), 4,11 (1H, br s), 4,49–4,74 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 7,8 Hz), 7,41 (1H, d), 8,41 (1H, d); MW 149,19 (C₉H₁₁NO); Massenspektrum EI-MS m/z 149 (M)⁺
Synthesebeispiel 31d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 5d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin anstelle von 1-Indanol verwendet wurde (Ausbeute 59%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,45 (9H, s), 1,92–2,04 (4H, m), 2,46–2,58 (4H, m), 2,65–2,74 (1H, m), 2,78–2,86 (1H, m), 3,36–3,50 (4H, m), 3,88 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 7,37 (1H, d), 8,48 (1H, d); MW 317,43 (C₁₈H₂₇N₃O₂); Massenspektrum TSP m/z 318 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 32d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(5,6,7,8-Tetrahydroquinolin-8-yl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 21d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 81%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,96–1,09 (1H, m), 1,22–1,47 (4H, m), 1,61–2,17 (10H, m), 2,17–2,30 (2H, m), 2,30–2,73 (9H, m), 2,73–2,89 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 6,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 7,6 Hz), 7,09 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,44–8,46 (1H, m); MW 444,62 (C₂₈H₃₆N₄O); Massenspektrum EI-MS m/z 444 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigtem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW (C₂₈H₃₉Cl₃N₄O 554,00; Massenspektrum EI-MS m/z 444 (M – 3HCl)
Synthesebeispiel 33d 5,6,7,8-Tetrahydroisoquinolin-N-oxid
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 28d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 5,6,7,8-Tetrahydroisoquinolin anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydroquinolin verwendet wurde (Ausbeute 53%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,77–1,86 (4H, m), 2,65–2,80 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,93–8,00 (2H, m); 149,19 (C₉H₁₁NO); Massenspektrum EI-MS m/z 149 (M)⁺
Synthesebeispiel 34d 5-Acetoxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 29d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 5,6,7,8-Tetrahydroisoquinolin-N-oxid anstelle von 5,6,7,8-Tetrahydroquinolin-N-oxid verwendet wurde (Ausbeute 40%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80–2,20 (7H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 5,93 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,38–8,42 (2H, m); MW 191,23 (C₁₁H₁₃NO₂); Massenspektrum EI-MS m/z 191 (M)⁺
Synthesebeispiel 35d 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 30d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 5-Acetoxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin anstelle von 8-Acetoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin verwendet wurde (Ausbeute 100%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80–1,87 (2H, m), 1,97–2,07 (1H, m), 2,08–2,18 (1H, m), 2,55 (1H, br s), 2,70–2,84 (2H, m), 4,74 (1H, br s), 7,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,33 (1H, m), 8,38 (1H, d); MW 149,19 (C₉H₁₁NO); Massenspektrum EI-MS m/z 149 (M)⁺
Synthesebeispiel 36d 1-t-Butoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 30d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin anstelle von 8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,46 (9H, m), 1,59–1,75 (2H, m), 1,95–2,09 (2H, m), 2,41–2,57 (2H, m), 2,69–2,78 (2H, m), 3,38–3,50 (4H, m), 3,78–3,83 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,32 (1H, s), 8,36 (1H, d); MW 317,43 (C₁₈H₂₇N₃O₂);
Massenspektrum EI-MS m/z 317 (M)⁺
Synthesebeispiel 37d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(5,6,7,8-Tetrahydroisoquinolin-5-yl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 21d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-5-yl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 59%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,00–1,11 (1H, m), 1,23–1,46 (1H, m), 1,60–1,90 (7H, m), 1,94–2,18 (3H, m), 2,18–2,77 (12H, m), 2,77–2,89 (1H, m), 3,74–3,77 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,31 (1H, br s), 7,31 (1H, br s), 7,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,29 (1H, s), 8,33 (1H, d); MW 444,62 (C₂₈H₃₆N₄O); Massenspektrum EI-MS m/z 444 (M)⁺
Synthesebeispiel 38d 4-(1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-pyridin
Eine Etherlösung (50 ml) von 4-Brompyridin (3,2 g, 20 mmol) wurde unter Verwendung einer Trockeneis-Aceton-Mischung gekühlt. 1,6 M Butyllithiumhexanlösung (16 ml, 26 mmol) wurde tropfenweise in kleinen Portionen zu der Lösung gegeben; nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit α-Tetralon (3,3 g, 23 mmol) gemischt, in einem Zeitraum von 20 Minuten wieder auf Raumtemperatur gebracht und 2 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegeben; die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ethylacetatlösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Diisopropylether (30 ml) zu dem erhaltenen Rückstand gegeben und die dadurch ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wodurch 1,7 g (7,3 mmol, 37% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,85 (1H, m), 2,04 (2H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, br s), 2,91 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 7,8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,21 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,5 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,5 Hz); MW 225,29 (C₁₅H₁₅NO); Massenspektrum EI-MS m/z 225 (M)⁺
Synthesebeispiel 39d 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-piperidinhydrochlorid
Ethanol (20 ml), konzentrierte Salzsäure (1,0 ml) und Platinoxid (50 mg) wurden zu 1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (540 mg, 2,4 mmol) gegeben; dann wurde 5 Tage lang unter Einströmen von Wasserstoff und einem Druck von 1 Atmosphäre eine Reduktionsreaktion durchgeführt. Der Katalysator wurde aus der Reaktionslösung entfernt, das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand ge trocknet und mit Isopropylalkohol (1,0 ml) und Ethylacetat (10 ml) gemischt; die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 410 mg (1,9 mmol, 68% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,43 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,60–2,77 (5H, m), 3,28 (2H, t), 7,10 (4H, dd);
MW 215,34 (C₁₅H₂₁N); Massenspektrum EI-MS m/z 215 (M)⁺
Synthesebeispiel 40d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-piperidin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7a synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-piperidinhydrochlorid anstelle von 1-Indanylpiperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 53%).
¹H-NMR (CDCl₃): (δ 1,00–1,10 (1H, m), 1,20–1,50 (4H, m), 1,60–1,90 (14H, m), 2,00–2,25 (4H, m), 2,58–2,77 (4H, m), 2,77–2,95 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03–7,15 (5H, m), 7,37 (1H, s); MW 442,64 (C₃₀H₃₈N₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 442 (M)⁺
Synthesebeispiel 41d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(1-Indanyl)-piperazin-1-yl)propyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 21a synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2a-(3-Brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on anstelle von 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on und 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indanyl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin verwendet wurden (Ausbeute 30%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30–1,41 (1H, m), 1,44–1,59 (1H, m), 1,75–1,88 (4H, m), 2,03–2,19 (4H, m), 2,19–2,31 (2H, m), 2,31–2,69 (8H, m), 2,75–2,97 (4H, m), 4,32 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, dd), 7,12–7,25 (3H, m), 7,28–7,38 (2H, m); MW 415,58 (C₂₇H₃₃N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 415 (M)
Synthesebeispiel 42d 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin (700 mg, 5,3 mmol), Essigsäure (3,2 g, 5,3 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (2,2 g, 11 mmol) und Benzylpiperidon (1,0 g, 5,3 mmol) wurden bei Raumtemperatur 3,5 Stunden in Dichlorethan (7 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht; das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 900 mg (3,0 mmol, 56% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,59–1,75 (2H, m), 1,84–1,87 (2H, m), 1,98–2,04 (2H, m), 2,48 (1H, tt, J = 3,7 Hz, 11,5 Hz), 2,81–2,92 (4H, m), 2,96–2,99 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,78 (2H, s), 6,98–7,01 (1H, m), 7,06–7,12 (3H, m), 7,22–7,33 (5H, m); MW 306,45 (C₂₁H₂₆N₂); Massenspektrum TSP m/z 307 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 43d 4-(1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (280 mg, 0,90 mmol), Benzyloxycarbonylchlorid (310 mg, 1,8 mmol) und Kaliumbicarbonat (230 mg, 2,3 mmol) wurden bei Raumtemperatur 23 Stunden in Dichlormethan (5 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 300 mg (0,86 mmol, 96% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,51–1,65 (4H, m), 1,86–1,96 (2H, m), 2,64 (1H, tt, J = 3,7 Hz, 11,4 Hz), 2,81–2,90 (6H, m), 3,78 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,99–7,03 (1H, m), 7,07–7,13 (3H, m), 7,28–7,39 (5H, m); MW 350,46 (C₂₂H₂₆N₂O₂);
Massenspektrum TSP m/z 351 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 44d 2-Piperidin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolindihydrobromid
4-(3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester (290 mg, 0,83 mmol) wurde mit 25%iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung (3 ml) gemischt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Toluol gemischt, das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und die dadurch ausgefällten Kristalle mit einer kleinen Menge kaltem Toluol gewaschen und durch Filtration gesammelt, wodurch 150 mg (0,40 mmol, 48% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
MW 378,15 (C₁₄H₂₂Br₂N₂); Massenspektrum EI-MS m/z 216 (M – 2HBr)⁺
Synthesebeispiel 45d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-2-yl)piperidin-1-yl)-butyl-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2-Piperidin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolindihydrobromid anstelle von 1-(1- Indanyl)piperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 98%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,00–1,14 (1H, m), 1,24–1,50 (2H, m), 1,54–2,00 (12H, m), 2,05–2,18 (2H, m), 2,18–2,33 (1H, m), 2,41–2,51 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,79–2,91 (5H, m), 2,91–3,00 (2H, m), 3,76 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99–7.01 (1H, m), 7,08–7,13 (4H, m), 7,19 (1H, br s); MW 443,64 (C₂₉H₃₇N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 443 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 516,56 (C₂₃H₃₉Cl₂N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 443 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 46d (1-Hydroxy-1-pyridin-4-yl-indan
4-Brompyridinhydrochlorid (1,9 g, 10 mmol) wurde getrocknet und dann in Diethylether (30 ml) suspendiert; die Suspension wurde mit n-Butyllithiumhexanlösung (1,6 M, 12 ml, 19 mmol) gemischt und bei –60°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1-Indanon (2,0 g, 15 mmol) gemischt und für 18 Stunden gerührt, während sie allmählich wieder auf Raumtemperatur gebracht wurde. Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden zu der Reaktionslösung gegeben, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren, und die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus dem Extrakt entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 420 mg (2,0 mmol, 20% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49 (1H, t), 2,64 (1H, br s), 2,95–3,06 (1H, m), 3,17–3,29 (1H, m), 7,04 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,32 (4H, m), 8,51 (2H, dd); MW 211,26 (C₁₉H₁₃NO);
Massenspektrum EI-MS m/z 211 (M)⁺
Synthesebeispiel 47d 4-Indan-1-yl-piperidinmonohydrochlorid
Ethanol (20 ml), konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) und Platinoxid (50 mg) wurden zu 1-Hydroxy-1-pyridin-4-yl-indan (540 mg, 2,6 mmol) gegeben; dann wurde bei Normaltemperatur und unter Normaldruck eine katalytische Reduktion durchgeführt, wodurch 420 mg (2,1 mmol, 62% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung als Kristalle erhalten wurden.
Das Hydrochlorid wurde auf üblichem Weg in eine freie Base überführt und dann in den instrumentellen Analysen verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,13–1,39 (3H, m), 1,49 (1H, dt), 1,71 (1H, dt), 1,80 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,53 (1H, dt), 2,57 (1H, dt), 3,05–3,07 (4H, m), 7,13–7,23 (4H, m); MW 201,31 (C₁₄H₁₉N); Massenspektrum EI-MS m/z 201 (M)⁺
Synthesebeispiel 48d (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-Indan-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Indan-1-yl-piperidinmonohydrochlorid anstelle von 1-(1-Indanyl)piperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 54%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,98–1,11 (1H, m), 1,22–1,97 (15H, m), 2,02–2,17 (3H, m), 2,17–2,31 (2H, m), 2,58–2,68 (1H, m), 2,75–3,00 (5H, m), 3,03–3,11 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08–7,21 (5H, m), 7,29 (1H, br s); MW 428,62 (C₂₉H₃₆N₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 428 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 465,08 (C₂₉H₃₇ClN₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 428 (M – HCl)⁺
Synthesebeispiel 1e 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-phenylethyl)-piperazin
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 23d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-Bromethylbenzol anstelle von 9-Brom-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-on verwendet wurde (Ausbeute 99%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9H, s), 2,30–2,42 (4H, m), 3,34–3,41 (5H, m), 7.21–7,37 (5H, m); MW 290,41 (C₁₇H₂₆N₂O₂); Massenspektrum EI-MS m/z 290 (M)⁺
Synthesebeispiel 2e (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(1-Phenylethyl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 21d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-phenylethyl)piperazin anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)piperazin verwendet wurde (Ausbeut 27%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,97–1,08 (1H, m), 1,22–1,43 (7H, m), 1,57–1,89 (6H, m), 2,04–2,68 (11H, m), 1,76–2,86 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,19–7,31 (9H, m); MW 417,60 (C₂₇H₃₅N₃O);
Massenspektrum EI-MS m/z 417 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 490,51 (C₂₇H₃₇Cl₂N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 417 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 3e (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-piperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-piperazin an stelle von 1-Indanylpiperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 86%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,00–1,43 (8H, m), 1,72–1,89 (2H, m), 2,04–2,89 (12H, m), 4,17 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6 79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,14–7,37 (1H, m); MW 514,11 (C₃₂H₃₆ClN₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 513:515 = 3:1 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW 587,03 (C₃₂H₃₈Cl₃N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 513:515 = 3:1 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 4e (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (190 mg, 0,62 mmol), 4-Benzylpiperidin (110 mg, 0,65 mmol) und Kaliumcarbonat (120 mg, 0,88 mmol) wurden über Nacht bei 60°C in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 210 mg (1,1 mmol, 85% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,99–1,11 (1H, m), 1,21–1,65 (9H, m), 1,72–1,91 (2H, m), 2,02–2,31 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,59–2,69 (1H, m), 2,78–2,94 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08–7,30 (6H, m), 7,34 (1H, br s); MW 402,58 (C₂₇H₃₄N₂O); Massenspektrum EI-MS m/z 402 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW (C₂₇H₃₅ClN₂O) 439,04; Massenspektrum PB m/z 403 (M – HCl + H)⁺
Synthesebeispiel 5e (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
Die obige Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Synthesebeispiel 7d synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-Benzylpiperazin anstelle von 1-Indanylpiperazinhydrochlorid verwendet wurde (Ausbeute 99%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,99–1,10 (1H, m), 1,22–1,48 (3H, m), 1,72–1,89 (3H, m), 2,05–2,18 (2H, m), 2,18–2,30 (2H, m), 2,57–2,59 (1H, m), 2,68–2,78 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,22– 7,32 (5H, m), 7,41 (1H, br s); MW 403,57 (C₂₆H₃₃N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 403 (M)⁺
Durch Lösen der so erhaltenen freien Verbindung in salzsäuregesättigem Methanol wurde deren Hydrochlorid erhalten.
MW (C₂₆H₃₅Cl₂N₃O) 476,49; Massenspektrum EI-MS m/z 403 (M – 2HCl)⁺
Synthesebeispiel 6e 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-2-methyl-propionitril
Eis (etwa 8 g) wurde zu Benzylpiperazin (3,5 g, 20 mmol) gegeben und gerührt; dazu wurden anschließend tropfenweise konzentrierte Salzsäure (3,4 ml, 40 mmol), Aceton (1,2 g, 20 mmol) und wässrige Kaliumcyanidlösung (7 M, 3 ml, 21 mmol) in dieser Reifenfolge gegeben; die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die durch Filtration der Reaktionslösung erhaltenen Kristalle wurden in Chloroform gelöst, mit wässriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Lauge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel- Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 1,3 g (5,4 mmol, 27% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,49 (6H, s), 2,52 (4H, br s), 2,68 (4H, br s), 3,51 (2H, s), 7,22–7,33 (5H, m); MW 243,35 (C₁₅H₂₁N₃); Massenspektrum FAB m/z 244 (M + H)⁺
Synthesebeispiel 7e 1-Benzyl-4-(1-methyl-1-phenylethyl)-piperazin
In einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur wurden 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-2-methylpropionitril (820 mg, 3,4 mmol), gelöst in Diethylether (1,2 ml), und Benzol (2,5 ml) tropfenweise zu einer Phenylmagnesiumbromidetherlösung (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mml) gegeben; nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10%iger wässriger Ammoniumchloridlösung (18 ml) gemischt und in eine Wasserschicht und eine organische Schicht getrennt. Das Reaktionsprodukt wurde aus der organischen Schicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert; dann wurde die Wasserschicht mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und das Reaktionsprodukt wiederum mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das so erhaltene Material durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 300 mg (1,0 mmol, 30% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33 (6H, s), 2,44–2,50 (8H, m), 3,49 (2H, s), 7,16–7,30 (8H, m), 7,51–7,53 (2H, m); MW 294,44 (C₂₀H₂₆N₂); Massenspektrum EI-MS m/z 294 (M)⁺
Synthesebeispiel 8e (erfindungsgemäße Verbindung) 2a-(4-(-4-(1-Methyl-1-phenylethyl)-piperazin-1-yl)-butyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on
1-Benzyl-4-(1-methyl-1-phenylethyl)-piperazin (290 mg, 1,0 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und die Lösung mit 10% Palladium-Kohlenstoff (60 mg) gemischt und bei Raumtemperatur 15 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration der Reaktionslösung entfernt und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch rohes 4-(1-Methyl-1-phenylethyl)-piperazin erhalten wurde. Das so erhaltene rohe 4-(1-Methyl-1-phenylethyl)-piperazin, 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1H-benz[cd]indol-2-on (310 mg, 1,0 mmol) und Kaliumcarbonat (210 mg, 1,5 mmol) wurden bei Raumtemperatur 14 Stunden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3 ml) gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt und mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und das so erhaltenen Material durch Silicalgel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 33 mg (0,076 mmol, 7,7% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,97–1,13 (1H, m), 1,21–1,49 (10H, m), 1,72–1,89 (3H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,20–2,32 (2H, m), 2,32–2,57 (8H, m), 2,59–2,68 (1H, m), 2,78–2,88 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 7,50 (2H, d), 7,80 (1H, br s); MW 431,62 (C₂₈H₃₇N₃O); Massenspektrum EI-MS m/z 431 (M)⁺
Testbeispiel 1 Bindungsaffinität für den 5-HT₇-Rezeptor
Kultivierte Zellen, welche den humanen Serotonin-5-HT₇-Rezeptor-Subtyp exprimieren können, wurden in einer Testpufferlösung (50 mM Tris-HCl, enthaltend 10 mM MgCl₂ und 0,5 mM EDTA, pH 7,4) geerntet und mit einem Homogenisator vom Potter-Typ homogenisiert; dann wurde die Membranfraktion 20 Minuten bei 39.000 g und 4°C zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde in der Testpufferlösung resuspendiert (1 ml pro Zellen einer Kulturschale von 10 cm Durchmesser) und wieder homogenisiert.
Der Bindungstest wurde unter Verwendung von 1 nM Endkonzentration [³H]-5CT (Carboxamidtryptamin) und 1 bis 1.000 nM jeder zu testenden Substanz (Verbindung (1) der Erfindung der Synthesebeispiele) und Einstellen des endgültigen Testvolumens auf 300 μl durch Zugabe von 100 μl der Membranfraktionsuspension und anschließendes Inkubieren des Reaktionssystems bei 37°C für 30 Minuten durchgeführt. Die Inkubation wurde durch schnelles Filtern auf einem GF/B-Filter und anschließendes Waschen mit 6 ml kaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) beendet. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Die unpezifische Bindung wurde durch 10 μM Metergolin bestimmt und die spezifische Bindung aus der Differenz daraus berechnet. Der IC₅₀-Wert wurde aus der Inhibitionskurve jeder Verbindung berechnet, und die Bindungsinhibitionskonstante Ki wurde aus diesem Wert berechnet.
Durch diesen Bindungstest wurde bestätigt, dass die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen einen Ki-Wert von 0,1 μM oder weniger aufweisen.
Testbeispiel 2 Bindungsaffinität für den 5-HT₂-Rezeptor
Die Gehirnrinde von Ratten wurde in 10 Volumen einer 0,32 M Sucroselösung homogenisiert und 10 Minuten bei 900 × g zentrifugiert; der erhaltene Überstand wurde wiederum 20 Minuten bei 11.500 × g zentrifugiert. Der dadurch erhaltene Niederschlag wurde in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4)-Puffer resuspendiert und 20 Minuten bei 39.900 × g zentrifugiert; das so erhaltene Präzipitat wurde als P2-Fraktion verwendet.
Die P2-Fraktion wurde bei 37°C 15 Minuten in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), enthaltend 1 nM [³H]Ketanserin und jede der erfindungsgemäßen Verbindungen, inkubiert und nach der Reaktion unter Verwendung eines Whatman-GF/B-Glasfilters gefiltert. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Die unspezifische Bindung wurde durch 10 μM Katanserin bestimmt und die spezifische Bindung aus der Differenz daraus berechnet. Der IC₅₀-Wert wurde aus der Inhibitionskurve jeder Verbindung berechnet, und die Bindungsinhibitionskonstante Ki wurde aus diesem Wert berechnet.
Der Ki-Wert von 5-HT₂, der Ki-Wert von 5-HT₇, welche in Testbeispiel 1 erhalten wurden, und ihr Verhältnis sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere Selektivität ihrer Affinität für den 5-HT₇-Rezeptor.
Tabelle 1
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung inhibiert stark [³H]-5CT, welches an den in einer klonierten Zelllinie expremierten humanen Serotonin-5-HT₇-Rezeptor-Subtyp bindet. Folglich sind die Verbindung (1) der Erfindung und ihre pharmakologisch geeigneten Salze als Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung verschiedener Erkrankungen, welche durch eine Störung der zentralen und peripheren Serotonin-regulierenden Funktionen hervorgerufen werden, wie Geisteserkrankungen (Manisch Depressive Psychose, Angstzustände, Schizophrenie, Epilepsie, Schlafstörungen, biologische Rhythmusstörungen, Migräne und Ähnliches), kardiovaskuläre Erkrankungen (Hochdruck und Ähnliches) und gastrointestinale Erkrankungen, geeignet.

Claims

Verbindung gemäß Formel (1):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und α die folgenden Formeln (a), (b), (c), (d) oder (e) darstellt:

wobei in den Formeln (a) und (b) R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, X NR¹⁰, NCONR¹¹R¹², S, SO, SO₂ oder O darstellt, R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Oxoalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cyanoalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine substituierte Aminoalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Carbamoylalkylgruppe, eine Alkylcarbamoylalkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen, und Y eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt, in Formel (c) R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Trihalomethylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthi ogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Carboxygruppe darstellt, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, k 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und A und B jeweils eine Gruppe darstellen, welche einen Benzolring, einen Thiophenring, einen Furanring, einen Imidazolring oder einen Pyrazolring über eine Doppelbindung bilden, unter der Voraussetzung, dass k + m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und in den Formeln (d) und (e) R⁴ wie zuvor definiert ist, G CH₂, S, O oder C=O darstellt, D CH oder N darstellt, p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, E und J jeweils eine Gruppe darstellen, welche einen Benzolring oder einen Pyridinring über eine Doppelbindung bilden, und R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellen, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, unter der Voraussetzung, dass wenn α die Formel a) darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom ist, wenn α die Formel c) darstellt, und A und B jeweils Gruppen darstellen, die einen Benzolring über eine Doppelbindung bilden, R¹ und R² Wasserstoffatome sind, und wenn α die Formel d) oder e) darstellt, R¹ und R² Wasserstoffatome sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß Formel (1a):
worin R², R³, X und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 2 gemäß Formel (1a-1):
worin X und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß Formel (1b):
worin R, R³, X, Y und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 4 gemäß Formel (1b-1):
worin X, Y und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß Formel (1c):
worin R¹, R⁴, R⁵, A, B, k, m und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung oder pharmazeutisch geeignetes Salz gemäß Anspruch 6, wobei k + m 2 ist.
Verbindung oder pharmazeutisch geeignetes Salz gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei n 4 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß Formel (1d):
worin R⁴, G, D, E, J, p und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß Formel (1e):
worin R⁴, R⁶, R⁷, D und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche zumindest eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Geisteskrankheiten, welche zumindest eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthält.
Eine Verbindung gemäß Formel (aQ):
worin Z NR¹³, NCONR¹¹R¹², SO oder SO₂ darstellt, R¹³ eine Carbamoylalkylgruppe, eine Alkylcarbamoylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Oxoalkylgruppe darstellt, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen, Q eine t-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe und/oder Benzylgruppe darstellt, und R³ wie zuvor definiert ist, oder ein Salz davon.