DE69733427T2 - Tetrahydrobezindol derivate - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHER BEREICH:
  • Diese Erfindung betrifft eine Tetrahydrobenzindolverbindung. Da diese Tetrahydrobenzindolverbindung an Serotoninrezeptoren im lebenden Körper bindet, betrifft sie ebenso die Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, die durch eine Abnormität der Serotoninregulierenden Funktionen induziert werden, wie manisch depressive Psychose, Angstzustände, Schizophrenie, Schlafstörungen, Jet-Lag, gastrointestinale Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen und Ähnliches.
  • STAND DER TECHNIK:
  • In der heutigen Gesellschaft verändert sich die uns umgebende Umwelt ständig, wobei eine entsprechende Anpassung immer schwieriger wird. Somit wird ein Teil, der sich nicht an die soziale Umgebung anpassen kann, in unseren Körpern als Stress angereichert und verursacht zuweilen eine Abnormität nicht nur der physikalischen Funktionen, sondern auch der mentalen Funktionen. Bei der Behandlung von abnormen mentalen Funktionen gewinnt die Arzneimitteltherapie zusätzlich zu der psychologischen Therapie immer mehr an Bedeutung, so dass die Entwicklung wirksamer Arzneimittel voran getrieben wurde.
  • Seit der Entdeckung der Wirkung von Serotonin (5-HT) im zentralen Nervensystem wurde die Klassifizierung und Verteilung von Serotoninrezeptoren nach und nach aufgedeckt. Durch die detaillierte Analyse von Serotoninrezeptoren unter Verwendung molekularbiologischer Techniken in den vergangenen Jahren wurden 5-HT1 und dessen Subtypen, 5-HT2 und dessen Subtypen, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 usw. spezifiziert und insgesamt 14 verschiedene Serotoninrezeptoren beschrieben [R. D. Ward et al., Neuroscience, Vol. 64, pp. 1105–1111 (1995)]. Ebenso machten Studien bezüglich der physiologischen Funktionen von Serotoninrezeptoren Fortschritte, und es wurden nicht nur ihre Beziehung zum Appetit, zur Regulation der Körpertemperatur, zur Regulation des Blutdrucks und ähnlicher Körperfunktionen, sondern ebenso ihre Beziehung zu Depressionen, Angstzuständen, Schizophrenie, Schlafstörungen und ähnlichen mentalen Funktionen, gezeigt [P. L. Bonate et al., Clinical Neuropharmacology, 14, pp. 1–16 (1991)]. Derzeit werden 5-HT1A-Rezeptoragonisten, 5-HT2-Rezeptorinhibitoren und 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren im klinischen Bereich verwendet.
  • Da der Serotoninrezeptor 5-HT6 eine Affinität insbesondere für eine Arzneimittelgruppe aufweist, die als atypisch unter den bereits bekannten Arzneimitteln zur Behandlung von Schizophrenie klassifiziert wird, wurde ebenso beschrieben, dass der Serotoninrezeptor 5-HT6 in enger Verbindung zu der Wirksamkeit dieser Arzneimittel steht [R. D. Ward et al., Neuroscience, Vol. 64 pp. 1105–1111 (1995)].
  • Roth B. L. et al [J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 (3), 163–170] beschrieben, dass bestimmte atypische Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie, einschließlich Clozapin, eine starke Affinität für den 5-HT6-Rezeptor aufweisen, und dass verschiedene typische Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie eine hohe Affinität sowohl für den 5-HT6- als auch für den 5-HT7-Rezeptor aufweisen.
  • Ebenso beschrieben Tollefson G. D. et al. [Psychopharmacol. Bull., 1991, 27, 163–170], dass ein partieller 5-HT1A-Agonist, Buspiron, eine starke therapeutische Wirkung bei Patienten hat, die sowohl unter Depression als auch unter Angstzuständen leiden.
  • Des weiteren beschrieben L. M. Caster et al. [J. Med. Chem., Vol 38, 4760–4763 (1994)], dass bestimmte N-Butylpiperidine den Serotoninrezeptor 5-HT4 selektiv inhibieren und für die Behandlung des Reizdarmsyndroms geeignet sind; T. W. Lovenberg et al. [Neuron, Vol. 11, 449–458 (1993)] beschrieben, dass der Serotoninrezeptor 5-HT7 eine wichtige Funktion bei der Regulierung des menschlichen 24-Stunden-Rhythmus hat.
  • Wie oben beschrieben, wurden die Funktionen der Serotoninrezeptoren aufgeklärt, so dass viele Studien auf die Entwicklung chemischer Substanzen, die eine Wirkung auf einen dieser Serotoninrezeptoren oder gleichzeitig auf mehrere dieser Serotoninrezeptoren ausüben, gerichtet sind, da diese den Erhalt von pharmazeutischen Präparationen ermöglichen, die nicht nur für physiologische Studien bezüglich der Funktionen des zentralen und peripheren Nervensystems, sondern ebenso für die Behandlung und Vorbeugung verschiedener Erkrankungen geeignet sind, welche durch die Abnormität der intrazerebralen und peripheren Serotonin-regulierenden Funktionen induziert werden, wie Schizophrenie, manisch depressive Psychose, Angstzustände, Schlafstörungen, Jet-Lag, gastrointestinale Erkrankungen, Migräne und abnormer Blutdruck und ähnliche kardiovaskuläre Erkrankungen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung umfasst folgende Konstrukte.
    • 1. Eine Verbindung gemäß Formel (I):
      Figure 00030001
      worin A N, CH, C mit einer Doppelbindung oder CR5 darstellt, B und Z unabhängig voneinander jeweils N oder CR1 darstellen, unter der Voraussetzung, dass A N ist, wenn B und/oder Z N sind/ist, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine halogensubstituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trihalomethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine halogensubstituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, eine Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt, R5 eine halogensubstituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstelt, und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
    • 2. Eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt 1, dargestellt durch Formel (II):
      Figure 00040001
      wobei Y N oder CH darstellt, und R1, R2, R3, R4 und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
    • 3. Eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt 1, dargestellt durch Formel (III)
      Figure 00050001
      wobei R1, R3, R4 und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
    • 4. Eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt 1, dargestellt durch Formel (IV):
      Figure 00050002
      worin R1, R3, R4, R5 und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
    • 5. Eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt 1, dargestellt durch Formel (V):
      Figure 00060001
      worin R1, R3, R4, Z und n wie zuvor definiert sind, und R1 bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Trihalomethylgruppe oder eine Alkoxygruppe ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
    • 6. Eine Verbindung gemäß Formel (a-1):
      Figure 00060002
      worin X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonsäureesterrest oder einen Arylsulfonsäureesterrest darstellt, und R3, R4 und n wie zuvor definiert sind.
    • 7. Eine Verbindung gemäß dem obigen Punkt 6, worin X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p- Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, und R3, R4 und n wie zuvor definiert sind.
    • 8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Geisteserkrankungen, welche wenigstens eine der Verbindungen gemäß der obigen Punkte 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthält.
  • Die Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, können durch die im folgenden beschriebenen chemischen Syntheseverfahren hergestellt werden. In den folgenden Ausführungen betreffend die chemischen Substanzen der vorliegenden Erfindung und deren Herstellungsverfahren bedeutet der Ausdruck "Halogenatom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet eine Methyl-, Ethyl- oder ähnliche geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl- oder ähnliche verzweigtkettige Alkylgruppe oder deren Halogensubstituierte Alkylgruppe, und der Ausdruck "als Katalysator verwendete Base" bedeutet Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Ähnliches.
  • In der Formel (I), stellt R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halogen-substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trihalomethylgruppe (wobei die drei Halogenatome wie zuvor definiert sind und gleich oder verschieden voneinander sein können, wobei eine Trifluormethylgruppe bevorzugt ist), eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe (bevorzugt ist der Alkylanteil ein niederes Alkyl, wie Dimethylcarbamoyl) dar;
    R2 stellt ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe dar;
    R3 stellt ein Wasserstoffatom, eine Halogen-substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe dar;
    R4 stellt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy), eine Alkoxycarbonylgruppe (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), eine Carbamoylgruppe oder eine Acyloxygruppe (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy) dar; und
    R5 stellt eine Halogen-substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Acylgruppe (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl), eine Alkoxygruppe (bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Ethoxy) oder eine Hydroxygruppe dar.
  • Diese Substituentengruppen in der eben erwähnten Formel (I) können auf die Substituentengruppen in den anderen Formeln (II) bis (V) angewendet werden.
  • Außerdem kann in der allgemeinen Formel (I) R1 unabhängig von allen Wasserstoffatomen auf dem Ring substituiert sein (eingeschlossen der Fall, in dem B und Z CR1 sind), so dass, auch wenn es vollständig mit Substituentengruppen, bei denen es sich nicht um eine Wasserstoffatom handelt, substituiert ist, es mit der gleichen oder verschiedenen Substituentengruppen, bei denen es sich nicht um ein Wasserstoffatom handelt, an einer Position oder an mehreren Positionen substituiert sein kann. Dies gilt ebenso für die Substituentengruppen bezüglich R4 und auch für die Substituentengruppen, die in den anderen Formeln (II) bis (V) verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I) (im Folgenden als Verbindung (I) bezeichnet, die Verbindungen gemäß der anderen Formeln werden auf die gleiche Weise bezeichnet) können durch Umsetzen einer Verbindung (a-1) mit einer Verbindung (b) erhalten werden.
  • Figure 00090001
  • In der obigen Reaktionsformel haben A, B, Z, R1, R2, R3, R4, X und n die gleichen Bedeutungen, wie zuvor definiert.
  • Die Reaktion zum Erhalt der Verbindung (I) wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (jedoch ist eine Stoffsubstanz ausgeschlossen, wie später erläutert wird) ohne Lösungsmittel oder nach Verdünnen mit einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und läuft bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Erwärmungstemperatur ab.
  • Zu Beispielen für das verwendete inerte Lösungsmittel zählen Alkohole, wie Ethanol, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und Ähnliches; zu Beispielen für die Base zählen Salze von Alkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Carbonate, und Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und ähnliche Bicarbonate, Trialkylamine, Pyridinbasen und Ähnliches, sowie die Verbindung (b) selbst, bei der es sich um ein sekundäres Amin handelt, welches als Stoffsubstanz verwendet wird, aber ebenso als Base verwendet werden kann, wenn es in überschüssiger Menge verwendet wird. Die Base wirkt ebenso als Reaktionskatalysator und Säureabsorptionsmittel, welches die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure neutralisiert.
  • Die Verbindung (II) kann durch Umsetzen der Verbindung (a-1) mit der Verbindung (b-1) gemäß den für die Bildung der Verbindung (I) beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Figure 00100001
  • In der obigen Reaktionsformel sind Y, R1 und R2 wie zuvor definiert.
  • Die Verbindung (III) kann durch Umsetzen der Verbindung (a-1) mit der Verbindung (b-2) gemäß den für die Bildung der Verbindung (I) beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Figure 00100002
  • In der obigen Reaktionsformel ist R1 wie zuvor definiert.
  • Die Verbindung (IV) kann durch Umsetzen der Verbindung (a-1) mit einer Verbindung (b-3) gemäß den für die Bildung der Verbindung (I) beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Figure 00110001
  • In der obigen Reaktionsformel sind R1 und R5 wie zuvor definiert.
  • Die Verbindung (V) kann durch Umsetzen der Verbindung (a-1) mit einer Verbindung (b-4) gemäß den für die Bildung der Verbindung (I) beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Figure 00110002
  • In der obigen Reaktionsformel sind R1, Z und n wie zuvor definiert.
  • Bei der Verbindung (b-1) als Stoff für die Synthese der zuvor erwähnten Verbindung (II) handelt es sich um ein 1-Phenylpiperazin, wenn Y N ist, oder um ein 4-Phenylpiperidin, wenn Y CH ist. Ebenso handelt es sich bei der Verbindung (b-2) als Stoff für die Synthese der Verbindung (III) um ein 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Zu typischen Beispielen für 1-Phenylpiperazine zählen 1-Phenylpiperazin, 1-(2-Fluorphenyl)piperazin, 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, 1-(3-Chlorphenyl)piperazin, 1-(4-Chlorphenyl)piperazin, 1-(4-Bromphenyl)piperazin, 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin, 1-(3-Methoxyphenyl)piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin, 1-(2-Ethoxyphenyl)piperazin, 1-(2-Isopropyloxyphenyl)piperazin, 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 1-(2-Methylphnyl)piperazin, 1-(3-Methylphenyl)piperazin, 1-(4-Methylphenyl)piperazin, 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin, 1-(2,5-Dimethylphenyl)piperazin, 1-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin, 1-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin, 1-(4-Nitrophenyl)piperazin, 1-(4-Acetylphenyl)piperazin, 1-(2-Acetylphenyl)piperazin, 1-(3-Methylphenyl)2-methylpiperazin, 1-(4-Chlorphenyl)2-methylpiperazin, 1-(3-Methoxyphenyl)2-methylpiperazin, 4-(4-Sulfamoyl)piperazin, 4-(4-Carbamoylphenyl)piperazin und Ähnliches.
  • Zu typischen Beispielen für 4-Phenylpiperidine zählen 4-Phenylpiperidin, 4-(4-Fluorphenyl)piperidin, 4-(4-Chlorphenyl)piperidin, 4-(4-Bromphenyl)piperidin, 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperidin, 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)piperidin, 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin und Ähnliches.
  • Zu typischen Beispielen für 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine zählen 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und Ähnliches.
  • Bei der Verbindung (b-3) als Stoff für die Synthese der zuvor erwähnten Verbindung (IV) handelt es sich um ein 4-Phenylpiperidin, in dem R5 an der 4-Position die zuvor erwähnten Substituentengruppen, bei denen es sich nicht um Wasserstoff handelt, aufweisen kann.
  • Zu Beispielen für derartige 4-Phenylpiperidine zählen 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 4-Cyano-4-phenylpiperidin, 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, 4-Methyl-4-phenylpiperidin, 4-Acetyl-4-phenylpiperidin, 4-Carboxy-4-phenylpiperidin, 4-Methoxycarbonyl-4-phenylpiperidin, 4- (4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin, 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin und Ähnliches.
  • Bei der Verbindung (b-4) als Stoff für die Synthese der zuvor erwähnten Verbindung (V) handelt es sich um ein Piperazin mit einem stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring an der 1-Position.
  • Zu Beispielen für derartige Piperazine zählen 1-(2-Pyridyl)piperazin, 1-(3-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin, 1-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin, 1-(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin, 1-(6-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin und Pyrimidin-2-yl-piperazin.
  • Die Verbindung gemäß Formel (a-1) als weiterer Stoff zur Verwendung bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) wird aus kommerziell erhältlichen Reagenzien folgendermaßen hergestellt. Im Fall einer Verbindung (a-2), in der R3 und R4 in der Formel (a-1) jeweils Wasserstoffatome sind, wird 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (a-2-0) als erstes Reagenz verwendet,
    Figure 00130001
    und die Verbindung von Interesse hergestellt, indem dieses Reagenz mit einem zweiten Reagenz der Formel (c), X-(CH2)n-X (wobei X und n wie zuvor definiert sind), in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Bevorzugt werden Dimethylformamid als Lösungsmittel und Natriumhydrid als Base verwendet.
  • Zu Beispielen für die Verbindung (c) zählen solche, in denen X ein Halogenatom, wie ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom, ist; zu bevorzugten Beispielen zählen 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan und 1,6-Dibromhexan. Zu weiteren Beispielen für die Verbindung (c) zählen Disulfonsäureester und 1,3-Dimethansulfonyloxypropan und ähnliche Alkylsulfonsäurediester oder 1,4-Dibenzolsulfonyloxybutan und ähnliche Arylsulfonsäurediester.
  • Die Verbindung (c) stellt ein so genanntes reaktives Zwischenprodukt dar und kann als synthetisches Reagenz erhalten werden oder aus Diolen gemäß der Formel HO-(CH2)n-OH (worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist) synthetisiert werden. Sie kann als Dihalid durch Umsetzen von Diolen mit Thionylchlorid oder Thionylbromid oder als Disulfonat durch Umsetzen von Diolen mit Methansulfonylchlorid oder einem ähnlichen Alkylsulfonsäurehalid oder Benzolsulfonylchlorid oder einem ähnlichen Arylsulfonsäurehalid erhalten werden. Außerdem kann als weiteres Beispiel für die Halogenierung eine Halogenierungsereaktion angewendet werden, die unter Verwendung von Kohlenstofftetrachlorid oder Kohlenstofftetrabromid in Gegenwart von Triphenylphosphin durchgeführt wird.
  • Eine Verbindung (a-3), worin R4 der Verbindung (a-1) ein Wasserstoffatom ist, und R3 kein Wasserstoffatom ist, kann unter Verwendung einer Verbindung (a-0), nämlich Benz[cd]indol-2-(1H)-on als Ausgangsmaterial erhalten werden, wobei das Material mit einer Verbindung gemäß Formel (d) [worin X ein Halogenatom, ein Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- oder ähnlicher Alkylsulfonsäureesterrest oder ein Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder ähnlicher Arylsulfonsäureesterrest ist, und R3 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe ist] in Gegenwart einer Base zum Erhalt einer Verbindung (a-0-1) umgesetzt wird, die entstandene Verbindung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator in Wasserstoffatmosphäre zum Erhalt einer Verbindung (a-3-0) umgesetzt wird, und dann die so erhaltene Verbindung mit der Verbindung (c) umgesetzt wird.
    Figure 00150001
    (a-3-0) + (c) → (a-3)
  • Zu Beispielen für die Verbindung (d) in der obigen Reaktionsformel zählen solche, in denen X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod ist; zu bevorzugten Beispielen für die Verbindung (d) zählen Brommethan, Iodmethan, Bromethan, Iodethan, 1-Brom-2-methylpropan, 1-Iod-2-methylpropan, 1-Brompropan und 1-Brombutan. Zu weiteren Beispielen für die Verbindung (d) zählen Sulfonsäureester und Methylmethansulfonat und ähnliche Alkylsulfonsäureester oder 1-Benzolsulfonyloxyethan und ähnliche Arylsulfonsäureester.
  • Die Verbindung (d) ist ein allgemein kommerziell erhältliches Reagenz oder wird aus Alkoholen gemäß Formel HO-R3 (worin R3 wie zuvor definiert ist) auf die gleiche Weise wie im Fall der Verbindung (c) synthetisiert.
  • Wie in dem obigen Reaktionsschema dargestellt, wird die Verbindung (a-0-1) in die Verbindung (a-3-0) durch katalytische Hydrogenierung in Gegenwart von Raney-Nickel überführt. Diese Reaktion wird nach Verdünnung mit einem polaren Lösungsmittel oder einem nichtpolaren Lösungsmittel durchgeführt und findet unter Normaldruck oder mit innerem Überdruck statt. Zu Beispielen für das verwendete Lösungsmittel zählen Wasser, Alkohol, Essigsäure und ähnliche polare Lösungsmittel und Ether, Benzol, Hexan und ähnliche nicht-polare Lösungsmittel.
  • Eine Verbindung (a-4), in der R3 der Verbindung (a-1) ein Wasserstoffatom ist, und R4 kein Wasserstoffatom ist, kann erhalten werden, indem eine Substitutionsreaktion wenigstens einer der 6- bis 8-Positionen des aromatischen Rings der Verbindung (a-2-0) durchgeführt wird, wodurch zunächst eine Verbindung (a-4-0) erhalten wird, die anschließend mit der Verbindung (c) umgesetzt wird, oder indem eine Substitutionsreaktion wenigstens einer der 6- bis 8-Positionen des aromatischen Rings der Verbindung (a-1-0), in der R3 und R4 der Verbindung (a-1) Wasserstoffatome sind, durchgeführt wird.
  • Figure 00160001
  • Es ist wünschenswert, eine Einführung einer Substituentengruppe in den aromatischen Ring durch eine bekannte aromatische elektrophile Substitutionsreaktion durchzuführen. Zu Beispielen für die aromatische elektrophile Substitutionsreaktion zählen Halogenierung, Alkylierung und Acylierung unter Anwendung der Friedel-Crafts-Reaktion, Nitrierung und Ähnliches.
  • In einer bevorzugten Halogenierung wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückfluss-Temperatur in einem Lösungsmittel, wie Kohlenstoffdisulfid, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Dichlor methan, 1,2-Dichlorethan oder Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, durchgeführt. Zu Beispielen für das verwendete Halogenierungsmittel zählen Fluor, Chlor, Brom und Iod sowie unsubstituierte oder substituierte N-Fluorpyridiniumsalze, wie 1-Fluorpyridiniumtrifurat und 1-Fluor-2,6-dichlorpyridiniumtetrafluorborat, N-Fluor-N-alkyl-sulfonamide, wie N-Fluor-N-propyl-p-toluolsulfonamid, N-Fluorsulfonimide, wie N-Fluorbenzolsulfonimid, Natriumhypochlorit, N-Bromsuccinimid und Ähnliches.
  • Die Friedel-Crafts-Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückfluss-Temperatur in einem Lösungsmittel, wie Kohlenstoffdisulfid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Nitrobenzol, in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Zu Beispielen für das verwendete Alkylierungsmittel zählen halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Olefinverbindungen, wie Propan. Zu Beispielen für das verwendete Acylierungsmittel zählen Acylhalide, wie Acetylchlorid und Propylchlorid, sowie Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure. Alternativ wird ein Säurechloridderivat unter Verwendung von Oxalsäurechlorid, Triphosgen oder Ähnlichem erhalten und anschließend unter Verwendung von Wasser, Alkohol, Aminen und Ähnlichem hydrolisiert, um es in das entsprechende Carbonsäurederivat, Esterderivat und Amidderivat zu überführen. Zu Beispielen für den bevorzugt verwendeten Katalysator zählen Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Borontrifluorid, Zinnchlorid und Zinkchlorid, sowie Protonsäuren, wie Fluorwasserstoff, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure.
  • Bei einer beispielhaften Nitrierung wird die Reaktion unter Verwendung von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure oder unter Verwendung von Salpetersäure in Wasser, Essigsäure oder Essigsäureanhydrid-Lösung durchgeführt. Außerdem können Ethyl nitrat und ähnliche Salpetersäureester, Acetylnitrat und ähnliche Mischsäuren und Nitroniumtetrafluorborat und ähnliche Nitroniumsalze verwendet werden.
  • Gegebenenfalls kann die Substituentengruppe R4, die in den aromatischen Ring eingeführt wurde, durch eine chemische Reaktion in eine andere Substituentengruppe überführt werden. Die Reaktion kann entweder vor der Reaktion mit der Verbindung (b) oder nach Beendigung der Reaktion mit der Verbindung (b) durchgeführt werden.
  • Beispielsweise kann die Acetylgruppe oder eine ähnliche Acylgruppe in die entsprechende Acyloxygruppe überführt werden, indem sie mit Peroxid, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Pertrifluoressigsäure, in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder einem ähnlichen Säurekatalysator umgesetzt wird, wodurch das Einführen eines Sauerstoffatoms zwischen den aromatischen Ring und die Carbonylgruppe bewirkt wird. Danach kann die Acyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe überführt werden, indem die Acylgruppe durch Hydrolyse oder ein ähnliches Verfahren entfernt wird; dann wird sie durch Umsetzen mit Methyliodid oder einem ähnlichen Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in eine Alkoxygruppe überführt. Ebenso kann eine Methoxycarbonylgruppe oder ähnliche Estergruppe in eine Carbamoylgruppe, ein Amidderivat, ein Hydrazidderivat, ein Hydroxaminsäurederivat oder Ähnliches überführt werden, wenn sie direkt oder nach ihrer Hydrolyse in eine Carbonsäure mit Ammoniak, einem primären Amin, einem sekundären Amin, Hydrazin, Hydroxylamin oder Ähnlichem über einen aktiven Ester oder ein ähnliches reaktives Derivat umgesetzt wird.
  • Wenn die Verbindung (I), in der R3 und R4 Substituentengruppen aufweisen, bei denen es sich nicht um Wasserstoffatome handelt, synthetisiert wird, wird bevorzugt zunächst die Verbindung (a-3) oder (a-3- 0) erhalten, die Substitution eines Wasserstoffatoms auf dem aromatischen Ring auf die gleiche Weise wie zuvor beschrieben durchgeführt und dann die so behandelte Verbindung mit der Verbindung (b) direkt (im ersteren Fall) oder nach Überführung in die Verbindung (a-1) durch Umsetzen mit der Verbindung (c) (im letzteren Fall) umgesetzt.
  • Die Verbindung (I) kann ebenso durch folgendes Verfahren synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (I) kann unter Verwendung einer Alkenverbindung gemäß Formel CH2=CH-(CH2)n-1X [worin n und X wie zuvor definiert sind] oder unter Verwendung einer Verbindung gemäß Formel: W-(CH2)n-X [wobei W eine geschützte Hydroxylgruppe, beispielsweise eine Benzyloxygruppe, Acyloxygruppe oder Ähnliches, ist, und n und X wie zuvor definiert sind] anstelle der Verbindung (c) synthetisiert werden. Dies ist in der folgenden Reaktionsformel dargestellt.
  • Figure 00190001
  • Die Verbindung (I) von Interesse kann erhalten werden, indem die Verbindung (a) mit diesen Verbindungen in Gegenwart einer Base umgesetzt wird; dann werden Osmiumtetroxid und Natriumperiodat mit den Alkenen umgesetzt, um eine Überführung in eine Aldehydverbindung zu bewirken, oder es wird nach Entfernung der Schutzgruppe von W eine Oxidation durchgeführt, um die Überführung in eine Aldehydverbindung zu bewirken, und anschließend eine reduktive Aminoalkylisierungsreak tion der Aldehydverbindung mit der Verbindung (b) unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborat oder einem ähnlichen Reduktionsmittel durchgeführt.
  • Bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung wird die Reinigung der Verbindung von Interesse aus der Reaktionsmischung durch Anwendung üblicher Techniken auf dem Bereich der chemischen Synthese durchgeführt, beispielsweise durch Bewirken von Verteilungsextraktion des Reaktionsprodukts in Wasser und einem organischen Lösungsmittel, welches sich nicht mit Wasser mischt, wie Benzol, Toluol, Ethylacetat, Butylacetet, Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan oder Ähnliches, und anschließende Durchführung von Konzentration, Kristallisation und ähnlichen Techniken. Gegebenenfalls kann eine fraktionelle Reinigung, beispielsweise durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminium oder Silikagel, durchgeführt werden.
  • Als Amin liegt die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung als Base vor. Folglich bildet sie mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren Salze; diese Eigenschaft wird bei ihren vorläufigen Formen als pharmazeutische Präparationen ausgenutzt. Das heißt, während des Herstellungsverfahrens ermöglicht die Ansäuerung der Verbindung ihre Solubilisation und Extraktionsreinigung in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, so dass sie als Salz mit den gewünschten physikochemischen Eigenschaften isoliert werden und in den pharmazeutischen Präparationen ein pharmakologisch akzeptables Salz bilden kann. Zu Beispielen für das gebildete Salz zählen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit aliphatischen Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Hydroxyalkansäuren, zweisäurigen Hydroxyalkansäuren, Aminosäuren und Ähnlichem, sowie Salze aus aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und ähnlichen nicht toxischen organischen Säuren. Zu Beispielen für derartige Säureadditionssalze zählen Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Propionat, Tartarat, Oxalat, Malonat, Succinat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Phthalat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Zitrat, Lactat, Malat, Glykolat und Ähnliches.
  • Die oben beschriebenen Säureadditionssalze sind ebenso als pharmakologisch akzeptable pharmazeutische Zusammensetzungen bedeutend und besitzen anscheinend Vorteile als pharmazeutische Zusammensetzungen im Hinblick auf die Herstellung von Medikamenten und die Dispersions- und Absorptionseigenschaften, wenn sie dem menschlichen Körper verabreicht werden.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält, kann einem Menschen oder Tier auf dem Wege der oralen Verabreichung oder parenteralen Verabreichung (beispielsweise intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, rektale Verabreichung, perkutane Absorption und Ähnliches) verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält, kann somit in Abhängigkeit des jeweiligen Verabreichungswegs in geeignete Dosierungsformen formuliert werden.
  • Zu Beispielen für die Dosierungsformen zählen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe und Ähnliches als orale Präparationen und intravenöse, intramuskuläre und ähnliche Injektionen, Präparationen zur rektalen Verabreichung, ölige Suppositorien, wässrige Suppositorien und Ähnliche als parenterale Präparationen.
  • Jede dieser verschiedenen Präparationen kann auf üblichem Weg unter Verwendung von allgemein verwendeten Füllstoffen, Trennmit teln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Farbmitteln und Ähnlichem hergestellt werden.
  • Als Füllstoffe seien beispielhaft Laktose, Glukose, Maisstärke, Sorbitol, kristalline Zellulose und Ähnliches genannt, als Trennmittel seien beispielhaft Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Calciumzitrat, Dextrin und Ähnliches genannt, als Bindemittel seien beispielhaft Dimethylzellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gummiarabikum, Gelatine, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon und Ähnliches genannt, als Gleitmittel seien Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, gehärtetes Pflanzenöl und Ähnliches genannt. Außerdem können die zuvor erwähnten Injektionen hergestellt werden, indem gegebenenfalls ein Puffer, ein Mittel zur Einstellung des pH-Werts, ein Stabilisierungsmittel und Ähnliches zugegeben werden.
  • Obwohl die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in Abhängigkeit ihrer Dosierungsform variiert, kann sie in einer Menge von allgemein 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet werden. Die Dosis wird von Fall zu Fall unter Berücksichtigung des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, des Krankheitsverlaufs, der Schwere der Symptome usw. jedes Patienten festgelegt, liegt jedoch üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 1.000 mg, bevorzugt von 1 bis 300 mg, pro Tag und Erwachsenem, wobei die tägliche Dosis einmal täglich oder unter Aufteilen in mehrere Dosen pro Tag verabreicht werden kann.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Behandlung oder Vorbeugung von manisch depressiver Psychose, Angstzuständen, Schizophrenie, gastrointestinalen Erkrankungen, Jet-Lag und Ähnlichem verwendet werden.
  • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG:
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen erläutert, die der Veranschaulichung dienen, jedoch die Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel 1:
  • 2a-(4-Brombutyll)2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,0 g, 17 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (120 ml) gelöst. Dazu wurde öliges Natriumhydrid (760 mg, 19 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1,4-Dibrombutan (6,3 ml, 52 mmol) gemischt und wiederum 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat, Wasser und Salzsäure (1 N) gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 1,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (5,8 mmol, 33 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,17–1,28 (1H, m), 1,32–1,51 (2H, m), 1,72–1,90 (5H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,89 (1H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,34 (1H, br, s); MW 308,22 (C15H18BrNO); Massenspektrum ESI m/z 307:309 = 1:1 (M)+
  • Beispiel 2:
  • 2a-(3-Brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (1,0 g, 5,8 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (230 mg, 5,8 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei 60 °C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1,3-Dibrompropan (1,8 ml, 17 mmol) gemischt und wiederum 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 150 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,51 mmol, 8,8 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,32–1,44 (1H, m), 1,62–1,73 (1H, m), 1,81–2,03 (1H, m), 2,08–2,22 (2H, m), 2,62–2,71 (1H, m), 2,83–2,92 (1H, m), 3,24–3,34 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,82 (1H, d, = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd), 7,70 (1H, br s); MW 294,19 (C14H16BrNO); Massenspektrum EIMS m/z 293:295 = 1:1 (M)+
  • Beispiel 3:
  • 2a-(5-Brompentyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (1,0 g, 5,8 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (250 mg, 6,3 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1,5-Dibrompentan (2,4 ml, 17 mmol) gemischt und wiederum 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel- Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 230 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,70 mmol, 12 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,15 (1H, m), 1,25–1,44 (4H, m); 1,71–1,92 (5H, m), 2,02–2,19 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,77–2,90 (1H, m), 3,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,30 (1H, br s); MW 322,24 (C16H20BrNO); Massenspektrum EIMS m/z 321:323 = 1:1 (M)+
  • Beispiel 4:
  • 4-Phenylpiperidinhydrochlorid
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinhydrochlorid (200 mg, 1,0 mmol) und 10%iger Palladium-Kohlenstoff (30 mg) wurden in Methanol (2 ml) 19 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert und der erhaltene Rückstand gründlich mit Methanol gewaschen. Dann wurden das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und unter reduziertem Druck verdampft, wodurch 190 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,95 mmol, 93 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,01–2,10 (2H, m), 2,17–2,30 (2H, m), 2,72–2,82 (1H, m), 2,98–3,07 (2H, m), 3,60–3,68 (2H, m), 7,22–7,29 (3H, m), 7,31–7,37 (2H, m); MW 197,71 (C11H16ClN); Massenspektrum EIMS m/z 161 (M)+
  • Beispiel 5:
  • 2a-[4-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (220 mg, 0,72 mmol), 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin (150 mg, 0,79 mmol) und Kaliumcarbonat (150 mg, 1,1 mmol) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 50 °C 4 Stunden gerührt. Das Lösungs mittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 280 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,68 mmol, 94 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,15 (4H, m), 1,26–1,51 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,07–2,20 (2H, m), 2,25–2,38 (2H, m), 2,54–2,68 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,05 (4H, br, s), 3,85 (3H, s), 6,84 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,88–7,00 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,42 (1H, br s); MW 419,57 (C26H33N3O2); Massenspektrum ESI m/z 420(M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, um ihr Salzsäuresalz zu erhalten.
    MW 456,03 (C26H34ClN3O2); Massenspektrum EIMS m/z 419 (M-HCl)+
  • Beispiel 6:
  • 2a-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 56 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,25–1,55 (4H, m), 1,77–1,93 (3H, m), 2,07–2,20 (2H, m), 2,29–2,42 (2H, m), 2,50–2,57 (2H, m), 2,60–2,69 (3H, m), 2,80–2,89 (1H, m), 3,10 (2H, dd, J = 6,3, 2,7 Hz), 6,02 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,19–7,38 (5H, m), 7,54 (1H, br s); MW 386,54 (C25H30N2O); Massenspektrum EIMS m/z 386 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 423,00 (C26H31ClN2O); Massenspektrum EIMS m/z 386 (M-HCl)
  • Beispiel 7:
  • 2a-[4-{4-(2-Ethoxyphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(2-Ethoxyphenyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,14 (1H, m), 1,32–1,39 (1H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75–1,92 (3H, m), 2,08–2,19 (2H, m), 2,25–2,38 (2H, m), 2,53–2,69 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,02–3,14 (4H, br s), 4,05 (2H, q), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79–6,98 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,0 Hz), 7,39 (1H, br s); MW 433,59 (C27H35N3O2); Massenspektrum TS m/z 434 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 470,05 (C27H36ClN3O2); Massenspektrum EIMS m/z 433 (M-HCl)+
  • Beispiel 8:
  • 2a-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Phenylpiperazinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 91 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,15 (1H, m), 1,25–1,51 (4H, m), 1,75–1,92 (3H, m), 2,07–2,20 (2H, m), 2,24–2,36 (2H, m), 2,49–2,56 (4H, m), 2,60–2,69 (1H, m), 2,80–2,88 (1H, m), 3,13–3,19 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79–6,86 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,22–7,29 (2H, m), 7,50 (1H, br s); MW 389,54 (C25H31N3O); Massenspektrum EIMS m/z 389 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 426,00 (C25H32ClN3O); Massenspektrum LC m/z 390 (M + H)+
  • Beispiel 9:
  • 2a-[4-(4-Phenylpiperidyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Phenylpiperidinhydrochlorid (Beispiel 4) anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 91 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02–1,14 (1H, m), 1,22–1,54 (4H, m), 1,75–1,93 (7H, m), 2,07–2,20 (2H, m), 2,23–2,36 (2H, m), 2,41–2,51 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 2,95–3,04 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,26–7,24 (3H, m), 7,25–7,33 (3H, m); MW 388,55 (C26H32N2O); Massenspektrum LC m/z 389 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 425,01 (C26H33ClN2O); Massenspektrum LC m/z 389 (M-HCl + H)+
  • Beispiel 10:
  • 2a-[4-{4-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(4-Methoxyphenyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 61 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,14 (1H, m), 1,25–1,52 (4H, m), 1,75–1,91 (3H, m), 2,05–2,20 (2H, m), 2,23–2,35 (2H, m), 2,50–2,57 (4H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,01–3,09 (4H, m), 3,76 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79–6,89 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 7,4 Hz), 7,29 (1H, br s); MW 419,57 (C26H33N3O2); Massenspektrum EIMS m/z 419 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 456,03 (C26H34ClN3O2); Massenspektrum EIMS m/z 419 (M-HCl)+
  • Beispiel 11:
  • 2a-[4-{4-(2-Methylphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(2-Methylphenyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 91 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,14 (1H, m), 1,28–1,51 (4H, m), 1,76–1,93 (3H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,25–2,38 (5H, m), 2,44–2,70 (5H, m), 2,80–2,93 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,10–7,17 (2H, m), 7,28 (1H, br s); MW 403,57 (C26H33N3O); Massenspektrum EIMS m/z 403 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 440,03 (C26H34ClN3O); Massenspektrum EIMS m/z 403 (M-HCl)+
  • Beispiel 12:
  • 2a-[4-{4-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(3-Methoxyphenyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 85 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,15 (1H, m), 1,24–1,50 (4H, m), 1,75–1,92 (3H, m), 2,05–2,20 (2H, m), 2,22–2,35 (2H, m), 2,47–2,55 (4H, m), 2,60–2,69 (1H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 3,12–3,18 (4H, m), 6,40 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,3 Hz), 6,52 (1 H, dd, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09–7,17 (2H, m), 7,31 (1H, br s); MW 419,57 (C26H33N3O2); Massenspektrum EIMS m/z 419 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 456,03 (C26H34ClN3O2); Massenspektrum EIMS m/z 419 (M-HCl)+
  • Beispiel 13:
  • 2a-[4-{4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 79 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,17 (1H, m), 1,28–1,52 (4H, m), 1,75–1,93 (3H, m), 2,06–2,20 (2H, m), 2,25–2,36 (2H, m), 2,49–2,55 (4H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,87 (1H, m), 3,16–3,22 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00–7,14 (1 H, m), 7,27–7,36 (2H, m); MW 457,54 (C26H30F3N3O); Massenspektrum EIMS m/z 457 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 494,00 (C26H31ClF3N3O); Massenspektrum EIMS m/z 457 (M-HCl)+
  • Beispiel 14:
  • 2a-[4-{4-(2-Chlorphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(2-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 95 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,16 (1H, m), 1,29–1,51 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,06–2,20 (2H, m), 2,26–2,39 (2H, m), 2,51–2,69 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,00–3,08 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz) 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, ddd, J = 8,0, 7,2, 1,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,20 (1H, br s), 7,34 (1H, dd); MW 423,98 (C25H30ClN3O); Massenspektrum EIMS m/z 423:425 = 3:1 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
  • MW 460,45 (C25H31Cl2N3O); Massenspektrum EIMS m/z 423:425 = 3:1 (M-HCl)+
  • Beispiel 15
  • 2a-[4-{4-(3-Methylphenyl)-3-methylpiperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2-Methyl-1-(3-methylphenyl)piperazin anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 90 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,99 (3H, dd, J = 6,4, 4,9 Hz), 1,05–1,18 (1H, m), 1,30–1,50 (5H, m), 1,75–1,92 (3H, m), 2,07–2,40 (9H, m), 2,45–2,51 (1H, m), 2,60–2,70 (2H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,01–3,19 (2H, m), 6,64–6,75 (4H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,09–7,15 (2H, m), 7,21 (1H, br s); MW 417,59 (C27H35N3O); Massenspektrum EIMS m/z 417 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 454,05 (C27N36ClN3O); Massenspektrum PB m/z 418 (M-HCl + H)+
  • Beispiel 16:
  • 2a-[3{4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl}propyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2a-(3-Brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (Beispiel 2) anstelle von 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (Beispiel 1) verwendet wurde (Ausbeute 98 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,24–1,43 (3H, m), 1,79–1,89 (3H, m), 2,07–2,37 (4H, m) 2,07–2,37 (4H, m), 2,47–2,69 (5H, m), 2,81–2,89 (1H, m), 2,98–3,11 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 – 7,01 (3H, m), 7,11 (1H, dd), 7,22 (1H, br s); MW 405,54 (C25H31N3O2); Massenspektrum TS m/z 406 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 442,00 (C25H32ClClN3O2); Massenspektrum ELIMS m/z 405 (M-HCl)+
  • Beispiel 17:
  • 2a-[3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)propyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 72 %). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,25–1,42 (2H, m), 1,53–1,69 (1H, m), 1,78–1,94 (3H, m), 2,08–2,21 (2H, m), 2,29–2,42 (2H, m), 2,48–2,56 (2H, m), 2,56–2,69 (3H, m), 2,81–2,89 (1H, s), 3,04 (2H, dd, J = 6,1, 2,7 Hz), 6,00 (1H, br s), 6,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,19–7,37 (5H, m), 7,52 (1H, br s); MW 372,51 (C25H28N2O); Massenspektrum EIMS m/z 372 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 408,97 (C25H29ClN2O); Massenspektrum EIMS m/z 372 (M)+
  • Beispiel 18:
  • 2a-[5-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl}paentyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 2a-(5-Brompentyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (Beispiel 3) anstelle von 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (Beispiel 1) verwendet wurde (Ausbeute 91 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,15 (1H, m), 1,17–1,50 (6H, m), 1,73– 1,90 (3H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,28–2,35 (2H, m), 2,53–2,69 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,01–3,13 (4H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79–7,00 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, br s); MW 433,59 (C27H35N3O2); Massenspektrum FAB m/z 434 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 470,05 (C27H36ClN3O2); Massenspektrum EIMS m/z 433 (M-HCl)+
  • Beispiel 19:
  • 2a-[5-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)pentyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 18 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinhydrochlorid anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 81 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,14 (1H, m), 1,18–1,41 (5H, m), 1,73–1,90 (3H, m), 2,04–2,19 (2H, m), 2,32–2,40 (2H, m), 2,51–2,70 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,07–3,13 (2H, m), 6,03 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,19–7,40 (6H, m); MW 400,56 (C27H32N2O); Massenspektrum EIMS m/z 400 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 437,02 (C27H33ClN2O); Massenspektrum EIMS m/z 400 (M-HCl)+
  • Beispiel 20:
  • 2a-[4-{4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 86 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,17 (1H, m), 1,26–1,53 (4H, m), 1,77–1,92 (3H, m), 2,08–2,20 (2H, m), 2,21–2,38 (8H, m), 2,42–2,50 (4H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,03–3,11 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90–7,00 (3 H, m), 7,12 (1H, dd), 7,40 (1H, br s); MW 417,59 (C27H35N3O =; Massenspektrum ESP m/z 418 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 454,02 (C27H36ClN30); Massenspektrum ESP m/z 418 (M-HCl + H)+
  • Beispiel 21:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin
  • 2-Bromanisol (5,0 g, 27 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst; dazu wurde anschließend unter Rühren tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten bei –78 °C in einer Argonatmosphäre n-Butyllithiumhexanlösung (17 ml, 27 mmol) gegeben. Nach weiterem 30-minütigen Rühren wurde dazu über einen Zeitraum von 40 Minuten eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (5,3 g, 27 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Nachdem weitere 3,5 Stunden gerührt worden war, wurde dazu gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurden 5,2 g der zuvor erwähnten Verbindung von Interesse (17 mmol, 63 % Ausbeute) durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,50 (9H, s), 1,90–2,06 (4H, m), 3,24–3,37 (2H, m), 3,87–4,08 (5H, m), 6,93–7,00 (2H, m), 7,22–7,29 (2H, m); MW 307,39 (C17H25BrNO4); Massenspektrum EIMS m/z 307 (M)+
  • Beispiel 22:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (230 mg, 0,75 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Dazu wurde Trifluoressigsäure (0,20 ml, 2,6 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Lauge in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 150 mg der zuvor erwähnten Verbindung von Interesse erhalten wurden (0,53 mmol, 71 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,49 (9H, s), 2,46–2,53 (2H, m), 3,56–3,62 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,02–4,07 (2H, m), 6,80–6,94 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 7,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 7,4 Hz); MW 289,38 (C17H23NO3); Massenspektrum EIMS m/z 289 (M)+
  • Beispiel 23:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (150 mg, 0,52 mmol) und 10%iger Palladium-Kohlenstoff (30 mg) wurden in Methanol zwei Nächte in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert und der so erhaltene Rückstand gründlich mit Methanol gewaschen. Dann wurden das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und unter reduziertem Druck verdampft, wodurch 120 mg der zuvor erwähnten Verbindung von Interesse erhalten wurden (0,42 mmol, 81 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,56–1,65 (2H, m), 1,75–1,83 (2H, m), 2,76–2,90 (2H, m), 3,05–3,14 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,14–4,30 (2H, m), 687 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 6,8, 7,7 Hz), 7,13–7,21 (2H, m); MW 291,37 (C17H25NO3); Massenspektrum EIMS m/z 291 (M)+
  • Beispiel 24:
  • 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (120 mg, 0,41 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Dazu wurde Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat gemischt. Das Ganze wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Lauge in dieser Reihenfolge gewaschen; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 82 mg der zuvor erwähnten Verbindung von Interesse erhalten wurden (0,43 mmol, 104 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,56–1,68 (2H, m), 1,78–1,88 (2H, m), 2,74–2,83 (2H, m), 3,08 (1H, tt, J = 3,4, 12 Hz), 3,15–3,22 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,86 (1H, dd, J = 1,1, 8,0 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,15–7,22 (2H, m); MW 191,28 (C12H17NO); Massenspektrum EIMS m/z 191 (M)+
  • Beispiel 25:
  • 4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (240 mg, 0,78 mmol) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst. Dazu wurde Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und Ethylacetat zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Das Ganze wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Lauge in dieser Reihenfolge gewaschen; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 150 mg der zuvor erwähnten Verbindung von Interesse erhalten wurden (0,78 mmol, 100 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,43–2,48 (2H, m), 3,06–3,10 (2H, m), 3,50–3,54 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,79–5,82 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 1,1, 8,4 Hz), 6,92 (1H, ddd, J = 7,3, 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 7,23 (1H, ddd); MW 189,26 (C12H15NO); Massenspektrum EIMS m/z 189 (M)+
  • Beispiel 26:
  • 2a-[4-{4-(2-Methoxyphenyl)piperidyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 78 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02–1,16 (1H, m), 1,28–1,59 (3H, m), 1,75–1,93 (8H, m), 2,07–2,20 (4H, m), 2,30–2,41 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–3,11 (4H, m), 3,81 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79–6,94 (3H, m), 7,10–7,22 (3H, m), 7,40 (1H, br s); MW 418,58 (C27H34N2O2); Massenspektrum EISM m/z 418 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 455,04 (C27H35ClN2O2); Massenspektrum EIMS m/z 418 (M-HCl)+
  • Beispiel 27:
  • 2a-[4-(4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 77 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,17 (1H, m), 1,30–1,57 (4H, m), 1,78–1,94 (3H, m), 2,07–2,20 (2H, m), 2,30–2,43 (2H, m), 2,50–2,70 (2H, m), 2,80–2,91 (1H, m), 3,04–3,11 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,71–5,76 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,79–6,94 (3H, m), 7,09–7,24 (3H, m), 7,44 (1H, br s); MW 416,57 (C27H32N2O2); Massenspektrum EISM m/z 416 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 453,03 (C27H35ClN2O2); Massenspektrum EIMS m/z 416 (M-HCl)+
  • Beispiel 28:
  • 2a-(4-Pentenyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a,3,3,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2-(1H)-on (4,0 g, 23 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (760 mg, 190 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei 0 °C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1-Brompenten (3,8 g, 25 mmol) gemischt und bei –40 °C 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat, Wasser und Salzsäure (1 N) gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel- Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 2,7 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (11 mmol, 49 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05–1,22 (1H, m), 1,31–1,47 (2H, m), 1,73–1,89 (3H, m), 1,89–2,01 (2H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,59–2,69 (1H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 4,87–4,95 (2H, m), 5,68 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,49 (1H, br s); MW 241,33 (C16H19NO); Massenspektrum EI m/z 241 (M)+
  • Beispiel 29:
  • 2a-(3-Formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • In einem getönten Gefäß wurden 2a-(4-Pentenyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (1,3 g, 5,3 mmol) und N-Methylmorpholinoxid (1,9 g, 16 mmol) in einem Mischlösungsmittel aus 1,4-Dioxan (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und die entstandene Lösung mit Osmiumtetroxid (4%ige wässrige Lösung, 3,4 ml, 0,53 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (80 ml) gemischt; dann wurde das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der so erhaltenen Rückstand wurde in einem Mischlösungsmittel aus 1,4-Dioxan (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Natriumperiodat (2,6 g, 12 mmol) gemischt und 2,5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (10 ml) gegeben; das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem erhaltenen Extrakt unter reduziertem Druck wur den 1,3 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten (5,3 mmol, 100 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,21–1,50 (2H, m), 1,55–1,70 (1H, m), 1,75–1,91 (1H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,27–2,42 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,79–2,90 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,56 (1H, br s), 9,66 (1H, s); MW 243,31 (C15H17NO2); Massenspektrum EI M/Z 243 (M)+
  • Beispiel 30:
  • 2a-[4-{4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-(3-Formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (260 mg, 1,1 mmol), 4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (240 mg, 1,1 mmol), Essigsäure (625 mg, 10,4 mmol) und Natriumtriacetoxyborat (441 mg, 2,1 mmol) wurden in 1,2-Dichlorethan (3 ml) bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (60 ml) gemischt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 460 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (1,1 mmol, 100 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,29–1,39 (2H, m), 1,51–1,64 (2H, m), 1,77–1,92 (3H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,33 (3H, m), 2,51–2,69 (3H, m), 2,80–2,90 (3H, m), 3,27–3,34 (2H, m), 5,95 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09–7,14 (3H, m), 7,23–7,28 (2H, m); MW 418,58 (C27H34N2O2); Massenspektrum EI m/z 418 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C27H33ClN2O) 437,03; Massenspektrum EI m/z 400 (M-HCl)+
  • Beispiel 31:
  • 2a-[4-{4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet wurde (Ausbeute 93 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,19 (1H, m), 1,29–1,56 (4H, m), 1,74–1,93 (3H, m), 2,06–2,11 (2H, m), 2,29–2,41 (2H, m), 2,45–2,53 (2H, m), 2,58–2,69 (3H, m), 2,80–2,89 (1H, m), 3,04–3,09 (2H, m), 5,69 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94–7.01 (2H, m), 7,11 (1H, dd), 7,28–7,34 (2H, m), 7,69 (1H, s); MW 404,53 (C26H29N2O2F); Massenspektrum EI m/z 404 (M)+
  • Beispiel 32:
  • 1-Phenyl-2-methylpiperazin
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-methylpiperazin (300 mg, 1,4 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und die entstandene Lösung mit Palladium-Kohlenstoff (150 mg) gemischt und bei Raumtemperatur 21 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert und der so erhaltene Rückstand gründlich mit Ethanol gewaschen. Die Waschlösung und das Filtrat wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch 260 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (1,4 mmol, 100 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,06–3,12 (1H, m), 3,30–3,46 (5H, m), 3,78–3,85 (1H, m), 7,01–7,09 (3H, m), 7,29– 7,34 (2H, m); MW 176,26 (C11H16N2); Massenspektrum EI m/z 176 (M)+
  • Beispiel 33:
  • 2a-[4-{4-(4-Phenyl-3-methylpiaerazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-Phenyl-2-methylpiperazin anstelle von 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 65 %).
    1H-NMR (CDCl3) 6 0,96–1,18 (4H, m), 1,29–1,50 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,07–2,41 (6H, m), 2,47–2,53 (1H, m), 2,60–2,72 (2H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,01–3,10 (1H, m), 3,11–3,19 (1H, m), 3,72–3,80 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78–6,94 (4H, m), 7,11 (1H, dd), 7,20–7,28 (2H, m), 7,74 und 7,75 (1H, s); MW 403,57 (C26H33N3O); Massenspektrum EI m/z 403 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C26H34ClN3O) 440,03; Massenspektrum EI m/z 403 (M-HCl)+
  • Beispiel 34:
  • 1-(2-Cyanophenyl)piperazin
  • 2-Aminobenzonitril (6,1 g, 52 mmol) und Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (10 g, 57 mmol) wurden in Xylol (100 ml) gelöst und dann bei 140 bis 150 °C 4 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) gemischt; dann wurde das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und ge reinigt, wodurch 2,3 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (13 mmol, 24 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,36–3,11 (4H, m), 3,17–3,21 (4H, m), 6,98–7,03 (2H, m), 7,46–7,51 (1H, m), 7,55–7,58 (1H, m); MW 187,25 (C11H13N3); Massenspektrum EI m/z 187 (M)+
  • Beispiel 35:
  • 2a-[4-{4-(2-Cyanophenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(2-Cyanophenyl)piperazin anstelle von 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet wurde (Ausbeute 97 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,14 (1H, m), 1,30–1,50 (4H, m), 1,75–1,92 (3H, m), 2,07–2,19 (2H, m), 2,28–2,38 (2H, m), 2,55–2,70 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,17–3,22 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96–7,00 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 7,36 (1H, br s), 7,44–7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz); MW 414,55 (C26H30N4O); Massenspektrum EI m/z 414 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C26H13ClN4O) 451,01; Massenspektrum EI m/z 414 (M-HCl)+
  • Beispiel 36:
  • 1-(2-Carbamoylphenyl)piperazin
  • 1-(2-Cyanophenyl)piperazin (1,8 g, 9,8 mmol) wurde in 90%iger wässriger Schwefelsäurelösung (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde langsam tropfenweise zu einer Mischung aus Eis (75 g) und 28%igem wässrigem Ammoniak (75 ml) gegeben; dann wurde das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Aluminium-Säulenchromatographie getrennt, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden. Durch weiteres Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Ethylacetat wurden 680 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten (3,1 mmol, 32 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,98–3,02 (4H, m), 3,04–3,08 (4H, m), 5,82 (1H, br s), 7,21–7,25 (2H, m), 7,45–7,50 (1H, m), 8,15–8,18 (1 H, m), 9,57 (1H, br s); MW 205,26 (C11H15N30); Massenspektrum EI m/z 205 (M)+
  • Beispiel 37:
  • 2a-[4-{4-(2-Carbamoylphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(2-Carbamoylphenyl)piperazin anstelle von 4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet wurde (Ausbeute 98 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,07–1,17 (1H, m), 1,31–1,49 (3H, m), 1,75 –1,92 (4H, m), 2,05–2,14 (2H, m), 2,50–2,70 (5H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 2,98–3,03 (4H, m), 5,85 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,19–7,28 (2H, m), 7,45–7,60 (2H, m), 9,51 (1 H, br s); MW 432,57 (C26H32N4O2); Massenspektrum EI m/z 432 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C26H33ClN4O2) 469,03; Massenspektrum EI m/z 432 (M-HCl)+
  • Beispiel 38:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-carbamoylphenyl)piperazin
  • 1-(2-Carbamoylphenyl)piperazin (300 mg, 1,5 mmol) wurde in Wasser (2 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Natriumbicarbonat (250 mg, 2,9 mmol) und Di-t-butylcarbonat (480 mg, 2,2 mmol) gemischt und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (20 ml) gemischt und das Reaktionsprodukt mit Chloroform (80 ml) extrahiert und mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden. Danach wurden die Kristalle mit Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch 430 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (1,4 mmol, 96 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,49 (9H, s), 2,95–3,02 (4H, m), 3,58–3,64 (4H, m), 5,75 (1H, br s), 7,25 (1H, m), 7,47 (1H, ddd, J = 7,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 9,29 (1H, br s); MW 305,35 (C16H23N3O3); Massenspektrum EI m/z 305 (m)+
  • Beispiel 39:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-N,N-dimethylcarbamoylphenyl)piperazin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-carbamoylphenyl)piperazin (420 mg, 1,4 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (Gehalt 60 %, 120 mg, 2,9 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei 50 °C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, mit Iodmethan (410 mg, 2,9 mmol) gemischt und wiederum 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden. Anschließend wurden die so erhaltenen Kristalle mit Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch 370 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (1,1 mmol, 80 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 2,75–2,86 (5H, m), 3,12 (3H, s), 3,15–3,23 (2H, m), 3,38–3,59 (4H, m), 6,98 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 7,7, 7,6, 0,98 Hz), 7,25–7,28 (1H, m), 7,33 (1H, ddd, J = 1,7 Hz); MW 333,43 (C18H27N3O3); Massenspektrum EI m/z 333 (M)+
  • Beispiel 40:
  • 2a-[4-{4-(2-N,N-Dimethylcarbamoylphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(2-N,N-dimethylcarbamoylphenyl)-piperazin (370 mg, 1,1 mmol) wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol (4 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand mit Isopropylether gewaschen und gründlich getrocknet, wodurch 340 mg farbloses Pulver erhalten wurde. Danach wurden 260 mg (0,57 mmol, 88 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung durch die in Beispiel 30 beschriebene Synthese erhalten, wobei 190 mg des oben erhaltenen Pulvers anstelle von 4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,14 (1H, m), 1,30–1,46 (4H, m), 1,74–1,19 (3H, m), 2,06–2,16 (2H, m), 2,20–2,32 (2H, m), 2,37–2,48 (4 N, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,78–2,89 (6H, m), 3,10 (3H, s), 3,13–3,25 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, ddd, J = 0,73, 6,9 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,22–7,35 (3H, m); MW 460,62 (C28H36N4O2); Massenspektrum EI m/z 460 (M)+
  • Beispiel 41:
  • 1-(3-Cyanophenyl)piperazin
  • 3-Aminobenzonitril (6,1 g, 52 mmol) und Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (10 g, 57 mmol) wurden in Xylol (100 ml) gelöst und die entstandene Lösung bei 150 bis 160 °C 5 Stunden gerührt. Der Überstand der Reaktionslösung wurde verworfen und der verbleibende Rückstand in wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) gelöst; dann wurde das Reaktionsprodukt daraus mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen; dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 3,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (17 mmol, 34 % Ausbeute). Ein Teil der so erhaltenen Verbindung wurde durch Behandeln mit Salzsäure-gesättigtem Methanol in das entsprechende Salzsäuresalz überführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,02–3,06 (4H, m), 3,16–3,20 (4H, m), 7,07–7,14 (3H, m), 7,20–7,34 (1H, m); MW 187,25 (C11H13N3); Massenspektrum EI m/z 187 (M)+
  • Beispiel 42:
  • 2a-[4-{4-(3-Cyanophenyl)piperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(3-Cyanophenyl)piperazin anstelle von 4-(4-Methylphenyl)tetrahydropyridin verwendet wurde (Ausbeute 82 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,29–1,39 (2H, m), 1,51–1,64 (2H, m), 2,04–2,18 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,51–2,69 (5H, m), 2,80–2,90 (3H, m), 3,27–3,34 (2H, m), 5,95 (1H, m), 6,67 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09–7,14 (3H, m), 7,23–7,28 (2H, m), 7,63 (1H, br s); MW 414,55 (C26H30N4O); Massenspektrum EI m/z 414 (M)+
  • Beispiel 43:
  • 1-(3-Carbamoylphenyl)piperazin
  • 1-(3-Cyanophenyl)piperazin (1,6 g, 8,3 mmol) wurde in 90%iger wässriger Schwefelsäurelösung (17 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde langsam tropfenweise zu einer Mischung, bestehend aus Eis (65 g) und 28%igem wässrigem Ammoniak (65 ml), gegeben und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch 990 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (4,9 mmol, 58 % Ausbeute),
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,02–3,04 (4H, m), 3,19–3,22 (4H, m), 5,68 (1H, br s), 6,08 (1H, br s), 7,06–7,09 (1H, m), 7,16–7,18 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 7,8, 8,0 Hz), 7,44–7,45 (1H, m); MW 205,26 (C11H15N3O); Massenspektrum EI m/z 205 (M)+
  • Beispiel 44:
  • 2a-[4-{4-(3-Carbamoylphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(3-Carbamoylphenyl)piperazin anstelle von 4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet wurde (Ausbeute 95 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92–1,05 (1H, m), 1,10–1,28 (2H, m), 1,30–1,40 (2H, m), 1,67–1,77 (3H, m), 2,01–2,15 (1H, m), 2,15–2,27 (2H, m), 2,40–2,47 (4H, m), 2,52–2,62 (1H, m), 2,75–2,85 (1H, m), 3,09–3,17 (4N, m), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,00–7,07 (2H, m), 7,20–7,29 (3H, m), 7,39 (1H, br s), 7,87 (1H, be s), 10,07 (1H, br s); MW 432,57 (C26H32N4O2); Massenspektrum EI m/z 432 (M)+
  • Beispiel 45:
  • 2a-[4-{4-(2-Hydroxyphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-[4-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (100 mg, 0,24 mmol) wurde in Benzol (2 ml) gelöst; dazu wurde anschließend tropfenweise Borontribromid (240 mg, 0,96 mmol) gegeben und die entstandene Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 60 °C 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methanol und Ethylacetat gemischt, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch 57 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,14 mmol, 59 % Ausbeute).
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,07–1,20 (1H, m), 1,20–1,40 (2H, m), 1,61–1,76 (2H, m), 1,80–1,96 (3H, m), 2,00–2,10 (1H, m), 2,12–2,25 (1H, m), 2,62–2,71 (1H, m), 2,82–2,93 (1H, br s), 2,97–3,13 (4H, m), 3,18 – 3,27 (2H, m), 3,43–3,60 (4H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79–6,85 (3H, m), 6,93–7,01 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 7,8 Hz); MW 405,54 (C25H31N3O2); Massenspektrum EI m/z 405 (M)+
  • Beispiel 46:
  • 1-(2-Bromethyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,46 g, 20 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (0,8 g, 20 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1,2-Dibromethan (10 ml, 115 mmol) gemischt und wiederum 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser extrahiert; die entstandene Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lö sungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung aus einer Dimethylformamid-Wasser-Mischung kristallisiert, wodurch 1,9 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (34 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,39 (1H, m), 1,92 (1H, m ), 2,17 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,47 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, dd), 8,51 (1H, br s); Massenspektrum EI m/z 279:281 = 1:1 (M)+
  • Beispiel 47:
  • 2a-[2-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl}ethyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-(2-Bromethyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (140 mg, 0,5 mmol), 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin (148 mg, 0,77 mmol) und Kaliumcarbonat (138 mg, 1 mmol) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gemischt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 63 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (32 % Ausbeute).
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3-D2O) δ 1,31 (1H, m), 1,75 (1H, m), 2,08–2,30 (4 H, m), 2,45–3,02 (8H, m), 3,17 (4H, m), 3,83 (3,H, s), 6,69 (1H, d), 6,79–7,03 (5H, m), 7,12 (1H, dd); Massenspektrum EI m/z 391 (M)+
  • Beispiel 48:
  • 2a-[2-(4-Phenylpiperazinyl)ethyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Unter Verwendung von 2a-(2-Bromethyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (280 mg, 1 mmol), 344 mg (1 mmol) 4-Phenylpiperazin, 0,3 g Kaliumcarbonat und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden 37 mg (Ausbeute 9,7 %) der in der Überschrift genannten Verbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 47 beschrieben erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,26 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,27 (3H, m), 2,24 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,63 (1H, m) 2,63 (1H, m), 3,05 (4H, m), 6,68 (1H, d), 6,81–6,91 (4H, m), 7,13 (1H, dd), 7,23 (1H, br s); Massenspektrum EI m/z 361 (M)+
  • Beispiel 49:
  • 2a-[3-(4-Phenylpiperazinyl]propyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Unter Verwendung von 2a-(3-Brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (140 mg, 0,5 mmol), 4-Phenylpiperazin (162 mg, 1 mmol), Kaliumcarbonat (210 mg, 1,5 mmol) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurden 95 mg (Ausbeute 51 %) der in der Überschrift genannten Verbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 47 beschrieben erhalten 1H-NMR (CDCl3) 6 1,34 (3H, m), 1,86 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,65 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,16 (4H, m), 6,68 (1H, d), 6,80–6,95 (4H, m), 7,12 (1H, dd), 7,23–7,28 (3H, m), 7,43 (1 H, br s); Massenspektrum EI m/z 375 (M)+
  • Beispiel 50:
  • 2a-[4-{4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (390 mg, 1,3 mmol), 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (290 mg, 1,4 mmol) und Kaliumcarbonat (260 mg, 1,9 mmol) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei 60 °C 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 490 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (1,1 mmol, 90 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,01–1,16 (1H, m), 1,27–1,40 (2H, m), 1,41–1,58 (1H, m), 1,67–1,92 (6H, m), 2,05–2,23 (4H, m) 2,32–2,52 (4H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,77–2,90 (3H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d), 7,68 (1H, br s); MW 439,00 (C26H31ClN2O2); Massenspektrum EI m/z 438:440 (Intensitätsverhältnis 3:1) (M)+ Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C26H32Cl2N2O2) 475,46; Massenspektrum EI m/z 438:440 (Intensitätsverhältnis 3:1) (M-HCl)+
  • Beispiel 51:
  • 2a-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 50 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin anstelle von 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde (Ausbeute 99 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02–1,15 (1H, m), 1,28–1,91 (9H, m), 2,05–2,20 (4H, m), 2,25–2,43 (4H, m), 2,59–2,69 (1H, m), 2,71–2,90 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,23–7,51 (6H, m); MW 404,55 (C26H32N2O2); Massenspektrum EI m/z 404 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C26H33ClN2O2) 441,02; Massenspektrum ES m/z 405 (M-HCl + H)+
  • Beispiel 52:
  • 2a-[4-(4-Cyano-4-phenylpiperidyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 50 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Cyano-4-phenylpiperidin anstelle von 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde (Ausbeute 35 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,14 (1H, m), 1,25–1,50 (4H, m), 1,75–1,92 (3H, m), 2,03–2,20 (6H, m), 2,30–2,47 (4H, m), 2,61–2,70 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81 (1H, d, H = 7,6 Hz), 7,12 (1 H, dd), 7,23–7,51 (6H, m); MW 413,56 (C27H31N3O); Massenspektrum EI m/z 413 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C27H32ClN3O) 450,2; Massenspektrum PB m/z 414 (M-HCl + H)+
  • Beispiel 53:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
  • 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,0 g, 5,6 mmol) wurde in einem Mischlösungsmittel aus Wasser (5 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) gelöst.
  • Dazu wurden Natriumbicarbonat (950 mg, 11 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (1,9 g, 8,5 mmol) gegeben; die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Dichlormethan und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Material gründlich mit Hexan gewaschen, wodurch 1,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (5,3 mmol, 94 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,70–1,77 (2H, m), 1,91–2,08 (2H, m), 3,18–3,32 (2H, m), 3,92–4,15 (2H, m), 7,26–7,30 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 6,1 Hz, 6,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 6,1 Hz, 7,3 Hz), 7,47–7,49 (2H, m); MW 277,36 (C16H23NO3; Massenspektrum ES m/z 278 (M + H)+
  • Beispiel 54:
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-methoxy-4-phenylpiperidin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin (300 mg, 1,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (9 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (43 mg, 1,1 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methyliodid (0,1 ml, 1,6 mmol) gemischt und wiederum für 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 240 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,82 mmol, 76 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 1,77–1,92 (2H, m), 1,95–2,07 (2H, m), 3,17–3,10 (2H, m), 3,83–4,06 (2H, m), 7,25–7,40 (5H, m); MW 291,39 (C17H25NO3); Massenspektrum EI m/z 291 (M)+
  • Beispiel 55:
  • 4-Methoxy-4-phenylpiperidin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-methoxy-4-phenylpiperidin (150 mg, 0,51 mmol) wurde in einem Mischlösungsmittel aus 1,4-Dioxan (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde bei 0 °C eine Weile gerührt und dann allmählich über einen Zeitraum von 1,5 Stunden wieder auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) neutralisiert; anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt, das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 49 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,25 mmol, 49 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,84–1,92 (2H, m), 1,99–2,05 (2H, m), 2,90–2,99 (5H, m), 3,03–3,11 (2H, m), 7,24–7,43 (5H, m); MW 191,27 (C12H17NO); Massenspektrum EI m/z 191 (M)+
  • Beispiel 56:
  • 2a-[4-(4-Methoxy-4-phenylpiperidyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 50 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 4-Methoxy-4-phenylpiperidin anstelle von 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde (Ausbeute 96 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,16 (1H, m), 1,25–1,31 (2H, m), 1,36–1,50 (1H, m), 1,76–1,92 (4H, m), 1,99–2,20 (6H, m), 2,38–2,53 (4H, m), 2,60–2,69 (1H, m), 2,77–2,89 (3H, m), 2,95 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,24–7,40 (5H, m), 7,43 (1H, br s); MW 418,58 (C27H34N2O2); Massenspektrum EI m/z 418 (M)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C27H35ClN2O2) 455,04; Massenspektrum EI m/z 418 (M-HCl)+
  • Beispiel 57:
  • 1-Benzyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridin (410 mg, 2,6 mmol), Benzaldehyd (300 mg, 2,9 mmol), Natriumtriacetoxyborat (1,1 g, 5,2 mmol) und Essigsäure (1,5 ml, 26 mmol) wurden in Dichlorethan bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Ethylacetat gegeben; die entstandene Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Danach wurde der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 330 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (1,3 mmol, 45 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,54–2,60 (2H, m), 2,72 (2H, dd, J = 5,9 Hz, 5,5 Hz), 3,18 (2H, dd, J = 2,7 Hz, 6,3 Hz), 3,64 (2H, s), 6,05–6,08 (1H, m), 7,20–7,40 (10H, m); MW 249,36 (C18H19N); Massenspektrum EI m/z 249 (M)+
  • Beispiel 58:
  • 1-Benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid
  • 1-Benzyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (160 mg, 0,64 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst; dazu wurde anschließend tropfenweise n-Butyllithiumhexanlösung (0,64 mmol) bei –10 bis –20 °C in einer Argonatmosphäre gegeben; danach wurde 15 Minuten gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf –50 bis –60 °C wurde Iodmethan (0,13 ml, 2,1 mmol) tropfenweise dazugegeben; dann wurde die Lösung 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf –20 °C angehoben wurde. Nach Zugabe gesättigter Lauge zu der Reaktionslösung wurde das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert und der erhaltene Extrakt mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Palladium-Kohlenstoff (40 mg) gemischt und bei Raumtemperatur 38 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert und die entstandene Mutterlauge mit Salzsäure-gesättigtem Methanol gemischt; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch Kristalle erhalten wurden, die mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen wurden, wodurch 83 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,28 mmol, 43 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,21 (3H, s), 1,72–1,83 (2H, m), 2,08–2,19 (2H, m), 2,36–2,56 (4H, m), 3,46 (2H, s), 7,20–7,40 (10H, m); MW 265,40 (C19H23N); Massenspektrum FAB m/z 266 (M + H)+
  • Beispiel 59:
  • 2a-[4-(4-Methyl-4-phenylpiperidyl]butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 1-Benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidin (62 mg, 0,24 mmol) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst. Dazu wurde Palladium-Kohlenstoff (10 mg) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 17 Stunden in Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert, das Lösungsmittel aus der entstandenen Mutterlauge unter reduziertem Druck verdampft und das so erhaltene Material in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (79 mg, 0,26 mmol) und Kaliumcarbonat (51 mg, 0,37 mmol) gemischt und die Mischung bei 60 °C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt und das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 50 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,12 mmol, 53 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00–1,40 (6H, m), 1,43–1,60 (1H, m), 1,70–1,95 (6H, m), 2,00–2,70 (2H, m), 2,75–2,89 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,17–7,35 (5 H, m), 7,41 (1H, br s); MW 402,58 (C27H34N2O); Massenspektrum TS m/z 403 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW (C28H35ClN2O) 439,04; Massenspektrum EI m/z 402 (M-HCl)+
  • Beispiel 60:
  • 1-Methylbenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Benz[cd]indol-2(1H)-on (5,1 g, 30 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (Gehalt 60 %, 1,2 g, 30 mmol) gegeben und die entstandene Lösung 20 Minuten in einem Eisbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methyliodid (2,6 ml, 42 mmol) gemischt und wiederum bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (300 ml) und Wasser (200 ml) gemischt und das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Ethylacetats unter reduziertem Druck wurden 4,7 g (26 mmol, 74 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe Kristalle erhalten.
    MW 183,21 (C12H9NO); Massenspektrum EI m/z 183 (M)+
  • Beispiel 61:
  • 1-Methyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Ethanol und eine Raney-Nickel-Aufschlämmung (Aldrich) wurden zu 1-Methylbenz[cd]indol-2(1H)-on (4,5 g, 25 mmol) gegeben, um eine katalytische Reduktion unter Normaldruck durchzuführen. Die Reaktion wurde beendet, als 1,15 l Wasserstoffabsorption beobachtet wurden; der Raney-Nickel wurde durch Filtration entfernt, das entstandene Filtrat konzentriert und das so erhaltene farblose Öl durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 3,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (20 mmol, 80 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,31 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,92 (1H, dd), 3,17 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,17 (1H, t); MW 187,24 (C12H13NO); Massenspektrum EI m/z 187 (M)+
  • Beispiel 62:
  • 2a-(4-Brombutyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 1-Methyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,7 g, 20 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumhydrid (Gehalt 60 %, 800 mg, 20 mmol) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in einem Eisbad auf –10 °C abgekühlt, mit 1,4-Dibrombutan (7,0 ml) gemischt und dann 1 Stunde umgesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionslösung auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Diisopropylether (150 ml) und Wasser (100 ml) gemischt und das Reaktionsprodukt extrahiert. Dann wurde die erhaltene organische Schicht dreimal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Isopropylether wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene ölige Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt (Entwicklungssystem: Diisopropylether), wodurch 4,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (15 mmol, 75 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,66–1,92 (5H, m), 2,00–2,20 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,29 (2H, t), 6,64 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,17 (1H, t); MW 322,25 (C16H20NOBr); Massenspektrum EI m/z 321:323 (Intensitätsverhältnis) 1:1 (M)+
  • Beispiel 63:
  • 2a-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidyl)butyl]-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine Mischung von 2a-(4-Brombutyl)-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (322 mg, 1 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (210 mg, 1,2 mmol), Natriumbicarbonat (102 mg, 1,2 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde unter Rückfluss 6,3 Stunden auf einem Ölbad erhitzt; die Reaktionslösung wurde abgekühlt und die da durch ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wodurch 226 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,54 mmol, 54 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93–1,05 (1H, m), 1,12–1,49 (4H, m), 1,67–1,92 (5H, m), 2,06–2,20 (4H, m), 2,22–2,41 (4H, m), 2,60–2,77 (4H, m), 2,81–2,91 (1H, m), 3,17 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, dd), 7,25 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 8,0 Hz), 7,50 (2H, d); MW 418,58 (C27H34N2O2); Massenspektrum EI m/z 418 (M)+
  • Beispiel 64:
  • 2a-[4-(4-Methoxy-4-phenylpiperidyl)butyl]-1-methyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-methoxy-4-phenylpiperidin (510 mg, 1,7 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Dazu wurde Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und das so erhaltene Material in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde dann mit 1-Methyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (450 mg, 1,4 mmol) und Kaliumcarbonat (290 mg, 2,1 mmol) gemischt und bei 60 °C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt; das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie ge trennt und gereinigt, wodurch 79 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,31 mmol, 18 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93–1,06 (1H, m), 1,13–1,34 (2H, m), 1,40–1,51 (1H, m), 1,72–1,93 (4H, m), 1,96–2,20 (6H, m), 2,28–2,47 (4H, m), 2,60–2,81 (3H, m), 2,81–2,92 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,17 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, dd), 7,24–7,39 (5H, m); MW 432,59 (C28H36N2O2); Massenspektrum EI m/z 432 (M)+
  • Beispiel 65:
  • 2a-[4-(4-Acetyl-4-phenylpiperidyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-(3-Formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (180 mg, 0,72 mmol), 4-Acetyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid (190 mg, 0,79 mmol), Essigsäure (430 mg, 7,2 mmol) und Natriumtriacetoxyborat (310 mg, 1,4 mmol) wurden in 1,2-Dichlorethan (3 ml) bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (80 ml) gemischt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) und gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Verbindung durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 74 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,17 mmol, 24 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,98–1,11 (1H, m), 1,22–1,45 (5H, m), 1,72–1,93 (7H, m), 1,98–2,27 (6H, m), 2,37–2,49 (2H, m), 2,58–2,71 (3H, m), 2,77–2,87 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,22–7,36 (5H, m), 7,48 (1H, br s); MW 430,59 (C28H34N2O2); Massenspektrum EI m/z 430 (M)+
  • Beispiel 66:
  • 6-Acetyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 3,1-ml-Portion (43,4 mmol) Acetylchlorid wurde zu einer Kohlenstoffdisulfid-Suspension (100 ml) von Aluminiumchlorid (11,5 g, 86,7 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dazu wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden eine Kohlenstoffdisulfidlösung (150 ml) von 2a,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (5,0 g, 28,9 mmol) gegeben. Nach 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss und Bestätigung des Verschwindens des Materials durch Dünnschichtchromatographie wurde das Ganze wieder auf Raumtemperatur gebracht und mit Isopropylether gemischt. Der Überstand wurde dekantiert und verworfen und die verbleibende gummiähnliche Substanz in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (Na2SO4); dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Durch Rekristallisation der so erhaltenen öligen Substanz aus Ethylacetat-Isopropylether und anschließend aus Methanol-Isopropylether wurden 3,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten (Ausbeute 56 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,36 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,97 (1H, m), 3,37 (2H, m), 6,81 (1H, d), 7,78 (1H, d), 9,46 (1H, s). EI m/z 215 (M)+
  • Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Silikagel-Säulenchromatographie (300 cc; Eluierung mit Ethylacetat-Hexan = 1:2) gereinigt, wodurch 1,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 18 %) und 1,0 g 8-Acetyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (Ausbeute 17 %) erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,33 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,95 (1H, dd), 3,27 (2H, dd), 6,83 (1H, d), 7,57 (1H, d), 9,32 (1H, s). EI m/z 215 (M)+
  • Beispiel 67:
  • 6-Acetyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 170-ml-Portion einer DMF-Lösung von 6-Acetyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,2 g, 14,9 mmol) wurde auf –5 °C abgekühlt. Dazu wurden 0,7 g Natriumhydrid (16,4 mmol) gegeben; die entstandene Lösung wurde bei 0 °C 30 Minuten gerührt und dann auf –40 °C abgekühlt. Dazu wurden 8,9 ml 1,4-Dibrombutan (74,5 mmol) gegeben; die Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei in einer Argonatmosphäre die Temperatur allmählich erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde die durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (700 cc; Eluierung mit Ethylacetat-Hexan = 2:3) und anschließend aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, wodurch 2,26 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (43 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,43 (2H, m), 1,72–1,91 (4H, m), 2,12 2H, m), 2,57 (3H, s), 3,11 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,30 (2H, t), 6,79 (1 H, d), 7,76 (1H, d), 8,37 (1H, s).
  • Beispiel 68:
  • 6-Acetyl-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Zu 7 ml einer DMF-Lösung von 6-Acetyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (0,27 g, 0,77 mmol) wurden 0,22 g (1,16 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazin und 0,32 g (2,31 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und die so erhal tene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (80 cc; Eluierung mit Chloroform-Methanol = 40:1), wodurch 0,28 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (79 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (1H, m), 1,24–1,48 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,58 (4H, m), 3,05–3,14 (5H, m), 3,24 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,74 (1H, d), 6,83–7,00 (4H, m), 7,73 (1H, d), 8,77 (1H, s). LC m/z 462 (M + H)+
  • Beispiel 69:
  • 6-Acetyl-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 57,6 mg (Ausbeute 24 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 0,20 g (0,57 mmol) 6-Acetyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 168 mg (0,86 mmol) 1,2,3,6-Tetrathydro-4-phenylpyridin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,09 (1H, m), 1,29–1,52 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,64 (2 H, m), 3,11 (3H, m), 3,23 (1H, m), 6,01 (1H, m), 6,75 (1H, d), 7,19– 7,36 (5H, m), 7,72 (1H, d), 8,73 (1H, s). LC m/z 429 (M + H)+
  • Beispiel 70:
  • 6-Acetoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 2-ml-Portion einer Methylenchloridlösung von 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (94 mg, 0,26 mmol) wurde auf 0 °C abgekühlt und dann mit 93 mg (0,52 mmol) m-Chlorperbenzoesäure und 21 μl (0,26 mmol) Trifluoressigsäure gemischt. Nach 2-stündigem Rühren in Dunkelheit und bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit Chloroform extrahiert und mit Nat riumsulfit und Natriumbicarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und die so erhaltene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (20 cc; Eluierung mit Ethylacetat-Hexan = 1:2), wodurch 88 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (89 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,27–1,52 (3H, m), 1,71–1,90 (5H, m), 2,12 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, m), 3,32 (2H, t), 6,71 (1H, d), 6,84 (1H, d), 8,72 (1H, s)
  • Beispiel 71:
  • 6-Acetoxy-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 2-ml-Portion einer DMF-Lösung von 300 mg (0,82 mmol) 6-Acetoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (1,0 g, 5,8 mmol) wurde mit 315 mg (1,64 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazin und 0,57 ml (3,28 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gemischt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und die so erhaltene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie (80 cc; Eluierung mit Chloroform-Methanol = 30:1) gereinigt, wodurch 143 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (36 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,16 (1H, m), 1,36 (3H, m), 1,44 (2H, m), 1,73–1,90 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,59 (4H, m), 3,06 (4H, m), 3,85 (3 N, s), 6,67 (1H, d), 6,83–7,00 (5H, m), 8,66 (1H, s). LC m/z 462 (M + H)+
  • Beispiel 72:
  • 6-Hydroxy-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine Methanollösung von 121 mg (0,25 mmol) 6-Acetoxy-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on wurde mit 30 mg einer Methanollösung von Natriummethoxid gemischt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Rekristallisieren des erhaltenen Rückstands aus Chloroform-Ethylacetat wurde die in der Überschrift genannte Verbindung quantitativ erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,59 (3H, m), 1,76–1,85 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,67–2,78 (4H, m), 3,20 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,54 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,85–7,03 (4H, m), 7,18 (1H, s). LC m/z 436 (M + H)+
  • Beispiel 73:
  • 6-Acetoxy-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 71 beschrieben wurden 64 mg (Ausbeute 38 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 0,14 g (0,38 mmol) 6-Acetoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 0,15 g (0,76 mmol) 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,16 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,84 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,57 (4H, m), 2,64 (2H, m), 3,10 (2H, m), 6,02 (1H, m), 6,68 (1H, d), 7,19–7,37 (5H, m), 8,61 (1H, s). LC m/z 445 (M + H)+
  • Beispiel 74:
  • 6-Hydroxy-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 72 beschrieben wurde die in der Überschrift genannte Verbindung aus 6-Acetoxy-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,82 (3H, m), 2,08 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,55–2,69 (5H, m), 2,77 (2H, m), 3,11 (2H, m), 6,04 (1H, m), 6,53 (1H, d), 6,59 (1H, d), 7,19–7,38 (5H, m), 7,98 (1H, s). LC m/z 403 (M + H)+
  • Beispiel 75:
  • 6-Methoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 16-ml-Portion einer Methanollösung von 6-Acetoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (0,60 g, 1,64 mmol) wurde mit Natriummethoxid gemischt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Neutralisieren der Reaktionslösung mit einem Ionenaustauscherharz Amberlite 15 wurde das Harz durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Die so erhaltene ölige Substanz wurde in 4 ml Aceton gelöst; die Lösung wurde mit 2 ml Methyliodid und 2 ml einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit 1 N Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und die so erhaltene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie (100 cc; Eluierung mit Ethylacetat-Hexan = 1:2) gereinigt, wodurch 0,31 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (56 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,18–1,48 (3H, m), 1,70–1,93 (5H, m), 2,09 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,07 (2H, t), 3,79 (3H, s), 6,61 (1H, d), 6,65 (1H, d), 8,22 (1H, s).
  • Beispiel 76:
  • 6-Methoxy-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 159 mg (Ausbeute 88 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 135 mg (0,40 mmol) 6-Methoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 153 mg (0,80 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,12 (1H, m), 1,25–1,48 (5H, m), 1,73–1,89 (3N, m), 2,09 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,61 (5H, m), 2,78 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,58 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,82–6,99 (4H, m), 8,87 (1H, s). LC m/z 450 (M + H)+
  • Beispiel 77:
  • 6-Methoxy-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylgyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 83 mg (Ausbeute 50 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 135 mg (0,40 mmol) 6-Methoxy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 156 mg (0,80 mmol) 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,14 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,75–1,90 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52–2,64 (5H, m), 2,77 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,01 (1H, m), 6,59 (1 H, d), 6,63 (1H, d), 7,19–7,37 (5H, m), 8,07 (1H, s). LC m/z 417 (M + H)+
  • Beispiel 78:
  • 6-Methoxycarbonyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 1,44-g-Portion (4,87 mmol) Triphosgen wurde zu einer 1,2-Dichlorethansuspension (30 ml) von Aluminiumchlorid (1,95 g, 14,61 mmol) gegeben und die Mischung auf 0 °C abgekühlt. Dazu wurden 30 ml einer 1,2-Dichlorethanlösung, enthaltend 1,50 g (1,64 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on, gegeben; danach wurde 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Methanol gemischt, bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, mit Chloroform extrahiert und dann mit 1 N Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und die so erhaltene ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (300 cc; Eluierung mit Ethylacetat-Hexan = 1:1) und aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, wodurch 0,63 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (35 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,23 (1H, m), 1,41 (1H, m), 1,71–1,92 (5H, m), 2,14 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,30 (3H, m), 3,87 (3H, s), 6,81 (1 H, d), 7,94 (1H, d), 8,76 (1H, s).
  • Beispiel 79:
  • 6-Methoxycarbonyl-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 311 mg (Ausbeute 79 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 300 mg (0,82 mmol) 6-Methoxycarbonyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 315 mg (1,64 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,06 (1H, m), 1,34 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,71 (3H, m), 3,07 (4H, m), 3,29 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,74 (1H, d), 6,83–7,01 (4H, m), 7,91 (1H, d), 9,20 (1H, s). LC m/z 478 (M + H)+
  • Beispiel 80:
  • 6-Methoxycarbonyl-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 267 mg (Ausbeute 81 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 270 mg (0,74 mmol) 6-Methoxycarbonyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 288 mg (1,48 mmol) 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,07 (1H, m), 1,30–1,49 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, t), 3,08 (3 H, m), 3,28 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,01 (1H, m), 6,74 (1H, d), 7,18–7.35 (5H, m), 7,91 (1H, d), 9,32 (1H, s). LC m/z 445 (M + H)+
  • Beispiel 81:
  • 6-Carbamoyl-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine Methanollösung (3 ml), enthaltend 100 mg (0,21 mmol) 6-Methoxycarbonyl-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on, wurde mit einer 10%igen wässrigen Lithiumhydroxidlösung (1 ml) gemischt und unter Rückfluss 30 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und durch Zugabe von 5 N Salzsäure angesäuert. Der dadurch gebildete unlösliche Stoff wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 92 mg (94 % Ausbeute) eines Carbonsäurederivats erhalten wurden. Eine 30-mg-Portion (0,06 mmol) des so erhaltenen Carbonsäurederivats wurde in DMF (1 ml) gelöst; die Lösung wurde mit 20 mg (0,10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 13 mg (0,10 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) gemischt. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, auf 0 °C abgekühlt, mit 1 ml 28%igem wässrigem Ammo niak gemischt und dann wieder bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand durch Diaion-HP-20 (Mitsubishi Kagaku) adsorbiert. Danach wurden 26 mg (86 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung durch Eluierung mit Wasser-Methanol = 10:1 (300 ml), Wasser-Methanol = 1:1 (200 ml) und Methanol (300 ml) in dieser Reihenfolge erhalten.
    1H-NMR (CD3OD) δ 0,91 (1H, m), 1,19 (3H, m), 1,34 (2H, m), 1,67–1,84 (3H, m), 1,96 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,50 (4H, br s), 2,92 (5H, m), 3,73 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,76–6,91 (4 H, m), 7,36 (1H, d). LC m/z 463 (M + H)+
  • Beispiel 82:
  • 6-Carbamoyl-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 81 beschrieben wurde die in der Überschrift genannte Verbindung (Ausbeute 48 %) aus 6-Methoxycarbonyl-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on erhalten.
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,03 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,69 (2H, t), 2,95–3,11 (3H, m), 3,45 (1H, m), 6,07 (1H, m), 6,76 (1H, d), 7,19–7,40 (5H, m), 7,46 (1H, d). LC m/z 430 (M + H)+
  • Beispiel 83:
  • 6-Brom-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 20-ml-Portion einer 1,2-Dichlorethanlösung, enthaltend 0,50 g (1,62 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on wurde auf –20 °C abgekühlt und mit 0,10 ml (1,94 mmol) Brom gemischt. Die Reaktionslösung wurde bei –20 °C 1 Stunde gerührt, mit Chloroform extrahiert und dann mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand erneut aus Ethylacetat-Hexan ausgefällt, wodurch 0,54 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (86 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,19–1,52 (3H, m), 1,70–2,00 (5H, m), 2,14 (2H, m), 2,74 (2H, t), 3,31 (2H, t), 6,64 (1H, d), 7,34 (1H, d), 8,61 (1H, s).
  • Beispiel 84:
  • 6-Brom-2a-[4-(2-methoxyphenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 246 mg (Ausbeute 87 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 220 mg (0,57 mmol) 6-Brom-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 219 mg (1,14 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,08 (1H, m), 1,26–1,46 (4H, m), 1,72–1,96 (3H, m), 2,14 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,59 (4H, br s), 2,73 (2H, t), 3,06 (4H, br s), 3,84 (3H, s), 6,57 (1H, d), 6,83–7,00 (4H, m), 7,31 (1H, d), 9,04 (1H, s). LC-MS m/z 498, 500 (1:1) (M + H)+
  • Beispiel 85:
  • 6-Brom-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 68 beschrieben wurden 194 mg (Ausbeute 73 %) der in der Überschrift genannten Verbindung aus 220 mg (0,57 mmol) 6-Brom-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5- tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on und 222 mg (1,14 mmol) 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridin erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,11 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,72–1,93 (3H, m), 2,13 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, t), 2,72 (2H, t), 3,08 (2H, m), 6,01 (1H, m), 6,59 (1H, d), 7,19–7,31 (6H, m), 9,16 (1H, s). LC m/z 465, 467 (1:1) M + H)+
  • Beispiel 86:
  • 6-Nitro-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Eine 100-mg-Portion (0,32 mmol) 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on wurde in 2 ml Essigsäure gelöst und die entstandene Lösung auf 15 °C abgekühlt. Dazu wurde Essigsäurelösung (1 ml), enthaltend 46 μl (0,48 mmol) Essigsäureanhydrid und 19 μl (0,48 mmol) Salpetersäure, gegeben und die Mischung über Nacht bei 15 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert und mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (20 cc; Eluierung mit Ethylacetat-Hexan = 1:2) gereinigt, wodurch 83 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (73 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,25 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,73–2,02 (5H, m), 2,18 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,33 (2H, t), 6,89 (1H, d), 8,15 (1H, d), 9,07 (1H, s). EI m/z 352, 354 (1:1) M + H)+
  • Beispiel 87:
  • 2a-[4-{4-(2-Pyridyl]piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • 2a-(4-Brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (147 mg, 048 mmol), 1-(2-Pyridyl)piperazin (86 mg, 0,53 mmol) und Kaliumcarbonat (99 mg, 0,72 mmol) wurden über Nacht in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und die so erhaltene Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, wodurch 190 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (0,48 mmol, 100 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,52 (5H, m), 1,75–1,92 (5H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,22–2,34 (2H, m), 2,60–2,69 (1H, m), 2,79–2,89 (1H, m), 3,47–3,52 (4H, m), 6,59–6,63 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, dd), 7,46 (1H, d, J = 8,0, 7,6, 2,0 Hz), 7,62 (1H, br s), 8,17 (1H, m); MW 390,53 (C24H30N4O); Massenspektrum LC m/z 391 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, um ihr Salzsäuresalz zu erhalten.
    MW 426,99 (C24H31ClN4O); Massenspektrum LC m/z 391 (M-HCl + H)+
  • Beispiel 88:
  • 2a-[4-{4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl}butyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 87 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(2-Pyrimidyl)piperazinhydrochlorid anstelle von 1-(2-Pyridyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 79 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02–1,14 (1H, m), 1,26–1,51 (4H, m), 1,75–1,92 (3H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,22–2,34 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,77–3,79 (4H, m), 6,47 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, br s), 8,29 (2H, dd); MW 391,52 (C23H29N5O); Massenspektrum FAB m/z 392 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 427,98 (C23H30ClN5O); Massenspektrum LC m/z 391 (M-HCl)+
  • Beispiel 89:
  • 2a-[4-{4-(6-(Trifluormethyl)pyrid-2-yl)piperazinyl}butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 87 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(6-(Trifluormethyl)pyrid-2-yl)piperazin anstelle von 1-(2-Pyridyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 80 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04–1,17 (1H, m), 1,29–1,52 (4H, m), 1,71–1,92 (3H, m), 2,06–2,20 (2H, m), 2,22–2,36 (2H, m), 2,41–2,50 (4H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,52–3,60 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,40 (1H, br s), 7,55 (1H, dd); MW 458,53 (C25H29F3N4O); Massenspektrum TSP m/z 459(M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 494,99 (C25H30ClF3N4O); Massenspektrum TSP m/z 459 (M-HCl)+
  • Beispiel 90:
  • 2a-[4-{4-(3-(Trifluormethyl)pyrid-2-yl)piperazinyl}butyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 87 beschrieben synthetisiert, mit dem Unterschied, dass 1-(3- (Trifluormethyl)pyrid-2-yl)piperazin anstelle von 1-(2-Pyridyl)piperazin verwendet wurde (Ausbeute 81 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03–1,14 (1H, m), 1,30–1,50 (4H, m), 1,76–1,92 (3H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,25–2,35 (2H, m), 2,47–2,54 (4H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,26–3,34 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91–6,95 (1 H, m), 7,11 (1H, dd), 7,31 (1H, br s), 7,81–7,83 (1H, m), 8,39–8,40 (1H, m); MW 458,53 (C25H29F3N4O); Massenspektrum TSP m/z 459 (M + H)+
  • Die so erhaltene freie Verbindung wurde in Salzsäure-gesättigtem Methanol gelöst, wodurch ihr Salzsäuresalz erhalten wurde.
    MW 494,99 (C25H30ClF3N4O); Massenspektrum TSP m/z 459 (M-HCl)+
  • Testbeispiel 1:
  • Bindungsaffinität für den 5-HT7-Rezeptor
  • Kultivierte Zellen, die den humanen Serotonin-5-HT7-Rezeptor-Subtyp exprimieren können, wurden in einem Essaypuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, enthaltend 10 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 0,001 % Pargylin und 0,1 % Ascorbinsäure) gesammelt und mit einem Homogenisator vom Potter-Typ homogenisiert. Dann wurde die Membranfraktion 20 Minuten bei 39.000 × g und 4 °C zentrifugiert. Das dadurch erhaltene Pellet wurde in 1 ml (pro Zellen einer Kulturschale von 10 cm Durchmesser) Essaypuffer resuspendiert und wieder homogenisiert. Der Test wurde bei 1 nM Endkonzentration [3H]-5-CT (Carboxamidtriptamin) und 1 bis 1.000 nM der Verbindungen der Beispiele 1 bis 90 gemäß der allgemeinen Formel (I) durchgeführt. 100 μl der Membranfraktion wurden in das Reaktionsröhrchen gegeben, das endgültige Testvolumen auf 500 μl eingestellt und die Reaktion unter Inkubation des Mediums bei 37 °C für 15 Minuten durchgeführt. Die Inkubation wurde durch schnelles Fil tern des Reaktionssystems auf einem GF/B-Filter, welcher anschließend mit 6 ml kaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) gewaschen wurde, beendet. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Packard-Flüssigszintillationszählers gemessen. Nicht-spezifische Bindung wurde durch 10 μM Metergolin bestimmt und die spezifische Bindung auf der Grundlage der Differenz berechnet. Der IC50-Wert jeder Verbindung wurde durch nicht-lineare Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate bestimmt und die Dissoziationskonstante Ki anhand dieses Werts berechnet.
  • Durch diesen Test wurde bestätigt, dass der Ki-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) für den 5-HT7-Rezeptor innerhalb eines Bereichs von 0,001 μM bis 1 μM am höchsten war.
  • Testbeispiel 2:
  • Bindungsaffinität für den 5-HT2-Rezeptor
  • Die Gehirnrinde von Ratten wurde in 10 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung homogenisiert und 10 Minuten bei 900 × g zentrifugiert; der erhaltene Überstand wurde nochmals 20 Minuten bei 11.500 × g zentrifugiert. Der so erhaltene Niederschlag wurde in 500 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) resuspendiert und 20 Minuten bei 39.900 × g zentrifugiert; der so erhaltene Niederschlag wurde als P2-Fraktion verwendet. Die P2-Fraktion wurde bei 37 °C 15 Minuten in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), enthaltend 1 nM [3H]-Ketanserin und jede der erfindungsgemäßen Verbindungen, inkubiert und nach der Reaktion unter Verwendung eines Whatman-GF/B-Glasfilters gefiltert. Die 3H-Radioaktivität auf dem Filter wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM Ketanserin bestimmt und die spezifische Bindung auf der Grundlage der Differenz berechnet. Der IC50-Wert jeder Verbindung wurde durch nichtlineare Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate bestimmt und die Dissoziationskonstante Ki aus diesem Wert berechnet. Die Dissoziationskonstante von 5-HT2, welche durch diesen Test erhalten wurde, die Dissoziationskonstante von 5-HT7, die in Testbeispiel 1 erhalten wurde, und ihr Verhältnis sind in folgender Tabelle angegeben. Wie aus den in folgender Tabelle dargestellten Ergebnissen ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Affinität für den 5-HT2-Rezeptor, binden jedoch mit höherer Selektivität an den 5-HT7-Rezeptor.
  • Tabelle
    Figure 00800001
  • INDUSTRIELE ANWENDBARKEIT:
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden mit höherer Selektivität an den 5-HT7-Serotoninrezeptor-Subtyp. Somit sind die Verbindungen gemäß Formel (I) der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet als pharmazeutische Zusammensetzungen zur Vorbeugung oder Behandlung von Geisteserkrankungen und Nervenerkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich manisch depressiver Psychose, Angstzuständen und Schizophrenie, in die Serotoninrezeptoren verwickelt sind.

Claims (8)

  1. Verbindung gemäß Formel (I):
    Figure 00810001
    worin A N, CH, C mit einer Doppelbindung oder CR5 darstellt, B und Z unabhängig voneinander jeweils N oder CR1 darstellen, unter der Voraussetzung, dass A N ist, wenn B und/oder Z N sind/ist, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine halogensubstituierte oder unsubstituierte Cl-C4-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trihalomethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cl-C4-Alkylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine halogensubstituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkylgruppe darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt, R5 eine halogensubstituierte oder unsubstituierte Cl-C4-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, gemäß folgender Formel (II):
    Figure 00820001
    wobei Y N oder CH darstellt, und R1, R2, R3, R4 und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß folgender Formel (III):
    Figure 00820002
    wobei R1, R3, R4 und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß folgender Formel (IV)
    Figure 00830001
    wobei R1, R3, R4, R5 und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 gemäß folgender Formel (V):
    Figure 00830002
    wobei R1, R3, R4, Z und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  6. Verbindung gemäß Formel (a-1):
    Figure 00840001
    wobei X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonsäureesterrest oder einen Arylsulfonsäureesterrest darstellt, und R3, R4 und n wie zuvor definiert sind.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei X ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, und R3, R4 und n wie zuvor definiert sind.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Geisteskrankheiten, welche wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthält.
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