DE69733478T2 - Ether-muskarinantagonisten - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Piperidine, worin der Substituent in 4-Position über eine Etherbindung gebunden ist, wobei diese Verbindung zur Behandlung kognitiver Störungen brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen in Kombination mit Acetylcholinesteraseinhibitoren.
  • Morbus Alzheimer und andere kognitive Störungen zogen in letzter Zeit viel Interesse auf sich, dennoch waren Behandlungen dieser Erkrankungen nicht sehr erfolgreich. Gemäß Melchiorre et al. (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734–3737), sollten Verbindungen, die selektiv M2-Muskarinrezeptoren antagonisieren, insbesondere in Bezug auf M1-Muskarinrezeptoren, Aktivität gegen kognitive Störungen aufweisen. Baumgold et al. (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994) 315–317) offenbaren 3-α-Chlorimperialin als hochselektiven M2-Muskarinantagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse 1,4-disubstituierter Piperidine, von denen einige eine sogar noch höhere Selektivität als 3-α-Chlorimperialin haben. Logemann et al. (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286–296) beschreiben bestimmte di-N-substituierte Piperazine, diese unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen. Zudem wird von den Verbindungen von Logemann et al. nicht offenbart, dass sie Aktivität gegen kognitive Störungen haben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der Strukturformel I,
    Figure 00020001
    oder ein Isomer, pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester oder Solvat davon, wobei
    X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(OR7)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(C1- bis C6-Alkyl)-, -C(C1- bis C6-Alkyl)2-, -CONR17-, -NR17CO-, -O-C(O)NR17-, -NR17C(O)-O-, -SO2NR17- oder -NR17SO2- ist,
    R C3- bis C6-Cycloalkyl,
    Figure 00020002
    ist,
    n 1, 2 oder 3 ist,
    R2 C2- bis C7-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl C3- bis C7-Cycloalkyl ist, das durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus R18, C3- bis C6-Cycloalkenyl, t-Butoxycarbonyl oder
    Figure 00030001

    R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy und -OH,
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl, -CF3, C1- bis C6-Alkoxy, -OH, C1- bis C6-Alkylcarbonyl, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, R13CONH-, (R13)2NCO-, R13OCONH-, R13NHCONH- und NH2CONR13-,
    R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, oder die beiden R7-Gruppen kombiniert werden können, um -(C(R14)2)P- zu bilden, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
    R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, Benzyloxy, Benzyloxy, das substituiert ist durch -NO2 oder -N(R14)2, halogeniertes C1- bis C6-Alkyl, mehrfach halogeniertes C1- bis C6-Alkyl, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -N(R14)2, -CHO, mehrfach halogeniertes C1- bis C6-Alkoxy, (C1- bis C4-Alkyl)3Si-, (C1- bis C6-Alkyl)SO0-2, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, (C1- bis C6-Alkoxy)CO-, -OCON (R14)2, -NHCOO-(C1- bis C6-Alkyl), -NHCO-(C1- bis C6-Alkyl), Phenyl, Hydroxy (C1- bis C6-Alkyl) oder Morpholino,
    R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, -(C1- bis C6-Alkyl)COOR15, Aryl, Heteroaryl, -(C1- bis C6-Alkyl)aryl, -(C1- bis C6-Alkyl)heteroaryl und Adamantyl,
    R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1- bis C6-Alkyl,
    R15 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C20-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, Aryl substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R3 und Heteroaryl substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R3,
    R16 H, C1- bis C6-Alkyl, -COR20, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, -CON(R14)2, -CONH(R3-Aryl), -SO1–2-R15, -SO1–2-(CH2)m-R21, -SON(R14)2, -COSR14
    oder
    Figure 00040001
    ist,
    R17 H, C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
    R18 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CF3, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, -OH, =O, -CON(R14)2 und -N(R14)COR15,
    R19 H, -OH, C1- bis C20-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, Aryl, das durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus R3, oder Heteroaryl ist, das durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus R3
    R20 H, C1- bis C20-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy(C1- bis C6-Alkyl), C3- bis C6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl(C1- bis C6-Alkyl)-, Aryloxy, Aryloxy(C1- bis C6-Alkyl)-, Tetrahydrofuranyl oder Heteroaryl ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus R3, m 0 bis 3 ist und
    R21 C7- bis C10-verbrücktes Cycloalkyl oder C7- bis C10-verbrücktes Cycloalkyl ist, wobei der Cycloalkylteil substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl oder =O,
    worin, wenn nicht anders angegeben, "Aryl" für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls sub stituiertes Naphthyl steht, wobei die Substituenten 1 bis 3 Gruppen wie in R8 definiert sind; und "Heteroaryl" für gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppen steht, wobei die Substituenten 1 bis 3 Gruppen wie in R8 definiert sind, und die Heteroarylgruppe Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrolyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, in denen X -S-, -SO-, -SO2- oder -CH2- ist, wobei -SO2- und -CH2- besonders bevorzugt sind. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R R8-, R9-, R10-, R11-, R12-substituiertes Phenyl, vorzugsweise Alkoxyphenyl, oder 3,4-Methylenedioxyphenyl ist, wobei 3,4-Methylenedioxyphenyl besonders bevorzugt ist. R3 und R4 sind vorzugsweise jeweils Wasserstoff. R2 ist vorzugsweise Cycloalkyl oder
    Figure 00050001
    wobei R16 vorzugsweise -COR20, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder -SO2R21, insbesondere -COR20 ist, wobei R20 R3-substituiertes Aryl ist. Wenn R20 R3-substituiertes Aryl ist, ist es vorzugsweise R3-substituiertes Phenyl, insbesondere 2-substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Methyl oder Halogen ist. R5 und R6 sind vorzugsweise unabhängig Wasserstoff und -CH3.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Strukturformel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung kognitiver Störungen und neurodegenerativer Erkrankungen brauchbar sind, wie Morbus Alzheimer.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, bei dem einem Patienten, der an der Erkrankung leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung kognitiver und neurodegenerativer Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, mit einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Acetylcholinesteraseinhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, bei dem einem Patienten, der an der Erkrankung leidet, eine wirksame Menge einer Kombination einer Verbindung der Formel I wie oben definiert einschließlich Stereoisomeren, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Estern und Solvaten davon, wobei die Verbindung in der Lage ist, die Acetylcholin-(ACh)-Freisetzung zu erhöhen (vorzugsweise ein m2- oder m4-selektiver Muskarinantagonist), mit einem Acetylcholinesterase-(ACh'ase)-Inhibitor verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, der in separaten Behältern in einer einzigen Packung pharmazeutische Verbindungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung kognitiver Störungen enthält, wobei in einem Behälter eine Verbindung der Formel I, die in der Lage ist, die Acetylcholinfreisetzung zu erhöhen (vorzugsweise ein m2- oder m4-selektiver Muskarinantagonist), in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten ist und in einem zweiten Behälter ein Acetylcholinesteraseinhibitor in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten ist, wobei die kombinierten Mengen eine wirksame Menge sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird.
  • Alkenyl steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Cycloalkyl steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Verbrücktes Cycloalkyl steht für einen gesättigten C7-C11-carbocyclischen Ring, der aus einem C3-C6-Cycloalkylring und einer C1-C6-Alkylenkette zusammengesetzt ist, die an jedem Ende an nicht benachbarte Kohlenstoffatome des Rings gebunden ist; wobei der Cycloalkylring, wenn er substituiert ist, 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl und =O aufweisen kann. Beispiele für gegebenenfalls substituierte verbrückte Cycloalkylgruppen sind 7,7-Dimethyl-5-oxobicyclo[2.2.1]hept-4(R)-yl (die, wenn die Gruppe R16 -SO2-(CH2)m-R21 und m 1 ist, eine Camphersulfonylgruppe bildet), Adamantyl, Myrtanyl, Noradamantyl, Norbornyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]-heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl und Bicyclo[2.2.2]octyl.
  • Cycloalkenyl steht für einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Aryl steht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, wobei die Substituenten 1 bis 3 Gruppen wie in R8 definiert sind.
  • Heteroaryl steht für gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppen, worin die Substituenten 1 bis 3 Gruppen wie in R8 definiert sind und die Heteroarylgruppe Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrolyl ist.
  • Mehrfach halogeniert steht für Substitution mit mindestens 2 Halogenatomen an der Gruppe, die durch den Begriff "mehrfach halogeniert" modifiziert ist.
  • Sulfonyl steht für eine Gruppe mit der Formel -SO2-.
  • Sulfinyl steht für eine Gruppe mit der Formel -SO-.
  • Wenn eine Variable mehr als einmal in der Strukturformel erscheint, beispielsweise R7, wenn X -C(OR7)2- ist, kann die Identität jeder mehr als ein Mal erscheinenden Variablen unabhängig aus der Definition jener Variablen ausgewählt sein.
  • Variablen R5 und R6 können unabhängig an substituierbare Kohlenstoffatome in dem Piperidinylring gebunden sein, oder beide Variablen können an dasselbe Ringkohlenstoffatom gebunden sein. Wenn R2 R18-substituiertes Cycloalkyl ist und R18 Alkyl ist, können zwei Substituenten oder eine =O Gruppe an jedes beliebige der Methylen-Ringglieder gebunden sein.
  • In der Definition von R20 kann jeder beliebige der Substituenten mit einem Aryl- oder Heteroarylanteil durch 1 bis 3 R3-Gruppen an substituierbaren Ringkohlenstoffatomen der Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert sein.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in mindestens zwei Stereokonfigurationen an dem Kohlenstoff vorliegen, an den R5 und/oder R6 gebunden sind, außer wenn R5 und R6 an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind und identisch sind. Es liegen weitere Stereoisomerien vor, wenn X SO oder C(OR7)2 ist (wenn beide R7-Gruppen ungleich sind). In Formel I sind auch zahlreiche andere Stereoisomerien möglich. Alle möglichen Stereoisomere der Formel I liegen im Bereich der Erfindung.
  • Die Verbindung der Formel I kann in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Verbindungen der Formel I werden nach Verfahren hergestellt, die Fachleuten bekannt sind, wie durch die folgenden Reaktionsverfahren beispielhaft dargestellt wird:
  • VERFAHREN A
    Figure 00100001
  • Ein substituiertes 4-Piperidinon 1 wird mit NaBH4 reduziert, und das resultierende 4-Piperidinol 2 wird mit einem 4-Iodphenolderivat 3a in Gegenwart eines Aktivators wie Diethylazodicarboxylat (DEAD) und einem Phosphin wie Triphenylphosphin (PPh3) umgesetzt, um einen Phenylether 4 zu ergeben. Der Phenylether wird mit einer Verbindung R-X-H, worin R und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators wie Kupferiodid umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • Alternativ kann das folgende Verfahren verwendet werden:
  • Figure 00110001
  • Eine Verbindung der Formel 2 wird mit einem Phenol 3b in Gegenwart eines Aktivators wie DEAD und einem Phosphin PPh3 umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben. Dieser alternative Weg ist bevorzugt, wenn X nicht S, O oder N ist.
  • VERFAHREN B
    Figure 00110002
  • Verbindungen der Formel I-A, worin X S ist, können durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in Gegenwart einer organischen Säure wie Methansulfonsäure in Verbindungen der Formel I-B umgewandelt werden, worin X S(O)1-2 ist.
  • VERFAHREN C
    Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel I-C (hergestellt nach Verfahren A und/oder B), worin Y eine geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, können durch Entfernung der Schutzgruppe unter Standardbedingungen und anschließende Umsetzung des resultierenden Piperidins mit einem Keton 5, worin RA und RB zusammen mit dem gebundenen Kohlenstoff R2 bilden, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure wie Titantetraisopropoxid hergestellt. Das resultierende Iminiumion wird mit einem Reduktionsmittel wie NaCNBH3 behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • VERFAHREN D
    Figure 00120002
  • Verbindungen der Formel I-D, worin Y eine Schutzgruppe ist, werden nach den Verfahren A, B und/oder C hergestellt. Verbindungen der Formel I-D werden durch Entschützen unter Standardbedingungen und anschließende Behandlung mit einem Reagenz G in Verbindungen der Formel I-E umgewandelt, wobei G R16aL ist, worin R16a wie oben für R16 definiert ist, außer dass es nicht H ist, und L eine Abgangsgruppe wie Cl oder Br ist; oder G R15aNCO ist, worin R15a wie oben für R15 definiert ist, außer dass es nicht H ist.
  • VERFAHREN E
    Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel I-F, worin Q -CO- oder -SO2- ist, werden hergestellt, indem zuerst unter Verwendung der in Stufen 1 und 2 von Verfahren A beschriebenen Verfahrensschritte eine Verbindung der Formel 5 hergestellt wird. Die Verbindung der Formel 5 wird dann mit einer starken Säure wie 6 N HCl zu einem Anilin hydrolysiert. Das Anilinderivat wird mit einem aktivierten Reagenz (RCO)2O oder RQ-L acyliert oder sulfoniert, wobei R wie zuvor definiert ist, Q wie oben definiert ist und L eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Imidazolyl ist. Bei spiele für aktivierte Reagenzien schließen RCO-Halogen, RCOOCOCH3, ROCO-Halogen und RSO2-Halogen ein.
  • Wie in den obigen Verfahren angegeben, ist es mitunter erwünscht und/oder erforderlich, bestimmte Gruppen während der Umsetzungen zu schützen. Es lassen sich konventionelle Schutzgruppen verwenden, die Fachleuten vertraut sind.
  • An die obigen Reaktionen können sich, falls erforderlich oder gewünscht, eine oder mehrere der folgenden Stufen anschließen: (a) Entfernen jeglicher Schutzgruppen aus der so produzierten Verbindung; (b) Umwandeln der so produzierten Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen pharmazeutisch annehmbaren Ester und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat; (c) Umwandeln einer so produzierten Verbindung gemäß Formel I in eine andere Verbindung gemäß Formel I und (d) Isolieren einer Verbindung der Formel I einschließlich des Trennens der Stereoisomere der Formel I.
  • Fachleute sind basierend auf der vorhergehenden Reaktionssequenz in der Lage, die erforderlichen Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer beliebigen Verbindung gemäß Formel I auszuwählen.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen selektive m2- und/oder m4-Muskarinantagonistaktivität, die mit pharmazeutischer Aktivität zur Behandlung kognitiver Störungen wie Morbus Alzheimer und seniler Demenz korreliert worden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische Aktivität in Testverfahren, die ml-, m2- und m4-Muskarinantagonistaktivität anzeigen sollen. Die Verbindungen sind in pharmazeutisch-therapeutischen Dosen nicht giftig.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel I, die die ACh-Freisetzung erhöhen können, und ACh'ase-Inhibitoren werden pharmazeutisch annehm bare inerte Träger mit den aktiven Verbindungen gemischt. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken können, er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese speziellen Zubereitungen in fester Form werden zweckmäßig in Einzeldosisform bereitgestellt und werden als solche zur Bereitstellung einer einzigen flüssigen Dosiereinheit verwendet.
  • Die Erfindung bezieht auch alternative Abgabesysteme ein, einschließlich transdermaler Abgabe, aber nicht notwendigerweise darauf begrenzt. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In dieser Form ist die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponenten enthalten. Die Einzeldosisform kann eine verpackte Zu bereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Einzeldosisform kann auch eine Kapsel, Medizinalkapsel oder Tablette selbst sein, oder kann die geeignete Anzahl von beliebigen hiervon in einer verpackten Form sein.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosiszubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung und der Potenz des aktiven Bestandteils und der vorgesehenen Behandlung von 1 mg bis 100 mg variiert oder eingestellt werden. Dies entspricht einer Dosis von etwa 0,001 bis etwa 20 mg/kg, die über 1 bis 3 Verabreichungen pro Tag unterteilt werden kann. Die Zusammensetzung kann gewünschtenfalls auch andere therapeutische Mittel enthalten.
  • Die Dosen können gemäß dem Bedarf des Patienten, dem Schweregrad des behandelten Zustands und der speziellen verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens auf dem medizinischen Sektor. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag oder mittels kontinuierlicher Abgabe verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I, die die ACh-Freisetzung erhöhen kann, in Kombination mit einem ACh'ase-Inhibitor zur Behandlung kognitiver Störungen verwendet wird, können diese beiden aktiven Komponenten simultan oder sequentiell co-verabreicht werden, oder es kann eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die eine Verbindung der Formel I, die die ACh-Freisetzung erhöhen kann, und einen ACh'ase-Inhibitor in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Komponenten der Kombination können individuell oder zusammen in jeder konventionellen oralen oder parente ralen Dosierform verabreicht werden, wie Kapsel, Tablette, Pulver, Medizinalkapsel, Suspension, Lösung, Zäpfchen, Nasenspray usw. Die Dosierung des ACh'ase-Inhibitors kann im Bereich von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht liegen.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Es ist zu erkennen, dass Verbindungen 1A, 1B, 1C*, 4AF, 4BA, 4BC, 4BE, 4BF, 4BG, 4BJ, 4BK und 4T nur zur Veranschaulichung von Verfahren gegeben werden, die zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden können.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00170001
  • Stufe 1
    Figure 00170002
  • NaBH4 (1,2 g) wurde portionsweise zu einer eiskalten Lösung von N-Cyclohexylpiperidin-4-on (1) (10,5 g) in Ethanol (EtOH) (200 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat (EtOAc) (jeweils 125 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um 9,0 g des Rohprodukts 2 zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Stufe 2
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von 2 in THF (150 ml) wurde 4-Iodphenol (3) (11,08 g) und anschließend PPh3 (13,1 g) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (8,75 g) in THF (10 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei sie auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in EtOAc (250 ml) aufgenommen. Das EtOAc wurde mit 1 N HCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 450 g Silikagel von Flash-Qualität chromatographiert, wobei mit EtOAc und anschließend CH2Cl2 : EtOH : wässrigem NH3 (100 : 3 : 1) eluiert wurde, um 1,5 g des Produkts 4 zu ergeben.
  • Stufe 3
  • Eine Lösung von 4 (0,58 g), 4-Methoxybenzolthiol (0,42 g), CuI (47, 6 mg) und K2CO3 (1,0 g) in DMPU (9 ml) wurde unter N2 in einem Ölbad 4,5 Stunden auf 140–145°C erwärmt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Mischung in Eiswasser (700 ml) gegeben und filtriert. Der feuchte Fest stoff wurde in EtOAc (70 ml) gelöst, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das resultierende Material wurde über 25 g Silikagel von Flash-Qualität gereinigt, wobei mit EtOAc eluiert wurde, um 0,45 g öliges Produkt zu ergeben. Es wurde in sein Hydrochlorid überführt, um einen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt = 223–224°C.
  • In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • BEISPIEL 2
  • Das Produkt von Beispiel 1 (200 mg) wurde in Essigsäure (6 ml) mit NaBO3·4H2O (155 mg) behandelt und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit K2CO3 alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um 200 mg eines öligen Rückstands zu ergeben, der vorwiegend Sulfoxon A mit einer geringeren Menge Sulfoxid B war. (Die Verwendung von 82 mg NaBO3·4H2O führte zu einem Überwiegen des Sulfoxids B.) Das Sulfoxid und Sulfon wurden durch Chromatographie über Silikagel von Flash-Qualität getrennt, wobei mit CH2Cl2 : EtOH : wässrigem NH3 (100 : 3 : 1) eluiert wurde, um
    • A: Schmelzpunkt = 250–252°C (HCl-Salz); und
    • B: gummiartigen Feststoff zu ergeben.
  • BEISPIEL 3
    Figure 00200002
  • Stufe 1
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von Verbindung 5, die nach Verfahren A hergestellt war, in CH2Cl2 (15 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt und die resultierende Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem zur Trockne eingedampft worden war, wurde der Rückstand zu 1 N NaOH gegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Nachdem über Na2SO4 getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel eingedampft, um 1,0 g Verbindung 6 zu ergeben.
  • Stufe 2
  • Zu einer Mischung des Produkts von Stufe 1 und N-BOC-4-Piperidinon in CH2Cl2 (10 ml) wurde Titantetraisopropoxid (3,4 ml) gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde NaCNBH3 (0,74 g) in CH3OH (4 ml) gegeben und die Reaktion 5 Stunden unter N2 gerührt. Die Reaktion wurde gequencht, indem eine Mischung von 1 N NaOH (50 ml) und EtOAc (100 ml) zugegeben und eine Stunde gerührt wurde. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat mit EtOAc extrahiert. Nachdem über NaHCO3 getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, um 1,32 g der Titelverbindung zu ergeben.
    HRMS: berechnet: 500,2471; gefunden: 500.2465.
  • In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgende Verbindung hergestellt:
  • Figure 00220001
  • BEISPIEL 4
    Figure 00220002
  • Stufe 1
  • Das Produkt von Beispiel 3 (0, 55 g) wurde in CH2Cl2 (8 ml) gelöst und CH3SO3H (0,2 ml) zugegeben. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, wurde MCPBA (0,93 g 50–60%) zugegeben und die Reaktion 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 1 N NaOH (50 ml) gegeben, 30 Minuten gerührt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über NaHCO3 getrocknet und eingedampft, um 0,45 g des gewünschten 1,3-Bipiperidinderivats zu ergeben.
  • Stufe 2
  • Zu dem Produkt der Stufe 1 (65 mg) in CH2Cl2 (2 ml) wurde Triethylamin (Et3N) (0,5 ml) gegeben, gefolgt von o-Toluoylchlorid (35 mg). Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, danach direkt auf eine präparative Silikagel-DC-Platte gegeben, wobei mit 5% CH3OH in CH2Cl2 eluiert wurde, um 60 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    HRMS: berechnet: 563,2216; gefunden: 563,2211.
  • In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien Verbindungen mit der folgenden Strukturformel hergestellt, wobei die Variablen wie in der Tabelle definiert sind:
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • BEISPIEL 5
    Figure 00280002
  • Verbindung 7 (0,57 g) (hergestellt nach Verfahren A) wurde in 6 N HCl gelöst und 5 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf mäßige Temperatur gekühlt und mit Eis/Wasser verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 N NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert, um 0,41 g Produkt 8 zu ergeben.
  • Stufe 2
  • 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (75 mg) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 100 mg des Produkts 8 in THF (3 ml) gegeben, das Et3N (74 mg) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, während auf mäßige Temperatur kommen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde in halb gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde konzentriert und an Silikagel gereinigt, wobei mit Et2O : Et3N (96 : 4) eluiert wurde, um 50 mg der Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 112–118°C (HCl-Salz).
  • In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgende Verbindung hergestellt:
  • Figure 00290001
  • Es folgen Beschreibungen der pharmakologischen Testverfahren.
  • MUSKARINBINDUNGSAKTIVITÄT
  • Die interessierende Verbindung wird auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung an die geklonten humanen m1-, m2-, m3- und m4-Muskarinrezeptorsubtypen getestet. Die Quellen der Rezeptoren waren in diesen Studien Membranen aus stabil trans fektizierten CHO-Zelllinien, die jeden der Rezeptorsubtypen exprimierten. Nach dem Züchten wurden die Zellen pelletiert und nachfolgend mit einem Polytron in 50 Volumina kaltem 10 mM Na/K-Phosphatpuffer, pH 7,4 (Puffer B) homogenisiert. Die Homogenisate wurden 20 Minuten bei 4°C mit 40 000 g zentrifugiert. Die resultierenden Überstände wurden verworfen und die Pellets in Puffer B in einer Endkonzentration von 20 mg Nassgewebe/ml erneut suspendiert. Diese Membranen wurden bei –80°C gelagert, bevor sie in den nachfolgend beschriebenen Bindungsassays verwendet wurden.
  • Das Binden an die geklonten Humanmuskarinrezeptoren wurde unter Verwendung von 3H-Chinuklidinylbenzilat (QNB) (Watson et al., 1986) durchgeführt. Kurz gesagt wurden Membranen (ungefähr 8, 20 und 14 μg Proteinassay für die m1-, m2-, m3- beziehungsweise m4-haltigen Membranen) mit 3H-QNB (Endkonzentration 100–200 pM) und zunehmenden Konzentrationen an unmarkiertem Arzneimittel in einem Endvolumen von 2 ml 90 Minuten bei 25°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM Atropin untersucht. Die Inkubationen wurden durch Vakuumfiltration über GF/B-Glasfaserfilter mit einer Skatron-Filterapparatur beendet, und die Filter wurden mit kaltem 10 mM Na/K-Phosphatpuffer, pH 7,4, gewaschen. Den Filtern wurde Szintillationscocktail zugefügt, und die Fläschchen wurden über Nacht inkubiert. Der gebundene Radioligand wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler (50% Wirkungsgrad) quantifiziert. Die resultierenden Daten wurden unter Verwendung des EBDA-Computerprogramms (McPherson, 1985) auf IC50-Werte analysiert (d. h. die Konzentration an Verbindung, die erforderlich ist, um die Bindung um 50% zu inhibieren). Die Affinitätswerte (Kj) wurden danach unter Verwendung der folgenden Formel ermittelt (Cheng and Prusoff, 1973):
  • Figure 00310001
  • Somit zeigt ein niedriger Wert von Ki eine größere Bindungsaffinität.
  • Die folgenden Veröffentlichungen erläutern das Verfahren detaillierter.
  • Y.-C. Cheng und W. H. Prusoff, Relationship between the inhibitory constant (Kj) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108, 1973.
  • G. A. McPherson, Kinetic, EBDA, Ligand, Lowry: A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs. Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985.
  • M. J. Watson, W. R. Roeske und H. I. Yamamura, [3H] Pirenzepine and (–)[3H]-quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic cholinergic sites. Characterization and regulation of antagonist binding to putative muscarinic subtypes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237: 411–418, 1986.
  • Um den Selektivitätsgrad einer Verbindung zur Bindung an den m2-Rezeptor zu bestimmen, wurde der Ki-Wert für m1-Rezeptoren durch den ki-Wert für m2-Rezeptoren geteilt. Ein höheres Verhältnis zeigt eine größere Selektivität zur Bindung an den m2-Muskarinrezeptor. Eine ähnliche Berechnung wird zur Bestimmung der m4-Selektivität vorgenommen.
  • MIKRODIALYSEMETHODE
  • Das folgende Verfahren wurde verwendet, um zu zeigen, dass eine Verbindung als m2-Antagonist wirkt.
  • Chirurgie: Für diese Untersuchungen wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–350 g) mit Natriumpentobarbital (54 mg/kg, ip) betäubt und auf einer Kopf-Sterotaxieapparatur positioniert. Die Kopfhaut wurde freigelegt und bis zur Dura an einem Punkt 0,2 mm anterior und 3,0 mm lateral vom Bregma durchbohrt. An diesen Koordinaten wurde eine Führungskanüle am äußeren Rand der Dura durch die gebohrte Öffnung hindurch angeordnet, senkrecht auf eine Tiefe von 2,5 mm abgesenkt und mit Dentalzement an Knochenschrauben permanent befestigt. Nach dem chirurgischen Eingriff erhielten die Ratten Ampicillin (40 mg/kg) und wurden individuell in modifizierten Käfigen untergebracht. Es wurde ein Erholungszeitraum von ungefähr 3 bis 7 Tagen gewährt, bevor das Mikrodialyseverfahren durchgeführt wurde.
  • Mikrodialyse: Alle der zur Durchführung der in-vivo-Mikrodialyse verwendeten Geräte und Instrumente wurden von Bioanalytical Systems, Inc. (BAS) erhalten. Das Mikrodialyseverfahren beinhaltete das Einsetzen einer dünnen nadelartigen perfundierbaren Sonde (CMA/12,3 mm × 0,5 mm) durch die Führungskanüle hindurch auf eine Tiefe von 3 mm ins Striatum über das Ende der Führung hinaus. Die Sonde wurde vorher mit Schlauchmaterial zu einer Mikroinjektionspumpe verbunden (CMA/100): Die Ratten erhielten ein Halsband und wurden angebunden und nach dem Einsetzen der Sonde in eine große transparente Plexiglasschüssel mit Streu und Zugang zu Futter und Wasser gesetzt. Die Sonde wurde mit 2 μl/Min Ringer-Puffer (NaCl 147 mM; KCl 3,0 mM; CaCl2 1,2 mM; MgCl2 1,0 mM) perfundiert, der 5,5 mM Glucose, 0,2 mM L-Ascorbat und 1 μM Neostigminbromid bei pH 7,4 enthielt. Um stabile Basislinienablesungen zu erhalten, wurde die Mikrodialyse vor dem Auffangen von Fraktionen 90 Minuten laufen gelassen. Fraktionen (20 μl) wurden in Intervallen von 10 Minuten über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem gekühlten Auffanggerät (CMA/170 oder 200) erhalten. Es wurden vier bis fünf Basislinienfraktionen aufgefangen, danach wurde dem Tier das zu testende Arzneimittel oder die zu testende Kombination von Arzneimitteln verabreicht. Nach Beendigung des Auffangens wurde jede Ratte autopsiert, um die Genauigkeit der Sondenpositionierung zu bestimmen.
  • Acetylcholin-(ACh)-Analyse: Die Konzentration von ACh in aufgefangenen Mikrodialysatproben wurde mittels HPCL/elektrochemischem Nachweis ermittelt. Die Proben wurden mittels Autoinjektionsvorrichtung (Waters 712 Refrigerated Sample Processor) auf eine polymere analytische HPLC-Säule (BAS, MF-6150) gegeben und mit 50 mM Na2HPO4, pH 8.5, eluiert. Zur Verhinderung von Bakterienwachstum wurde der mobilen Phase Kathon CG Reagenz (0,005%) (BAS) zugefügt. Ausfluss aus der Analysensäule, der getrenntes ACh und Cholin enthielt, wurde dann sofort durch eine Reaktorkartusche mit immobilisiertem Enzym (BAS, MF-6151) gegeben, die mit dem Säulenausgang gekoppelt war. Der Reaktor enthielt sowohl Acetylcholinesterase als auch Cholinoxidase kovalent an ein Polymergrundgerüst gebunden. Die Wirkung dieser Enzyme auf ACh und Cholin führte zu stöchiometrischen Ausbeuten an Wasserstoffperoxid, das elektrochemisch unter Verwendung eines Waters 460 Detektors, der mit einer Platinelektrode ausgestattet war, bei einem Arbeitspotential von 500 Millivolt nachgewiesen wurde. Die Datenerfassung erfolgte mit einem Computer IBM Modell 70, der mit einer Microchannel-IEEE-Platine ausgestattet war. Integration und Quantifizierung der Peaks wurde mit "Maxima" Chromatographiesoftware (Waters Corporation) durchgeführt. Die Gesamtversuchsdauer pro Probe betrug 11 Minuten bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/Minute. Die Retentionszeiten für Acetylcholin und Cholin betrugen 6,5 beziehungsweise 7,8 Minuten. Um mögliche Veränderungen der Detektorempfindlichkeit während der Chromatographie zu überwachen und zu korrigieren, wurden zu Beginn, in der Mitte und am Ende jeder Probenwarteschlange ACh-Standards zugegeben.
  • Die Erhöhungen der ACh-Konzentrationen waren in Übereinstimmung mit präsynaptischem m2-Rezeptorantagonismus.
  • Im Allgemeinen wurden Verbindungen gemäß Formel I mit den folgenden Ergebnisbereichen getestet:
    Ki-Bindung an m1-Rezeptor, nM: 7,29 bis 999,20.
    Ki-Bindung an m2-Rezeptor, nM: 0,23 bis 167,90.
    Ki-Bindung an m3-Rezeptor, nM: 8 bis 607,50.
    Ki-Bindung an m4-Rezeptor, nM: 1,78 bis 353,66.
  • Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACh'ase-Inhibitor zeigen Wirkung auf die ACh-Freisetzung. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in Kombination mit beliebigem anderen ACh'ase-Inhibitor einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf E-2020 (erhältlich von Eisai Pharmaceutical) und Heptylphysostigmin.

Claims (10)

  1. Verbindung mit der Strukturformel
    Figure 00350001
    oder ein Isomer, pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester oder Solvat davon, wobei X eine Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C (OR7)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-, -CH(C1- bis C6-Alkyl)-, -C(C1- bis C6-Alkyl)2-, -CONR17-, -NR17CO-, -O-C(O)NR17-, -NR17C(O)-O-, -SO2NR17- oder -NR17SO2- ist, R C3- bis C6-Cycloalkyl,
    Figure 00350002
    ist, n 1, 2 oder 3 ist, R2 C2- bis C7-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl ist, das durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus R18, C3- bis C6-Cycloalkyl, t-Butoxycarbonyl oder
    Figure 00360001
    R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy und -OH, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl, -CF3, C1- bis C6-Alkoxy, -OH, C1- bis C6-Alkylcarbonyl, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, R13CONH-, (R13)2NCO-, R13OCONH-, R13NHCONH- und NH2CONR13-, R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, oder die beiden R7-Gruppen kombiniert werden können, um -(C(R14)2)p- zu bilden, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, Benzyloxy, Benzyloxy, das substituiert ist durch -NO2 oder -N (R14)2, halogeniertes C1- bis C6-Alkyl, mehrfach halogeniertes C1- bis C6-Alkyl, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -N(R14)2, -CHO, mehrfach halogeniertes C1- bis C6-Alkoxy, Acyloxy, (C1- bis C4-Alkyl)3Si-, (C1- bis C6-Alkyl)SO0–2, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, (C1- bis C6-Alkoxy)CO-, -OCON(R14)2, -NHCOO-(C1- bis C6-Alkyl), -NHCO-(C1- bis C6-Alkyl), Phenyl, Hydroxy(C1- bis C6-Alkyl) oder Morpholino, R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, -(C1- bis C6-Alkyl)COOR15, Aryl, Heteroaryl, -(C1- bis C6-Alkyl)aryl, -(C1- bis C6-Alkyl)heteroaryl und Adamantyl, R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1- bis C6-Alkyl, R15 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C20-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, Aryl substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R3 und Heteroaryl substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R3, R16 H, C1- bis C6-Alkyl, -COR20, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, -CON(R14)2, -CONH(R3-Aryl), -SO1–2-R15, -SO1–2-(CH2)m-R21, -SON(R14)2, -COSR14 oder
    Figure 00370001
    ist, R17 H, C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, R17 H, C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, R18 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CF3, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, -OH, =O, -CON(R14)2 und -N(R14)COR15, R19 H, -OH, C1- bis C20-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, Aryl ist, das durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus R3 oder Heteroaryl, das substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R3, R20 H, C1- bis C20-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy(C1- bis C6-Alkyl), C3- bis C6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl(C1- bis C6-Alkyl)-, Aryloxy, Aryloxy(C1- bis C6-Alkyl)-, Tetrahydrofuranyl oder Heteroaryl ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R3, m 0 bis 3 ist und R21 C7- bis C10-verbrücktes Cycloalkyl oder C7- bis C10-verbrücktes Cycloalkyl ist, wobei der Cycloalkylteil substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl oder =O, wobei, wenn nicht anders angegeben, "Aryl" gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl darstellt, wobei die Substituenten 1 bis 3 Gruppen sind, wie sie unter R8 definiert sind, und "Heteroaryl" ge gebenenfalls substituierte Heteroarylgruppen darstellt, wobei die Substituenten 1 bis 3 Gruppen sind, wie sie unter R8 definiert sind und die Heteroarylgruppe Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrolyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -S-, -SO-, -SO2- oder -CH2- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R
    Figure 00390001
    ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei R2 Cyclohexyl oder
    Figure 00390002
    ist, wobei R16 -C(O)-R20, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl oder -SO2R15 ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei R2
    Figure 00400001
    ist, R16 -C(O)-R20 ist, und R20 R3-substituiertes Phenyl ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die durch die Formel
    Figure 00400002
    dargestellt werden, wobei R, X, R2, R3 und R5 wie in der folgenden Tabelle definiert sind
    Figure 00400003
    Figure 00410001
    Figure 00420001
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem Acetylcholinsteraseinhibitor zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem Acetylcholinsteraseinhibitor zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Krankheit.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei dem man eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem Acetylcholinsteraseinhibitor mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mischt.
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