CN1155574C - 醚毒蕈碱性拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)1，4-二取代哌啶毒蕈碱性拮抗剂或其异构体、可药用盐、酯或溶剂化物，其中X为键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(OR7)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(C1-C6烷基)2-、-CONR17-、-NR17CO-、-O-C(O)NR17-、-NR17C(O)-O-、-SO2NR17-或-NR17SO2-；R为环烷基、任选取代的苯基或任选取代的吡啶基；R2为H、烷基、任选取代的环烷基、环烯基、叔丁氧基羰基或任选取代的哌啶基；其余变量如说明书定义。式(I)化合物可用于治疗识别性疾病，如Alzheimer氏疾病。本发明还公开了药物组合物、制备方法以及式(I)化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合物。

Description

醚毒蕈碱性拮抗剂
发明背景
本发明涉及1，4-二取代哌啶类，其中4-位取代基通过醚键连接，该化合物可用于治疗识别性疾病，含有该化合物的药物组合物、利用该化合物治疗疾病的方法以及所述化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合的应用。
最近人们已非常重视Alzheimer氏疾病及其它识别性疾病，但是这些疾病的治疗方法却不是非常成功。根据Melchiorre等人(医学化学杂志(J.Med.Chem.)(1993)，36，3734-3737)，选择性对抗M2毒蕈碱性受体(特别是与M1毒蕈碱性受体相关的M2毒蕈碱性受体)的化合物应当具有治疗识别性疾病的活性。Baumgold等人(欧洲药理学杂志(Eur.J.of Pharmacol)，251，(1994)315-317)公开了可用作高选择性m2毒蕈碱性拮抗剂的3-α-氯帝贝灵。
本发明涉及一类1，4-二取代哌啶类，它们中的有些化合物具有甚至高于3-α-氯帝贝灵的m2选择性。Logemann等人(英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.)(1961)，17，286-296)描述了一些二-N-取代哌嗪类，但它们与本发明的化合物不同。另外，Logemann等人的化合物没有公开具有治疗识别性疾病的活性。
发明概要
本发明涉及结构式I化合物及其异构体、可药用盐、酯或溶剂化物，
Figure C9719855800071
其中
X为键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(OR7)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(C1-C6烷基)2-、-CONR17-、-NR17CO-、-O-C(O)NR17-、-NR17C(O)-O-、-SO2NR17-或-NR17SO2-；
R为C3-C6环烷基、
Figure C9719855800082
或
Figure C9719855800083
n为1、2或3；
R2为H，C2-C7烷基，C3-C7环烷基，被1至4个独立地选自R18的基团取代的C3-C7环烷基，C3-C6环烯基、叔丁氧基羰基或
R3和R4独立地选自H、卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OH；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、-CF3、C1-C6烷氧基、-OH、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、R13CONH-、(R13)2NCO-、R13OCONH-、R13NHCONH-和NH2CONR13-；
R7独立地选自C1-C6烷基；或两个R7基团连接成-(C(R14)2)p-，其中p为2至4的整数；
R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苄氧基，被-NO2或-N(R14)取代的苄氧基，卤代C1-C6烷基，多卤代C1-C6烷基，-NO2，-CN，-SO2，-OH，-NH2，-N(R14)2，-CHO，多卤代C1-C6烷氧基，酰氧基，(C1-C4烷基)3Si-，(C1-C6烷基)SO0-2，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，酰基，(C1-C6烷氧基)CO-、-OCON(R14)2，-NHCOO-(C1-C6)烷基，-NHCO-(C1-C6烷基)，苯基，羟基(C1-C6烷基)或吗啉代；
R13独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6烷基)COOR15、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)芳基、-(C1-C6烷基)杂芳基或金刚烷基；
R14独立地选自H和C1-C6烷基；
R15独立地选自H，C1-C20烷基，C3-C6环烷基，被1至3个独立地选自R3的基团取代的芳基和被1至3个独立地选自R3的基团取代的杂芳基；
R16为H、C1-C6烷基、-COR20、C1-C6烷氧基羰基、-CON(R14)2、-CONH(R3-芳基)、-SO1-2-R15、-SO1-2-(CH2)m-R21、-SON(R14)2、-COSR14或
R17为H、C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R18独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、＝O、-CON(R14)2和-N(R14)COR15；
R19为H，-OH，G1-C20烷基，C3-C6环烷基，被1至3个独立地选自R3的基团取代的芳基和被1至3个独立地选自R3的基团取代的杂芳基；
R20为H，C1-C20烷基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，C3-C6环烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，芳氧基、芳氧基(C1-C6烷基)，四氢呋喃基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被1至3个独立地选自R3的基团取代；
m为0至3；以及
R21为C7-C10桥接环烷基或环烷基部分被1或2个选自C1-C6烷基或＝O的取代基取代的C7-C10桥接环烷基。
在优选的式I化合物中，X为-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-，其中优选-SO2-和-CH2-。在同样优选的式I化合物中，R为R8、R9、R10、R11、R12-取代的苯基，优选烷氧基苯基，或3，4-亚甲基二氧基苯基，其中优选3，4-亚甲基二氧基苯基。R3和R4各自优选为氢。R2优选为环烷基或
Figure C9719855800101
，其中R16优选为-COR20、C1-C6烷氧基羰基或-SO2R21，特别是-COR20，其中R20为R3-取代芳基。当R20为R3-取代芳基时，优选R3-取代苯基，特别是2-取代苯基，其中取代基为甲基或卤素。R5和R6独立地优选为氢和-CH3。
本发明的另一方面涉及包含与可药用载体结合的结构式I化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及将式I化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于治疗识别性疾病和神经变性疾病，如Alzheimer氏疾病。
本发明的另一方面涉及治疗识别性疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括对患有所述疾病的患者服用有效剂量的式I化合物。
本发明的另一方面涉及利用与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的式I化合物治疗识别性疾病和神经变性疾病的方法，所述疾病如Alzheimer氏疾病。
本发明的另一方面涉及治疗识别性疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括对患有所述疾病的患者施用有效剂量的与乙酰胆碱酯酶(ACh′ase)抑制剂组合的上文定义式I化合物，该化合物包括其立体异构体、可药用盐、酯和溶剂化物，所述化合物能够提高乙酰胆碱(ACh)释放(优选m2或m4选择性毒蕈碱性拮抗剂)。
本发明另一方面涉及一种药盒，它在单一包装的分开容器中装有用于治疗识别性疾病的药物化合物，其中一个容器包含与可药用载体结合的能够增强乙酰胆碱释放的式I化合物，第二个容器中包含与可药用载体结合的乙酰胆碱酯酶抑制剂，两者结合量为有效剂量。
详细描述
除非另外指明，说明书和权利要求书中应用下列定义。在使用术语本身或与其它术语结合时，这些定义均适用。
链烯基表示含有至少一个碳-碳双键的2至6碳原子直链或支链烃链。
环烷基表示含3至6个碳原子的饱和碳环。桥接环烷基表示C7-C11饱和碳环，该碳环包含C3-C6环烷基环和C1-C6亚烷基链，所述亚烷基链的两端与环的不相邻碳原子连接；当被取代时，环烷基环可具有1至2个选自C1-C6烷基和＝O的取代基。任意取代的桥接环烷基实例为7，7-二甲基-5-氧代-二环[2.2.1]庚-4(R)-基(当基团R16为-SO2-(CH2)m-R21且m为1时，则形成樟脑磺酰基)、金刚烷基、桃金娘烷基(mrytanyl)、降金刚烷基、降冰片基、二环[2.2.1]庚基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基和二环[2.2.2]辛基。
环烯基表示含3至6个碳原子且在环中至少含有一个碳-碳双键的碳环。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
芳基表示任意取代的苯基或任意取代的萘基，其中取代基为上文R8中定义的1至3个基团。
杂芳基表示任意取代的杂芳基，其中取代基为上文R8中定义的1至3个基团，且杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
多卤代表示至少有2个卤原子取代在被术语“多卤代”改变的基团上。
磺酰基表示式-SO2-基团。
亚磺酰基表示式-SO-基团。
当一个变量不止一次地出现在结构式中时，如X为-C(OR7)2-中的R7，不止出现一次的各个变量可独立地选自该变量的定义。
变量R5和R6可独立地连接在哌啶环中的可取代的碳原子上，或者这两个变量连接在相同环碳原子上。类似地，当R2为R18-取代的环烷基且R18为烷基时，两个取代基或一个O＝基团可与任何亚甲基环成员相连。
在R20定义中，任何含有芳基或杂芳基部分的取代基均可在所述芳基或杂芳基基团中的可取代环碳原子上被1至3个R3基团取代。
除非R5和R6与相同的碳相连且彼此相同，本发明化合物可在与R5和/或R6相连的碳上存在至少两种立体构型。当X为SO或C(OR7)2(当两个R7基团不相同时)时，可存在进一步的立体异构现象。另外，在式I中，可存在许多其它可能的立体异构现象。所有可能的式I的立体异构体均属于本发明的范围。
式I化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式。一般地，对于本发明来说，与可药用溶剂(如水、乙醇等)形成的溶剂化形式与非溶剂化形式相当。
式I化合物可与有机和无机酸形成可药用盐。适于成盐的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸及本领域技术人员所公知的其它无机酸和羧酸。这些盐通过常规的方式，将游离碱形式与足够量的所需酸接触而制得。游离碱形式可通过用适当的稀碱水溶液，例如氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸氢钠的稀水溶液，处理盐而重新制得。游离碱形式在某些物理性能(如在极性溶剂中的溶解性)与其各自盐形式不同，但对于本发明来说，盐却与其各自游离碱形式相当。
式I化合物可通过如下列反应流程所示的本领域技术人员已知的方法制备：
方法A：
利用NaBH4还原取代的4-哌啶酮1，在存在活化剂如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和膦(如三苯基膦(PPh3))的条件下，将所得4-哌啶醇2与4-碘苯酚衍生物3a反应，得到苯基醚4。在存在催化剂(如碘化铜)的条件下，将苯基醚与化合物R-X-H反应，其中R和X如上文定义，得到式I化合物。
另外，可使用下列流程：
Figure C9719855800131
在存在活化剂如DEAD和膦PPh3的条件下，将式2化合物与酚3b反应，得到式I化合物。当X不为S、O或N时，优选这种另外的路线。
方法B：
插入
在存在有机酸(如甲磺酸)的条件下，利用氧化剂(如间氯过苯甲酸(MCPBA))处理，可将式I-A化合物，其中X为S，转变成式I-B化合物，其中X为S(O)1-2。
方法C：
Figure C9719855800133
通过在标准条件下去除保护基团，接着将形成的哌啶与酮5反应，可将式I-C化合物(由方法A和/或B制得)，其中Y为适当的氮保护基团，转变成式I化合物，其中RA和RB与所连接的碳一起形成R2。反应优选在存在路易斯酸(如四异丙氧基钛)条件下进行。利用还原剂(如NaCNBH3)处理所得亚铵离子，得到式I化合物。
方法D：
根据方法A、B和/或C制备式I-D化合物，其中Y为保护基团。通过在标准条件下脱保护，可将式I-D化合物转变成式I-E化合物，接着利用试剂G处理，其中G为R16aL，R16a如上文R16所定义，只是R16a不为H，L为离去基团，如Cl或Br；或者G为R15aNCO，R15a如上文R15所定义，只是R15a不为H。
方法E：
Figure C9719855800142
式I-F化合物，其中Q为-CO-或-SO2-，在制备时首先利用方法A步骤1和2中描述的方法制备式5化合物。然后利用强酸，如6N HCl，将式5化合物水解成苯胺。利用活化试剂(RCO)2O或RQ-L，酰化或磺酰化苯胺衍生物，其中R如上文定义，Q如上文定义，L为离去基团，如卤素或咪唑基。活化试剂的实例包括RCO-卤素、RCOOCOCH3、ROCO-卤素和RSO2-卤素。
正如上文所述，在上述方法中，有时需要和/或必须在反应中保护某些基团。本领域技术人员所熟悉的常规保护基团均可使用。
如果必要或需要的话，上述反应之后可接着下列一个或多个步骤：(a)将任何保护基团从所得化合物中除去；(b)将所得化合物转变成可药用盐、酯和/或溶剂化物；(c)将所得的式I化合物转变成另一种式I化合物，以及(d)分离式I化合物，包括分离式I立体异构体。
基于上述反应步骤，本领域技术人员将能够选择制备任何式I化合物所需的起始原料。
式I化合物显示出了选择性m2和/或m4毒蕈碱性拮抗活性，该活性与治疗识别性疾病，如Alzheimer疾病和老年性痴呆的药物活性相关。
式I化合物在表明m1、m2和m4毒蕈碱性拮抗剂活性的试验步骤中表现出药理活性。该化合物在药物治疗剂量下无毒。
为了从能够增强ACh释放的式I化合物和Ach酶抑制剂制备药物组合物，将可药用载体与活性化合物混合。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂可包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可以是一种胶囊包封材料。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实例，可提及用作非肠道注射液的水或水-丙二醇乳液。
还包括这样的固体形式制剂，它们在使用前很短时间内被转变成用于口服或非肠道给药的液体形式制剂。这类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。这些特别固体形式制剂最方便以单位剂量形式存在，用以形成单个液体剂量。
本发明还涉及另外的传送系统，包括但不局限于经皮传送。经皮组合物可采取油膏、洗液和/或乳液形式；并且可以象经皮给药的常规作法一样，包含在基料或贮器型的经皮贴剂中。
优选地，药物制剂以单位剂量形式存在。在此情况下，可将制剂分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，所述包装可含有许多分离的制剂，如小包片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者可以是适当数月包装形式的任何剂型。
单位剂量制剂中活性化合物的量可以变化或根据特定的应用及活性成分和所需治疗的效力而在1mg至100mg之间调节。该剂量相当于约0.001至约20mg/kg，可分成每天1至3次给药。如果需要的话，该组合物也可包含其它治疗剂。
剂量可根据患者的需要、所需治疗病症的严重程度以及所使用的特定化合物而变化。医学领域中的技术人员可确定特定情况下的适当剂量。为了方便，总的日剂量可在一天中分次给药或通过连续传送给药。
当将能够增强ACh释放的式I化合物与ACh酶抑制剂一起用于治疗识别性疾病时，这两种活性成分可同时或顺序地一起给药，或者服用在可药用载体中含有能够增强ACh释放的式I化合物和Ach酶抑制剂的单个药物组合物。组合物成分可以任何常规经口或经非肠道剂量形式单独进行给药或一起给药，所述常规经口或经非肠道剂量形式包括胶囊、片剂、粉剂、扁片剂、悬浮剂、溶液、栓剂、鼻雾剂等。ACh酶抑制剂的剂量可在0.001至100mg/kg体重之间改变。
这里公开的本发明可通过下列制备和实施例示例说明，这些制备和实施例并不是用来限制本发明的范围。另外的合成方法和类似结构对于本领域技术人员来说是明显的。
                      实施例1
步骤1：
将NaBH4(1.2g)分批加到N-环己基哌啶-4-酮(1)(10.5g)的乙醇(EtOH)(200ml)冰冷溶液中。加完后，除去冷却浴，在室温下搅拌混合物24小时。除去溶剂，将残留物分配在水和乙酸乙酯(EtOAc)(各125ml)之间。在MgSO4上干燥有机层并蒸发，得到9.0g粗产物2，该粗产物可直接用于下一步骤。
步骤2：
Figure C9719855800172
向2的THF(150ml)溶液中加入4-碘苯酚(3)(11.08g)，再加入PPh3(13.1g)。在搅拌条件下，在冰浴中冷却混合物，慢慢加入偶氮二羧酸二乙酯(8.75g)的THF(10ml)溶液。搅拌所得混合物过夜，然后温热至室温。蒸发混合物至干，将残留物溶解在EtOAc(250ml)中。用1N HCl(150ml)洗涤EtOAc，在MgSO4上干燥并蒸发。在450g快速硅胶上色谱纯化残留物，先用EtOAc洗脱，接着用CH2Cl2∶EtOAc∶氨水(100∶3∶1)洗脱，得到1.5g产物4。
步骤3：在N2中，于140-145℃油浴中加热4(0.58g)、4-甲氧基苯硫醇(0.42g)、CuI(47.6mg)和K2CO3(1.0g)的DMPU(9ml)溶液4.5小时。冷却至室温后，将混合物注入到冰水(700ml)中，过滤。将湿固体溶解在EtOAc(70ml)中，在MgSO4上干燥并蒸发。在25g快速硅胶上纯化所得材料，利用EtOAc洗脱，得到0.45g油状产物。将其转变成盐酸盐，得到固体，mp＝223-224℃。
根据类似的方法，利用适当的起始原料，制备下列化合物：
Figure C9719855800181
*1C可通过下述方法制备：在室温下将NaH(0.005g)加入到1B(0.05g)的溶液中并搅拌20分钟。加入CH3I(0.017g)，搅拌反应混合物2小时。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。分离EtOAc层并浓缩，通过硅胶制备型TLC纯化粗材料，用丙酮/CH2Cl2(1/4)洗脱，得到1C(0.027g)。
**1D可由1C通过脱苄基反应制备，接着利用环己酮衍生物进行还原胺化。
Figure C9719855800182
实施例2
用NaBO3·4H2O(155mg)处理于乙酸(6ml)中的实施例1产物(200mg)，在室温下搅拌所得混合物过夜。用水稀释混合物，用K2CO3碱化，用CH2Cl2(2×30ml)萃取。在MgSO4上干燥合并的有机层并蒸发，得到200mg油状残留物，该残留物主要为索发克松(sulfoxone)A，及少量亚砜B(利用82mg NaBO3-4H2O，则主要得到亚砜B)。通过快速硅胶色谱纯化，分离亚砜和砜，利用CH2Cl2∶EtOH∶氨水(100∶3∶1)洗脱，得到：
A：mp＝250-252℃(HCl盐)；和
B：胶质固体。
                      实施例3
步骤1：
Figure C9719855800192
用三氟乙酸(3ml)处理化合物5(通过方法A制备)的CH2Cl2(15ml)溶液，在室温下搅拌所得混合物30分钟。在蒸发至干后，将残留物加入到1N NaOH中，用CH2Cl2萃取。在Na2SO4上干燥，蒸发溶剂得到1.0g化合物6。
步骤2：向步骤1产物和N-BOC-4-哌啶酮的CH2Cl2(10ml)混合物中加入四异丙氧基钛(3.4ml)，在室温下搅拌混合物过夜。向该混合物中加入于CH3OH(4ml)中的NaCNBH3(0.74g)，在N2下搅拌反应5小时。通过加入1N NaOH(50ml)和EtOAc(100ml)的混合物使反应停止，搅拌1小时。过滤反应混合物，用EtOAc萃取滤液。在NaHCO3上干燥之后，除去溶剂，通过色谱纯化残留物，得到1.32g标题化合物。
HRMS：计算值：500.2471；实测值：500.2465。
根据类似的方法，利用适当的起始原料，制备下列化合物：
Figure C9719855800201
HRMS：计算值：500.2471实测值：500.2465
                   实施例4
Figure C9719855800202
步骤1：将实施例3的产物(0.55g)溶解在CH2Cl2(8ml)中，加入CH3SO3H(0.2ml)。在搅拌20分钟后，加入MCPBA(0.93g，50-60％)，在室温下搅拌反应4小时。将反应混合物加入到1N NaOH(50ml)中，搅拌30分钟，用CH2Cl2萃取。用NaHCO3干燥有机层，蒸发，得到0.45g所需1，4-联哌啶衍生物。
步骤2：向于CH2Cl2(2ml)中的步骤1产物(65mg)中加入三乙胺(Et3N)(0.5ml)，接着加入邻甲苯酰氯(35mg)。在N2气氛中于室温下搅拌反应混合物1.5小时，然后将其施加到制备型硅胶TLC板上，用5％的CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到60mg标题化合物。
HRMS：计算值：563.2216；实测值：563.2211。
根据类似的方法，利用适当的起始原料，制备下列结构式化合物，其中的变量如表中所定义：
Figure C9719855800212
Figure C9719855800241
Figure C9719855800251
                   实施例5
步骤1：
Figure C9719855800263
将化合物7(0.57g)(通过步骤A制备)溶解在6N HCl中，在100℃下加热5小时。冷却反应混合物至环境温度，用冰/水稀释。用3N NaOH碱化反应混合物，利用EtOAc萃取。分离有机层并浓缩，得到0.41g产物8。
步骤2：在0℃下，将4-甲氧基苯磺酰氯(75mg)加入到含Et3N(74mg)的100mg产物8的THF(3ml)溶液中。在温热至环境温度的同时，搅拌反应混合物过夜。将反应混合物注入到半饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取。浓缩有机层并进行硅胶纯化，用Et2O∶Et3N(96∶4)洗脱，得到50mg标题化合物。M.p.＝112-118℃(HCl盐)。
根据类似的方法，利用适当的起始原料，制备下列化合物：
M.p.＝166-171℃(HCl盐)
下文描述了药理试验方法。
毒蕈碱性结合活性
将所研究的化合物进行测试，测定其抑制与克隆化人m1、m2、m3和m4毒蕈碱性受体亚型结合的能力。这些研究中的受体源为得自稳定转染的CHO细胞系的膜，该细胞系表达着各种受体亚型。在生长之后，细胞成粒状沉淀，然后在50倍体积冷的10mM Na/K磷酸盐缓冲液(pH7.4，缓冲液B)中利用Polytron均化。在4℃下，以40,000×g离心均浆液20分钟。弃去上清液，将沉淀物再悬浮于缓冲液B中，最终浓度为20mg湿组织/ml。将这些膜存放在-80℃下，直至在下文描述的结合测定中使用。
利用3H-三苯乙醇酸奎宁环基酯(QNB)结合克隆化人毒蕈碱性受体(Watson等人，1986)。简言之，利用3H-QNB(最终浓度为100-200pM)培养该膜(用于测定m1、m2和m4的膜中分别含有大约8、20和16μg蛋白质)，在25℃下于最终2ml体积中增加未标记药物的浓度90分钟。在存在1μM阿托品的条件下测定非特异结合。利用Skatron过滤设备，通过在GF/B玻璃纤维过滤器真空过滤而终止培养，用冷的10mM Na/K磷酸盐缓冲液(pH7.4)洗涤滤器。向过滤器中加入闪烁混合物，培养小瓶过夜。在液体闪烁计数器(效率为50％)计量结合放射性配体。使用EBDA计算机程序(MaPherson，1985)分析所得数据，得到IC50值(即抑制50％结合所需的化合物浓度)，然后利用下列公式测定亲和值(Ki)(Cheng和Prusoff，1973)：
Figure C9719855800281
这里，Ki值越小表明结合亲和力越大。
下述出版物更详细地解释了该方法，这些出版物的全部内容在此引作参考。
Cheng，Y.-C.和Prusoff，W.H.，抑制常数(Ki)和使酶促反应抑制50％的抑制剂浓度(IC50)之间的关系。生化药理学(Biochem.Pharmacol.)22：3099-3108，1973.
McPherson，G.A.Kinetic，EBDA，Ligand，Lowry：ACollection of Radioligand Binding Analysis Programs(放射性配体结合性分析程序汇编).Elsevier科学出版社BV，Amsterdam，1985.
Watson，M.J.，Roeske，W.R.和Yamamura，H.I.[3H]哌龠西平和(一)[3H]三苯乙醇酸奎宁环基酯与大鼠脑皮质及心脑毒蕈碱性胆碱能位点的结合性。拮抗剂与推定的毒蕈碱亚型的结合性的监定调节。药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)237：411-418，1986.
为了测定化合物结合m2受体的选择性程度，可将ml受体的Ki值除以2受体的Ki值。该比值越高表明结合m2毒蕈碱受体的选择性越大。类似的计算可用来测定m4受体选择性。
微量透析方法
下列步骤可用来说明化合物作为m2拮抗剂的作用。
手术：为了进行该项研究，戊巴比妥钠(54mg/kg，ip)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)，将其放置在Kopf立体定位设备中。露出头颅，在前囱前方0.2mm和侧向3.0mm处穿至硬脑膜。在此坐标系中，将导向套管固定在通过穿刺口的硬脑膜外缘，垂直向下2.5mm深，利用牙胶永久地固定在骨螺纹中。在手术之后，对大鼠给用氨苄青霉素(40mg/kg，ip)，将其单独圈养在改造过的笼中。在进行微量透析之前，可允许有大约3至7天的恢复期。
微量透析：用于进行体内微量透析的所有设备仪器均来自Bioanalytical Systems，Inc.(BAS)。微量透析步骤包括通过导向套管插入一细针状可灌注探针(CMA/12.3mm×0.5mm)，插至导向套管端部以上纹状体中3mm深处。探针预先通过管子与微注射泵(CMA-/100)相连。栓住大鼠颈部，然后插入探针，将其置于透明大有机玻璃钵中，钵中具有少量材料并有一食物和水的入口。向探针中以2μl/min速率灌入Ringer缓冲液(NaCl 147mM，KCl 3.0mM，CaCl21.2mM，MgCl2 1.0mM)，该缓冲液在pH7.4下含有5.5mM葡萄糖、0.2mM L-抗坏血酸盐和1μM新斯的明溴化物。为了得到稳定的基线读数，可在收集馏份前进行90分钟微量透析。利用冷冻收集器(CMA/170或200)在3小时内每隔10分钟收集一次馏份(20μl)。采集4至5次基线馏份，接着对动物给用被试药物或药物组合物。在采集完成时，解剖每只大鼠，确定探针放置位置的准确性。
乙酰胆碱(ACh)分析：利用HPLC/电化学检测方法确定微量透析中采集样品的ACh浓度。向聚合物分析HPLC柱(BAS，MF-6150)自动注入样品(Waters 712冷冻式样品处理器)，用50mM Na2HPO4(pH8.5)洗脱。为了防止细菌生长，流动相中包含Kathon CG试剂(0.005％)(BAS)。使含有分离的ACh和胆碱的分析柱中的洗脱液迅速流过与柱出口相连的固定酶反应器(BAS，MF-6151)。反应器中含有与聚合物骨架共价键合的乙酰胆碱酯酶和胆碱氧化酶。这些酶对ACh和胆碱的作用产生了化学计量的过氧化氢；利用安装有铂电极的Waters 460检测器，可通过电化学方法检测所生成的过氧化氢，检测器的工作电压为500毫伏。利用安装有微通道IEEE板的IBM 70型计算机采集数据。利用“Maxima”色谱纯化软件(Waters公司)进行峰的积分和量化。在流速为1ml/min时，每个样品总的运行时间为11分钟。乙酰胆碱和胆碱的保留时间分别为6.5和7.8分钟。为了监控和校正检测器灵敏度在色谱纯化过程中可能发生的变化，可在各列样品开始、中间和结束时插加Ach标准。
Ach含量的增加是与突触前m2受体拮抗作用相一致的。
一般地，对式I化合物进行试验，可得到下列范围的结果：
与m1受体的结合性Ki，nM：7.29至999.20。
与m2受体的结合性Ki，nM：0.23至167.90。
与m3受体的结合性Ki，nM：8至607.50。
与m4受体的结合性Ki，nM：1.78至353.66。
与ACh酶抑制剂组合的式I化合物对ACh释放具有作用。由此，本发明也涉及式I化合物与其它任何ACh酶抑制剂一起给药，所述的ACh酶抑制剂包括但不局限于E-2020(可从Eisai药物公司购得)和庚基毒扁豆碱。

Claims (9)

1.下式化合物或其异构体或可药用盐，
其中
X为-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CONR17-、-O-C(O)NR17-或-SO2NR17-；
R为
或
Figure C9719855800023
R2为C3-C7环烷基，被R18取代的C3-C7环烷基或
Figure C9719855800024
R3和R4独立地选自H和C1-C6烷基；
R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基；
R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H和C1-C6烷氧基；
R14独立地选自H和C1-C6烷基；
R15独立地选自H，C1-C6烷基和被1至3个独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的芳基；
R16为H，-COR20，C1-C6烷氧基羰基，-CON(R14)2，-CONH(芳基)，其中芳基任选被1至3个选自C1-C6烷基和卤素的取代基取代，-SO1-2-R15，-SO1-2-(CH2)m-R21，-SO2N(R14)2，-COSR14或
R17为H或C1-C6烷基；
R18为C1-C6烷基；
R19为H；
R20为C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，芳基，芳氧基、芳氧基(C1-C6烷基)-，四氢呋喃基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被1至3个独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CF3和苯基的基团取代；
m为0至3；以及
R21为C7-C10桥接环烷基，其中环烷基部分被1或2个选自C1-C6烷基或＝O的取代基取代；
其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是噻吩基或喹啉基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2为环己基或
Figure C9719855800032
其中R16为-C(O)-R20、C1-C6烷氧基羰基或-SO2R15。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2为
Figure C9719855800033
R16为-C(O)-R20，R20为被独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CF3和苯基的基团取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3、R4、R5和R6独立地为氢或甲基。
6.由下列结构式表示的化合物：
Figure C9719855800041
和
Figure C9719855800052
7.药物组合物，该药物组合物含有单独的或与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的权利要求1-6之任一项的化合物，以及可药用的载体。
8.单独的或与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的权利要求1-6之任一项的化合物在制备用于治疗识别性疾病或神经变性疾病的药物方面的应用。
9.治疗识别性疾病或神经变性疾病的药盒，该药盒在单个包装的分开容器中包含组合使用的药物化合物，其中一个容器包含权利要求1-6之任一项的化合物，另一容器包含乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述化合物和抑制剂各自处于可药用载体中，两者组合量为有效剂量。
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