DE69925730T2

DE69925730T2 - 4-benzyl-piperidin-alkylsulfoxid-heterozyklen und ihre verwendung als subtyp-selektive nmda rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE69925730T2
Application number: DE69925730T
Authority: DE
Inventors: L. Jonathan WRIGHT; Ross Suzanne KESTEN; B. Ravindra UPASANI; C. Nancy LAN
Original assignee: Cocensys Inc; Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Cocensys Inc; Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2019-06-26
Also published as: PE20000728A1; DE69925730D1; CA2327888A1; BG105082A; IS5667A; ES2244201T3; JP2002519322A; OA11570A; HUP0102471A2; EE200000778A; WO2000000197A1; AU4830399A; SK19512000A3; NO20006482L; EP1089735B1; ID28005A; NO20006482D0; EA200100058A1; NZ508808A; AP2000001949A0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Benzyl-piperidin-alkylsulfoxid-heterocyclen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptorsubtypen selektiv aktiv. Die Erfindung ist auch auf die Verwendung von 4-Benzyl-piperidin-alkylsulfoxid-heterocyclen als neuroprotektiven Mitteln zur Behandlung von Zuständen wie Schlaganfall, Hirnischämie, Zentralnervensystemtrauma, makula- und anderen retinadegenerativen Erkrankungen, Hypoglykämie, Angst, Psychose, Asthma, Glaukom, CMV-Retinitis, Harninkontinenz, Tinnitus, durch Aminoglykosid-Antibiotika induziertem Hörverlust, Krämpfen, Migränekopfschmerz, chronischem Schmerz, Depression, Opioidtoleranz oder -entzug oder neudegenerativen Erkrankungen, wie Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington, gerichtet. Eine besonders bevorzugte Verwendung der Zusammensetzungen dieser Erfindung besteht in der Behandlung von Parkinson-Krankheit.
4-Benzyl-piperidin-analoga, die als subtypselektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten verwendbar sind, sind in der internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/23216 beschrieben. Jedoch sind Piperidinanaloga mit Sulfoxidfunktionalität nicht beschrieben.
Benzylpiperidinderivate sind auch in US-Patent Nr. 5 698 553 mit der folgenden Formel beschrieben:
worin
R¹ H, Hal oder Nitro bedeutet,
R² eine Benzylgruppe, die unsubstituiert oder mit Hal im aromatischen Teil substituiert ist, an der 2-, 3- oder 4-Position des Piperidinrings bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass R² ≠ 4-Benzyl, d.h. R² nicht an der 4-Position des Piperidinrings ist, wenn X -CO- ist, Y und Z -CH₂ sind und R¹ H ist,
R³ H oder A bedeutet,
X -O-, -S-, -NH-, -CO- oder -SO₂- bedeutet,
Y -CH₂-, -O-, -S-, -NH- oder alternativ -CO- bedeutet, wenn X -CO- ist und Z -NH- oder -NA- ist,
Z -CH₂-, -C(A)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA-, -O-, -S- oder eine Bindung bedeutet, wobei X-Y oder Y-Z nicht -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S- oder -S-O- bedeutet,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet,
B O oder sowohl H als auch OH d.h.
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das B gebunden ist, bedeutet,
Hal F, Cl, Br oder I bedeutet und
n 0, 1 oder 2 bedeutet und deren Salze.
Es wird angegeben, dass die Verbindungen zur Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen, Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder Chorea Huntington, zerebralen Ischämien oder Infarkten verwendbar sind. Jedoch wird eine Subtypselektivität nicht angegeben und erneut werden Piperidinanaloga mit Sulfoxidfunktionalität weder nahegelegt noch beschrieben.
Die Verwendbarkeit von Antagonisten von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren, die NMDA-Rezeptoren blockieren, bei der Behandlung von Störungen ist bekannt. NMDA-Rezeptoren sind an dem Phänomen der Exzitotoxizität, die ein entscheidender Faktor der Folgen mehrerer neurologischer Störungen sein kann, stark involviert. Störungen, von denen bekannt ist, dass sie auf die Blockade des NMDA-Rezeptors ansprechen, umfassen akute Hirnischämie (beispielsweise Schlaganfall oder Hirntrauma), Muskelspasmen, Krampfstörungen, neuropathischen Schmerz und Angst und sie können ein signifikanter kausaler Faktor bei chronischen neurodegenerativen Störungen, wie Parkinson-Krankheit [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34, 585–593, (1993)], durch Humanimmunschwächevirus (HIV) bedingter neuronaler Läsion, amyotropher Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit [P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589–1604 (1993)] und Chorea Huntington, sein. [Siehe S. Lipton, TINS 16 (12), 527–532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613–622 (1994); und C.F. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547–1561 (1993) und dort angegebene Literaturstellen]. NMDA-Rezeptorantagonisten können auch zur Prävention von Toleranz gegenüber Opiatanalgesie oder zur Unterstützung der Bekämpfung von Entzugssymptomen von Suchtdrogen verwendet werden (EP-A-488 959).
Die Expressionsklonierung der ersten NMDA-Rezeptoruntereinheit NMDAR1 (NR1) in Nakanishi's Labor 1991 lieferte eine erste Darstellung der Molekülstruktur des NMDA-Rezeptors [Nature 354, 31–37 (1991)]. Es gibt mehrere andere struktu rell verwandte Untereinheiten (NMDAR2A bis NMDAR2D), die an NR1 in heteromeren Anordnungen unter Bildung des funktionalen Ionenkanalkomplexes des Rezeptors binden [Annu. Rev. Neurosci. 17, 31–108 (1994)]. Die Molekülheterogenität von NMDA-Rezeptoren impliziert ein zukünftiges Potential für Mittel mit subtypselektiver Pharmakologie.
Viele der Eigenschaften nativer NMDA-Rezeptoren werden bei in Xenopus-Oocyten exprimierten rekombinanten homomeren NR1-Rezeptoren beobachtet. Diese Eigenschaften werden durch die NR2-Untereinheiten geändert. In Xenopus-Oocyten exprimierte rekombinante NMDA-Rezeptoren wurden durch Spannungseinspannungsaufzeichnung untersucht, wie auch die entwicklungsmäßige und regionale Expression der mRNAs mit Codierung für NMDA-Rezeptoruntereinheiten. Elektrophysiologische Tests wurden zur Charakterisierung der Wirkungen von Verbindungen an in Xenopus-Oocyten exprimierten NMDA-Rezeptoren verwendet. Die Verbindungen wurden an vier Untereinheitenkombinationen von klonierten Ratten-NMDA-Rezeptoren, die drei vermutlichen NMDA-Rezeptorsubtypen entsprechen, getestet [Moriyoshi et al., Nature 1991, 354, 31–37; Monyer et al., Science 1992, 256, 1217–1221; Kutsuwada et al., Nature 1992, 358, 36–41; Sugihara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 185, 826–832].
Neue 4-Benzyl-piperidine, die verstärkte Subtypslektivität aufweisen, wären, insbesondere zur Behandlung von Parkinson-Krankheit, äußerst günstig.
Die WO 97/23216 und WO 97/23214 betreffen 4-substituierte Piperidinanaloga, die als Antagonisten von N-Methyl-D-asparaginat (NMDA) betrachtet werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue 4-Benzyl-piperidin-alkylsulfoxidheterocyclen der Formel (I):
oder ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin
R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Aldehydamin, Niederalkoxycarbonylmethyl, Hydroxyniederalkyl, Aminocarbonylmethyl, Hydrazinocarbonylmethyl, Acetamido, Aryl, Aralkyl, Amino, einer halogenierten Alkylgruppe, einer Niederalkylaminogruppe oder einer Niederlkoxygruppe;
R'' und R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Amino, einer halogenierten Alkylgruppe, einer Niederalkylaminogruppe oder einer Niederalkoxygruppe;
X Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;
Z -CH₂- oder
bedeutet;
n 2 bis 4 bedeutet; und
Y O, NH oder S bedeutet.
Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen Stereoisomere, wie Enantiomere, sowie die racemischen Gemische derselben. Ein besonders bevorzugtes Enantiomer der vorliegenden Erfindung ist (+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}- 3H-benzoxazol-2-on.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Additionssalze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Oxalat und Acetat.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Fluor, Chlor und Brom sind bevorzugte Gruppen.
Alkyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Kette mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein cyclisches Alkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, was Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclbutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl umfasst.
Aryl bedeutet ein monocyclisches oder bicyclisches carbocyclisches aromatisches Ringsystem, das substituiert oder unsubstituiert sein kann, beispielsweise Phenyl, Naphthyl.
Aralkyl bedeutet eine der hier definierten Alkylgruppen, die mit einer der hier definierten Arylgruppen substituiert ist.
Halogeniertes Alkyl bedeutet eine der hier definierten Alkylgruppen, die mit einem oder mehreren hier definierten Halogenatomen substituiert ist.
Niederalkylamino bedeutet eine der hier definierten Alkylgruppen, die mit einer Aminogruppe substituiert ist.
Niederalkoxy bedeutet eine Alkoxygruppe, die eine wie hier definierte Alkylgruppe enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung dieser Erfindung in einer zur Behandlung von chronischen neurodegenerativen Störungen oder zerebrovaskulären Störungen, die auf die selektive Blockade von NMDA-Rezeptorsubtypen ansprechen, wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Beispiele für Störungen, die auf eine derartige Behandlung ansprechen, umfassen eine Hirnischämie, die durch ein Hirntrauma, Schlaganfall, Hypoglykämie, einen Herzanfall und eine Operation verursacht ist; Angst/Psychose, Schizophrenie; Glaukom; CMV-Retinitis; Antibiotika-induzierten Hörverlust; Asthma; Harninkontinenz; Opioidtoleranz oder -entzug und neurodegenerative Störungen, wie Chorea Huntington, ALS, Parkinson-Krankheit und Alzheimer Krankheit. Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann auch als Analgetikum oder zur Behandlung von Krämpfen, beispielsweise Epilepsie, oder Migränekopfschmerzen verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann zur Behandlung otologischer Erkrankungen, die beispielsweise Tinnitus, durch Aminoglykosid-Antibiotika induzierten Hörverlust und durch Lärm induzierten Hörverlust umfassen, verwendet werden. Augenerkrankungen, wie beispielsweise Glaukom, CMV-Retinitis, altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und andere degenerative Retinaerkrankungen können ebenfalls mit der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung behandelt werden.
Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung dieser Erfindung umfasst die Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit Dopaminagonisten oder -vorstufen, beispielsweise L-DOPA, und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Der 4-Benzylpiperidin-alkylsulfoxid-heterocyclus und L-DOPA sind in einer zur Behandlung von Parkinson-Krankheit wirksamen Menge vorhanden. Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann auch andere Mittel, die zur Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendet werden, beispielsweise Pergolid, Bromocryptin, Pramipexol (Mirapas), Depreryl, Apomorphin, umfassen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die auf die selektive Blockade von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptorsubtypen ansprechen, bei einem daran leidenden Lebewesen, was das Verabreichen in einer Einheitsdosisform umfasst. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst das Verfahren der Behandlung von Parkinson-Krankheit mit sowohl einem 4-Benzyl-piperidinalkylsulfoxid-heterocyclus als auch L-DOPA.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die neuen 4-Benzyl-piperidin-alkylsulfoxid-heterocyclen dieser Erfindung werden durch die Formel (I) dargestellt. Vorzugsweise bedeutet Z -CH₂-, R'' Wasserstoff und R''' Wasserstoff. Noch günstiger ist X Wasserstoff und R aus der aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom und Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt. Noch günstiger ist n 2 und Y O. Die Verbindungen dieser Erfindung sind NMDA-Subtyp-selektiv und insbesondere NR1A/2B-selektiv.
Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung umfassen
6-{2-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(2-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-[2-(4-Benzoylpiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(2,3-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(4-Trifluormethylbenzyl)-piperidin-1-yl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(2,6-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
6-{2-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
N-(4-{1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-sulfinyl))ethyl]-piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid;
6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzooxazol-2-on;
5-Chlor-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
(+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on;
(-)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on
und pharmazeutisch akzeptable Salzen derselben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung oder Prävention von neuronalem Ausfall, neurodegenerativen Erkrankungen und chronischem Schmerz verwendbar. Sie sind auch als Antikonvulsiva sowie zur Behandlung von Epilepsie und Psychose verwendbar. Die therapeutischen und Nebenwir kungsprofile der subtypselektiven NMDA-Rezeptorsubtypantagonisten sollten von den stärker nicht-subtypselektiven NMDA-Rezeptorinhibitoren deutlich verschieden sein. Die subtypselektiven Analoga der vorliegenden Erfindung sollten geringe oder keine ungünstigen Nebenwirkungen, die durch eine unspezifische Bindung an andere Stellen, insbesondere die PCP- und Glutamatbindungsstellen, die mit dem NMDA-Rezeptor in Verbindung stehen, verursacht sind, zeigen. Außerdem verringert die Selektivität für verschiedene NMDA-Rezeptorsubtypen Nebenwirkungen, wie eine Sedierung, die für nicht-subtypselektive NMDA-Rezeptorantagonisten häufig sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung oder Prävention der nachteiligen Folgen der Hyperaktivität der exzitatorischen Aminosäuren, beispielsweise derjenigen, die an dem NMDA-Rezeptorsystem beteiligt sind, durch Verhinderung eines Öffnens der durch einen Ligand verschlossenen Kationkanäle und Ermöglichens eines übermäßigen Einströmens von Ca⁺⁺ in Neuronen, was während einer Ischämie erfolgt, wirksam.
Neurodegenerative Erkrankungen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen die aus der Gruppe von Alzheimer-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit und Down-Syndrom ausgewählten. Die Behandlung von Parkinson-Krankheit in einer Kombinationstherapie mit L-DOPA ist besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden spezielle Verwendbarkeit bei der Behandlung oder Prävention eines neuronalen Ausfalls, der mit Mehrfachschlaganfällen in Verbindung steht, die zu Demenz führen. Nachdem für einen Patienten die Diagnose gestellt wurde, dass er einen Schlaganfall erlitt, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verbesserung der unmittelbaren Ischämie und Verhinderung ei ner weiteren neuronalen Schädigung, die durch wiederholte Schlaganfälle erfolgen kann, verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung finden spezielle Verwendbarkeit bei der Behandlung oder Prävention der nachteiligen neurologischen Folgen einer Operation. Beispielsweise erfordert eine koronare Bypass-Operation die Verwendung von Herz-Lungen-Maschinen, bei denen die Tendenz zur Einführung von Luftbläschen in das Kreislaufsystem, die sich im Hirn festsetzen können, besteht. Das Vorhandensein derartiger Luftbläschen raubt neuronalem Gewebe Sauerstoff, was zu Anoxie und Ischämie führt. Die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor oder nach einer Operation behandelt oder verhindert die resultierende Ischämie. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung an Patienten verabreicht, die sich einer kardiopulmonalen Bypass-Operation oder Karotidendarterektomieoperation unterziehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden auch Verwendbarkeit bei der Behandlung oder Prävention von chronischem Schmerz. Derartiger chronischer Schmerz kann das Ergebnis einer Operation, eines Traumas, von Kopfschmerzen, Arthritis, Schmerz von Krebs im Endstadium oder degenerativen Erkrankungen sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden auch spezielle Verwendbarkeit bei der Behandlung von Phantomschmerz, der von der Amputation einer Extremität herrührt. Zusätzlich zur Behandlung von Schmerz sollten die Verbindungen der Erfindung auch bei der Induktion einer Anästhesie, entweder einer generalisierten oder lokalen Anästhesie, beispielsweise während einer Operation verwendbar sein.
Die selektiven NMDA-Rezeptorsubtypantagonisten und Modulatoren können auf krampflösende Aktivität in vivo nach intraperitonealer oder intravenöser Injektion unter Verwendung einer Zahl von Krampflösungstests bei Mäusen (audiogenes Anfallsmodell bei DBA-2-Mäusen, Pentylentetrazol-induzierte Anfälle bei Mäusen, Maximaler-Elektroschock-Anfallstest (MES) oder NMDA-induzierter Tod) getestet werden. Die Verbindungen können auch in Drogendiskriminierungstests bei Ratten, die auf die Unterscheidung von PCP von Kochsalzlösung trainiert sind, getestet werden. Es wird angenommen, dass die meisten Verbindungen der vorliegenden Erfindung in keiner Dosis PCP generalisieren. Es wird angenommen, dass derartige Ergebnisse nahelegen, dass die selektiven NMDA-Rezeptorsubtypantagonisten der vorliegenden Erfindung nicht die PCP-ähnlichen Verhaltensnebenwirkungen zeigen, die bei NMDA-Kanalblockern, wie MK-801 und PCP, oder kompetitiven NMDA-Antagonisten, wie CGS 19755, üblich sind.
Es wird auch angeommen, dass die selektiven NMDA-Rezeptorsubtypantagonisten starke Aktivität in vivo nach einer intraperitonealen oder intravenösen Injektion zeigen, was nahelegt, dass diese Verbindungen die Blut/Hirn-Schranke durchdringen können.
Erhöhte Glutamatspiegel werden mit einem Glaukom in Verbindung gebracht. Außerdem wurde offenbart, dass eine Behandlung eines Glaukoms, insbesondere ein Schutz von Retinaganglionzellen durch Verabreichen einer Verbindung mit der Fähigkeit zur Verringerung der Glutamat-induzierten Exzitotoxizität in einer zur Verringerung der Exzitotoxizität wirksamen Konzentration an einen Patienten erreicht werden kann. Siehe WO 94/13275. Daher wird auch angenommen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die Blut/Retina-Schranke durchqueren sollten, auch bei der Behandlung eines Glaukoms verwendbar sind. Vorzugsweise ist die Erfindung auf die Behandlung von Patienten gerichtet, die ein primäres Offenwinkelglaukom, chronisches Winkelblockglaukom, Pseudoexfoliation oder andere Arten von Glaukom oder okularer Hypertonie auf weisen. Vorzugsweise wird die Verbindung über einen längeren Zeitraum (beispielsweise mindestens sechs Monate und vorzugsweise mindestens ein Jahr) ungeachtet der Änderungen des intraokularen Drucks des Patienten über den Zeitraum der Verabreichung verabreicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von CMV-Retinitis, insbesondere in einer Kombination mit antiviralen Mitteln verwendbar. CMV befällt die Ganglionzellschicht, was zu höheren Glutamatspiegeln führen kann. Daher könnten NMDA-Rezeptorantagonisten eine Retinitis durch Blockierung der Toxizitätswirkung hoher Glutamatspiegel blockieren. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung anderer Augenerkrankungen, wie AMD und andere degenerative Augenerkrankungen, Verwendbarkeit finden.
Aminoglykosid-Antibiotika wurden erfolgreich bei der Behandlung schwerer gramnegativer Bakterieninfektionen verwendet. Jedoch führt eine längere Behandlung mit diesen Antibiotika zur Zerstörung sensorischer Hörzellen des Innenohrs und induziert infolgedessen permanenten Hörverlust. Eine jüngere Untersuchung von Basile et al. (Nature Medicine, 2:1338–1344, 1996) zeigte, dass Aminoglykoside eine Polyamin-ähnliche Verstärkung von Glutamatexzitotoxizität durch deren Wechselwirkung mit dem NMDA-Rezeptor hervorrufen. Daher sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit NMDA-Rezeptorantagonistaktivität zur Prävention von durch Aminoglykosid-Antibiotika induziertem Hörverlust durch antagonistische Wirkungen gegenüber deren Wechselwirkung mit dem Rezeptor verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung finden auch bei der Behandlung anderer otologischer Erkrankungen, wie Tinnitus und lärminduziertem Hörverlust, Verwendbarkeit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migränekopfschmerzen verwendbar. Während eines Migräneanfalls führt eine sensori sche Störung mit einzigartigen Änderungen der Hirndurchblutung zur Entwicklung charakteristischer Migräneauren. Da dieses einzigartige Phänomen in Tierexperimenten mit Cortical-Spreading Depression (CSD) von A.A.P.J. Leaõ, Neurophysiol. 7:359–390 (1944) repliziert wurde, wird CSD als ein wichtiges Phänomen in der Pathophysiolgoie von Migräne mit Aura betrachtet (Tepley et al., in: Biomagnetism, Hrsg. S. Williamson, L. Kaufmann, S. 327–330, Plenum Press, New York (1990)). Die CSD ist mit der Fortpflanzung (2–6 mm/s) transienter Änderungen der elektrischen Aktivität, die mit fehlender Ionenhomöostase im Hirn in Verbindung stehen, Ausströmen exzitatorischer Aminosäuren aus den Neuronen und erhöhtem Energiestoffwechsel verbunden (M. Lauritzen, Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113):4–40 (1987)). Es wurde gezeigt, dass die Initiierung von CSD bei einer Vielzahl von Tieren einschließlich Menschen die Freisetzung von Glutamat umfasste und durch NMDA getriggert werden konnte (Curtis et al., Nature 191:1010–1011 (1961); und Lauritzen et al., Brain Res. 475:317–327 (1988)). Subtypselektive NMDA-Antagonisten sind wegen ihrer erwarteten niedrigen Nebenwirkungen, ihrer Fähigkeit zur Durchquerung der Blut/Hirn-Schranke und ihrer systemischen biologischen Verfügbarkeit für Migränekopfschmerz therapeutisch verwendbar.
Die Blasenaktivität wird durch parasympathische Präganglionneuronen in der sakralen Wirbelsäule gesteuert (DeGroat et al., J. Auton. Nerv. Sys. 3:135–160 (1981)). Bei Menschen wurde gezeigt, dass sich die höchste Dichte von NMDA-Rezeptoren in der Wirbelsäule auf der Höhe des Kreuzbeins befindet, was die Bereiche umfasst, die vermutlich parasympathische Präganglionneuronen der Blase enthalten (Shaw et al., Brain Research 539:164–168 (1991)). Da NMDA-Rezeptoren exzitatorischer Natur sind, würde eine pharmakologische Blockade dieser Rezeptoren die Blasenaktivität unterdrücken. Es wurde gezeigt, dass der nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonist MK801 die Miktionshäufigkeit bei Ratten erhöhte (Vera und Nadelhaft, Neuroscience Letters 134:135–138 (1991)). Außerdem wurde auch gezeigt, dass kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten eine dosisabhängige Hemmung der Blasen- und Harnröhrensphinkteraktivität hervorrufen (US-Patent 5 192 751). Daher wird angenommen, dass subtypselektive NMDA-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Harninkontinenz, die durch deren Modulation der Rezeptorkanalaktivität vermittelt wird, wirksam sind.
Es wurde gezeigt, dass der nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonist MK801 bei einer Vielzahl von Tiermodellen für Angst, die für humane Angst einen hohen Voraussagewert haben, wirksam ist (B.V. Clineschmidt et al., Drug Dev. Res. 2:147–163 (1982)). Außerdem wurde gezeigt, dass Antagonisten der Glycinstelle des NMDA-Rezeptors bei dem verstärkten Schrecktest bei Ratten (E.W. Anthony, Eur. J. Pharmacol. 250:317–324 (1993)) sowie mehreren anderen anxiolytischen Modellen bei Tieren wirksam sind (J. Winslow et al., Eur. J. Pharmacol. 190:11–22 (1990); R. Dunn et al., Eur. J. Pharmacol. 214:207–214 (1992); und J.H. Kehne et al., Eur. J . Pharmacol. 193:283–292 (1981)). Von den Antagonisten der Glycinstelle, (+)-HA-966 und 5,7-Dichlorkynurensäure, wurde ermittelt, dass sie auf eine d-amphetamininduzierte Stimulation selektiv antagonistisch wirken, wenn sie in den Nucleus accumbens bei Ratten, jedoch nicht ins Striatum injiziert wurden (P.H. Hutson et al., Br. J. Pharmacol. 103:2037–2044 (1991)). Interessanterweise wurde auch ermittelt, dass (+)-HA-966 PCP- und MK801-induzierte Verhaltensauffälligkeit blockierte (L.J. Bristow et al., Br. J. Pharmacol. 108:1156–1163 (1993)). Diese Erkenntnisse legen die potentielle Verwendung von NMDA-Rezeptorkanalmodulatoren, jedoch nicht Kanalblockern als atypische Neuroleptika nahe.
Es wurde gezeigt, dass bei einem Tiermodell von Parkinson-Krankheit eine MPP⁺- oder Methamphetamin-induzierte Schädigung dopaminerger Neuronen durch NMDA-Rezeptorantagonisten gehemmt werden kann (Rojas et al., Drug Dev. Res. 29:222–226 (1993); und Sonsalla et al., Science 243:398–400 (1989)). Ferner wurde gezeigt, dass NMDA-Rezeptorantagonisten eine durch Haloperidol induzierte Katalepsie hemmen (W.J. Schmidt et al., Amino Acids 1:225–237 (1991)), die Aktivität in Nagetieren mit Monoamindepletion erhöhen (Carlsson et al., Trends Neurosci. 13:272–276 (1990)) und die ipsilaterale Rotation nach einer unilateralen Läsion der Substantia nigra bei Ratten erhöhen (L.D. Snell et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235:50–57 (1985)). Dies sind ebenfalls experimentelle Tiermodelle von Parkinson-Krankheit.
Bei Tierstudien zeigten die Antiparkinsonmittel Amantadin und Memantin Antiparkinson-ähnliche Aktivität bei Tieren mit Plasmaspiegeln, die zu NMDA-Rezeptor-Antagonismus führen (W. Danysz et al., J. Neural Trans. 7:155–166 (1994)). Daher ist es möglich, dass diese Antiparkinson-Mittel therapeutisch durch antagonistische Wirkung auf einen NMDA-Rezeptor wirken. Daher kann die Balance der NMDA-Rezeptoraktivität für die Regulation der extrapyramidalen Funktion, die mit dem Auftreten von Parkinson-Symptomen in Verbindung steht, wichtig sein.
Die Verwendung von Opiaten, beispielsweise Morphin, ist auf dem Gebiet der Medizin zur Linderung von Schmerz bekannt.
(Der hier verwendete Ausdruck "Opiate" soll jede Zubereitung oder jedes Derivat von Opium, insbesondere die darin natürlicherweise enthaltenen Alkaloide, von denen es etwa zwanzig gibt, beispielsweise Morphin, Noscapin, Codein, Papaverin und Thebain, und deren Derivate bedeuten.) Unglücklicherweise baut der Körper bei fortgesetzter Verwendung Toleranz für das Opiat auf und daher muss der Patient zur fortgesetzten Linderung unter zunehmend größere Dosen gesetzt werden. Toleranz entwickelt sich nach sowohl akuter als auch chronischer Morphinverabreichung (Kornetsky et al., Science 162:1011–1012 (1968); Way et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167:1–8 (1969); Huidobro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 198:318–329 (1976); Lutfy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 256:575–580(1991)). Dies selbst kann für die Gesundheit des Patienten schädlich sein. Ferner kann eine Zeit kommen, zu der die Toleranz im wesentlichen vollständig ist und die schmerzlindernden Eigenschaften der Droge nicht länger wirksam sind. Außerdem kann die Verabreichung höherer Dosen Morphin zu Atmungsschwächung führen, was Atemstillstand verursachen kann. Die Suche nach alternativen Drogen zum Hervorrufen einer Analgesie ohne die Entwicklung von Toleranz oder als Verbundtherapie zur Blockierung von Toleranz ohne Eingreifen in die Analgesie ist ein aktiver Forschungsbereich.
Frühere Untersuchungen legten eine modulatorische Rolle für den NMDA-Rezeptor bei Morphintoleranz nahe (Trujillo et al., Science 251:85–87 (1991); Marek et al., Brain Res. 547:77–81 (1991); Tiseo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 264:1090–1096 (1993); Lutfy et al., Brain Res. 616:83–88 (1993); Herman et al., Neuropsychopharmacology 12:269–294 (1995)). Ferner wurde berichtet, dass NMDA-Rezeptorantagonisten zur Hemmung von Opioidtoleranz und einigen der Symptome von Opioidentzug verwendbar sind. Daher ist die vorliegende Erfindung auch auf die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen zur Hemmung von Opiattoleranz und zur Behandlung oder Verbesserung der Symptome eines Opiatentzugs durch Blockierung der mit dem NMDA-Rezeptor in Verbindung stehenden Glycin-Coagonistenstelle gerichtet.
Es wurde vorgeschlagen, dass eine periphere NMDA-Rezeptoraktivierung ein wichtiger Mechanismus der Entzündung der Luftwege und Hyperreaktivität, die bei Bronchialasthma gezeigt wird, sein kann. S.J. Said, Trends in Pharmacol. Sci. 20:132–34 (1999). Es wird berichtet, dass dies die Beobachtungen, dass akute Asthmaanfälle durch Glutamat enthaltende Nahrung getriggert werden können, und die Fähigkeit von Ketamin zur Relaxation der glatten Muskulatur der Luftwege, möglicherweise aufgrund der den NMDA-Rezeptor blockierenden Aktivität von Ketamin erklären kann. Daher können die Verbindungen dieser Erfindung auch bei der Behandlung von Asthma verwendbar sein.
Daher ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen mit hoher Affinität für einen speziellen NMDA-Rezeptorsubtyp und niedriger Affinität für andere Stellen, wie Dopamin- und andere Catecholaminrezeptoren, gerichtet. Gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen die Verbindungen mit einer hohen Bindung an eine spezielle NMDA-Untereinheit einen IC₅₀-Wert von etwa 100 μM oder weniger in einem NMDA-Untereinheit-Bindungstest. Vorzugsweise zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen selektive-Untereinheit-IC₅₀-Wert von 10 μM oder weniger. Noch besser zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen selektive-Untereinheit-IC₅₀-Wert von etwa 1,0 μM oder weniger.
Zusammensetzungen in Umfang dieser Erfindung umfassen alle Zusammensetzungen, worin die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge, die zum Erreichen des geplanten Ziels wirksam ist, enthalten sind. Zwar variieren die individuellen Bedürfnisse, doch ist die Bestimmung optimaler Bereiche wirksamer Mengen jeder Komponente dem Fachmann geläufig. Typischerweise können die Verbindungen an Säuger, beispielsweise Menschen, oral mit einer Dosis von 0,0025 bis 50 mg/kg oder einer äquivalenten Menge des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben pro Tag, bezogen auf das Körpergewicht des Säugers, der wegen Angststörungen, beispielsweise einer generalisierten Angststörung, Phobiestörungen, einer obsessiv-kompulsiven Störung, Panikstörung und posttraumati schen Stressstörungen behandelt wird, verabreicht werden. Vorzugsweise werden etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg zur Behandlung oder Prävention derartiger Störungen oder wegen Schizophrenie oder anderen Psychosen oral verabreicht. Zur intramuskulären Injektion beträgt die Dosis allgemein etwa die Hälfte der oralen Dosis. Beispielsweise beträgt eine geeignete intramuskuläre Dosis zur Behandlung oder Prävention von Angst 0,0025 bis 15 mg/kg und vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg.
Bei der Verwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention eines neuronalen Ausfalls bei Ischämie, Hirn- und Wirbelsäulentrauma, Hypoxie, Hypoglykämie und einer Operation, zur Behandlung oder Prävention von Glaukom oder Harninkontinenz sowie zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit und Down-Syndrom oder bei der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Pathophysiologie der Störung Hyperaktivität der exzitatorischen Aminosäuren oder mit dem NMDA-Rezeptor-Ionenkanal in Verbindung stehende Neurotoxizität umfasst, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Einheitsdosismenge von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder einer äquivalenten Menge des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben entweder als akute intravenöse Injektion, intravenöse Infusion oder mit einem Zeitplan von 1- bis 4-mal pro Tag umfassen. Bei Verwendung zur Behandlung von chronischem Schmerz oder Migränekopfschmerz, zur Behandlung oder Prävention von Asthma, zur Induktion einer Anästhesie, zur Behandlung oder Prävention von Krämpfen, wie die von Epilepsie herrührenden, zur Behandlung von Depression, zur Behandlung oder Prävention von Opiattoleranz oder zur Behandlung von Opiatentzug können die Verbindungen der Erfindung mit einer Einheitsdosismenge von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder einer äquivalenten Menge des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben mit einem Zeitplan von 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Natürlich ist klar, dass die genaue Behandlungsmenge von der Fallgeschichte des Lebewesens, beispielsweise des Menschen, der behandelt wird, abhängt. Die genaue Behandlungsmenge kann von einem Fachmann üblicher Erfahrung ohne unzumutbarem Aufwand bestimmt werden.
Die orale Einheitsdosis kann 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg der Verbindung umfassen. Die Einheitsdosis kann einmal oder mehrere Male pro Tag als eine oder mehrere Tabletten, die jeweils 0,1 bis 10, günstigerweise 0,25 bis 50 mg der Verbindung oder von deren Solvaten enthalten, verabreicht werden.
Zusätzlich zur Verabreichung der Verbindung als Rohstoff können die Verbindungen der Erfindung als Teil einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden, die geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger enthält, die Streckmittel und Hilfsstoffe, die die Verarbeitung der Verbindungen zu Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern, umfassen. Vorzugsweise enthalten die Zubereitungen, insbesondere die Zubereitungen, die oral verabreicht werden können, und die für die bevorzugte Verabreichungsart, beispielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, verwendet werden können, und auch Zubereitungen, die rektal verabreicht werden können, wie Suppositorien, sowie geeignete Lösungen zur Verabreichung durch Injektion oder oralen Verabreichung 0,01 bis 99 %, vorzugsweise 0,25 bis 75 % an der aktiven Verbindung bzw. aktiven Verbindungen zusammen mit dem Streckmittel.
Vom Umfang der vorliegenden Erfindung werden auch die nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst. Säureadditionssalze werden durch Mischen einer Lösung des speziellen selektiven NMDA-Rezeptorsubtypantagonisten der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säure, wie Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure, Oxalsäure gebildet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können jedem tierischen Lebewesen, das die vorteilhaften Wirkungen der Verbindungen der Erfindung erfahren kann, verabreicht werden. Von diesen Lebewesen sind Säuger, beispielsweise Menschen, bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch beliebige Mittel, die ihren geplanten Zweck erreichen, verabreicht werden. Beispielsweise kann die Verabreichung auf parenteralem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intraperitonalem, transdermalem oder bukkalem Weg erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann eine Verabreichung auf dem oralem Weg erfolgen. Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, falls vorhanden, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur der gewünschten Wirkung ab.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden auf eine Weise hergestellt, die als solche bekannt ist, beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Granulations-, Drageeherstellungs-, Löse- oder Gefriertrocknungsverfahren. Daher können pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verwendung durch Kombination der aktiven Verbindungen mit festen Streckmitteln, optional Mahlen des gebildeten Gemischs und Verarbeiten des Gemischs von Granulatkörnchen nach der Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht oder notwendig, unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
Geeignete Streckmittel sind insbesondere Füllstoffe, wie Saccharide, beispielsweise Lactose oder Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie Stärkepaste, unter Verwendung von beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Falls gewünscht, können den Zerfall fördernde Mittel zugesetzt werden, beispielsweise die oben genannten Stärkearten und auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar oder Alginsäure oder ein Salz derselben, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe umfassen flussregulierende Mittel und Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure oder Salze derselben, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne werden mit geeigneten Überzügen, die – falls gewünscht – magensaftbeständig sind, bereitgestellt. Für diesen Zweck können konzentrierte Saccharidlösungen verwendet werden, die optional Gummiarabikum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelgemische enthalten können. Um magensaftbeständige Überzüge herzustellen, werden Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageeüberzügen beispielsweise zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung von Kombinationen von Dosen einer aktiven Verbindung zugesetzt werden.
Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, umfassen aus Gelatine bestehende stoßfeste Kapseln sowie weiche verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die stoßfesten Kapseln können die aktiven Verbindungen in der Form von Granulatkörnchen, die mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärkearten, und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und optional Stabilisierungsmitteln gemischt sein können, enthalten. In weichen Kapseln sind die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettölen oder flüssigem Paraffin, gelöst oder suspendiert. Außerdem können Stabilisierungsmittel zugesetzt werden.
Mögliche pharmazeutische Zubereitungen, die rektal verwendet werden können, umfassen beispielsweise Suppositorien, die aus einer Kombination von einer oder mehreren der aktiven Verbindungen mit einer Suppositoriumgrundlage bestehen. Geeignete Suppositoriumgrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffinkohlenwasserstoffe. Außerdem ist es auch möglich, rektale Gelatinekapseln zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Grundlage bestehen. Mögliche Grundlagematerialien umfassen beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form, beispielsweise wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Außerdem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Vehikel umfassen Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, beispielsweise Ethyloleat, oder Triglyceride oder Polyethylenglykol-400 (die Verbindungen sind in PEG-400 löslich). Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wobei diese beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran umfassen. Optional kann die Suspension auch Stabilisierungsmittel enthalten.
Die Charakterisierung der NMDA-Untereinheit-Bindungsstellen in vitro war wegen des Fehlens selektiver Arzneimittelliganden schwierig. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Charakterisierung der NMDA-Untereinheiten und deren Verteilung verwendet werden. Besonders bevorzugte subselektive NMDA-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind durch Isotope radioaktiv markierte Derivate, worin beispielsweise ein oder mehrere Atome durch ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N oder ²⁸F ersetzt sind.
Die folgenden Beispiele sollen als Erläuterung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen.
Beispiel 1
6-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on
Stufe A: Herstellung von 4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidinethandiol
Ein Gemisch aus 4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin (5,9 g, 30,5 mmol) und Ethyl-2-mercaptoethylcarbonat (4,8 g, 32 mmol) wurde 18 h lang unter Stickstoffatmosphäre in Toluol (250 ml) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Toluol wurde unter Vakuum entfernt und das gebildete Öl wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe B: Herstellung von 5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitroanisol
Ein Gemisch aus 4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidinethandiol (7,7 g, 30,4 mmol), 5-Brom-2-nitroanisol (7 g, 30,4 mmol) und K₂CO₃ (4,8 g, 35 mmol) in Acetonitril (250 ml) wurde 18 h lang unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemischs wurden die Salze durch Filtration entfernt und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 6 g eines Öls erhalten wurden.
Stufe C: Herstellung von 5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)-2-piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitrophenol
Herstellung von 5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitroanisol (6 g) wurde 2,5 h lang in 48%iger Bromwasserstoffsäure (100 ml) erhitzt, das HBr wurde abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen 2 N Na₂CO₃ und Chloroform (jeweils 200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Feststoff eingeengt. Verreiben in Ethylether ergab 4,3 g 5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitrophenol, Fp 130 – 133 °C.
Stufe D: Herstellung von 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl}-3H-benzoxazol-2-on
5-[2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-2-nitrophenol (0,62 g, 1,59 mmol) wurde in einem 50:50-Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol (100 ml) gelöst. Nach der Zugabe von Raney-Nickel (0,5 g) wurde das Reaktionsgemisch 2 h hydriert (50 psi). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösemittel wurden abdestilliert, wobei das Aminophenol erhalten wurde, das sofort verwendet wurde. Das Aminophenol (1,59 mmol) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,5 g, 3 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) behandelt und 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Entfernen des Lösemittels und Reinigung des Rückstands durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 % 1 N methanolischem Ammoniak in Chloroform ergaben das rohe Produkt. Verreiben in Ethylether ergab 0,42 g 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl]-3H-benzoxazol-2-on, Fp 177 – 179 °C.
Stufe E: Herstellung von 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Eine Lösung von 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfanyl}-3H-benzoxazol-2-on (1,80 g, 4,55 mmol) in Eisessig (120 ml) wurde mit 30%igem Wasserstoffperoxid (1 ml, 9 mmol) behandelt und 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Sicherstellen, dass kein Peroxid zurückblieb, wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, getrocknet und auf Silicagel unter Elution mit 20 % 2 N methanolischem Ammoniak in Chloroform chromatographiert. Die homogenen Fraktionen wurden vereinigt, zu einem Feststoff eingeengt und in Ethylether verrieben, wobei 1,25 g 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on, Fp 202 – 204 °C, erhalten wurden.
Beispiel 2
6-{2-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(4-Chlorbenzyl)piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 213 – 214 °C).
Beispiel 3
6-{2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(4-Methylbenzyl)piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 177 – 179 °C).
Beispiel 4
6-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-Benzylpiperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 176 – 178 °C).
Beispiel 5
6-(2-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(4-Methoxybenzyl)piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 169 – 170 °C).
Beispiel 6
6-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 189 – 191 °C).
Beispiel 7
6-{2-[4-(2-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(2-Fluorbenzyl)piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 179 – 181 °C).
Beispiel 8
6-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 138 – 140 °C).
Beispiel 9
6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxy-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. (Fp 153 – 155 °C).
Beispiel 10
6-[2-(4-Benzoylpiperidin-1-yl]ethansulfinyl]-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-Benzoylpiperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 68 – 72 °C).
Beispiel 11
6-{2-[4-(2,3-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(2,3-Difluorbenzyl)-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 188 – 190 °C).
Beispiel 12
6-{2-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(2,4-Difluorbenzyl)-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 166 – 168°C).
Beispiel 13
6-{2-[4-(4-Trifluormethylbenzyl)-piperidin-1-yl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(4-Trifluormethylbenzyl)-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. (Fp 165 – 166 °C).
Beispiel 14
6-{2-[4-(2,6-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(2,6-Difluorbenzyl)-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 187 – 189 °C).
Beispiel 15
6-{2-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(2,4-Di chlorbenzyl)-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 146 – 148 °C).
Beispiel 16
N-(4-{1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-sulfinyl)-ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch N-({Piperidin-4-ylmethyl}phenyl)-acetamid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. (Fp 104 – 105 °C).
Beispiel 17
6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl]ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on
Stufe A: Herstellung von 5-Chlor-6-chlorsulfonyl-3H-benzoxazol-2-on
5-Chlor-3H-benzoxazol-2-on (10,0 g, 59 mmol) wurde in Portionen zu Chlorsulfonsäure (30 ml) bei –20 °C unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur und 1,5 h lang bei 70 °C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde langsam in Eiswasser (300 ml) gegossen und 1 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde gewonnen und mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Niederschlag wurde in Chloroform (500 ml) 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und getrocknet, wobei 12,3 g eines blassen pinkfarbenen Feststoffs erhalten wurden.
Stufe B: Herstellung von 5-Chlor-6-sulfanyl-3H-benzoxazol-2-on
Zinkstaub (14,4 g, 0,22 mol) wurde zu einer Lösung von Quecksilber(II)-chlorid (2,86 g, 10,6 mmol) in Wasser (42 ml) und konzentrierter Salzsäure (1,7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min lang gerührt und der Überstand wurde abgegossen. Der Rückstand wurde mit Wasser (2 × 15 ml), Ethanol (2 × 15 ml) und Diethylether (2 × 15 ml) gewaschen. 5-Chlor-6-chlorsulfonyl-3H-benzoxazol-2-on (12,3 g, 46 mmol) und Ethanol (70 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde in ein Eisbad gesetzt. Konzentrierte Salzsäure (36 ml) wurde über 15 min über einen Zugabetrichter zugesetzt und das gebildete Gemisch wurde 18 h unter Refluxieren gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (300 ml) gegossen und 20 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde gewonnen, wobei 9,5 g eines weißen Pulvers erhalten wurden.
Stufe C: Herstellung von 5-Chlor-{6-chlorethansulfanyl}-3H-benzoxazol-2-on
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (7,2 ml, 48 mmol) wurde zu 5-Chlor-6-sulfanyl-3H-benzoxazol-2-on (9,5 g, 47 mmol) und 1-Brom-2-chlorethan (17,3 ml, 0,21 mol) in Acetonitril (80 ml) bei 0 °C unter Rühren gegeben. Die gebildete Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (200 ml) gegossen und der Niederschlag wurde gewonnen. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat (350 ml) gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 6,0 g eines weißlichen Feststoffs zurückblieben.
Stufe D: Herstellung von 5-Chlor-{6-chlorethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Natriumperiodat (2,49 g, 11,7 mmol) wurde zu 5-Chlor-{6-chlorethansulfanyl}-3H-benzoxazol-2-on (3,08 g, 11,7 mmol) in Methanol (300 ml) und Wasser (80 ml) bei 0 °C unter Rühren gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde weiteres Natriumperiodat (2,49 g, 11,7 mmol) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform (3 × 300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 3,1 g eines braunen Feststoffs erhalten wurden.
Stufe E: Herstellung von 6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl]ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on
4-Benzylpiperidin (0,2 ml, 1,2 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde mit 5-Chlor-{6-chlorethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on (300 mg, 1,1 mmol), 2 N NaOH (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min lang unter Argon bei 60 °C gerührt. Weiteres 2 N NaOH (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 h lang bei 60 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,26 g eines Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde aus heißem EtOAc (30 ml) und Methanol (20 ml) umkristallisiert, wobei 0,14 g 6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl]ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on, ein weißes Pulver, erhalten wurde. (Fp 190 – 192 °C).
Beispiel 18
5-Chlor-6-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 17 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 4-(4-Fluorbenzyl)piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
(Fp 199 – 200 °C).
Beispiel 19
(+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
6-Chlorethansulfinyl-3H-benzoxazol-2-on wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 17, Stufen A-D, analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 3H-Benzoxazol-2-on als Ausgangsma terial verwendet wurde.
Die Enantiomere von 6-Chlorethansulfinyl-3H-benzoxazol-2-on wurden durch Flüssigchromatographie auf einer chirobiotischen T-Säule von 20 × 250 mm unter Elution mit Ethanol mit 2 ml/min aufgetrennt. Das schneller eluierende Enantiomer wurde mit 4-(4-Fluorbenzyl)piperidin unter Verwendung eines zu Beispiel 17, Stufe E, analogen Verfahrens gekoppelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. (Fp 150 – 155 °C).
[α] = +124° (c = 0,002, 1 % CF₃CO₂H in MeOH).
Beispiel 20
(-)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzoxazol-2-on
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 19 analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch das langsamer eluierende Enantiomer erhalten wurde. (Fp 150 – 155 °C).
[α] = –146° (c = 0,002, 1 % CF₃CO₂H in MeOH).
Die oben hergestellten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch elektrophysiologische Tests an NMDA-Rezeptoruntereinheiten getestet und erwiesen sich als subtypselektive NMDA-Antagonisten.
Elektrophysiologische Tests an NMDA-Rezeptoruntereinheiten Herstellung von RNA. cDNA-Klone mit Codierung für die NR1A-, NR2A-, NR2B- und NR2C-Ratten-NMDA-Rezeptorsubtypen wurden verwendet (s. Moriyoshi et al., Nature (London) 354:31–37 (1991); Kutsuwada et al., Nature (London) 358:36–41 (1992); Monyer et al., Science (Washington, D.C.) 256:1217–1221 (1992); Ikeda et al., FEBS Lett. 313:34–38 (1992); Ishii et al., J. Biol. Chem. 268:2836–2843 (1993) für Einzelheiten dieser Klone oder deren Maus-Homologa). Die Klone wurden in passende Wirtsbakterien transformiert und Plasmidzubereitungen wurden mit herkömmlichen DNA-Reinigungstechniken hergestellt. Eine Probe jedes Klons wurde durch Restriktionsenzymverdau linearisiert und cRNA wurde mit T3-RNA-Polymerase synthetisiert. Die cRNA wurde auf 400 ng/μl verdünnt und in 1-μl-Aliquots bei –80 °C bis zur Injektion aufbewahrt.
Das Xenopus-Oocyten-Expressionssysem. Reife weibliche Xenopus laevis wurden unter Verwendung von 0,15 % 3-Aminobenzoesäureethylester (MS-222) anästhesiert (20 – 40 min) und 2 – 4 Eierstocklappen wurden chirurgisch entfernt. Oocyten in den Entwicklungsstufen IV–VI (J.N. Dumont, J. Morphol. 135:153–180 (1972)) wurden aus dem Eierstock noch von einhüllenden Eierstockgeweben umgeben herausseziert. Follikelumschlossene Oocyten erhielten 1:1-Gemische von NRIA:NR2A, 2B oder 2C mikroinjiziert, wobei 1 – 10 ng RNA mit Codierung für die jeweilige Rezeptoruntereinheit injiziert wurden. NR1A codierende RNA wurde allein mit ~20 ng injiziert. Die Oocyten wurden in Barth-Medium, das (in mM):NaCl, 88; KCl, 1; CaCl₂, 0,41; Ca (NO₃)₂, 0,33; MgSO₄, 0,82; NaHCO₃, 2,4; HEPES 5, pH-Wert 7,4, mit 0,11 mg/ml Gentamicinsulfat enthielt, aufbewahrt. Während die Oocyten noch von einhüllenden Eierstockgeweben umgeben waren, wurde das Barth-Medium mit 0,1 % Rinderserum ergänzt. Die Oocyten wurden 1 – 2 Tage nach den Injektionen durch eine Behandlung mit Kollagenase (0,5 mg/ml Sigma Typ I während 0,5 – 1 h) aus den Follikeln befreit (Miledi und Woodward, J. Physiol. (London) 416:601–621 (1989)) und anschließend in serumfreiem Medium aufbewahrt.
Elektrische Aufzeichnungen erfolgten unter Verwendung einer herkömmlichen Zweielektroden-Spannungseinspannvorrichtung (Dagan TEV-200) über Zeitspannen im Bereich zwischen 3 und 21 Tagen nach der Injektion (Woodward et al., Mol. Pharmacol. 41: 89–103 (1992)). Die Oocyten wurden in eine 0,1-ml-Aufzeichnungskammer gegeben, die kontinuierlich mit Frosch-Ringer-Lösung, die (in mM):NaCl, 115; KCl, 2; BaCl₂, 1,8; HEPES, 5; pH-Wert 7,4, enthielt, perfundiert wurde (5 – 15 ml min^–1). Die Arzneimittel wurden durch Badperfusion appliziert. Unter Verwendung von Oocyten, die unterschiedliche Untereinheitskombinationen des NMDA-Rezeptors exprimierten, wurden NMDA-Ströme durch Coapplikation von Glutamat (100 μm) und Glycin (1 – 100 μM) aktiviert. Das Hemmvermögen der neuen Antagonisten wurde an Reaktionen, die durch feste Konzentrationen von Glutamat und Glycin ausgelöst wurden, getestet, indem die Stromverringerungen, die durch fortschreitend zunehmende Konzentrationen des Antagonisten induziert wurden, gemessen wurden. Konzentration-Hemmung-Kurven wurden an die Gleichung 1 angepasst. I/IKontrolle = 1/(1+ ([Antagonist]/10–pIC50)n) Gleichung 1wobei I_Kontrolle den durch Agonisten allein hervorgerufenen Strom bedeutet, pIC₅₀ = –log IC₅₀, IC₅₀ die Konzentration des Antagonisten, die eine halbmaximale Hemmung hervorruft, bedeutet und n der Steigungsfaktor ist. (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235: E97–102 (1978)). Für unvollständige Kurven war eine Analyse durch Anpassung unzuverlässig und die IC₅₀-Werte wurden durch einfache Regression über lineare Teile der Kurven berechnet (Herkunft: Mikrocal Software).
Die elektrophysiologischen Testergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
6-OHDA-Ratten-Test
6-Hydroxydopamin-läsionierte Ratten wurden verwendet (s. U. Ungastedt, G.W. Arbuthnott, Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system. Brain Res. 1971, 24(3), 485–93). Ausgewachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Chloralhydrat anästhesiert und unilaterale Läsionen des nigrostriatalen Dopaminsystems wurden durch Infusion von 8 μg 6-Hydroxydopamin·HBr (6-OHDA) in das rechte mediale Vorderhirnbündel erreicht. Die Ratten wurden 30 min vor der Operation mit Desipramin·HCl, 25 mg/kg intraperitoneal (IP) zum Schutz noradrenerger Neuronen und Pargylin, 25 mg/kg, IP zur Verstärkung der Wirkungen von 6-OHDA vorbehandelt. Minimal 3 Wochen nach der Operation wurde das durch Apomorphin·HCl, 50 μg/kg, subkutan (SC) induzierte Rotationsverhalten getestet. Nur Ratten, die mehr als 100 gegenläufige Drehungen/Stunde auf Apomorphin zeigten, wurden für die vorliegenden Experimente verwendet. Das Rotationsverhalten wurde unter Verwendung eines automatischen Rotometersystems (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT) ermittelt. Die Anti-Parkinson-Aktivität wurde als die Fähigkeit der Verbindung zur Verstärkung der durch L-DOPA-Methylester, 10 mg/kg, subkutan induzierten gegenläufigen Rotation über einen Zeitraum von 6 h getestet. Die Experimente wurden unter Verwendung eines Überkreuzparadigmas, wobei jede Ratte entweder ein Vehikel plus L-DOPA oder die Testverbindung plus L-DOPR in randomisierter Reihenfolge erhielt, durchgeführt. Die Ratten wurden in Abständen von 7 Tagen getestet. Bei Experimenten, bei denen die Verbindung oral getestet wurde, wurde den Ratten 16 h Futter entzogen. Die statistische Analyse zwischen Behandlungsgruppen wurde unter Verwendung eines gepaarten t-Tests durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als die minimale wirksame Dosis (MED) einer Verbindung, die zum Hervorrufen einer statistisch signifikanten Zunahme der gesamten gegenläufigen Rotationen im Vergleich zu Ratten, die nur L-DOPA herhielten, erforderlich ist, angegeben.
TABELLE 1

Claims

Verbindung der Formel
oder Stereoisomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Aldehydamin, C₁-C₆-Alkoxycarbonylmethyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Aminocarbonylmethyl, Hydrazinocarbonylmethyl, Acetamido, Aryl, das aus Phenyl oder Naphthyl ausgewählt ist, Aralkyl, wobei Alkyl und Aryl wie im Vorhergehenden definiert sind, Amino, einer halogenierten C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylaminogruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe; R'' und R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Amino, einer halogenierten C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylaminogruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe; X Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet; Z -CH₂- oder
bedeutet; n 2 bis 4 bedeutet; und Y O, NH oder S bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z -CH₂- ist, R'' Wasserstoff ist und R''' Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R' Wasserstoff ist und X Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R aus der Gruppe von Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom und C₁-C₆-Alkyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei n 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y O ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-{2-[4-(4-Chlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(2-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H- benzooxazol-2-on; 6-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-[2-(4-Benzoylpiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(2,3-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(4-Trifluormethylbenzyl)-piperidin-1-yl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(2,6-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; 6-{2-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; N-(4-{1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-sulfinyl))ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid; 6-[2-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-ethansulfinyl]-5-chlor-3H-benzooxazol-2-on; 5-Chlor-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; (+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on; (-)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Enantiomer von 6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben, wobei das Enantiomer in einem Enantiomerenüberschuss von mindestens 50 % in Bezug auf das andere Enantiomer vorhanden ist.
Enantiomer nach Anspruch 9, wobei das Enantiomer (+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen, die auf die selektive Blockade von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptorsubtypen reagieren, die aus der Gruppe von Schlaganfall, Hirnischämie, Störungen des Zentralnervensystems, Trauma, Hypoglykämie, neurodegenerativen Störungen, Angst, Migränekopfschmerz, Krämpfen, Tinnitus, durch Aminoglykosid-Antibiotika induziertem Hörverlust, Makula- oder Retinadegeneration, Psychose, Glaukom, Depression, Asthma, CMV-Retinitis, Opioidtoleranz oder -entzug, chronischem Schmerz, Schizophrenie oder Harninkontinenz ausgewählt sind, verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die neurodegenerative Störung Parkinson-Krankheit ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die ferner einen Dopaminagonisten oder Vorläufer desselben zur Behandlung von Parkinson-Krankheit umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei der Dopaminagonist L-DOPA ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die (+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben, das von (-)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on frei ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, die ferner L-DOPA umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel
oder von Stereoisomeren oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben, worin R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Aldehydamin, C₁-C₆-Alkoxycarbonylmethyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Aminocarbonylmethyl, Hydrazinocarbonylmethyl, Acetamido, Aryl, das aus Phenyl oder Naphthyl ausgewählt ist, Aralkyl, wobei Alkyl und Aryl wie im Vorhergehenden definiert sind, Amino, einer halogenierten C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylaminogruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe; R'' und R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Amino, einer halogenierten C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylaminogruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe; X Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet; Z -CH₂- oder
bedeutet; n 2 bis 4 bedeutet; und Y O, NH oder S bedeutet, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Schlaganfall, Hirnischämie, Störungen des Zentralnervensystems, Trauma, Hypoglykämie, neurodegenerativen Störungen, Angst, Migränekopfschmerz, Krämpfen, Tinnitus, durch Aminoglykosid-Antibiotika induziertem Hörverlust, Psychose, Makula- oder Retinadegeneration, Glaukom, CMV-Retinitis, Asthma, Opioidtoleranz oder -entzug, chronischem Schmerz, Depression oder Harninkontinenz, Parkinson-Krankheit, Krämpfen, Schizophrenie.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei Z -CH₂- ist, R'' Wasserstoff ist und R''' Wasserstoff ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schlaganfall, Hirnischämie, Störungen des Zentralnervensystems, Trauma, Hypoglykämie, neurodegenerativen Störungen, Angst, Migränekopfschmerz, Krämpfen, Tinnitus, durch Aminoglykosid-Antibiotika induziertem Hörverlust, Psychose, Makula- oder Retinadegeneration, Glaukom, CMV-Retinitis, Asthma, Opioidtoleranz oder -entzug, chronischem Schmerz, Depression, Schizophrenie oder Harninkontinenz.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Parkinson-Krankheit.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronischem Schmerz, Depression, Krämpfen.
Verwendung nach Anspruch 21, die ferner einen Dopaminagonisten in Einheitsdosierungsform umfasst.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Dopaminagonist L-DOPA ist.
Verwendung von (+)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben, das frei von (-)-6-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]ethansulfinyl}-3H-benzooxazol-2-on ist, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen, die auf die selektive Blockade von N-Methyl-D-aspartat-Rezeptorsubtypen ansprechen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Schlaganfall, Hirnischämie, Störungen des Zentralnervensystems, Trauma, Hypoglykämie, neurodegenerativen Störungen, Angst, Migränekopfschmerz, Krämpfen, Tinnitus, durch Aminoglykosid-Antibiotika induziertem Hörverlust, Psychose, Makula- oder Retinadegeneration, Glaukom, CMV-Retinitis, Asthma, Opioidtoleranz oder -entzug, chronischem Schmerz, Depression oder Harninkontinenz, Parkinson-Krankheit, Krämpfen, Schizophrenie.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei das Arzneimittel ferner L-DOPA umfasst.