DE69725825T2 - 5-HT1F-Agonisten - Google Patents

Description

• Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische Wirkungen, die durch mindestens sieben Rezeptorklassen vermittelt werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT₁ zu sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser 5-HT₁ Rezeptorsubtypen exprimiert, nämlich 5-HT_1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412 (1993)). Dieser 5-HT_1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil, das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren unterscheidet.
• Moskowitz hat vorgeschlagen, dass derzeit unbekannte Auslöser für Schmerz die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt, die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dem 5-HT_1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminovaskulären Fasern liegen (Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993)). Es wurde gezeigt, dass Agonisten des 5-HT_1F Rezeptors die Peptidexravasation aufgrund der Stimulierung der trigeminalen Ganglien hemmen (Audia und Nissen, US 5 521 196 A ).
• Die EP 0 733 625 A beschreibt 5-substituierte 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)- und 3-Piperidin-4-yl-1H-indole als 5-HT_1F Agonisten.
• Verbindungen, die eine Affinität für den 5-HT_1F Rezeptor zeigen, liefern einen neuen Ansatz zur Behandlung der Erkrankungen, die mit einer abnormalen serotonergen Neurotransmission verbunden sind. Ferner sind Verbindungen, die für den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp selektiv sind, potentiell zur Behadlung solcher Erkrankungen brauchbar, wobei sie weniger unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.
• Die vorliegende Erfindung liefert 5-substituierte 3-(Piperidin-4-yl)- und 5-substituierte 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine der Formel I:

  

  worin
  A-B für -C=CH- oder -CH-CH₂- steht,
  R für H, C₁-C₆ Alkyl, Benzyl oder Phenylethyl steht,
  X für -NR¹SO₂R², -NHC(Q)NR³R⁴, -NHC(O)OR⁵ oder -NR¹C(O)R⁶ steht, worin
  Q für O oder S steht,
  R¹ für H oder C₁-C₄ Alkyl steht,
  R² für C₁-C₄ Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
  R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus H, C₁-C₆ Alkyl,
  C₃-C₆ Alkenyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, mit C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, substituiertes C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₄ Alkyl, das mit C₁-C₄ Alkoxycarbonyl α-substituiert ist, oder
  R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Piperazinring, der an der Position 4 mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, substituiertem C₁-C₆ Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, Heteroaryl und Heteroaryl-C₁-C₄-alkylen, einen Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden,
  R⁵ für C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₆ Alkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C₃-C₈ Alkyl oder C₁-C₄ Alkyl, das mit C₁-C₄ Alkoxy ω-substituiert ist, steht,
  R⁶ steht für C₁-C₁₀ Alkyl, C₁-C₁₀ Alkyl, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Aryloxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl und Heteroaryloxy, für C₂-C₁₀ Alkenyl, C₃-C₈ Alkinyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, 2-Diphenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, benzofusioniertem C₄-C₈ Cyloalkyl, C₁-C₄ Alkylen, das mit C₃-C₆ Cycloalkyl ω-substituiert ist oder für einen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Oxazolidinyl, Dioxanyl, Pyranyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Isochinolinyl-N-oxid, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Benzofuranyl, Thionaphthyl und Indolyl, worin diese Heterocyclen mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, unablängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht,
  worin substituiertes Phenyl für Phenyl steht, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Di(C₁-C₄-alkyl)amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl oder mit zwei bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewäht sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy,
  Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Di(C₁-C₄ alkyl)amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl, oder mit zwei bis drei Substituenten, unablängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy,
  Aryloxy für eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe steht, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist,
  Heteroaryloxy für eine Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe steht, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist,
  Heteroaryl für einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus steht, ausgewäht aus Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Isochinolinyl-N-oxid, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Benzofuranyl, Thionaphthyl und Indolyl, wobei substituiertes Heteroaryl für ein Heteroaryl steht, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄, Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und -S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht,
  und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate hiervon.
• Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
• Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, die mit der verringerten Neutrotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Migräneschmerz, Bullimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Angststörung, Angstzustand, allgemeiner Schmerz, chronischer Schmerz, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssydrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, allergische Rhinitis, Trichotillomanie, trigeminale Neuralgie, Zahnschmerz oder Temperomandibulargelenkdysfunktionsschmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als prophylaktische Behandlung für Migräne brauchbar. Alle diese Verfahren verwenden eine Verbindung der Formel I.
• Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Hemmung der Peptidextravasation im allgemeinen oder aufgrund der Stimmulierung der trigeminalen Ganglien im speziellen und zur Behandlung aller oben beschriebenen Störungen sind alles Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
• Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "Alkyl" Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst solche Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, 2-Pentoxy, 3-Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dergleichen. Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Gruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio und dergleichen. Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst Vinyl, Alkyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-4-yl, 1-Penten-5-yl, 2-Penten-5-yl, 3-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 2-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 4-Hexen-6-yl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkinyl" umfasst Acetylenyl, Propinyl, 2-Butin-4-yl, 1-Butin-4-yl, 1-Pentin-5-yl, 2-Pentin-5-yl und dergleichen. Der Ausdruck "Acyl" umfasst beispielsweise Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und 2-Methylpropanoyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Ausdruck "Phenyl(C₁-C₄ alkylen)" umfasst Gruppen, wie Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl und Phenbutyl. Der Ausdruck "(C₁-C₄ Alkyl)sulfonyl" umfasst Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
• Der Ausdruck "Heteroaryl" ist so gemeint, dass er einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus bezeichnet, wie er im vorherigen Absatz definiert ist. Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl" ist so gemeint, dass er einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus bezeichnet, wie er im vorherigen Absatz definiert ist, der mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und -S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht. Wenn Tautomere möglich sind, werden alle tautomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfasst. Der Ausdruck "Heteroaryl(C₁-C₄-alkyl)" ist so gemeint, dass er eine verzweig te oder lineare Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die an einer Stelle mit einem aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclusrest substituiert ist. Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl(C₁-C₄-alkyl)" ist so gemeint, dass er eine verzweigte oder lineare Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die an einer Stelle mit einem aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclusrest substituiert ist, der mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und -S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht.
• Der Ausdruck "Heteroxyloxy" ist so gemeint, dass er eine Heteroarylgruppe oder eine substituierte Heteroarylgruppe bezeichnet, wie sie im vorhergehenden Absatz definiert ist, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
• Der Ausdruck "Aryloxy" ist so gemeint, dass er eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bezeichnet, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
• Der Ausdruck "4-substituiertes Piperazin" soll für einen Piperazinring stehen, der an der Position 4 mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C₁-C₆ Alkyl, mit C₁-C₄ Alkoxy substituiertem C₁-C₆ Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, Heteroaryl und Heteroaryl-C₁-C₄-alkylen.
• Der Ausdruck "benzofusioniertes C₄-C₈ Cycloalkyl" ist so gemeint, dass es eine C₄-C₈ Cycloalkylgruppe bezeichnet, die an einen Phenylring fusioniert ist. Beispiele für diese Gruppe sind unter anderem Benzocyclobutyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
• Während alle Verbindungen der Erfindung als 5-HT_1F Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen.
• aa) R steht für Wasserstoff,
• ab) R steht für Methyl,
• ac) X steht für -XR¹SO₂R²,
• ad) X steht für -NHC(Q)NR³R⁴,
• ae) X steht für -NHC(O)OR⁵,
• af) X steht für -NR¹C(O)R⁶,
• ag) Q steht für O,
• ah) R¹ steht für H,
• ai) R² steht für Phenyl,
• aj) R³ steht für H,
• ak) R¹ steht für C₁-C₄ Alkyl,
• al) R⁴ steht für Methyl,
• am) R⁴ steht für Phenyl,
• an) R⁴ steht für C₃-C₈ Alkenyl,
• ao) R⁴ steht für Allyl,
• ap) R⁴ steht für Phenyl, das mit Halogen monosubstituiert ist,
• ac) R⁴ steht für 4-Fluorphenyl,
• ar) R⁴ steht für Heteroaryl,
• as) R⁴ steht für 4-Pyridyl,
• at) R₅ steht für C₁-C₄ Alkyl,
• au) R⁵ steht für Methyl,
• av) R⁵ steht für Ethyl,
• aw) R⁵ steht für Propyl,
• ax) R⁶ steht für C₁-C₁₀ Alkyl,
• ay) R⁶ steht für C₁-C₄ Alkyl,
• az) R⁶ steht für Methyl,
• ba) R⁶ steht für Ethyl,
• bb) R⁶ steht für Propyl,
• bc) R⁶ steht für C₃-C₆ Alkenyl,
• bd) R⁶ steht für Allyl,
• be) R⁶ steht für C₃-C₆ Cycloalkyl,
• bf) R⁶ steht für Cyclopropyl,
• bg) R⁶ steht für Cyclobutyl,
• bd) R⁶ steht für Phenyl,
• be) R⁶ steht für Phenyl, das mit Halogen monosubstituiert ist,
• bf) R⁶ steht für Phenyl, das mit Fluor monosubstituiert ist,
• bg) R⁶ steht für 4-Fluorphenyl,
• bh) R⁶ steht für Phenyl, das mit Nitro monosubstituiert ist,
• bi) R⁶ steht für Phenyl, das mit Cyano monosubstituiert ist,
• bj) R⁶ steht für 4-Nitrophenyl,
• bk) R⁶ steht für 4-Cyanophenyl,
• bl) R⁶ steht für einen Heterocyclus,
• bm) R⁶ steht für Furyl, das wahlweise mit C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
• bn) R⁶ steht für 3-Furyl,
• bo) R⁶ steht für Thienyl, das wahlweise mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy substituiert ist,
• bp) R⁶ steht für 3-Thienyl,
• bq) R⁶ steht für Pyridyl, das wahlweise mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy substituiert ist,
• br) R⁶ steht für 4-Pyridinyl,
• bs) A-B steht für -C=CH-;
• bt) A-B steht für -CH-CH₂-
• bu) Die Verbindung ist eine freie Base,
• bv) Die Verbindung ist ein Salz,
• bw) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
• bx) Die Verbindung ist das Fumaratsalz.
• Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlich bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit ihrer Struktur und Art der Synthese und Isolierung als pharmazeutisch annehmbares Solvat vorkommen. Diese Solvate umfassen Wasser, Methanol und Ethanol. Solvatisierte Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Endung dar.
• Die Verbindungen der Erfindung sind in einem Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Es ist bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu behandelnde Säuger ein Mensch ist.
• Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annelunbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichten Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da die letzteren bei Raumtemperatur routinemäßig fest sind. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure oder Fumarsäure gebildet werden.
• Die folgende Gruppe ist für Verbindungen beispielhaft, die im Schutzumfang der Erfindung enthalten sind:
  N-Propyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffdecanoat,
  N-Butyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffacrylat,
  N-(2-Methoxy)phenyl-N'-(3-(1-sek-butyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffformiat,
  N-(4-Propoxy)phenyl-N'-(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffisobutyrat,
  N-(2-Butoxy)phenyl-N'-(3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstofffumarat,
  N-(2,3-Dibrom)phenyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffcaproat,
  N-(2-Brom-3-iod)phenyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffheptanoat,
  N-(3-Phenylpropyl)-N'-(3-(1-sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffpropiolat,
  N-(4-Trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(1-neopentyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo [3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffoxalat,
  N-(4-Phenyl)phenyl-N'-(3-(1-pentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffmalonat,
  N-Hexyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsuccinat,
  N-(2-Buten-4-yl)-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsuberat,
  N-(3-Hexen-6-yl)-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsebacat,
  N-Cyclopropyl-N'-(3-(1-hexyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstofffumarat,
  N-Cyclopentyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffmaleat,
  N-Cyclooctyl-N'-(3-(1-tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffmalonat,
  N-(2-Chlor)phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffmandelat,
  N-(3-Phenyl)phenyl-N'-(3-(1-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffbutin-1,4-dioat,
  N-(2-Ethoxy)phenyl-N'-(3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffhexin-1,6-dioat,
  N-(4-Isopropoxy)phenyl-N'-(3-(1-isobutylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffbenzoat,
  N-(2-Formyl)phenyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff 4-chlorbenzoat,
  N-(3-Propanoyl)phenyl-N'-(3-(1-pentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff 2-methylbenzoat,
  N-(3-Ethylthio)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff 2,4-dinitrobenzoat,
  N-(3-Isopropylthio)phenyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff-3-hydroxybenzoat,
  N-(2-Methyl)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff 4-methoxybenzoat,
  N-(3-Isopropyl)phenyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffphthalat,
  N-(2-Ethoxycarbonyl)phenyl-N'-(3-(1-(tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsulfonat,
  N-(2-Butoxycarbonyl)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
  N-(3,4-Difluor)phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
  N-(3-Chlor-4-brom)phenyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
  N-(3-Phenylpropyl)-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
  N-Ethyl-N-phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
  N-Isopropyl-N-phenyl-N'-(3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
  N-Ethyl-N-methyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
  N-Methyl-N-isopropyl-N'-(3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
  N,N-Diisopropyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
  5-Butoxycarbonylamino-3-(1-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Buten-4-yloxy)carbonylamino-3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Penten-5-yloxy)carbonylamino-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-Chlorphenoxy)carbonylamino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Methoxyphenoxy)carbonylamino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridincitrat,
  5-(3-Butoxyphenoxy)carbonylamino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-Cyclopropoxycarbonylamino-3-(1-tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-Cyclohexyloxycarbonylamino-3-(1-isobutyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-Cyclooctyloxycarbonylamino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(Propoxyethoxy)carbonylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(4-Methoxybutoxy)carbonylamino-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(Propanoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinmandelat,
  5-(2-Methylpropanoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Methyl-4-butin-1-oyl)amino-3-(1-tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Methylbutanoyl)-N-methylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinphenylacetat,
  5-(Hex-3-enoyl)amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(Cyclohexanacetyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(Cycloheptylcarbonyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinphenylpropionat,
  5-(4-Phenylbutanoyl)amino-3-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinphenylbutyrat,
  5-(5-Phenyloxypentanoyl)amino-3-(1-neopentyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridincitrat,
  5-(5-Methoxypentanoyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinlactat,
  5-((3-Propoxycarbonyl)propanoyl)amino-3-(1-isobutylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-((5-Methoxycarbonyl)pentanoyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]-pyridin-β-hydroxybutyrat,
  5-(Benzoyl-N-ethyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinglycolat,
  5-Benzoylamino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridintartrat,
  5-Benzoylamino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-Benzoylamino-3-(1-tert-butyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinhydrochlorid,
  5-(4-Fluorbenzoyl)amino-3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(4-(Formyl)benzoyl)amino-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-(Butanoyl)benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-(Butanoyl)benzoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Benzoyl)benzoyl)amino-3-(1-pentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-(Methansulfonyl)benzoyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-Phenylbenzoyl)amino-3-(1-(tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2,3-Dibrom)benzoyl-N-isopropylamino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Brom-3-iod)benzoylamino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Thiophencarbonyl)-N-butylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-(tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Furoyl)amino-3-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Furoyl)amino-3-(1-buty1-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Furoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-Furoyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Pyridincarbonyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Chlor-4-pyridincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-Pyrrolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Oxazolcarbonyl)amino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Methyl-4-oxazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(4-Pyrazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(5-Isoxazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(3-Imidazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Methoxy-4-pyrimidincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Chinolincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
  5-(2-Cyano-5-chinolincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
• Die Verbindungen der Erfindung werden durch die Umsetzung von 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinen der Formel II mit einem geeigneten Elektrophil durch in der Technik gut bekannte Verfahren herge stellt. Die Chemie ist in Syntheseschema I beschrieben, worin R' für C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenylethyl steht und A-B und R¹ bis R⁶ wie vorher definiert sind.
• Syntheseschema I

  
• Die Verbindungen der Erfindung, worin X für -R¹SO₂R² steht, können durch die Umsetzung eines 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid oder -anhydrid unter Bildung des entsprechenden Sulfonamids hergestellt werden. Eine Lösung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins in einem geeigneten Lösemittel, wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 0°C mit einem im Handel erhältlichen R²-Sulfonylhalogenid oder R²-Sulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Triethylamin umgesetzt. Das entstehende Sulfonamid wird durch normale extraktive Aufarbeitung isoliert und das Produkt wird durch Chromatographie oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel gereinigt. Der Fachmann erkennt, dass bei einer Verwendung von Pyridin als Lösemittel keine zusätzliche Base erforderlich ist.
• Die Verbindungen der Erfindung, worin X für -NHC(Q)NR³R⁴ steht, werden durch die Behandlung einer Lösung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform oder Dichlormethan mit einem geeigneten Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid hergestellt. Geeignete Carbamoylchloride sind durch die Behandlung eines Amins der Formel HNR³R⁴ mit Phosgen erhältlich. Wenn ein Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid verwendet wird, werden die Umsetzungen in Gegenwart einer geeigneten Base ausgeführt. Geeignete Basen umfassen Amine, die typischerweise als Säurefänger verwendet werden, wie Pyridin oder Triethylamin oder im Handel erhältliche Polymergebundene Basen, wie Polyvinylpyridin. Erforderlichenfalls wird ein Überschuss an Isocyanat, Isothiocyanat, Carbunoylchlorid oder Carbamoylbromid verwendet, um eine vollständige Umsetzung des Ausgangsamins sicherzustellen. Die Reaktionen werden etwa bei Umgebungstemperatur bis etwa 80°C für etwa 3 Stunden bis etwa 3 Tage ausgeführt. Typischerweise kann das Produkt durch Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und einem Konzentrieren der verbleibenden organischen Anteile unter verringertem Druck isoliert werden. Wenn ein Überschuss an Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid verwendet wurde, kann jedoch ein polymergebundenes primäres oder sekundäres Amin, wie ein aminomethyliertes Polystyrol bequemerweise zugegeben werden, um mit dem überschüssigen Reagenz zu reagieren. Die Isolierung der Produkte aus den Umsetzungen, bei denen ein polymergebundenes Reagenz verwendet wurde, wird stark vereinfacht und erfordert nur die Filtration des Reaktionsgemisches und die anschließende Konzentrierung des Filtrats unter verringertem Druck. Das Produkt aus diesen Umsetzungen kann chromatographisch gereinigt werden oder erforderlichenfalls aus einem geeigneten Lösemittel umkristallisiert werden. Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Harnstoffe sind, durch die Behandlung mit [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] (Lawessons Reagenz) oder Phosphorpentasulfid in den entsprechenden Thioharnstoff umgewandelt werden können.
• Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X für -NHC(O)OR⁵ steht, werden durch Umsetzung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo-[3,2-b]pyridins mit eines geeignet substituierten Chlorformiat in Gegenwart eines geeigneten Amins unter den im vorliergehenden Absatz beschriebenen Bedingungen hergestellt. Ähnlich werden Verbindungen der Erfindung, worin X für -NR¹C(O)R⁶ steht, durch die Umsetzung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo-[3,2-b]pyridins mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -bromid oder -anhydrid wahlweise in Gegenwart eines Acylierungskatalysators hergestellt, wie Dimethylaminopyridin in Gegenwart einer geeigneten Base, wie sie oben beschrieben sind. Alternativ dazu kann die Umsetzung in Pyridin ausgeführt werden, das als Lösemittel und Base dient. Unter bestimmten Umständen kann die Diacylierung des 5-Aminorests auftreten. Die Behandlung des diacylierten Produkts mit Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur liefert monoacylierte Produkte der vorliegenden Erfindung.
• Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X für -NR¹C(O)R⁶ steht, können auch durch die Umsetzung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo-[3,2-b]pyridins mit einer geeigneten Carbonsäure in Gegenwart von typischen Peptidkupplungsreagenzien hergestellt werden, wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Eine polymergeträgerte Form von EDC wurde beschrieben (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) und ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr brauchbar. Das Produkt aus diesen Reaktionen kann wie oben beschrieben gereinigt werden.
• Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R für Wasserstoff steht, durch die Entfernung der geeigneten R' Substituenten hergestellt werden können. Wenn R' für Benzyl steht, kann es beispielsweise durch Hydrogenolyse entfernt werden. Wenn R' für C₁-C₄ Alkoxycarbonyl steht, kann es durch Hydrolyse entfernt werden. Ein besonders brauchbarer Rest für diese Zwecke ist der tert-Butoxycarbonylrest, der durch die Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur entfernt werden kann.
• Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen 5-Amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine (II) und 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridine (III) sind neu und stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)- und 5-Amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine, worin R¹ für H steht, können wie in Syntheseschema II beschrieben hergestellt werden, worin R und R' wie vorher definiert sind.
• Syntheseschema II

  
• Das Ausgangsmaterial 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin (a) kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch das Verfahren von Parker und Shive (Journal of the American Chemical Society, 69, 63–67 (1947)). Das 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin kann entweder mit Dimethylformamiddimethylacetal in Dimethylformamid oder Trisdimethylaminomethan in Toluol bei erhöhter Temperatur unter Bildung des Iminoenamins (b) umgesetzt werden. Das Iminoenamin (b) wird dann in einem Niederalkanol, typischerweise Ethanol, oder einem Gemisch des Niederalkanols und Tetrahydrofuran über Raney Nickel oder einem Edelmetallkatalysator, typischerweise entweder Platin oder Palladium auf Kohle, unter Bildung des 5-substituierten Pyrrolo[3,2-b]pyridins (c) hydriert. Dieses 5-substituierte Pyrrolo[3,2-b]pyridin wird dann mit einem 4-Piperidon in einem Niederalkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Base, typischerweise Kalium- oder Natriumhydroxid bei Rückfluss unter Bildung des entsprechenden 5-Amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins (II) kondensiert. Das Produkt kann durch Filtration oder erforderlichenfalls durch extraktive Aufarbeitung isoliert werden oder kann direkt den in Syntheseschema I beschriebenen Verfahren unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen unterzogen werden.
• Die Verbindungen der Formel II sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel III brauchbar. Typischerweise wird die Umwandlung unter Standardhydrierbedingungen erreicht, beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung des Substrats in einem Niederalkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol, oder einem Gemisch des Niederalkanols und des Tetrahydrofurans in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, typischerweise entweder Platin oder Palladium auf Kohle.
• Die Verbindungen der Formeln II und III, worin R¹ für Niederalkyl steht, werden durch Funktionalisierung des Aminorests durch eine Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung hergestellt. Diese Chemie ist in Syntheseschema III erläutert, worin M für Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht, LG für Chlor oder Brom steht, R^1' für C₁-C₄ Alkyl steht und A-B und R' wie oben definiert sind.
• Syntheseschema III

  
• Eine Lösung des 5-Aminopyrrolo[3,2-b]pyridins in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 0°C wird mit einer Verbindung der Struktur M-C(O)-LG in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Triethylamin, umgesetzt. Dieses acylierte Produkt wird dann in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 0°C gelöst und mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, behandelt. Die Reaktion wird für 1 bis 24 Stunden gerührt und wird dann mit einer wässrigen Lösung des Natriumsulfats behandelt. Die entstehende Suspension wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Produkts konzentriert.
• Alternativ dazu wird eine Lösung eines 5-Aminopyrrolo[3,2-b]pyridins in einem Lösemittel, das zur azeotropen Entfernung von Wasser geeignet ist, wie Toluol, Benzol oder Cyclohexan, unter Rückfluss mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propanal, Butanal oder Aceton in Gegenwart von 0,1 bis 10% einer Protonenquelle, wie p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Wenn die Umsetzung vollständig ist, werden die flüchtigen Anteile unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem Alkanol rückgelöst, wie Methanol oder Ethanol. Diese Lösung wird dann Hydrierungsbedingungen unterzogen oder wird mit einem geeigne ten Hydridreduktionsmittel behandelt, wie Natriumborhydrid oder vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart einer wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff Das Produkt wird durch eine normale extraktive Aufarbeitung isoliert.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X für -NHSO₂R² und -NHCOR⁶ steht, können alternativ dazu durch das in Syntheseschema IV beschriebene Verfahren hergestellt werden, worin Y für -NHSO₂R² oder -NHCOR⁶ steht und R, R² und R⁶ wie vorher beschrieben sind.
• Syntheseschema IV

  
• Das Ausgangsmaterial 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin (a) wird entweder mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid acyliert oder mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid oder -anhydrid unter den für das Syntheseschema I beschriebenen Bedingungen unter Bildung der entsprechenden Verbindung (d) umgesetzt. Diese Verbindung wird Standardaminoxidationsbedingungen, beispielsweise Peressigsäure in Essigsäu re, unter Bildung des entsprechenden N-Oxids (e) unterzogen. Dieses N-Oxid wird dann einer Enaminbildungs-, Hydrierungs- und Kondensationssequenz unterzogen, die für das Syntheseschema II beschrieben ist, um die gewünschten Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Der Fachmann erkennt, dass diese alternative Route nur auf die R² und R⁶ Substituenten anwendbar ist, die gegenüber den verschiedenen verwendeten Reaktionsbedingungen stabil sind. Die Verbindungen der Formel IV sind neu und stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
• Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind, während sie selbst als 5HT_1F Agonisten brauchbar sind, brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von deren erfindungsgemäßen Verbindungen. Die efindungsgemäßen Verbindungen, worin X für -NHC(O)OR⁵ oder -NR¹C(O)R⁶ steht, können beispielsweise entweder einer Hydrolyse mit Säure oder Base unter Bildung der entsprechenden 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine unterzogen werden. Dieses Amin kann dann einer der für das Reaktionsschema I beschriebenen Reaktionsbedingungen unterzogen werden, um andere Verbindungen der Erfindung herzustellen. Ferner erkennt der Fachmann, dass diese Reaktionen in jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden können. Beispielsweise kann der 5-Aminosubstituent vor oder nach der Hydrierung des 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-ylrests modifiziert werden, falls dies bequem oder erwünscht ist. Diese Variationen sind in den folgenden Beispielen ersichtlich.
• Präparation I
• 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Herstellung von Iminoenamin (b)
• Eine Lösung aus 3,0 g (19,6 mmol) an 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin und 13,0 ml (98,0 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal in 13 ml Dimethylformamid wird bei 110°C für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt. Das übrige Dimethylformamid wird durch azeotrope Destillation mit Toluol unter Bildung von 5,0 g (97%) der gewünschten Verbindung als roter Feststoffentfernt. Es werden 2,3 g dieses Materials aus Benzol unter Bildung von 1,79 g der gewünschten Verbindung in zwei Kristallisaten umkristallisiert.
  Smp. 158,7–159,4°C.
  MS (m/e): 263 (M⁺)
  Berechnet für C₁₂H₁₇N₅O₂: Theorie: C 54,74, H 6,51, N 26,60. Gefunden: C 54,78, H 6,59, N 26,85.
• Hydrierung
• Eine Aufschlämmung aus Raney-Nickel in Ethanol wird zu einer Lösung aus 2,0 g (7,6 mmol) Iminoenamin (b) in 80 ml Tetrahydrofuran : Ethanol (1 : 1) gegeben. Dieses Gemisch wird dann bei Raumtemperatur mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 2,75 bar (40 psi) für 18 Stunden hydriert. Die Reaktion ist nicht vollständig, so dass das Reaktionsgemisch filtriert wird und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in 80 ml Tetrahydrofuran : Ethanol (1 : 1) rückgelöst und eine neue Menge an Raney-Nickel wird zugegeben. Die vorherigen Hydrierungsbedingungen werden für 24 Stunden wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch ein Celitebett filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,6 g eines braunen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird einer Chromatographie auf einem Aceton gewaschenen Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat (5–20% Methanol), das 1% Ammoniumhydroxid enthält, unterzogen.
• Die Chromatographie ergibt 0,947 g (66%) an 5-substituiertem Pyrrolo[3,2-b]pyridin (c) und 0,233 g (23%) an 5-Aminopyrrolo[3,2-b]pyridin. Eine 100 mg Probe des Vorhergehenden wird aus Ethylacetat unter Bildung von 73 mg einer analytischen Probe kristallisiert.
  Smp. = 186,8–188,6°C
  Berechnet für C₁₀H₁₂N₄: Theorie: C 63,81, H 6,43, N 29,76. Gefunden. C 63,72, H 6,37, N 29,82.
• Kondensation mit 1-Methyl-4-piperidon
• Eine Lösung aus 0,70 g (3,7 mmol) des 5-substituierten Pyrrolo[3,2-b]pyridin (c), 0,73 mg (13,0 mmol) Kaliumhydroxid und 0,59 ml (4,8 mmol) 1-Methyl-4-piperidon in 25 ml Methanol werden für 36 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringerten Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird gut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten aus Dichlormethan (5–20% Methanol) eluiert wird, worin 1% Ammoniumhydroxid enthalten ist. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,0 g eines orangen kristallinen Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril unter Bildung von 0,52 g (62%) an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin kristallisiert.
  Smp. 198,6–201,5°C (Zers.)
  MS (m/e): 228 (M⁺).
  Berechnet für C₁₃H₁₆N₄: Theorie: C 68,40, H 7,06, N 24,54. Gefunden: C 68,22, H 6,97, N 24,64.
• Präparation II
• 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ein Gemisch aus 0,55 g (2,4 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b-]pyridin und 0,1 g an 10% Palladium auf Kohle in 25 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 × 10⁵ Pa (60 psi) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,29 g (52%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
• Präparation III
• 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,75 g (3,98 mmol) an 5-substituiertem Pyrrolo[3,2-b]pyridin (c) und 1,6 g (7,96 mmol) an 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon werden 1,07 g (86%) der Titelverbindung als gelber Schaum im wesentlichen durch das Verfahren von Präparation I hergestellt.
  MS (m/e): 314 (M⁺)
  Berechnet für C₁₇H₂₂N₄O₂: Theorie: C 64,95, H 7,05, N 17,82. Gefunden: C 64,73, H 7,09, N 17,92.
• Präparation IV
• 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 1,07 g (3,4 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin werden 0,89 g (83%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das Verfahren von Präparation II hergestellt.
  MS (m/e): 316 (M⁺)
• Beispiel 1
• 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Herstellung des Acetamids (d), R⁶ = CH₃
• Ein Gemisch aus 21,8 g (142,4 mmol) an 2-Methyl-3-nitro-aminopyridin und 28 ml (298,9 mmol) Essigsäureanyhdrid wird bei 120°C für 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser für 18 Stunden aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 2 Stunden getrocknet. Der restliche Feststoff wird aus Methanol unter Bildung von 23,5 g (85%) der gewünschten Verbindung als braune Nadeln in zwei Kristallisaten umkristallisiert.
• Herstellung des N-Oxids (e), R⁶ = CH₃
• Eine Lösung aus 14 ml (66,2 mmol) Peressigsäure (4,8 M) in wässriger Essigsäure wird tropfenweise zu einer Suspension aus 11,8 g (60,2 mmol) des Acetamids (e) in 30 ml Essigsäure gegeben Das Gemisch wird bei 25°C für 2 Stunden gerührt und dann stufenweise auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 18 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wird abgekühlt und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und dann unter Vakuum unter Bildung von 11,07 g (87%) der gewünschten Verbindung getrocknet.
• Herstellung des Enamins (f), R⁶ = CH₃
• Ein Gemisch aus 11,1 g (52,6 mmol) an N-Oxid (e) und 7,7 ml (57,8 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal in 25 ml Dimethylformamid wird bei 90°C für 4 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt und das restliche Dimethylformamid wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan (1–5% Methanol) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,15 g (65%) der gewünschten Verbindung als roter Feststoff konzentriert.
• Herstellung von 5-(N-Acetylamino)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ein Gemisch aus 9,3 g (34,9 mmol) des Enamins (f) und 4 g Palladium auf Kohle in 1 l Tetrahydrofuran Ethanol (1 : 1) wird bei 60°C unter einem Ballondruck für 44 Stunden hydriert. Bei diesem Punkt wird die Reaktion filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 700 ml Tetrahydrofuran Ethanol (1 : 1) rückgelöst, 4 g Palladium auf Kohle werden zugegeben und das Gemisch wird wieder bei 60°C unter einem Ballondruck hydriert. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat (5– 20% Methanol) einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden ver einigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,99 g (81%) des gewünschten Produkts als elfenbeinfarbener Feststoff konzentriert.
• Kondensation mit 1-Methyl-4-piperidon
• Eine Lösung aus 0,477 g (2,7 mmol) des 5-(N-Acetylamino)pyrrolo[3,2-b]pyridins, 0,54 mg (9,5 mmol) Kaliumhydroxid und 0,43 ml (3,5 mmol) an 1-Methyl-4-piperidon in 15 ml Methanol wird am Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,20 ml (2,2 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat (2–40% Methanol) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,43 g (59%) an 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin als elfenbeinfarbener Schaum konzentriert. Eine Portion wird aus Methanol / Ethylacetat unter Bildung einer analytischen Probe umkristallisiert.
  Smp. = 191,5–193,0°C. (Zers.).
  MS (m/e): 270 (M⁺)
• Beispiel 2
• 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ein Gemisch aus 0,30 g (1,1 mmol) an 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,05 g an 10% Palladium auf Kohle in 15 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,5 × 10⁵ Pa (50 psi) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Ethylacetat, das 20% Methanol und 2% Ammoniumhzdroxid enthält einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  Smp. = 196–197,5°C (Zers.).
  MS (m/e): 272 (M⁺).
• Beispiel 3
• Alternative Herstellung von 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
• Ein Gemisch aus 2,5 g (9,2 mmol) an 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 40 ml an 2 N Chlorwasserstoffsäure wird am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, unter verringertem Druck konzentriert, mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid basisch (pH ~11) gemacht, unter verringertem Druck konzentriert und mit 3 : 1 Chloroform : Isopropanol gut extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,98 g (93%) der Titelverbindung als brauner Feststoff konzentriert.
  MS (m/e): 230 (M⁺).
  Berechnet für C₁₃H₁₈N₄: Theorie: C 67,80, H 7,88, N 24,33. Gefunden: C 67,62, H 7,57, N 24,54.
• Beispiel 4
• 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Eine Lösung aus 0,300 g (1,30 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 40 ml Pyridin wird auf 50°C erhitzt. Zu dieser Lösung werden 0,13 ml (1,43 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden gerührt. Zusätzliche 0,10 ml Cyclopropancarbonylchlorid werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,0 ml Wasser behandelt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 3 : 1 Chloroform Isopropanol verdünnt und die Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumhydroxid und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan (5–10% Methanol), das 1% Ammoniumhydroxid enthält, einer Radialchromatographie (Silicagel, 1 mm) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser unter Bildung von 0,22 g (55,9%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff umkristallisiert.
  MS (m/e): 298 (M⁺).
  Berechnet für C₁₇H₂₂N₄O-0,1 H₂O: Theorie: C 68,01, H 7,45, N 18,66. Gefunden: C 68,08, H 7,52, N 18,42.
• Beispiel 5
• 5-(N-[Cyclobutancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,25 g (1,08 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,136 g (1,19 mmol) Cyclobutancarbonylchlorid werden 0,17 g (50,8%) der Titelverbindung in wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 104°C.
  MS (m/e): 312 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₂₄N₄O: Theorie: C 69,20, H 7,74, N 17,93. Gefunden: C 69,38, H 7,85, N 17,85.
• Beispiel 6
• 5-(N-[Cyclopentancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,080 g (0,348 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093 ml (0,766 mmol) Cyclopentancarbonylchlorid werden 0,095 g (84%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 119,3–120,9°C.
  MS (m/e): 326 (M⁺).
• Beispiel 7
• 5-(N-[Cyclohexancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
• Eine Lösung aus 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 1,0 ml Pyridin wird auf 50°C erhitzt. Zu dieser Lösung werden dann 0,0064 ml (0,048 mmol) Cyclohexancarbonylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und eine Lösung des Rückstands in Methanol wird über eine VARIAN BOND ELUT SCX^® (Varian, Harbor City, CA, USA) Ionenaustauschsäule gegeben, die mit 10% Essigsäure in Methanol voraktiviert worden war. Die Säule wird sorgfältig mit Methanol gewaschen und dann wird das gewünschte Produkt mit 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltendeh Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,013 g (87,2%) der Titelverbindung konzentriert.
  MS (m/e): 341 (M + 1).
• Beispiel 8
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 2,0 g (8,7 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,91 ml (10,4 mmol) Propionylchlorid werden 2,58 g der Titelverbindung als roher brauner Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Der Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan, das 10 % Methanol und 1% Ammoniumhydroxid enthält, einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird aus Ethanol : Wasser unter Bildung von 1,74 g (70%) der Titelverbindung in zwei Kristallisaten kristallisiert.
  Smp. = 98,9–101°C.
  MS (m/e): 286 (M⁺).
  Berechnet für C₁₆H₂₂N₄O: Theorie: C 67,11, H 7,74, N 19,56. Gefunden: C 66,97, H 7,59, N 19,47.
• Beispiel 9
• 5-(N-[Butyryl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,30 g (1,3 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,165 ml (1,56 mmol) Butyrylchlorid werden 0,22 g der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Der Rückstand wird aus Ethanol : Wasser unter Bildung des Materials für die Analyse kristallisiert.
  MS (m/e): 300 (M⁺).
  Berechnet für C₁₇H₂₄N₄O: Theorie: C 67,97, H 8,05, N 18,65. Gefunden: C 67,38, H 7,79, N 18,32.
• Beispiel 10
• 5-(N-[Pentanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,01 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0066 ml (0,048 mmol) Pentanoylchlorid werden 0,013 g (91%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 315 (M + 1).
• Beispiel 11
• 5-(N-[Hexanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,01 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0077 ml (0,048 mmol) Hexanoylchlorid werden 0,012 g (84%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 329 (M + 1).
• Beispiel 12
• 5-(N-[Octanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,01 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,01 ml (0,057 mmol) Octanoylchlorid werden 0,013 g (83%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 357 (M + 1).
• Beispiel 13
• 5-(N-[2-Methylpropanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,35 g (0,154 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,20 ml (0,193 mmol) 2-Methylpropanoylchlorid werden 0,35 g (75%) der Titelverbindung in wesentlichen durch das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 300 (M + 1).
• Beispiel 14
• 5-(N-[3-Methylbutanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,048 mmol 3-Methylbutanoylchlorid werden 0,008 g (60%) der Titelverbindung in wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 315 (M + 1).
• Beispiel 15
• 5-(N-[2,2-Dimethylpropanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,067 ml (0,048 mmol) 2-2-Dimethylpropanoylchlorid werden 0,0067 g (48%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 315 (M⁺).
• Beispiel 16
• 5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Zu einer Lösung aus 0,100 g (0,43 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 3 ml an 50% wässrigem Tetrahydrofuran werden 0,43 ml (0,86 mmol) an 2 N Natriumhydroxid gefolgt vom 0,065 ml (0,56 mmol) Benzoylchlorid gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan (2–10% Methanol), das 1% Ammoniumhydroxid enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,095 g (66%) der Titelverbindung konzentriert. Eine Portion wird aus Ethanol / Wasser unter Bildung einer analytischen Probe umkristallisiert.
  Smp. = 110,7–113,6°C.
  MS (m/e): 334 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₂₂N₄O: Theorie: C 71,83, H 6,63, N 16,75. Gefunden: C 72,05, H 6,47, N 16,66.
• Beispiel 17
• 5-(N-[2-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093 ml (0,776 mmol) 2-Fluorbenzoylchlorid werden 0,106 g (82%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 125–126°C.
  MS (m/e): 352 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₂₁N₄OF: Theorie: C 68,16, H 6,01, N 15,90. Gefunden: C 68,44, H 6,07, N 15,97.
• Beispiel 18
• 5-(N-[3-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093 ml (0,776 mmol) 3-Fluorbenzoylchlorid werden 0,100 g (77,5%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 129–130°C.
  MS (m/e): 352 (M⁺).
• Beispiel 19
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Eine Lösung aus 1,00 g (4,3 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 85 ml Pyridin wird auf 55°C erhitzt. Zu dieser Lösung werden 0,57 ml (4,8 mmol) an 4-Fluorbenzoylchlorid gegeben und das entstehende Gemisch wird für 30 Minuten gerührt, wonach weitere 0,10 ml an 4-Fluorbenzoylchlorid zugegeben werden. Nach dem Rühren für weitere 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml kaltem 1 N Natriumhydroxid gefolgt von 100 ml Dichlormethan behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 50 ml Dichlormethan gefolgt von 3 × 50 ml 3 : 1 Chloroform : Isopropanol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan, das 10–20% Methanol und 1% Ammoniumhydroxid enthält, einer Radialchromatographie (4 mm Silicagelplatte) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus wässrigem Ethanol unter Bildung von 1,32 g (87%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbene Kristalle kristallisiert.
  MS (m/e) : 352 (M⁺)
  Berechnet für C₂₀H₂₁N₄OF: Theorie: C 68,16, H 6,01, N 15,90. Gefunden. C 68,01, H 5,96, N 15,88.
• Beispiel 20
• 5-(N-[3-Chorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,099 ml (0,776 mmol) 3-Chlorbenzoylchlorid werden 0,109 g (80,1%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 110–111°C.
  MS (m/e): 368 (M⁺).
• Beispiel 21
• 5-(N-[4-Brombenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,090 g (0,39 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,128 g (0,59 mmol) 4-Brombenzoylchlorid werden 0,053 g (23%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Berechnet für C₂₀H₂₁N₄OBr: Theorie: C 58,12, H 5,12, N 13,56. Gefunden: C 58,41, H 5,04, N 13,74.
• Beispiel 22
• 5-(N-[4-Iodbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,090 g (0,39 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,157 g (0,59 mmol) 4-Iodbenzoylchlorid werden 0,035 g (19%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Berechnet für C₂₀H₂₁N₄OI: Theorie: C 52,19, H 4,60, N 12,17. Gefunden: C 52,39, H 4,79, N 12,35.
• Beispiel 23
• 5-(N-[4-Cyanobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,100 g (0,43 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093 g (0,56 mmol) 4-Cyanobenzoylchlorid werden 0,068 g (44%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp = 129,2–133,6°C
  MS (m/e): 359 (M⁺).
  Berechnet für C₂₁H₂₁N₅O: Theorie: C 70,18, H 5,89, N 19,48. Gefunden: C 70,43, H 5,85, N 19,61.
• Beispiel 24
• 5-(N-[Nitrobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,100 g (0,43 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,103 g (0,56 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden 0,058 g (36%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 235,8–238,0°C (Zers.)
  MS (m/e): 379 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₂₅N₅O₃: Theorie: C 63,31, H 5,58, N 18,46. Gefunden: C 63,12, H 5,83, N 18,61.
• Beispiel 25
• 5-(N-[2,4-Dichlorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,108 ml (0,776 mmol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid werden 0,108 g (72,7%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 151–152°C
  MS (m/e): 402 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₂₀N₄OCl₂: Theorie: C 59,56, H 5,00, N 13,89. Gefunden: C 59,69, H 5,10, N 14,15.
• Beispiel 26
• 5-(N-[3-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,078 g (0,339 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,127 g (0,712 mmol) 3-pyridincarbonylchloridhydrochlorid werden 0,106 g (82%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 136–137°C
  MS (m/e): 335 (M⁺).
• Beispiel 27
• 5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,065 g (0,282 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,106 g (0,593 mmol) 4-pyridincarbonylchloridhydrochlorid werden 0,053 g (56%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 126,5–128,4°C
  MS (m/e): 335 (M⁺).
• Beispiel 28
• 5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,200 g (0,87 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,171 ml (1,74 mmol) 2-Furoylchlorid werden 0,090 g (32%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff aus Methanolethylacetat durch das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren gewonnen.
  Smp. = 251,0–253,3°C (Zers.).
  MS (m/e): 324 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₂₀N₄O₂: Theorie: C 66,65, H 6,21, N 17,27. Gefunden: C 66,88, H 6,34, N 17,45.
• Beispiel 29
• 5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,100 g (0,43 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,056 ml (0,52 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid werden 0,052 g (34%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 340 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₂₀N_{2 4}OS: Theorie: C 63,50, H 5,92, N 16,46. Gefunden: C 63,21, H 6,10, N 16,39.
• Beispiel 30
• 5-(N-[2-Chlorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0067 ml (0,053 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid werden 0,015 g (91%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 369 (M⁺).
• Beispiel 31
• 5-(N-[2-Brombenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0099 ml (0,072 mmol) 2-Brombenzoylchlorid werden 0,026 g (96%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 412 (M⁺).
• Beispiel 32
• 5-(N-[3-Brombenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0095 ml (0,072 mmol) 3-Brombenzoylchlorid werden 0,024 g (90%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 412 (M⁺).
• Beispiel 33
• 5-(N-[3-Cyanobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012 g (0,072 mmol) 3-Cyanobenzoylchlorid werden 0,021 g (92%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 359 (M⁺).
• Beispiel 34
• 5-(N-[2-Methylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0094 ml (0,072 mmol) 2-Methylbenzoylchlorid werden 0,023 g (100%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 348 (M⁺).
• Beispiel 35
• 5-(N-[3-Methylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0095 ml (0,072 mmol) 3-Methylbenzoylchlorid werden 0,022 g (99%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 348 (M⁺).
• Beispiel 36
• 5-(N-[4-Methylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,058 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid werden 0,010 g (66%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 349 (M + 1).
• Beispiel 37
• 5-(N-[4-tert-Butylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011 ml (0,057 mmol) 4-tert-Butylbenzoylchlorid werden 0,013 g (76%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 391 (M + 1).
• Beispiel 38
• 5-(N-[2-Trifluormethylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,053 mmol) 2-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 0,017 g (96%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 403 (M + 1).
• Beispiel 39
• 5-(N-(4-Trifluormethylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,058 mmol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 0,013 g (73%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 403 (M + 1).
• Beispiel 40
• 5-(N-[2-Methoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,058 mmol) 2-Methoxybenzoylchlorid werden 0,006 g (39%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 365 (M + 1).
• Beispiel 41
• 5-(N-[3-Methoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004 ml (0,058 mmol) 3-Methoxybenzoylchlorid werden 0,016 g (98%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 365 (M + 1).
• Beispiel 42
• 5-(N-[4-Methoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,058 mmol 4-Methoxybenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 364 (M⁺).
• Beispiel 43
• 5-(N-[4-Trifluormethoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012 ml (0,053 mmol) 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 419 (M + 1).
• Beispiel 44
• 5-(N-[2-Nitrobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,048 mmol) 2-Nitrobenzoylchlorid werden 0,015 g (92%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 380 (M + 1).
• Beispiel 45
• 5-(N-[3-Nitrobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,048 mmol 3-Nitrobenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 380 (M + 1).
• Beispiel 46
• 5-(N-[3,4-Difluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,055 mmol) 3,4-Difluorbenzoylchlorid werden 0,014 g (80%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 371 (M⁺).
• Beispiel 47
• 5-(N-[2,4-Difluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,053 mmol) 2,4-Difluorbenzoylchlorid werden 0,012 g (77%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 371 (M + 1).
• Beispiel 48
• 5-(N-[2,6-Difluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,053 mmol) 2,6-Difluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 371 (M + 1).
• Beispiel 49
• 5-(N-[2-Fluor-4-trifluormethylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012 ml (0,053 mmol) 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 421 (M + 1).
• Beispiel 50
• 5-(N-[2,4,5-Trifluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,055 mmol) 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid werden 0,015 g (86%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 389 (M + 1).
• Beispiel 51
• 5-(N-[2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,053 mmol) 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoylchlorid werden 0,016 g (84%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 425 (M + 1).
• Beispiel 52
• 5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 1,0 g (4,3 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,68 ml (5,2 mmol) 3-Furoylchlorid werden 0,85 g (61%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 105,3–108,4°C.
  MS (m/e): 324 (M⁺).
• Beispiel 53
• 5-(N-[5-Nitro-2-furoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0093 ml (0,053 mmol) 5-Nitro-2-furoylchlorid werden 0,010 g (64%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 370 (M + 1).
• Beispiel 54
• 5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 1,5 g (6,5 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 1,2 g (7,8 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid werden 1,42 g (64%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 123,2–126,8°C.
  MS (m/e): 340 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₂₀N₄OS: Theorie: C 63,50, H 5,92, N 16,46. Gefunden: C 63,61, H 5,94, N 16,33.
• Beispiel 55
• 5-(N-[5-Fluor-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,414 g (1,8 mmol) an 5-Amino-3-(1-metlylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 2,73 mmol 5-Fluor-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,11 g (17%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 244–245°C.
  MS (m/e): 358 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₁₉FN₄OS: Theorie: C 60,32, H 5,34, N 15,63. Gefunden: C 60,59, H 5,34, N 15,72.
• Beispiel 56
• 5-(N-[3-Chlor-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,30 g (1,3 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,29 g (1,56 mmol) an 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,28 g (57%) der Titelverbindung als orangefarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 255°C (Zers.).
  MS (m/e): 347 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₁₉ClN₄OS: Theorie: C 57,67, H 5,11, N 14,94. Gefunden: C 57,58, H 5,20, N 15,32.
• Beispiel 57
• 5-(N-[5-Chlor-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,30 g (1,3 mmol) an 5-Amino-3-(1-metlylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,29 g (1,56 mmol) 5-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,36 g (75%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 117,7–120,4°C.
  MS (m/e): 374 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₁₉ClN₄OS: Theorie: C 57,67, H 5,11, N 14,94. Gefunden: C 57,68, H 5,21, N 14,67.
• Beispiel 58
• 5-(N-[3-Brom-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,37 g (1,6 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,45 g (2,0 mmol) 3-Brom-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,33 g (49%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 245–247°C.
  MS (m/e): 420 (M + 1).
  Berechnet für C₁₈H₁₉BrN₄OS: Theorie: C 51,56, H 4,57, N 13,36. Gefunden: C 51,54, H 4,57, N 13,31.
• Beispiel 59
• 5-(N-[3-Methyl-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,40 g (1,74 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,34 g (2,08 mmol) 3-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,51 g (83%) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine Probe wird aus Ethanol/ Wasser zur Analyse kristallisiert.
  Smp. = 208,5–210,7°C.
  MS (m/e): 354 (M⁺).
  Berechnet für C₁₉H₂₂N₄OS: Theorie: C 64,38, H 6,26, N 15,81. Gefunden: C 64,14, H 6,10, N 15,89.
• Beispiel 60
• 5-(N-[5-Methyl-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,40 g (1,74 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,34 g (2,08 mmol) 5-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,53 g (86%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 123,2–127,4°C.
  MS (m/e): 355 (M + 1).
  Berechnet für C₁₉H₂₂N₄OS: Theorie: C 64,38, H 6,26, N 15,81. Gefunden: C 64,17, H 6,17, N 15,61.
• Beispiel 61
• 5-(N-[2,5-Dimethyl-4-thiazolcarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,34 g (1,6 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,44 g (2,50 mmol) an 2,5-Dimethyl-4-thiazolcarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 125–126°C.
  MS (m/e): 369 (M⁺).
  Berechnet für C₁₉H₂₃N₅OS: Theorie: C 61,76, H 6,27, N 18,95. Gefunden: C 61,80, H 6,37, N 18,99.
• Beispiel 62
• 5-(N-[2-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,30 g (1,30 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,34 g (1,56 mmol) 2-Pyridincarbonylchlorid werden 0,098 g (26%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 221,0–223,3°C.
  MS (m/e): 335 (M⁺).
• Beispiel 63
• 5-(N-[2-Chlor-3-pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
• Ausgehend von 0,10 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,54 mmol 2-Chlor-3-pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 370 (M⁺).
• Beispiel 64
• 5-(N-[6-Chlor-3-pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,054 mmol 6-Chlor-3-pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 370 (M⁺).
• Beispiel 65
• 5-(N-[2-Benzothiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,41 g (1,8 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,46 g (2,33 mmol) 2-Benzothiophencarbonylchlorid werden 0,32 g (46%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
  Smp. = 202–204°C.
  MS (m/e): 390 (M⁺).
  Berechnet für C₂₂H₂₂N₄OS: Theorie: C 67,67, H 5,68, N 14,35. Gefunden: C 67,79, H 5,61, N 14,26.
• Beispiel 66
• 5-(N-[3-Methoxycarbonyl]propionylamino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,057 mmol) 3-Methoxycarbonylpropionylchlorid werden 0,01 g (67%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 345 (M + 1).
• Beispiel 67
• 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005 ml (0,062 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt. Diese Verbindung wird in 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Diese Methanollösung wird über eine VARIAN BOND ELUT SCX^® (Varian, Harbor City, CA, USA) Ionenaustauschsäule, die vorher mit 10% Essigsäure in Methanol aktiviert wurde, gegeben. Die Säule wird sorgfältig mit Methanol gewaschen und dann wird das gewünschte Produkt mit 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  MS (m/e): 284 (M⁺).
• Die Verbindungen der Beispiele 68–76 werden im wesentlichen durch das im Detail in Beispiel 67 beschriebene Verfahren, hergestellt.
• Beispiel 68
• 5-(N-[Acetyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004 ml (0,062 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 258 (M⁺).
• Beispiel 69
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005 ml (0,062 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 273 (M⁺).
• Beispiel 70
• 5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,062 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 320 (M⁺).
• Beispiel 71
• 5-(N-[Fluorbenzoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,062 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 338 (M⁺).
• Beispiel 72
• 5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,062 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 326 (M⁺).
• Beispiel 73
• 5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,062 mmol) 2-Furoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 310 (M⁺).
• Beispiel 74
• 5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,062 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 310 (M⁺).
• Beispiel 75
• 5-(N-(3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009 ml (0,062 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 326 (M⁺).
• Beispiel 76
• 5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011 g (0,062 mmol) 4-Pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  MS (m/e): 322 (M⁺).
• Beispiel 77
• 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,080 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 312 (M⁺).
• Beispiel 78
• 5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,080 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 287 (M + 1).
• Beispiel 79
• 5-(N-(Propionyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,080 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 301 (M + 1).
• Beispiel 80
• 5-(N-(Benzoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009 ml (0,080 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 349 (M⁺).
• Beispiel 81
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009 ml (0,080 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 367 (M⁺).
• Beispiel 82
• 5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,080 mmol) Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 338 (M⁺).
• Beispiel 83
• 5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,010 ml (0,080 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 338 (M⁺).
• Beispiel 84
• 5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009 ml (0,080 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 355 (M⁺).
• Beispiel 85
• 5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012 ml (0,080 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 355 (M⁺).
• Beispiel 86
• 5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,014 g (0,080 mmol) 4-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 350 (M⁺).
• Beispiel 87
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol) an 5-Amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,040 ml (0,046 mmol) Propionylchlorid werden 0,099 g (81%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 89–91,1°C.
  MS (m/e): 314 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₂₆N₄O: Theorie: C 68,76, H 8,33, N 17,82. Gefunden: C 68,73, H 8,49, N 17,85.
• Beispiel 88
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol) an 5-Amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,055 ml (0,046 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,099 g (67%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 216,7°C (Zers.).
  MS (m/e): 380 (M⁺).
• Beispiel 89
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol) an 5-Amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,040 ml (0,046 mmol) Propionylchlorid werden 0,092 g (75%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 94,1–95,8°C.
  MS (m/e): 314 (M⁺).
  Berechnet für C₁₈H₂₆N₄O: Theorie: C 68,76, H 8,33, N 17,82. Gefunden: C 68,57, H 8,37, N 17,67.
• Beispiel 90
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol) an 5-Amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,055 ml (0,046 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,085 g (58%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 101,0–103,5°C.
  MS (m/e): 380 (M⁺).
  Berechnet für C₂₂H₂₅N₄OF: Theorie: C 69,45, H 6,62, N 14,73. Gefunden: C 69,54, H 6,66, N 14,65,
• Beispiel 91
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,55 mmol) an 5-Amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,058 ml (0,067 mmol) Propionylchlorid werden 0,062 g (35%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  MS (m/e): 328 (M⁺).
  Berechnet für C₁₉H₂₈N₄O: Theorie: C 69,48, H 8,59, N 17,06. Gefunden: C 69,77, H 8,69, N 17,12.
• Beispiel 92
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,55 mmol) an 5-Amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,079 ml (0,067 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,094 g (43%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  MS (m/e): 394 (M⁺).
  Berechnet für C₂₃H₂₇N₄OF: Theorie: C 70,03, H 6,90, N 14,20. Gefunden: C 70,19, H 6,75, N 14,55.
• Beispiel 93
• 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenylethyl-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 mmol (0,061 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 389 (M + 1).
• Beispiel 94
• 5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004 ml (0,061 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 363 (M + 1).
• Beispiel 95
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005 ml (0,061 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 377 (M + 1).
• Beispiel 96
• 5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-(2-phenylethyl-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,061 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 424 (M⁺).
• Beispiel 97
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,061 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 442 (M⁺).
• Beispiel 98
• 5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,061 mmol) Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 414 (M⁺).
• Beispiel 99
• 5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,061 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 414 (M⁺).
• Beispiel 100
• 5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,061 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 431 (M + 1),
• Beispiel 101
• 5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009 ml (0,061 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 431 (M + 1).
• Beispiel 102
• 5-(N-(4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011 ml (0,061 mmol) 4-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 426 (M + 1).
• Beispiel 103
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b] pyridin
• Ausgehend von 0,200 g (0,88 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,114 ml (0,96 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,260 g (84%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 215°C (Zers.).
  MS (m/e): 350 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₁₉N₄OF: Theorie: C 68,56, H 5,47, N 15,99. Gefunden: C 68,57, H 5,66, N 16,01.
• Beispiel 104
• 5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,200 g (0,88 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,188 g (1,06 mmol) 4-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid werden 0,180 g (61%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 202,8°C (Zers.).
  MS (m/e): 333 (M⁺).
  Berechnet für C₁₉H₁₉N₅O: Theorie: C 68,45, H 5,74, N 21,01. Gefunden: C 68,28, H 5,68, N 21,21.
• Beispiel 105
• 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,068 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 311 (M + 1).
• Beispiel 106
• 5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo [3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005 ml (0,068 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 285 (M + 1).
• Beispiel 107
• 5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,068 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 346 (M + 1).
• Beispiel 108
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,068 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 365 (M + 1).
• Beispiel 109
• 5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,068 mmol) 2-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 337 (M + 1).
• Beispiel 110
• 5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo [3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,068 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 353 (M + 1).
• Beispiel 111
• 5-(N-[Ethoxycarbonyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol) an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,068 mmol) Ethylchlorformiat wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 315 (M + 1).
• Beispiel 112
• 5-(N-[Cyclopropylcarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,061 mmol) Cyclopropylcarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 387 (M + 1).
• Beispiel 113
• 5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3, 2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004 ml (0,061 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 361 (M + 1).
• Beispiel 114
• 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo [3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005 ml (0,061 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 375 (M + 1).
• Beispiel 115
• 5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,061 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 423 (M + 1).
• Beispiel 116
• 5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,061 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 441 (M + 1).
• Beispiel 117
• 5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006 ml (0,061 mmol) 2-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 413 (M + 1).
• Beispiel 118
• 5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo [3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008 ml (0,061 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 413 (M + 1).
• Beispiel 119
• 5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,061 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 429 (M⁺).
• Beispiel 120
• 5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009 ml (0,061 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 429 (M⁺).
• Beispiel 121
• 5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol) an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011 ml (0,061 mmol) 4-Pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 424 (M + 1).
• Beispiel 122
• N-[Methyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Eine Lösung aus 0,15 g (0,65 mmol) 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,046 ml (0,78 mmol) Methylisocyanat in 6 ml 5 : 1 Tetrahydrofuran : Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Hiernach werden weitere 0,020 ml Methylisocyanat zugegeben und das Rühren wird für weitere 3,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 3 : 1 Chloroform : Isopropanol und 1 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird gut zwischen 3 : 1 Chloroform : Isopropanol aufgeteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässriger Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan das 20–40% Methanol und 1% Ammoniumhydroxid enthält, einer Radialchromatographie (2 mm Silicagelplatte) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus wässrigem Ethanol unter Bildung von 0,043 g (34%) der Titelverbindung kristallisiert.
  Smp. = 228,8–230,4°C.
  MS (m/e): 288 (M + 1)
  Berechnet für C₁₅H₂₁N₅O: Theorie: C 62,70, H 7,37, N 24,37. Gefunden: C 62,49, H 7,29, N 24,40.
• Beispiel 123
• N-[Ethyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,067 ml (0,85 mmol) Ethylisocyanat werden 0,137 g (70%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 212,6°C (Zers.).
  MS (m/e): 301 (M⁺).
  Berechnet für C₁₆H₂₃N₅O: Theorie: C 63,76, H 7,69, N 23,24. Gefunden: C 63,29, H 7,98, N 22,89.
• Beispiel 124
• N-[Propyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,073 ml (0,78 mmol) Propylisocyanat werden 0,107 g (52%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 181°C (Zers.).
  MS (m/e): 315 (M⁺).
  Berechnet für C₁₇H₂₅N₅O: Theorie: C 64,74, H 7,99, N 22,2. Gefunden: C 64,51, H 7,77, N 22,46.
• Beispiel 125
• N-[Butyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,088 ml (0,78 mmol) Butylisocyanat werden 0,168 g (78%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  MS (m/e): 329 (M⁺).
• Beispiel 126
• N-[Isopropyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,077 ml (0,78 mmol) Isopropylisocyanat werden 0,146 g (71%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 217–219°C (Zers.).
  MS (m/e): 315 (M⁺).
  Berechnet für C₁₇H₂₅N₅O: Theorie: C 64,74, H 7,99, N 22,20. Gefunden: C 64,84, H 8,06, N 22,44.
• Beispiel 127
• N-[Prop-1-en-3-yl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,070 ml (0,78 mmol) Prop-1-en-3-ylisocyanat werden 0,149 g (73%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 203°C (Zers.).
  MS (m/e): 313 (M⁺).
  Berechnet für C₁₇H₂₃N₅O: Theorie: C 65,15, H 7,40, N 22,35. Gefunden: C 65,15, H 7,65, N 22,22.
• Beispiel 128
• N-[Phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,092 ml (0,85 mmol) Phenylisocyanat werden 0,137 g (60%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus Methanol kristallisiert.
  Smp. = 247°C (Zers.).
  MS (m/e): 349 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₂₃N₅O: Theorie: C 68,74, H 6,63, N 20,04. Gefunden: C 68,96, H 6,68, N 20,07.
• Beispiel 129
• N-[4-Fluorphenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,096 ml (0,85 mmol) 4-Fluorphenylisocyanat werden 0,176 g (74%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus Methanol kristallisiert.
  Smp. = 245,8°C (Zers.).
  MS (m/e): 367 (M⁺).
  Berechnet für C₂₀H₂₂N₅OF: Theorie: C 65,38, H 6,03, N 19,06. Gefunden: C 65,36, H 6,23, N 18,91.
• Beispiel 130
• N-[Ethyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]thioharnstoff
• Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,068 ml (0,78 mmol) Ethylisothiocyanat werden 0,032 g (10%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  MS (m/e): 317 (M⁺).
• Beispiel 131
• 5-(N-[Ethoxycarbonyl]amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005 ml (0,053 mmol) Ethylchlorformiat wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 303 (M + 1).
• Beispiel 132
• 5-N-[Isobutoxycarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol) an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007 ml (0,053 mmol) Isobutylchlorformiat wird die Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
  MS (m/e): 331 (M + 1).
• Beispiel 133
• 5-(N-[Prop-1-en-3-yloxycarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
• Ein Gemisch aus 4,0 g (12,6 mmol) 5-Amino-3-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 2,7 ml (25,2 mmol) Allylchlorformiat in 200 ml Pyridin wird für 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Hiernach werden weitere 2 ml Allylchlorformiat zugegeben und das Erhitzen wird für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird zwischen 1 N Natriumhydroxid und Chloroform aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Chloroform gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringerem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird in 2 M Ammoniak in Methanol für zwei Stunden gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan, das 2–5% Methanol und 1% Ammoniumhydroxid enthält, einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus wässrigem Ethanol unter Bildung von 2,9 g (60%) an 5-(N-[Prop-1-en-3-yloxycarbonyl]amino)-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin kristallisiert.
  MS (m/e): 400 (M⁺)
  Berechnet für C₂₁H₂₈N₄O₄: Theorie: C 62,98, H 7,05, N 13,99. Gefunden: C 63,06, H 7,20, N 14,11.
• Schutzgruppenabspaltung
• Eine Lösung aus 0,75 g (1,87 mmol) an 5-(N-[Prop-1-en-3-yloxycarbonyl]amino)-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 5 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden dann 5 ml Trifluoressigsäure gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck unter Bildung von 0,53 g (95%) der Titelverbindung als weisser Feststoff konzentriert.
• Beispiel 134
• 5-(N-[Phenylsulfonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
• Ausgehend von 0,40 g (1,74 mmol) an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,267 ml (2,09 mmol) Phenylsulfonylchlorid werden 0,493 g (76%) der Titelverbindung als oranger Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
  Smp. = 148,1–149,7°C.
  MS (m/e): 371 (M + 1).
  Berechnet für C₁₉H₂₂N₄O₂S: Theorie: C 61,60, H 5,99, N 15,12. Gefunden: C 61,87, H 6,26, N 15,29.
• Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bindung an den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp wird im wesentlichen gemessen, wie dies in US 5 521 196 A beschrieben ist.
• Membranpräparation
• Es werden Membranen aus transfizierten Ltk^– Zellen präpariert, die bis zu 100% Konfluenz angezogen werden. Diese Zellen werden zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen, in 5 ml eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung aus den Kulturschalen geschabt und bei 200 × g für etwa 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Tris Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,4 bei 23°C, 5 mM EDTA) resuspendiert und mit einem Wheaton Gewebezerkleinerer homogenisiert. Das Lysat wird anschließend bei 200 × g für fünf Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die großen Fragmente zu pelletieren, die verworfen werden. Der Überstand wird dann bei 40 000 × g für etwa 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das aus dieser Zentrifugation resultierende Pellet wird einmal in eiskaltem Tris-Waschpuffer gewaschen und schließlich in einem Puffer resuspendiert, der 50 mM Tris-HCl und 0,5 mM EDTA enthält und pH = 7,4 bei 23°C aufweist. Die Membranpräparationen werden auf Eis gehalten und innerhalb von zwei Stunden für die radioaktiv markierten Bindungstests verwendet. Die Proteinkonzentrationen werden durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem., 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
• Bindung radioaktiv markierter Liganden
• Die [³H-5-HT] Bindung wird mittels leichter Modifikationen der 5-HT_1D Testbedingungen, die von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem., 50, 1624–1631 (1988)) beschrieben wurden, unter Weglassen der maskierenden Liganden durchgeführt. Die Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden werden bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 250 μl Puffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl₂, 0,2 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1% Ascorbat, pH = 7,4 bei 37°C) in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. Die Sättigungsstudien werden mittels [³H]5-HT bei 12 verschiedenen Konzentrationen von 0,5 nM bis 100 nM ausgeführt. Die Verdrängungsstudien werden mittels 4,5–5,5 nM [³H]5-HT ausgeführt. Das Bindungsprofil der Arzneimittel in den Kompetitionsexperimenten wird mittels 6–12 Konzentrationen der Verbindung erreicht. Die Inkubationszeiten betragen 30 Minuten sowohl für die Sättigungs- als auch Verdrängungsstudien, die auf anfänglichen Untersuchungen basieren, welche die Gleichgewichtsbindungsbedingungen bestimmen. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT definiert. Die Bindung wird durch die Zugabe von 50 μl Membranhomogenaten (10–20 μg) ausgelöst. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration durch vorbenetzte (0,5% Polyethylenimin) Filter mittels 48R Cell Brandel Hervester (Gaithersburg, MD) bestimmt. Anschließend werden die Filter für 5 Sekunden mit eiskaltem Puffer (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 bei 4°C) gewaschen, getrocknet und in Gläschen gegeben, die 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) enthalten und die Radioaktivität wird mittels eines Beckman LS 5000 TA Flüssigscintillationszählers gemessen. Die Effizienz der Zählung von [3H]5-HT liegt im Mittel zwischen 45–50%. Die Bindungsdaten werden mittels computerunterstützter nicht-linearer Regressionsanalyse (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH) analysiert. Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die K_i Werte umgewandelt (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973)). Alle Experimente werden dreifach ausgeführt.
• Repräsentative Verbindungen der Erfindung haben eine Affinität für den 5-HT_1F Rezeptor, wie dies durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wird.
• Wie es von R. L. Weinshank et al in WO 93/14201 berichtet wurde, ist der 5-HT_1F Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dem 5-HT_1F Rezeptor transfiziert sind. Die Agonistenaktivierung der G-Protein-gekuppelten Rezeptoren führt auch zur Freisetzung von GDP aus der α-Untereinheit des G-Proteins und der anschließenden Bindung von GTP. Die Bindung des stabilen Analogons [³⁵S]GTPγS ist ein Indikator dieser Rezeptoraktivierung.
• Membranpräparation
• Maus LM (tk-) Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_1F Rezeptor transfiziert sind und in Suspension angezogen werden, werden durch Zentrifugation gewonnen, in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 in Aliquots von 2 × 10⁸ Zellen resuspendiert und bei –70°C bis zum Tag des Tests eingefroren. Am Tag des Tests wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 35 ml an 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39 800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird in 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert, für 10 Minuten bei 37°C inkubiert und bei 39 800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird resuspendiert und ein weiteres mal zentrifugiert, wobei das schließliche Pellet in 4 mM MgCl₂, 160 mM NaCl, 0,267 mM EGTA, 67 mM Tris-HCl, pH 7,4 so resuspendiert wird, dass ein 200 μl Aliquot etwa 15–25 μg Protein enthält.
• [³⁵S]GTPγS Bindung
• Alle Inkubationen werden dreifach in einem Gesamtvolumen von 800 μl ausgeführt. Eine Arzneimittelverdünnung in 200 μl Wasser, die 6 Logarithmuseinheiten umfaßt, wird zu 400 μl Tris-HCl mit pH 7,4 gegeben, worin 3 mM MgCl₂, 120 mM NaCl, 0,2 mM EGTA, 10 μM GDP und 0,1 nM [³⁵S]GTPγS enthalten sind. Das Membranhomogenat mit 200 μl wird zugegeben und dann werden die Röhrchen für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Mittels eines Brandel Zellerntegeräts (Modell MB-48R, Brandel, Gaithersburg, MD) werden die Inkubationen durch Vakuumfiltration durch Whatman GF/B Filter beendet, die mit Wasser oder 20 mM Na₄P₂O₇ benetzt wurden und mit 4 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 vorgekühlt wurden. Die Filter werden dann schnell mit 4 ml eiskalter 50 mM Tris-HCl pH 7,4 gewaschen. Die Menge an Radioaktivität, die auf den Filtern zurückgehalten wird, wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie mittels eines LS6000IC (Beckman Instruments, Fullerton, CA) bestimmt. 10 μM GTPγS definiert die unspezifische Bindung. Das Protein wird durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem. 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
• Statistische Analyse
• Die Wirksamkeitswerte für die Testverbindungen werden als prozentuale Bindung relativ zu 10 μM 5-HT ausgedrückt. Es werden nicht-lineare Regressionsanalysen mit den Konzentrations-Antwort-Kurven für eine von De Lean et al (Mol. Pharmacol., 21, 5–16, (1982)) beschriebene Gleichung mit vier Parametern ausgeführt. Eine Varianzanalyse, gefolgt vom Tukey-Kramer Honestly Signifikanzunterschiedstest (JMP, SAS Institute Inc., Cary, NC) wird mit den pEK₅₀ Werten und den E_max Werten ausgeführt.
• Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im [³⁵S]GTPγS Test gemessen und als Agonisten für den 5-HT_1F Rezeptor befunden.
• Die Feststellung, dass der mit Migräne und assoziierten Störungen zusammenhängende Schmerz durch die Agonisten des 5-HT_1F Rezeptors gehemmt wird, erfordert die Datenanalyse aus unterschiedlichen Tests der pharmakologischen Aktivität. Um sicherzustellen, dass der 5-HT_1F Rezeptorsubtyp für die Vermittlung der neurogenen meningealen Extravasation, die zum Migräneschmerz führt, verantwortlich ist, wird die Bindungsaffinität eines Satzes an Verbindungen an Serotoninrezeptoren zuerst mittels Standardverfahren gemessen. Beispielsweise wird die Fähigkeit einer Verbindung an den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp zu binden, wie oben beschrieben ausgeführt. Für Ver gleichszwecke werden die Bindungsaffinitäten der Verbindungen an die 5-HT_1Dα, 5-HT_1Dβ und 5-HT_1E Rezeptoren ebenfalls wie oben beschrieben bestimmt, außer dass unterschiedliche klonierte Rezeptoren anstelle des hierin verwendeten 5-HT_1F Rezeptorklons verwendet werden. Derselbe Satz wird dann im CAMP Test getestet, um den Agonist- oder Antagonistcharakter zu bestimmen. Schließlich wird die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation, einem Funktionstest für Migräneschmerz, gemessen.
• Der in dieser Untersuchung verwendete Satz an Verbindungen repräsentiert unterschiedliche Strukturklassen an Verbindungen, die einen weiten Bereich an Affinitäten für die getesteten Serotoninrezeptoren zeigen. Zusätzlich wird gezeigt, dass der Satz an Verbindungen auch einen breiten Wirksamkeitsbereich im neuronalen Proteinextravasationstest aufweist. Der für diese Untersuchung ausgewählte Satz an Verbindungen ist im folgenden beschrieben.
• Verbindung I 2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidbutan-1,4-dioat (1 : 1) (Sumatriptansuccinat)

  
• Sumatriptansuccinat ist im Handel als Imitrex^® erhältlich oder kann wie in US 5 037 845 A vom 6. August 1991 beschrieben hergestellt werden, das hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt ist.
• Verbindung II 5-Fluor-3-(1-(2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl)-4-piperidinyl)-1H-indolhydrochlorid

  
• Verbindung III 5-Hydroxy-3-(4-piperidinyl)-1H-indoloxalat

  
• Verbindung IV 8-Chlor-2-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid

  
• Verbindung V 6-Hydroxy-3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

  
• Die Herstellung der Verbindungen II–V ist in US 5 521 196 A vom 28. Mai 1996 beschrieben, die hiermit in ihrer Gesamtheit eingeführt ist.
• Bindungstests
• Die Bindungsaffinitäten der Verbindungen für verschiedene Serotoninrezeptoren werden bestimmt, wie dies im wesentlichen oben beschrieben ist, außer dass die unterschiedlichen klonierten Rezeptoren anstelle des hierin verwendeten Klons mit dem 5-HT_1F Rezeptor verwendet werden. Die Ergebnisse dieser Bindungsexperimente sind in Tabelle I zusammengefasst.
• Tabelle I Bindung an die Serotonin (5-HT₁) Rezeptorsubtypen (K_inM)

  
• cAMP Bildung
• Wie es von R. L. Weinshank et al in WO 93/14201 A berichtet wurde, ist der 5-HT_1F Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dein 5-HT_1F Rezeptor transfiziert sind. Die Adenylatcyclaseaktivität wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird durch Serotonin erreicht. Eine E_max wird durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen Effekt und die Bestimmunung einer prozentualen Hemmung bestimmt. (N. Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R. L. Weinshank et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634 (1992)) und der hierin zitierten Referenzen.
• Messung der cAMP Bildung
• Transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[2-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und 10 μM Pargylin für 20 Minuten bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert. Die Dosis-Wirkungskurven werden dann durch die Zugabe von 6 unterschiedlichen Endkonzentrationen an Arzneimittel gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Forskolin (10 μM) ausgeführt. Anschließend werden die Zellen für weitere 10 Minuten bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert. Das Medium wird abgesaugt und die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 mM HCl gestoppt. Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort Kurve für 5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen. Die Platten werden bei 4°C für 15 Minuten gelagert und dann für 5 Minuten bei 500 x g zentrifugiert, um den Zelldebris zu pelletieren, und der Überstand wird aliquotiert und bei –20°C vor der Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmuntest gelagert (cAMP Radioimmuntestkit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die Radioaktivität wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist.
• Alle Verbindungen des Satzes werden im oben beschriebenen cAMP Test getestet und sie werden alle als Agonisten des 5-HT_1F Rezeptors befunden.
• Proteinextravasation
• Harlan Sprague-Dawley Ratten (225–325 g) oder Meerschweinchen von den Charles River Laboratories (225–325 g) werden mit Natriumpentobarbital (intraperitoneal jeweils 65 mg/kg oder 45 mg/kg) betäubt und in einen Stereotaxisrahmen (David Kopf Instruments) mit einer Einstellung des Schieberiegels bei –3,5 mm für Ratten oder – 4,0 mm für Meerschweinchen gegeben. Der sagitalen Mittellinieninzision des Fells folgend werden zwei Paare an bilateralen Löchern durch den Schädel gebohrt (G mm posterior, 2,0 und 4,0 mm lateral für Ratten und 4 mm posterior und 3,2 und 5,2 mm lateral für Meerschweinchen, wobei alle Koordinaten sich auf die Scheitelhöhe beziehen). Es werden Paare von stimulierenden Edelstahlelektroden (Rhodes Medical Systems, Inc.) durch die Löcher in beide Hemisphären bis auf eine Tiefe von 9 mm (Ratten) oder 10,5 mm (Meerschweinchen) von der Dura abgesenkt.
• Die femorale Vene wird freigelegt und eine Dosis der Testverbindung wird intravenös injiziert (1 ml/kg). Etwa sieben Minuten später wird eine 50 mg/kg Dosis Evans Blau, ein fluoreszierender Farbstoff ebenfalls intravenös injiziert. Das Evans Blau komplexiert mit Proteinen im Blut und funktioniert als Marker für die Proteinextravasation. Exakt zehn Minuten nach der Injektion der Testverbindung wird das linke trigeminale Ganglion für drei Minuten bei einer Stromstärke von 1,0 mA (5 Hz, 4 msec Dauer) mit einem Modell 273 Potentiostat/Galvanostat (EG & G Princeton Applied Research) stimuliert.
• Fünfzehn Minuten nach der Stimulierung werden die Tiere getötet und mit 20 ml Kochsalzlösung ausgeblutet. Die Oberseite des Schädels wird entfernt, um die Gewinnung der Duramembranen zu erleichtern. Die Membranproben werden von beiden Hemisphären entfernt, mit Wasser gewaschen und flach auf Mikroskopobjektträger verteilt. Einmal getrocknet werden die Gewebe mit einer 70% Glycerin/Wasser Lösung mit Deckgläschen bedeckt.
• Ein Fluoreszenzmikroskop (Zeiss), das mit einem Gittermonochromator und einem Spektrophotometer ausgestattet ist, wird zur Quantifizierung der Menge an Evans Blau Farbstoff in jeder Gewebeprobe verwendet. Eine Anregungswellenlänge von etwa 535 nm wird verwendet und es wird die Emissionsintensität bei 600 nm bestimmt. Das Mikroskop ist mit einem motorisierten Objekttisch ausgestattet und mit einem Personalcomputer verbunden. Dies erleichtert die computerkontrollierte Bewegung des Tisches bei Fluoreszenzmessungen an 25 Punkten (500 μm Schritte) auf jeder Duraprobe. Der Mittelwert und die Standardabweichung der Messungen werden vom Computer bestimmt.
• Die Extravasation, die durch die elektrische Stimulation des trigeminalen Ganglions induziert wird, ist ein ipsilateraler Effekt (das heißt tritt nur auf der Seite der Dura auf, auf der das trigeminale Ganglion stimuliert wurde). Dies erlaubt es, die andere unstimulierte Hälfte der Dura als Kontrolle zu verwenden. Es wird das Verhältnis der Menge an Extravasation in der Dura von der stimulierten Seite im Vergleich zur unstimulierten Seite errechnet. Kochsalzkontrollen ergeben ein Verhältnis von etwa 2,0 in Ratten und 1,8 in Meerschweinchen. Im Gegensatz dazu würde eine Verbindung, die die Extravasation in der Dura der stimulierten Seite verhindert, ein Verhältnis von etwa 1,0 aufweisen. Es wird eine Dosis-Antwort-Kurve erzeugt und die Dosis, die die Extravasation um 50% hemmt (HD₅₀), wird abgeschätzt. Diese Daten sind in Tabelle II gezeigt.
• Tabelle II Hemmung der Proteinextravasation (HD₅₀ mmol/k

  
• Um die Beziehung der Bindung an verschiedene Serotoninrezeptoren zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation zu bestimmen, wird die Bindungsaffinität aller Verbindungen jeweils an die S-HT_1Dα, 5-HT_1Dβ, 5-HT_1E und 5-HT_1F Rezeptoren gegen ihre HD₅₀ im Proteinextravasationsmodell aufgetragen. Es wird bei jedem Datensatz eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt und der Korrelationsfaktor R² berechnet. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
• Tabelle III Korrelationsfaktor (R²) für die spezifische 5-HT, Subtypenbindungsaffinität gegen die Hemmung der Proteinextravasation

  
• Eine ideale lineare Beziehung würde einen Korrelationsfaktor von 1,0 erzeugen, was eine Ursache-Wirkungsbeziehung zwischen den zwei Variablen anzeigt. Der experimentell bestimmte Korrelationsfaktor zwischen der Hemmung der neuronalen Proteinextravasation und der 5-HT_1F Bindungsaffinität beträgt 0,94. Diese nahezu ideale Abhängigkeit der HD₅₀ im Proteinextravasationsmodell auf die Bindungsaffinität an den 5-HT_1F Rezeptor zeigt deutlich, dass der 5-HT_1F Rezeptor die Hemmung der Proteinextravasation vermittelt, die aus der Stimulierung der trigeminalen Ganglien resultiert.
• Sumatriptan zeigt eine geringe Bioverfügbarkeit und eine relativ kurze Wirkdauer. Die Affinität für mehrere Serotoninrezeptorsubtypen führt zu unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere Vasokonstruktion, die die Brauchbarkeit bei der Behandlung von Migräne deutlich beschränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch auf mehreren Verabreichungswegen hoch bioverfügbar, einschließlich aber nicht beschränkt auf oral, bukal, intravenös, subkutan, intranasal, intraocular, transdermal, rektal und durch Inhalation. Sie zeigen ein shnelles Einsetzen und eine lange Wirkdauer, was typischerweise nur eine einzelne Dosis pro Tag erfordert, um die therapeutischen Level aufrechtzuerhalten. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Agonisten des 5-HT_1F Rezeptors sind, sind extrem niedrige Dosen erforderlich, um therapeutische Level aufrechtzuerhalten. Zusätzlich werden aufgrund der hohen Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den 5-HT_1F Rezeptor Komplikationen aufgrund von Vasokonstruktion vermieden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Proteinextravasation, falls sie vor oder nach der Stimulierung der trigeminalen Ganglien verabreicht werden, was nahgelegt, dass sie vor dem Auftreten einer Migräneattacke verabreicht werden können, um den Schmerz zu verhindern oder während einer Migräneattacke verabreicht werden, um den Scherz zu lindern.
• Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT_1F Rezeptors im allgemeinen und der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im speziellen zur Linderung von Schmerz wird durch Testen in einem Standardmodell für chronischen Schmerz gezeigt (Calvino et al., Behavioural Brain Research, 24, 11–29 (1987), Colpaert, Pain, 28, 201–222 (1987)). Beispielsweise kann ein Arthritis-ähnlicher Zustand in Ratten einige Tage nach einer einmaligen Injektion von Freundschem kompletten Adjuvas oder eines synthetischen Adjuvans, wie lipoidalem Amin (N,N-Dioctyldecyl-N',N-bis(2-hydroxyethyl)propandiamin) in Öl (Bensley und Bendele, Agents Actions 34 (1–2), 254–256 (1991), Bendele et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 260 (1), 300–305 (1992), Meacock et al., Ann. Rheum. Dis. 53 (10), 653– 658 (1994) hervorgerufen werden. Tiere, die auf diese Weise behandelt wurden, entwickeln chronish geschwollene und schmerzvolle Hinterpfoten, was zu einer erhöhten Reizbarkeit und einer verringerten Bewegung führt. Das ideale Analgetikum würde die Erkundungsaktivität von arthritischen Tieren in Richtung der von normalen Tieren ohne Erhöhung oder Verringerung dieses Verhaltens bei normalen Tieren erhöhen. Analgetische Verbindungen, beispielsweise Morphin und Citalopram verbessern das Erkundungsverhalten bei diesen Tieren (Larsen und Arnt, Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh) 57 (5), 345–351 (1985).
• Analgetischer Test
• Männliche Lewis Ratten (Harlan-Sprague Dawley, Inc. Indianapolis, IN), die etwa 225 g wiegen, werden in durchsichtigen Plastikkäfigen mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Die Ratten werden bei einem Zyklus von 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit gehalten.
• Um eine Polyarthritis zu erzeugen, injiziert man der Hälfte der Ratten subkutan an der dorsalen Basis des Schwanzes 7,5 mg/Ratte lipoidales Amin in 0,1 ml inkomplettem Freundschem Adjuvans. Diese einmalige Injektion des lipoidalen Amins führt zu einer Entzündung der Hinterpfote, die nach etwa 10 Tagen sichtbar wird. Die andere Hälfte der Ratten erhält Injektionen mit Träger. 11 Tage nach der Injektion mit lipoidalem Amin oder Träger werden die Tiere entweder oral oder subkutan mit der Testverbindung oder Wasser als Träger behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung werden die einzelnen Tiere in Aktivitätsmonitore gegeben (Omnitech Electronics, Columbus, OH), die aus einer neuen Umgebung bestehen. Die Aktivitätsmonitore haben eine "offene Feldfläche" von 42 × 42 cm und mittels Infrarotstrahlen und Photozellen wird das Erkundungsverhalten quantifiziert. Dies wird durch ein Raster an Photosensoren erreicht, das im Boden installiert ist, um die horizontale Aktivität zu messen. Ein Computer analysiert die Daten aus dem Sensorraster. Das Erkundungsverhalten wird während der ersten 5 Minuten in der Kammer quantifiziert. Der gemessene Parameter in dieser Studie ist die Gesamtstrecke, die während der Testperiode von 5 Minuten zurückgelegt wird.
• Während es möglich ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, bukkal, rektal, intranasal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
• Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
• Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 21 × 10^–4 m (200 Mesh) gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 4,2 × 10^–4 m (40 Mesh).
• Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
• Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
• Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dein unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
• Formulierungsbeispiel 1
• Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

  	Menge
  Inhaltsstoff	(mg/Kapsel)
  Verbindung von Beispiel 8	30,0
  Stärke	305,0
  Magnesiumstearat	5,0

• Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
• Formulierungsbeispiel 2
• Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

  	Menge
  Inhaltsstoff	(mg/ Tablette)
  Verbindung von Beispiel 2	25,0
  mikrokristalline Cellulose	200,0
  kolloidales Siliciumdioxid	10,0
  Stearinsäure	5,0

• Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 240 mg wiegt.
• Formulierungsbeispiel 3
• Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

  Inhaltsstoff	Menge
  Verbindung von Beispiel 4	25 mg
  Gesättigte Fettsäureglycerideauf	2 000 mg

• Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit Öffnungen von 2,5 × 10^–4 m (Nr. 60 Mesh U.S.) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
• Formulierungsbeispiel 4
• Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

  Inhaltsstoff	Menge
  Verbindung von Beispiel 19	250,0 mg
  Isotonische Kochsalzlösung	1 000 ml

• Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"). Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstiuiert werden.
• Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikelsystem des Patienen, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit eingeführt ist.
• Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimitel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
• Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dein Zustand des Patienten vorgegeben werden.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel I

   

   worin A-B für -C=CH- oder -CH-CH₂- steht, R für H, C₁-C₆ Alkyl, Benzyl oder Phenylethyl steht, X für -NR¹SO₂R², -NHC(Q)NR³R⁴, -NHC(O)OR⁵ oder -NR¹C(O)R⁶ steht, worin Q für O oder S steht, R¹ für H oder C₁-C₄ Alkyl steht, R² für C₁-C₄ Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die bestehen aus H, C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₆ Alkenyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, mit C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, substituiertes C₁-C₁ Alkylphenyl, C₁-C₄ Alkyl, das mit C₁-C₄ Alkoxycarbonyl α-substituiert ist, oder R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Piperazinring, der an der Position 4 mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, substituiertem C₁-C₆ Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, Heteroaryl und Heteroaryl-C₁-C₄-alkylen, einen Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden, R⁵ für C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₆ Alkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C₃-C₈ Cycloalkyl oder C₁-C₄ Alkyl, das mit C₁-C₄ Alkoxy ω-substituiert ist, steht, R⁶ steht für C₁-C₁₀ Alkyl, C₁-C₁₀ Alkyl, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen, Aryloxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl und Heteroaryloxy, für C₁-C₁₀ Alkenyl, C₂-C₁₀ Alkinyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C₂-C₁₀-alkylen, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, 2-Phenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, benzofusioniertes C₄-C₈ Cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylen, das mit C₃-C₆ Cycloalkyl ω-substituiert ist oder für einen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Oxazolidinyl, Dioxanyl, Pyranyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Isochinolinyl-N-oxid, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chi nolinyl-N-oxid, Benzofuranyl, Thonaphthyl und Indolyl, worin diese Heterocyclen mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und -S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht, worin substituiertes Phenyl für Phenyl steht, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₁-C₈ Alkylthio, Nitro, Cyano, Di(C₁-C₄-alkyl)amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl oder mit zwei bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, Phenyl-C₁-C₄-alkylen, das am Phenylring substituiert ist, mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Di(C₁-C₄ alkyl)amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder C₁-C₄ Alkylsulfonyl, oder mit zwei bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, Aryloxy für eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe steht, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, Heteroaryloxy für eine Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe steht, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, Heteroaryl für einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus steht, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Isochinolinyl-N-oxid, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Benzofuranyl, Thionaphthyl und Indolyl, wobei substituiertes Heteroaryl für ein Heteroaryl steht, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und -S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A-B für -CH-CH₂- steht.
3. Verbindung 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate hiervon.
4. Pharmazeutische Formulierung, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate hiervon umfaßt.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze oder Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels, das 5-HT_1F Rezeptoren bei Säugern aktiviert.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die durch 5-HT_1F vermittelte Störung Migräne ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, worin die durch 5-HT_1F vermittelte Störung chronischer Schmerz ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5, 6 oder 7, worin die Verbindung der Formel I 5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin ist.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze oder Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von Migräne bei Säugern.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder Solvaten hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Hemmung der neuronalen Proteinextravasation.