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Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische
Wirkungen, die durch mindestens sieben Rezeptorklassen vermittelt
werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT1 zu
sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser 5-HT1 Rezeptorsubtypen
exprimiert, nämlich
5-HT1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412 (1993)). Dieser 5-HT1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil,
das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren
unterscheidet.
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Moskowitz hat vorgeschlagen, dass
derzeit unbekannte Auslöser
für Schmerz
die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb
des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven
Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide
aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz
ist. Diese neurogene Entzündung
wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt,
die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dem 5-HT
1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminovaskulären Fasern
liegen (Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993)). Es wurde gezeigt,
dass Agonisten des 5-HT
1F Rezeptors die
Peptidexravasation aufgrund der Stimulierung der trigeminalen Ganglien
hemmen (Audia und Nissen,
US
5 521 196 A ).
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Die
EP 0 733 625 A beschreibt 5-substituierte
3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)- und 3-Piperidin-4-yl-1H-indole als 5-HT
1F Agonisten.
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Verbindungen, die eine Affinität für den 5-HT1F Rezeptor zeigen, liefern einen neuen Ansatz
zur Behandlung der Erkrankungen, die mit einer abnormalen serotonergen
Neurotransmission verbunden sind. Ferner sind Verbindungen, die
für den
5-HT1F Rezeptorsubtyp selektiv sind, potentiell
zur Behadlung solcher Erkrankungen brauchbar, wobei sie weniger
unerwünschte
Nebenwirkungen aufweisen.
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Die vorliegende Erfindung liefert
5-substituierte 3-(Piperidin-4-yl)- und 5-substituierte 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine
der Formel I:
worin
A-B für -C=CH-
oder -CH-CH
2- steht,
R für H, C
1-C
6 Alkyl, Benzyl
oder Phenylethyl steht,
X für
-NR
1SO
2R
2, -NHC(Q)NR
3R
4, -NHC(O)OR
5 oder
-NR
1C(O)R
6 steht,
worin
Q für
O oder S steht,
R
1 für H oder
C
1-C
4 Alkyl steht,
R
2 für
C
1-C
4 Alkyl, Phenyl
oder substituiertes Phenyl steht,
R
3 und
R
4 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, die besteht aus H, C
1-C
6 Alkyl,
C
3-C
6 Alkenyl, C
3-C
8 Cycloalkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl,
Phenyl-C
1-C
4-alkylen,
Phenyl-C
1-C
4-alkylen, das
am Phenylring substituiert ist, mit C
1-C
4 Alkyl oder C
1-C
4 Alkoxycarbonyl, substituiertes C
1-C
4 Alkylphenyl, C
1-C
4 Alkyl, das mit
C
1-C
4 Alkoxycarbonyl α-substituiert
ist, oder
R
3 und R
4 zusammengenommen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-,
Piperidin-, Piperazin- oder Piperazinring, der an der Position 4
mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht
aus C
1-C
6 Alkyl,
C
1-C
4 Alkoxy, substituiertem
C
1-C
6 Alkyl, Phenyl,
substituiertem Phenyl, Phenyl-C
1-C
4-alkylen, Phenyl-C
1-C
4-alkylen, das am Phenylring substituiert
ist, Heteroaryl und Heteroaryl-C
1-C
4-alkylen,
einen Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden,
R
5 für C
1-C
6 Alkyl, C
3-C
6 Alkenyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, C
3-C
8 Alkyl
oder C
1-C
4 Alkyl,
das mit C
1-C
4 Alkoxy ω-substituiert
ist, steht,
R
6 steht für C
1-C
10 Alkyl, C
1-C
10 Alkyl, das
mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus
der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, Halogen, Aryloxy, C
1-C
4 Alkoxycarbonyl und Heteroaryloxy, für C
2-C
10 Alkenyl, C
3-C
8 Alkinyl, C
3-C
8 Cycloalkyl,
Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C
1-C
4-alkylen, Phenyl-C
1-C
4-alkylen, das am Phenylring substituiert
ist, 2-Diphenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, benzofusioniertem C
4-C
8 Cyloalkyl, C
1-C
4 Alkylen, das
mit C
3-C
6 Cycloalkyl ω-substituiert
ist oder für
einen Heterocyclus, ausgewählt
aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Oxazolidinyl,
Dioxanyl, Pyranyl, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl,
Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl,
Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Isochinolinyl-N-oxid,
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Benzofuranyl,
Thionaphthyl und Indolyl, worin diese Heterocyclen mit bis zu drei
Substituenten substituiert sein können, unablängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht
aus Halogen, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkyl, Cyano,
Nitro, Hydroxy, -S(O)
n-(C
1-C
4 Alkyl) und S(O)
n-Phenyl,
worin n für
0, 1 oder 2 steht,
worin substituiertes Phenyl für Phenyl
steht, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der
Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Halogen, C
1-C
4 Alkyl, C
1-C
8 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio, Nitro, Cyano, Di(C
1-C
4-alkyl)amino,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C
1-C
4 Acyl, Benzoyl oder C
1-C
4 Alkylsulfonyl oder mit zwei bis drei Substituenten,
die unabhängig
ausgewäht
sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Nitro, C
1-C
4 Alkyl oder C
1-C
4 Alkoxy,
Phenyl-C
1-C
4-alkylen, das am Phenylring substituiert
ist, mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist
aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C
1-C
4 Alkyl, C
1-C
8 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio, Nitro, Cyano, Di(C
1-C
4 alkyl)amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Phenyl, C
1-C
4 Acyl,
Benzoyl oder C
1-C
4 Alkylsulfonyl, oder
mit zwei bis drei Substituenten, unablängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht
aus Halogen, Nitro, C
1-C
4 Alkyl
oder C
1-C
4 Alkoxy,
Aryloxy
für eine
Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe steht, die an ein Sauerstoffatom
gebunden ist,
Heteroaryloxy für eine Heteroaryl- oder substituierte
Heteroarylgruppe steht, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist,
Heteroaryl
für einen
aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus steht,
ausgewäht
aus Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl,
Isochinolinyl-N-oxid,
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Benzofuranyl,
Thionaphthyl und Indolyl, wobei substituiertes Heteroaryl für ein Heteroaryl
steht, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus gewählt sind
aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C
1-C
4, Alkoxy, C
1-C
4 Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)
n-(C
1-C
4 Alkyl)
und -S(O)
n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder
2 steht,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate
hiervon.
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Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische
Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger,
Verdünnungsmittel
oder Hilfsstoff enthält.
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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist
ein Verfahren zur Erhöhung
der Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors zur
Behandlung einer Vielzahl von Störungen,
die mit der verringerten Neutrotransmission von Serotonin bei Säugern in
Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression,
Migräneschmerz,
Bullimie, prämenstruelles
Syndrom oder spätes
Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Angststörung, Angstzustand,
allgemeiner Schmerz, chronischer Schmerz, posttraumatisches Syndrom,
Gedächtnisverlust,
Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen,
Impulskontrollstörungen,
Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte
Störung,
chronisches Müdigkeitssydrom,
vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen,
Autismus, Mutismus, allergische Rhinitis, Trichotillomanie, trigeminale
Neuralgie, Zahnschmerz oder Temperomandibulargelenkdysfunktionsschmerz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
auch als prophylaktische Behandlung für Migräne brauchbar. Alle diese Verfahren
verwenden eine Verbindung der Formel I.
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Die Verwendung einer Verbindung der
Formel I zur Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors
zur Hemmung der Peptidextravasation im allgemeinen oder aufgrund
der Stimmulierung der trigeminalen Ganglien im speziellen und zur
Behandlung aller oben beschriebenen Störungen sind alles Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung.
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Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die
in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen
Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "Alkyl" Gruppen, wie Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl,
Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst solche Gruppen,
wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, 2-Pentoxy,
3-Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dergleichen. Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Gruppen,
wie Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio
und dergleichen. Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst Vinyl, Alkyl,
1-Buten-4-yl, 2-Buten-4-yl, 1-Penten-5-yl, 2-Penten-5-yl, 3-Penten-5-yl,
1-Hexen-6-yl, 2-Hexen-6-yl,
3-Hexen-6-yl, 4-Hexen-6-yl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkinyl" umfasst Acetylenyl,
Propinyl, 2-Butin-4-yl,
1-Butin-4-yl, 1-Pentin-5-yl, 2-Pentin-5-yl und dergleichen. Der
Ausdruck "Acyl" umfasst beispielsweise
Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und 2-Methylpropanoyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst Gruppen,
wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl. Der Ausdruck "Phenyl(C1-C4 alkylen)" umfasst Gruppen,
wie Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl und Phenbutyl. Der Ausdruck "(C1-C4 Alkyl)sulfonyl" umfasst Methansulfonyl, Ethansulfonyl,
Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor,
Brom und Iod.
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Der Ausdruck "Heteroaryl" ist so gemeint, dass er einen aromatischen
oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus bezeichnet, wie
er im vorherigen Absatz definiert ist. Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl" ist so gemeint,
dass er einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus
bezeichnet, wie er im vorherigen Absatz definiert ist, der mit bis
zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)n-(C1-C4 Alkyl)
und -S(O)n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder
2 steht. Wenn Tautomere möglich
sind, werden alle tautomeren Formen von der vorliegenden Erfindung
umfasst. Der Ausdruck "Heteroaryl(C1-C4-alkyl)" ist so gemeint,
dass er eine verzweig te oder lineare Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, die an einer Stelle mit einem aromatischen oder benzofusionierten
aromatischen Heterocyclusrest substituiert ist. Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl(C1-C4-alkyl)" ist so gemeint,
dass er eine verzweigte oder lineare Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, die an einer Stelle mit einem aromatischen oder benzofusionierten
aromatischen Heterocyclusrest substituiert ist, der mit bis zu drei
Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die
besteht aus Halogen, C1-C4 Alkoxy,
C1-C4 Alkyl, Cyano,
Nitro, Hydroxy, -S(O)n-(C1-C4 Alkyl) und -S(O)n-Phenyl,
worin n für
0, 1 oder 2 steht.
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Der Ausdruck "Heteroxyloxy" ist so gemeint, dass er eine Heteroarylgruppe
oder eine substituierte Heteroarylgruppe bezeichnet, wie sie im
vorhergehenden Absatz definiert ist, die an ein Sauerstoffatom gebunden
ist.
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Der Ausdruck "Aryloxy" ist so gemeint, dass er eine Phenylgruppe
oder substituierte Phenylgruppe bezeichnet, die an ein Sauerstoffatom
gebunden ist.
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Der Ausdruck "4-substituiertes Piperazin" soll für einen
Piperazinring stehen, der an der Position 4 mit einem Substituenten
substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, mit C1-C4 Alkoxy substituiertem
C1-C6 Alkyl, Phenyl,
substituiertem Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkylen, Phenyl-C1-C4-alkylen, das am Phenylring substituiert
ist, Heteroaryl und Heteroaryl-C1-C4-alkylen.
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Der Ausdruck "benzofusioniertes C4-C8 Cycloalkyl" ist so gemeint, dass es eine C4-C8 Cycloalkylgruppe
bezeichnet, die an einen Phenylring fusioniert ist. Beispiele für diese
Gruppe sind unter anderem Benzocyclobutyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl
und dergleichen.
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Während
alle Verbindungen der Erfindung als 5-HT1F Agonisten
brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden
Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen.
- aa) R steht für
Wasserstoff,
- ab) R steht für
Methyl,
- ac) X steht für
-XR1SO2R2,
- ad) X steht für
-NHC(Q)NR3R4,
- ae) X steht für
-NHC(O)OR5,
- af) X steht für
-NR1C(O)R6,
- ag) Q steht für
O,
- ah) R1 steht für H,
- ai) R2 steht für Phenyl,
- aj) R3 steht für H,
- ak) R1 steht für C1-C4 Alkyl,
- al) R4 steht für Methyl,
- am) R4 steht für Phenyl,
- an) R4 steht für C3-C8 Alkenyl,
- ao) R4 steht für Allyl,
- ap) R4 steht für Phenyl, das mit Halogen monosubstituiert
ist,
- ac) R4 steht für 4-Fluorphenyl,
- ar) R4 steht für Heteroaryl,
- as) R4 steht für 4-Pyridyl,
- at) R5 steht für C1-C4 Alkyl,
- au) R5 steht für Methyl,
- av) R5 steht für Ethyl,
- aw) R5 steht für Propyl,
- ax) R6 steht für C1-C10 Alkyl,
- ay) R6 steht für C1-C4 Alkyl,
- az) R6 steht für Methyl,
- ba) R6 steht für Ethyl,
- bb) R6 steht für Propyl,
- bc) R6 steht für C3-C6 Alkenyl,
- bd) R6 steht für Allyl,
- be) R6 steht für C3-C6 Cycloalkyl,
- bf) R6 steht für Cyclopropyl,
- bg) R6 steht für Cyclobutyl,
- bd) R6 steht für Phenyl,
- be) R6 steht für Phenyl, das mit Halogen monosubstituiert
ist,
- bf) R6 steht für Phenyl, das mit Fluor monosubstituiert
ist,
- bg) R6 steht für 4-Fluorphenyl,
- bh) R6 steht für Phenyl, das mit Nitro monosubstituiert
ist,
- bi) R6 steht für Phenyl, das mit Cyano monosubstituiert
ist,
- bj) R6 steht für 4-Nitrophenyl,
- bk) R6 steht für 4-Cyanophenyl,
- bl) R6 steht für einen Heterocyclus,
- bm) R6 steht für Furyl, das wahlweise mit
C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder
Halogen substituiert ist,
- bn) R6 steht für 3-Furyl,
- bo) R6 steht für Thienyl, das wahlweise mit
Halogen, C1-C4 Alkyl
oder C1-C4 Alkoxy
substituiert ist,
- bp) R6 steht für 3-Thienyl,
- bq) R6 steht für Pyridyl, das wahlweise mit
Halogen, C1-C4 Alkyl
oder C1-C4 Alkoxy
substituiert ist,
- br) R6 steht für 4-Pyridinyl,
- bs) A-B steht für
-C=CH-;
- bt) A-B steht für
-CH-CH2-
- bu) Die Verbindung ist eine freie Base,
- bv) Die Verbindung ist ein Salz,
- bw) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
- bx) Die Verbindung ist das Fumaratsalz.
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Es ist verständlich, dass die obigen Klassen
unter Bildung von zusätzlich
bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
Abhängigkeit
ihrer Struktur und Art der Synthese und Isolierung als pharmazeutisch
annehmbares Solvat vorkommen. Diese Solvate umfassen Wasser, Methanol
und Ethanol. Solvatisierte Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
stellen eine weitere Ausführungsform
der vorliegenden Endung dar.
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Die Verbindungen der Erfindung sind
in einem Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl
an Störungen
brauchbar, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin
bei Säugern
in Verbindung gebracht wurden. Es ist bevorzugt, dass der durch
die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu behandelnde
Säuger
ein Mensch ist.
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Da die erfindungsgemäßen Verbindungen
Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach
mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch
annelunbaren Säureadditionssalzen.
Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur
typischerweise Öle
sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichten Handhabung
und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
umzuwandeln, da die letzteren bei Raumtemperatur routinemäßig fest
sind. Säuren,
die herkömmlich
zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische
Säuren,
wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
dergleichen und organische Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure,
Oxalsäure,
p-Bromphenylsulfonsäure,
Kohlensäure,
Bernsteinsäure,
Citronensäure,
Benzoesäure, Essigsäure und
dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen
sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat,
Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat,
Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat,
Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat,
Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat,
Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat,
Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat,
Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat,
Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und
dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die,
die mit Chlorwasserstoffsäure
oder Fumarsäure
gebildet werden.
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Die folgende Gruppe ist für Verbindungen
beispielhaft, die im Schutzumfang der Erfindung enthalten sind:
N-Propyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffdecanoat,
N-Butyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffacrylat,
N-(2-Methoxy)phenyl-N'-(3-(1-sek-butyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffformiat,
N-(4-Propoxy)phenyl-N'-(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffisobutyrat,
N-(2-Butoxy)phenyl-N'-(3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstofffumarat,
N-(2,3-Dibrom)phenyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffcaproat,
N-(2-Brom-3-iod)phenyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffheptanoat,
N-(3-Phenylpropyl)-N'-(3-(1-sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffpropiolat,
N-(4-Trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(1-neopentyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo
[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffoxalat,
N-(4-Phenyl)phenyl-N'-(3-(1-pentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)thioharnstoffmalonat,
N-Hexyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsuccinat,
N-(2-Buten-4-yl)-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsuberat,
N-(3-Hexen-6-yl)-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsebacat,
N-Cyclopropyl-N'-(3-(1-hexyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstofffumarat,
N-Cyclopentyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffmaleat,
N-Cyclooctyl-N'-(3-(1-tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffmalonat,
N-(2-Chlor)phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffmandelat,
N-(3-Phenyl)phenyl-N'-(3-(1-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffbutin-1,4-dioat,
N-(2-Ethoxy)phenyl-N'-(3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffhexin-1,6-dioat,
N-(4-Isopropoxy)phenyl-N'-(3-(1-isobutylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffbenzoat,
N-(2-Formyl)phenyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
4-chlorbenzoat,
N-(3-Propanoyl)phenyl-N'-(3-(1-pentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
2-methylbenzoat,
N-(3-Ethylthio)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
2,4-dinitrobenzoat,
N-(3-Isopropylthio)phenyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff-3-hydroxybenzoat,
N-(2-Methyl)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
4-methoxybenzoat,
N-(3-Isopropyl)phenyl-N'-(3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffphthalat,
N-(2-Ethoxycarbonyl)phenyl-N'-(3-(1-(tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoffsulfonat,
N-(2-Butoxycarbonyl)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
N-(3,4-Difluor)phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
N-(3-Chlor-4-brom)phenyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
N-(3-Phenylpropyl)-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
N-Ethyl-N-phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
N-Isopropyl-N-phenyl-N'-(3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
N-Ethyl-N-methyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
N-Methyl-N-isopropyl-N'-(3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff
N,N-Diisopropyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)harnstoff,
5-Butoxycarbonylamino-3-(1-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Buten-4-yloxy)carbonylamino-3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Penten-5-yloxy)carbonylamino-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-Chlorphenoxy)carbonylamino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Methoxyphenoxy)carbonylamino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridincitrat,
5-(3-Butoxyphenoxy)carbonylamino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-Cyclopropoxycarbonylamino-3-(1-tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-Cyclohexyloxycarbonylamino-3-(1-isobutyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-Cyclooctyloxycarbonylamino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(Propoxyethoxy)carbonylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(4-Methoxybutoxy)carbonylamino-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(Propanoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinmandelat,
5-(2-Methylpropanoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Methyl-4-butin-1-oyl)amino-3-(1-tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Methylbutanoyl)-N-methylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinphenylacetat,
5-(Hex-3-enoyl)amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(Cyclohexanacetyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(Cycloheptylcarbonyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinphenylpropionat,
5-(4-Phenylbutanoyl)amino-3-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinphenylbutyrat,
5-(5-Phenyloxypentanoyl)amino-3-(1-neopentyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridincitrat,
5-(5-Methoxypentanoyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinlactat,
5-((3-Propoxycarbonyl)propanoyl)amino-3-(1-isobutylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-((5-Methoxycarbonyl)pentanoyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]-pyridin-β-hydroxybutyrat,
5-(Benzoyl-N-ethyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinglycolat,
5-Benzoylamino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridintartrat,
5-Benzoylamino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-Benzoylamino-3-(1-tert-butyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinhydrochlorid,
5-(4-Fluorbenzoyl)amino-3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(4-(Formyl)benzoyl)amino-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-(Butanoyl)benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-(Butanoyl)benzoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Benzoyl)benzoyl)amino-3-(1-pentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-(Methansulfonyl)benzoyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-Phenylbenzoyl)amino-3-(1-(tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2,3-Dibrom)benzoyl-N-isopropylamino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Brom-3-iod)benzoylamino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Thiophencarbonyl)-N-butylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-(tert-butyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-Thiophencarbonyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Furoyl)amino-3-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Furoyl)amino-3-(1-buty1-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Furoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-Furoyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Pyridincarbonyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Chlor-4-pyridincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-Pyrrolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Oxazolcarbonyl)amino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Methyl-4-oxazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(4-Pyrazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(5-Isoxazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(3-Imidazolcarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Methoxy-4-pyrimidincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Chinolincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
5-(2-Cyano-5-chinolincarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin,
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Die Verbindungen der Erfindung werden
durch die Umsetzung von 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridinen der Formel
II mit einem geeigneten Elektrophil durch in der Technik gut bekannte
Verfahren herge stellt. Die Chemie ist in Syntheseschema I beschrieben,
worin R' für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Benzyl
oder Phenylethyl steht und A-B und R1 bis
R6 wie vorher definiert sind.
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Die Verbindungen der Erfindung, worin
X für -R1SO2R2 steht,
können
durch die Umsetzung eines 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid oder -anhydrid unter Bildung
des entsprechenden Sulfonamids hergestellt werden. Eine Lösung des
5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins in einem geeigneten Lösemittel,
wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Dimethylformamid
wird bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa
0°C mit
einem im Handel erhältlichen
R2-Sulfonylhalogenid oder R2-Sulfonsäureanhydrid
in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Triethylamin
umgesetzt. Das entstehende Sulfonamid wird durch normale extraktive
Aufarbeitung isoliert und das Produkt wird durch Chromatographie
oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel
gereinigt. Der Fachmann erkennt, dass bei einer Verwendung von Pyridin
als Lösemittel
keine zusätzliche
Base erforderlich ist.
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Die Verbindungen der Erfindung, worin
X für -NHC(Q)NR3R4 steht, werden
durch die Behandlung einer Lösung
des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins in einem geeigneten
Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform oder Dichlormethan
mit einem geeigneten Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid
oder Carbamoylbromid hergestellt. Geeignete Carbamoylchloride sind
durch die Behandlung eines Amins der Formel HNR3R4 mit Phosgen erhältlich. Wenn ein Carbamoylchlorid
oder Carbamoylbromid verwendet wird, werden die Umsetzungen in Gegenwart
einer geeigneten Base ausgeführt.
Geeignete Basen umfassen Amine, die typischerweise als Säurefänger verwendet
werden, wie Pyridin oder Triethylamin oder im Handel erhältliche
Polymergebundene Basen, wie Polyvinylpyridin. Erforderlichenfalls
wird ein Überschuss
an Isocyanat, Isothiocyanat, Carbunoylchlorid oder Carbamoylbromid
verwendet, um eine vollständige
Umsetzung des Ausgangsamins sicherzustellen. Die Reaktionen werden
etwa bei Umgebungstemperatur bis etwa 80°C für etwa 3 Stunden bis etwa 3
Tage ausgeführt.
Typischerweise kann das Produkt durch Waschen des Reaktionsgemisches
mit Wasser und einem Konzentrieren der verbleibenden organischen
Anteile unter verringertem Druck isoliert werden. Wenn ein Überschuss
an Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid
verwendet wurde, kann jedoch ein polymergebundenes primäres oder
sekundäres
Amin, wie ein aminomethyliertes Polystyrol bequemerweise zugegeben
werden, um mit dem überschüssigen Reagenz
zu reagieren. Die Isolierung der Produkte aus den Umsetzungen, bei
denen ein polymergebundenes Reagenz verwendet wurde, wird stark
vereinfacht und erfordert nur die Filtration des Reaktionsgemisches
und die anschließende
Konzentrierung des Filtrats unter verringertem Druck. Das Produkt
aus diesen Umsetzungen kann chromatographisch gereinigt werden oder
erforderlichenfalls aus einem geeigneten Lösemittel umkristallisiert werden.
Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Harnstoffe
sind, durch die Behandlung mit [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid]
(Lawessons Reagenz) oder Phosphorpentasulfid in den entsprechenden
Thioharnstoff umgewandelt werden können.
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Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X für -NHC(O)OR5 steht, werden durch Umsetzung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo-[3,2-b]pyridins
mit eines geeignet substituierten Chlorformiat in Gegenwart eines
geeigneten Amins unter den im vorliergehenden Absatz beschriebenen
Bedingungen hergestellt. Ähnlich
werden Verbindungen der Erfindung, worin X für -NR1C(O)R6 steht, durch die Umsetzung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo-[3,2-b]pyridins
mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid,
-bromid oder -anhydrid wahlweise in Gegenwart eines Acylierungskatalysators
hergestellt, wie Dimethylaminopyridin in Gegenwart einer geeigneten
Base, wie sie oben beschrieben sind. Alternativ dazu kann die Umsetzung
in Pyridin ausgeführt werden,
das als Lösemittel
und Base dient. Unter bestimmten Umständen kann die Diacylierung
des 5-Aminorests auftreten. Die Behandlung des diacylierten Produkts
mit Chlorwasserstoffsäure
bei Raumtemperatur liefert monoacylierte Produkte der vorliegenden
Erfindung.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X für -NR1C(O)R6 steht, können auch
durch die Umsetzung des 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo-[3,2-b]pyridins
mit einer geeigneten Carbonsäure
in Gegenwart von typischen Peptidkupplungsreagenzien hergestellt
werden, wie N,N'-Carbonyldiimidazol
(CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(EDC). Eine polymergeträgerte
Form von EDC wurde beschrieben (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685
(1993)) und ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
sehr brauchbar. Das Produkt aus diesen Reaktionen kann wie oben
beschrieben gereinigt werden.
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Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen,
worin R für
Wasserstoff steht, durch die Entfernung der geeigneten R' Substituenten hergestellt
werden können.
Wenn R' für Benzyl
steht, kann es beispielsweise durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Wenn R' für C1-C4 Alkoxycarbonyl
steht, kann es durch Hydrolyse entfernt werden. Ein besonders brauchbarer
Rest für
diese Zwecke ist der tert-Butoxycarbonylrest, der durch die Behandlung
mit Trifluoressigsäure
bei Raumtemperatur entfernt werden kann.
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Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
erforderlichen 5-Amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine
(II) und 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridine (III)
sind neu und stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung dar. Die 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)- und 5-Amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine,
worin R1 für H steht, können wie
in Syntheseschema II beschrieben hergestellt werden, worin R und
R' wie vorher definiert
sind.
-
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Das Ausgangsmaterial 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin
(a) kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt
werden, beispielsweise durch das Verfahren von Parker und Shive
(Journal of the American Chemical Society, 69, 63–67 (1947)).
Das 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin kann entweder mit Dimethylformamiddimethylacetal
in Dimethylformamid oder Trisdimethylaminomethan in Toluol bei erhöhter Temperatur unter
Bildung des Iminoenamins (b) umgesetzt werden. Das Iminoenamin (b)
wird dann in einem Niederalkanol, typischerweise Ethanol, oder einem
Gemisch des Niederalkanols und Tetrahydrofuran über Raney Nickel oder einem
Edelmetallkatalysator, typischerweise entweder Platin oder Palladium
auf Kohle, unter Bildung des 5-substituierten Pyrrolo[3,2-b]pyridins (c) hydriert.
Dieses 5-substituierte Pyrrolo[3,2-b]pyridin wird dann mit einem
4-Piperidon in einem Niederalkanol, typischerweise Methanol oder
Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Base, typischerweise Kalium- oder Natriumhydroxid
bei Rückfluss
unter Bildung des entsprechenden 5-Amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
(II) kondensiert. Das Produkt kann durch Filtration oder erforderlichenfalls
durch extraktive Aufarbeitung isoliert werden oder kann direkt den
in Syntheseschema I beschriebenen Verfahren unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen
unterzogen werden.
-
Die Verbindungen der Formel II sind
auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel
III brauchbar. Typischerweise wird die Umwandlung unter Standardhydrierbedingungen
erreicht, beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung des
Substrats in einem Niederalkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol,
oder einem Gemisch des Niederalkanols und des Tetrahydrofurans in
Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, typischerweise entweder
Platin oder Palladium auf Kohle.
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Die Verbindungen der Formeln II und
III, worin R1 für Niederalkyl steht, werden
durch Funktionalisierung des Aminorests durch eine Acylierung/Reduktion
oder reduktive Alkylierung hergestellt. Diese Chemie ist in Syntheseschema
III erläutert,
worin M für
Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht, LG
für Chlor
oder Brom steht, R1' für C1-C4 Alkyl steht und A-B und R' wie oben definiert
sind.
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Eine Lösung des 5-Aminopyrrolo[3,2-b]pyridins
in einem geeigneten Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether bei einer Temperatur
von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 0°C wird mit einer Verbindung
der Struktur M-C(O)-LG in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin
oder Triethylamin, umgesetzt. Dieses acylierte Produkt wird dann
in einem geeigneten Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von
etwa Umgebungstemperatur bis etwa 0°C gelöst und mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel,
wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, behandelt. Die Reaktion
wird für
1 bis 24 Stunden gerührt
und wird dann mit einer wässrigen
Lösung
des Natriumsulfats behandelt. Die entstehende Suspension wird filtriert
und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung des
gewünschten
Produkts konzentriert.
-
Alternativ dazu wird eine Lösung eines
5-Aminopyrrolo[3,2-b]pyridins in einem Lösemittel, das zur azeotropen
Entfernung von Wasser geeignet ist, wie Toluol, Benzol oder Cyclohexan,
unter Rückfluss
mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, wie Formaldehyd, Acetaldehyd,
Propanal, Butanal oder Aceton in Gegenwart von 0,1 bis 10% einer
Protonenquelle, wie p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Wenn die Umsetzung
vollständig ist,
werden die flüchtigen
Anteile unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
wird in einem Alkanol rückgelöst, wie
Methanol oder Ethanol. Diese Lösung
wird dann Hydrierungsbedingungen unterzogen oder wird mit einem
geeigne ten Hydridreduktionsmittel behandelt, wie Natriumborhydrid
oder vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart einer wasserfreien
Säure,
wie Chlorwasserstoff Das Produkt wird durch eine normale extraktive
Aufarbeitung isoliert.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X für -NHSO2R2 und -NHCOR6 steht, können alternativ dazu durch
das in Syntheseschema IV beschriebene Verfahren hergestellt werden,
worin Y für
-NHSO2R2 oder -NHCOR6 steht und R, R2 und
R6 wie vorher beschrieben sind.
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Das Ausgangsmaterial 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin
(a) wird entweder mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid
acyliert oder mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid oder -anhydrid
unter den für
das Syntheseschema I beschriebenen Bedingungen unter Bildung der
entsprechenden Verbindung (d) umgesetzt. Diese Verbindung wird Standardaminoxidationsbedingungen,
beispielsweise Peressigsäure
in Essigsäu re,
unter Bildung des entsprechenden N-Oxids (e) unterzogen. Dieses
N-Oxid wird dann einer Enaminbildungs-, Hydrierungs- und Kondensationssequenz
unterzogen, die für
das Syntheseschema II beschrieben ist, um die gewünschten
Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Der Fachmann erkennt, dass
diese alternative Route nur auf die R2 und
R6 Substituenten anwendbar ist, die gegenüber den
verschiedenen verwendeten Reaktionsbedingungen stabil sind. Die
Verbindungen der Formel IV sind neu und stellen eine weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung dar.
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Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen
sind, während
sie selbst als 5HT1F Agonisten brauchbar sind,
brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von deren erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die efindungsgemäßen Verbindungen,
worin X für
-NHC(O)OR5 oder -NR1C(O)R6 steht, können beispielsweise entweder
einer Hydrolyse mit Säure
oder Base unter Bildung der entsprechenden 5-Amino-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridine
unterzogen werden. Dieses Amin kann dann einer der für das Reaktionsschema
I beschriebenen Reaktionsbedingungen unterzogen werden, um andere
Verbindungen der Erfindung herzustellen. Ferner erkennt der Fachmann,
dass diese Reaktionen in jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden
können. Beispielsweise
kann der 5-Aminosubstituent
vor oder nach der Hydrierung des 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-ylrests
modifiziert werden, falls dies bequem oder erwünscht ist. Diese Variationen
sind in den folgenden Beispielen ersichtlich.
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Präparation I
-
5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Herstellung von Iminoenamin
(b)
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Eine Lösung aus 3,0 g (19,6 mmol)
an 2-Methyl-3-nitro-6-aminopyridin und 13,0 ml (98,0 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal
in 13 ml Dimethylformamid wird bei 110°C für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf Raumtemperatur gekühlt
und die flüchtigen
Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt. Das übrige Dimethylformamid
wird durch azeotrope Destillation mit Toluol unter Bildung von 5,0
g (97%) der gewünschten
Verbindung als roter Feststoffentfernt. Es werden 2,3 g dieses Materials
aus Benzol unter Bildung von 1,79 g der gewünschten Verbindung in zwei
Kristallisaten umkristallisiert.
Smp. 158,7–159,4°C.
MS (m/e): 263 (M+)
Berechnet für C12H17N5O2:
Theorie: C 54,74, H 6,51, N 26,60. Gefunden: C 54,78, H 6,59, N
26,85.
-
Hydrierung
-
Eine Aufschlämmung aus Raney-Nickel in Ethanol
wird zu einer Lösung
aus 2,0 g (7,6 mmol) Iminoenamin (b) in 80 ml Tetrahydrofuran :
Ethanol (1 : 1) gegeben. Dieses Gemisch wird dann bei Raumtemperatur mit
einem anfänglichen
Wasserstoffdruck von 2,75 bar (40 psi) für 18 Stunden hydriert. Die
Reaktion ist nicht vollständig,
so dass das Reaktionsgemisch filtriert wird und das Filtrat unter
verringertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird in 80 ml Tetrahydrofuran
: Ethanol (1 : 1) rückgelöst und eine
neue Menge an Raney-Nickel wird zugegeben. Die vorherigen Hydrierungsbedingungen
werden für
24 Stunden wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch ein
Celitebett filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,6 g eines braunen Rückstands
konzentriert. Der Rückstand
wird einer Chromatographie auf einem Aceton gewaschenen Silicagel
unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat (5–20% Methanol),
das 1% Ammoniumhydroxid enthält,
unterzogen.
-
Die Chromatographie ergibt 0,947
g (66%) an 5-substituiertem Pyrrolo[3,2-b]pyridin (c) und 0,233
g (23%) an 5-Aminopyrrolo[3,2-b]pyridin.
Eine 100 mg Probe des Vorhergehenden wird aus Ethylacetat unter
Bildung von 73 mg einer analytischen Probe kristallisiert.
Smp.
= 186,8–188,6°C
Berechnet
für C10H12N4:
Theorie: C 63,81, H 6,43, N 29,76. Gefunden. C 63,72, H 6,37, N
29,82.
-
Kondensation mit 1-Methyl-4-piperidon
-
Eine Lösung aus 0,70 g (3,7 mmol)
des 5-substituierten Pyrrolo[3,2-b]pyridin (c), 0,73 mg (13,0 mmol) Kaliumhydroxid
und 0,59 ml (4,8 mmol) 1-Methyl-4-piperidon in 25 ml Methanol werden
für 36
Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringerten Druck
konzentriert und der Rückstand wird
zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden
getrennt und die wässrige
Phase wird gut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit gesättigtem,
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem
Gradienten aus Dichlormethan (5–20%
Methanol) eluiert wird, worin 1% Ammoniumhydroxid enthalten ist.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 1,0 g eines orangen kristallinen
Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril unter
Bildung von 0,52 g (62%) an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
kristallisiert.
Smp. 198,6–201,5°C (Zers.)
MS
(m/e): 228 (M+).
Berechnet für C13H16N4:
Theorie: C 68,40, H 7,06, N 24,54. Gefunden: C 68,22, H 6,97, N
24,64.
-
Präparation II
-
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ein Gemisch aus 0,55 g (2,4 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b-]pyridin und 0,1
g an 10% Palladium auf Kohle in 25 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur
für 18
Stunden bei einem anfänglichen
Wasserstoffdruck von 4,2 × 105 Pa (60 psi) hydriert. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter
Bildung von 0,29 g (52%) der gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
Präparation III
-
5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,75 g (3,98 mmol)
an 5-substituiertem Pyrrolo[3,2-b]pyridin (c) und 1,6 g (7,96 mmol) an
1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon werden 1,07 g (86%) der Titelverbindung
als gelber Schaum im wesentlichen durch das Verfahren von Präparation
I hergestellt.
MS (m/e): 314 (M+)
Berechnet
für C17H22N4O2: Theorie: C 64,95, H 7,05, N 17,82. Gefunden:
C 64,73, H 7,09, N 17,92.
-
Präparation IV
-
5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 1,07 g (3,4 mmol) an
5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
werden 0,89 g (83%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das
Verfahren von Präparation
II hergestellt.
MS (m/e): 316 (M+)
-
Beispiel 1
-
5-(N-Acetylamino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Herstellung des Acetamids
(d), R6 = CH3
-
Ein Gemisch aus 21,8 g (142,4 mmol)
an 2-Methyl-3-nitro-aminopyridin und 28 ml (298,9 mmol) Essigsäureanyhdrid
wird bei 120°C
für 1,5
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck
konzentriert und der Rückstand
wird in Wasser für
18 Stunden aufgeschlämmt.
Die Aufschlämmung
wird filtriert und der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 2 Stunden
getrocknet. Der restliche Feststoff wird aus Methanol unter Bildung
von 23,5 g (85%) der gewünschten
Verbindung als braune Nadeln in zwei Kristallisaten umkristallisiert.
-
Herstellung des N-Oxids
(e), R6 = CH3
-
Eine Lösung aus 14 ml (66,2 mmol)
Peressigsäure
(4,8 M) in wässriger
Essigsäure
wird tropfenweise zu einer Suspension aus 11,8 g (60,2 mmol) des
Acetamids (e) in 30 ml Essigsäure
gegeben Das Gemisch wird bei 25°C
für 2 Stunden
gerührt
und dann stufenweise auf 60°C
erwärmt
und bei dieser Temperatur für
18 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem
Druck konzentriert und der Rückstand
wird in 200 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wird abgekühlt und
der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und dann unter Vakuum
unter Bildung von 11,07 g (87%) der gewünschten Verbindung getrocknet.
-
Herstellung des Enamins
(f), R6 = CH3
-
Ein Gemisch aus 11,1 g (52,6 mmol)
an N-Oxid (e) und 7,7 ml (57,8 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal
in 25 ml Dimethylformamid wird bei 90°C für 4 Stunden erhitzt. Die flüchtigen
Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt und das restliche
Dimethylformamid wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt.
Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten
aus Dichlormethan (1–5%
Methanol) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden
vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,15 g
(65%) der gewünschten
Verbindung als roter Feststoff konzentriert.
-
Herstellung von 5-(N-Acetylamino)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ein Gemisch aus 9,3 g (34,9 mmol)
des Enamins (f) und 4 g Palladium auf Kohle in 1 l Tetrahydrofuran Ethanol
(1 : 1) wird bei 60°C
unter einem Ballondruck für
44 Stunden hydriert. Bei diesem Punkt wird die Reaktion filtriert
und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der
Rückstand
wird in 700 ml Tetrahydrofuran Ethanol (1 : 1) rückgelöst, 4 g Palladium auf Kohle
werden zugegeben und das Gemisch wird wieder bei 60°C unter einem
Ballondruck hydriert. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch
durch Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat (5– 20% Methanol)
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden ver einigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 4,99 g (81%) des gewünschten
Produkts als elfenbeinfarbener Feststoff konzentriert.
-
Kondensation mit 1-Methyl-4-piperidon
-
Eine Lösung aus 0,477 g (2,7 mmol)
des 5-(N-Acetylamino)pyrrolo[3,2-b]pyridins, 0,54 mg (9,5 mmol) Kaliumhydroxid
und 0,43 ml (3,5 mmol) an 1-Methyl-4-piperidon in 15 ml Methanol
wird am Rückfluß für 18 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck
konzentriert und der Rückstand wird
in Pyridin gelöst.
Zu dieser Lösung
werden 0,20 ml (2,2 mmol) Essigsäureanhydrid
gegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Dieses
Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Der
Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten
aus Ethylacetat (2–40%
Methanol) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden
vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,43 g
(59%) an 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
als elfenbeinfarbener Schaum konzentriert. Eine Portion wird aus
Methanol / Ethylacetat unter Bildung einer analytischen Probe umkristallisiert.
Smp.
= 191,5–193,0°C. (Zers.).
MS
(m/e): 270 (M+)
-
Beispiel 2
-
5-(N-Acetylamino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ein Gemisch aus 0,30 g (1,1 mmol)
an 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,05 g an 10% Palladium auf Kohle in 15 ml Ethanol wird bei
Raumtemperatur für
18 Stunden bei einem anfänglichen
Wasserstoffdruck von 3,5 × 105 Pa (50 psi) hydriert. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Ethylacetat, das 20% Methanol und 2% Ammoniumhzdroxid
enthält
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der
Titelverbindung konzentriert.
Smp. = 196–197,5°C (Zers.).
MS (m/e): 272
(M+).
-
Beispiel 3
-
Alternative Herstellung
von 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
-
Ein Gemisch aus 2,5 g (9,2 mmol)
an 5-(N-Acetylamino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in
40 ml an 2 N Chlorwasserstoffsäure
wird am Rückfluss
für 1 Stunde
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, unter
verringertem Druck konzentriert, mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid basisch (pH
~11) gemacht, unter verringertem Druck konzentriert und mit 3 :
1 Chloroform : Isopropanol gut extrahiert. Die organischen Extrakte
werden vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,98 g (93%) der Titelverbindung als brauner Feststoff konzentriert.
MS
(m/e): 230 (M+).
Berechnet für C13H18N4:
Theorie: C 67,80, H 7,88, N 24,33. Gefunden: C 67,62, H 7,57, N
24,54.
-
Beispiel 4
-
5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Eine Lösung aus 0,300 g (1,30 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 40 ml
Pyridin wird auf 50°C
erhitzt. Zu dieser Lösung
werden 0,13 ml (1,43 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid gegeben und
das Reaktionsgemisch wird für
1,5 Stunden gerührt.
Zusätzliche
0,10 ml Cyclopropancarbonylchlorid werden zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird für
eine weitere Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 1,0 ml Wasser behandelt und dann unter
verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 3 : 1 Chloroform
Isopropanol verdünnt
und die Lösung
wird nacheinander mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumhydroxid und
gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten von Dichlormethan (5–10% Methanol),
das 1% Ammoniumhydroxid enthält,
einer Radialchromatographie (Silicagel, 1 mm) unterzogen. Die das
Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird aus Ethanol/Wasser unter Bildung von 0,22 g (55,9%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff umkristallisiert.
MS (m/e): 298
(M+).
Berechnet für C17H22N4O-0,1 H2O: Theorie: C 68,01, H 7,45, N 18,66. Gefunden:
C 68,08, H 7,52, N 18,42.
-
Beispiel 5
-
5-(N-[Cyclobutancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,25 g (1,08 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,136
g (1,19 mmol) Cyclobutancarbonylchlorid werden 0,17 g (50,8%) der
Titelverbindung in wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp. = 104°C.
MS (m/e): 312 (M+).
Berechnet für C18H24N4O: Theorie: C
69,20, H 7,74, N 17,93. Gefunden: C 69,38, H 7,85, N 17,85.
-
Beispiel 6
-
5-(N-[Cyclopentancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,080 g (0,348 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093
ml (0,766 mmol) Cyclopentancarbonylchlorid werden 0,095 g (84%)
der Titelverbindung als amorpher Feststoff im wesentlichen durch
das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 119,3–120,9°C.
MS
(m/e): 326 (M+).
-
Beispiel 7
-
5-(N-[Cyclohexancarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
-
Eine Lösung aus 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 1,0
ml Pyridin wird auf 50°C
erhitzt. Zu dieser Lösung
werden dann 0,0064 ml (0,048 mmol) Cyclohexancarbonylchlorid gegeben
und das Reaktionsgemisch wird für
1 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und eine Lösung
des Rückstands
in Methanol wird über
eine VARIAN BOND ELUT SCX® (Varian, Harbor City,
CA, USA) Ionenaustauschsäule
gegeben, die mit 10% Essigsäure
in Methanol voraktiviert worden war. Die Säule wird sorgfältig mit
Methanol gewaschen und dann wird das gewünschte Produkt mit 2 M Ammoniak
in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltendeh Fraktionen werden
vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,013 g
(87,2%) der Titelverbindung konzentriert.
MS (m/e): 341 (M
+ 1).
-
Beispiel 8
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 2,0 g (8,7 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,91 ml
(10,4 mmol) Propionylchlorid werden 2,58 g der Titelverbindung als
roher brauner Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt. Der Rückstand
wird unter Elution mit Dichlormethan, das 10 % Methanol und 1% Ammoniumhydroxid
enthält,
einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Dieser Rückstand
wird aus Ethanol : Wasser unter Bildung von 1,74 g (70%) der Titelverbindung
in zwei Kristallisaten kristallisiert.
Smp. = 98,9–101°C.
MS
(m/e): 286 (M+).
Berechnet für C16H22N4O:
Theorie: C 67,11, H 7,74, N 19,56. Gefunden: C 66,97, H 7,59, N
19,47.
-
Beispiel 9
-
5-(N-[Butyryl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,30 g (1,3 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,165
ml (1,56 mmol) Butyrylchlorid werden 0,22 g der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Der Rückstand wird aus Ethanol :
Wasser unter Bildung des Materials für die Analyse kristallisiert.
MS
(m/e): 300 (M+).
Berechnet für C17H24N4O:
Theorie: C 67,97, H 8,05, N 18,65. Gefunden: C 67,38, H 7,79, N
18,32.
-
Beispiel 10
-
5-(N-[Pentanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,01 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0066
ml (0,048 mmol) Pentanoylchlorid werden 0,013 g (91%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 315 (M + 1).
-
Beispiel 11
-
5-(N-[Hexanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,01 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0077
ml (0,048 mmol) Hexanoylchlorid werden 0,012 g (84%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 329 (M + 1).
-
Beispiel 12
-
5-(N-[Octanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,01 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,01
ml (0,057 mmol) Octanoylchlorid werden 0,013 g (83%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 357 (M + 1).
-
Beispiel 13
-
5-(N-[2-Methylpropanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,35 g (0,154 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,20
ml (0,193 mmol) 2-Methylpropanoylchlorid werden 0,35 g (75%) der
Titelverbindung in wesentlichen durch das in Beispiel 8 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 300 (M + 1).
-
Beispiel 14
-
5-(N-[3-Methylbutanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,048
mmol 3-Methylbutanoylchlorid werden 0,008 g (60%) der Titelverbindung
in wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 315 (M + 1).
-
Beispiel 15
-
5-(N-[2,2-Dimethylpropanoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,067
ml (0,048 mmol) 2-2-Dimethylpropanoylchlorid werden 0,0067 g (48%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 315 (M+).
-
Beispiel 16
-
5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Zu einer Lösung aus 0,100 g (0,43 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 3
ml an 50% wässrigem
Tetrahydrofuran werden 0,43 ml (0,86 mmol) an 2 N Natriumhydroxid
gefolgt vom 0,065 ml (0,56 mmol) Benzoylchlorid gegeben und das
entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 4 Stunden wird
das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und 2 N Natriumhydroxid
aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan
gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan (2–10% Methanol),
das 1% Ammoniumhydroxid enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,095 g (66%) der Titelverbindung konzentriert. Eine Portion
wird aus Ethanol / Wasser unter Bildung einer analytischen Probe
umkristallisiert.
Smp. = 110,7–113,6°C.
MS (m/e): 334 (M+).
Berechnet für C20H22N4O: Theorie: C
71,83, H 6,63, N 16,75. Gefunden: C 72,05, H 6,47, N 16,66.
-
Beispiel 17
-
5-(N-[2-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093
ml (0,776 mmol) 2-Fluorbenzoylchlorid werden 0,106 g (82%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel
16 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp. = 125–126°C.
MS
(m/e): 352 (M+).
Berechnet für C20H21N4OF:
Theorie: C 68,16, H 6,01, N 15,90. Gefunden: C 68,44, H 6,07, N
15,97.
-
Beispiel 18
-
5-(N-[3-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093
ml (0,776 mmol) 3-Fluorbenzoylchlorid werden 0,100 g (77,5%) der
Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen durch
das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 129–130°C.
MS
(m/e): 352 (M+).
-
Beispiel 19
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Eine Lösung aus 1,00 g (4,3 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin in 85
ml Pyridin wird auf 55°C
erhitzt. Zu dieser Lösung
werden 0,57 ml (4,8 mmol) an 4-Fluorbenzoylchlorid gegeben und das
entstehende Gemisch wird für
30 Minuten gerührt,
wonach weitere 0,10 ml an 4-Fluorbenzoylchlorid zugegeben werden.
Nach dem Rühren
für weitere
10 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird mit 50 ml kaltem 1 N Natriumhydroxid gefolgt von 100 ml Dichlormethan
behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 50 ml
Dichlormethan gefolgt von 3 × 50
ml 3 : 1 Chloroform : Isopropanol extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Dichlormethan, das 10–20% Methanol und 1% Ammoniumhydroxid
enthält,
einer Radialchromatographie (4 mm Silicagelplatte) unterzogen. Die
das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird aus wässrigem
Ethanol unter Bildung von 1,32 g (87%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbene
Kristalle kristallisiert.
MS (m/e) : 352 (M+)
Berechnet
für C20H21N4OF:
Theorie: C 68,16, H 6,01, N 15,90. Gefunden. C 68,01, H 5,96, N
15,88.
-
Beispiel 20
-
5-(N-[3-Chorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,099
ml (0,776 mmol) 3-Chlorbenzoylchlorid werden 0,109 g (80,1%) der
Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel
16 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp. = 110–111°C.
MS
(m/e): 368 (M+).
-
Beispiel 21
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5-(N-[4-Brombenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,090 g (0,39 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,128
g (0,59 mmol) 4-Brombenzoylchlorid werden 0,053 g (23%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Berechnet für C20H21N4OBr: Theorie:
C 58,12, H 5,12, N 13,56. Gefunden: C 58,41, H 5,04, N 13,74.
-
Beispiel 22
-
5-(N-[4-Iodbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,090 g (0,39 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,157
g (0,59 mmol) 4-Iodbenzoylchlorid werden 0,035 g (19%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Berechnet für C20H21N4OI: Theorie:
C 52,19, H 4,60, N 12,17. Gefunden: C 52,39, H 4,79, N 12,35.
-
Beispiel 23
-
5-(N-[4-Cyanobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,100 g (0,43 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,093
g (0,56 mmol) 4-Cyanobenzoylchlorid werden 0,068 g (44%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp = 129,2–133,6°C
MS (m/e): 359 (M+).
Berechnet für C21H21N5O: Theorie: C
70,18, H 5,89, N 19,48. Gefunden: C 70,43, H 5,85, N 19,61.
-
Beispiel 24
-
5-(N-[Nitrobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,100 g (0,43 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,103
g (0,56 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden 0,058 g (36%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp. = 235,8–238,0°C (Zers.)
MS (m/e): 379
(M+).
Berechnet für C20H25N5O3:
Theorie: C 63,31, H 5,58, N 18,46. Gefunden: C 63,12, H 5,83, N
18,61.
-
Beispiel 25
-
5-(N-[2,4-Dichlorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,085 g (0,369 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,108
ml (0,776 mmol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid werden 0,108 g (72,7%)
der Titelverbindung als amorpher Feststoff durch das in Beispiel
16 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp. = 151–152°C
MS
(m/e): 402 (M+).
Berechnet für C20H20N4OCl2: Theorie: C 59,56, H 5,00, N 13,89. Gefunden:
C 59,69, H 5,10, N 14,15.
-
Beispiel 26
-
5-(N-[3-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,078 g (0,339 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,127
g (0,712 mmol) 3-pyridincarbonylchloridhydrochlorid werden 0,106
g (82%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das
in Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp. = 136–137°C
MS
(m/e): 335 (M+).
-
Beispiel 27
-
5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,065 g (0,282 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,106
g (0,593 mmol) 4-pyridincarbonylchloridhydrochlorid werden 0,053
g (56%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff durch das in
Beispiel 16 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp. = 126,5–128,4°C
MS
(m/e): 335 (M+).
-
Beispiel 28
-
5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,200 g (0,87 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,171
ml (1,74 mmol) 2-Furoylchlorid werden 0,090 g (32%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff aus Methanolethylacetat durch das in
Beispiel 16 beschriebene Verfahren gewonnen.
Smp. = 251,0–253,3°C (Zers.).
MS
(m/e): 324 (M+).
Berechnet für C18H20N4O2: Theorie: C 66,65, H 6,21, N 17,27. Gefunden:
C 66,88, H 6,34, N 17,45.
-
Beispiel 29
-
5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,100 g (0,43 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,056
ml (0,52 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid werden 0,052 g (34%) der
Titelverbindung als kristalliner Feststoff durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 340 (M+).
Berechnet für C18H20N2
4OS:
Theorie: C 63,50, H 5,92, N 16,46. Gefunden: C 63,21, H 6,10, N
16,39.
-
Beispiel 30
-
5-(N-[2-Chlorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0067
ml (0,053 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid werden 0,015 g (91%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 369 (M+).
-
Beispiel 31
-
5-(N-[2-Brombenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0099
ml (0,072 mmol) 2-Brombenzoylchlorid werden 0,026 g (96%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 412 (M+).
-
Beispiel 32
-
5-(N-[3-Brombenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0095
ml (0,072 mmol) 3-Brombenzoylchlorid werden 0,024 g (90%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 412 (M+).
-
Beispiel 33
-
5-(N-[3-Cyanobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012
g (0,072 mmol) 3-Cyanobenzoylchlorid werden 0,021 g (92%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 359 (M+).
-
Beispiel 34
-
5-(N-[2-Methylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0094
ml (0,072 mmol) 2-Methylbenzoylchlorid werden 0,023 g (100%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 348 (M+).
-
Beispiel 35
-
5-(N-[3-Methylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,065 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0095
ml (0,072 mmol) 3-Methylbenzoylchlorid werden 0,022 g (99%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 348 (M+).
-
Beispiel 36
-
5-(N-[4-Methylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,058 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid werden 0,010 g (66%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 349 (M + 1).
-
Beispiel 37
-
5-(N-[4-tert-Butylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011
ml (0,057 mmol) 4-tert-Butylbenzoylchlorid werden 0,013 g (76%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 391 (M + 1).
-
Beispiel 38
-
5-(N-[2-Trifluormethylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,053 mmol) 2-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 0,017 g (96%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 403 (M + 1).
-
Beispiel 39
-
5-(N-(4-Trifluormethylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,058 mmol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid werden 0,013 g (73%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 403 (M + 1).
-
Beispiel 40
-
5-(N-[2-Methoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,058 mmol) 2-Methoxybenzoylchlorid werden 0,006 g (39%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 365 (M + 1).
-
Beispiel 41
-
5-(N-[3-Methoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004
ml (0,058 mmol) 3-Methoxybenzoylchlorid werden 0,016 g (98%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 365 (M + 1).
-
Beispiel 42
-
5-(N-[4-Methoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,058
mmol 4-Methoxybenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 364 (M+).
-
Beispiel 43
-
5-(N-[4-Trifluormethoxybenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012
ml (0,053 mmol) 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 419 (M + 1).
-
Beispiel 44
-
5-(N-[2-Nitrobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,048 mmol) 2-Nitrobenzoylchlorid werden 0,015 g (92%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 380 (M + 1).
-
Beispiel 45
-
5-(N-[3-Nitrobenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,048
mmol 3-Nitrobenzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 380 (M + 1).
-
Beispiel 46
-
5-(N-[3,4-Difluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,055 mmol) 3,4-Difluorbenzoylchlorid werden 0,014 g (80%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 371 (M+).
-
Beispiel 47
-
5-(N-[2,4-Difluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,053 mmol) 2,4-Difluorbenzoylchlorid werden 0,012 g (77%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 371 (M + 1).
-
Beispiel 48
-
5-(N-[2,6-Difluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,053 mmol) 2,6-Difluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 371 (M + 1).
-
Beispiel 49
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5-(N-[2-Fluor-4-trifluormethylbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012
ml (0,053 mmol) 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylchlorid wird die
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 421 (M + 1).
-
Beispiel 50
-
5-(N-[2,4,5-Trifluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,055 mmol) 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid werden 0,015 g (86%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 389 (M + 1).
-
Beispiel 51
-
5-(N-[2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,053 mmol) 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoylchlorid werden 0,016
g (84%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel
7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 425 (M + 1).
-
Beispiel 52
-
5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 1,0 g (4,3 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,68 ml
(5,2 mmol) 3-Furoylchlorid werden 0,85 g (61%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener kristalliner Feststoff im wesentlichen durch
das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 105,3–108,4°C.
MS
(m/e): 324 (M+).
-
Beispiel 53
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5-(N-[5-Nitro-2-furoyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,0093
ml (0,053 mmol) 5-Nitro-2-furoylchlorid werden 0,010 g (64%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene
Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 370 (M + 1).
-
Beispiel 54
-
5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 1,5 g (6,5 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 1,2
g (7,8 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid werden 1,42 g (64%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 123,2–126,8°C.
MS
(m/e): 340 (M+).
Berechnet für C18H20N4OS:
Theorie: C 63,50, H 5,92, N 16,46. Gefunden: C 63,61, H 5,94, N
16,33.
-
Beispiel 55
-
5-(N-[5-Fluor-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,414 g (1,8 mmol)
an 5-Amino-3-(1-metlylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 2,73 mmol
5-Fluor-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,11 g (17%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 244–245°C.
MS
(m/e): 358 (M+).
Berechnet für C18H19FN4OS:
Theorie: C 60,32, H 5,34, N 15,63. Gefunden: C 60,59, H 5,34, N
15,72.
-
Beispiel 56
-
5-(N-[3-Chlor-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,30 g (1,3 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,29 g
(1,56 mmol) an 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,28 g (57%)
der Titelverbindung als orangefarbener Schaum im wesentlichen durch
das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 255°C
(Zers.).
MS (m/e): 347 (M+).
Berechnet
für C18H19ClN4OS:
Theorie: C 57,67, H 5,11, N 14,94. Gefunden: C 57,58, H 5,20, N
15,32.
-
Beispiel 57
-
5-(N-[5-Chlor-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,30 g (1,3 mmol) an
5-Amino-3-(1-metlylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,29 g
(1,56 mmol) 5-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,36 g (75%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp. = 117,7–120,4°C.
MS (m/e): 374 (M+).
Berechnet für C18H19ClN4OS: Theorie:
C 57,67, H 5,11, N 14,94. Gefunden: C 57,68, H 5,21, N 14,67.
-
Beispiel 58
-
5-(N-[3-Brom-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,37 g (1,6 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,45 g
(2,0 mmol) 3-Brom-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,33 g (49%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 8 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp. = 245–247°C.
MS (m/e): 420 (M + 1).
Berechnet
für C18H19BrN4OS:
Theorie: C 51,56, H 4,57, N 13,36. Gefunden: C 51,54, H 4,57, N
13,31.
-
Beispiel 59
-
5-(N-[3-Methyl-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,40 g (1,74 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,34
g (2,08 mmol) 3-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,51 g (83%)
der Titelverbindung als hellbrauner Schaum im wesentlichen durch
das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine Probe
wird aus Ethanol/ Wasser zur Analyse kristallisiert.
Smp. =
208,5–210,7°C.
MS
(m/e): 354 (M+).
Berechnet für C19H22N4OS:
Theorie: C 64,38, H 6,26, N 15,81. Gefunden: C 64,14, H 6,10, N
15,89.
-
Beispiel 60
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5-(N-[5-Methyl-2-thiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,40 g (1,74 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,34
g (2,08 mmol) 5-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid werden 0,53 g (86%)
der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp. = 123,2–127,4°C.
MS (m/e): 355 (M + 1).
Berechnet
für C19H22N4OS:
Theorie: C 64,38, H 6,26, N 15,81. Gefunden: C 64,17, H 6,17, N
15,61.
-
Beispiel 61
-
5-(N-[2,5-Dimethyl-4-thiazolcarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,34 g (1,6 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,44 g
(2,50 mmol) an 2,5-Dimethyl-4-thiazolcarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 125–126°C.
MS
(m/e): 369 (M+).
Berechnet für C19H23N5OS:
Theorie: C 61,76, H 6,27, N 18,95. Gefunden: C 61,80, H 6,37, N
18,99.
-
Beispiel 62
-
5-(N-[2-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,30 g (1,30 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,34
g (1,56 mmol) 2-Pyridincarbonylchlorid werden 0,098 g (26%) der
Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen durch
das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt.
Smp.
= 221,0–223,3°C.
MS
(m/e): 335 (M+).
-
Beispiel 63
-
5-(N-[2-Chlor-3-pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
-
Ausgehend von 0,10 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,54
mmol 2-Chlor-3-pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 370 (M+).
-
Beispiel 64
-
5-(N-[6-Chlor-3-pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,054
mmol 6-Chlor-3-pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 370 (M+).
-
Beispiel 65
-
5-(N-[2-Benzothiophencarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,41 g (1,8 mmol) an
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,46 g
(2,33 mmol) 2-Benzothiophencarbonylchlorid werden 0,32 g (46%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt.
Smp. = 202–204°C.
MS (m/e): 390 (M+).
Berechnet für C22H22N4OS: Theorie:
C 67,67, H 5,68, N 14,35. Gefunden: C 67,79, H 5,61, N 14,26.
-
Beispiel 66
-
5-(N-[3-Methoxycarbonyl]propionylamino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,057 mmol) 3-Methoxycarbonylpropionylchlorid werden 0,01 g
(67%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel
7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS (m/e): 345 (M + 1).
-
Beispiel 67
-
5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005
ml (0,062 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird 5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
Diese Verbindung wird in 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die
flüchtigen
Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
wird in Methanol gelöst.
Diese Methanollösung
wird über eine
VARIAN BOND ELUT SCX® (Varian, Harbor City,
CA, USA) Ionenaustauschsäule,
die vorher mit 10% Essigsäure
in Methanol aktiviert wurde, gegeben. Die Säule wird sorgfältig mit
Methanol gewaschen und dann wird das gewünschte Produkt mit 2 M Ammoniak
in Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden
vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung
konzentriert.
MS (m/e): 284 (M+).
-
Die Verbindungen der Beispiele 68–76 werden
im wesentlichen durch das im Detail in Beispiel 67 beschriebene
Verfahren, hergestellt.
-
Beispiel 68
-
5-(N-[Acetyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004
ml (0,062 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
MS
(m/e): 258 (M+).
-
Beispiel 69
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005
ml (0,062 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
MS
(m/e): 273 (M+).
-
Beispiel 70
-
5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,062 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
MS
(m/e): 320 (M+).
-
Beispiel 71
-
5-(N-[Fluorbenzoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,062 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
MS
(m/e): 338 (M+).
-
Beispiel 72
-
5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,062 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
hergestellt.
MS (m/e): 326 (M+).
-
Beispiel 73
-
5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,062 mmol) 2-Furoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
MS
(m/e): 310 (M+).
-
Beispiel 74
-
5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,062 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
MS
(m/e): 310 (M+).
-
Beispiel 75
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5-(N-(3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009
ml (0,062 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
hergestellt.
MS (m/e): 326 (M+).
-
Beispiel 76
-
5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridins
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011
g (0,062 mmol) 4-Pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung
hergestellt.
MS (m/e): 322 (M+).
-
Beispiel 77
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5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,080 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 312 (M+).
-
Beispiel 78
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5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,080 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 287 (M + 1).
-
Beispiel 79
-
5-(N-(Propionyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,080 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 301 (M + 1).
-
Beispiel 80
-
5-(N-(Benzoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009
ml (0,080 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 349 (M+).
-
Beispiel 81
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009
ml (0,080 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 367 (M+).
-
Beispiel 82
-
5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,080 mmol) Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 338 (M+).
-
Beispiel 83
-
5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,010
ml (0,080 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 338 (M+).
-
Beispiel 84
-
5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009
ml (0,080 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 355 (M+).
-
Beispiel 85
-
5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,012
ml (0,080 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 355 (M+).
-
Beispiel 86
-
5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,061 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,014
g (0,080 mmol) 4-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 350 (M+).
-
Beispiel 87
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol)
an 5-Amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,040
ml (0,046 mmol) Propionylchlorid werden 0,099 g (81%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 89–91,1°C.
MS (m/e): 314 (M+).
Berechnet für C18H26N4O: Theorie: C
68,76, H 8,33, N 17,82. Gefunden: C 68,73, H 8,49, N 17,85.
-
Beispiel 88
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol)
an 5-Amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,055
ml (0,046 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,099 g (67%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 216,7°C (Zers.).
MS (m/e): 380
(M+).
-
Beispiel 89
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol)
an 5-Amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,040
ml (0,046 mmol) Propionylchlorid werden 0,092 g (75%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 94,1–95,8°C.
MS (m/e): 314 (M+).
Berechnet für C18H26N4O: Theorie: C
68,76, H 8,33, N 17,82. Gefunden: C 68,57, H 8,37, N 17,67.
-
Beispiel 90
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,10 g (0,39 mmol)
an 5-Amino-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,055
ml (0,046 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,085 g (58%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 101,0–103,5°C.
MS (m/e): 380 (M+).
Berechnet für C22H25N4OF: Theorie:
C 69,45, H 6,62, N 14,73. Gefunden: C 69,54, H 6,66, N 14,65,
-
Beispiel 91
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,55 mmol)
an 5-Amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,058
ml (0,067 mmol) Propionylchlorid werden 0,062 g (35%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
MS (m/e): 328 (M+).
Berechnet
für C19H28N4O:
Theorie: C 69,48, H 8,59, N 17,06. Gefunden: C 69,77, H 8,69, N
17,12.
-
Beispiel 92
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,55 mmol)
an 5-Amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,079
ml (0,067 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,094 g (43%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Schaum im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
MS (m/e): 394 (M+).
Berechnet
für C23H27N4OF:
Theorie: C 70,03, H 6,90, N 14,20. Gefunden: C 70,19, H 6,75, N
14,55.
-
Beispiel 93
-
5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenylethyl-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
mmol (0,061 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 389 (M + 1).
-
Beispiel 94
-
5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,004
ml (0,061 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 363 (M + 1).
-
Beispiel 95
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005
ml (0,061 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 377 (M + 1).
-
Beispiel 96
-
5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-(2-phenylethyl-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,061 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 424 (M+).
-
Beispiel 97
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,061 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 442 (M+).
-
Beispiel 98
-
5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,061 mmol) Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 414 (M+).
-
Beispiel 99
-
5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,061 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 414 (M+).
-
Beispiel 100
-
5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,061 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 431 (M + 1),
-
Beispiel 101
-
5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,009
ml (0,061 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 431 (M + 1).
-
Beispiel 102
-
5-(N-(4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,011
ml (0,061 mmol) 4-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 426 (M + 1).
-
Beispiel 103
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]
pyridin
-
Ausgehend von 0,200 g (0,88 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,114
ml (0,96 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid werden 0,260 g (84%) der Titelverbindung
als elfenbeinfarbener Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel
4 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird
aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 215°C (Zers.).
MS (m/e): 350
(M+).
Berechnet für C20H19N4OF: Theorie:
C 68,56, H 5,47, N 15,99. Gefunden: C 68,57, H 5,66, N 16,01.
-
Beispiel 104
-
5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,200 g (0,88 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,188
g (1,06 mmol) 4-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid werden 0,180
g (61%) der Titelverbindung als elfenbeinfarbener Feststoff im wesentlichen
durch das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren hergestellt. Eine
analytische Probe wird aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 202,8°C (Zers.).
MS (m/e): 333
(M+).
Berechnet für C19H19N5O: Theorie: C
68,45, H 5,74, N 21,01. Gefunden: C 68,28, H 5,68, N 21,21.
-
Beispiel 105
-
5-(N-[Cyclopropancarbonyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,068 mmol) Cyclopropancarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 311 (M + 1).
-
Beispiel 106
-
5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo
[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005
ml (0,068 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 285 (M + 1).
-
Beispiel 107
-
5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,068 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 346 (M + 1).
-
Beispiel 108
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,008
ml (0,068 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 365 (M + 1).
-
Beispiel 109
-
5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,068 mmol) 2-Furoylchlorid wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 337 (M + 1).
-
Beispiel 110
-
5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo
[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,068 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 353 (M + 1).
-
Beispiel 111
-
5-(N-[Ethoxycarbonyl]amino)-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,062 mmol)
an 5-Amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,006
ml (0,068 mmol) Ethylchlorformiat wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 315 (M + 1).
-
Beispiel 112
-
5-(N-[Cyclopropylcarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,006 ml (0,061 mmol) Cyclopropylcarbonylchlorid wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 387 (M + 1).
-
Beispiel 113
-
5-(N-[Acetyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,
2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,004 ml (0,061 mmol) Acetylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 361 (M + 1).
-
Beispiel 114
-
5-(N-[Propionyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo
[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,005 ml (0,061 mmol) Propionylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 375 (M + 1).
-
Beispiel 115
-
5-(N-[Benzoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,
3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,007 ml (0,061 mmol) Benzoylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 423 (M + 1).
-
Beispiel 116
-
5-(N-[4-Fluorbenzoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,007 ml (0,061 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 441 (M + 1).
-
Beispiel 117
-
5-(N-[2-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,006 ml (0,061 mmol) 2-Furoylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 413 (M + 1).
-
Beispiel 118
-
5-(N-[3-Furoyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo
[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,008 ml (0,061 mmol) 3-Furoylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 413 (M + 1).
-
Beispiel 119
-
5-(N-[2-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,007 ml (0,061 mmol) 2-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 429 (M+).
-
Beispiel 120
-
5-(N-[3-Thiophencarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,009 ml (0,061 mmol) 3-Thiophencarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 429 (M+).
-
Beispiel 121
-
5-(N-[4-Pyridincarbonyl]amino)-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,015 g (0,047 mmol)
an 5-Amino-3-(1-(2-phenyleth-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 0,011 ml (0,061 mmol) 4-Pyridincarbonylchlorid wird die Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 424 (M + 1).
-
Beispiel 122
-
N-[Methyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Eine Lösung aus 0,15 g (0,65 mmol)
5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,046
ml (0,78 mmol) Methylisocyanat in 6 ml 5 : 1 Tetrahydrofuran : Dimethylformamid
wird bei Raumtemperatur für
5 Stunden gerührt.
Hiernach werden weitere 0,020 ml Methylisocyanat zugegeben und das
Rühren wird
für weitere
3,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird zwischen 3 : 1 Chloroform : Isopropanol und 1 N Natriumhydroxid
aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird gut zwischen
3 : 1 Chloroform : Isopropanol aufgeteilt. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit gesättigtem
wässriger
Natriumchlorid gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Dichlormethan das 20–40% Methanol und 1% Ammoniumhydroxid
enthält,
einer Radialchromatographie (2 mm Silicagelplatte) unterzogen. Die
das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird aus wässrigem
Ethanol unter Bildung von 0,043 g (34%) der Titelverbindung kristallisiert.
Smp.
= 228,8–230,4°C.
MS
(m/e): 288 (M + 1)
Berechnet für C15H21N5O: Theorie: C
62,70, H 7,37, N 24,37. Gefunden: C 62,49, H 7,29, N 24,40.
-
Beispiel 123
-
N-[Ethyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,067
ml (0,85 mmol) Ethylisocyanat werden 0,137 g (70%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
Smp.
= 212,6°C
(Zers.).
MS (m/e): 301 (M+).
Berechnet
für C16H23N5O:
Theorie: C 63,76, H 7,69, N 23,24. Gefunden: C 63,29, H 7,98, N
22,89.
-
Beispiel 124
-
N-[Propyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,073
ml (0,78 mmol) Propylisocyanat werden 0,107 g (52%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
Smp.
= 181°C
(Zers.).
MS (m/e): 315 (M+).
Berechnet
für C17H25N5O:
Theorie: C 64,74, H 7,99, N 22,2. Gefunden: C 64,51, H 7,77, N 22,46.
-
Beispiel 125
-
N-[Butyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,088
ml (0,78 mmol) Butylisocyanat werden 0,168 g (78%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
MS
(m/e): 329 (M+).
-
Beispiel 126
-
N-[Isopropyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,077
ml (0,78 mmol) Isopropylisocyanat werden 0,146 g (71%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
Smp.
= 217–219°C (Zers.).
MS
(m/e): 315 (M+).
Berechnet für C17H25N5O:
Theorie: C 64,74, H 7,99, N 22,20. Gefunden: C 64,84, H 8,06, N
22,44.
-
Beispiel 127
-
N-[Prop-1-en-3-yl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin und 0,070
ml (0,78 mmol) Prop-1-en-3-ylisocyanat werden 0,149 g (73%) der
Titelverbindung im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene
Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol
kristallisiert.
Smp. = 203°C
(Zers.).
MS (m/e): 313 (M+).
Berechnet
für C17H23N5O:
Theorie: C 65,15, H 7,40, N 22,35. Gefunden: C 65,15, H 7,65, N
22,22.
-
Beispiel 128
-
N-[Phenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,092
ml (0,85 mmol) Phenylisocyanat werden 0,137 g (60%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus Methanol kristallisiert.
Smp.
= 247°C
(Zers.).
MS (m/e): 349 (M+).
Berechnet
für C20H23N5O:
Theorie: C 68,74, H 6,63, N 20,04. Gefunden: C 68,96, H 6,68, N
20,07.
-
Beispiel 129
-
N-[4-Fluorphenyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]harnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,096
ml (0,85 mmol) 4-Fluorphenylisocyanat werden 0,176 g (74%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus Methanol kristallisiert.
Smp.
= 245,8°C
(Zers.).
MS (m/e): 367 (M+).
Berechnet
für C20H22N5OF:
Theorie: C 65,38, H 6,03, N 19,06. Gefunden: C 65,36, H 6,23, N
18,91.
-
Beispiel 130
-
N-[Ethyl]-N'-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]thioharnstoff
-
Ausgehend von 0,15 g (0,65 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,068
ml (0,78 mmol) Ethylisothiocyanat werden 0,032 g (10%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Beispiel 122 beschriebene Verfahren
hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem Ethanol kristallisiert.
MS
(m/e): 317 (M+).
-
Beispiel 131
-
5-(N-[Ethoxycarbonyl]amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,005
ml (0,053 mmol) Ethylchlorformiat wird die Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 303 (M + 1).
-
Beispiel 132
-
5-N-[Isobutoxycarbonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,010 g (0,044 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,007
ml (0,053 mmol) Isobutylchlorformiat wird die Titelverbindung im
wesentlichen durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt.
MS
(m/e): 331 (M + 1).
-
Beispiel 133
-
5-(N-[Prop-1-en-3-yloxycarbonyl]amino)-3-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
-
Ein Gemisch aus 4,0 g (12,6 mmol)
5-Amino-3-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
und 2,7 ml (25,2 mmol) Allylchlorformiat in 200 ml Pyridin wird
für 5 Stunden
auf 50°C
erhitzt. Hiernach werden weitere 2 ml Allylchlorformiat zugegeben
und das Erhitzen wird für
weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter
verringertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand
wird zwischen 1 N Natriumhydroxid und Chloroform aufgeteilt. Die
Phasen werden getrennt und die wässrige
Phase wird mit Chloroform gut extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringerem Druck konzentriert.
Dieser Rückstand
wird in 2 M Ammoniak in Methanol für zwei Stunden gelöst. Das
Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und
der Rückstand
wird unter Elution mit Dichlormethan, das 2–5% Methanol und 1% Ammoniumhydroxid
enthält,
einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird aus wässrigem
Ethanol unter Bildung von 2,9 g (60%) an 5-(N-[Prop-1-en-3-yloxycarbonyl]amino)-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
kristallisiert.
MS (m/e): 400 (M+)
Berechnet
für C21H28N4O4: Theorie: C 62,98, H 7,05, N 13,99. Gefunden:
C 63,06, H 7,20, N 14,11.
-
Schutzgruppenabspaltung
-
Eine Lösung aus 0,75 g (1,87 mmol)
an 5-(N-[Prop-1-en-3-yloxycarbonyl]amino)-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin
in 5 ml Dichlormethan wird auf 0°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
werden dann 5 ml Trifluoressigsäure
gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach
2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck unter
Bildung von 0,53 g (95%) der Titelverbindung als weisser Feststoff
konzentriert.
-
Beispiel 134
-
5-(N-[Phenylsulfonyl]amino)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo(3,2-b]pyridin
-
Ausgehend von 0,40 g (1,74 mmol)
an 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-b]pyridin und 0,267
ml (2,09 mmol) Phenylsulfonylchlorid werden 0,493 g (76%) der Titelverbindung
als oranger Feststoff im wesentlichen durch das in Beispiel 4 beschriebene
Verfahren hergestellt. Eine analytische Probe wird aus wässrigem
Ethanol kristallisiert.
Smp. = 148,1–149,7°C.
MS (m/e): 371 (M + 1).
Berechnet
für C19H22N4O2S: Theorie: C 61,60, H 5,99, N 15,12. Gefunden:
C 61,87, H 6,26, N 15,29.
-
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Bindung an den 5-HT
1F Rezeptorsubtyp
wird im wesentlichen gemessen, wie dies in
US 5 521 196 A beschrieben
ist.
-
Membranpräparation
-
Es werden Membranen aus transfizierten
Ltk– Zellen
präpariert,
die bis zu 100% Konfluenz angezogen werden. Diese Zellen werden
zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen, in 5 ml eiskalter phosphatgepufferter
Kochsalzlösung
aus den Kulturschalen geschabt und bei 200 × g für etwa 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert.
Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Tris Puffer (20 mM Tris-HCl,
pH 7,4 bei 23°C,
5 mM EDTA) resuspendiert und mit einem Wheaton Gewebezerkleinerer
homogenisiert. Das Lysat wird anschließend bei 200 × g für fünf Minuten
bei 4°C
zentrifugiert, um die großen
Fragmente zu pelletieren, die verworfen werden. Der Überstand
wird dann bei 40 000 × g
für etwa
20 Minuten bei 4°C
zentrifugiert. Das aus dieser Zentrifugation resultierende Pellet
wird einmal in eiskaltem Tris-Waschpuffer gewaschen und schließlich in
einem Puffer resuspendiert, der 50 mM Tris-HCl und 0,5 mM EDTA enthält und pH
= 7,4 bei 23°C
aufweist. Die Membranpräparationen
werden auf Eis gehalten und innerhalb von zwei Stunden für die radioaktiv
markierten Bindungstests verwendet. Die Proteinkonzentrationen werden
durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem., 72, 248–254 (1976))
bestimmt.
-
Bindung radioaktiv markierter
Liganden
-
Die [3H-5-HT]
Bindung wird mittels leichter Modifikationen der 5-HT1D Testbedingungen,
die von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem., 50, 1624–1631 (1988))
beschrieben wurden, unter Weglassen der maskierenden Liganden durchgeführt. Die
Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden werden bei 37°C in einem
Gesamtvolumen von 250 μl
Puffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0,2 mM
EDTA, 10 μM
Pargylin, 0,1% Ascorbat, pH = 7,4 bei 37°C) in Mikrotiterplatten mit
96 Vertiefungen ausgeführt.
Die Sättigungsstudien
werden mittels [3H]5-HT bei 12 verschiedenen
Konzentrationen von 0,5 nM bis 100 nM ausgeführt. Die Verdrängungsstudien
werden mittels 4,5–5,5
nM [3H]5-HT ausgeführt. Das Bindungsprofil der
Arzneimittel in den Kompetitionsexperimenten wird mittels 6–12 Konzentrationen
der Verbindung erreicht. Die Inkubationszeiten betragen 30 Minuten
sowohl für
die Sättigungs-
als auch Verdrängungsstudien,
die auf anfänglichen
Untersuchungen basieren, welche die Gleichgewichtsbindungsbedingungen
bestimmen. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT definiert.
Die Bindung wird durch die Zugabe von 50 μl Membranhomogenaten (10–20 μg) ausgelöst. Die
Reaktion wird durch schnelle Filtration durch vorbenetzte (0,5%
Polyethylenimin) Filter mittels 48R Cell Brandel Hervester (Gaithersburg,
MD) bestimmt. Anschließend
werden die Filter für
5 Sekunden mit eiskaltem Puffer (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 bei 4°C) gewaschen,
getrocknet und in Gläschen
gegeben, die 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) enthalten
und die Radioaktivität
wird mittels eines Beckman LS 5000 TA Flüssigscintillationszählers gemessen.
Die Effizienz der Zählung
von [3H]5-HT liegt im Mittel zwischen 45–50%. Die Bindungsdaten werden
mittels computerunterstützter
nicht-linearer Regressionsanalyse (Accufit and Accucomp, Lunden
Software, Chagrin Falls, OH) analysiert. Die HK50 Werte
werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die Ki Werte
umgewandelt (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973)). Alle Experimente
werden dreifach ausgeführt.
-
Repräsentative Verbindungen der
Erfindung haben eine Affinität
für den
5-HT1F Rezeptor, wie dies durch das oben
beschriebene Verfahren gemessen wird.
-
Wie es von R. L. Weinshank et al
in WO 93/14201 berichtet wurde, ist der 5-HT1F Rezeptor
funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit
von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch
Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird,
die mit dem 5-HT1F Rezeptor transfiziert
sind. Die Agonistenaktivierung der G-Protein-gekuppelten Rezeptoren
führt auch
zur Freisetzung von GDP aus der α-Untereinheit
des G-Proteins und der anschließenden
Bindung von GTP. Die Bindung des stabilen Analogons [35S]GTPγS ist ein
Indikator dieser Rezeptoraktivierung.
-
Membranpräparation
-
Maus LM (tk-) Zellen, die stabil
mit dem humanen 5-HT1F Rezeptor transfiziert
sind und in Suspension angezogen werden, werden durch Zentrifugation
gewonnen, in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 in Aliquots von 2 × 108 Zellen resuspendiert und bei –70°C bis zum
Tag des Tests eingefroren. Am Tag des Tests wird ein Aliquot der Zellen
aufgetaut, in 35 ml an 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert und
bei 39 800 × g
für 10
Minuten bei 4°C
zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird in 50 mM Tris-HCl mit
pH 7,4 resuspendiert, für
10 Minuten bei 37°C
inkubiert und bei 39 800 × g
für 10
Minuten bei 4°C
zentrifugiert. Das Pellet wird resuspendiert und ein weiteres mal
zentrifugiert, wobei das schließliche
Pellet in 4 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 0,267
mM EGTA, 67 mM Tris-HCl, pH 7,4 so resuspendiert wird, dass ein
200 μl Aliquot
etwa 15–25 μg Protein
enthält.
-
[35S]GTPγS Bindung
-
Alle Inkubationen werden dreifach
in einem Gesamtvolumen von 800 μl
ausgeführt.
Eine Arzneimittelverdünnung
in 200 μl
Wasser, die 6 Logarithmuseinheiten umfaßt, wird zu 400 μl Tris-HCl
mit pH 7,4 gegeben, worin 3 mM MgCl2, 120
mM NaCl, 0,2 mM EGTA, 10 μM
GDP und 0,1 nM [35S]GTPγS enthalten sind. Das Membranhomogenat
mit 200 μl
wird zugegeben und dann werden die Röhrchen für 30 Minuten bei 37°C inkubiert.
Mittels eines Brandel Zellerntegeräts (Modell MB-48R, Brandel,
Gaithersburg, MD) werden die Inkubationen durch Vakuumfiltration
durch Whatman GF/B Filter beendet, die mit Wasser oder 20 mM Na4P2O7 benetzt wurden
und mit 4 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 vorgekühlt wurden.
Die Filter werden dann schnell mit 4 ml eiskalter 50 mM Tris-HCl
pH 7,4 gewaschen. Die Menge an Radioaktivität, die auf den Filtern zurückgehalten
wird, wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie
mittels eines LS6000IC (Beckman Instruments, Fullerton, CA) bestimmt.
10 μM GTPγS definiert
die unspezifische Bindung. Das Protein wird durch das Verfahren
von Bradford (Anal. Biochem. 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
-
Statistische Analyse
-
Die Wirksamkeitswerte für die Testverbindungen
werden als prozentuale Bindung relativ zu 10 μM 5-HT ausgedrückt. Es
werden nicht-lineare Regressionsanalysen mit den Konzentrations-Antwort-Kurven
für eine
von De Lean et al (Mol. Pharmacol., 21, 5–16, (1982)) beschriebene Gleichung
mit vier Parametern ausgeführt.
Eine Varianzanalyse, gefolgt vom Tukey-Kramer Honestly Signifikanzunterschiedstest
(JMP, SAS Institute Inc., Cary, NC) wird mit den pEK50 Werten
und den Emax Werten ausgeführt.
-
Repräsentative Verbindungen der
vorliegenden Erfindung werden im [35S]GTPγS Test gemessen
und als Agonisten für
den 5-HT1F Rezeptor befunden.
-
Die Feststellung, dass der mit Migräne und assoziierten
Störungen
zusammenhängende
Schmerz durch die Agonisten des 5-HT1F Rezeptors
gehemmt wird, erfordert die Datenanalyse aus unterschiedlichen Tests
der pharmakologischen Aktivität.
Um sicherzustellen, dass der 5-HT1F Rezeptorsubtyp
für die
Vermittlung der neurogenen meningealen Extravasation, die zum Migräneschmerz
führt,
verantwortlich ist, wird die Bindungsaffinität eines Satzes an Verbindungen
an Serotoninrezeptoren zuerst mittels Standardverfahren gemessen.
Beispielsweise wird die Fähigkeit
einer Verbindung an den 5-HT1F Rezeptorsubtyp
zu binden, wie oben beschrieben ausgeführt. Für Ver gleichszwecke werden die
Bindungsaffinitäten
der Verbindungen an die 5-HT1Dα, 5-HT1Dβ und
5-HT1E Rezeptoren ebenfalls wie oben beschrieben
bestimmt, außer
dass unterschiedliche klonierte Rezeptoren anstelle des hierin verwendeten
5-HT1F Rezeptorklons verwendet werden. Derselbe Satz
wird dann im CAMP Test getestet, um den Agonist- oder Antagonistcharakter
zu bestimmen. Schließlich wird
die Fähigkeit
der Verbindungen zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation,
einem Funktionstest für
Migräneschmerz,
gemessen.
-
Der in dieser Untersuchung verwendete
Satz an Verbindungen repräsentiert
unterschiedliche Strukturklassen an Verbindungen, die einen weiten
Bereich an Affinitäten
für die
getesteten Serotoninrezeptoren zeigen. Zusätzlich wird gezeigt, dass der
Satz an Verbindungen auch einen breiten Wirksamkeitsbereich im neuronalen
Proteinextravasationstest aufweist. Der für diese Untersuchung ausgewählte Satz
an Verbindungen ist im folgenden beschrieben.
-
Verbindung
I
2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidbutan-1,4-dioat
(1 : 1) (Sumatriptansuccinat)
-
Sumatriptansuccinat ist im Handel
als Imitrex
® erhältlich oder
kann wie in
US 5 037
845 A vom 6. August 1991 beschrieben hergestellt werden,
das hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt ist.
-
Verbindung
II
5-Fluor-3-(1-(2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl)-4-piperidinyl)-1H-indolhydrochlorid
-
Verbindung
III
5-Hydroxy-3-(4-piperidinyl)-1H-indoloxalat
-
Verbindung
IV
8-Chlor-2-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
-
Verbindung
V
6-Hydroxy-3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
-
Die Herstellung der Verbindungen
II–V ist
in
US 5 521 196 A vom
28. Mai 1996 beschrieben, die hiermit in ihrer Gesamtheit eingeführt ist.
-
Bindungstests
-
Die Bindungsaffinitäten der
Verbindungen für
verschiedene Serotoninrezeptoren werden bestimmt, wie dies im wesentlichen
oben beschrieben ist, außer
dass die unterschiedlichen klonierten Rezeptoren anstelle des hierin
verwendeten Klons mit dem 5-HT1F Rezeptor
verwendet werden. Die Ergebnisse dieser Bindungsexperimente sind
in Tabelle I zusammengefasst.
-
Tabelle
I
Bindung an die Serotonin (5-HT
1)
Rezeptorsubtypen (K
inM)
-
cAMP Bildung
-
Wie es von R. L. Weinshank et al
in WO 93/14201 A berichtet wurde, ist der 5-HT1F Rezeptor
funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit
von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch
Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird,
die mit dein 5-HT1F Rezeptor transfiziert
sind. Die Adenylatcyclaseaktivität
wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird
durch Serotonin erreicht. Eine Emax wird
durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen
Effekt und die Bestimmunung einer prozentualen Hemmung bestimmt.
(N. Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R. L. Weinshank et
al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634 (1992))
und der hierin zitierten Referenzen.
-
Messung der cAMP Bildung
-
Transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax
aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden
in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[2-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und
10 μM Pargylin
für 20
Minuten bei 37°C
und 5% CO2 inkubiert. Die Dosis-Wirkungskurven werden
dann durch die Zugabe von 6 unterschiedlichen Endkonzentrationen
an Arzneimittel gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Forskolin
(10 μM)
ausgeführt.
Anschließend
werden die Zellen für
weitere 10 Minuten bei 37°C
und 5% CO2 inkubiert. Das Medium wird abgesaugt
und die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 mM HCl gestoppt.
Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort
Kurve für
5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen.
Die Platten werden bei 4°C
für 15
Minuten gelagert und dann für
5 Minuten bei 500 x g zentrifugiert, um den Zelldebris zu pelletieren, und
der Überstand
wird aliquotiert und bei –20°C vor der
Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmuntest gelagert
(cAMP Radioimmuntestkit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die
Radioaktivität
wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit
einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist.
-
Alle Verbindungen des Satzes werden
im oben beschriebenen cAMP Test getestet und sie werden alle als
Agonisten des 5-HT1F Rezeptors befunden.
-
Proteinextravasation
-
Harlan Sprague-Dawley Ratten (225–325 g)
oder Meerschweinchen von den Charles River Laboratories (225–325 g)
werden mit Natriumpentobarbital (intraperitoneal jeweils 65 mg/kg
oder 45 mg/kg) betäubt
und in einen Stereotaxisrahmen (David Kopf Instruments) mit einer
Einstellung des Schieberiegels bei –3,5 mm für Ratten oder – 4,0 mm
für Meerschweinchen
gegeben. Der sagitalen Mittellinieninzision des Fells folgend werden
zwei Paare an bilateralen Löchern
durch den Schädel
gebohrt (G mm posterior, 2,0 und 4,0 mm lateral für Ratten
und 4 mm posterior und 3,2 und 5,2 mm lateral für Meerschweinchen, wobei alle
Koordinaten sich auf die Scheitelhöhe beziehen). Es werden Paare
von stimulierenden Edelstahlelektroden (Rhodes Medical Systems,
Inc.) durch die Löcher
in beide Hemisphären
bis auf eine Tiefe von 9 mm (Ratten) oder 10,5 mm (Meerschweinchen)
von der Dura abgesenkt.
-
Die femorale Vene wird freigelegt
und eine Dosis der Testverbindung wird intravenös injiziert (1 ml/kg). Etwa
sieben Minuten später
wird eine 50 mg/kg Dosis Evans Blau, ein fluoreszierender Farbstoff
ebenfalls intravenös
injiziert. Das Evans Blau komplexiert mit Proteinen im Blut und
funktioniert als Marker für
die Proteinextravasation. Exakt zehn Minuten nach der Injektion
der Testverbindung wird das linke trigeminale Ganglion für drei Minuten
bei einer Stromstärke
von 1,0 mA (5 Hz, 4 msec Dauer) mit einem Modell 273 Potentiostat/Galvanostat
(EG & G Princeton
Applied Research) stimuliert.
-
Fünfzehn
Minuten nach der Stimulierung werden die Tiere getötet und
mit 20 ml Kochsalzlösung
ausgeblutet. Die Oberseite des Schädels wird entfernt, um die
Gewinnung der Duramembranen zu erleichtern. Die Membranproben werden
von beiden Hemisphären
entfernt, mit Wasser gewaschen und flach auf Mikroskopobjektträger verteilt.
Einmal getrocknet werden die Gewebe mit einer 70% Glycerin/Wasser
Lösung
mit Deckgläschen
bedeckt.
-
Ein Fluoreszenzmikroskop (Zeiss),
das mit einem Gittermonochromator und einem Spektrophotometer ausgestattet
ist, wird zur Quantifizierung der Menge an Evans Blau Farbstoff
in jeder Gewebeprobe verwendet. Eine Anregungswellenlänge von
etwa 535 nm wird verwendet und es wird die Emissionsintensität bei 600
nm bestimmt. Das Mikroskop ist mit einem motorisierten Objekttisch
ausgestattet und mit einem Personalcomputer verbunden. Dies erleichtert
die computerkontrollierte Bewegung des Tisches bei Fluoreszenzmessungen
an 25 Punkten (500 μm
Schritte) auf jeder Duraprobe. Der Mittelwert und die Standardabweichung
der Messungen werden vom Computer bestimmt.
-
Die Extravasation, die durch die
elektrische Stimulation des trigeminalen Ganglions induziert wird,
ist ein ipsilateraler Effekt (das heißt tritt nur auf der Seite
der Dura auf, auf der das trigeminale Ganglion stimuliert wurde).
Dies erlaubt es, die andere unstimulierte Hälfte der Dura als Kontrolle
zu verwenden. Es wird das Verhältnis
der Menge an Extravasation in der Dura von der stimulierten Seite
im Vergleich zur unstimulierten Seite errechnet. Kochsalzkontrollen
ergeben ein Verhältnis
von etwa 2,0 in Ratten und 1,8 in Meerschweinchen. Im Gegensatz
dazu würde
eine Verbindung, die die Extravasation in der Dura der stimulierten
Seite verhindert, ein Verhältnis
von etwa 1,0 aufweisen. Es wird eine Dosis-Antwort-Kurve erzeugt
und die Dosis, die die Extravasation um 50% hemmt (HD50),
wird abgeschätzt.
Diese Daten sind in Tabelle II gezeigt.
-
Tabelle
II
Hemmung der Proteinextravasation (HD
50 mmol/k
-
Um die Beziehung der Bindung an verschiedene
Serotoninrezeptoren zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation
zu bestimmen, wird die Bindungsaffinität aller Verbindungen jeweils
an die S-HT1Dα, 5-HT1Dβ,
5-HT1E und
5-HT1F Rezeptoren gegen ihre HD50 im
Proteinextravasationsmodell aufgetragen. Es wird bei jedem Datensatz
eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt und der Korrelationsfaktor
R2 berechnet. Die Ergebnisse dieser Analyse
sind in Tabelle III zusammengefaßt.
-
Tabelle
III
Korrelationsfaktor (R
2) für die spezifische
5-HT, Subtypenbindungsaffinität
gegen die Hemmung der Proteinextravasation
-
Eine ideale lineare Beziehung würde einen
Korrelationsfaktor von 1,0 erzeugen, was eine Ursache-Wirkungsbeziehung
zwischen den zwei Variablen anzeigt. Der experimentell bestimmte
Korrelationsfaktor zwischen der Hemmung der neuronalen Proteinextravasation
und der 5-HT1F Bindungsaffinität beträgt 0,94. Diese
nahezu ideale Abhängigkeit
der HD50 im Proteinextravasationsmodell
auf die Bindungsaffinität
an den 5-HT1F Rezeptor zeigt deutlich, dass
der 5-HT1F Rezeptor die Hemmung der Proteinextravasation
vermittelt, die aus der Stimulierung der trigeminalen Ganglien resultiert.
-
Sumatriptan zeigt eine geringe Bioverfügbarkeit
und eine relativ kurze Wirkdauer. Die Affinität für mehrere Serotoninrezeptorsubtypen
führt zu
unerwünschten
Nebenwirkungen, insbesondere Vasokonstruktion, die die Brauchbarkeit
bei der Behandlung von Migräne
deutlich beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind jedoch auf mehreren Verabreichungswegen hoch bioverfügbar, einschließlich aber
nicht beschränkt
auf oral, bukal, intravenös,
subkutan, intranasal, intraocular, transdermal, rektal und durch
Inhalation. Sie zeigen ein shnelles Einsetzen und eine lange Wirkdauer,
was typischerweise nur eine einzelne Dosis pro Tag erfordert, um
die therapeutischen Level aufrechtzuerhalten. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen starke
Agonisten des 5-HT1F Rezeptors sind, sind
extrem niedrige Dosen erforderlich, um therapeutische Level aufrechtzuerhalten.
Zusätzlich
werden aufgrund der hohen Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den 5-HT1F Rezeptor Komplikationen aufgrund von Vasokonstruktion
vermieden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
hemmen auch die Proteinextravasation, falls sie vor oder nach der
Stimulierung der trigeminalen Ganglien verabreicht werden, was nahgelegt,
dass sie vor dem Auftreten einer Migräneattacke verabreicht werden
können,
um den Schmerz zu verhindern oder während einer Migräneattacke
verabreicht werden, um den Scherz zu lindern.
-
Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT1F Rezeptors im allgemeinen und der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung im speziellen zur Linderung von Schmerz
wird durch Testen in einem Standardmodell für chronischen Schmerz gezeigt
(Calvino et al., Behavioural Brain Research, 24, 11–29 (1987),
Colpaert, Pain, 28, 201–222
(1987)). Beispielsweise kann ein Arthritis-ähnlicher Zustand in Ratten
einige Tage nach einer einmaligen Injektion von Freundschem kompletten
Adjuvas oder eines synthetischen Adjuvans, wie lipoidalem Amin (N,N-Dioctyldecyl-N',N-bis(2-hydroxyethyl)propandiamin)
in Öl (Bensley
und Bendele, Agents Actions 34 (1–2), 254–256 (1991), Bendele et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 260 (1), 300–305 (1992), Meacock et al.,
Ann. Rheum. Dis. 53 (10), 653– 658
(1994) hervorgerufen werden. Tiere, die auf diese Weise behandelt
wurden, entwickeln chronish geschwollene und schmerzvolle Hinterpfoten,
was zu einer erhöhten
Reizbarkeit und einer verringerten Bewegung führt. Das ideale Analgetikum
würde die
Erkundungsaktivität
von arthritischen Tieren in Richtung der von normalen Tieren ohne
Erhöhung
oder Verringerung dieses Verhaltens bei normalen Tieren erhöhen. Analgetische
Verbindungen, beispielsweise Morphin und Citalopram verbessern das
Erkundungsverhalten bei diesen Tieren (Larsen und Arnt, Acta Pharmacol.
Toxicol. (Copenh) 57 (5), 345–351
(1985).
-
Analgetischer Test
-
Männliche
Lewis Ratten (Harlan-Sprague Dawley, Inc. Indianapolis, IN), die
etwa 225 g wiegen, werden in durchsichtigen Plastikkäfigen mit
freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Die Ratten werden bei einem
Zyklus von 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit gehalten.
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Um eine Polyarthritis zu erzeugen,
injiziert man der Hälfte
der Ratten subkutan an der dorsalen Basis des Schwanzes 7,5 mg/Ratte
lipoidales Amin in 0,1 ml inkomplettem Freundschem Adjuvans. Diese
einmalige Injektion des lipoidalen Amins führt zu einer Entzündung der
Hinterpfote, die nach etwa 10 Tagen sichtbar wird. Die andere Hälfte der
Ratten erhält
Injektionen mit Träger.
11 Tage nach der Injektion mit lipoidalem Amin oder Träger werden
die Tiere entweder oral oder subkutan mit der Testverbindung oder
Wasser als Träger
behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung werden die einzelnen
Tiere in Aktivitätsmonitore
gegeben (Omnitech Electronics, Columbus, OH), die aus einer neuen
Umgebung bestehen. Die Aktivitätsmonitore
haben eine "offene
Feldfläche" von 42 × 42 cm
und mittels Infrarotstrahlen und Photozellen wird das Erkundungsverhalten quantifiziert.
Dies wird durch ein Raster an Photosensoren erreicht, das im Boden
installiert ist, um die horizontale Aktivität zu messen. Ein Computer analysiert
die Daten aus dem Sensorraster. Das Erkundungsverhalten wird während der
ersten 5 Minuten in der Kammer quantifiziert. Der gemessene Parameter
in dieser Studie ist die Gesamtstrecke, die während der Testperiode von 5
Minuten zurückgelegt
wird.
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Während
es möglich
ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden
die Verbindungen gewöhnlich
in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die
zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen
Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten
verabreicht werden, einschließlich
oral, bukkal, rektal, intranasal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele
der in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch
als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden
auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik
gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise
Remington's Pharmaceutical
Sciences, (16. Ausgabe 1980).
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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
wird der Wirkstoff gewöhnlich
mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder
in einem solchen Träger
eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers
oder eines anderen Behälters
vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies
ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff
dient. Daher können
die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern,
Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen,
Lösungen, Sirupen,
Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die
beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten,
Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren
Lösungen
und sterilen verpackten Pulvern.
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Bei der Herstellung einer Formulierung
kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete
Partikelgröße vor der
Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls
der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf
eine Partikelgröße von weniger
als 21 × 10–4 m
(200 Mesh) gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist,
wird die Partikelgröße normalerweise
durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung
in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 4,2 × 10–4 m
(40 Mesh).
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Einige Beispiele für geeignete
Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit,
Stärkearten,
Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat,
mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser,
Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel,
wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und
Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate,
Süßstoffe
und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so
formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung
von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
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Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise
in einer Einheitsdosierungform formuliert, wobei jede Dosierung
normalerweise etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa
30 mg des Wirkstoffs enthält.
Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf
physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen
für den
Menschen oder andere Säuger
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
die zur Herstellung des gewünschten
therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten
pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
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Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen
breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen
normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht.
Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von
etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten
Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich,
dass die Menge an tatsächlich
zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten
Umstände
bestimmt wird, einschließlich
des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der
tatsächlich
verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und
der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome
des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche
den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In
manchen Fällen
können
Dosierungsmengen unter dein unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender
sein, während
in anderen Fällen
noch höhere
Dosierungen verwendet werden können,
ohne schädliche
Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen
zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den
Tag aufgeteilt werden.
-
Formulierungsbeispiel
1
-
Hartgelatinekapseln werden unter
Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel 8 | 30,0 |
Stärke | 305,0 |
Magnesiumstearat | 5,0 |
-
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt
und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
2
-
Eine Tablette wird unter Verwendung
der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/
Tablette) |
Verbindung
von Beispiel 2 | 25,0 |
mikrokristalline
Cellulose | 200,0 |
kolloidales
Siliciumdioxid | 10,0 |
Stearinsäure | 5,0 |
-
Die Bestandteile werden vermischt
und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 240 mg wiegt.
-
Formulierungsbeispiel
3
-
Zäpfchen,
die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 4 | 25
mg |
Gesättigte Fettsäureglycerideauf | 2
000 mg |
-
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb
mit Öffnungen
von 2,5 × 10–4 m
(Nr. 60 Mesh U.S.) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden
suspendiert, die vorher bei möglichst
geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in
eine Zäpfchenform
mit einer nominalen Kapazität
von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
-
Formulierungsbeispiel
4
-
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 19 | 250,0
mg |
Isotonische
Kochsalzlösung | 1
000 ml |
-
Eine weitere bevorzugte Formulierung,
die in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen
("Patches"). Solche Transdermalpatches
können
zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen
Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen
in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und
die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen
Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise
US 5 023 252 A vom
11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur
kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen
Mitteln konstiuiert werden.
-
Häufig
ist es erwünscht
oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt
oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen
gewöhnlich
die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikelsystem
des Patienen, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares
Abgabesystem, das für
den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen
des Körpers
verwendet wird, ist in
US
5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit
eingeführt
ist.
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Indirekte Techniken, die allgemein
bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich
die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch
die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimitel
oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen
durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen
erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel
lipidlöslicher
und zugänglicher
für den
Transport über
die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe
von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion
von hypertonen Lösungen
erhöht
werden, die vorübergehend
die Blut-Hirn-Schranke öffnen
können.
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Der zur Verabreichung der in den
erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch
die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart
gewünschten
pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dein Zustand
des Patienten vorgegeben werden.