DE60014361T2

DE60014361T2 - Zyklische aminderivate und ihre verwendung

Info

Publication number: DE60014361T2
Application number: DE60014361T
Authority: DE
Inventors: Christine Tarby; Wilna Moree
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Research Labs Inc
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2020-05-13
Also published as: EP1181278A1; EP1181278B1; ES2225143T3; US7125895B1; JP2004506593A; ATE277903T1; CA2373607A1; DE60014361D1; AU5011300A; WO2000069820A1

Description

QUERVERWEISE AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Die vorliegende Anmeldung nimmt die Priorität der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/134,079 in Anspruch, die am 14. Mai 1999 eingereicht wurde.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylalkylderivate cyclischer Amine. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Chemokinrezeptor-Antagonisten, die als therapeutische Agenzien und/oder präventive Agenzien für Krankheiten, wie beispielsweise Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, multiple Sklerose, Lungenfibrose und Myokarditis wirksam sind, bei denen eine Gewebeinfiltration von Blutmonozyten und Lymphozyten eine wesentliche Rolle beim Entstehen, dem Fortschreiten oder der Aufrechterhaltung der Krankheit spielen. Chemokinrezeptor-Antagonisten inhibieren weiterhin auch die Wechselwirkung von Viren, die Blutmonozyten und Lymphozyten durch Verwendung eines Chemokinrezeptors angreifen. Ein Beispiel dafür ist der HIV-Virus.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Chemokine sind eine Gruppe entzündlicher/immunmodulatorischer Polypeptidfaktoren, die von lymphatischen Geweben und aktivierten Makrophagen und Leukozyten an Entzündungsstellen produziert werden; sie weisen ein Molekulargewicht von 6–15 kD auf, enthalten vier Cysteinreste, sind basisch und weisen Heparinbindungsaktivität auf. Die Chemokine können über die gemeinsame Lokalisierung der vier Cysteinreste und durch Unterschiede der chromosomalen Lokalisierung der für sie codierenden Gene in zwei Unterfamilien, die CXC-Chemokine und CC-Chemokine eingeteilt werden. IL-8 (Abkürzung für Interleukin-8) ist beispielsweise ein CXC-Chemokin, während die CC-Chemokine MIP-1α/β (Abkürzung für Macrophage Inflammatory Protein 1α/β = Makrophagenentzündungsprotein 1α/β), MCP-1 (Abkürzung für Monocyte Chemotactic Protein-1) und RANTES (Abkürzung für bei Aktivierung reguliertes, auf normalen T-Zellen exprimiertes und sekretiertes Cytokin) umfassen. Es existiert auch ein Lymphotactin genanntes Chemokin, das unter keine der beiden Chemokin-Unterfamilien fällt. Diese Chemokine fördern die Zellwanderung, steigern die Expression zellulärer Adhäsionsmoleküle wie beispielsweise Integrine, und fördern die zelluläre Adhäsion, und werden als die Proteinfaktoren angesehen, die bei der Adhäsion und Infiltration von Leukozyten in pathogene Stellen entzündlicher Gewebe eine Rolle spielen (als Literaturstellen siehe beispielsweise Michiel, D., Biotechnology, 1993, 11, 739; Oppenheim, J.J., et al., Annual Review of Immunology, 1991, 9, 617–648; Schall, T.J., Cytokine, 1991, 3, 165–183; Springer, T.A., Cell, 1994, 76, 301–314; Furie, M.B., American Journal of Pathology, 1995, 146, 1287–1301; Keiner, G.S., et al., Science, 1994, 266, 1395–1399).
MIP-1α induziert beispielsweise eine Zellwanderung und verursacht einen vorübergehenden Anstieg der intrazellulären Calciumionenkonzentration, eine vermehrte Expression von Integrinen und Adhäsionsmolekülen, eine Degranulation von Monozyten und Lymphozyten, und inhibiert die Proliferation von Stammzellen des Knochenmarks (siehe beispielsweise Wolpe, S.D., et al., Journal of Experimental Medicine, 1988, 167, 570–581; Wolpe, S.D., et al., Faseb Journal, 1989, 3, 2565–2573; Taub, D.D., et al., Science, 1993, 260, 355–358; Schall, T.J., et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177, 1821–1825; Noete, K., et al., Cell, 1993, 72, 415–425; Vaddi, K., et al.; The Journal of Immunology, 1994, 153, 4721–4732).
Hinsichtlich der Aktivität von MIP-1α in vivo und dessen Rolle bei der Pathogenese von Krankheiten wurde berichtet, dass es in Kaninchen als Pyrogen wirkt (siehe beispielsweise Davatelis, G., et al., Science, 1989, 243, 1066–1068); dass die Injektion von MIP-1α in Fußballen der Maus zu einer entzündlichen Reaktion wie beispielsweise der Infiltration durch neutrophile und mononucleäre Zellen führt (siehe beispielsweise Alam, R., et al., The Journal of Immunology, 1994, 152, 1298–1303); dass ein MIP-1α-neutralisierender Antikörper eine inhibitorische Wirkung oder eine therapeutische Wirkung in Tiermodellen von Granulomen, multipler Sklerose und idiopathischer Lungenfibrose ausübt (siehe beispielsweise Lukacs, N.W., et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177, 1551–1559; Karpus, W.J., et al., The Journal of Immunology, 1995, 155, 5003–5010; Smith, R.E., et al., The Journal of Immunology, 1994, 153, 4704–4712); und dass durch Coxsackie-Virus induzierte Myocarditis in Mäusen mit einem unterbrochenen MIP-1α-Gen inhibiert wird (siehe beispielsweise Cook, D.N., et al., Science, 1995, 269, 1583–1585). Diese Untersuchungen zeigen, dass MIP-1α daran beteiligt ist, verschiedene Unterarten von Leukozyten lokal anzuziehen und beim Entstehen, Fortschreiten, und Aufrechterhalten der sich daraus ergebenden entzündlichen Reaktion eine Rolle spielt.
Diese Daten zeigen, dass Chemokine, wie beispielsweise MIP-1α Monozyten und Lymphozyten an Krankheitsstellen anziehen und deren Aktivierung vermitteln, und somit beteiligt sind am Entstehen, dem Fortschreiten und dem Aufrechterhalten von Krankheiten, die mit Monozyten und Lymphozyten in Verbindung stehen, beispielsweise Atherosklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, multipler Sklerose, Lungenfibrose und Myocarditis.
Wirkstoffe, welche die Wirkung von Chemokinen auf Zielzellen inhibieren, sind daher als therapeutische und/oder präventive Wirkstoffe bei Krankheiten, wie beispielsweise Atherosklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, multipler Sklerose, Lungenfibrose und Myocarditis wirksam.
Die Chemokine binden spezifische Rezeptoren der Zelloberfläche, die zur Familie der G-Protein-verbundenen Proteine mit sieben Transmembrandomänen (als Übersichtsartikel siehe Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159–165 (1994)), gehören, welche als „Chemokinrezeptoren" bezeichnet werden. Bei Bindung der sie erkennenden Liganden übertragen Chemokinrezeptoren ein intrazelluläres Signal durch das assoziierte trimere G-Protein, das zu einem schnellen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration führt. Es gibt wenigstens sieben humane Chemokinrezeptoren, die CC-Chemokine mit dem folgenden charakteristischen Muster binden oder auf CC-Chemokine reagieren: CCR-1 (oder „CKR-1" oder „CC-CKR-1") [MIP-1α, MIP-β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barroch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123–22128 (1995), Beole, et al, Cell, 72, 4 16–426 (1993)); CCR-2A und CCR-2B (oder "CKR-2A"/"CKR-2A" oder "CC-CKR-2A:/:CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (oder „CKR-3: oder CC-CKR-3") [Eotaxin, RANTES, MCP-3] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491–16494 (1995); CCR-4 (oder „CKR-4" oder „CC-CKR-4") [MIP-1α, RANTES, MCP-1] (Power, et al., J. Biol. Chem., 270, 19495–19550 (1995); CCR-5 (oder „CKR-5" oder „CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362–3367 (1996); und das Duffy-Blutgruppenantigen [RANTES, MCP-1] (Chaudhun, et al., J. Biol. Chem. 269, 7835–7838 (1994)).
Chemokinrezeptoren, wie beispielsweise CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4 werden als wichtige Mediatoren entzündlicher und immunregulatorischer Störungen und Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten, wie auch Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, angesehen. Dementsprechend wären Agenzien, die Chemokinrezeptoren modulieren, bei solchen Störungen und Krankheiten brauchbar.
Ein als humaner Immundefizienzvirus (HIV-1) bezeichneter Retrovirus ist das aetiologische Agens der komplexen Krankheit, welche die fortschreitende Zerstörung des Immunsystems (erworbenes Immundefizienzsyndrom; AIDS) und die Degeneration des zentralen und periphären Nervensystems beinhaltet. Dieser Virus war ehemals als LAV, HTLV-III oder ARV bekannt.
Für bestimmte Verbindungen, einschließlich löslichem CD4-Protein und synthetischer Derivate (Smith, et al., Science, 238, 1704–1707 (1987)), Dextransulfat, den Farbstoffen Direct Yellow 50, Evans Blue und bestimmten Azo-Farbstoffen (US-Patent Nr. 5,468,469) wurde die Inhibition der Replikation von HIV gezeigt. Für einige dieser antiviralen Agenzien wurde gezeigt, dass sie über die Blockierung der Bindung von gp120, dem Hüllprotein von HIV; an dessen Ziel, das CD4-Glycoprotein der Zelle, wirken.
Der Eintritt von HIV-1 in eine Zielzelle erfordert Zelloberflächen-CD4 und zusätzliche Cofaktoren der Wirtszelle. Fusin wurde als ein Cofaktor identifiziert, der für die Infektion mit einem auf Wachstum in transformierten T-Zellen adaptierten Virus erforderlich ist, Fusin unterstützt jedoch nicht den Eintritt von Makrophagentrophischen Viren, welche als die Stämme von HIV mit einer Schlüsselrolle bei der Pathogenese in vivo angesehen werden. Vor kurzem wurde erkannt, dass humane Immundefizienzviren für einen effizienten Eintritt in Zielzellen die Chemokinrezeptoren CCR-5 und CXCR-4 sowie auch als den primären Rezeptor CD4 (Levy, N., Engl. J. Med., 335 (20), 1528–1530, (Nov. 14, 1996)) benötigen. Der Haupt-Cofaktor für den Hüll-Glycoprotein-vermittelten Eintritt primärer Makrophagentrophischer Stämme von HIV-1 ist CCR5, ein Rezeptor für die β-Chemokine RANTES; MIP-1α und MIP-1β (Deng, et al., Nature, 381, 661–666 (1996)). HIV heftet sich an das CD4-Molekül auf Zellen über eine Region seines Hüllproteins gp120 an. Man nimmt an, dass die CD4-Bindungsstelle auf dem gp120 von HIV mit dem CD4-Molekül auf der Zelloberfläche in Wechselwirkung tritt und Konformationsänderungen erfährt, die es ihm erlauben, an einen weiteren Zelloberflächenrezeptor, wie beispielsweise CCR5 und/oder CXCR-4, zu binden. Dies bringt die virale Hülle näher an die Zelloberfläche heran und ermöglicht eine Wechselwirkung zwischen gp41 auf der viralen Hülle und einer Fusionsdomäne auf der Zelloberfläche, Fusion mit der Zellmembran und Eintritt des viralen Kerns in die Zelle. Es wurde gezeigt, dass β-Chemokinliganden die Fusion von HIV-1 mit der Zelle verhindern (Dragic, et al., Nature 381, 667–673 (1996)). Weiterhin wurde gezeigt, dass ein Komplex aus gp120 und löslichem CD4 spezifisch mit CCR-5 wechselwirkt und die Bindung der natürlichen CCR-5-Liganden MIP-1α und MIP-1β inhibiert (Wu, et al., Nature 384, 179–183 (1996); Trkola, et al., Nature, 384, 184–187 (1996)).
Menschen, die homozygot für mutierte CCR-5-Rezeptoren sind, die nicht als Corezeptoren für HIV-1 in vitro fungieren, scheinen ungewöhnlich resistent gegenüber einer HIV-1-Infektion zu sein und erfahren keine Immunschwächung durch das Vorliegen dieser genetischen Variante (Nature, 332, 722–725 (1996)). Das Fehlen von CCR-5 scheint einen Schutz vor HIV-1-Infektion zu verleihen (Nature, 382, 668–669 (1996)). Weitere Chemokinrezeptoren werden möglicherweise von anderen HIV-1-Stämmen verwendet oder sind bei nicht-sexuellen Übertragungswegen begünstigt. Obwohl die meisten bisher untersuchten HIV-1-Isolate CCR-5 oder Fusin verwenden, können einige Stämme beide Rezeptoren wie auch die verwandten Rezeptoren CCR-2B und CCR-3 als Corezeptoren verwenden (Nature Medicine, 2(11), 1240–1243 (1996)). Trotzdem dürften Wirkstoffe, welche auf die Chemokinrezeptoren gerichtet sind, durch die genetische Vielfalt von HIV-1 nicht übermäßig beeinträchtigt werden (Zhang, et al., Nature, 383, 766 (1996)). Dementsprechend sollte ein Agens, das Chemokinrezeptoren im Menschen blockiert, die normale Chemokinrezeptoren aufweisen, die Infektion bei gesunden Individuen verhindern und das Fortschreiten der Viruserkrankung in infizierten Patienten verlangsamen oder aufhalten. Durch Fokussierung auf die zelluläre Immunantwort des Wirtes auf eine Infektion mit HIV werden bessere Therapien für alle Subtypen von HIV bereitgestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibierung von Chemokinrezeptoren ein Verfahren für die Verhinderung der Infektion durch HIV oder zur Behandlung der Infektion von HIV und der Verhinderung oder Behandlung von AIDS bereitstellt.
Die Peptide Eotaxin, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 und MCP-3 binden bekanntermaßen an Chemokinrezeptoren. Wie vorstehend festgestellt, wurden die Inhibitoren der Replikation von HIV-1, die in Überständen von CD8-T-Zellen vorliegen, als die β-Chemokine RANTES, MIP-1α und MIP-1β charakterisiert. Verbindungen, welche die Bindung von Chemokinen wie beispielsweise MIP-1α an diese Rezeptoren inhibieren, d. h. Chemokinrezeptor-Antagonisten, sind daher brauchbar als Zielmoleküle für Wirkstoffe, welche die Wirkung von Chemokinen auf den Zielzellen inhibieren.
Vor kurzem wurde berichtet, dass die Diphenylmethanderivate (WO9724325) und weitere kleine Moleküle (WO9744329; WO9802151; WO9804554) Antagonisten von Chemokinrezeptoren sind, beispielsweise dem MIP-1α/RANTES-Rezeptor (als CCR1 definiert).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt daher niedermolekulare Verbindungen bereit, welche die Bindung von Chemokinen wie beispielsweise MIP-1α an ihre Rezeptoren auf den Zielzellen inhibieren und für die Vorbeugung oder Behandlung bestimmter entzündlicher und immunregulatorischer Störungen und Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischer Krankheiten, wie auch Autoimmunkrankheitsbildern, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, brauchbar sind. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Vorbeugung oder Behandlung solcher Krankheiten, an denen Chemokinrezeptoren beteiligt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen, die den Eintritt des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in Zielzellen inhibieren und bei der Vorbeugung der Infektion mit HIV, der Behandlung der Infektion mit HIV und der Vorbeugung und/oder Behandlung des sich daraus ergebenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS) brauchbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Verwendung der vorliegenden Verbindungen und anderer Agenzien zur Vorbeugung und Behandlung von AIDS und viraler Infektion durch HIV.
Als Ergebnis intensiver Untersuchungen fand man, dass eine Klasse cyclischer Aminverbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche C₁-C₆-Alkyl-Additionssalze oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze die Bindung von Chemokinen, wie beispielsweise MIP-1α und dergleichen, an den Rezeptor einer Zielzelle inhibieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindungsklasse der nachstehenden Formel (I): Formel (I)
ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches C₁-C₆-Alkyl-Additionssalz davon, worin R¹ für eine Phenylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe unter Bildung eines kondensierten Rings mit einem Benzolring kondensiert sein kann, und die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkenylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₃-C₅-Alkylengruppe, einer C₂-C₄-Alkylenoxygruppe, einer C₁-C₃-Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Phenylthiogruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Benzoylaminogruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₄-C₉-N-Cycloalkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer C₃-C₈-(Alkoxycarbonyl)-methylgruppe, einer N-Phenylcarbamoylgruppe, einer Piperidinocarbonylgruppe, einer Morpholinocarbonylgruppe, einer 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe oder einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann.
R² steht für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylgruppe, wobei die C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, und R² nicht eine Hydroxygruppe ist, falls j = 0 ist.
In der Formel steht j für eine ganze Zahl von 0–2;
k steht für eine ganze Zahl von 0–2;
m steht für eine ganze Zahl von 2–4; und
n steht für eine ganze Zahl von 0–1.
R³ steht für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, von denen jede ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist.
R⁴ und R⁵ sind gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe gegebe nenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Guanidinogruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe; einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist; einer Phenoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe, einer Di(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, oder R⁴ und R⁵ bilden zusammengenommen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff;
R⁶ und R⁷ sind gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Guanidinogruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe; einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist; einer Phenoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe, einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, oder R⁶ und R⁷ bilden zusammengenommen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff.
In der Formel steht p für eine ganze Zahl von 0–1;
q steht für eine ganze Zahl von 0–1; und
r steht für eine ganze Zahl von 0–1.
G steht für eine Gruppe mit der Bedeutung -CO-, -SO₂-, -CO-O-, -NR⁹-CO-, -CO-NR⁹-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR⁹-SO2-, -SO₂-NR⁹-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht, oder R⁹ und R⁷ zusammengenommen für eine C₂-C₅-Alkylengruppe stehen.
R⁸ steht für eine Phenylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, wobei die Phenylgruppe, Benzylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann und die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, Benzylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Thiocyanatogruppe, einer Carboxygruppe, einer Amidogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkenylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁-C₃-Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Phenylaminogruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Phenylsulfinylgruppe, einer Phenylsulfonylgruppe, einer 3-Phenylureidogruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer Benzoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Phenylcarbamoylgruppe, einer N,N-Di(C₁-C₆-alkyl)sulfamoylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe, einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe, einer Benzylaminogruppe, einer C₂-C₇-(Alkoxycarbonyl)aminogruppe, einer C₁-C₆-(Alkylsulfonyl)-aminogruppe oder einer Bis(C₁-C₆-alkylsulfonyl)-aminogruppe.
Stärker bevorzugt sind die Verbindungen oder Salze, worin R¹ für eine Phenylgruppe steht, die ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe substituiert ist; R² für ein Wasserstoffatom steht; j = 0, k = 2, m = 2, n = 0, R³ für ein Wasserstoffatom steht, p = 0 oder 1, r = 0, R⁴ und R⁵ für Wasserstoffatome stehen, q = 0, G für -NR⁹-CO-, -CO- oder O-CO-NH steht; und R⁸ für eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer Amidogruppe, einer Benzoyloxy gruppe, einer Nitrogruppe, einer Phenylgruppe, einer Cyanogruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe oder einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe substituiert sein kann.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Identifizierung einer Substanz, die um die Bindung an den MIP-1α (Makrophagenentzündungsprotein)-Rezeptor konkurriert, wobei man eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon auf MIP-1α und die Substanz einwirken lässt, die Bindung untersucht und bestimmt, ob die Substanz um die Bindung an den MIP-1α-Rezeptor konkurriert.
Durch die vorliegende Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität in einem Patienten beschrieben, der einer solchen Modulierung bedarf, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon verabreicht; und ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen oder immunregulatorischen Krankheit in einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon verabreicht. Die Krankheiten können unter Transplantatabstoßung, Atherosklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, multipler Sklerose, Lungenfibrose und Myokarditis ausgewählt sein.
Die Erfindung beschreibt weiterhin ein Verfahren zur Inhibierung der Bindung des humanen Immundefizienzvirus an einen Chemokinrezeptor einer Zielzelle, wobei man die Zielzelle mit einer Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon behandelt, die ausreicht, um die Bindung zu inhibieren; und ein Verfahren zur Behandlung von humanem Immundefizienzvirus in einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines Chemokins an den Rezeptor einer Zielzelle und/oder deren Wirkung auf eine Zielzelle unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorstehenden Formel (I), eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon oder eines pharmazeutisch akzeptablen C₁-C₆-Alkyl-Additionssalzes davon.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) inhibieren die Bindung von Chemokinen, wie beispielsweise MIP-1α und dergleichen, an den Rezeptor einer Zielzelle und inhibieren die durch Chemokine, wie beispielsweise MIP-1α und dergleichen verursachten physiologischen Aktivitäten von Zellen.
BESCHREIBUNG DER KONKRETEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Definitionen
Die "C₃-C₈-Cycloalkylgruppe" bedeutet eine cyclische Alkylgruppe mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, vorzugsweise eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
"Aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen" umfasst beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder dergleichen, vorzugsweise eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridylgruppe.
"Kondensierter Ring" bedeutet einen Ring, der durch Kondensation mit einem Benzolring einer Phenylgruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und/oder einem Stickstoffatom ausgewählten Heteroatomen an einer beliebigen möglichen Stelle erhalten wird, z. B. Naphthyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl- und Benztriazolylgruppen.
"Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom, vorzugsweise ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom.
Die "C₁-C₆-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Isohexyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Ethylbutylgruppe und dergleichen, vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Ispropylgruppe.
Die "C₂-C₆-Alkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie eine Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 4-Pentenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenylgruppe und dergleichen, vorzugsweise eine Vinyl- oder 2-Methyl-1-propenylgruppe.
Die "C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe" bedeutet eine cyclische Alkenylgruppe mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl- und Cyclooctenylgruppe, vorzugsweise eine 2-Cyclopentenyl- oder 1-Cyclohexenylgruppe.
Die "C₁-C₈-Alkoxygruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylgruppe und einer Oxygruppe besteht, speziell z. B. eine Methoxy- und Ethoxygruppe.
Die "C₁-C₆-Alkylthiogruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylgruppe und einer Thiogruppe besteht, speziell z. B. eine Methylthio- und Ethylthiogruppe.
Die aus R⁵ oder R⁷ und R⁹ bestehende "C₂-C₅-Alkylengruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen, wie eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyltrimethylen-, Pentamethylengruppe und dergleichen, vorzugsweise eine Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe.
Die "C₃-C₅-Alkylengruppe" bedeutet eine zweiwertige Alkylengruppe mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen, wie eine Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und 1-Methyltrimethylengruppe, vorzugsweise z. B. eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe.
Die "C₂-C₄-Alkylenoxygruppe" bedeutet eine mit einer Oxygruppe substituierte zweiwertige C₂-C₄-Alkylengruppe, wie eine Ethylenoxy- (-CH₂CH₂O-), Trimethylenoxy- (-CH₂CH₂CH₂O-), Tetramethylenoxy- (-CH₂CH₂CH₂CH₂O-) und 1,1-Dimethylmethylenoxygruppe (-CH₂C(CH₃)₂O-), vorzugsweise z. B. eine Ethylenoxy- oder Trimethylenoxygruppe.
Die "C₁-C₃-Alkylendioxygruppe" bedeutet eine mit zwei Oxygruppen substituierte zweiwertige Alkylengruppe mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxy-, Ethylendioxy-, 1,3-Propylendioxy- und 1,2-Propylendioxygruppe, vorzugsweise z. B. eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe.
Die "C₂-C₇-Alkanoylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Isobutyryl-, 3-Methylbutanoyl-, 3-Methyl butanoyl-, Pivaloyl-, 4-Methylpentanoyl-, 3,3-Dimethylbutanoyl-, 5-Methylhexanoylgruppe, vorzugsweise z. B. eine Acetylgruppe.
Die "C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppe und einer Carbonylgruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe.
Die "C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkanoylgruppe und einer Oxygruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine Acetyloxygruppe.
Die "C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkanoylgruppe und einer Aminogruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine Acetylaminogruppe.
Die "C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylygruppe und einer Carbamoylgruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine N-Methylcarbamoyl- oder N-Ethylcarbamoylgruppe.
Die "C₄-C₉-N-Cycloalkylcarbamoylgruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₃-C₈-Cycloalkylgruppe und einer Carbamoylgruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine N-Cyclopentylcarbamoyl- oder N-Cyclohexylcarbamoylgruppe.
Die "C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylgruppe und einer Sulfonylgruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine Methylsulfonylgruppe.
Die "C₃-C₈-(Alkoxycarbonyl)-methylgruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe und einer Methylgruppe besteht, vorzugsweise z. B. eine (Methoxycarbonyl)-methyl- oder (Ethoxycarbonyl)methylgruppe.
Die "Mono(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe" bedeutet eine mit einer der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, vorzugsweise z. B. eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe.
Die "Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe" bedeutet eine mit zwei gleichen oder verschiedenen der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, vorzugsweise z. B. eine Dimethylamino-, Diethylamino- oder N-Ethyl-N-methylaminogruppe.
Die "C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₃-C₈-Cycloalkylgruppe und einer Oxygruppe besteht, speziell z. B. eine Cyclopropyloxy-, Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppe.
Die "C₂-C₇-(Alkoxycarbonyl)-aminogruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe und einer Aminogruppe besteht, speziell z. B. eine (Methoxycarbonyl)-amino- und (Ethoxycarbonyl)-aminogruppe.
Die "N,N-Di(C₁-C₆-alkyl)-sulfamoylgruppe" bedeutet eine mit zwei gleichen oder verschiedenen der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylgruppen substituierte Sulfamoylgruppe, speziell z. B. eine N,N-Dimethylsulfamoyl-, N,N-Diethylsulfamoyl- oder N-Ethyl-N-methylsulfamoylgruppe.
Die "C₁-C₆-(Alkylsulfonyl)-aminogruppe" bedeutet eine Gruppe, die aus der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe und einer Aminogruppe besteht, speziell z. B. eine (Methylsulfonyl)aminogruppe.
Die "Bis(C₁-C₆-alkylsulfonyl)-aminogruppe" bedeutet eine Aminogruppe, die mit zwei gleichen oder verschiedenen der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppen substituiert ist, speziell z. B. eine Bis(methylsulfonyl)aminogruppe.
Für die Zwecke dieser Definitionen können alle Gruppen weiter mit verschiedenen in Betracht kommenden Gruppen substituiert sein; die Definitionen sollen diese Substitutionen umfassen.
In der vorstehenden Formel (I) steht R¹ für eine Phenylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, wobei die Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe unter Bildung eines kondensierten Rings mit einem Benzolring kondensiert sein kann, und die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkenylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₃-C₅-Alkylengruppe, einer C₂-C₄-Alkylenoxygruppe, einer C₁-C₃-Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Phenyl thiogruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Benzoylaminogruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₄-C₉-N-Cycloalkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer C₃-C₈-(Alkoxycarbonyl)-methylgruppe, einer N-Phenylcarbamoylgruppe, einer Piperidinocarbonylgruppe, einer Morpholinocarbonylgruppe, einer 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe oder einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann.
In der vorstehenden Formel (I) steht R² für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylgruppe, wobei die C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert sein kann, und R² nicht eine Hydroxygruppe ist, falls j = 0 ist.
In der vorstehenden Formel (I) steht j für eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2.
In der vorstehenden Formel (I) steht k für eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 und m für eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4. Bevorzugt verwendet man ein 2-substituiertes Pyrrolidin, worin k für 0 und m für 3 steht, ein 3-substituiertes Pyrrolidin, worin k für 1 und m für 2 steht, ein 3-substituiertes Piperidin, worin k für 1 und m für 3 steht, ein 4-substituiertes Piperidin, worin k für 2 und m für 2 steht, oder ein 3-substituiertes Hexahydroazepin, worin k für 1 und m für 4 steht.
In der vorstehenden Formel (I) steht n für eine ganze Zahl von 0 oder 1.
In der vorstehenden Formel (I) steht R³ steht für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, von denen jede ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist.
In der vorstehenden Formel (I) sind R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Guanidinogruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe; einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆- Alkoxygruppe substituiert ist; einer Phenoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe, einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, oder R⁴ und R⁵ bilden zusammengenommen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff.
Der "3- bis 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoff", der aus R⁴ und R⁵ und dem angrenzenden Kohlenstoffatom besteht, kann z. B. ein Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder Cyclohexan sein.
In der vorstehenden Formel (I) sind R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Guanidinogruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe; einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist; einer Phenoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe, einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, oder R⁶ und R⁷ bilden zusammengenommen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff.
In der vorstehenden Formel (I) steht p für eine ganze Zahl von 0 oder 1, q für eine ganze Zahl von 0 oder 1 und r für eine ganze Zahl von 0 oder 1.
In der vorstehenden Formel (I) steht G für eine Gruppe mit der Bedeutung -CO-, -SO₂-, -CO-O-, -NR⁹-CO-, -CO-NR⁹-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR⁹-SO₂-, -SO₂-NR⁹-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht, oder R⁹ und R⁷ zusammengenommen für eine C₂-C₅-Alkylengruppe stehen.
In der vorstehenden Formel bedeutet -CO- eine Carbonylgruppe, -SO₂- eine Sulfonylgruppe und -CS- eine Thiocarbonylgruppe.
In der vorstehenden Formel (O) steht R⁸ für eine Phenylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen, wobei die Phenylgruppe, Benzylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann und die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, Benzylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Thiocyanatogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkenylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁-C₃-Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Phenylaminogruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Phenylsulfinylgruppe, einer Phenylsulfonylgruppe, einer 3-Phenylureidogruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Phenylcarbamoylgruppe, einer N,N-Di(C₁-C₆-alkyl)sulfamoylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe, einer Di(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe, einer Benzylaminogruppe, einer C₂-C₇(Alkoxycarbonyl)aminogruppe, einer C₁-C₆-(Alkylsulfonyl)-aminogruppe oder einer Bis(C₁-C₆-alkylsulfonyl)-aminogruppe.
Ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Thiocyanatogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, eine C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe oder eine Aminogruppe sind bevorzugte Substituenten für die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, Benzylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder den kondensierten Ring in R⁸.
Außerdem kann die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, Benzylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in R⁸ gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer Mono(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe oder einer Di(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe substituiert sein.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon oder ein pharmazeutisch akzeptables C₁-C₆-Alkyl-Additionssalz können durch Formulierung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung mit einem Träger und/oder Verdünnungsmittel zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung als Chemokinrezeptor-Antagonist verwendet werden. Die durch die vorstehende Formel (I) gezeigten cyclischen Aminderivate oder deren Salz können dementsprechend oral oder parenteral, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär, perkutan, oder intrarektal verabreicht werden.
Die die beanspruchten Verbindungen umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Krankheiten wie beispielsweise rheumatoider Arthritis brauchbar. Der Antagonist wird in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen können auch pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabilisierungsmittel und/oder andere dem Fachmann bekannte Materialien enthalten. Der Begriff „pharmazeutisch verträglich" bezeichnet ein Material, das die Wirkung der biologischen Aktivität des aktiven Bestandteils (der aktiven Bestandteile) nicht beeinträchtigt und für den Wirt, dem es verabreicht wird, nicht toxisch ist. Die Eigenschaften des Trägers oder anderen Materials hängen von der Verabreichungsroute ab.
Die Verabreichung kann in einer Vielzahl üblicher Wege durchgeführt werden. (Siehe (1996) Goodman's and Gilman's: The Pharmacoloctical Bases of Therapeutics (9. Aufl.) Pergamon Press; und (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Aufl.) Mack Publishing Co.). Die parenterale Verabreichung ist bevorzugt. In solchen Fällen kann die Zusammensetzung in Form einer pyrogenfreien, sterilen, parenteral verträglichen wässrigen Lösung vorliegen. Die Herstellung solcher parenteral verträglicher Lösungen hinsichtlich pH, Isotonizität, Stabilität und dergleichen ist dem Fachmann geläufig. Auf lange Sicht ist jedoch die orale Verabreichung vorteilhaft, da zu erwarten ist, dass die aktiven Zusammensetzungen über einen langen Zeitraum verwendet werden, um chronische krankhafte Zustände zu behandeln.
Die Menge des aktiven Bestandteils wird von der Schwere des krankhaften Zustandes, der Verabreichungsroute und der Aktivität der Verbindung abhängen und letztendlich vom betreuenden Arzt bestimmt werden. Gegenwärtig wird jedoch erwogen, dass die verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen etwa 10 Mikrogramm bis etwa 1 Milligramm der Verbindung pro Milliliter enthalten sollten.
Bei der Durchführung des Behandlungsverfahrens wird eine therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung einem menschlichen Patienten verabreicht, der einer solchen Behandlung bedarf. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Gesamtmenge der Komponente des Verfahrens oder der Zusammensetzung, die ausreicht, um einen sinnvollen Nutzen für den Patienten zu bewirken, d.h. die Heilung chronischer krankhafter Zustände oder eine beschleunigte Heilung. Als therapeutisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird ein Bereich von etwa 10 Mikrogramm bis etwa 1 Milligramm pro Milliliter pro verabreichter Dosis angesehen. Die Anzahl der verabreichten Dosen kann in Abhängigkeit vom jeweiligen Patienten und der Schwere des krankhaften Zustandes unterschiedlich sein.
Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, Lösung, Suspension, Kapseln, usw. erreicht werden. Die Tabletten können unter Verwendung eines Trägers, wie beispielsweise Laktose, Stärke und kristallisierter Cellulose; eines Bindemittels wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; eines Zerfallhilfsmittels wie beispielsweise Natriumalginat, Natriumbicarbonat und Natriumlaurylsulfat, usw. hergestellt werden.
Pillen, Pulver und Granulatzubereitungen können nach üblichen Verfahren unter Verwendung der vorstehend genannten Träger hergestellt werden. Eine Lösung oder Suspension kann nachn übliche Methoden unter Verwendung eines Glycerinesters, wie beispielsweise Tricaprylin und Triacetin, oder eines Alkohols wie beispielsweise Ethanol hergestellt werden. Kapseln können durch Einfüllen von Granulaten, Pulvern oder Lösungen in Gelatine usw. hergestellt werden.
Subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Zubereitungen können als Injektionslösung unter Verwendung einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung hergestellt werden. Beispielsweise kann eine wässrige Lösung isotonische Natriumchloridlösung umfassen. Nicht-wässrige Lösungen können beispielsweise Propylenglycol, Polyethylenglycol, Olivenöl, Ethyloleat, usw. umfassen, wobei gegebenenfalls Antiseptika und Stabilisierungsmittel zugegeben werden können. Für Injektionszwecke kann die Zubereitung durch Filtration über einen Bakterienfilter oder eine Kombination von Desinfektionsmitteln sterilisiert werden.
Für perkutane Verabreichung kann eine Salbe oder Creme verwendet werden, und eine Salbe kann unter Verwendung fetter Öle wie beispielsweise Rizinusöl und Olivenöl hergestellt werden, während Cremes unter Verwendung von fetten Ölen oder Emulgatoren wie beispielsweise Diethylenglycol und Sorbitanestern von Fettsäuren hergestellt werden können.
Für intrarektale Verabreichung können übliche Zäpfchen wie beispielsweise Weichgelatinekapseln usw. verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen cyclischen Aminderivate, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder pharmazeutisch verträgliche C₁-C₆-Alkyl-Additionssalze werden in einer Dosis verabreicht, die von der Art der Krankheit, der Verabreichungsroute, dem Alter und Geschlecht des Patienten und der Schwere der Krankheit abhängt, die aber wahrscheinlich bei einem durchschnittlichen Erwachsenen 1–500 Milligramm (mg)/Tag beitragen wird.
Diese niedermolekularen Verbindungen, welche die Bindung von Chemokinen, wie beispielsweise MIP-1α an deren Rezeptoren auf den Zielzellen inhibieren, sind für die Vorbeugung oder Behandlung bestimmter entzündlicher oder immunregulatorischer Störungen und Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischer Krankheiten, wie auch Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise rheumatoider Arthritis und multipler Sklerose, brauchbar. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzung bei der Vorbeugung oder Behandlung solcher Krankheiten, bei denen Chemokinrezeptoren beteiligt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen, welche den Eintritt des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in Zielzellen inhibiert und welche bei der Vorbeugung der Infektion durch HIV, der Behandlung der Infektion mit HIV und der Vorbeugung und/oder Behandlung des sich daraus ergebenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS) verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Verwendung der vorliegenden Verbindungen und anderer Agenzien bei der Vorbeugung und Behandlung von AIDS und viraler Infektion durch HIV.
Wie im Abschnitt über den wissenschaftlichen Hintergrund beschrieben, können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei Atherosklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, multipler Sklerose, Lungenfibrose und Myokarditis verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren darüber hinaus die Bindung von humanem MIP-1α (Makrophagenentzündungsprotein) an THB-1-Zellen und beeinflussen dadurch solche Krankheiten, die im Zusammenhang mit Monozyten und Lymphozyten und deren Aktivierung stehen. Für den Fachmann ist der therapeutische Nutzen eines Antagonisten gegen MIP-1α oder dessen Rezeptor ersichtlich, wobei Verbindungen der Formel (I) diese Wechselwirkung beeinträchtigen. Eine Anzahl therapeutischer Verbindungen, die CCR-1 oder CCR-5-Antagonisten darstellen, wurden bereits beschrieben (siehe Saunders, et al., Drug Discovery Today, 1999, 4(2) 80–91 und Horuk, et al., Medicine Research Review, 2000, 20, 155–168).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar im Rahmen eines Verfahrens zur Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität in einem Patienten, der einer solchen Modulierung bedarf, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen als Modulatoren der Chemokinrezeptor-Aktivität. Diese Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Modulatoren der Chemokinrezeptoren, einschließlich CCR-1, CCR-4 und/oder CCR-5.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen als Modulatoren der Chemokinrezeptor-Aktivität in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann durch dem Fachmann bekannte Vorgehensweisen gezeigt werden, beispielsweise dem Test auf CCR-1- und/oder CCR-5-Bindung wie von Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177, 851–856 (1993) offenbart, und dem Test auf CCR-2- und/oder CCR-3-Bindung wie von Daugherty, et al., J. Exp. Med., 183, 2349–2354 (1996) offenbart. Zelllinien zur Expression des gewünschten Rezeptors umfassen solche, welche den Rezeptor natürlicherweise exprimieren, beispielsweise EOL-3 oder THP-1, oder Zellen, die genetisch für die Expression eines rekombinanten Rezeptors modifiziert wurden, beispielsweise CHO, RBL-2 H3 oder HEK-293. Die Brauchbarkeit der Verbindungen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren der Verbreitung von HIV-Infektion in Zellen kann über eine dem Fachmann bekannte Vorgehensweise gezeigt werden, beispielsweise dem von Nunberg, et al., J. Virology, 65 (9), 4887–4892 (1991). offenbarte HIV-Quantifizierungstest.
Die Chemokinrezeptoren von Säugetieren sind ein Ziel für die Beeinflussung oder Unterstützung der Lymphozytenfunktion in einem Säugetier wie beispielsweise einem Menschen. Verbindungen, welche die Chemokinrezeptorfunktion inhibieren oder unterstützen, sind besonders brauchbar für die Modulierung der Monozyten- und/oder Lymphozytenfunktion für therapeutische Zwecke. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die für die Vorbeugung und/oder Behandlung einer großen Vielfalt entzündlicher und immunregulatorischer Störungen und Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischer Krankheiten, wie auch Autoimmunkrankheitszuständen, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, brauchbar sind.
In ähnlicher Weise wird eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine oder mehrere Funktionen eines Chemokinrezeptors eines Säugetiers, (z. B. eines humanen Chemokins) unterstützt, zur Stimulierung (Induzierung oder Verstärkung einer entzündlichen Antwort, beispielsweise dem Auswandern von Leukozyten, der Chemotaxe, Exozytose (z. B. von Enzymen, Histamin) oder der Freisetzung von Entzündungsmediatoren, verabreicht, was zu einer vorteilhaften Stimulation des entzündlichen Prozesses führt.
Neben Primaten, wie beispielsweise Menschen, kann eine Vielzahl anderer Säugetiere gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden. Beispielsweise können Säugetiere behandelt werden, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere rinderartige, schafartige, pferdeartige, hundeartige, katzenartige, Nager- oder Mäusearten umfassen. Die Verfahren können jedoch auch bei anderen Arten durchgeführt werden, beispielsweise bei Vogelarten (z. B. Hühnern).
Unter Verwendung von erfindungsgemäßen Verfahren können Krankheiten und krankhafte Zustände behandelt werden, die mit einer Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit oder der krankhafte Zustand ein(e) solche(r), bei der (dem) die Aktionen von Lymphozyten inhibiert oder unterstützt werden sollen, um die entzündliche Antwort zu modulieren.
Krankheiten oder krankhafte Zustände von Menschen oder anderen Arten, die mit Inhibitoren der Chemokinrezeptorfunktion behandelt werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: entzündliche oder allergische Krankheiten oder krankhafte Zustände, einschließlich allergischer Krankheiten der Atemwege, wie beispielsweise Asthma, allergische Rhinitis, mit Hypersensitivität einhergehende Lungenkrankheiten, exogen allergische Alveolitis, eosinophiler Lungenentzündungen (z. B. Loeffler's Syndrom, chronischer easinophiler Lungenentzündung), Allergie vom Spättyp, interstitiellen Lungenkrankheiten (ILD) (z. B. idiopatischer Lungenfibrose, oder ILD im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematosus, ankyloser Spondilitis, systemischer Sklerose, Sjogren's Syndrom, Polymyositis oder Dermatomyositis); systemische Anaphylaxe oder Hypersensitivitätsreaktionen, Medikamentenallergien (z. B. gegen Penicillin, Cephalosporinen), Insektenstichallergien; Autoimmunkrankheiten, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematosus, Myasthenia gravis, juveniler Diabetes; Glomerulonephritis, Autoimmun-Thryoiditis, Behcet-Krankheit; Transplantatabstoßung (z. B. bei der Transplantation), einschließlich Allotransplantatabstoßung oder Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit; chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Spondyloarthropathien; Skleroderma; Psoriasis (einschließlich T-Zell-vermittelter Psoriasis) und entzündliche Dermatosen, wie beispielsweise Dermatitis, Ekzem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Urticaria; Nesselausschlag; Vasculitis (z. B. nekrotisierende, kutane und Hypersensitivitätsvaskulitis); eosinophile Myositis, eosinophile Fasciitis; Krebs mit Einwanderung von Leukozyten in die Haut oder Organe. Weitere Krankheiten oder krankhafte Zustände, bei denen unerwünschte entzündliche Antworten inhibiert werden sollen, können behandelt werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Reperfusionsverletzung, Atherosklerose, bestimmte hämatologische Malignitäten, cytokin-induzierte Toxizität (z. B. septischer Schock, endotoxischer Schock), Polymyositis und Dermatomyositis.
Krankheiten oder krankhafte Zustände von Menschen oder anderen Arten, die mit Substanzen behandelt werden können, welche die Chemokinrezeptor-Funktion unterstützen, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Immunsuppression, beispielsweise Immunsuppression, die bei Individuen mit Immundefizienzsyndromen, wie beispielsweise AIDS, Individuen, die sich einer Strahlentherapie, Chemotherapie, Therapie für Autoimmunkrankheiten oder einer anderen Wirkstofftherapie (z. B. Corticosteroidtherapie) unterziehen, die eine Immunsuppression bewirkt, auftritt; Immunsuppression aufgrund eines angeborenen Defekts der Rezeptorfunktion oder anderer Ursachen; und Infektionskrankheiten, wie beispielsweise Parasitenerkrankungen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Wurminfektionen, beispielsweise mit Nematoden (Rundwürmern); (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hakenwurm, Strongyloidiasis, Trichinosis, filariasis); Trematoden (Egeln) (Schistosomiasis, Clonorchiasis), Cestoden (Bandwürmern) (Echinococcosis, Taeniasis saginata, Cysticerocis); Darmwürmern, Larga migrans visceralis (Z. B. Toxocara), eosinophile Gastroenteritis (z. B. Anisaki spp., Phocanema ssp.), kutaner Larva migrans (Ancylostona brasiliense, Ancylostoma caninum).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dementsprechend brauchbar bei der Vorbeugung und Behandlung einer großen Vielfalt entzündlicher und immunregulatorischer krankhafter Zustände und Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung kann in einem weiteren Aspekt zur Beurteilung möglicher spezifischer Agonisten oder Antagonisten von Chemokinrezeptoren verwendet werden. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung und Durchführung von Screening-Tests auf Verbindungen, welche die Aktivität von Chemokinrezeptoren modulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise brauchbar bei der Isolierung von Rezeptormutanten, die ausgezeichnete Werkzeuge für das Screening wirksamerer Verbindungen sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin brauchbar bei der Ermittlung oder Bestimmung der Bindungsstelle anderer Verbindungen an Chemokinrezeptoren, z. B. durch kompetitive Inhibition. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls brauchbar bei der Beurteilung möglicher spezifischer Modulatoren der Chemokinrezeptoren.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität in Menschen und Tieren, wobei man eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel zusammenbringt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen bei der Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen durch einen Retrovirus, insbesondere dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und die Behandlung von krankhaften Folgezuständen, wie beispielsweise AIDS oder die Verzögerung des Eintretens dieser Zustände. Die Behandlung von AIDS oder die Vorbeugung oder Behandlung der Infektion mit HIV ist so definiert, dass sie eine breite Spanne von Zuständen der HIV-Infektion einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist: AIDS, ARC (AIDS-verbundener Komplex), sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, und tatsächliche oder mögliche HIV-Exposition. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise brauchbar bei der Behandlung der Infektion mit AIDS nach einem vermuteten vorangegangenen Kontakt mit HIV durch z. B. Bluttransfusion, Organtransplantation, Austausch von Körperflüssigkeiten, Bissen, versehentlichen Nadelstichen oder Kontakt mit Patientenblut während einer Operation. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann darüber hinaus für die Vorbeugung der Infektion mit HIV und die Vorbeugung von AIDS verwendet werden, beispielsweise bei der Prophylaxe nach dem Geschlechtsverkehr oder der Verhütung der Übertragung des HIV-Virus durch die Mutter auf einen Fötus oder ein Kind bei der Geburt.
In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine erfindungsgemäße Verbindung für ein Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines humanen Immundefizienzvirus an einen Chemokinrezeptor einer Zielzelle verwendet werden, bei dem man die Zielzelle mit einer Menge der Verbindung, welche die Bindung des Virus an den Chemokinrezeptor wirksam inhibiert, einwirken lässt.
Das in den vorstehend beschriebenen Verfahren behandelte Individuum ist ein Säugetier, vorzugsweise ein Mensch männlichen oder weiblichen Geschlechts, bei dem eine Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität erwünscht ist. „Modulierung" umfasst hier Antagonismus, Agonismus, partiellen Antagonismus und/oder partiellen Agonismus. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet diejenige Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die eine vom Wissenschaftler, Tierarzt, Arzt oder Krankenhausarzt beabsichtigte biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft.
Der Begriff „Zusammensetzung" soll hier ein Produkt einschließen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen umfasst, ebenso wie jedes beliebige Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht. „Pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Excipient mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für deren Empfänger nicht schädlich sein darf.
Die Begriffe „Verabreichung einer" und/oder „Verabreichen einer" Verbindung sollen die Darreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Pro-Pharmakons einer erfindungsgemäßen Verbindung an das Individuum, das der Behandlung bedarf, bedeuten.
Eine Kombinationstherapie zur Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität und somit zur Vorbeugung oder Behandlung entzündlicher und immunregulatorischer krankhafter Zustände und Krankheiten, einschließlich Asthma und allergischer Krankheiten, ebenso wie Autoimmunkrankheitszuständen, wie beispielsweise rheumotoider Arthritis und Arteriosklerose, und der vorstehend aufgeführten pathologischen Zustände wird beispielhaft durch die Kombination erfindungsgemäßer Verbindungen und anderer Verbindungen dargestellt, die für solche Anwendung bekannt sind.
Beispielsweise können bei der Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungen die vorliegenden Verbindungen in Verbindung mit entzündungshemmenden oder schmerzlindernden Agenzien verwendet werden, beispielsweise einem Opiat-Agonisten, einem Lipoxygenase-Inhibitor, beispielsweise einem Inhibitor von 5-Lipoxygenase, einem Cyclooxygenase-Inhibitor, beispielsweise einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, einem Interleukin-Inhibitor, beispielsweise einem Interleukin 1-Inhibitor, einem NMDA-Antagonisten, einem Inhibitor von Stickoxid oder einem Inhibitor der Synthese von Stickoxid, einem nicht-steroidalen Entzündungshemmer, oder einem Cytokin-unterdrückenden Entzündungshemmer, beispielsweise einer Verbindung wie Acetaminophen, Aspirin, Codein, Fentanyl, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoralac, Morphium, Naproxen, Phenacetin, Piroxican, einem Steroid-Schmerzmittel, Sufentanyl, Sulindac, Tenidap und dergleichen. Die vorliegenden Verbindungen können in ähnlicher Weise zusammen mit einem Schmerzmittel verabreicht werden; einem Verstärkungsmittel wie beispielsweise Koffein, einem H2-Antagonisten, Simethicon, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; einem Abschwellmittel wie beispielsweise Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophendrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazlin, Xylometazolin, Propylhexedrin, oder Levodesoxyephedrin; einem Hustenmittel wie beispielsweise Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; einem Diuretikum; und einem sedierenden oder nicht-sedierenden Antihistamin. Erfindungsgemäße Verbindungen können gleichermaßen in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, die bei der Behandlung/Vorbeugung/Hemmung oder Linderung von Krankheiten oder krankhaften Zuständen verwendet werden, für die erfindungsgemäße Verbindungen brauchbar sind.
Bevorzugte Kombinationen sind gleichzeitige oder abwechselnde Behandlungen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Inhibitor der HIV-Protease und/oder einem nicht-Nukleosid-Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV. Ein optionaler vierter Bestandteil der Kombination ist ein Nukleosid-Inhibitor, der reversen Transkriptase von HIV, beispielsweise AZT, 3 TC, ddC oder ddI. Ein bevorzugter Inhibitor der HIV-Protease ist Indinavir, welches das Sulfatsalz von N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))pentanamidethanolat darstellt und gemäß der US 5,413,999 synthetisiert wird. Indivanir wird im Allgemeinen dreimal pro Tag in einer Dosis von 800 mg verabreicht. Weitere bevorzugte Protease-Inhibitoren sind Nelfinavir und Ritonavir. Ein weiterer bevorzugter Inhibitor der HIV-Protease ist Sequinavir, welches in einer Dosis von 600 oder 1200 mg dreimal pro Tag verabreicht wird. Bevorzugte nicht-Nukleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase von HIV umfassen Efavirenz. Die Herstellung von ddC, ddI und AZT sind ebenfalls in der EPO 0,484,071 beschrieben. Diese Kombinationen können unerwartete Wirkungen auf die Beschränkung der Verbreitung und des Ausmasses der Infektion von HIV haben. Bevorzugte Kombinationen umfassen solche mit den folgenden Substanzen (1) Idinavir mit Efavirenz, und gegebenenfalls AZT und/oder 3TC und/oder ddI und/oder ddC; (2) Indinavir und eine beliebige unter AZT und/oder ddI und/oder ddC und/oder 3TC ausgewählte Substanz, insbesondere Indinavir und AZT und 3TC; (3) Stavudin und 3TC und/oder Zidovudin; (4) Zidovudin und Lamivudin und 141 W94 und 1592U89; (5) Zidovudin und Lamuvidin.
Bei solchen Kombinationen können die erfindungsgemäße Verbindung und weitere aktive Agenzien getrennt oder zusammen verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig oder nach der Verabreichung des anderen Agens (der anderen Agenzien) erfolgen.
Bevorzugte spezielle Beispiele der cyclischen Aminverbindungen der vorstehend genannten Formel (I) umfassen Verbindungen mit Substituenten wie in der nachfolgend gezeigten Tabelle 1 aufgeführt.
In der Tabelle 1 bedeutet „Chiralität" die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms im cyclischen Amin. „R" zeigt an, dass das asymmetrische Kohlenstoffatom eine R-Konfiguration aufweist, „S" zeigt, dass das asymmetrische Kohlenstoffatom eine S-Konfiguration aufweist, und „–" bedeutet, dass ein Racemat vorliegt oder dass die Verbindung kein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Stickstoff-enthaltenden Ring aufweist.
Tabelle 1
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch das Säureadditionssalz der cyclischen Aminverbindung, wobei zu diesen Säuren z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure und dergleichen sowie organische Säuren wie Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und dergleichen zählen.
Außerdem gehört zur vorliegenden Erfindung auch das C₁-C₆-Alkyladditionssalz der cyclischen Aminverbindung, wie (N-(2'-Benzamidoethyl)-1-(4-chlorbenzyl)-4-carboxamido-1-methyl-piperidinium-iodid), wobei zu den Alkylresten z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Ethylbutylgruppe und dergleichen zählen, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Die vorliegende Erfindung umfasst Racemate oder racemische Gemische und alle möglichen optisch aktiven Formen der Verbindungen der vorstehenden Formel (I).
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) können nach einer beliebigen der nachstehend angegebenen Herstellungsweisen synthetisiert werden.
(Herstellungsweise I)
Umsetzung eines Äquivalents einer Verbindung der nachstehenden Formel (II): Formel II
{worin R¹, R², j, k, m und n die gleiche Bedeutung haben wie für die Formel (I) definiert} mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines Amins der nachstehenden Formel (III): Formel III
{worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, G, p, q und r die gleiche Bedeutung haben wie für die vorstehende Formel (I) definiert} gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Man kann derartige Umsetzungen unter Verwendung geeigneter Mengen eines Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsiebe, Kupplungsreagentien, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI oder WSC), Carbonyldiimidazol (CDI), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP^®), 2-(1H-Benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(1H-Benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 2-(5-Norbornen-2,3-dicarboxyimido)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TNTU), O-N-Succinimidyl-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TSTU), Bromtris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (pyBroP^®) und dergleichen, oder einer Base, einschließlich anorganischer Salze, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, und dergleichen, Aminen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin und dergleichen, oder Polymer-geträgerter Basen wie (Piperidinomethyl)-Polystyrol, (Morpholinomethyl)-Polystyrol, (Diethylaminomethyl)-Polystyrol, Poly(4-vinylpyridin) und dergleichen, durchführen.
(Herstellungsweise 2)
Umsetzung eines Äquvalents eines Alkylierungsmittels der nachstehenden Formel (IV): Formel IV
{worin R¹, R² und j die gleiche Bedeutung haben wie für die Formel (I) definiert; X für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe steht} mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Verbindung der nachstehenden Formel (V): Formel (V)
{worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, G, k, m, n, p, q und r die gleiche Bedeutung haben wie für die vorstehende Formel (I) definiert} gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Man kann derartige Umsetzungen auch in Gegenwart einer ähnlichen Base durchführen, wie sie in der vorstehenden Herstellungsweise 1 verwendet wird. Außerdem können diese Umsetzungen durch Iodid, wie Kaliumiodid, Natriumiodid und dergleichen, katalysiert werden.
In der Formel (IV) steht X für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe. Zu den Halogenatomen zählen vorzugsweise Chlor-, Brom- und Iodatome. Geeignete bevorzugte Beispiele für die Alkylsulfonyloxygruppe umfassen Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy und dergleichen. Ein bevorzugtes Beispiel für die Arylsulfonyloxygruppe ist eine Tosyloxygruppe.
(Herstellungsweise 3)
Umsetzung eines Äquivalents einer Verbindung der nachstehenden Formel (VI): Formel VI
{worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, j, k, m, n, p, q und r die gleiche Bedeutung haben wie für die Formel (I) definiert} mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Carbonsäure oder Sulfonsäure der nachstehenden Formel (VII):
Formel VII HO-A-R⁸ {worin R⁸ die gleiche Bedeutung hat wie für die vorstehende Formel (I) definiert; und "A" für eine Carbonylgruppe oder Sulfonylgruppe steht} oder eines reaktiven Derivates davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Zu den reaktiven Derivaten der Carbonsäure oder Sulfonsäure der vorstehenden Formel (VII) zählen hochreaktive Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivate, die man üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie verwendet, wie Säurehalogenide, Säureanhydride oder gemischte Säureanhydride.
Man kann derartige Umsetzungen auch unter Verwendung geeigneter Mengen eines Dehydratisierungsmittels, Kupplungsmittels oder einer Base durchführen, die ähnlich sind zu den in der Herstellungsweise 1 verwendeten.
(Herstellungsweise 4)
Umsetzung eines Äquivalents einer Verbindung der vorstehenden Formel (VI) mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines Isocyanats oder Isothiocyanats der nachstehenden Formel (VIII):
Formel VIII Z=C=N-R⁸ {worin R⁸ die gleiche Bedeutung hat wie für die vorstehende Formel (I) definiert; und "Z" für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht} gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels.
(Herstellungsweise 5)
Umsetzung eines Äquivalents einer Verbindung der nachstehenden Formel (IX): Formel IX
{worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, j, k, m, n, p, q und r die gleiche Bedeutung haben wie für die Formel (I) definiert; und "A" für eine Carbonylgruppe oder Sulfonylgruppe steht} mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines Amins der nachstehenden Formel (X):
Formel X R⁸-NH₂ {worin R⁸ die gleiche Bedeutung hat wie für die vorstehende Formel (I) definiert}, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Man kann derartige Umsetzungen auch unter Verwendung geeigneter Mengen eines Dehydratisierungsmittels, Kupplungsmittels oder einer Base durchführen, die ähnlich sind zu den in den vorstehenden Herstellungsweisen verwendeten.
Wenn die bei den Herstellungsweisen verwendeten Substrate einen Substituenten enthalten, der unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen reagiert oder die Umsetzung vermutlich allgemein beeinträchtigt, kann man diese funktionelle Gruppe mit einer bekannten geeigneten Schutzgruppe schützen und anschließend die Umsetzung gemäß den vorstehenden Herstellungsweisen durchführen und die Schutzgruppe nach einem bekannten Verfahren abspalten, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
Man kann bei jeder der vorstehenden Herstellungsweisen während der Umsetzung Lösungsmittel verwenden, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder dergleichen, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur bei den Herstellungen sollte etwa –78°C bis etwa +115°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C betragen. Nach beendeter Umsetzung kann man die üblichen Isolierungs- und Reinigungsoperationen, wie Einengen, Extraktion, Festphasenextraktion, Umkristallisieren, Chromatographie, und dergleichen anwenden, um die gewünschte cyclische Aminverbindung der Formel (I) zu isolieren. Diese kann nach üblichen Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder C₁-C₆-Alkyladditionssalze umgewandelt werden.
Beispiel A: Herstellung von Natrium-(4-chlorbenzyl)-isonipecotat
Man behandelte eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlorid (11,3 g; 70 mmol) und Ethylisonipecotat (10 g; 63,6 mmol) in EtOH (200 ml) mit iPr₂NEt (14,4 ml; 82,7 mmol). Man erwärmte das Reaktionsgemisch 16 h zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur entfernte man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Man löste den Rückstand in EtOAc (200 ml), wusch 3 × mit 5%iger wässriger NaHCO₃-Lösung (3 × 75 ml) und trocknete über MgSO₄. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt (13,5 g; 75%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹N-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H) und 7,57 (s, 4H).
Man behandelte eine Lösung von Ethyl-1-(4-chlorbenzyl)-isonipecotat (1,0 g; 3,6 mmol) in 4:1 Dioxan-Methanol (16 ml) mit 4N wässriger NaOH-Lösung (0,91 ml, 1 Äq.). Man erwärmte das Reaktionsgemisch 2 h auf 40°C und kühlte auf Raumtemperatur. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Material (1,0 g, quant.), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel B: Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-1-(4-chlorbenzyl)-isonipecotat
Man behandelte eine Lösung von Natrium-1-(4-chlorbenzyl)-isonipecotat (1,0 g; 3,6 mmol) und Mono-tert-butyloxycarbonylethylendiamin (527 mg; 3,3 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) mit 3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (EDCI) (763 mg; 3,98 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) (538 mg; 3,98 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch 16 h bei 25°C. Nach vollständigem Umsatz gemäß TLC gab man CH₂Cl₂ (50 ml) hinzu, wusch die organische Phase mit 2N wässriger NaOH-Lösung (3 × 50 ml), gesättigter wässriger NaCl-Lösung (1 × 50 ml), gesättigter wässriger NaCl-Lösung (1 × 50 ml) und trocknete über MgSO₄. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (1,37 g; 96%). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (> 90%) ESI/MS m/e 395 (M⁺ + H, C₂₀H₃₀ClN₃O₃) (Verbindung 26).
Man löste N-(2-(N-tert-Butyloxycarbonylaminoethyl))-1-(4-chlorbenzyl)isonipecotamid (1,36 g; 3,4 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml), kühlte auf 0°C und behandelte mit Trifluoressigsäure (15 ml). Nach 40 min war die Umsetzung beendet und man entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Man löste den Rückstand in 4:1 tBuOH-H₂O (40 ml) und behandelte mit Dowex Anionaustauscherharz bis zur Basizität. Man filtrierte das Reaktionsgemisch und engte zum gewünschten freien Amin ein (965 mg; 95%).
Beispiel 1: 2'-Benzamidoethyl-1-(4-chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamid
Man behandelte eine Lösung von N-(2-Aminoethyl)-1-(4-chlorbenzyl)-isonipecotamid (20 mg; 0,0676 mmol) und Benzoesäure (9,9 mg; 0,081 mmol) in CHCl₃ (0,5 ml) mit EDCI (16 mg; 0,068 mmol), HOBt (11,0 mg; 0,081 mmol) und Et₃N (14 μL, 0,11 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampfte das Lösungsmittel ab und nahm den Rückstand in CH₃CN (1 ml) auf, wobei das Produkt aus der Lösung kristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit CH₃CN (1 ml) gewaschen, wobei man das to gewünschte Produkt erhielt (13,3 mg; 38%). ESI/MS (m/e) 399,0 (M⁺ + H, C₂₂H₂₆ClN₃O₂).
Beispiele 2–24
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß den Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und Ausbeuten sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Beispiel 25: 3'-Phenyl-2'-oxo-ethyl-1-(4-chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamid (Verbindung 27)
Man behandelte eine Lösung von Natrium-1-(4'-chlorbenzyl)-isonipecotat und 2-Aminoacetophenon (12 mg; 0,091 mmol) in CHCl₃ (0,1 ml) mit EDCI (21 mg; 0,11 mmol), HOBt (16 mg; 0,12 mmol) und iPr₂NEt (19 μl; 0,14 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt durch Kationenaustauscherchromatographie gereinigt (32,1 mg, 95%) ESI/MS m/e 370 (M⁺ + H, C₂₁H₂₃ClN₂O₂).
Beispiele 26–35
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß den Verfahren des Beispiels 25 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und Ausbeuten sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Beispiel 36: N-1-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamido-glycin-methylester (Verbindung 25)
Man behandelte eine Lösung von Natrium-1-(4-chlorbenzyl)-isonipecotat (1 g; 3,63 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) mit Glycinmethylester-hydrochlorid (0,50 g; 3,99 mmol), EDCI (834 mg; 4,35 mmol), HOBt (588 mg; 4,35 mmol) und Et₃N (0,5 ml, 4,0 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung wusch man die organische Phase mit H₂O (3 × 50 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Das erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie (SiO₂, 3% CH₃OH-CH₂Cl₂) zum gewünschten Material in Form eines gelben Feststoffs gereinigt (929 mg; 79%), ESI/MS m/e 395 (M⁺ + H, C₂₀H₃₀ClN₃O₃).
Beispiel C: Natrium-N-(1-(4-chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamido)-glycinate
Man behandelte eine Lösung von N-(1-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamido)-glycinmethylester (813 mg; 2,50 mmol) in Dioxan-CH₃OH (3:1, 12 ml) mit 4N wässriger NaOH-Lösung (0,63 ml, 1 Äq.). Man rührte das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Material, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (885 mg; 100%).
Beispiel 37: N-(1-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamido)-glycinbenzamid (Verbindung 36)
Man löste Natrium-N-(1-(4-chlorbenzyl)-piperazin-4-carboxamido)-glycinat (20 mg; 0,060 mmol) und Anilin (6,2 mg; 0,66 mmol) in CHCl₃ (1 ml). Man versetzte mit HBTU (25 mg; 0,066), HOBt (8,1 mg; 0,066 mmol) und Et₃N (17 μl; 0,12 mmol) und rührte das Reaktionsgemisch 16 h. Man entfernte das Lösungsmittel und löste die Verbindung in CH₂Cl₂ (2 ml). Man wusch die organische Schicht mit 2N wässriger NaOH-Lösung (2 ml), Kochsalzlösung (1 × 1 ml) und engte ein. Nach Reinigung durch RPLC/MS erhielt man das gewünschte Material (6,4 mg; 21%). ESI/MS 385 (M⁺ + H, C₂₆H₂₄ClN₃O₂).
Beispiele 38–54
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß den Verfahren des Beispiels 37 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und Ausbeuten sind in der Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Beispiel 55: Bestimmung der Hemmung der MIP-Iα-Bindung an THP-1 Zellen durch die Testverbindungen
Man suspendierte die humane monocytische Leukämie-Zelllinie THP-1 in Assaypuffer (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.), der 0,1% BSA und 25 mM HEPES enthielt und auf pH 7,4 eingestellt war) zu einer Zellsuspension einer Konzentration von 1 × 10⁷ Zellen/ml. Die Testverbindung wurde in Assaypuffer verdünnt und als Lösung der Testverbindung verwendet. Iodierter humaner MIP-Iα (Dupont NEN Co.) wurde in Assaypuffer auf 250 nCi/ml verdünnt und als Lösung des markierten Liganden verwendet. In einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore Co.) wurden 25 μl Lösung der Testverbindung, 25 μl Lösung des markierten Liganden und 50 μl Zellsuspension in der angegebenen Reihenfolge in jede Vertiefung pipettiert, gerührt (Gesamtreaktionsvolumen 100 μl) und eine Stunde bei 18°C inkubiert.
Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung filtriert und der Filter zweimal mit 200 μl kaltem PBS gewaschen (man gab 200 μl kalten PBS dazu und filtrierte dann). Man trocknete den Filter an der Luft und gab 25 μl Szintillationsflüssigkeit in jede Vertiefung. Die von den Zellen auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde mit dem TopCount (Packard Instrument Co.) gemessen.
Zur Berechnung der Fähigkeit der Testverbindungen, die Bindung von humanem MIP-1α an THP-1 Zellen zu hemmen, subtrahierte man die unspezifische Bindung, die bestimmt wurde, indem man 100 ng unmarkierten humanen MIP-1α (Peprotech Co.) anstelle der Testverbindung verwendete, wobei die Counts ohne zugesetzte Testverbindung als 100% genommen wurden. Hemmung (%) = {1 – (A-B)/(C – B)} × 100 (A Counts mit zugesetzter Testverbindung; B Counts bei Zugabe von 100 ng unmarkiertem humanen MIP-1α; Counts bei Zugabe von [¹²⁵I]-markiertem humanen MIP-1α).
Bei der Bestimmung der Hemmung der erfindungsgemäßen cyclischen Aminderivate zeigten die folgenden Verbindungen 50%–80% bzw. > 80% Hemmung bei 10 μM. Die folgenden Verbindungen zeigen 50%–80% Hemmung bei 10 μM: Verbindung Nr. 1, 3, 4, 8, 14, 18, 21, 23, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 39, 40, 41, 44, 45, 46, 47, 48, 49 und 52. Die folgenden Verbindungen zeigten > 80% Hemmung bei 10 μM: Verbindung Nr. 2, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20, 22 und 24.
Auf die in der vorliegenden Patentanmeldung zitierten Veröffentlichungen und Patentdokumente wird vollinhaltlich verwiesen.

Claims

Verbindung der Formel (I):
ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches C₁-C₆-Alkyl-Additionssalz davon, worin R¹ für eine Phenylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe unter Bildung eines kondensierten Rings mit einem Benzolring kondensiert sein kann und die Phenylgruppe, C₁-C₈-Cycloalkylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkenylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₃-C₅-Alkylengruppe, einer C₂-C₄-Alkylenoxygruppe, einer C₁-C₃-Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Phenylthiogruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Benzoylaminogruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₄-C₉-N-Cycloalkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer C₃-C₈(Alkoxycarbonyl)-methylgruppe, einer N-Phenylcarbamoylgruppe, einer Piperidinocarbonylgruppe, einer Morpholinocarbonylgruppe, einer 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe oder einer Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann; R² für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylgruppe steht, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe oder Phenylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, und R² nicht eine Hydroxygruppe ist, falls j = 0 ist; j für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; k für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; m für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 1 steht; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, von denen jede ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Guanidinogruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe; einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist; einer Phenoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe, einer Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen substituiert ist, oder R⁴ und R⁵ zusammengenommen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen, wobei die C₁-C₆-Alkylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Guanidinogruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe; einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkoxylgruppe substituiert ist; einer Phenoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono-(C₁-C₆-alkyl) aminogruppe, einer Di-(C₁-C₆-alkyl)-aminogruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen substituiert ist, oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden; p für eine ganze Zahl von 0 bis 1 steht; q für eine ganze Zahl von 0 bis 1 steht; r für eine ganze Zahl von 0 bis 1 steht; G eine Gruppe mit der Bedeutung -CO, -SO₂, -CO-O-, -NR⁹-CO-, -CO-NR⁹-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR⁹-SO₂-, -SO₂-NR⁹-, -NH-CO-O-, oder -O-CO-NH- ist, worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht, oder R⁹ zusammengenommen mit R⁷ eine C₂-C₅-Alkylengruppe bedeutet; R⁸ für eine Phenylgruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die Phenylgruppe, Benzylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann und die Phenylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, C₃-C₈-Cycloalkenylgruppe, Benzylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Thiocyanatogruppe, einer Carboxygruppe, einer Amidogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkenylgruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyloxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁-C₃-Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Phenylaminogruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Phenylsulfinylgruppe, einer Phenylsulfonylgruppe, einer 3-Phenylharnstoffgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppe, einer C₂-C₇-Alkanoyloxygruppe, einer Benzyloyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe, einer C₂-C₇-N-Alkylcarbamoylgruppe, einer C₁-C₆-Alkylsufonylgruppe, einer Phenylcarbamoylgruppe, einer N,N-Di-(C₁-C₆-alkyl)-sulfamoylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono-(C₁-C₆-Alkyl)aminogruppe, einer Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppe, einer Benzylaminogruppe, einer C₂-C₇-(Alkoxycarbonyl)aminogruppe, einer C₁-C₆-(Alkylsulfonyl)-aminogruppe oder einer Bis-(C₁-C₆-alkylsulfonyl)-aminogruppe substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin k = 1 und m = 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 2 oder ein Salz davon, worin n = 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin k = 0, m = 3 und n = 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin k = 1 und m = 3 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin k = 2 und m = 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 6 oder ein Salz davon, worin n = 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin k = 1 und m = 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, worin R¹ für eine ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₆-Alkylgruppe, einer C₂-C₆-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht; R² ein Wasserstoffatom ist, j = 0 ist, k = 2 ist, m = 2 ist, n = 0 ist, R³ ein Wasserstoffatom ist, p = 0 oder 1 ist, r = 0 ist, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind, q = 0 ist, G für -NR⁹-CO-, -CO- oder -O-CO-NH- steht; und R⁸ für eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 unter einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom oder einer Kombination davon ausgewählten Heteroatomen steht, worin die Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring ein- oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Amidogruppe, einer C₁-C₆-Alkylthiogruppe, einer C₁-C₆-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Phenylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe, einer C₂-C₇-Alkanoylgruppe oder einer C₂-C₇-Alkanoylaminogruppe substituiert sein kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verfahren zur Identifizierung einer Substanz, die um die Bindung an den MIP-1α (Makrophagenentzündungsprotein)-Rezeptor konkurriert, wobei man eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon auf MIP-1α und die Substanz einwirken lässt, die Bindung untersucht und bestimmt, ob die Substanz um die Bindung an den MIP-1α-Rezeptor konkurriert.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität eines Patienten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen oder immunregulatorischen Erkrankung eines Patienten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist unter Transplantatabstoßung, Atherosklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, Multiple Sklerose, Lungenfibrose und Myokarditis.
In vitro-Verfahren zur Inhibierung der Bindung des humanen Immundefizienzvirus an einen Chemokinrezeptor einer Zielzelle, wobei man soviel von einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon auf die Zielzelle einwirken lässt, dass die Bindung inhibiert wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung des humanen Immundefizienzvirus eines Patienten.