DE60023878T2 - Heilmittel und vorbeugung für mit chemokinen verbundenen erkrankungen - Google Patents

Heilmittel und vorbeugung für mit chemokinen verbundenen erkrankungen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Aminderivate und mehr im Besonderen betrifft sie die Verwendung von Chemokinrezeptor-Antagonisten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis und nephrotischem Syndrom.
  • Stand der Technik
  • Chemokine sind ein generischer Name einer Gruppe inflammatorischer/immunmodulatorischer Polypeptide mit einem Molekulargewicht von 6 bis 15 kD, die an Entzündungsorten von verschiedenen Arten von Zellen produziert werden, zum Beispiel Makrophagen, Monozyten, Eosinophile, Neutrophile, Fibroblasten, vaskulären Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Mastzellen. Die Chemokine werden unterteilt in zwei große Untergruppen der CXC-Chemokine (oder α-Chemokine) und CC-Chemokine (oder β-Chemokine) nach der Lokalisation von vier konservierten Cysteinresten und einem Unterschied in der chromosomalen Lokalisation von Genen, die die Chemokine codieren. Die ersten beiden Cysteine der CXC-Chemokine sind durch eine Aminosäure getrennt; die gleichen Cysteine der CC-Chemokin sind jedoch benachbart. Beispielsweise ist IL-8 (eine Abkürzung für Interleukin-8) das CXC-Chemokin. Andererseits werden MIP-1α/β (eine Abkürzung für Macrophage Inflammatory Protein-1α/β), MCP-1 (eine Abkürzung für Monocyte Chemoattractant Protein-1) und RANTES (eine Abkürzung für regulated upon activation, normal T-cell expressed und secreted) als die CC-Chemokine genannt.
  • Außerdem gibt es auch Chemokine, die nicht in eine dieser Chemokin-Untergruppen fallen. Lymphotactin mit nur zwei Cysteinen, das als C-Chemokin klassifiziert ist, und Fractalkin, das als CX3C-Chemokin klassifiziert ist, weil die ersten zwei Cysteine durch drei Aminosäuren getrennt sind und eine Chemokin-ähnliche Domäne in der Mucinstruktur vorliegt, werden als solches Chemokin genannt. Die Chemokine fördern die Zellmigration und haben die Expression erhöhende Wirkungen auf zelluläre Adhäsionsmoleküle, wie Integrine, und außerdem die Zelladhäsion steigernde Wirkungen. Daher nimmt man an, dass die Chemokine Proteinfaktoren sind, die mit der Adhäsion und Infiltration von Leukozyten oder dergleichen in den pathogenen Orten, wie entzündliches Gewebe, in engem Zusammenhang stehen. Siehe z.B. The Chemokine Facts Book, von Vaddi, K. et al., Academic Press, 1997; Chemoattractant Ligand und Their Receptors, hg. von Horuk, R., CRC Press, 1996; Ward, G. W. et al., Biochem. J., 1998, 333, 457; Luster, A. D., New Engl. J. Med., 1998, 338, 436; Bagglioni, M., Nature, 1998, 392, 565; Rollins, B. J., Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273; Hancock, W. W., Am. J. Pathol., 1996, 148, 681; Taub, D. D., Cytokine & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, R. M. et al., J. Immunol., 1996, 156, 3583; Furie, M. B. et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; Schall, T. J. et al., Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; und Edginton, S. M., Biotechnology, 1993, 11, 676, als Literaturnachweise.
  • Beispielsweise verursacht MIP-1α einen transienten Anstieg des intrazellulären Calciumionen-Spiegels und induziert Zellmigration von T-Lymphozyten oder B-Lymphozyten (siehe z.B. Tabu, D. D. et al., Science, 1993, 260, 355, und Shall, T. J. et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1821), Zellmigration von Eosinophilen (siehe z.B. Rot, A. et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1489), Zellmigration von NK-Zellen (siehe z.B. Magazachi, A. A. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4969), Expression von Integrinen (siehe z.B. Vaddi, K. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721) und Differenzierung von Osteoklasten (siehe z.B. Kukita, T. et al., Lab. Invest., 1997, 76, 399). MIP-1α erhöht auch die IgE- und IgG4-Produktion in B-Zellen (siehe z.B. Kimata, N. et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2397) und hemmt die Proliferation hämatopoietischer Stammzellen (siehe z.B. Mayani, N. et al., Exp. Hematol., 1995, 23, 422; Keller, J. R. et al., Blood, 1994, 84, 2175; Eaves, C. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 12015; Bodine, D. M. et al., Blood, 1991, 78, 914; und Broxmeyer, H. E. et al., Blood, 1990, 76, 1110).
  • Hinsichtlich des Zusammenhangs von MIP-1α mit in vivo Wirkungen oder Pathogenese von Erkrankungen wurde berichtet, dass MIP-1α bei Kaninchen ein Pyrogen ist (siehe z.B. Davatelis, G. et al., Science, 1989, 243, 1066) und dass das Injizieren von MIP-1α in die Fußballen von Mäusen zu Entzündungsreaktionen führt, wie Infiltration von Neutrophilen oder mononukleären Zellen (siehe z.B. Alam, R. et al., J. Immunol., 1994, 152, 1298).
  • Es wurde auch berichtet, dass ein neutralisierender Antikörper gegen MIP-1α hemmende Wirkungen oder heilende Wirkungen bei Tiermodellen für Granulom (siehe z.B. Lukacs, N. W. et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1551), Asthma (siehe z.B. Lukacs, N. W. et al., Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245, und Lukacs, N. W. et al., J. Immunol., 1997, 158, 4398), multiple Sklerose (siehe z.B. Karpus, W. J. et al., J. Immunol., 1995, 155, 5003, und Karpus, W. J. et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), idiopathische Lungenfibrose (siehe z.B. Smith, R. E. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4704, und Smith, R. E., Biol. Signals, 1996, 5, 223), akute Lungenschädigung (siehe z.B. Shanley, T. P. et al., J. Immunol., 1995, 154, 4793, und Standiford, T. J. et al., J. Immunol., 1995, 155, 1515) und rheumatoide Arthritis (siehe z.B. Kasama, T. et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 2868) und dergleichen hat. Außerdem wurde berichtet, dass eine durch eine Coxsackievirusinfektion induzierte Myokarditis oder Herpes stromale Keratitis bei MIP-1α-Gen-defizienten Mäusen gehemmt wird (siehe z.B. Cook, D. N. et al., Science, 1995, 269, 1583, und Tumpey, T. M. et al., J. Virology, 1998, 72, 3705).
  • Außerdem fand man signifikante Expression von MIP-1α bei Patient mit Krankheiten wie chronischer entzündlicher Lungenerkrankung (siehe z.B. Standiford, T. J. et al., J. Immunol., 1993, 151, 2852), Überempfindlichkeits-Pneumonitis (siehe z.B. Denis, M., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164), rheumatoider Arthritis (siehe z.B. Koch, A. E. et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 921), infektiöser Meningitis (siehe z.B. Lahrtz, F. et al., J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33) und chronische Muskelentzündung (siehe z.B. Adams, E. M. et al., Proc. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275). Die Untersuchungen zeigen, dass MIP-1α stark in die lokale Akkumulation verschiedener Leukozyten-Subtypen in Zusammenhang mit dem Beginn, dem Fortschreiten und dem Aufrechterhalten entzündlicher Erkrankungen involviert ist.
  • MCP-1 [auch als MCAF (eine Abkürzung für macrophage chemotactic and activating factor) oder JE bekannt] ist ein CC-Chemokin, das von Monozyten/Makrophagen, glatten Muskelzellen, Fibroblasten und vaskulären Endothelzellen produziert wird, und hat Zellmigrationsaktivität und die Zelladhäsion erhöhende Wirkung auf Monozyten (siehe z.B. Valente, A. J. et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K. et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T. et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J. et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y. et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; und Vaddi, K. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), Gedächtnis-T-Lymphozyten (siehe z.B. Carr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T-Lymphozyten (siehe z.B. Loetscher, P. et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) (siehe z.B. Loetscher, P. et al., J. Immunol., 1996, 156, 322, und Allavena, P. et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233) oder dergleichen, und MCP-1 hat außerdem Wirkungen als Histamin freisetzender Faktor aus Basophilen (siehe z.B. Alam R. et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C. et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; und Kuna, P. et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489).
  • Außerdem wurde über erhebliche Expression von MCP-1 bei Erkrankungen berichtet, bei denen angenommen wird, dass die Akkumulation von Monozyten/Makrophagen und/oder T-Zellen stark involviert ist in den Beginn, das Fortschreiten und die Aufrechterhaltung von Läsionen wie Atherosklerose (siehe z.B. Hayes, I. M. et al., Arterioscler. Thromb, Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; und Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), rheumatoide Arthritis (siehe z.B. Koch, A. E. et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T. et al., Arthritis Rheum., 1993. 36, 762; und Robinson, E. et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), Nephritis (siehe z.B. Noris, M. et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T. et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; und Gesualdo, L. et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), Nephropathie (siehe z.B. Saitoh, A. et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, N. et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), Lungenfibrose und Lungensarcoidose (siehe z.B. Sugiyama, Y. et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), Asthma (siehe z.B. Karina, M. et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; und Sousa, A. R. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), multiple Sklerose (siehe z.B. McManus, C. et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), Psoriasis (siehe z.B. Gillitzer, R. et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), entzündliche Darmerkrankungen (siehe z.B. Grimm, M. C. et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804, und Reinecker, H. C. et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), Kardiomyopathie (siehe z.B. Seino, Y. et al., Cytokine, 1995, 7, 301), Endometriose (siehe z.B. Jolicoeur, C. et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneale Verwachsungen (siehe z.B. Zeyneloglu, H. B. et al., Human Reproduktion, 1998, 13, 1194), congestive Herzinsuffizienz (siehe z.B. Aurust, P. et al., Circulation, 1998, 97, 1136), chronische Lebererkrankung (siehe z.B. Marra, F. et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), virale Meningitis (siehe z.B. Lahrtz, F. et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), Kawasaki-Krankheit (siehe z.B. Wong, M. et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) und Sepsis (siehe z.B. Salkowski, C. A. et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569).
  • Berichtet wurde über Hemm- oder Heilwirkungen eines Anti-MCP-1-Antikörpers bei Tiermodellen wie rheumatoide Arthritis (siehe z.B. Schimmer, R. C. et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; und Ogata H. et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), multiple Sklerose (siehe z.B. Karpus, W. J., J. Leukoc. Biol., 1997, 62., 681), Nephritis (siehe z.B. Lloyd, C. M. et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371, und Wada T. et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), Asthma (siehe z.B. Gonzalo, J.-A. et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157, und Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), Atherosklerose (siehe z.B. Guzman, L. A. et al., Circulation, 1993, 88 (Suppl.), I-371), verzögerte Überempfindlichkeit (siehe z.B. Rand, M. L. et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), pulmonale Hypertension (siehe z.B. Kimura, H. et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571) und intraperitoneale Verwachsungen (siehe z.B. Zeyneloglu, H. B. et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438).
  • Außerdem wurde berichtet, dass MCP-1 (976), das ein Peptid-Antagonist von MCP-1 ist, Arthritis im Mäusemodell hemmt (siehe z.B. Gong, J.-H., J. Exp. Med., 1997, 186, 131) und dass MCP-1 essentiell ist für die Monozytenmobilisierung in vivo in Untersuchungen bei MCP-1-Gen-defizienten Mäusen (siehe z.B. Lu, B. et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601 und Gu, L. et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).
  • Diese Daten zeigen, dass Chemokine, wie MIP-1α und MCP-1, Monozyten, Lymphozyten oder dergleichen an Erkrankungsstellen akkumulieren und die Zellen aktivieren und daher dringend nahe legen, dass die Chemokine in engem Zusammenhang mit dem Beginn, dem Fortschreiten und der Aufrechterhaltung von Erkrankungen stehen, bei denen angenommen wird, dass Monozyten, Lymphozyten und dergleichen mit dem Fortschreiten der Läsion in engem Zusammenhang stehen, z.B. Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Asthma, ulzeröse Colitis, Nephritis (Nephropathie), multiple Sklerose, Lungenfibrose, Myokarditis, Hepati tis, Pankreatitis, Sarcoidose, Crohn-Krankheit, Endometriose, congestive Herzinsuffizienz, virale Meningitis, Hirninfarkt, Neuropathie, Kawasaki-Krankheit und Sepsis (siehe z.B. Rovin, B. H. et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P. et al., Allergy und Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M. et al., Trends Neuroscience, 1998, 21, 154; und MacDermott, R. P. et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Von einem Medikament, welches Wirkungen von Chemokinen auf Zielzellen hemmt, kann daher erwartet werden, dass es als Heilmittel und/oder Prophylaktikum für die Erkrankungen nützlich ist.
  • Andererseits wurde die Klonierung von Genen, die spezifische Rezeptoren für Chemokine codieren, gefördert, und es wurde klar, dass die Rezeptoren G-Protein-gekoppelte sieben Transmembranrezeptoren sind, die auf verschiedenen Leukozyten vorhanden sind. Mindestens 5 CXC-Chemokinrezeptoren (CXCR1 bis CXCR5) und 8 CC-Chemokinrezeptoren (CCR1 bis CCR8) wurden bisher spezifiziert. Beispielsweise ist IL-8 ein Ligand von CXCR1 und CXCR2. MIP-1α ist ein Ligand von CCR1 und CCR5, und MCP-1 ist ein Ligand von CCR2A und CCR2B (siehe z.B. Holmes, W. E. et al., Science, 1991, 253, 1278–1280; Murphy, P. M. et al., Science, 253, 1280–1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415–425; Charo, I. F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1994, 91, 2752–2756; Yamagami, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156–1162; Combadier, C. et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491–16494; Power, C. A. et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495–19500; Samson, M. et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362–3367; und Murphy, P. M. et al., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592–633).
  • Außerdem wurde berichtet, dass Lungenentzündung und Granuloma bei CCR1-Gen-defizienten Mäusen unterdrückt sind (siehe z.B. Gao, J.-L. et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959, und Gerard, C. et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022) und dass die Akkumulation von Makrophagen und die Bildung von atherosklerotischen Läsionen bei CCR2-Gen-defizienten Mäusen vermindert sind (siehe z.B. Boring, L. et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T. et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; und Boring, L. et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). Daher kann erwartet werden, dass Verbindungen, die in der Lage sind, die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an die Rezeptoren zu hemmen, i.e. Chemokinrezeptor-Antagonisten, als Medikamente nützlich sind, welche die Wirkungen der Chemokine wie MIP-1α und/oder MCP-1 auf Zielzellen hemmen; das Medikament mit diesen Wirkungen ist jedoch nicht bekannt.
  • Von cyclischen Aminderivaten wie verschiedenen Arten von Piperidinen oder Piperazinen wurde kürzlich berichtet, dass sie Aktivität als Chemokinrezeptor-Antagonisten haben (siehe z.B. WO 9724325; Hesselgesser, J. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687; Howard, O. M. Z. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2184; WO 9744329; WO 9802151; WO 9804554; WO 9825605; WO 9825617; WO 9825604; WO 9831364; WO 9856771; WO 9909984; WO 9904794; WO 9917773; WO 9937617; WO 9937619; WO 9737651; WO 9938514; WO 200014086; WO 200014089; EP 903349 ; JP 9-249566; JP 9-25572; und JP 11-711350). Die Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen.
  • WO 99125686 offenbart cyclische Aminderivate, die die Wirkung von Chemokinen wie MIP-1α und MCP-1 auf Zielzellen hemmen.
  • WO 00/69815 offenbart Ureido-substituierte cyclische Aminderivate, die die Wirkung von Chemokinen wie MIP-1α und MCP-1 auf Zielzellen hemmen.
  • Burzynski et al., (1987) Drugs Exptl. Clin. Res., Suppl. 1, 57–60, offenbaren N,N'-disubstituierte L-Isoglutamine als neue Krebs-Chemotherapeutika.
  • WO 98/50534 offenbart cyclische Aminderivate, die Cysteinproteasen, insbesondere Cathepsin K, hemmen und von denen berichtet wird, dass sie zur Behandlung von Krankheiten nützlich sind, bei denen die Hemmung den Knochenverlustes ein Faktor ist.
  • EP-A-0217286 offenbart Phenylalaninderivate, die Proteinasen, z.B. die Proteinase Plasmin, hemmen.
  • WO 00/31032 offenbart Pyrrolidinderivate, die CCR-3-Rezeptor-Antagonisten sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Therapien für Krankheiten bereitzustellen, bei denen die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an Rezeptoren auf Zielzellen eine der Pathogenesen ist, indem eine Verbindung mit kleinem Molekül verwendet wird, die Hemmwirkung gegen die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an die Rezeptoren auf den Zielzellen hat.
  • Als Ergebnis intensiver Forschungsarbeiten haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass cyclische Aminderivate mit einer Arylalkylgruppe, pharmazeutisch unbedenkliche C1-C6-Alkyladditionssalze davon oder pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon Hemmwirkung gegen die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an die Zielzellen zeigen und dass die Verbindungen als Heilmittel oder Prophylaktika für Krankheiten nützlich sein können, von denen angenommen wird, dass sie mit Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 in Zusammenhang stehen. Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis dieser Feststellungen geschaffen.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung bietet die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes hiervon oder eines pharmazeutisch geeigneten C1-C6-Alkyladditionssalzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis oder nephrotischem Syndrom;
    Figure 00070001
    worin R1 eine Phenylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome darstellt; worin die Phenylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in der obigen Gruppe R1 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann; worin die Phenylgruppe, die C3-C8-Cycloalkylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in der vorgenannten Gruppe R1 substituiert sein kann mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C3-C5-Alkylengruppen, C2-C4-Alkylenoxygruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Benzylgruppen, Benzyloxygruppen, Benzoylaminogruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C4-C9-N-Cycloalkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, C3-C8-(Alkoxycarbonyl)methylgruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Piperidinocarbonylgruppen, Morpholinocarbonylgruppen, 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppen, bivalenten Gruppen, die durch die Formel -NH(C=O)O- repräsentiert sind, bivalenten Gruppen, die durch die Formel -NH(C=S)O- repräsentiert sind, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen; worin die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings weiterhin substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen;
    worin R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylgruppe repräsentiert; worin die C1-C6-Alkylgruppe oder die Phenylgruppe in der Gruppe R2 substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen, unter der Bedingung, dass R2 keine Hydroxygruppe ist, wenn j gleich 0 ist;
    worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 repräsentiert;
    worin k eine ganze Zahl von 0 bis 2 repräsentiert;
    worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 repräsentiert;
    worin n gleich 0 oder 1 ist;
    worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe repräsentiert, (welche substituiert sein kann mit einer oder zwei Phenylgruppen, welche jeweils wiederum substituiert sein können mit einer optionalen Zahl derselben oder verschiedener Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen);
    worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe repräsentieren; worin die C1-C6-Alkylgruppe in den Gruppen R4 und R5 substituiert sein kann mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidinogruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Phenylgruppen (welche substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen), Phenoxygruppen, Benzyloxygruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoxylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder aromatischen heterocyclischen Gruppen (mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome) oder kondensierten Ringen, die durch die Kondensation der aromatischen heterocyclischen Gruppen (mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome) mit Benzolringen gebildet werden, oder worin R4 und R5 zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden können;
    worin p gleich 0 oder 1 ist;
    worin q gleich 0 oder 1 ist;
    worin G eine Gruppe repräsentiert aus -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe repräsentiert oder worin R7 zusammen mit R5 eine C2-C5-Alkylengruppe bilden kann;
    worin R6 eine Phenylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome repräsentiert; wobei die Phenylgruppe, die Benzylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in der Gruppe R6 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein kann, um einen kondensierten Ring zu bilden; wobei die Phenylgruppe, die C3-C8-Cycloalkylgruppe, die C3-C6-Cycloalkenylgruppe, die Benzylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in der vorgenannten R6-Gruppe ferner substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Tri fluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C3-C8-Cycloalkyloxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylaminogruppen, Benzylgruppen, Benzoylgruppen, Phenylsulfinylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, 3-Phenylureidogruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Phenylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C1-C6-alkyl)sulfamoylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Benzylaminogruppen, C2-C7-(Alkoxycarbonyl)aminogruppen, C1-C6-(Alkylsulfonyl)aminogruppen oder Bis(C1-C6-alkylsulfonyl)aminogruppen; wobei die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der C3-C8-Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings ferner substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen.
  • Die durch die obige Formel (I) repräsentierten Verbindungen haben Hemmwirkung gegen die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an Zielzellen und Hemmwirkung gegen physiologische Wirkungen der Chemokine wie MIP-1α und/oder MCP-1 auf die Zielzellen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1583 auf Arthritis, wenn die Verbindung 12 Wochen oral verabreicht wird, zeigt.
  • 2 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1583 auf synoviale Hyperplasie zeigt.
  • 3 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1583 auf die Chondrolyse von Gelenkknorpeln zeigt.
  • 4 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1583 auf Osteolyse von subchondralem Knochen zeigt.
  • 5 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1245 auf das Anschwellen der Fußballen der Hinterpfoten bei oraler Verabreichung der Verbindung über drei Wochen zeigt,
  • 6 ist eine Zeichnung, welche die suppressiven Wirkungen der Verb. Nr. 1583 auf Proteinurie zeigt.
  • 7 ist eine Zeichnung, welche die suppressiven Wirkungen der Verb. Nr. 1245 auf Proteinurie zeigt.
  • 8 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1583 in Tiermodellen chronisch rezidivierender experimenteller allergischer Enzephalomyelitis zeigt.
  • 9 ist eine Zeichnung, welche die Wirkungen der Verb. Nr. 1245 in Tiermodellen chronisch rezidivierender experimenteller allergischer Enzephalomyelitis zeigt.
  • Beste Art der Durchführung der Erfindung
  • In der obigen Formel (I) ist R1 eine Phenylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome; die Phenylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe im obigen R1 kann kondensiert sein mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome, um einen kondensierten Ring zu bilden; die Phenylgruppe, die C3-C8-Cycloalkylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring im obigen R1 können substituiert sein mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C3-C5-Alkylengruppen, C2-C4-Alkylenoxygruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Benzylgruppen, Benzyloxygruppen, Benzoylaminogruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C4-C9-N-Cycloalkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, C3-C8-(Alkoxycarbonyl)methylgruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Piperidinocarbonylgruppen, Morpholinocarbonylgruppen, 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppen, bivalenten Gruppen, die durch die Formel -NH(C=O)O- repräsentiert werden, bivalenten Gruppen, die durch die Formel -NH(C=S)O- repräsentiert werden, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen.
  • Die „C3-C8-Cycloalkylgruppe" in R1 bedeutet eine cyclische Alkylgruppe und schließt z.B. ein: Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe, Cyclooctylgruppe und dergleichen. Die „C3-C8-Cycloalkylgruppe" ist vorzugsweise Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe oder dergleichen.
  • Die „aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome" in R1 bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe und schließt z.B. ein: Thienylgruppe, Furylgruppe, Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Triazinylgruppe, Triazolylgruppe, Oxadiazolyl(Furazanyl)gruppe, Thiadiazolylgruppe und dergleichen. Die „aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome" ist vorzugsweise Thienylgruppe, Furylgruppe, Pyrrolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Pyridylgruppe oder dergleichen.
  • Der „kondensierte Ring" in R1 bedeutet eine bicyclische aromatische heterocyclische Gruppe, die gebildet ist durch Kondensieren der Phenylgruppe oder der aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem Benzolring oder der aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome in optionaler Position und schließt z.B. ein: Naphthylgruppe, Indolylgruppe, Benzofuranylgruppe, Benzothienylgruppe, Chinolylgruppe, Benzimidazolylgruppe, Benzoxazolylgruppe, Benzotriazolylgruppe, Benzoxadiazolyl(Benzofurazanyl)gruppe, Benzothiadiazolylgruppe und dergleichen.
  • Unter diesen ist speziell bevorzugt, dass R1 eine Phenylgruppe, eine Isoxazolylgruppe oder eine Indolylgruppe ist.
  • Die „Halogenatome" als Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings bedeuten ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und dergleichen, und Fluoratom, Chloratom oder Bromatom sind speziell bevorzugt.
  • Die „C1-C6-Alkylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten gerade oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen und schließen z.B. ein: Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, n-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, n-Heptylgruppe, n-Octylgruppe, Isopropylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, Isohexylgruppe, 2-Methylpentylgruppe, 1-Ethylbutylgruppe und dergleichen. Speziell sind die „C1-C6-Alkylgruppen" vorzugsweise Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe oder dergleichen.
  • Die „C3-C8-Cycloalkylgruppen" als Substituenten von R' sind gleich wie in der „C3-C8-Cycloalkylgruppe" im obigen R1 definiert, und schließen speziell vorzugsweise z.B. die gleichen Gruppen ein.
  • Die „C2-C6-Alkenylgruppen" als Substituenten von R' bedeuten geradkettige oder verzweigte C2-C6-Alkenylgruppen und schließen z.B. ein: Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 2-Methyl-1-propenylgruppe, 4-Pentenylgruppe, 5-Hexenylgruppe, 4-Methyl-3-pentenylgruppe und dergleichen. Speziell sind die „C2-C6-Alkenylgruppen" vorzugsweise Vinylgruppe und 2-Methyl-1-propenylgruppe oder dergleichen.
  • Die „C1-C6-Alkoxygruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen, die aus den obigen C1-C6-Alkylgruppen und Oxygruppe bestehen, und Methoxygruppe, Ethoxygruppe oder dergleichen sind speziell bevorzugt.
  • Die „C1-C6-Alkylthiogruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen, die aus den obigen C1-C6-Alkylgruppen und Thiogruppe bestehen, und Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe oder dergleichen sind speziell bevorzugt.
  • Die „C3-C5-Alkylengruppen" als Substituenten von R1 bedeuten bivalente C3-C5-Alkylengruppen und schließen z.B. ein: Trimethylengruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, 1-Methyltrimethylengruppe und dergleichen. Speziell sind die „C3-C5-Alkylengruppen" vorzugsweise Trimethylengruppe, Tetramethylengruppe oder dergleichen.
  • Die „C2-C4-Alkylenoxygruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus bivalenten C2-C4-Alkylengruppen und Oxygruppe und schließen z.B. ein: Ethylenoxygruppe (-CH2CH2O-), Trimethylenoxygruppe (-CH2CH2CH2O-), Tetramethylenoxygruppe (-CH2CH2CH2CH2O-), 1,1-Dimethylethylenoxygruppe (-CH2C(CH3)2O-) und dergleichen. Speziell sind die „C2-C4-Alkylenoxygruppen" vorzugsweise Ethylenoxygruppe, Trimethylenoxygruppe oder dergleichen.
  • Die „C1-C3-Alkylendioxygruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus bivalenten C1-C3-Alkylengruppen und zwei Oxygruppen und schließen z.B. ein: Methylendioxygruppe (-OCH2O-), Ethylendioxygruppe (-OCH2CH2O-), Trimethylendioxygruppe (-OCH2CH2CH2O-) und Propylendioxygruppe (-OCH2CH(CH3)O-) und dergleichen. Speziell sind die „C1-C3-Alkylendioxygruppen" vorzugsweise Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe oder dergleichen.
  • Die „C2-C7-Alkanoylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten geradkettige der verzweigte C2-C7-Alkanoylgruppen und schließen z.B. ein: Acetylgruppe, Propanoylgruppe, Butanoylgruppe, Pentanoylgruppe, Hexanoylgruppe, Heptanoylgruppe, Isobutyrylgruppe, 3-Methylbutanoylgruppe, 2-Methylbutanoylgruppe, Pivaloylgruppe, 4-Methylpentanoylgruppe, 3,3-Dimethylbutanoylgruppe, 5-Methylhexanoylgruppe und dergleichen, und Acetylgruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C1-C6-Alkoxygruppen und Carbonylgruppe, und Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C2-C7-Alkanoyloxygruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C2-C7-Alkanoylgruppen und Oxygruppe, und Acetyloxygruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C2-C7-Alkanoylaminogruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C2-C7-Alkanoylgruppen und Aminogruppe, und Acetylaminogruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C2-C7-Alkylcarbamoylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C1-C6-Alkylgruppen und Carbamoylgruppe, und N-Methylcarbamoylgruppe, N-Ethylcarbamoylgruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C4-C9-N-Cycloalkylcarbamoylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten die obigen C3-C8-Cycloalkylgruppen und Carbamoylgruppe, und N-Cyclopentylcarbamoylgruppe, N-Cyclohexylcarbamoylgruppe oder dergleichen ist bevorzugt.
  • Die „C1-C6-Alkylsulfonylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C1-C6-Alkylgruppen und Sulfonylgruppe, und Methylsulfonylgruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C3-C8-(Alkoxycarbonyl)methylgruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen und Methylgruppe, und (Methoxy carbonyl)methylgruppe, (Ethoxycarbonyl)methylgruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Aminogruppen, die mit den obigen C1-C6-Alkylgruppen substituiert sind, und Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen" als Substituenten von R1 bedeuten Aminogruppen, die mit zwei gleichen oder verschiedenen oben beschriebenen C1-C6-Alkylgruppen substituiert sind, und Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, N-Ethyl-N-methylaminogruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Unter den oben beschriebenen sind Beispiele für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 speziell vorzugsweise Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C2-C4-Alkylenoxygruppen, Methylendioxygruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen.
  • Außerdem können die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen substituiert sein. Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen und C1-C6-Alkoxygruppen sind gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder den kondensierten Ring in R1 definiert, und die gleichen Gruppen sind speziell bevorzugt.
  • In der obigen Formel (I) ist R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylgruppe; und die C1-C6-Alkylgruppe oder Phenylgruppe in R2 kann mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen substituiert sein, mit der Maßgabe, dass R2 keine Hydroxygruppe ist, wenn j gleich 0 ist.
  • Die C1-C6-Alkylgruppe und C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe in R2 sind jeweils gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen und C1-C6-Alkoxygruppen als Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe oder der Phenylgruppe in R2 sind gleich für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder den kondensierten Ring im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Unter diesen ist R2 besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • In der obigen Formel (I) ist j eine ganze Zahl von 0 bis 2, und speziell bevorzugt ist j gleich 0.
  • In der obigen Formel (I) ist k eine ganze Zahl von 0 bis 2; m ist eine ganze Zahl von 2 bis 4. Unter diesen ist es besonders bevorzugt, dass die Verbindungen 2-substituierte Pyrrolidine, worin k 0 ist und m 3 ist; 3-substituierte Pyrrolidine, worin k 1 ist und m 2 ist; 3-substituierte Piperidine, worin k 1 ist und m 3 ist; 4-substituierte Piperidine, worin k 2 ist und m 2 ist; oder 3-substituierte Hexahydroazepine, worin k 1 ist und m 4 ist, sind.
  • In der obigen Formel (I) ist n 0 oder 1.
  • Insbesondere 3-Amidopyrrolidine, worin k 1 ist; m 2 ist und n 0 ist, und 4-(Amidomethyl)piperidine, worin k 2 ist; m 2 ist und n 1 ist, sind speziell bevorzugt.
  • In der obigen Formel (I) ist R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die mit einer oder zwei Phenylgruppen substituiert sein kann, die jeweils mit einer optionalen Zahl gleicher oder verschiedener Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen substituiert sein können.
  • Die C1-C6-Alkylgruppe in R3 ist gleich wie für die Substituentengruppe der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und Methylgruppe, Ethylgruppe oder Propylgruppe ist speziell bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen und C1-C6-Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylgruppen als Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe in R3 sind jeweils gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder den kondensierten Ring im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Unter diesen ist es speziell bevorzugt, dass R3 ein Wasserstoffatom ist.
  • In der obigen Formel (I) sind R4 und R5 gleich oder verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe; und die C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 kann substituiert sein mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidinogruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Phenylgruppen (die substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen), Phenoxygruppen, Benzyloxygruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder aromatische heterocyclische Gruppen (mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome) oder kondensierten Ringen (gebildet durch Kondensation mit Benzolringen), oder R4 und R5 können zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden.
  • Die C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 ist gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen als Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 sind gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die C3-C8-Cycloalkylgruppen und die aromatischen heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome als Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 sind gleich wie für die obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen und C1-C6-Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylgruppen als Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 sind gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Der „3- bis 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoff", der aus R4, R5 und den benachbarten Kohlenstoffatomen besteht, ist speziell vorzugsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan oder dergleichen.
  • Darunter sind Wasserstoffatom und C1-C6-Alkylgruppe für R4 und R5 speziell bevorzugt.
  • In der obigen Formel (I) ist p 0 oder 1; und q ist 0 oder 1. Sowohl p als auch q ist speziell vorzugsweise 0.
  • In der obigen Formel (I) ist G eine Gruppe, die repräsentiert wird durch -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist oder R7 zusammen mit R5 eine C2-C5-Alkylengruppe bilden kann, -CO- eine Carbonylgruppe, -SO2- eine Sulfonylgruppe und -CS- eine Thiocarbonylgruppe ist. Speziell ist G vorzugsweise die durch -NR7-CO- oder -NH-CO-NH- repräsentierte Gruppe.
  • Die „C1-C6-Alkylgruppe" in R7 ist gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die „C2-C5-Alkylengruppe", bestehend aus R5 und R7, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkylengruppe, zum Beispiel Methylengruppe, Ethylengruppe, Propylengruppe, Trimethylengruppe, Tetramethylengruppe, 1-Methyltrimethylengruppe, Pentamethylen gruppe und dergleichen, und Ethylengruppe, Trimethylengruppe, Tetramethylengruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Unter diesen ist es speziell bevorzugt, dass R7 ein Wasserstoffatom ist.
  • In der obigen Formel (I) ist R6 eine Phenylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome; und die Phenylgruppe, die Benzylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe im obigen R6 kann mit einem Benzolring oder der aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein, um einen kondensierten Ring zu bilden; und die Phenylgruppe, die C3-C8-Cycloalkylgruppe, die C3-C6-Cycloalkenylgruppe, die Benzylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring im obigen R6 können substituiert sein mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C3-C8-Cycloalkyloxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylaminogruppen, Benzylgruppen, Benzoylgruppen, Phenylsulfinylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, 3-Phenylureidogruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Phenylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C1-C6-alkyl)sulfamoylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Benzylaminogruppen, C2-C7-(Alkoxycarbonyl)aminogruppen, C1-C6-(Alkylsulfonyl)aminogruppen oder Bis(C1-C6-alkylsulfonyl)aminogruppen.
  • Die C3-C8-Cycloalkylgruppen, aromatischen heterocyclischen Gruppen mit Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome oder kondensierten Ringe in R6 sind gleich wie für die obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die „C3-C8-Cycloalkenylgruppen" in R6 bedeuten Cycloalkenylgruppen, z.B. Cyclobutenylgruppe, Cyclopentenylgruppe, Cyclohexenylgruppe, Cycloheptenylgruppe und Cyclooctenylgruppe, und speziell bevorzugt sind 1-Cyclopentenylgruppe, 1-Cyclohexenylgruppe oder dergleichen.
  • Unter diesen ist es speziell bevorzugt, dass R6 eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe und eine Theinylgruppe ist.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6-al kyl)aminogruppen als Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der C3-C8-Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R6 sind gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die C3-C8-Cycloalkylgruppen als Substituenten von R6 sind gleich wie für die C3-C8-Cycloalkylgruppen im obigen R1 definiert, und die gleichen Beispiele sind speziell bevorzugt.
  • Die „C3-C8-Cycloalkyloxygruppen" als Substituenten von R6 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C3-C8-Cycloalkylgruppen und Oxygruppen, und Cyclopropyloxygruppe, Cyclopentyloxygruppe, Cyclohexyloxygruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „N,N-Di(C1-C6-alkyl)sulfamoylgruppen" als Substituenten von R6 bedeuten Sulfamoylgruppen, die mit den zwei gleichen oder verschiedenen oben beschriebenen C1-C6-Alkylgruppen substituiert sind, und N,N-Dimethylsulfamoylgruppe, N,N-Diethylsulfamoylgruppe, N-Ethyl-N-methylsulfamoylgruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C2-C7-(Alkoxycarbonyl)aminogruppen" als Substituenten von R6 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen und Aminogruppen, und (Methoxycarbonyl)aminogruppe, (Ethoxycarbonyl)aminogruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „C1-C6-(Alkylsulfonyl)aminogruppen" als Substituenten von R6 bedeuten Gruppen bestehend aus den obigen C1-C6-Alkylsulfonylgruppen und Aminogruppen, und (Methylsulfonyl)aminogruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Die „Bis(C1-C6-alkylsulfonyl)aminogruppen" als Substituenten von R6 bedeuten Aminogruppen, die mit zwei gleichen oder verschiedenen oben beschriebenen C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sind, und Bis(methylsulfonyl)aminogruppe oder dergleichen ist speziell bevorzugt.
  • Unter diesen sind Halogenatome, Mercaptogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatgruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, Phenylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, Aminogruppen und dergleichen speziell bevorzugt für die Substituenten der Phenylgruppen, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der C3-C8-Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder der kondensierten Gruppe in R6.
  • Die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der C3-C8-Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in solchen R6 können weiter substituiert sein mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6-alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6-alkyl)aminogruppen als Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der C3-C8-Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings sind gleich wie für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen aromatischen Gruppe oder des kondensierten Rings im obigen R1 definiert, und es sind die gleichen Beispiele speziell bevorzugt.
  • Die heilend wirksame Menge der durch die obige Formel (I) repräsentierten Verbindungen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon oder pharmazeutisch unbedenklichen C1-C6-Alkyladditionssalze davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder Verdünnungsmittel kann als pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt und somit übergeführt werden in erfindungsgemäße Medikamente, die in der Lage sind, die Bindung von Chemokinen an Rezeptoren auf Zielzellen zu hemmen, Medikamente mit Hemmwirkung auf die Bindung von Chemokinen an Zielzellen oder außerdem Heilmittel oder Prophylaktika für Krankheiten, von denen angenommen wird, dass sie mit Chemokinen oder Chemokinrezeptoren in Zusammenhang stehen. Die durch die obige Formel (I) repräsentierten cyclischen Aminderivate, die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon oder die pharmazeutisch unbedenklichen C1-C6-Alkyladditionssalze davon können oral oder parenteral, wie intravenös, subkutan, intramuskulär, perkutan oder intrarektal, verabreicht werden.
  • Beispielsweise eine Tablette, eine Pille, ein Granulat, ein Pulver, eine Lösung, eine Suspension oder eine Kapsel können als Dosierungsform für die orale Verabreichung genannt werden.
  • Die Tablette kann unter Verwendung eines Vehikels, z.B. Lactose, Stärke oder kristalline Cellulose; eines Bindemittels, z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; oder eines Sprengmittels, z.B. Natriumalginat, Natriumbicarbonat oder Natriumlaurylsulfat, oder dergleichen nach einer herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Pille, das Pulver und das Granulat kann ähnlich unter Verwendung der obigen Vehikel oder dergleichen nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Lösung und Suspension werden unter Verwendung von Glycerinestern, z.B. Tricaprylin oder Triacetin, oder Alkoholen, z.B. Ethanol, nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die Kapsel wird hergestellt, indem ein Granulat, Pulver oder eine Lösung in eine Kapsel, wie Gelatine, gefüllt wird.
  • Eine parenterale Injektion, wie in Form einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungszubereitung, wird als Dosierungsform der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung genannt. Beispielsweise wird eine isotone Natriumchloridlösung als wässrige Lösung verwendet. Beispielsweise wird Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl oder Ethyloleat für die nicht-wässrige Lösung verwendet. Ein Antiseptikum, Stabilisator oder dergleichen wird zugesetzt, falls nötig. Die parenterale Injektion wird sterilisiert, indem eine Behandlung, wie Filtration durch eine Bakterienfilter oder Kombination eines Desinfektionsmittels, geeignet angewendet wird.
  • Beispielsweise werden eine Salbe oder eine Creme als Dosierungsformen für die perkutane Verabreichung genannt. Die Salbe wird unter Verwendung von Ölen und Fetten, wie Rizinusöl oder Olivenöl oder Vaseline, hergestellt, und die Creme wird unter Verwendung eines Fettöls oder eines Emulgators, wie Diethylenglykol oder Sorbitanmonofettsäureester, nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Ein herkömmliches Suppositorium, wie Gelatine-Weichkapsel, wird für die intrarektale Verabreichung verwendet.
  • Die Dosis der cyclischen Aminderivate, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon oder pharmazeutisch unbedenklichen C1-C6-Alkyladditionssalze davon, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, variiert je nach der Art der Krankheit, dem Verabreichungsweg, dem Alter und Geschlecht des Patienten und der Schwere der Krankheit und dergleichen, ist aber üblicherweise 1 bis 500 mg/Tag für einen Erwachsenen.
  • Beispiele für die durch die obige Formel (I) repräsentierten cyclischen Aminderivate schließen vorzugsweise Verbindungen ein, welche die jeweiligen in den folgenden Tabellen 1.1 bis 1.206 gezeigten Substituenten haben.
  • In den Tabellen 1.1 bis 1.206 bedeutet „Tabelle" „Tabelle" und „Verb. Nr." bedeutet „Verbindungsnummer". „Chiralität" bedeutet die „absolute Konfiguration", i.e. die absolute Konfiguration von asymmetrischem Kohlenstoff im Ring des cyclischen Amins. „R" bedeutet, dass das asymmetrische Kohlenstoffatom am Ring des cyclischen Amins die absolute Konfiguration R hat, und „S" bedeutet, dass das asymmetrische Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration S hat. „–" bedeutet, dass die Verbindung ein Racemat ist oder dass die Verbindung kein asymmetrisches Kohlenstoffatom am cyclischen Amin hat.
  • Tabelle 1.1
    Figure 00200001
  • Tabelle 1.2
    Figure 00210001
  • Tabelle 1.3
    Figure 00220001
  • Tabelle 1.4
    Figure 00230001
  • Tabelle 1.5
    Figure 00240001
  • Tabelle 1.6
    Figure 00250001
  • Tabelle 1.7
    Figure 00260001
  • Tabelle 1.8
    Figure 00270001
  • Tabelle 1.9
    Figure 00280001
  • Tabelle 1.10
    Figure 00290001
  • Tabelle 1.11
    Figure 00300001
  • Tabelle 1.12
    Figure 00310001
  • Tabelle 1.13
    Figure 00320001
  • Tabelle 1.14
    Figure 00330001
  • Tabelle 1.15
    Figure 00340001
  • Tabelle 1.16
    Figure 00350001
  • Tabelle 1.17
    Figure 00360001
  • Tabelle 1.18
    Figure 00370001
  • Tabelle 1.19
    Figure 00380001
  • Tabelle 1.20
    Figure 00390001
  • Tabelle 1.21
    Figure 00400001
  • Tabelle 1.22
    Figure 00410001
  • Tabelle 1.23
    Figure 00420001
  • Tabelle 1.24
    Figure 00430001
  • Tabelle 1.25
    Figure 00440001
  • Tabelle 1.26
    Figure 00450001
  • Tabelle 1.27
    Figure 00460001
  • Tabelle 1.28
    Figure 00470001
  • Tabelle 1.29
    Figure 00480001
  • Tabelle 1.30
    Figure 00490001
  • Tabelle 1.31
    Figure 00500001
  • Tabelle 1.32
    Figure 00510001
  • Tabelle 1.33
    Figure 00520001
  • Tabelle 1.34
    Figure 00530001
  • Tabelle 1.35
    Figure 00540001
  • Tabelle 1.36
    Figure 00550001
  • Tabelle 1.37
    Figure 00560001
  • Tabelle 1.38
    Figure 00570001
  • Tabelle 1.39
    Figure 00580001
  • Tabelle 1.40
    Figure 00590001
  • Tabelle 1.41
    Figure 00600001
  • Tabelle 1.42
    Figure 00610001
  • Tabelle 1.43
    Figure 00620001
  • Tabelle 1.44
    Figure 00630001
  • Tabelle 1.45
    Figure 00640001
  • Tabelle 1.46
    Figure 00650001
  • Tabelle 1.47
    Figure 00660001
  • Tabelle 1.48
    Figure 00670001
  • Tabelle 1.49
    Figure 00680001
  • Tabelle 1.50
    Figure 00690001
  • Tabelle 1.51
    Figure 00700001
  • Tabelle 1.52
    Figure 00710001
  • Tabelle 1.53
    Figure 00720001
  • Tabelle 1.54
    Figure 00730001
  • Tabelle 1.55
    Figure 00740001
  • Tabelle 1.56
    Figure 00750001
  • Tabelle 1.57
    Figure 00760001
  • Tabelle 1.58
    Figure 00770001
  • Tabelle 1.59
    Figure 00780001
  • Tabelle 1.60
    Figure 00790001
  • Tabelle 1.61
    Figure 00800001
  • Tabelle 1.62
    Figure 00810001
  • Tabelle 1.63
    Figure 00820001
  • Tabelle 1.64
    Figure 00830001
  • Tabelle 1.65
    Figure 00840001
  • Tabelle 1.66
    Figure 00850001
  • Tabelle 1.67
    Figure 00860001
  • Tabelle 1.68
    Figure 00870001
  • Tabelle 1.69
    Figure 00880001
  • Tabelle 1.70
    Figure 00890001
  • Tabelle 1.71
    Figure 00900001
  • Tabelle 1.72
    Figure 00910001
  • Tabelle 1.73
    Figure 00920001
  • Tabelle 1.74
    Figure 00930001
  • Tabelle 1.75
    Figure 00940001
  • Tabelle 1.76
    Figure 00950001
  • Tabelle 1.77
    Figure 00960001
  • Tabelle 1.78
    Figure 00970001
  • Tabelle 1.79
    Figure 00980001
  • Tabelle 1.80
    Figure 00990001
  • Tabelle 1.81
    Figure 01000001
  • Tabelle 1.82
    Figure 01010001
  • Tabelle 1.83
    Figure 01020001
  • Tabelle 1.84
    Figure 01030001
  • Tabelle 1.85
    Figure 01040001
  • Tabelle 1.86
    Figure 01050001
  • Tabelle 1.87
    Figure 01060001
  • Tabelle 1.88
    Figure 01070001
  • Tabelle 1.89
    Figure 01080001
  • Tabelle 1.90
    Figure 01090001
  • Tabelle 1.91
    Figure 01100001
  • Tabelle 1.92
    Figure 01110001
  • Tabelle 1.93
    Figure 01120001
  • Tabelle 1.94
    Figure 01130001
  • Tabelle 1.95
    Figure 01140001
  • Tabelle 1.96
    Figure 01150001
  • Tabelle 1.97
    Figure 01160001
  • Tabelle 1.98
    Figure 01170001
  • Tabelle 1.99
    Figure 01180001
  • Tabelle 1.100
    Figure 01190001
  • Tabelle 1.101
    Figure 01200001
  • Tabelle 1.102
    Figure 01210001
  • Tabelle 1.103
    Figure 01220001
  • Tabelle 1.104
    Figure 01230001
  • Tabelle 1.105
    Figure 01240001
  • Tabelle 1.106
    Figure 01250001
  • Tabelle 1.107
    Figure 01260001
  • Tabelle 1.108
    Figure 01270001
  • Tabelle 1.109
    Figure 01280001
  • Tabelle 1.110
    Figure 01290001
  • Tabelle 1.111
    Figure 01300001
  • Tabelle 1.112
    Figure 01310001
  • Tabelle 1.113
    Figure 01320001
  • Tabelle 1.114
    Figure 01330001
  • Tabelle 1.115
    Figure 01340001
  • Tabelle 1.116
    Figure 01350001
  • Tabelle 1.117
    Figure 01360001
  • Tabelle 1.118
    Figure 01370001
  • Tabelle 1.119
    Figure 01380001
  • Tabelle 1.120
    Figure 01390001
  • Tabelle 1.121
    Figure 01400001
  • Tabelle 1.122
    Figure 01410001
  • Tabelle 1.123
    Figure 01420001
  • Tabelle 1.124
    Figure 01430001
  • Tabelle 1.125
    Figure 01440001
  • Tabelle 1.126
    Figure 01450001
  • Tabelle 1.127
    Figure 01460001
  • Tabelle 1.128
    Figure 01470001
  • Tabelle 1.129
    Figure 01480001
  • Tabelle 1.130
    Figure 01490001
  • Tabelle 1.131
    Figure 01500001
  • Tabelle 1.132
    Figure 01510001
  • Tabelle 1.133
    Figure 01520001
  • Tabelle 1.134
    Figure 01530001
  • Tabelle 1.135
    Figure 01540001
  • Tabelle 1.136
    Figure 01550001
  • Tabelle 1.137
    Figure 01560001
  • Tabelle 1.138
    Figure 01570001
  • Tabelle 1.139
    Figure 01580001
  • Tabelle 1.140
    Figure 01590001
  • Tabelle 1.141
    Figure 01600001
  • Tabelle 1.142
    Figure 01610001
  • Tabelle 1.143
    Figure 01620001
  • Tabelle 1.144
    Figure 01630001
  • Tabelle 1.145
    Figure 01640001
  • Tabelle 1.146
    Figure 01650001
  • Tabelle 1.147
    Figure 01660001
  • Tabelle 1.148
    Figure 01670001
  • Tabelle 1.149
    Figure 01680001
  • Tabelle 1.150
    Figure 01690001
  • Tabelle 1.151
    Figure 01700001
  • Tabelle 1.152
    Figure 01710001
  • Tabelle 1.153
    Figure 01720001
  • Tabelle 1.154
    Figure 01730001
  • Tabelle 1.155
    Figure 01740001
  • Tabelle 1.156
    Figure 01750001
  • Tabelle 1.157
    Figure 01760001
  • Tabelle 1.158
    Figure 01770001
  • Tabelle 1.159
    Figure 01780001
  • Tabelle 1.160
    Figure 01790001
  • Tabelle 1.161
    Figure 01800001
  • Tabelle 1.162
    Figure 01810001
  • Tabelle 1.163
    Figure 01820001
  • Tabelle 1.164
    Figure 01830001
  • Tabelle 1.165
    Figure 01840001
  • Tabelle 1.166
    Figure 01850001
  • Tabelle 1.167
    Figure 01860001
  • Tabelle 1.168
    Figure 01870001
  • Tabelle 1.169
    Figure 01880001
  • Tabelle 1.170
    Figure 01890001
  • Tabelle 1.171
    Figure 01900001
  • Tabelle 1.172
    Figure 01910001
  • Tabelle 1.173
    Figure 01920001
  • Tabelle 1.174
    Figure 01930001
  • Tabelle 1.175
    Figure 01940001
  • Tabelle 1.176
    Figure 01950001
  • Tabelle 1.177
    Figure 01960001
  • Tabelle 1.178
    Figure 01970001
  • Tabelle 1.179
    Figure 01980001
  • Tabelle 1.180
    Figure 01990001
  • Tabelle 1.181
    Figure 02000001
  • Tabelle 1.182
    Figure 02010001
  • Tabelle 1.183
    Figure 02020001
  • Tabelle 1.184
    Figure 02030001
  • Tabelle 1.185
    Figure 02040001
  • Tabelle 1.186
    Figure 02050001
  • Tabelle 1.187
    Figure 02060001
  • Tabelle 1.188
    Figure 02070001
  • Tabelle 1.189
    Figure 02080001
  • Tabelle 1.190
    Figure 02090001
  • Tabelle 1.191
    Figure 02100001
  • Tabelle 1.192
    Figure 02110001
  • Tabelle 1.193
    Figure 02120001
  • Tabelle 1.194
    Figure 02130001
  • Tabelle 1.195
    Figure 02140001
  • Tabelle 1.196
    Figure 02150001
  • Tabelle 1.197
    Figure 02160001
  • Tabelle 1.198
    Figure 02170001
  • Tabelle 1.199
    Figure 02180001
  • Tabelle 1.200
    Figure 02190001
  • Tabelle 1.201
    Figure 02200001
  • Tabelle 1.202
    Figure 02210001
  • Tabelle 1.203
    Figure 02220001
  • Tabelle 1.204
    Figure 02230001
  • Tabelle 1.205
    Figure 02240001
  • Tabelle 1.206
    Figure 02250001
  • Die Säureadditionssalze der cyclischen Aminverbindungen werden ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet. Beispiele für die Säure schließen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Kohlensäure, und organische Säuren, wie Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, ein.
  • Außerdem werden in der vorliegenden Erfindung auch C1-C6-Alkyladditionssalze der cyclischen Aminverbindungen verwendet, zum Beispiel 1-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-[{N-(3-trifluormethylbenzoyl)glycyl}aminomethyl]piperidiniumiodid. Die Alkylgruppe schließt vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 2-Methylpentyl und 1-Ethylbutyl ein; Methylgruppe, Ethylgruppe oder dergleichen sind jedoch speziell bevorzugt. Ein Halogenidanion, wie Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid, ist als Gegenanion eines Ammoniumkations vorzuziehen.
  • In der vorliegenden Erfindung können auch ein Racemat und alle möglichen optisch aktiven Formen der durch die obige Formel (I) repräsentierten Verbindungen verwendet werden.
  • Die durch die obige Formel (I) repräsentierten Verbindungen können unter Anwendung eines der folgenden allgemeinen Herstellungsverfahren synthetisiert werden, die in WO 9925686 beschrieben sind:
  • (Herstellungsverfahren 1)
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung eines Äquivalents einer durch die folgende Formel (II) repräsentierten Verbindung
    Figure 02260001
    worin R1, R2, R3, j, k, m und n jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind,
    mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Carbonsäure, die durch die folgende Formel (III) repräsentiert wird:
    Figure 02260002
    worin R4, R5, R6, G, p und q jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind,
    oder eines reaktiven Derivats davon in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Das „reaktive Derivat" der durch die obige Formel (III) repräsentierten Carbonsäure bedeutet ein Carbonsäurederivat, zum Beispiel ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, die üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie ver wendet werden und hohe Reaktivität haben.
  • Die Reaktion kann zu glatterem Fortschreiten gebracht werden, indem eine geeignete Menge eines Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsieb; eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCl oder WSC), Carbonyldiimidazol (CDI), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidinol)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU), 2-(5-Norbornen-2,3-dicarboxyimid)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorbonit (TNTU), O-(N-Succinimidyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (TSTU) oder Bromtris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBroP); einer Base, wie einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat; eines Amins, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder einer Polymer-gebundenen Base, wie (Piperidinomethyl)polystyrol, (Morpholinomethyl)polystyrol, (Dimethylaminomethyl)polystyrol oder Poly(4-vinylpyridin), verwendet wird.
  • (Herstellungsverfahren 2)
  • sEin Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung eines Äquivalents eines durch die folgende Formel (IV) repräsentierten Alkylierungsreagens:
    Figure 02270001
    worin R1, R2 und j jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind; X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer durch die folgende Formel (V) repräsentierten Verbindung:
    Figure 02270002
    worin R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p und q jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Die Reaktion kann glatter ablaufen, wenn man geeigneterweise eine Base verwendet, die ähnlich der im Herstellungsverfahren 1 ist. Außerdem kann die Reaktion manchmal durch die Gegenwart eines Iodids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, gefördert werden.
  • In der obigen Formel (IV) ist X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Beispiele für das Halogenatom schließen vorzugsweise ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein. Spezielle Beispiele für die Alkylsulfonyloxygruppe schlie ßen vorzugsweise eine Methylsulfonyloxygruppe, eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe und dergleichen ein, und das spezielle Beispiel für die Arylsulfonyloxygruppe schließt vorzugsweise die Tosyloxygruppe ein.
  • (Herstellungsverfahren 3)
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung eines Äquivalents eines durch die folgende Formel (VI) repräsentierten Aldehyds:
    Figure 02280001
    worin R1 und R2 jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind; j 1 oder 2 ist,
    oder eines durch die folgende Formel (VII) repräsentierten Aldehyds: R1-CHO (VII)worin R1 wie das R1 in der obigen Formel (I) definiert ist; wobei die Verbindung dem Fall entspricht, wo j gleich 0 ist,
    mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer durch die obige Formel (V) repräsentierten Verbindung in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Die Reaktion wird üblicherweise als reduktive Aminierungsreaktion bezeichnet und eine katalytische Hydrierungsreaktion unter Verwendung eines Katalysators, der ein Metall, wie Palladium, Platinum, Nickel oder Rhodium, aufweist, eine Hydrierungsreaktion unter Verwendung eines komplexen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid und Boran, eine elektrolytische Reduktionsreaktion oder dergleichen können als reduzierende Bedingungen verwendet werden.
  • (Herstellungsverfahren 4)
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung eines Äquivalents einer durch die folgende Formel (VIII) repräsentierten Verbindung:
    Figure 02280002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R7, j, k, m, n, p und q jeweils wie in der obigen Formel Formel (I) definiert sind,
    mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer durch die folgende Formel (IX) repräsentierten Carbonsäure oder Sulfonsäure HO-A-R6 (IX) worin R6 wie in der obigen Formel (I) definiert ist; A eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist,
    oder eines reaktiven Derivats davon in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Das reaktive Derivat der durch die obige Formel (IX) repräsentierten Carbonsäure oder Sulfonsäure bedeutet ein Carbonsäurederivat oder Sulfonsäurederivat, z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, die üblicherweise auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie verwendet werden und hohe Reaktivität haben. Die Reaktion kann zu glatterem Ablauf gebracht werden, indem geeigneterweise ein Dehydratisierungsmittel, ein Kupplungsmittel oder eine Base verwendet wird, die ähnlich zu denen des obigen Herstellungsverfahrens 1 sind.
  • (Herstellungsverfahren 5)
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung eines Äquivalents einer durch die obige Formel (VIII) repräsentierten Verbindung mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines durch die folgende Formel (X) repräsentierten Isocyanats oder Isothiocyanats Z=C=N·R6 (X)worin R6 gleich wie in der obigen Formel (I) definiert ist; Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist,
    in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • (Herstellungsverfahren 6)
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst die Umsetzung eines Äquivalents durch die folgende Formel (XI) repräsentierten Verbindung:
    Figure 02290001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p und q jeweils wie in der obigen Formel (I) definiert sind; A eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist,
    mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines durch die folgende Formel (XII) repräsentierten Amins R6-NH2 (XII)worin R6 gleich wie für R6 in der obigen Formel (I) definiert ist,
    in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann zu glatterem Ablauf gebracht werden, indem geeigneterweise ein Dehydratisierungsmittel, ein Kupplungsmittel oder eine Base verwendet wird, die ähnlich zu denen des obigen Herstellungsverfahrens 1 sind.
  • Wenn ein für die Reaktion verwendetes Substrat Substituenten aufweist, von denen angenommen wird, dass sie üblicherweise unter den in Frage stehenden Reaktionsbedingungen in der organischen synthetischen Chemie reagieren oder nachteilige Effekte auf die Reaktion haben, können in den obigen Herstellungsverfahren 1 bis 6 die funktionellen Gruppen mit einer bekannten geeigneten Schutzgruppe geschützt werden, und das Substrat kann für die Reaktion verwendet und dann zur Gewinnung der angestrebten Verbindung nach einem herkömmlichen bekannten Verfahren entschützt werden.
  • Außerdem können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen erhalten werden, indem (einzelne oder mehrere) Substituenten der nach den obigen Herstellungsverfahren 1–6 hergestellten Verbindung unter Verwendung einer bekannten Reaktion, die üblicherweise auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie verwendet werden, z.B. einer Alkylierungsreaktion, einer Acylierungsreaktion oder einer Reduktionsreaktion, umgewandelt werden.
  • In den jeweiligen obigen Herstellungsverfahren werden ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ester, wie Ethylacetat, ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, geeignet als Reaktionslösungsmittel entsprechend der Reaktion verwendet.
  • In jedem der Herstellungsverfahren liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von –78 bis +150°C, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 100°C. Nachdem die Reaktion vollständig ist, können die angestrebten durch die obige Formel (I) repräsentierten cyclischen Aminverbindungen isoliert werden, indem übliche Isolierungs- und Reinigungsoperationen durchgeführt werden, i.e. Einengen, Filtrieren, Extraktion, Festphasenextraktion, Umkristallisieren oder Chromatographie. Die Verbindungen können nach üblichen Verfahren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder ihre C1-C6-Alkyladditionssalze übergeführt werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird speziell basierend auf den Beispielen detailliert ausgeführt, sie ist jedoch nicht auf die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen eingeschränkt. Die Verbindungsnummer (Verb. Nr.), die jeder Verbindung in den folgenden Beispielen zugeordnet ist, entspricht der Verb. Nr., die jeder Verbindung zugeordnet ist, die als bevorzugtes spezielles Beispiel in den Tabellen 1.1 bis 1.206 angeführt ist.
  • [Referenzbeispiel 1] Synthese von 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-dihydrochlorid
  • 4-Chlorbenzylchlorid (4,15 g, 25,8 mmol) und 1Pr2NEt (6,67 g, 51,6 mmol) wurden zu einer DMF-Lösung (50 ml) von 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin (4,81 g, 25,8 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei 70°C gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das angestrebte 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (6,43 g, 80%) wurde durch Umkristallisieren (Acetonitril, 50 ml) als gebrochen weißer Feststoff erhalten.
    1N-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,37 (s, 9H), 1,5–1,7 (br, 1H), 2,1–2,4 (m, 2H), 2,5–2,7 (m, 2H), 2,83 (br, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,1–4,3 (br, 1H), 4,9–5,1 (br, 1H), 7,15–7,35 (br, 4H); die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 311,0 (M+ + H, C16H24ClN2O2).
  • Zu einer Methanol-Lösung (80 ml) des 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (6,38 g, 20,5 mmol) wurde 1 M HCl-Et2O (100 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu erhalten, der durch Umkristallisieren (Methanol/Acetonitril = 1:2, 130 ml) gereinigt wurde, um 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-dihydrochlorid (4,939 g, 85%) als weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,15 (br, 1H), 3,3–3,75 (br m, 4H), 3,9 (br, 1H), 4,05 (br, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,54 (br, 1H), 7,5–7,7 (m, 4H), 8,45 (br, 1H), 8,60 (br, 1H); die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (> 99%) bestimmt. ESI/MS m/e 211,0 (M+ + H, C11H16ClN2).
  • Optisch aktives (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-dihydrochlorid und (S)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-dihydrochlorid wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien nach dem obigen Verfahren synthetisiert. Die Produkte zeigten das gleiche 1H-NMR wie das obige Racemat.
  • [Beispiel 1] Synthese von 3-(N-Benzoylglycyl)amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1
  • N-Benzoylglycin (9,3 mg, 0,055 mmol), 3-Ethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid-hydrochlorid (EDCl) (1,05 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBt) (7,4 mg) wurden zu einer Chloroform-Lösung (2,5 ml) von 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-dihydrochlorid (14,2 mg, 0,050 mmol) und Triethylamin (15,2 mg) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 2 M wässrigen Lösung von NaOH (2 ml × 2) und Salzlösung gewaschen. Nach dem Filtrieren durch ein PTFE-Membranfilter wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 3-(N-Benzoylglycyl)amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1) als gebrochen weißes Öl (17,7 mg, 95%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (95%) bestimmt. ESI/MS m/e 372,0 (M+ + H, C20H22ClN3O2).
  • [Beispiele 2 bis 32]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren in Beispiel 1 synthetisiert. Die Daten zu ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 02320001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Referenzbeispiel 2] Synthese von (R)-3-[(N-tert-Butoxycarbonyl)glycyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin
  • Eine Mischung von (R)-3-Amino-1-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidin-dihydrochlorid (4,54 g, 16,0 mmol) mit einer 2 M Lösung (80 ml) von NaOH und Ethylacetat (80 ml) wurde gerührt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, um die wässrige Schicht mit Ethylacetat (80 ml × 2) zu extrahieren. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt, um freies (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (3,35 g, 99%) zu erhalten.
  • Zu einer Dichlormethan-Lösung (80 ml) des (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (3,35 g, 16 mmol) wurden Triethylamin (2,5 ml, 17,6 mmol), N-tert-Butoxycarbonylglycin (2,79 g, 16,0 mmol), EDCl (3,07 g, 16,0 mmol) und HOBt (12,16 g, 16 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt, und eine 2 M Lösung (80 ml) von NaOH wurde dann zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (100 ml × 2) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt, um das angestrebte (R)-3-[N-(tert-Butoxycarbonyl)glycyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (5,40 g, 92%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 3] Synthese von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin
  • Eine 4 M HCl-Dioxan-Lösung (38 ml) wurde zu einer Methanol-Lösung (60 ml) von (R)-3-[N-(tert-Butoxycarbonyl)glycyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (5,39 g, 14,7 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und eine 2 M Lösung (80 ml) von NaOH wurde zugesetzt. Die Mischungslösung wurde mit Dichlormethan (80 ml × 3) extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin = 90:5:5) gereinigt, um (R)-3-(Glycylamino)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (3,374 g, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,77 (dd, J = 1,3 und 6,9 Hz, 1H), 2,20–3,39 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 3,3 und 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 6,6 und 9,6 Hz, 1H), 2,78–2,87 (m, 1H), 3,31 (s, 2 H), 3,57 (s, 2H), 4,38–4,53 (br, 1H), 7,18–7,32 (m, 4H), 7,39 (br, s, 1H).
  • Andere 3-Acylamino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidine wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach den Verfahren der Referenzbeispiele 2 und 3 hergestellt.
    (S)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin: 3,45 g, 79% (zwei Schritte).
    (R)-3-(β-Alanylamino)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 3,79 g, 85% (zwei Schritte).
    (S)-3-(β-Alanylamino)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 3,72 g, 86% (zwei Schritte)
    (R)-3-[(S)-Alanylamino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 368 mg, 65% (zwei Schritte). (R)-3-[(R)-Alanylamino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 425 mg, 75% (zwei Schritte).
    (R)-3-[(2S)-2-Amino-3-thienylpropanoyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 566 mg, 78% (zwei Schritte).
    (R)-3-[(2R)-2-Amino-3-thienylpropanoyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 5,85 mg, 81% (zwei Schritte).
    (R)-3-(2-Amino-2-methylpropanoyl)amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 404 mg, 66% (zwei Schritte).
    (R)-3-[(2S)-2-Amino-4-(methylsulfonyl)butanoyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 535 mg, 72% (zwei Schritte).
  • Außerdem wurden (R)-3-(Glycylamino)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin, (R)-1-(4-Brombenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin, (R)-1-(2,4-Dimethylbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin und (R)-1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach den Verfahren der Referenzbeispiele 1, 2 und 3 synthetisiert.
    (R)-3-(Glycylamino)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin: 4,65 g, Ausbeute 62% (Ausbeute aus 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin).
    (R)-1-(4-Brombenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin: 2,55 g, Ausbeute 68% (Ausbeute aus (R)-3-Amino-1-(4-brombenzyl)pyrrolidin); 1H-NMR (CDCl3 270 MHz) δ 1,37–1,78 (m, 3H), 2,23–2,39 (m, 2H), 2,50–2,67 (m, 2H), 2,80–2,89 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,39–4,55 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
    (R)-1-(2,4-Dimethylbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin: 1,56 g, Ausbeute 58% (Ausbeute aus 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin); 1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,55–1,78 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,23–2,31 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,51–2,63 (m, 2H), 2,78–2,87 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,38–4,60 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (brs, 1H).
    (R)-1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin: 3,14 g, Ausbeute 45% (Ausbeute aus 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin).
  • [Beispiel 33] Synthese von (S)-3-[N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 5).
  • Eine Chloroform-Lösung (0,4 ml) von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,060 mmol) wurde zu einer Chloroform-Lösung (1,0 ml) von (S)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (0,050 mmol) und Triethylamin (0,070 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und ein (Aminomethyl)polystyrolharz (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) wurde dann zugesetzt. Die zubereitete Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Harz wurde mit Dichlormethan (0,5 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, und Dichlormethan (4 ml) wurde zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit einer 2 M wässri gen Lösung (0,5 ml) von NaOH gewaschen und eingeengt, um (S)-3-[N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 5) (14,4 mg, 57%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 508,0 (M+ + H, C22H20ClF6N3O2).
  • [Beispiele 34 bis 239]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 33 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 02350001
  • Figure 02360001
  • Figure 02370001
  • Figure 02380001
  • Figure 02390001
  • Figure 02400001
  • Figure 02410001
  • Anmerkung:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 240] Synthese von (R)-3-[N-(3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]amino-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1191)
  • Eine Dichlormethan-Lösung (1 ml) von 3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,058 mmol) wurde zu einer Lösung von (R)-1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (0,050 mmol) und einem Piperidinomethylpolystyrol (58 mg) in Chloroform (0,2 ml) und Dichlormethan (0,75 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und Methanol (1,0 ml) wurde dann zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (16 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (6 ml) eluiert und eingeengt, um (R)-3-[N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]amino-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1191) (19,5 mg, 88%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 443,2 (M+ + H, C20H22F4N4O3).
  • [Beispiele 241 bis 265]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 240 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 02410002
  • Figure 02420001
  • [Beispiel 266] Synthese von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-[[N-(4-dimethylaminobenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 952)
  • Triethylamin (0,021 ml, 0,15 mmol), 4-(Dimethylamino)benzoesäure (10 mg, 0,061 mmol), EDCl (10,2 mg, 0,053 mmol) und HOBt (7,5 mg, 0,055 mmol) wurden zu einer Chloroform-Lösung (2 ml) von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (13,8 mg, 0,052 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit einer 2 M wässrigen Lösung von NaOH (2 ml × 2) und Salzlösung (2 ml) gewaschen, durch eine PTFE-Membran unter Verwendung von Dichlormethan (3 ml) filtriert, getrocknet und eingeengt, um (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-[[N-(4-dimethylaminobenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 952) (24,9 mg) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (91%) bestimmt. ESI/MS m/e 415,0 (M+ + H, C22H27ClN4O2).
  • [Beispiele 267 bis 347]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 266 synthetisiert. Die erhaltenen Produkte wurden, falls erforderlich, mittels Festphasenextraktion (VarianTM SCX Säule) oder Chromatographie (HPLC-C18) gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5
    Figure 02430001
  • Figure 02440001
  • Figure 02450001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 348] Synthese von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 1084)
  • 2-Amino-5-chlorbenzoesäure (0,060 ml) und Diisopropylcarbodiimid (0,060 mol) wurden zu einer Chloroform-Lösung (2 ml) von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (0,050 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischungslösung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt, um (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-[N-[2-amino-5-chlorbenzoyl]glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 1084) (12,7 mg, 60%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (87%) bestimmt. ESI/MS m/e 421,0 (M+ + H, C20H22Cl2N4O2).
  • [Beispiele 349 bis 361]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 348 synthetisiert. Wenn das Ausgangsamin zurückblieb, wurde eine Chloroform-Lösung (1 ml) eines isocyanatomethylierten Polystyrols (50 mg) zugegeben und bei Raumtemperatur umgesetzt. Die resultierende Reaktionsmischungen wurden filtriert und eingeengt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 6 gezeigt.
  • Tabelle 6
    Figure 02460001
  • [Beispiel 362] Synthese von (R)-1-(4-Chlorbenzyl-3-[[N-(3-brom-4-methylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 1098)
  • 3-Brom-4-methylbenzoesäure (0,060 ml), Diisopropylcarbodiimid (0,060 mmol) und HOBt (0,060 mmol) wurden zu einer Lösung von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (0,050 mmol) in Chloroform (1,35 ml) und tert-Butanol (0,15 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischungslösung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol/Chloroform = 1:1 (12 ml) und Methanol (12 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt, um (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-[[N-(3-brom-4-methylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 1098) (11,6 mg, 50%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (94%) bestimmt. ESI/MS m/e 466,0 (M+ + H, C21H23BrClN3O2).
  • [Beispiele 363 bis 572]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 362 synthetisiert. Die erhaltenen Produkte wurden, falls erforderlich, mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 7 gezeigt.
  • Die folgenden drei Verbindungen wurden als Nebenprodukte der Verb. Nr. 1415, 1416 und 1417 erhalten.
    Verb. Nr. 1419: 7,9 mg, Ausbeute 38%, ESI/MS m/e 419,0 (C20H23ClN4O2S).
    Verb. Nr. 1420: 7,1 mg, Ausbeute 36%, ESI/MS m/e 399,2 (C23H26N4O2S).
    Verb. Nr. 1421: 7,4 mg, Ausbeute 37%, ESI/MS m/e 404,2 (C19H25N5O3S).
  • Tabelle 7
    Figure 02470001
  • Figure 02480001
  • Figure 02490001
  • Figure 02500001
  • Figure 02510001
  • Figure 02520001
  • Anmerkung:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • Beispielsweise zeigte die Verb. Nr. 1583 die folgenden NMR-Daten: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,64–1,72 (m, 1H), 2,20–2,30 (m, 1H), 2,41–2,51 (m, 2H), 2,71–2,78 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 15,4, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,35–4,41 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 4H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,96 Hz, 1H).
  • [Referenzbeispiel 4] Synthese von (S)-3-[N-[3-(Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin
  • Eine Suspension von (S)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin (2,93 g, 6,66 mmol) und Pd(OH)2 in 5% Ameisensäure/Methanol (70 ml) wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, um das Filtrat einzuengen. Eine 2 M Lösung von NaOH (100 ml) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels Säulenchromatographie [SiO2, Ethylacetat/Methanol/Triethylamin = (85:10:5) bis (60:30:5)] gereinigt, um (S)-3-[N-3-(Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin (1,70 g, 81%) als Öl zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,07–2,25 (m, 1H), 2,81–2,98 (m, 2H), 3,02–3,11 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,41 (br, 1H), 6,90 (br, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,58 (dd, J = 7,3 und 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H); ESI/MS m/e 316,0 (M+ + H, C14H16F3N3O2).
  • Außerdem wurde (R)-3-[N-[3-(Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials und der Reaktanten nach dem obigen Verfahren synthetisiert. 1,49 g, 68%. Das Produkt zeigte das gleiche 1H-NMR und ESI/MS wie das (S)-Isomer.
  • Außerdem wurde (R)-3-[N-[2-Amino-5-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopynolidin unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials und der Reaktanten nach dem obigen Verfahren synthetisiert. 316 mg, 93%; ESI/MS m/e 331,2 (M+ + H, C14H17F3N4O2).
  • Überdies wurde (R)-3-[N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-(trifluormethoxyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials und der Reaktanten nach dem obigen Verfahren synthetisiert. Quantitative Ausbeute; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,51 (s, 9H), 1,60–1,70 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 1H), 2,80–2,88 (m, 1H), 2,89–2,98 (m, 1H), 3,04–3,18 (m, 2H), 4,05 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,43 (br, 1H), 6,15 (br, 1H), 7,03 (br, 1H), 7,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
  • [Beispiel 573] Synthese von (R)-3-[[N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl]glycyl]amino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin
  • Triethylamin (2,9 ml, 20,5 mmol), 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-(trifluormethyl)benzoesäure (6,27 g, 20,5 mmol), EDCl (3,9 g, 20,5 mmol) und HOBt (2,8 g, 20,5 mmol) wurden zu einer Dichlormethan(100 ml)-Lösung von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (5,0 g, 18,7 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Eine 2 M wässrige Lösung (80 ml) von NaOH wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels Säulenchromatographie [SiO2, Hexan/Ethylacetat = (1:1) bis (1:4)] gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (9,41 g, 91%) als weißen, amorphen Feststoff zu erhalten. ESI/MS m/e 555,2 (M+ + H, C26H30ClF3N4O4).
  • [Referenzbeispiel 5] Synthese von (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin
  • Eine Mischung von (R)-3-([N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (6,3 g, 11,4 mmol) mit Pd(OH)2 (1,68 g), Ameisensäure (3,7 ml) und Methanol (80 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Palladiumkatalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Das resultierende Filtrat wurde eingeengt und mittels Säulenchromatographie [SiO2, Ethylacetat/Methanol = (5:1) bis (4:1)] gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (4,42 g, 90%) als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,0–2,4 (m, 2H), 3,42–3,71 (m, 5H), 4,00–4,22 (m, 2H), 4,56 (br, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,17 (br, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (br, 1H).
  • [Beispiel 574] Synthese von (S)-1-Benzyl-3-[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin (Verb. Nr. 239)
  • Eine Acetonitril(1,1 ml)-Lösung von (S)-3-[N-[3-(Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin (0,06 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (2,6 bis 2,8 mmol/g, 30 mg) wurden zu einer Acetonitril(0,4 ml)-Lösung von Benzylbromid (0,050 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 45°C gerührt. Die Mischungslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Harz wurde durch Filtration entfernt, um das Filtrat einzuengen. Der resultierende Rückstand wurde in Acetonitril (1,0 ml) gelöst, und Phenylisocyanat (0,008 ml, 0,05 mmol) wurde zu der erhaltenen Lösung zugegeben. Die Mischungslösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (6 ml) eluiert und eingeengt, um (S)-1-Benzyl-3-[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin (Verb. Nr. 239) (9,0 mg, 44%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 406,0 (M+ + H, C21H22F3N3O2).
  • [Beispiel 575] Synthese von (R)-1-(4-Butylbenzyl)-3-[[N-(3-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 1648)
  • Essigsäure (0,060 ml) wurde zu einer Mischung von (R)-3-[N-[3-(Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminopyrrolidin (0,050 ml) mit 4-Butylbenzaldehyd (0,18 mmol), NaBH3CN (0,23 mmol) und Methanol (1,85 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt, um (R)-1-(4-Butylbenzyl)-3-[[N-(3-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 1648) (20,6 mg, 89%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (91%) bestimmt. ESI/MS m/e 462,2 (M+ + H, C25H30F3N3O2).
  • [Beispiele 576 bis 738]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 574 oder 575 synthetisiert. Die erhaltenen Rohprodukte wurden, falls erforderlich, mittels präparativer TLC oder Chromatographie (HPLC-C18) gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 8 gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 02550001
  • Figure 02560001
  • Figure 02570001
  • Figure 02580001
  • Figure 02590001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiele 739 bis 748]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 575 synthetisiert. Die erhaltenen Produkte wurden, falls erforderlich, mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 9 gezeigt.
  • Tabelle 9
    Figure 02600001
  • [Beispiel 749] Synthese von (R)-3-[[N-2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]amino]-1-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1896)
  • Essigsäure (0,050 ml) wurde zu einer Mischung von (R)-3-[N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-(trifluormethoxybenzoyl]glycyl]amino]pyrrolidin (0,050 mmol) mit 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,060 mmol), NaBH3CN (0,15 mmol) und Methanol (1,3 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 8 Stunden bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt. Eine 1,4-Dioxanlösung von 4 M HCl wurde zu dem bereiteten Rückstand zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und dann mittels präparativer TLC gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]amino]-1-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1896) (9,1 mg, 38%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (93%) bestimmt. ESI/MS m/e 483 (M+ + H, C22H25F3N4O5).
  • [Beispiele 750 bis 757]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 749 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10
    Figure 02610001
  • [Beispiel 758] Synthese von (R)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminol-1-(4-vinylbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1701)
  • Eine Mischung von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,050 mmol) mit 4-Vinylbenzylchlorid (9,9 mg, 0,065 ml), Piperidinopolystyrol (60 mg), Acetonitril (1,0 ml) und Chloroform (0,30 ml) wurde 12 Stunden bei 50°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]amino]-1-(4-vinylbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1701) (19,6 mg, 88%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (92%) bestimmt. ESI/MS m/e 547,2 (M+ + H, C23H25ClF3N4O2).
  • [Beispiele 759 bis 762]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 758 synthetisiert. Die erhaltenen Produkte wurden, falls erforderlich, mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 11 gezeigt.
  • Tabelle 11
    Figure 02610002
  • Figure 02620001
  • [Beispiel 763] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzoyl)glycyl]amino-1-(2,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1905)
  • Eine Mischung von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,050 mmol) mit 2,4-Dichlorbenzylchlorid (0,066 ml), Piperidinomethylpolystyrol (60 mg), Acetonitril (0,8 ml) und Chloroform (0,5 ml) wurde 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit 50% Chloroform/Methanol (10 ml) und Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt. Eine 1,4-Dioxan(2 ml)-Lösung von 4 M HCl wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und dann mittels präparativer TLC gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-(trifluormethoxy]benzoyl]glycyl]amino]-1-(2,4-dichlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1905) (17,6 mg, 70%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (93%) bestimmt. ESI/MS m/e 505 (M+ + H, C21N21Cl2F3N4O3).
  • [Beispiele 764 bis 770]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 763 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 12 gezeigt.
  • Tabelle 12
    Figure 02620002
  • [Beispiel 771] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]amino]1-(2-amino-4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1921)
  • Eine Mischung von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,050 mmol) mit 4-Chlor-2-nitrobenzylchlorid (0,050 mmol), Piperidinomethylpolystyrol (60 mg), Acetonitril (1,0 ml) und Chloroform (0,7 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit 50% Chloroform/Methanol (10 ml) und Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt. Ethanol (3 ml) und 10% Palladium-Kohle wurde zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, und die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, eingeengt und dann mittels präparativer TLC gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]amino]-1-(2-amino-4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1921) (2,2 mg, 6%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (81%). ESI/MS m/e 486,2 (M+ + H, C21H23ClF3N5O3).
  • [Beispiel 772] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminol-1-(4-brom-2-fluorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2120)
  • Eine Methanol(0,50 ml)-Lösung von NaBH3CN (0,25 mmol) wurde zu einer Mischung von (R)-3-[[N-(2-tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,050 mmol) mit 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd (0,015 mmol), Methanol (1,5 ml) und Essigsäure (0,016 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (0,25 ml) gelöst, und eine Dioxan-Lösung von 4 M HCl wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das resultierende Rohprodukt wurde mit einer Lösung von 2 M NH3 in Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (0,5 ml) gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 5:1 (6 ml) eluiert und eingeengt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4-brom-2-fluorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2120) (16,0 mg, 31%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 517,0 (M+ + H, C21H21BrF4N4O2).
  • [Beispiele 773 bis 793]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 772 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 13 gezeigt.
  • Tabelle 13
    Figure 02630001
  • Figure 02640001
  • [Beispiel 794] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminol-1-2,4-dimethoxypyrimidin-5-ylmethyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2175)
  • (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (17,2 mg, 0,04 mmol) wurde in THF (1 ml) gelöst, und 2,4-Dimethoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd (6,7 mg, 0,04 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung zugesetzt. Natriumtriacetoxyborhydrid (12,7 mg, 0,06 mmol) und Eisessig (2,4 mg, 0,04 mmol) wurden nacheinander zu der Mischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei 50°C gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit einer 1 M wässrigen Lösung (1 ml) NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde gesammelt und eingeengt, und es wurde eine Dichlor methan-Lösung von 25%iger Trifluoressigsäure (1 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-ylmethyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2175) (18,6 mg, 78%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 483 (M+ + H, C21H25F3N6O4).
  • [Beispiele 795 bis 803]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 794 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 14 gezeigt.
  • Tabelle 14
    Figure 02650001
  • [Beispiel 804] Synthese von (R)-1-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminolpyrrolidin (Verb. Nr. 2127)
  • Eine Mischung von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4,5-methylendioxy-2-nitrobenzyl)pyrrolidin (30,5 mg) mit 10% Pd-Kohle (6 mg) und Methanol (3 ml) wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmoshäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch Celite filtriert, und das Filtrate wurde eingeengt und mittels Festphasenextraktion (Bond ElutTM SI, 20% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um (R)-1-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-3-[[N-2-amino-5-trifluormethylbenzoyl]glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2127) (21,9 mg, 76%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (95%) bestimmt. ESI/MS m/e 480,1 (M+ + H, C22H24F3N5O4).
  • [Beispiele 805 bis 806]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 804 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 15 gezeigt.
  • Tabelle 15
    Figure 02650002
  • [Beispiel 807] Synthese von (R)-1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2132)
  • Eine Mischung von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4-chlor-3-nitrobenzyl)pyrrolidin (32,6 mg) mit 10% Palladium-Kohle (8 mg), Ethylacetat (2,7 ml) und Methanol (0,3 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Palladium-Kohle wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt und mittels Festphasenextraktion (Bond ElutTM SI, 20% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um (R)-1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2132) (10,5 mg, 34%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (84%) bestimmt. ESI/MS m/e 470,2 (M+ + H, C21H23F3N5O2).
  • [Beispiel 808] Synthese von (R)-1-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminolpyrrolidin
  • Eine Methanol(1,50 ml)-Lösung von NaBH3CN (0,75 mmol) wurde zu einer Mischung von (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,150 mmol) mit 4,5-Methylendioxy-2-nitrobenzaldehyd (0,45 mmol), Methanol (4,5 ml) und Essigsäure (0,048 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt, um (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4,5-methylendioxy-2-nitrobenzyl)pyrrolidin zu erhalten.
  • Eine Mischung des resultierenden (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4,5-methylendioxy-2-nitrobenzyl)pyrrolidin (0,150 mmol) mit 10% Pd-Kohle (22 mg) und Methanol (4,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um (R)-1-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (87,1 mg, quantitativ) zu erhalten. In TLC wurde kein Nebenprodukt nachgewiesen.
  • Außerdem wurden (R)-1-(3-Amino-4-methoxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin und (R)-1-(3-Amino-4-methylbenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 808 synthetisiert.
    (R)-1-(3-Amino-4-methoxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin: 101 mg, quantitativ. In TLC wurde kein Nebenprodukt nachgewiesen. (R)-1-(3-Amino-4-methylbenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin: 97,2 mg, quantitativ. In TLC wurde kein Nebenprodukt nachgewiesen.
  • [Beispiel 809] Synthese von (R)-1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin
  • Eine Methanol(1,50 ml)-Lösung von NaBH3CN (0,75 mmol) wurde zu einer Mischung von (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,150 mmol) mit 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (0,45 mmol), Methanol (4,5 ml) und Essigsäure (0,048 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt, um (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4-chlor-3-nitrobenzyl)pyrrolidin zu erhalten.
  • Eine Mischung des resultierenden (R)-3-[[N-(2-tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(4-chlor-3-nitrobenzyl)pyrrolidin mit 10% Pd-Kohle (22 mg), Ethylacetat (2,7 ml) und Methanol (0,3 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um (R)-1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-3-[[N-(2-tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl]glycyl]amino]pyrrolidin (89,7 mg, quantitativ) zu erhalten. In TLC wurde kein Nebenprodukt nachgewiesen.
  • [Beispiel 810] Synthese von (R)-1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2187)
  • Eine 4 M HCl-Dioxan(2,0 ml)-Lösung von (R)-1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (20 mg), das nach dem Verfahren des Beispiels 808 synthetisiert wurde, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde dann in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol gewaschen, anschließend mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert, eingeengt und dann mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 4:1) gereinigt, um (R)-1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2187) (9,6 mg, 59%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (86%) bestimmt. ESI/MS m/e 452,3 (M+ + H, C21H24F3N5O3).
  • [Beispiel 811] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminol-1-[4-chlor-3-(dimethylamino)benzyl]pyrrolidin (Verb. Nr. 2133)
  • NaBH3CN (38 mg) wurde zu einer Mischung von (R)-1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-3-[[N-(2-tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl]glycyl]amino]pyrrolidin (44,9 mg) mit Methanol (0,95 ml), Essigsäure (0,05 ml) und einer 37%igen wässrigen Lösung von HCHO (0,15 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Eine 2 M wässrige Lösung von NaOH und Ethylacetat wurden dann zu dem Rückstand zugesetzt, um die organische Schicht abzutrennen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden ver einigt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol gewaschen. Das resultierende Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50% konzentrierter Salzsäure/Dioxan gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer 5 M wässrigen Lösung von NaOH auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, 20% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um (R)-3-[[N-2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-[4-chlor-3-(dimethylamino)benzyl]pyrrolidin (Verb. Nr. 2133) (10,9 mg, 28%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (95%) bestimmt. ESI/MS m/e 498,3 (M+ + H, C23H27ClF3N5O2).
  • [Beispiele 812 bis 814]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 811 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 16 gezeigt.
  • Tabelle 16
    Figure 02680001
  • [Beispiel 815] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminol-1-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2158)
  • NaBH3CN (9,2 mg) wurde zu einer Mischung von (R)-1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (27,3 mg, 0,049 mmol) mit einer 37%igen HCHO-Lösung (4,0 mg, 0,049 mmol), Essigsäure (0,10 ml) und Methanol (1,3 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (8 ml) eluiert und eingeengt.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (1,0 ml) wurde zu der Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst, auf eine VarianTM Säule geladen, mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen, mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (8 ml) eluiert, eingeengt und dann mittels präparativer TLC (SiO2) gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2158) (4,3 mg, 19%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (71%) bestimmt. ESI/MS m/e 480,3 (M+ + H, C22H26F3N5O3).
  • [Beispiel 816] Synthese von (R)-1-(3-Acetylamino-4-methoxybenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2152)
  • Acetanhydrid (1 ml) wurde zu einer Pyridin(1 ml)-Lösung von (R)-1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (50,5 mg) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und Methanol wurde zu der Mischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde eingeengt, und eine 1 M NaOH-Lösung wurde zu dem Konzentrat zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2) gereinigt, um (R)-1-(3-Acetylamino-4-methoxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin zu erhalten.
  • Das resultierende (R)-1-(3-Acetylamino-4-methoxybenzyl)-3-([N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin wurde in einer 50%igen Dioxan-Lösung von 6 M Salzsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer 5 M NaOH-Lösung auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2) gereinigt, um (R)-1-(3-Acetylamino-4-methoxybenzyl)-3-[[N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 2152) (3,7 mg, 8%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 508,3 (M+ + H, C24H28F3N5O4).
  • [Beispiele 817 bis 819]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 816 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 17 gezeigt.
  • Tabelle 17
    Figure 02690001
  • [Beispiel 820] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminol-1-(benz[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2189)
  • Triethylorthoformiat (0,20 ml, 3,3 Äquivalente) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,2 mg, 0,4 Äquiv.) wurden zu einer THF(2 ml)-Lösung von (R)-1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-3-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]pyrrolidin (20 mg), das nach dem Verfahren des Beispiels 808 synthetisiert wurde, zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmi schung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, auf eine Bond ElutTM Si Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 4:1 eluiert und eingeengt.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat (1,5 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt, mit einer 5 M wässrigen NaOH-Lösung auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 4:1) gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-(benz[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin (Verb. Nr. 2189) (0,5 mg, 3%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 462,3 (M+ + H, C22H22F3N5O3).
  • [Beispiel 821] Synthese von (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminol-1-[benzo[c]thiadiazol-5-yl]pyrrolidin (Verb. Nr. 2183)
  • Methansulfonylchlorid (0,0042 ml) wurde zu einer Mischung von 5-(Hydroxymethyl)benzo[c]thiadiazol (8,3 mg, 0,050 mmol) mit (Piperidinomethyl)polystyrol (86 mg) und Chloroform (1 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril (1 ml) und (R)-3-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzyl)glycyl]amino]pyrrolidin (0,060 mmol) wurden zu der Mischung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Phenylisocyanat (30 mg) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml) und Chloroform (5 ml) gewaschen. Das resultierende Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (3 ml) eluiert und eingeengt.
  • Die erhaltene Substanz wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und eine Dichlormethan-Lösung (1 ml) von 1 M Chlortrimethylsilan (1 M) und Phenol (1 M) wurde zu der Lösung zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt.
  • Das resultierende Rohprodukt wurde mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 3:1) gereinigt, um (R)-3-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]amino]-1-[benzo[c]thiadiazol-5-yl]pyrrolidin (Verb. Nr. 2183) (11,5 mg, 58%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (86%) bestimmt. ESI/MS m/e 479,2 (M+ + H, C21H21F3N6O2S).
  • [Referenzbeispiel 6] Synthese von 4-[[N-(1-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)carbamoylmethyl]amimomethyl]-3-methoxyphenyloxymethyl-polystyrol
  • Essigsäure (0,3 ml), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,92 g) und 4-Formyl-3-(methoxyphenyloxymethyl)-polystyrol (1 mmol/g, 200 g) wurden zu einer DMF(65 ml)-Lösung von (R)-1-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3-glycylaminopyrrolidin-hydrochlorid (4,38 g, 10 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden geschüttelt und dann filtriert. Das Harz wurde mit Methanol, DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und getrocknet, um die angestrebte Substanz (2,73 g) zu erhalten.
  • [Beispiele 822 bis 912] Festphasensynthese von 3-Aminopyrrolidinen
  • Diisopropylethylamin (3,6 ml) wurde zu einer Mischung der entsprechenden Carbonsäure (1,6 mmol) mit HBTU (1,6 mmol) und DMF (6 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Minuten geschüttelt. 4-[[N-(1-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)carbamoylmethyl]aminomethyl]-3-methoxyphenyloxymethyl-polystyrol (400 mg, 0,4 mmol) wurde zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde geschüttelt und dann filtriert. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
  • Eine Mischung des resultierenden Harzes mit Piperidin (3,2 ml) und DMF (12,8 ml) wurde 10 Minuten geschüttelt und dann filtriert. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
  • Eine Mischung von NaBH(OAc)3 (0,25 mmol) mit Essigsäure (0,025 ml) und DMF (1 ml) wurde zu dem getrockneten Harz (0,05 ml) zugegeben. Der entsprechende Aldehyd (2,5 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden geschüttelt, dann filtriert und mit Methanol, einer 10%igen Lösung von Diisopropylethylamin in DMF, DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen. Eine Mischung des Harzes mit Wasser (0,050 ml) und Trifluoressigsäure (0,95 ml) wurde 1 Stunde geschüttelt und dann filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan und Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt.
  • Die erhaltenen Produkte wurden, falls nötig, mittels präparativer TLC oder HPLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten von ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 18 gezeigt.
  • Tabelle 18
    Figure 02710001
  • Figure 02720001
  • Figure 02730001
  • Figure 02740001
  • Anmerkung:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
  • [Referenzbeispiel 7] Synthese von 2-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin
  • Triethylamin (7,45 ml) und 4-Chlorbenzylchlorid (3,88 g, 24,1 mmol) wurden zu einer Acetonitril(35 ml)-Lösung von dl-Prolinamid-hydrochlorid (2,5 g, 21,8 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 70°C und anschließend 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml × 3) gewaschen. Die organische Schicht wurde (über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (SiO2, Methanol-Dichlormethan) gereinigt, um 2-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (5,21 g, 81%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 8] Synthese von 2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin
  • 2-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin wurde in 1 M BH3-THF (9,4 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 70°C erhitzt. 1 M BH3-THF (0,5 Äquiv.) wurde außerdem zweimal nach 16 Stunden und 25 Stunden zugesetzt. Nach 40 Stunden wurde eine 1 M Salzsäure zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden refluxiert. Es wurde eine 3 M Salzsäure (6 ml) zugesetzt, und das Reaktionsprodukt wurde weitere 3 Stunden unter Erhitzen gerührt, dann auf 25°C abgekühlt, mit einer 6 M wässrigen NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan (4 × 15 ml) extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (SiO2, PrOH/H2O/NH4OH = 8:1:1) gereinigt, um 2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (1,21 g, 86%) zu erhalten.
  • Außerdem wurden optisch aktives (S)-2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin und (R)-2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem obigen Verfahren synthetisiert.
    (S)-2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,40–1,80 (m, 5H), 1,80–1,95 (m, 1H), 2,12–2,21 (m, 1H), 2,48–2,65 (m, 1H), 2,66–2,78 (m, 2H), 2,85–2,95 (m, 1H), 3,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,2, 1H), 7,20–7,40 (m, 4H).
  • (R)-2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin zeigte das gleiche 1H-NMR wie das (S)-Isomer.
  • [Beispiel 913] Synthese von 2-[[N-(Benzoylleucyl)aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 344)
  • EDCl (23 mg), HOBt (16,2 mg) und Triethylamin (15,2 μl) wurden zu einer Chloroform(1 ml)-Lösung von 2-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (22,5 mg, 0,10 mmol) und dl-Benzoylleucin (0,12 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (0,5 ml) verdünnt, mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (0,75 ml × 2) gewaschen, durch eine PTFE-Membran filtriert, dabei getrocknet und eingeengt, um 2-[(N-Benzoylleucyl)aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 344) (74 mg, quantitativ) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (85%) bestimmt. ESI/MS m/e 442 (M+ + H, C23H32ClN3O2).
  • [Beispiele 914 bis 933]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 913 synthetisiert. Falls nötig, wurden die erhaltenen Produkte durch Chromatographie (HPLC-C18, Acetonitril/H2O/TFA) gereinigt, und die angestrebten Verbindungen wurden als TFA-Salze erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 19 gezeigt. Die Verb. Nr. 339 bzw. 340 zeigten das folgende 1H-NMR.
  • Tabelle 19
    Figure 02750001
  • Figure 02760001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 934]
    • Verb. Nr. 339: 82%; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,52–1,75 (m, 4H), 1,84–1,95 (m, 1H), 2,10–2,20 (m, 1H), 2,67–2,78 (m, 1H), 2,80–2,90 (m, 1H), 3,10–3,20 (m, 1H), 3,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,50–3,60 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,28–4,20 (m, 2H), 7,00–7,05 (m, 1H), 7,12–7,29 (m, 4H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10–8,27 (m, 2H).
  • [Beispiel 935]
    • Verb. Nr. 340: 68%; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,55–1,73 (m, 4H), 1,86–1,97 (m, 1H), 2,12–2,21 (m, 1H), 2,67–2,76 (m, 1H), 2,86–2,93 (m, 1H), 3,14–3,21 (m, 1H), 3,27 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,52–3,59 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,09–4,21 (m, 2H), 7,00–7,07 (m, 1H), 7,12–7,30 (m, 4H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10–8,25 (m, 2H).
  • [Referenzbeispiel 9] Synthese von 3-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin
  • Eine 0,5 M Dioxan-Lösung von Ammoniak (60 ml, 30 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-Carboxy-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-2-on (5,05 g, 20 mmol) mit EDCl (2,85 g, 22 mmol), HOBt (2,97 g, 22 mmol) und Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 M HCl (dreimal) und einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (100 ml × 4) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Carbamoyl-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-2-on (1,49 g) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Eine 1,0 M THF-Lösung von BH3 (25 ml) wurde zu einer THF(15 ml)-Lösung von 4-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-2-on (1,49 g) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Wasser (30 ml) und konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 100°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine 2 M wässrige NaOH-Lösung (100 ml) wurde zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über K2CO3 getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, 15% Methanol-5% Triethylamin/Dichlormethan) gereinigt, um 3-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (860 mg, 19%) als farbloses Öl zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 10] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(glycylamino)methyl]pyrrolidin
  • Eine Mischung von 3-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (860 mg, 3,8 mmol) mit Triethylamin (5,7 mmol), N-tert-Butoxycarbonylglycin (704 mg), EDCl (594 mg), HOBt (673 mg) und Dichlormethan (20 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und Dichlormethan (50 ml) wurde zu der Mischung zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (50 ml × 2) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3-[[N-(tert-Butoxycarbonyl)glycl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (1,31 g, 90%) zu erhalten.
  • Eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (5 ml) wurde zu einer Methanol(10 ml)-Lösung von 3-[[N-tert-Butoxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (804 mg, 2,11 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt, und eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (20 ml) wurde zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml × 3) extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(glycylamino)methyl]pyrrolidion (599 mg, 100%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 282,2 (M+ + H, C14H20ClN3O).
  • [Beispiel 936] Synthese von 3-[[N-[3-Trifluormethylbenzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1463)
  • Eine Dichlormethan(0,2 ml)-Lösung von 3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (0,058 mmol) wurde zu einer Mischung einer Chloroform(0,2 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(glycylamino)methyl]pyrrolidin (0,050 mmol) mit einer Dichlormethan(1 ml)-Lösung eines Piperidinomethylpolystyrols (60 mg) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und Methanol (0,30 ml) wurde dann zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Methanol(5 ml)-Lösung von 2 M NH3 eluiert und eingeengt, um 3-[[N-[3-Trifluormethylbenzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1463) (22,4 mg, 99%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 454,2 (M+ + H, C22H23ClF3N3O2).
  • [Beispiele 937 bis 944]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 936 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 20 gezeigt.
  • Tabelle 20
    Figure 02780001
  • [Beispiel 945] Synthese von 3-([N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1506)
  • 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure (0,060 mmol), Diisopropylcarbodiimid (0,060 mmol) und HOBt (0,060 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(glycylamino)methyl]pyrrolidin (0,050 mmol) in Chloroform (1,35 ml) und tert-Butanol (0,05 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol/Chloroform = 1:1 (10 ml) und Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 3-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (Verb. Nr. 1506) (22,0 mg, quantitativ) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (92%) bestimmt. ESI/MS m/e 437 (M+ + H, C21H13ClF2N4O2).
  • [Beispiele 946 bis 952]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 945 synthetisiert. Daten von ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 21 gezeigt.
  • Tabelle 21
    Figure 02780002
  • Figure 02790001
  • Anmerkungen:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Referenzbeispiel 11] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)nipecotinsäure
  • 4-Chlorbenzylchlorid (6,42 g, 39,9 mmol) und iPr2NEt (7,74 g, 40,0 mmol) wurden zu einer Acetonitril(15 ml)-Lösung von Ethylnipecotat (6,29 g, 40,0 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei 70°C gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um Ethyl-1-(4-chlorbenzyl)nipecotat als rötlich gelbes Öl zu erhalten (11,0 g, 97,8%). Das resultierende Öl wurde ohne Reinigung verwendet. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 382,2 (M+ + H, C15H21ClNO2).
  • Eine H2O(25 ml)-Lösung von LiOH (1,66 g) wurde zu einer THF(60 ml)-Lösung von Ethyl-1-(4-chlorbenzyl)nipecotat zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen amorphen Feststoff zu erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, 50% Methanol-Dichlormethan) gereinigt, um 1-(4-Chlorbenzyl)nipecotinsäure (9,75 g, 98,2%) als gebrochen weißen, amorphen Feststoff zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (> 95%). ESI/MS m/e 254,0 (M+ + H, C13H17ClNO2).
  • [Referenzbeispiel 12] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin
  • Triethylamin (3,38 g) und aktiviertes 3-Å-Molekularsieb (30 g) wurden zu einer tBuOH-Lösung (500 ml) von 1-(4-Chlorbenzyl)nipecotinsäure (7,06 g, 27,8 mmol) zugesetzt. Diphenylphosphorylazid (8,58 g) wurde zugesetzt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Rückfluss gerührt und abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in Ethylacetat (500 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen NaHCO3-Lösung (100 ml × 2) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (über Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (SiO2, 25% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 1-(4-Chlorbenzyl-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin (2,95 g, 32,6%) als weißen, kristallinen Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,4–1,75 (br, 4H), 2,2–2,7 (br, 4H), 3,5 (br, 2H), 3,8 (br, 4H), 7,3 (br, 4H). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (> 99%) bestimmt. ESI/MS m/e 269,2 (M+ + H – 56, C17H26ClN2O2).
  • [Referenzbeispiel 13] Synthese von 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)piperidin
  • Zu einer Methanol(25 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin (2,55 g, 7,85 mmol) wurde 1 M HCl-Et2O (50 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)piperidin-dihydrochlorid als amorphen Feststoff (2,49 g, quantitativ) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (> 95%) bestimmt. ESI/MS m/e 225,2 (M+ + H, C12H18ClN2).
  • [Beispiel 953] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[[N-(3-methylbenzoyl)glycyl]amino]piperidin (Verb. Nr. 355)
  • N-(3-Methylbenzoyl)glycin (10,6 mg, 0,055 mmol), EDCl (10,5 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (7,4 g) wurden zu einer Chloroform(2,5 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-aminopiperidin-dihydrochlorid (1,49 mg, 0,050 mmol) und Triethylamin (15,2 mg) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt und mit einer 2 N wässrigen NaOH-Lösung (2 ml × 2) und Salzlösung (1 ml) gewaschen. Nach Filtration durch eine PTFE-Membran wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[[N-(3-methylbenzoyl)glycyl]amino]piperidin (Verb. Nr. 355) (17,4 mg, 87%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 400,0 (M+ + H, C22H26ClN3O2).
  • [Beispiele 954 bis 982]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 953 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 22 gezeigt. Die Verb. Nr. 358 zeigte das folgende 1H-NMR.
  • Tabelle 22
    Figure 02800001
  • Figure 02810001
  • Anmerkungen:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 982]
    • Verb. Nr. 358: 88%; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,53–1,75 (m, 4H), 2,12–2,20 (m, 1H), 2,37–2,50 (m, 2H), 2,53–2,61 (m, 1H), 3,38–3,50 (m, 2H), 2,53–2,61 (m, 1H), 3,38–3,50 (m, 2H), 4,06–4,20 (m, 3H), 7,10–7,13 (m, 1H), 7,18–7,30 (m, 4H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H).
  • [Referenzbeispiel 14] Synthese von 1-Benzyl-4-[[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]amino]piperidin
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)glycin (3,48 g, 20 mmol), EDCl (4,02 g, 21 mmol) und HOBt (2,83 g, 21 mmol) wurden zu einer Dichlormethan(40 ml)-Lösung von 4-Amino-1-benzylpiperidin (3,80 g, 20 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und eine 2 M NaOH-Lösung wurde dann zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (20 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Methanol/Triethylamin = 85:12:3) gereinigt, um 1-Benzyl-4-[[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]amino]piperidin (6,59 g, 95%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 15] Synthese von 1-Benzyl-4-(glycylamino)piperidin
  • Eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl wurde zu einer Methanol(80 ml)-Lösung von 1-Benzyl-4-[N-(tert-butoxycarbonyl)glycyl]aminopiperidin (6,59 g) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Eine 2 M wässrige NaOH-Lösung (20 ml) wurde dann zu der Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Methanol/Triethylamin = 85:12:3) gereinigt, um 1-Benzyl-4-(glycylamino)piperidin (3,91 g, 83%) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47–1,59 (m, 2H), 1,59 (br, 2H), 1,76–1,96 (m, 2H), 2,10–2,19 (m, 2H), 2,75–2,87 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,65–3,89 (m, 1H), 7,15–7,23 (m, 1H), 7,23–7,33 (m, 5H).
  • Andere 4-Acylamino-1-benzylpiperidine wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach den Verfahren der Referenzbeispiele Beispiele 14 und 15 synthetisiert.
    4-(β-Alanylamino)-1-benzylpiperidin: 2,46 g, 51% (zwei Schritte)
    1-Benzyl-4-((S)-leucylamino)piperidin: 1,78 g, 74% (zwei Schritte) und 1-Benzyl-4-((R)-leucylamin)piperidin: 1,48 g, 61% (zwei Schritte).
  • [Beispiel 983] Synthese von 4-(N-Benzoylglycyl)amino-1-benzylpiperidin (Verb. Nr. 386)
  • Eine Chloroform(0,4 ml)-Lösung von Benzoylchlorid (0,060 mmol) wurde zu einer Chloroform(1,0 ml)-Lösung von 1-Benzyl-4-(glycylamino)piperidin (0,050 mmol) und Triethylamin (0,070 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, und ein (Aminomethyl)polystyrol-Harz (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) wurde zu der Mischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Harz wurde mit Dichlormethan (0,5 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, und Dichlormethan (4 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (0,5 ml) gewaschen, um 4-(N-Benzoylglycyl)amino-1-benzylpiperidin (Verb. Nr. 386) (11,3 mg, 64%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (94%) bestimmt. ESI/MS m/e 352,0 (M+ + H, C21H25N3O2).
  • [Beispiele 984 bis 1034]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 983 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 23 gezeigt.
  • Tabelle 23
    Figure 02830001
  • Figure 02840001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Referenzbeispiel 16] Synthese von 3-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin
  • Triethylamin (7,0 ml, 50 mmol) und 4-Chlorbenzylchlorid (8,05 g, 50 mmol) wurden zu einer Lösung von Nipecotamid (6,40 g, 50 mmol) in Acetonitril (150 ml) und Ethanol (20 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 50°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (50 ml) und Wasser (150 ml) wurden dann zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (150 ml × 3) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um einen hellroten Feststoff zu erhalten. Der erhaltene rohe Feststoff wurde mit Ether (100 ml) gewaschen, um 3-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (6,98 g, 54%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 17] Synthese von 3-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin
  • 3-Carbamoyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (3,80 g, 15 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst, und 1 M BH3-THF (9,4 ml) wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde 2 M Salzsäure (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer 4 M wässrigen NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin = 80:15:5) gereinigt, um 3-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (2,05 g, 55%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,00–1,09 (m, 1H), 1,50–1,87 (m, 7H), 1,97–2,06 (m, 1H), 2,65–2,77 (m, 2H), 3,16–3,26 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,22–7,33 (m, 5H).
  • [Beispiel 1035] Synthese von 3-[(N-Benzoylglycyl)amino]methyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 434)
  • Eine Chloroform(0,4 ml)-Lösung von Benzoylchlorid (0,060 mmol) wurde zu einer Chloroform(1,0 ml)-Lösung von 3-[(Glycylamino)methyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (0,0.50 mmol) und Triethylamin (0,070 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, und ein (Aminomethyl)polystyrol-Harz (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) wurde dann zu der erhaltenen Mischung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und filtriert, und das Harz wurde mit Dichlormethan (0,5 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, und Dichlormethan (4 ml) wurde zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (0,5 ml) gewaschen und eingeengt, um 3-[(N-Benzoylglycyl)amino]methyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 434) (14,7 mg, 74%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (91%) bestimmt. ESI/MS m/e 400 (M+ + H, C22H26ClN3O2).
  • [Beispiele 1036 bis 1058]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1035 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 24 gezeigt.
  • Tabelle 24
    Figure 02850001
  • Figure 02860001
  • [Referenzbeispiel 18] Synthese von 4-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin
  • K2CO3 (3,02 g) und 4-Chlorbenzylchlorid (3,52 g, 21,8 mmol) wurden nacheinander zu einer Acetonitril(100 ml)-Lösung von 4-(Aminomethyl)piperidin (7,00 g, 61,3 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt, auf 25°C abgekühlt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (75 ml) und Wasser (50 ml) verteilt und dann mit Wasser (50 ml × 2) und Salzlösung (50 ml × 1) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (über MgSO4), eingeengt und dann mittels Chromatographie (SiO2, 4% H2O-iPrOH) gereinigt, um 4-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (3,58 g, 69%) zu erhalten.
  • [Beispiel 1059] Synthese von 4-[(N-Benzoylglycyl)amino]methyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 458)
  • Hippursäure (38 mg, 0,21 mmol), EDCl (48 mg, 0,24 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) und Triethylamin (38 μL, 0,27 mmol) wurden zu einer Dichlormethan(1 ml)-Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (50 mg, 0,21 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C geschüttelt, dann mit 1 ml Dichlormethan verdünnt, mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (0,75 ml × 2) gewaschen, getrocknet (über MgSO4), eingeengt und mittels Chromatographie (SiO2, 6–8% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 4-[(N-Benzoylglycyl)amino]methyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 458) zu erhalten. Die resultierende Verbindung wurde mit TFA behandelt, um ein TFA-Salz (105 mg, 97%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (85%) bestimmt. ESI/MS m/e 400 (M+ + H, C22H26ClN3O2).
  • [Beispiele 1060 bis 1086]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1059 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 25 gezeigt.
  • Tabelle 25
    Figure 02870001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Referenzbeispiel 19] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[N-(3,3-diphenylpropyl)aminomethyl]piperidin
  • 4-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (120 mg) wurde mit 3,3-Diphenylpropylmethansulfonat (1,0 Äquiv.) in Gegenwart von NaI (2,6 Äquivalente) in Acetonitril 16 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach der Behandlung nach einem herkömmlichen Verfahren wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[N-(3,3-diphenylpropyl)aminomethyl]piperidin (118 mg, 54%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%).
  • [Referenzbeispiel 20] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(2,2-diphenylethyl)aminomethyl]piperidin
  • 4-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (120 mg) wurde unter Verwendung von 2,2-Diphenylacetaldehyd (0,66 Äquiv.) und einem Polymer-gebundenen Borhydrid 16 Stunden bei 25°C einer reduktiven Aminierung in Methanol und dann einer Behandlung nach einem herkömmlichen Verfahren und Säulenchromatographie (SiO2) unterworfen, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[N-(2,2-diphenylethyl)aminomethyl]piperidin (70 mg, 49%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (98%).
  • [Beispiel 1087] Synthese von 4-[N-(N-Benzoylglycyl)-N-(2,2-diphenylethyl)aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 524)
  • Hippursäure (1,1 Äquivalente), HBTU (1,1 Äquivalente) und HOBt (1,1 Äquivalente) wurden zu einer Dichlormethan-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[N-(2,2-diphenylethyl)aminomethyl]piperidin (0,084 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei 40°C gerührt. Das erhaltene Rohprodukt wurde einer Behandlung nach einem herkömmlichen Verfahren und präparativer TLC (SiO2) unterworfen, um 4-[N-(N-Benzoylglycyl)-N-(2,2-diphenylethyl)aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 524) (8,5 mg, 17%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 580 (M+ + H, C36H38ClN3O2).
  • [Beispiele 1088 bis 1090]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1087 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 26 gezeigt.
  • Tabelle 26
    Figure 02880001
  • [Referenzbeispiel 21] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(valylamino)methyl]piperidin
  • Triethylamin (0,76 ml, 5,44 mmol), dl-N-(tert-Butoxycarbonyl)valin (1,09 g, 5,03 mmol), EDCl (883 mg, 4,61 mmol) und HOBt (623 mg, 4,61 mmol) wurden zu einer Dichlormethan(21 ml)-Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (1,0 g, 4,2 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt, dann mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (20 ml × 2) und Salzlösung (20 ml × 1) gewaschen, getrocknet (über MgSO4) und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie (SiO2, 3% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[(N-Boc-valyl)amino]methyl]piperidin (1,1 g, 60%) als hellbernsteinfarbenes Öl zu erhalten. ESI/MS m/e 438 (M+ + H).
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[(N-Boc-valyl)amino]methyl]piperidin (1,1 g, 2,51 mmol) wurde in einer 3 M HCl-Methanol-Lösung (25 ml) gelöst und 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das erhaltene Salz wurde in tBuOH/H2O = 3:1 (25 ml) gelöst. Ein Anionen(OH–)-Austauscherharz wurde zugesetzt, bis die Lösung leicht basisch wurde. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(valylamino)methyl]piperidin (819 mg, 97%) zu erhalten. Eine weitere Reinigung war für resultierende Verbindung nicht nötig. ESI/MS m/e 338,1 (M+ + H, C18H28ClN3O).
  • Andere 4-[(Acylamino)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidine wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 21 synthetisiert.
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin: 0,830 g, 67% (zwei Schritte), ESI/MS 269 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(serylamino)methyl]piperidin: 0,286 g, 20% (zwei Schritte), ESI/MS 326 (M+ + H).
    4-[(Alanylamino)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin: 1,20 g, 65% (zwei Schritte), ESI/MS 310 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(prolylamino)methyl]piperidin: 1,48 g, 86% (zwei Schritte), ESI/MS 336 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glutaminylamino)methyl]piperidin: 0,830 g, 27% (zwei Schritte), ESI/MS 367 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[((2-methylalanyl)amino)methyl]piperidin: 2,24 g, 62% (zwei Schritte), ESI/MS 324 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[((O-methylseryl)amino)methyl]piperidin: 0,686 g, 38% (zwei Schritte), ESI/MS 340 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[((1-aminocyclopropylcarbonyl)amino)methyl]piperidin: 2,03 g, 82% (zwei Schritte), ESI/MS 322 (M+ + H). 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(leucylamino)methyl]piperidin: 1,30 g, 58% (zwei Schritte), ESI/MS 352 (M+ + H).
    1-(4-Chlorbenzyl)-4-[((O-benzylseryl)amino)methyl]piperidin: 1,34 g, 56% (zwei Schritte), ESI/MS 416 (M+ + H).
  • [Referenzbeispiel 22] Synthese von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[[N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • Triethylamin (3,51 g), N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycin (7,93 g, 26,7 mmol), EDCl (3,80 g) und HOBt (4,33 g) wurden zu einer Dichlormethan(150 ml)-Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin (5,72 g) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (100 ml × 3) und Salzlösung (100 ml × 2) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Acetonitril/Methanol (150 ml/1 ml) bei 0°C umkristallisiert, um 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[[N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (5,75 g, 44%) als gebrochen weißen Kristall zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 23] Synthese von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[[N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (3,17 g, 6,42 mmol) wurde zu einer 4 M Dioxan-Lösung von HCl zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt, um 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (3,85 g) als gebrochen weißen Feststoff zu erhalten. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • [Referenzbeispiel 241 Synthese von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-methylthiobenzyl)piperidin
  • 4-Methylthiobenzaldehyd (1,24 g) und NaBH(OAc)3 (2,56 g) wurden zu einer 1% Essigsäure/DMF(15 ml)-Lösung von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbony)glycyl]aminomethyl)piperidin (1,00 g, 2,33 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Es wurde eine gesättigte wässrige Lösung (50 ml) von NaHCO3 zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, 50%–10% Methanol-Dichlormethan) gereinigt, um 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-methylthiobenzyl)piperidin (602 mg) als farbloses Öl zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 25] Synthese von 1-(4-Ethylbenzyl)-4-([N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • 4-Ethylbenzaldehyd (1,09 g, 8,16 mmol) und NaBH3CN (6,59 g, 10,5 mmol) wurden zu einer 2,5% Essigsäure/Methanol(80 ml)-Lösung von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)gly cyl]aminomethyl]piperidin (1,00 g, 2,33 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 13 Stunden bei 60°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden dann eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Methanol/Ethylacetat = 2:8) gereinigt, um 1-(4-Ethylbenzyl)-4-[[N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (740 mg, 62%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 26] Synthese von 4-[(Glycylamino)methyl]-1-(4-methylthiobenzyl)piperidin
  • Eine DMF(4 ml)-Lösung von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-methylthiobenzyl)piperidin (590 mg) und Piperidin (1 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (SiO2, Triethylamin/Methanol/Dichlormethan = 1:1:9) gereinigt, um 4-[(Glycylamino)methyl]-1-(4-methylthiobenzyl)piperidin (365 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,25 (dd, J = 12 Hz, 4,1 Hz, 2H), 1,34 (dd, J = 12 Hz, 4,1 Hz, 2H), 1,51 (br-s, 2H), 1,66 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,80 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 7,18–7,29 (m, 4H), 7,35 (br-s, 1H).
  • Außerdem wurde 1-(4-Ethylbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials und der Reaktanten nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 26 synthetisiert: 333 mg, 79%.
  • [Referenzbeispiel 271 Synthese von 4-[(Glycylamino)methyl]-1-(4-fluorbenzyl)piperidin
  • Eine Acetonitril(200 ml)-Lösung von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (1,50 g, 3,49 mmol), 4-Fluorbenzylbromid (0,478 ml, 3,84 mmol) und Triethylamin (1,47 ml, 10,5 mmol) wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, 10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin zu erhalten. Eine DMF(5 ml)-Lösung von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin und Piperidin (5 ml) wurde weiter 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (SiO2, Triethylamin/Methanol/Dichlormethan = 0,5:2:8) gereinigt, um 4-[(Glycylamino)methyl]-1-(4-fluorbenzyl)piperidin (453 mg, 46%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 28] Synthese von 4-[(Glycylamino)methyl]-1-[4-(N-phenylcarbamoyl)benzyl]piperidin
  • Eine Acetonitril(100 ml)-Lösung von 4-(N-Phenylcarbamoyl)benzylchlorid (800 mg, 3,26 mmol) wurde in eine Mischung von 4-[[N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)glycyl]aminomethyl]pi peridin (1,27 g, 2,96 mmol) mit Triethylamin (1,25 ml, 8,88 mmol), KI (50 mg, 0,30 mmol) und Acetonitril (200 ml) getropft. Die resultierende Mischung wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (SiO2, 5% Methanol/Dichlormethan-Triethylamin/Methanol/Dichlormethan = 2:2:96) gereinigt, um 4-[(Glycylamino)methyl]-1-[4-(N-phenylcarbamoyl)benzyl]piperidin (340 mg, 30%) zu erhalten.
  • [Beispiel 1091] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(3-cyanobenzoyl)valyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 619)
  • Triethylamin (0,011 ml, 0,077 mmol), m-Cyanobenzoesäure (28 mg, 0,071 mmol), EDCl (13 mg, 0,065 mmol) und HOBt (9 mg, 0,065 mmol) wurden zu einer Dichlormethan(0,60 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(valylamino)methyl]piperidin (20 mg, 0,059 mmol) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt, und die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan (0,75 ml) verdünnt, mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (0,75 ml × 2) gewaschen und durch Filtration durch eine PTFE-Membran getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(3-cyanobenzoyl)valyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 619) (24,2 mg, 88%) zu erhalten. Eine weitere Reinigung war für die resultierende Verbindung nicht nötig. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (85%) bestimmt. ESI/MS m/e 467 (M+ + H, C26H31ClN4O2).
  • [Beispiele 1092 bis 1543]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1091 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 27 gezeigt.
  • Tabelle 27
    Figure 02920001
  • Figure 02930001
  • Figure 02940001
  • Figure 02950001
  • Figure 02960001
  • Figure 02970001
  • Figure 02980001
  • Figure 02990001
  • Figure 03000001
  • Figure 03010001
  • Figure 03020001
  • Figure 03030001
  • Figure 03040001
  • Figure 03050001
  • Anmerkungen:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 1544] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1213)
  • Eine Dichlormethan(1 ml)Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,058 mmol) wurde zu einer Mischung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin (0,050 mmol) mit Chloroform (0,2 ml), einem Piperidinomethylpolystyrol (58 mg) und Dichlormethan (0,75 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Methanol (1,0 ml) zu der erhaltenen Mischung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und Methanol (16 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (6 ml) eluiert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1213) (24,0 mg, 90%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 536,2 (M+ + H, C24H24ClF6N3O2).
  • [Beispiele 1545 bis 1547]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1544 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 28 gezeigt.
  • Tabelle 28
    Figure 03050002
  • [Beispiel 1548] Synthese von 4-[[N-(3-Brom-4-methylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1113)
  • 3-Brom-4-methylbenzoesäure (0,060 mmol), Diisopropylcarbodiimid (0,060 mmol) und HOBt (0,060 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin (0,050 mmol) in Chloroform (1,35 ml) und tert-Butanol (0,15 ml) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol/Chloroform = 1:1 (12 ml) und Methanol (12 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(3-Brom-4-methylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1113) (16,1 mg, 65%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (95%) bestimmt. ESI/MS m/e 494,0 (C23H27BrClN3O2).
  • [Beispiele 1549 bis 1619]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1548 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 29 gezeigt.
  • Verb. Nr. 1422 wurde als Nebenprodukt der Verb. Nr. 1418 erhalten: 5,6 mg, Ausbeute: 25%; ESI/MS m/e 447,2 (C22H27ClN4O2S).
  • Tabelle 29
    Figure 03060001
  • Figure 03070001
  • Figure 03080001
  • Anmerkung:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • Beispielsweise zeigten die Verb. Nr. 1245 und 1600 die folgenden NMR-Spektren.
    Verb. Nr. 1245: 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1,20–1,97 (m, 7H), 2,80–2,86 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,02 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,52 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 11,9, 6,6 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,21–7,32 (m, 5H).
    Verb. Nr. 1600: 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1,25–1,97 (m, 9H), 2,82–2,87 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,06 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,98 (br s, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,43 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).
  • [Beispiel 1620] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(4-isopropylphenylsulfonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 869)
  • Ein (Piperidinomethyl)polystyrol-Harz (28 mg, 2,8 mmol/g) und 4-Isopropylbenzolsulfonylchlorid (1,5 Äquivalente) wurden zu einer Chloroform(2 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin (14,8 mg, 0,05 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt, dann filtriert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(4-isopropylphenylsulfonyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 869) (22,1 mg, 92%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (86%) bestimmt. ESI/MS m/e 478 (M+ + H, C24H32N3O3S).
  • [Beispiele 1621 bis 1627]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1620 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 30 gezeigt.
  • Tabelle 30
    Figure 03090001
  • [Beispiel 1628] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl-4-[[2-(3-(4-trifluormethylphenyl)ureido)acetylamino]methyl]piperidin (Verb. Nr. 852)
  • Ein (Piperidinomethyl)polystyrol-Harz (28 mg, 2,8 mmol/g) und 3-(Trifluormethyl)phenylisocyanat (1,3 Äquivalente) wurden zu einer Chloroform(2 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin (14,8 mg, 0,05 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt, und ein (Aminomethyl)polystyrol-Harz wurde zu der erhaltenen Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt, um das verbliebene Isocyanat zu fangen. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[2-(3-(4-trifluormethylphenyl)ureido)acetylamino]methyl]piperidin (Verb. Nr. 852) (19 mg, 78%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (92%) bestimmt. ESI/MS m/e 483 (M+ + H, C23H26ClF3N4O2).
  • [Beispiele 1629 bis 1641]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1628 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 31 gezeigt.
  • Tabelle 31
    Figure 03100001
  • Anmerkung:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
  • [Beispiel 1642] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(3-ethoxybenzoyl)-D-phenylalanyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 2091)
  • Triethylamin (0,090 ml), N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-(phenylalanin) (122 mg), EDCl (89 mg) und HOBt (62 mg) wurden zu einer Chloroform(3 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidin (100 mg) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung wurde mit einer 1 M wässrigen NaOH-Lösung (2 ml × 2) und Salzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(tert-butoxycarbonyl)-D-phenylalanyl]aminomethyl]piperidin zu erhalten.
  • Das resultierende 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(tert-butoxycarbonyl)-D-phenylalanyl]aminomethyl]piperidin wurde in Methanol (5 ml gelöst), und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl wurde dann zu der Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt.
  • Triethylamin (0,090 ml), EDCl (90 mg) und HOBt (68 mg) wurden zu einer Chloroform-Lösung (1 ml) der erhaltenen Rückstands und 3-Ethoxybenzoesäure (80 mg, 0,48 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit einer 1 M wässrigen NaOH-Lösung (1,5 ml × 2) und Salzlösung (1,5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingeengt und mit tels Säulenchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 95:5) gereinigt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-(3-ethoxybenzoyl)-D-phenylalanyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 2091) (183,5 mg, 82%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 534,0 (M+ + H, C31H36ClN3O3).
  • [Beispiele 1643 bis 1657]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1642 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 32 gezeigt.
  • Tabelle 32
    Figure 03110001
  • [Referenzbeispiel 29] Synthese von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • N-[3-(Trifluormethyl)benzoyl)glycin (4,22 g, 17,0 mmol), EDCl (4,25 g, 22,1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (2,99 g, 22,1 mmol) und Triethylamin (1,72 g) wurden zu einer wasserfreien Dichlormethan(200 ml)-Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(aminomethyl)piperidin (4,03 g) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei 25°C gerührt, und dann wurde H2O (100 ml) zu der Mischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan (50 ml × 2) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit H2O (50 ml × 2) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (über MgSO4) und eingeengt, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, 70% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin als weißen Feststoff (6,39 g, 85%) zu erhalten. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1,4 (s, 9H), 1,0–1,8 (m, 5H), 2,6–2,8 (m, 2H), 3,15–3,3 (m, 2H), 4,0–4,3 (m, 4H), 6,6–6,7 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,11 (s, 1H). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 444,3 (M+ + H, C21H28N3O4).
  • [Referenzbeispiel 30] Synthese von 4-[[N-(3-(Trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • 1 M HCl-Et2O (55 ml) wurde zu einer Methanol(40 ml)-Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (2,29 g, 5,16 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Eine 2 M wässrige NaOH-Lösung (100 ml) wurde zu der Mischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (über K2CO3) und eingeengt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Der erhaltene rohe Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Methanol/Dichlormethan/Triethylamin = 7:6:1) gereinigt, um 4-[[N-(3-(Trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin als weißen Feststoff (1,27 g, 72%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 344,1 (M+ + H, C16H20N3O2).
  • [Beispiel 1658] Synthese von 1-[3-(Trifluormethoxy)benzyl]-4-[(N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 927)
  • Eine Acetonitril(1,0 ml)-Lösung von 4-[[N-(3-Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (19,9 mg, 0,058 mmol) und einem (Piperidinomethyl)polystyrol (55 mg, 2,7 mmol Base/g Harz) wurden zu einer Acetonitril(1,0 ml)-Lösung von 3-(Trifluormethoxy)benzylbromid (12,3 mg, 0,048 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden bei 60°C gerührt. Phenylisocyanat (6,9 mg, 0,048 mmol) wurde zu der abgekühlten Reaktionsmischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt, um 1-[3-(Trifluormethoxy)benzyl]-4-[(N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 927) als gebrochen weißes Öl (22,8 mg, 91%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (99%). ESI/MS m/e 518,1 (M+ + H, C24N25F6N3O3).
  • [Beispiele 1659 bis 1710]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1658 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 33 gezeigt.
  • Tabelle 33
    Figure 03130001
  • Figure 03140001
  • Anmerkung:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 1711] Synthese von 1-[4-(Dimethylamino)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 937)
  • Eine Methanol(1,0 ml)-Lösung von 4-[[N-(3-(Trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (20,0 mg, 0,058 mmol) und NaBH3CN (16,5 mg) wurden zu einer 5%igen Essigsäurelösung (1,0 ml) von 4-(Dimethylamino)benzaldehyd (30,4 mg, 0,204 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 19 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen Feststoff zu erhalten. Acetonitril (2,0 ml) und Phenylisocyanat (6,9 mg, 0,048 mmol) wurden zu dem Feststoff zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit 2 M NH3-Methanol (6 ml) eluiert, und das Eluat wurde eingeengt, um 1-[4(Dimethylamino)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl)piperidin (Verb. Nr. 937) als gebrochen weißes Öl (13,5 mg, 49%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (87%) bestimmt. ESI/MS m/e 477,3 (M+ + H, C25H31F3N4O2).
  • [Beispiele 1712 bis 1729]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1711 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels präparativer TLC (SiO2) gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 34 gezeigt.
  • Tabelle 34
    Figure 03150001
  • [Beispiel 1730] Synthese von 1-[3-Hydroxy-4-methoxybenzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1452)
  • Eine 5% Essigsäure/Methanol(1,0 ml)-Lösung von 4-[[N-(3-(Trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (20,0 mg, 0,058 mmol) und 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (33 mg) wurde zu einer 5% Essigsäure/Methanol(1,0 ml)-Lösung von NaBH3CN (16,5 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 60°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmi schung wurde dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit 2 M NH3-Methanol (5 ml) eluiert und eingeengt, um 1-[3-Hydroxy-4-methoxybenzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1452) (25,8 mg, 92%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (91%) bestimmt. ESI/MS m/e 480 (M+ + H, C24H28F3N3O4).
  • [Beispiele 1731 bis 1733]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1730 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 35 gezeigt.
  • Tabelle 35
    Figure 03160001
  • [Beispiel 1734] Synthese von 1-(4-Benzylbenzyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 926)
  • Eine Chloroform(1,0 ml)-Lösung von Methansulfonylchlorid (4,2 mg, 0,037 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (54 mg, 2,7 mmol Base/g Harz) wurden zu einer Chloroform(1,0 ml)-Lösung von 4-(Benzyl)benzylalkohol (8,7 mg, 0,044 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. 4-[[N-(3-(Trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (15,1 mg, 0,044 mmol) und KI (2 mg) wurden dann zu der Reaktionsmischung zugesetzt, und die resultierende Mischungslösung wurde 5 Stunden bei 65°C gerührt. Phenylisocyanat (5,2 mg) wurde zu der abgekühlten Reaktionsmischung zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 1-(4-Benzylbenzyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 926) als gebrochen weißes Öl (5,6 mg, 29%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (94%) bestimmt. ESI/MS m/e 524,1 (M+ + H, C30H32F3N3O2).
  • [Referenzbeispiel 31] Synthese von 4-[[(N-(Benzyloxycarbonyl)glycyl)aminolmethyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin
  • Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol), N-(Benzyloxycarbonyl)glycin (3,77 g, 18 mmol), EDCl (3,45 g, 18 mmol) und HOBt (2,43 g, 18 mmol) wurden zu einer Chloroform(80 ml)-Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin (3,54 g, 16,5 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und eine 2 M wässrige NaOH-Lösung (100 ml) wurde dann zu der Mischung zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt, um 4-[[(N-(Benzyloxycarbonyl)glycyl)amino]methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin als amorphen Feststoff (6,27 g, 94%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 32] Synthese von 4-[(Glycylamino)methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin
  • Eine Methanol(100 ml)-Lösung von 4-[[(N-(Benzyloxycarbonyl)glycyl)amino]methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin (6,26 g, 15,4 mmol) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-Kohle (620 mg) 7 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde dann eingeengt, um 4-[(Glycylamino)methyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin als Feststoff (3,84 g, 92%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 33] Synthese von 4-[[(N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin
  • Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mmol), 2-Amino-5-chlorbenzoesäure (840 mg, 4,9 mmol), EDCl (940 mg, 4,9 mmol) und HOBt (660 mg, 4,9 mmol) wurden zu einer Chloroform(25 ml)-Lösung von 4-[(Glycylamino)methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin (1,33 g, 4,90 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und eine 2 M wässrige NaOH-Lösung (20 ml) wurde dann zu der Mischung zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (20 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt, um 4-[[(N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin als Feststoff (1,63 g, 78%) zu erhalten.
  • [Referenzbeispiel 34] Synthese von 4-[[(N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin
  • Eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (9,5 ml) wurde zu einer Methanol(20 ml)-Lösung von 4-[[(N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin (1,63 g, 3,84 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und eine 2 M wässrige NaOH-Lösung (20 ml) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-[[(N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)gly cyl)amino]methyl]piperidin (1,19 g, 95%) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 270 MHz). δ 1,10–1,76 (m, 4H), 2,55 (td, J = 2,4 und 12,2 Hz, 2H), 3,00–3,10 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,03 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 5,50 (br. s, 2H), 6,11–6,23 (m, 1H), 6,60 (d. J = 8,8 Hz, 1H), 6,85–7,02 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 und 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H). ESI/MS m/e 325,2 (M+ + H, C23H23ClN4O2).
  • Außerdem wurde 4-[[(N-(2-Amino-5-brombenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials und der Reaktanten nach den Referenzbeispielen 33 und 34 synthetisiert. 951 mg, 64% (zwei Schritte); ESI/MS m/e 369,2 (M+ + H, C15H21BrN4O2).
  • [Beispiel 1735] Synthese von 4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin
  • Triethylamin (1,1 ml, 8 mmol), 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoesäure (607 mg, 2,2 mmol), EDCl (422 mg, 2,2 mmol) und HOBt (337 mg, 2,2 mmol) wurden zu einer Dichlormethan(20 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(glycylamino)methyl]piperidin-dihydrochlorid (738 mg, 2 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine 0,6 M wässrige NaOH-Lösung (50 ml) wurde dann zu der Mischung zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (1,01 g, 92%) zu erhalten. ESI/MS m/e 551,3 (M+ + H, C27H33ClF2N4O4).
  • Außerdem wurde 4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino]methyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial und Reaktanten nach dem obigen Verfahren synthetisiert. 3,03 g, 82%; ESI/MS m/e 583,2 (M+ + H, C28H34ClF3N4O4).
  • [Referenzbeispiel 35] Synthese von 4-[[(N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin
  • Eine 5% Ameisensäure/Methanol-Lösung (10 ml) von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[(N-(2-amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin (447 mg, 0,93 mmol) und Pd(OH)2 (60 mg, 0,23 mmol) wurde 14 Stunden bei 50°C gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (15 ml) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2 Ethylacetat/Methanol/Triethylamin = 70:25:5) gereinigt, um 4-[[(N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperdin (284 mg, 86%) zu erhalten. ESI/MS m/e 359,0 (M+ + H, C16H21F3N4O2).
  • Außerdem wurden 4-[[(N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin, 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin und 4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem obigen Verfahren synthetisiert.
    4-[[(N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin: 564 mg, 89%; ESI/MS m/e 327,2 (M+ + H, C15H20F2N4O2).
    4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin: quantitativ; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10–1,25 (m, 2H), 1,45–1,73 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,53–2,64 (m, 2H), 3,04–3,13 (m, 2H), 3,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 5,91 (br. s, 1H), 7,08 (br, s., 1H), 7,32 (d. J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
    4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin: 310 mg, 40%; ESI/MS m/e 427,3 (M+ + H, C20N28F2N4O4).
    4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl)amino]methyl]piperidin: 1,35 g, 57%; ESI/MS m/e 459,3 (M+ + H, C21H29F3N4O4).
  • [Beispiel 1736] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-ethoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1429) und 1-(4-Ethoxybenzyl)-4-[[N-(2-(4-ethoxybenzyl)amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1433)
  • Eine Methanol(0,4 ml)-Lösung von Natriumcyanoborhydrid (140 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,10 mmol) mit 4-Ethoxybenzaldehyd (0,10 mmol), Essigsäure (0,050 ml) und Methanol (1,6 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 14 Stunden bei 60°C gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Die resultierenden Produkte wurden mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert, eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-ethoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1429) und 1-(4-Ethoxybenzyl)-4-[[N-(2-(4-ethoxybenzyl)amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1433) zu erhalten.
    Verb. Nr. 1429: 4,5 mg, 20%. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (95%) bestimmt. ESI/MS m/e 459,2 (M+ + H, C24H31ClN4O3).
    Verb. Nr. 1433: 8,4 mg, 28%. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 593,2 (M+ + H, C33H41ClN4O4).
  • [Beispiele 1737 bis 1779]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1736 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 36 gezeigt.
  • Tabelle 36
    Figure 03200001
  • Figure 03210001
  • [Beispiel 1780] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-isopropylbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1903)
  • Essigsäure (10 ml) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-(trifluormethoxy)benzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 4-Isopropylbenzaldehyd (0,060 mmol), NaH3CN (0,15 mmol) und Methanol (1,3 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 8 Stunden bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (2 ml) wurde dann zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und dann mittels präparativer TLC gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-isopropylbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1903) (6,6 mg, 26%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (93%) bestimmt. ESI/MS m/e 507 (M+ + H, C26H33F3N4O3).
  • [Beispiele 1781 bis 1783]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1780 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 37 gezeigt.
  • Tabelle 37
    Figure 03210002
  • [Beispiel 1784] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(5-brom-2-ethoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2052)
  • NaBH3CN (0,25 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)]aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 5-Brom-2-ethoxybenzaldehyde (0,15 mmol), Methanol (1,2 ml) und Essigsäure (0,030 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 13 Stunden bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 3) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (0,50 ml) wurden zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert, eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 10:1) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(5-brom-2-ethoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2052) (10,2 mg, 38%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (96%) bestimmt. ESI/MS m/e 539,2 (M+ + H, C24H29BrF2N4O3).
  • [Beispiele 1785 bis 1792]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1784 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 38 gezeigt.
  • Tabelle 38
    Figure 03220001
  • [Beispiel 1793] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]-1-(3,4-diethoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2065)
  • NaBH3CN (0,25 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 3,4-Diethoxybenzaldehyd (0,15 mol), Methanol (1,2 ml) und Essigsäure (0,050 ml) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Dichlormethan (2 ml) und Phenylisocyanat (0,10 ml) wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (0,25 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,125 ml) wurde zu der resultierenden Lösung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Das resultierende Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3,4-diethoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2065) (21,2 mg, 84%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 505,2 (M+ + H, C26H34F2N4O4).
  • [Beispiele 1794 bis 1808]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Rohmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1793 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 39 gezeigt.
  • Tabelle 39
    Figure 03230001
  • Figure 03240001
  • [Beispiel 1809] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(2-hydroxy-3-methylbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2106)
  • NaBH3CN (0,40 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (0,25 mmol), Methanol (1,0 ml) und Essigsäure (0,040 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Methanol = 5:1 (1 ml) gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 5:1 (5 ml) eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,50 ml) wurde zu der resultierenden Lösung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert, eingeengt und mittels präparativer TLC gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(2-hydroxy-3-methylbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2106) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (97%) bestimmt. ESI/MS m/e 447,0 (M+ + H, C23H28F2N4O3).
  • [Beispiele 1810 bis 1823]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1809 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 40 gezeigt.
  • Tabelle 40
    Figure 03240002
  • Figure 03250001
  • Anmerkung:
    • ND bedeutet „nicht bestimmt" (not determined).
  • [Beispiel 1824] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-amino-4-methylbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2114)
  • NaBH3CN (0,50 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (0,25 mmol), Methanol (1,2 ml) und Essigsäure (0,050 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Methanol = 2:1 (2 ml) gelöst, auf eine VarianTM Si Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 2:1 (6 ml) eluiert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,50 ml) wurde zu der resultierenden Lösung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen, dann mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-methyl-3-nitrobenzyl)piperidin zu erhalten.
  • Eine Mischung des resultierenden 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-methyl-3-nitrobenzyl)piperidin mit 5% Palladium-Kohle (15 mg) und Methanol (2 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 3:1) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1(3-amino-4-methylbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2114) (2,9 mg, 13%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 446,1 (M+ + H, C23H29F2N5O2).
  • [Beispiel 1825] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-amino-4-methoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2113)
  • Die Titelverbindung 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-amino-4-methoxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2113) wurde unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1824 synthetisiert. 4,6 mg, 20% Ausbeute; ESI/MS m/e 462,2 (M+ + H, C23H29F2N5O3).
  • [Beispiel 1826] Synthese von 1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • Eine Methanol(3,2 ml)-Lösung von NaBH3CN (1,58 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,35 mmol) mit 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (1,22 mmol), Methanol (3,8 ml) und Essigsäure (0,175 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Methanol = 5:1 gelöst, auf eine VarianTM Si Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 5:1 (10 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)piperidin (175 mg, 87%) zu erhalten.
  • Eine Mischung des resultierenden 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)piperidin mit 10% Palladium-Kohle (45 mg) und Methanol (5 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um 1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (100 mg, 60%) zu erhalten.
  • [Beispiel 1827] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-amino-4-hydroxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2141)
  • Eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,50 ml) wurde zu einer Methanol(1 ml)-Lösung von 1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (20,0 mg, 0,035 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen, mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-amino-4-hydroxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2141) (17,6 mg, quantitativ) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (85%) bestimmt. ESI/MS m/e 448,3 (M+ + H, C22H27F2N5O3).
  • [Beispiele 1828 bis 1831]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach den Verfahren der Beispiele 1826 und 1827 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 41 gezeigt.
  • Tabelle 41
    Figure 03270001
  • [Beispiel 1832] Synthese von 1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • Eine Methanol(1,3 ml)-Lösung von NaBH3CN (0,63 mmol) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,14 mmol) mit 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (0,50 mmol), Methanol (1,5 ml) und Essigsäure (0,070 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Methanol = 5:1 gelöst, auf eine VarianTM Si Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 5:1 (6 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlor-3-nitrobenzyl)piperidin (44 mg, 53%) zu erhalten. ESI/MS m/e 596,3 (M+ + H).
  • Eine Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlor-3-nitrobenzyl)piperidin (121 mg, 0,20 mmol) mit 10% Palladium/Kohle (85 mg), Ethylacetat (10 ml) und Methanol (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 19 Stunden gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um 1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (78 mg, 68%) zu erhalten.
  • [Beispiel 1833] Synthese von 1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-4-[[N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 2142)
  • Die Titelverbindung 1-(3-Amino-4-chlorbenzyl)-4-[[N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 2142) wurde unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1827 synthetisiert. 13,7 mg, 98%. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (83%) bestimmt. ESI/MS m/e 466,2 (M+ + H, C22H26ClF2N5O2).
  • [Beispiel 1834] Synthese von 1-(3-Acetylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 2148)
  • Eine Dichlormethan(0,12 ml)-Lösung von Acetanhydrid (0,12 mmol) wurde zu einer Mischung von 1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (27 mg, 0,049 mmol) mit (Piperidinomethyl)polystyrol (2,7 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol) und Dichlormethan (2 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Methanol = 5:1 gelöst, auf eine VarianTM Si Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 5:1 (6 ml) eluiert und eingeengt, um 1-(3-Acetylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (30 mg, quantitativ) zu erhalten. ESI/MS m/e 590,4 (M+ + H, C29H37N5O6).
  • Eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,50 ml) wurde zu einer Methanol(1 ml)-Lösung des oben erhaltenen 1-(3-Acetylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde dann in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen, mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert, eingeengt und dann mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 3:2) gereinigt, um 1-(3-Acetylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 2148) (2,3 mg, 9,2%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 490,3 (M+ + H, C24H29F2H5O4).
  • [Beispiele 1835 bis 1839]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach den Verfahren der Beispiele 1826 und 1834 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 42 gezeigt.
  • Tabelle 42
    Figure 03280001
  • [Beispiel 1840] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2160)
  • Eine Methanol(0,2 ml)-Lösung von NaBH3CN (7,0 mg) wurde zu einer Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-amino-4-hydroxy)piperidin (20,4 mg, 0,037 mmol) mit einer 37%igen HCHO-Lösung (3,0 mg, 0,037 mmol), Essigsäure (0,1 ml) und Methanol (1,3 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (8 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)piperidin zu erhalten.
  • Eine 4 M Dioxanlösung von HCl (1,0 ml) wurde zu einer Methanol(1,0 ml)-Lösung des oben erhaltenen 4-[[N-(2-tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)piperidin zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in Methanol (1 ml) gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen, mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (8 ml) eluiert, eingeengt und dann mittels präparativer TLC (SiO2) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3-methylamino-4-hydroxybenzyl)piperidin (Verb. Nr. 2160) (3,4 g, 20%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (96%) bestimmt. ESI/MS m/e 462,4 (M+ + H, C23H29F2N5O3).
  • [Beispiele 1841 bis 1844]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach den Verfahren der Beispiele 1826 und 1840 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 43 gezeigt.
  • Tabelle 43
    Figure 03290001
  • [Beispiel 1845] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benzo[c]furazan-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2130)
  • Eine Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]amino methyl]piperidin (0,050 mmol) mit 5-(Brommethyl)benzo[c]furazan (0,75 ml), (Piperidinomethyl)polystyrol (2,6–2,8 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol), Methanol (0,2 ml), Acetonitril (1,0 ml) und Chloroform (0,50 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Chloroform (1,5 ml) und Phenylisocyanat (0,075 ml) wurden zu dem Rückstand zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,50 ml) wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen, mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert, eingeengt und dann mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 5:1) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benzo[c]furazan-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2130) (3,6 mg, 16%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (87%). ESI/MS m/e 459,3 (M+ + H, C22H24F2N6O3).
  • [Beispiel 1846] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidin (Verb. Nr. 2131)
  • Die Titelverbindung 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidin (Verb. Nr. 2131) wurde unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1845 synthetisiert. 3,8 mg, 18% Ausbeute; ESI/MS m/e 436,2 (M+ + H, C21H27F2N5O3).
  • [Beispiel 1847] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-[4-(trifluormethylthio)benzyl]piperidin (Verb. Nr. 1616)
  • Eine Mischung von 4-[[N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (16,2 mg, 0,050 mmol) mit 4-(Trifluormethylthio)benzylchlorid (20,3 mg, 0,075 mmol), Acetonitril (1,0 ml) und Chloroform (0,50 ml) wurde 15 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-[4-(trifluormethylthio)benzyl]piperidin (Verb. Nr. 1616) (21,9 mg, 85%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (96%) bestimmt. ESI/MS m/e 545,2 (M+ + H, C23H26ClF3N4O2S).
  • [Beispiele 1848 bis 1868]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1847 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 44 gezeigt.
  • Tabelle 44
    Figure 03310001
  • [Beispiel 18691 Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-brombenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1910)
  • Eine Mischung von 4-[[N-(2-tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethoxybenzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 4-Brombenzylbromid (0,060 mmol), Piperidinomethylpolystyrol (60 mg), Acetonitril (0,8 ml) und Chloroform (0,5 ml) wurde 12 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit 50% Chloroform/Methanol (10 ml) und Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Eine 4 M 1,4-Dioxan-Lösung von HCl (2 ml) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und dann mittels präparativer TLC gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethoxybenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(4-brombenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1910) (6,5 mg, 24%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (96%) bestimmt. ESI/MS m/e 545 (M+ + H, C23H26BrF3N4O3).
  • [Beispiele 1870 bis 1873]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1869 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 45 gezeigt.
  • Tabelle 45
    Figure 03320001
  • [Beispiel 1874] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benz[d]imidazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2186)
  • Eine Mischung von 4-[[N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,060 mmol) mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)-6-(brommethyl)benz[d]imidazol (15,6 mg, 0,050 mmol), (Piperidinomethyl)polystyrol (86 mg, 0,15 mmol) und Acetonitril (2 ml) wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Phenylisocyanat (30 mg) wurde dann zu der abgekühlten Mischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml) und Chloroform (5 ml) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt.
  • Die resultierende Substanz wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (1 ml) wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen, mit Methanol (5 ml) und Dichlormethan gewaschen. Das resultierende Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 3:1) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benz[d]imidazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2186) (1,9 mg, 7,8%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/Ms m/e 489,4 (M+ + H, C24H27F3N6O2).
  • [Beispiel 1875] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benzo[c]thiadiazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2184)
  • Methansulfonylchlorid (0,0042 ml) wurde zu einer Mischung von 5-(Hydroxymethyl)benzo[c]thiadiazol (8,3 mg, 0,050 mmol) mit (Piperidinomethyl)polystyrol (86 mg) und Chloroform (1 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril (1 ml) und 4-[[(N-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminomethyl]piperidin wurden zu der Mischung zugesetzt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Phenylisocyanat (30 mg) wurde dann zu der abgekühlten Mischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml) und Chloroform (5 ml) gewaschen. Das Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (3 ml) eluiert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und eine Dichlormethan(1 ml)-Lösung von Chlortrimethylsilan (1 M) und Phenol (1 M) wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 3:1) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benzo[c]thiadiazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2184) (1,3 mg, 5,5%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 475,2 (M+ + H, C22H24F2N6O2S).
  • [Beispiel 1876] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benzo[c]thiadiazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2185)
  • 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benzo[c]thiadiazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2185) wurde unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1875 synthetisiert. 7,2 mg, 28% Ausbeute; ESI/MS m/e 507,4 (M+ + H, C23N25F3N6O2S).
  • [Beispiel 1877] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(2-amino-4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1919)
  • Eine Mischung von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,050 mmol) mit 4-Chlor-2-nitrobenzylchlorid (0,050 mmol), Piperidinomethylpolystyrol (60 mg), Acetonitril (1,0 ml) und Chloroform (0,7 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt, abgekühlt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Chloroform/Methanol (10 ml) und Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Ethanol (3 ml) und 10% Palladium-Kohle (15 mg) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und dann mittels präparativer TLC gereinigt, 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(2-amino-4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1919) (5,1 mg, 14%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (90%) bestimmt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,09–1,32 (m, 4H), 1,41–1,59 (m, 1H), 1,66 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,88 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,5 Hz, H), 3,17 (t. J = 6,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,05 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,85 (br s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 6,25–6,36 (m, 1H), 6,55–6,66 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H); ESI/MS m/e 498,2 (M+ + H, C23H27ClF3N5O2).
  • [Beispiele 1878 bis 1879]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1877 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 46 gezeigt.
  • Tabelle 46
    Figure 03340001
  • [Beispiel 1880] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benz[dloxazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2188)
  • Triethylorthoformiat (0,033 ml, 3,3 Äquivalente) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (2 mg, 0,4 Äquiv.) wurden zu einer THF(2 ml)-Lösung von 1-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (34,8 mg, 0,060 ml), das nach dem Verfahren des Beispiels 1826 synthetisiert wurde, zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Mischung wurde dann eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, auf eine Bond ElutTM Si Säule geladen, mit Ethylacetat/Methanol = 4:1 eluiert und eingeengt.
  • Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (1,5 ml) gelöst, und eine 4 M Dioxan-Lösung von HCl (0,5 ml) wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer 5 M wässrigen NaOH-Lösung auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 4:1) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(benz[d]oxazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2188) (1,6 mg, 5%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (94%) bestimmt. ESI/MS m/e 490,3 (M+ + H, C24N26F3N5O3).
  • [Beispiel 1881] Synthese von 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2190)
  • Phenylchloroformiat (0,040 ml) wurde zu einer Mischung von 1-(3-Amino-4-hydroxy)-4-[[N-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (22 mg, 0,040 mmol) mit NaHCO3 (0,040 mmol), Wasser (0,7 ml) und Methanol (1,5 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (0,040 ml) wurde zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden weitergerührt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Eine Dichlormethan(2 ml)-Lösung von Chlortrimethylsilan (1 M) und Phenol (1 M) wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (5 ml × 2) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert, eingeengt und mittels präparativer TLC (SiO2, Ethylacetat/Methanol = 5:2) gereinigt, um 4-[[N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminomethyl]-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)piperidin (Verb. Nr. 2190) (4,1 mg, 22%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 474,2 (M+ + H, C23H25F2N5O4).
  • [Beispiele 1882 bis 1884]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 1881 (Phenylchlorthioformiat wurde anstelle von Phenylchloroformiat zum Synthetisieren der Verb. Nr. 2192 und 2193 verwendet). Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 47 gezeigt.
  • Tabelle 47
    Figure 03350001
  • [Referenzbeispiel 36] 4-[[N-(1-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethyl)carbamoylmethyl]aminomethyl]-3-methoxyphenyloxymethylpolystyrol
  • Essigsäure (0,3 ml), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,92 g) und 4-Formyl-3-(methoxyphe nyloxymethyl)-polystyrol (1 mmol/g, 200 g) wurden zu einer DMF-Lösung (65 ml) von 1-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-4-(glycylaminomethyl)piperidin-hydrochlorid (10 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden geschüttelt und dann filtriert. Das Harz wurde mit Methanol, DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen und getrocknet, um die angestrebte Substanz zu erhalten.
  • [Beispiele 1885 bis 2000] Festphasensynthese von 4-Aminomethylpiperidinen
  • Diisopropylethylamin (3,6 mmol) wurde zu einer Mischung der entsprechenden Carbonsäure (1,6 mmol) mit HBTU (1,6 mmol) und DMF (6 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Minuten geschüttelt. 4-[[N-(1-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethyl)carbamoylmethyl]aminomethyl]-3-methoxyphenyloxymethylpolystyrol (0,4 mmol) wurde zu der resultierenden Mischung zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde geschüttelt und filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
  • Eine Mischung von NaBH(OAc)3 (0,25 mmol) mit Essigsäure (0,025 mmol) und DMF wurde zu dem erhaltenen Harz (0,05 mmol) zugesetzt, und der entsprechende Aldehyd (2,5 mmol) wurde außerdem zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden geschüttelt, dann filtriert und mit Methanol, einer 10%igen DMF-Lösung von Diisopropylethylamin, DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen. Eine Mischung des Harzes mit Wasser (0,050 ml) und Trifluoressigsäure (0,95 ml) wurde 1 Stunde geschüttelt und filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan und Methanol gewaschen. Das Filtrate und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (15 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde, falls nötig, mittels präparativer TLC oder HPLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 48 gezeigt.
  • Tabelle 48
    Figure 03360001
  • Figure 03370001
  • Figure 03380001
  • Figure 03390001
  • Figure 03400001
  • Anmerkung:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
  • [Beispiel 2001] Synthese von 1-(3-Carbamoylbenzyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 924)
  • EDCl (10,7 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (7,5 mg), Triethylamin (15,4 mg), eine 0,5 M Dioxan-Lösung von NH3 (0,1 ml, 0,05 mmol) und DMF (0,5 ml) wurden zu einer Chloroform-Lösung (2,5 ml) von 1-(3-Carboxybenzoyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (19,4 mg, 0,041 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden bei 25°C geschüttelt und dann mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (2 × 2 ml) und Salzlösung (1 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch ein PTFE-Membranfilter filtriert, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, um 1-(3-Carbamoylbenzyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 924) als gebrochen weißen Feststoff (17,9 mg, 92%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (89%) bestimmt. ESI/MS m/e 447,3 (M+ + H, C24H27F3N4O3).
  • [Beispiel 2002] Synthese von 1-(4-Carbamoylbenzyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 925)
  • Die Verb. Nr. 925 wurde unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 2001 synthetisiert. 14,2 mg, 72%. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (86%) bestimmt. ESI/MS m/e 447 (M+ + H, C24H27F3N4O3).
  • [Beispiel 2003] Synthese von 1-(4-Aminobenzyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 516)
  • Eine Ethanol(3 ml)-Lösung von 1-(4-Nitrobenzyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (22,4 mg, 0,047 mmol) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-Kohle (10 mg) 1 Stunde bei 25°C in einer Wasserstoffatmosphäre unter 1 atm hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol (5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden gesammelt und eingeengt, um 1-(4-Aminobenzyl)-4-[[N-(3-trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 516) als gebrochen weißen Feststoff (20,1 mg, 96%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 449,1 (M+ + H, C23H27F3N4O2).
  • [Beispiele 2004 bis 2005]
  • Die Verb. Nr. 517 und 518 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 2003 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 49 gezeigt.
  • Tabelle 49
    Figure 03410001
  • [Beispiel 2006] Synthese von 1-[4-(Benzoylamino)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 519)
  • EDCl (4,7 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (3,3 mg), Triethylamin (2,5 mg) und Benzoesäure (3,0 mg) wurden zu einer Dichlormethan(2,5 ml)-Lösung von 1-(4-Aminobenzyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (10,1 mg, 0,023 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 25°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (2 ml × 2) und Salzlösung (1 ml) gewaschen und dann durch ein PTFE-Membranfilter filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das erhaltene gelbe Öl wurde mittels präparativer TLC (SiO2, 10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 1-[4-(Benzoylamino)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 519) als farbloses Öl (4,6 mg, 36%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (99%). ESI/MS m/e 553,2 (M+ + H, C30H31F3N4O3).
  • [Beispiel 2007] Synthese von 1-[4-(Piperidinocarbonyl)benzyl]-4[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1572)
  • Piperidin (0,048 mg) und eine DMF(0,15 ml)-Lösung von Diisopropylcarbodiimid (0,45 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,45 mmol) wurden zu einer DMF(1,0 ml)-Lösung von 1-(4-Carboxybenzyl)-4-([N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,040 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Chloroform/Methanol = 1:1 (5 ml) und Methanol (5 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (5 ml) eluiert und eingeengt, um 1-[4-(Piperidinocarbonyl)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1572) (14,3 mg, 66%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 545 (M+ + H, C29H35F3N4O3).
  • [Beispiele 2008 bis 2015]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 2007 synthetisiert. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) in den letzten Schritten sind gemeinsam in der Tabelle 50 gezeigt.
  • Tabelle 50
    Figure 03420001
  • [Beispiel 2016] Synthese von 1-[4(Chlorformyl)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin
  • Eine Mischung von 1-(4-Carboxybenzyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (240 mg) mit Thionylchlorid (1 ml) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 1-[4-(Chlorformyl)benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin zu erhalten. Das resultierende Säurechlorid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • [Beispiel 2017] Synthese von 1-[4[N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl]benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1612)
  • Eine Mischung von 1-[4-(Chlorformyl)benzyl)-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (0,042 mmol) mit 2-Methoxyethylamin (3,8 mg, 0,050 mmol), Piperidinomethylpolystyrol (46 mg) und Dichlormethan (1,5 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (0,020 ml) wurde dann zu der Mischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Methanol (1 ml) wurde dann zu der erhaltenen Mischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (10 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 eluiert und eingeengt, um 1-[4-[N-(2-Methoxyethyl)carbamoyl]benzyl]-4-[[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 1612) (26,7 mg, 100%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (92%). ESI/MS m/e 535,2 (M+ + H, C27H33F3N4O4).
  • [Beispiele 2018 bis 2020]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach Beispiel 2017 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels präparativer TLC gereinigt, um die angestrebten Verbindungen zu erhalten. Die Daten der ESI/MS und Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 51 gezeigt.
  • Tabelle 51
    Figure 03430001
  • Anmerkung:
    • Q bedeutet „quantitativ".
  • [Beispiel 2021] Synthese von 4-[N-[5-Brom-2-(methylamino)benzoyl]glycyl]aminomethyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1427)
  • Eine Triethylorthoformiat (6,5 ml)-Lösung von 4-[N-(2-Amino-5-brombenzoyl)glycyl]aminomethyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1042) (50 mg, 0,10 mmol) wurde 17 Stunden bei 150°C gerührt und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Natriumborhydrid (7,6 mg, 0,2 mmol) wurde zu einer Ethanol(3 ml)-Lösung des gelben Feststoffes zugesetzt, und die Mischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde in Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit einer 1 M wässrigen NaOH-Lösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über K2CO3 getrocknet, filtriert und eingeengt, und das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, 20% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 4-[N-[5-Brom-2-(methylamino)benzoyl]glycyl]aminomethyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1427) (40 mg, 80%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) bestimmt. ESI/MS m/e 505 (M+ + H, C23H28BrClF6N4O2).
  • [Beispiel 2022] Synthese von 4-[N-[5-Brom-2-(dimethylamino)benzoyl]glycyl]aminomethyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1428)
  • Natriumcyanoborhydrid (26 mg, 0,42 mmol) und Essigsäure(14 ml) wurden zu einer Mischung von 4-[N-(2-Amino-5-brombenzoyl)glycyl]aminomethyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1042) (67 mg, 0,14 mmol) mit einer 37%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd (0,112 ml, 1,4 mmol), Acetonitril (2 ml) und Methanol (1,5 ml) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Stunden bei 50°C gerührt. Eine 1 M wässrige NaOH-Lösung und Dichlormethan wurden zu der Mischung zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde über K2CO3 getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, 20% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um 4-[N-[5-Brom-2-(dimethylamino)benzoyl]glycyl]aminomethyl-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1428) (60 mg, 82%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (100%) zu erhalten. ESI/MS m/e 523 (M+ + H, C24H30BrClF6N4O2).
  • [Beispiel 2023] Synthese von 4-[[N-[5-Brom-2-(methylsulfonylamino)benzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1581)
  • Eine Mischung von 4-[[N-[2-Amino-5-brombenzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (25 mg, 0,05 mmol) mit Methansulfonylchlorid (0,0045 ml), Triethylamin (0,026 ml) und Dichlormethan (2 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, auf eine VarianTM SAX Säule geladen und mit Methanol (5 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 0,1 M Methanol-Lösung von HCl (5 ml) eluiert und eingeengt, um 4-[[N-[5-Brom-2-(methylsulfonylamino)benzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1581) (5,4 mg, 19%) zu erhalten. ESI/MS m/e 573,0 (M+ + H, C23H28BrClN4O4S).
  • [Beispiel 2024] Synthese von 4-[(N-[5-Brom-2-(bis(methylsulfonyl)amino)benzoyl]glycyl]aminomethyl]-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1582)
  • Eine Mischung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-[2-amino-5-brombenzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (57 mg, 0,10 mmol) mit Methansulfonylchlorid (0,018 ml, 0,024 mmol), Triethylamin (0,068 ml) und Dichlormethan (2 ml) wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1 M wässrige NaOH-Lösung (1 ml) wurde zu der Mischung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (2 ml × 3) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über K2CO3 getrocknet, filtriert, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 4-[[N-[5-Brom-2-(bis(methylsulfonyl)amino)benzoyl]glycyl]aminomethyl)-1-(4-chlorbenzyl)piperidin (Verb. Nr. 1582) (40 mg, 62%) zu erhalten. ESI/MS m/e 651 (M+ + H, C24H30BrClN4O6S2).
  • [Beispiel 2025] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-[[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidiniumiodid (Methylammoniumiodid der Verb. Nr. 461)
  • Eine Acetonitril(1,0 ml)-Lösung von 4-[[N-[3-(Trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin (30 mg, 0,087 mmol) und ein (Piperidinomethyl)polystyrol (80 mg, 2,7 mmol Base/g Harz) wurden zu einer Chloroform(1,0 ml)-Lösung von 4-Chlorbenzylchlorid (11,7 mg, 0,073 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Phenylisocyanat (10,4 mg, 0,087 mmol) wurde dann zu der Reaktionsmischung zugesetzt, die auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt, dann auf eine VarianTM SCX Säule geladen und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (6 ml) eluiert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin als farbloses Öl zu erhalten.
  • Methyliodid (28 mg, 0,20 mmol) wurde zu einer Acetonitril(2,0 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidin zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-[[N-[3-(trifluormethyl)benzoyl]glycyl]aminomethyl]piperidiniumiodid als gelbes Öl (31,7 mg, 71%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 482,1 (M+ + H, C24H28ClF3N3O2).
  • [Beispiel 2026] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[N-methyl-N-[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 520)
  • Eine wässrige Lösung von Formaldehyd (108 mg, 1,33 mmol, 37 Gew.-%) wurde zu einer 10% Essigsäure/Methanol-Lösung (3 ml) von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidin (318 mg, 1,33 mmol) und NaBH3CN (668 mg) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine DowexTM 50Wx2 Säule (10 ml) geladen und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 2 M Methanol-Lösung von NH3 (6 ml) eluiert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(methylamino)methyl]piperidin als farbloses Öl zu erhalten. Das resultierende Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • EDCl (85 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (60 mg) wurden zu einer Dichlormethan(4 ml)-Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[(methylamino)methyl]piperidin (111 mg, 0,44 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt, dann mit einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung (2 ml × 2) gewaschen und durch ein PTFE-Membranfilter filtriert. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt, um ein gelbes Öl zu erhalten, das dann mittels präparativer TLC gereinigt wurde, um 1-(4-Chlorbenzyl)-4-[N-methyl-N-[N-(3-(trifluormethyl)benzoyl)glycyl]aminomethyl]piperidin (Verb. Nr. 520) als gebrochen weißes Öl (14,0 mg, 3,4%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (99%) bestimmt. ESI/MS m/e 482,1 (M+ + H, C24H27ClF3N3O2).
  • [Referenzbeispiel 37] Synthese von 3-Aminohomopiperidin
  • Eine 1 M BH3-THF-Lösung (80 ml) wurde zu einer THF(70 ml)-Lösung von DL-α-Amino-ε-caprolactam (2 g, 16 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden refluxiert. 2 M Salzsäure (50 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde erhitzt und refluxiert und dann auf 25°C abgekühlt. Es wurde eine 4 M NaOH-Lösung zugesetzt, um die Reaktionsmischung basisch zu machen (pH 10), und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und eingeengt, um die angestrebte Verbindung (990 mg, 54%) zu erhalten. Die erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • [Referenzbeispiel 38] Synthese von 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)homopiperidin
  • p-Chlorbenzylchlorid (463 mg, 2,9 mmol) und K2CO3 (828 g, 6 mmol) wurden zu einer Acetonitril(45 ml)-Lösung von 3-Aminohomopiperidin (1,71 g, 15 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde unter Erhitzen 9 Stunden bei 70°C gerührt, auf 25°C abgekühlt und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Der resultierende Rückstand wurde zwischen H2O (5 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (über MgSO4) und eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, 5–20% Methanol/Dichlormethan Gradientenelution) gereinigt, um die angestrebten Verbindungen als gelbes Öl (639 mg, 93%) zu erhalten.
  • [Beispiel 2027] Synthese von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(4-benzoylbutyryl)amino]homopiperidin (Verb. Nr. 994)
  • EDCl (23 mg), HOBt (16,2 mg) und Triethylamin (15,2 μL) wurden zu einer Chloroform(1 ml)-Lösung von 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)homopiperidin (24 mg, 0,10 mmol) und 4-Benzoylbuttersäure (1,2 Äquivalente) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (0,5 ml) verdünnt, durch eine PTFE-Membran filtriert und eingeengt, um 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(4-benzoylbutyryl)amino]homopiperidin (Verb. Nr. 994) (43 mg, 99%) zu erhalten. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (98%) bestimmt. ESI/MS m/e 413 (M+ + H, C24H29ClN2O2).
  • [Beispiele 2028 bis 2042]
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reaktanten nach dem Verfahren des Beispiels 2027 synthetisiert. Falls erforderlich, wurden die erhaltenen Produkte mittels Chromatographie (HPLC-C18) gereinigt, um die angestrebten Verbindungen als TFA-Salze zu erhalten. Die Daten der ESI/MS, Ausbeuten (mg) und Ausbeuten (%) sind gemeinsam in der Tabelle 52 gezeigt.
  • Tabelle 52
    Figure 03460001
  • Figure 03470001
  • Anmerkung:
    • * zeigt „Ausbeute (mg) Trifluoracetat" an.
  • [Beispiel 2043] Messung der Hemmaktivität von Testverbindungen gegen die Bindung von MIP-1α an THP-1-Zellen
  • THP-1-Zellen, die eine humane monozytische Leukämie-Zelllinie sind, wurden in einem Assaypuffer [durch Zugabe von 0,1% BSA und 25 mM HEPES zu RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) und Einstellen des pH auf 7,4 hergestellt] suspendiert, um 1 × 107 Zellen/ml zu erhalten, um eine Zellsuspension bereitzustellen. Eine Lösung, die durch Verdünnen der Testverbindung mit dem Assaypuffer erhalten wurde, wurde als Testverbindungslösung verwendet. Eine Lösung, die durch Verdünnen von Iod-markiertem humanem MIP-1α (DuPont NEN Co.) mit dem Assaypuffer derart, dass 250 nCi/mL erhalten wurden, bereitet wurde, wurde als markierte Ligandenlösung verwendet. In einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore Co.) wurden 25 μL Testverbindungslösung, 25 μL markierte Ligandenlösung und 50 μL Zellsuspension in der genannten Reihenfolge in jede Vertiefung gebracht. Die Lösungen wurden gerührt (100 μL Reaktionslösung) und dann 1 Stunde bei 18°C inkubiert.
  • Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Reaktionslösung durch ein Filter filtriert, und das Filter wurde mit 200 μL kaltem PBS zweimal gewaschen (die Reaktionslösung wurde nach der Zugabe von 200 μL kaltem PBS filtriert). Das Filter wurde luftgetrocknet, und 25 μL Flüssigkeitsszintillator wurden dann in jede Vertiefung zugesetzt, um unter Verwendung von TopCount (Packard Instrument Co.) die Radioaktivität zu zählen, die von den Zellen auf dem Filter zurückgehalten wurde.
  • Die Zählung, wenn 100 ng unmarkiertes humanes MIP-1α (Peprotech Co.) anstelle der Testverbindung zugesetzt wurde, wurde als nichtspezifische Adsorption subtrahiert, und die Zählung, wenn die Testverbindung nicht zugesetzt wurde, wurde als 100% angenommen. Damit wurde die Hemmaktivität der Testverbindung gegen die Bindung des humanen MIP-1α an THP-1-Zellen berechnet. Hemmverhältnis(%) = [1 – (A – B)/(C – B)] × 100(wobei A die Zählung ist, wenn die Testverbindung zugesetzt wird; B die Zählung ist, wenn 100 ng unmarkiertes humanes MIP-1α zugesetzt wird; C die Zählung ist, wenn nur [125I]-markiertes humanes MIP-1α zugesetzt wird).
  • Wenn die Hemmaktivität der cyclischen Aminderivate, die erfindungsgemäße Wirkstoffe sind, gemessen wurde, zeigten z.B. die folgenden Verbindungen jeweils eine Hemmaktivität von 20% bis 50%, 50% bis 80% und > 80% bei einer Konzentration von 2 μM oder 10 μM.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 29, 37, 41, 45, 46, 47, 50, 82 85, 107, 120, 134, 214, 217, 218, 220, 222, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 236, 237, 238, 333, 334, 335, 336, 338, 340, 342, 347, 348, 349, 350, 352, 357, 359, 361, 366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383, 385, 470, 471, 472, 473, 474, 483, 484, 488, 489, 491, 497, 499, 500, 502, 506, 508, 510, 514, 515, 518, 524, 543, 553, 554, 555, 556, 563, 571, 575, 576, 578, 579, 580, 583, 586, 587, 588, 590, 591, 592, 595, 596, 598, 603, 610, 611, 612, 614, 624, 625, 626, 629, 635, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660, 665, 666, 669, 671, 675, 677, 679, 681, 682, 684, 691, 695, 696, 700, 702, 704, 706, 711, 712, 714, 717, 721, 723, 724, 726, 727, 728, 729, 731, 737, 739, 740, 741, 742, 744, 746, 765, 767, 772, 773, 774, 775, 776, 780, 781, 785, 786, 787, 788, 790, 791, 792, 793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 807, 810, 813, 820, 821, 822, 824, 825, 827, 829, 830, 833, 834, 837, 838, 844, 853, 855, 873, 877, 878, 880, 882, 887, 888, 891, 894, 901, 903, 904, 905, 911, 929, 932, 933, 935, 938, 940, 948, 993, 996, 1006, 1018, 1026, 1028, 1035, 1048, 1053, 1054, 1055, 1056, 1068, 1070, 1071, 1072, 1073, 1075, 1076, 1081, 1763 und 1764.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1, 2, 3, 4, 7, 13, 22, 23, 24, 25, 27, 31, 32, 38, 48, 83, 119, 121, 123, 131, 215, 216, 221, 235, 337, 351, 354, 358, 362, 363, 365, 367, 368, 369, 373, 378, 381, 384, 458, 459, 463, 465, 466, 467, 468, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, 492, 493, 494, 495, 496, 498, 501, 503, 504, 507, 511, 512, 513, 520, 523, 527, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 558, 559, 560, 561, 562, 565, 567, 568, 569, 570, 572, 573, 574, 577, 581, 582, 594, 597, 599, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 609, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 621, 628, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 645, 651, 654, 655, 657, 661, 662, 664, 673, 674, 676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, 730, 732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 756, 758, 760, 762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784, 794, 799, 800, 802, 804, 808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828, 831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847, 848, 850, 851, 854, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874, 876, 886, 899, 910, 942, 998, 1004, 1005, 1007, 1013, 1015, 1016, 1017, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1049, 1050, 1052, 1059, 1060, 1061, 1067, 1069, 1074, 1078, 1079, 1080 und 1766.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 461, 464, 469, 481, 490, 505, 509, 521, 526, 528, 544, 564, 566, 601, 605, 617, 622, 623, 627, 650, 656, 663, 668, 672, 686, 690, 692, 694, 715, 743, 747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826, 849, 856, 864, 869, 870, 871, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1023, 1029, 1031, 1032, 1033, 1034, 1036, 1038, 1039, 1040, 1041, 1051, 1057, 1058, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1082 und 1083.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 2 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1042, 1043, 1244, 1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1601, 1660, 1672, 1687, 1724, 1779, 1780, 1787, 1795, 1796, 1798, 1799, 1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1915, 1919, 1920, 2092, 2096, 2098 und 2100.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 2 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1190, 1414, 1600, 2091, 2094 und 2095.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 2 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 2093, 2097, 2099, 2103 und 2104.
  • [Beispiel 2044] Messung der Hemmaktivität gegen Bindung von MCP-1 an THP-1-Zellen
  • 1. Herstellung von humanes MCP-1-Gen tragendem rekombinantem Baculovirus
  • Zwei Arten synthetischer DNA-Primer (5'-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3' und 5'-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3') mit Restriktionsenzym-Erkennungsstellen, angewendet auf Basis der bekannten humanen MCP-1-Gensequenz (siehe z.B. Yoshimura, T. et al. FEBS Letters 1989, 244, 487–493), wurden zum Amplifizieren einer cDNA, die von humanen vaskulären Endothelzellen abgeleitet war (erworben bei Kurabow), nach einem PCR-Verfahren verwendet. Das amplifizierte Fragment wurde mit Restriktionsenzymen (PstI und XbaI) gespalten und dann in einen Transfervektor pVL1393 (Invitrogen Co.) ligiert. Der resultierende Vektor wurde mit einem infektiösen Baculovirus in Sf-9-Insektenzellen cotransfiziert. Human-MCP-1-Gen-rekombinante Baculoviren wurden aus dem erhaltenen Überstand nach einem Plaque-Assay-Verfahren erhalten.
  • 2. Synthese von [125I]-markiertem humanem MCP-1, exprimiert mit Baculovirus
  • Gemäß der Methode von Ishii, K. et al. (siehe Biochemical und Biophysical Research Communications, 1995, 206, 955–961) wurden 5 × 106 Zellen der Sf-9-Insektenzellen mit 5 × 107 PFU (Plaquebildende Einheiten, plaque-forming units) der obigen Human-MCP-1-Gen-rekombinanten Baculoviren infiziert und 7 Tage in EX-CELL-401-Medium kultiviert. Der resultierende Kulturüberstand wurde mittels einer Heparin-Sepharose-Säule (Pharmacia Co.) affinitätsgereinigt und dann einer Umkehrphasen-HPLC (Vydac C18 Säule) unterworfen, um das gereinigte humane MCP-1 zu erhalten. Die Protein-Markierung des resultierenden gereinigten humanen MCP-1 wurde erbeten für Amersham Co., um [125I]-markiertes humanes MCP-1 exprimiert mit Baculovirus (spezifische Aktivität: 2000 Ci/mmol) zu erhalten, hergestellt nach der Bolten-Hunter-Methode. Das resultierende [125I]-markierte humane MCP-1 wurde in den folgenden Tests verwendet.
  • 3-1. Messung der Hemmaktivität gegen Bindung von [125I]-markiertem humanem MCP-1, exprimiert mit Baculovirus, an THP-1-Zellen (Methode 1)
  • THP-1-Zellen, die humane monozytische Leukäme-Zelllinie sind, wurde in einem Assaypuffer [durch Zugabe von 0,1% BSA und 25 mM HEPES zu RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) und Einstellen des pH auf 7,4 hergestellt] derart suspendiert, dass 1 × 107 Zellen/ml erhalten wurden, um eine Zellsuspension bereitzustellen. Eine Lösung, die durch Verdünnen der Testverbindung mit dem Assaypuffer erhalten wurde, wurde als Testverbindungslösung verwendet. Eine Lösung, die durch Verdünnen des obigen [125I]-markierten humanen MIP-1, das mit Baculovirus exprimiert wurde, mit dem Assaypuffer derart, dass 1 uCi/ml erhalten wurden, hergestellt wurde, wurde als markierte Ligandenlösung verwendet. In einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore Co.) wurden 25 μL Testverbindungslösung, 25 μL markierte Ligandenlösung und 50 μL Zellsuspension in der genannten Reihenfolge in jede Vertiefung gebracht. Die Lösungen wurden gerührt (100 μl Reaktionslösung) und dann 1 Stunde bei 18°C inkubiert.
  • Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Reaktionslösung durch ein Filter filtriert, und das Filter wurde mit 200 μl kaltem PBS zweimal gewaschen (die Reaktionslösung wurde nach der Zugabe von 200 μl kaltem PBS filtriert). Das Filter wurde luftgetrocknet, und 25 μl Flüssigkeitsszintillator wurden dann in jede Vertiefung zugesetzt, um unter Verwendung von TopCount (Packard Instrument Co.) die Radioaktivität zu zählen, die von den Zellen auf dem Filter zurückgehalten wurde.
  • Die Zählung, wenn 100 ng des obigen humanen MIP-1, das mit Baculovirus exprimiert wurde, (unmarkiert) anstelle der Testverbindung zugesetzt wurde, wurde als nichtspezifische Adsorption subtrahiert, und die Zählung, wenn die Testverbindung nicht zugesetzt wurde, wurde als 100% angenommen. Damit wurde die Hemmaktivität der Testverbindung gegen die Bindung des humanen MIP-1 an THP-1-Zellen berechnet. Hemmverhältnis(%) = {1 – (A – B)/(C – B)} × 100(wobei A die Zählung ist, wenn die Testverbindung zugesetzt wird; B die Zählung ist, wenn 100 ng unmarkiertes humanes MIP-1 zugesetzt wird; C die Zählung ist, wenn nur [125I]-markiertes humanes MIP-1 zugesetzt wird).
  • Wenn die Hemmaktivität der cyclischen Aminderivate, die erfindungsgemäße Wirkstoffe sind, gemessen wurde, zeigten z.B. die folgenden Verbindungen jeweils eine Hemmaktivität von 20% bis 50%, 50% bis 80% und > 80% bei einer Konzentration von 1 μM, 10 μM oder 100 μM.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 100 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 3, 6, 11, 15, 16, 19, 28, 44, 88, 92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219, 220, 224, 228, 236, 338, 343, 346, 347, 348, 349, 362, 363, 367, 368, 371, 373, 381, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871, 872 und 873.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 100 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1, 8, 10, 12, 18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 108, 109, 110, 116, 122, 126, 216, 218, 221, 225, 226, 231, 330, 332, 333, 334, 337, 341, 342, 350, 352, 354, 356, 359, 360, 361, 364, 366, 374, 375, 379, 382, 462, 463, 464, 557, 686, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 848, 862, 863, 864, 865, 868.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 100 μM zeigten:
  • Verb. Nr. 2, 4, 5, 7, 13, 14, 17, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 34, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95, 102, 105, 107, 113, 114, 115, 119, 120, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 214, 215, 217, 227, 237, 238, 331, 335, 336, 339, 340, 345, 351, 355, 357, 358, 383, 458, 459, 460, 466, 558, 851, 852, 861 und 874.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 12, 18, 30, 34, 40, 42, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 64, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98, 102, 103, 116, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 136, 140, 141, 144, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 178, 179, 190, 191, 192, 195, 197, 200, 202, 203, 204, 205, 208, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, 263, 264, 269, 274, 278, 279, 282, 306, 316, 317, 323, 324, 380, 404, 409, 433, 446, 448, 449, 451, 470, 471, 473, 476, 479, 486, 488, 489, 497, 498, 499, 501, 504, 507, 508, 509, 510, 512, 514, 516, 519, 527, 530, 532, 542, 545, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 569, 572, 573, 574, 575, 578, 583, 584, 586, 587, 589, 590, 599, 600, 601, 603, 606, 612, 613, 620, 621, 622, 624, 625, 627, 629, 630, 632, 634, 636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881, 882, 883, 884, 890, 892, 899, 900, 903, 905, 907, 908, 911, 912, 916, 917, 921, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939, 940, 968, 986, 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063 und 1083.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 7, 32, 36, 61, 62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91, 105, 114, 121, 123, 134, 137, 138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 154, 165, 177, 232, 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266, 267, 276, 286, 292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315, 320, 322, 328, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 456, 468, 469, 472, 474, 475, 477, 478, 480, 481, 482, 483, 485, 490, 493, 494, 500, 505, 511, 517, 520, 529, 534, 540, 543, 544, 548, 555, 556, 561, 562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858, 859, 875, 877, 879, 880, 885, 886, 887, 888, 891, 894, 895, 904, 906, 909, 910, 913, 914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970, 1040, 1044 und 1046.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 31, 45, 46, 48, 58, 68, 80, 83, 113, 115, 142, 143, 145, 150, 152, 265, 268, 272, 275, 283, 285, 287, 288, 290, 291, 294, 296, 297, 302, 308, 309, 313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444, 445, 457, 466, 467, 484, 487, 491, 492, 495, 496, 503, 518, 537, 538, 547, 554, 876, 878, 919, 929 und 943.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 1 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1158, 1159, 1167, 1170, 1359, 1361, 1362 und 1363.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 1 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1133, 1134, 1137, 1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164 und 1166.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 1 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1147.
  • 3-2. Messung der Hemmaktivität gegen Bindung von [125I]-markiertem humanem MCP-1, exprimiert mit Baculovirus, an THP-1-Zellen (Methode 2)
  • THP-1-Zellen, die eine humane monozytische Leukämie-Zelllinie sind, wurden in einem Assaypuffer (50 mM HEPES, 1,0 mM CaCl2, 5,0 mM MgCl2 und 0,5% BSA bei pH 7,4 enthaltend) suspendiert, um 1 × 107 Zellen/ml zu erhalten, um eine Zellsuspension bereitzustellen. Eine Lösung, die durch Verdünnen der Testverbindung mit dem Assaypuffer erhalten wurde, wurde als Testverbindungslösung verwendet. Eine Lösung, die durch Verdünnen des obigen [125I]-markierten humanen MCP-1, exprimiert mit Baculovirus, mit dem Assaypuffer derart, dass 1 μCi/mL erhalten wurden, hergestellt wurde, wurde als markierte Ligandenlösung verwendet. In einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore Co.) wurden 25 μL Testverbindungslösung, 25 μL markierte Ligandenlösung und 50 μL Zellsuspension in der genannten Reihenfolge in jede Vertiefung gebracht. Die Lösungen wurden gerührt (100 μL der Reaktionslösung) und dann 1 Stunde bei 18°C inkubiert.
  • Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Reaktionslösung durch ein Filter filtriert, und das Filter wurde mit 200 μL kaltem PBS zweimal gewaschen (die Reaktionslösung wurde nach der Zugabe von 200 μL kaltem PBS filtriert). Das Filter wurde luftgetrocknet, und 25 μL Flüssigkeitsszintillator wurden dann in jede Vertiefung zugesetzt, um unter Verwendung von TopCount (Packard Instrument Co.) die Radioaktivität zu zählen, die von den Zellen auf dem Filter zurückgehalten wurde. Die Zählung, wenn 100 ng des obigen humanen MCP-1, exprimiert mit Baculovirus, (unmarkiert) anstelle der Testverbindung zugesetzt wurde, wurde als nichtspezifische Adsorption subtrahiert, und die Zählung, wenn die Testverbindung nicht zugesetzt wurde, wurde als 100% angenommen. Damit wurde die Hemmaktivität der Testverbindung gegen die Bindung des humanen MIP-1 an THP-1-Zellen berechnet. Hemmverhältnis(%) = {1 – (A – B)/(C – B)} × 100(wobei A die Zählung ist, wenn die Testverbindung zugesetzt wird; B die Zählung ist, wenn 100 ng unmarkiertes humanes MIP-1 zugesetzt wird; C die Zählung ist, wenn nur [125I]-markiertes humanes MIP-1 zugesetzt wird).
  • Wenn die Hemmaktivität der cyclischen Aminderivate, die erfindungsgemäße Wirkstoffe sind, gemessen wurde, zeigten z.B. die folgenden Verbindungen jeweils eine Hemmaktivität von 20% bis 50%, 50% bis 80% und > 80% bei einer Konzentration von 0,2 μM, 1 μM oder 10 μM.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1560.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1550.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 541, 1042, 1043 und 1559.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 1 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1098, 1100, 1101, 1104, 1105, 1109, 1110, 1116, 1174, 1175, 1176, 1178, 1187, 1188, 1189, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1209, 1210, 1211, 1212, 1222, 1225, 1229, 1230, 1237, 1238, 1243, 1250, 1259, 1261, 1265, 1266, 1272, 1277, 1282, 1294, 1299, 1302, 1307, 1315, 1318, 1319, 1320, 1329, 1330, 1335, 1336, 1337, 1343, 1344, 1353, 1355, 1356, 1357, 1358, 1368, 1372, 1385, 1386, 1392, 1400, 1413, 1422, 1423, 1425, 1426, 1429, 1430, 1432, 1437, 1440, 1445, 1446, 1447, 1448, 1450, 1452, 1453, 1455, 1458, 1459, 1461, 1463, 1464, 1466, 1468, 1469, 1470, 1471, 1474, 1479, 1482, 1485, 1507, 1508, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1518, 1519, 1521, 1522, 1524, 1535, 1538, 1540, 1542, 1544, 1571, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581, 1582, 1585, 1587, 1598, 1602, 1603, 1604, 1609, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1622, 1627, 1630, 1643, 1646, 1662, 1669, 1716, 1717, 1723, 1728, 1731, 1733, 1736, 1739, 1740, 1747, 1750, 1755, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762, 1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1777, 1783, 1784, 1785, 1791, 1793, 1904, 1911, 1917, 2057, 2061, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2080, 2081, 2082, 2110, 2112, 2123, 2130, 2131, 2139, 2170, 2180, 2181, 2182, 2212, 2216, 2217, 2219, 2220, 2222, 2224, 2225, 2228, 2247, 2253, 2254, 2255, 2256 und 2257.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 1 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 37, 298, 318, 1084, 1091, 1103, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114, 1115, 1138, 1142, 1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195, 1196, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1245, 1246, 1255, 1257, 1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342, 1351, 1352, 1354, 1370, 1371, 1373, 1375, 1377, 1378, 1380, 1381, 1383, 1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419, 1421, 1424, 1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457, 1460, 1462, 1472, 1473, 1487, 1502, 1504, 1506, 1517, 1525, 1526, 1527, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1536, 1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600, 1601, 1606, 1608, 1619, 1620, 1621, 1623, 1624, 1625, 1626, 1628, 1629, 1645, 1650, 1654, 1658, 1663, 1664, 1665, 1670, 1671, 1672, 1673, 1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687, 1688, 1689, 1690, 1711, 1712, 1714, 1718, 1722, 1725, 1726, 1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735, 1737, 1741, 1742, 1743, 1744, 1745, 1746, 1748, 1751, 1753, 1754, 1756, 1779, 1781, 1782, 1786, 1788, 1789, 1790, 1792, 1795, 1797, 1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862, 1883, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1903, 1905, 1910, 1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976, 1985, 2027, 2035, 2062, 2083, 2084, 2088, 2089, 2090, 2111, 2124, 2125, 2126, 2135, 2167, 2171, 2175, 2211, 2221, 2226, 2231 und 2240.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 1 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 299, 311, 312, 329, 1042, 1043, 1085, 1119, 1191, 1203, 1220, 1228, 1236, 1244, 1256, 1288, 1295, 1308, 1310, 1376, 1382, 1393, 1395, 1415, 1416, 1420, 1435, 1438, 1441, 1480, 1481, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1607, 1634, 1660, 1661, 1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1724, 1749, 1752, 1775, 1776, 1778, 1780, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1841, 1869, 1870, 1871, 1872, 1876, 1877, 1892, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2085, 2086, 2087, 2113, 2114, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2127, 2128, 2129, 2132, 2133, 2136, 2137, 2138, 2159, 2161, 2162, 2169, 2172, 2178, 2179, 2187, 2189, 2193, 2210, 2213, 2214, 2215, 2218, 2227, 2229, 2230, 2232, 2233, 2235, 2236, 2237, 2238, 2241, 2242, 2243, 2244, 2245, 2246, 2248, 2249, 2250, 2251 und 2252.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 0,2 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1680, 1682, 1686, 1691, 1694, 1700, 1805, 1810, 1811, 1812, 1813, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1839, 1840, 1842, 1843, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855, 1856, 1858, 1859, 1860, 1863, 1864, 1865, 1866, 1868, 1874, 1878, 1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946, 1951, 1952, 1953, 1954, 1959, 1960, 1961, 1962, 1966, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1985, 2014, 2027, 2028, 2033, 2035, 2039, 2040, 2041, 2042, 2044, 2045 und 2046.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 0,2 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1677, 1678, 1679, 1681, 1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697, 1808, 1809, 1841, 1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1876, 1877, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894 und 1976.
  • Verbindungen, die eine Hemmaktivität von > 80% bei einer Konzentration von 0,2 μM zeigten:
    • Verb. Nr. 1696 und 1892.
  • [Beispiel 2045] Messung der Hemmaktivität gegen Bindung von MCP-1 an Zellen, die den MCP-1-Rezeptor exprimieren (Evaluation unter Verwendung von [125I]-markiertem humanem MCP-1)
  • 1. Erhalt von Zellen, die den MCP-1-Rezeptor exprimieren
  • Ein MCP-1-Rezeptor cDNA-Fragment, erhalten von Yamagami, S. et al. (siehe Biochemical und Biophysical Research Communications, 1994, 202, 1156–1162) wurde in eine NotI-Stelle eines Expressionsplasmids pCEP-4 (Invitrogen Co.) kloniert, und das resultierende Plasmid wurde in die humane Nierenepithel-Zelllinie 293-EBNA mit einem Lipofectamin-Reagens (Gibco-BRL Co.) transfiziert, und die Zellen wurden in Gegenwart eines selektiven Mittels (Hygromycin) kultiviert, um eine stabil exprimierende Transfectanten-Linie zu erhalten. Die Expression des Rezeptors wurde durch Bindungseigenschaften des [125I]-markierten humanen MCP-1 bestätigt.
  • 2. Messung der Hemmaktivität gegen die Bindung von [125I]-markiertem humanem MCP-1, exprimiert mit Baculovirus, an MCP-1-Rezeptor exprimierende Zellen
  • Die den MCP-1 Rezeptor exprimierenden Zellen auf einer Gewebekulturschale wurden unter Verwendung eines Zellschabers abgeschabt und in dem Assaypuffer [durch Zugabe von 0,1% BSA und 25 mM HEPES zu D-MEM (Gibco-BRL Co.) und Einstellen des pH auf 7,4 hergestellt] suspendiert, um eine Zellsuspension mit einer Konzentration von 6 × 106 Zellen/ml bereitzustellen. Es wurden die gleichen anschließenden Vorgehensweisen ausgeführt wie im Beispiel 2044 beschrieben.
  • Wenn die Hemmaktivität der cyclischen Aminderivate, die erfindungsgemäße Wirkstoffe sind, gemessen wurde, war die Hemmaktivität der repräsentativen Verbindungen im Beispiel ungefähr gleich wie im Beispiel 2044 beschrieben.
  • [Beispiel 2046] Messung der Hemmaktivität gegen Zellchemotaxis
  • Zur Bestimmung der Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Zellchemotaxis wurde die humane monozytische Leukämie-Zelllinie THP-1 als chemotaktische Zellen nach der Methode von Fall et al. (J. Immunol. Methods, 1980, 33, 239–247) verwendet, um die Zellchemotaxis, die durch den Monozyten-chemotaktischen Faktor MCP-1 verursacht wird, wie folgt zu bestimmen: 2 × 106 Zellen/ml der THP-1-Zellen [suspendiert in RPMI-1640 (Flow Laboratories Co.) + 10% FCS] wurden in die obere Kammer (200 μL) einer Mikroche motaxiskammer mit 96 Vertiefungen (Neuroprobe®) gebracht, und humanes rekombinantes MCP-1 (Peprotech Co.), verdünnt mit der gleichen Lösung, um die Endkonzentration von 20 ng/ml zu erhalten, wurde in die untere Kammer gebracht (35 μL). Ein Polycarbonatfilter (PVP-frei, Neuroprobe®) wurde zwischen die beiden Kammern gebracht. Diese wurden in Gegenwart von 5% CO2 bei 37°C 2 Stunden inkubiert.
  • Das Filter wurde entfernt, und die Zellen, die zur Unterseite des Filters gewandert waren, wurden immobilisiert, unter Verwendung von Diff Quick (Kokusai Shiyaku Co.) angefärbt und dann bei einer Messwellenlänge von 550 nm unter Verwendung eines Plattenlesers (Molecular Device Co.) gemessen, um den Mittelwert von 3 Vertiefungen zu bestimmen. Dadurch wurde eine Angabe für die Zahl der gewanderten Zellen erhalten. Die Testverbindung zusammen mit den THP-1-Zellen wurde in verschiedenen Konzentrationen in die obere Kammer gebracht, um die Hemmaktivität gegen Zellchemotaxis [Grad der Hemmung: IC50 (μM)] zu bestimmen. Der Grad der Hemmung war definiert als {(Zahl der gewanderten Zellen mit MCP-1, wenn keine Testverbindung in der oberen Kammer zugesetzt wurde) – (Zahl der gewanderten Zellen, wenn kein MCP-1 in der unteren Kammer zugesetzt wurde) = 100%}, und die Konzentration der Verbindung, die 50% Hemmung zeigte, wurde als IC50 bezeichnet.
  • Wenn die Hemmaktivität der cyclischen Aminderivate, die erfindungsgemäße Wirkstoffe sind, bestimmt wurde, war z.B. der IC50-Wert der folgenden Verbindungen 0,1 μM oder darunter.
  • Beispiele für Verbindungen, die einen IC50-Wert von 0,1 μM oder darunter zeigten:
    • Verb. Nr. 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, 329, 461, 886, 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1138, 1142, 1165, 1179, 1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, 1244, 1245, 1256, 1288, 1293, 1295, 1308, 1310, 1352, 1376, 1382, 1393, 1395, 1416, 1420, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1531, 1532, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1600, 1601, 1607, 1660, 1661, 1664, 1666, 1668, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1775, 1776, 1778, 1779, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1896, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2087, 2114, 2128, 2129, 2132, 2137, 2141, 2144, 2157, 2158, 2189, 2213, 2214, 2235, 2236, 2241, 2242, 2244, 2249, 2250 und 2251.
  • Die Ergebnisse in den Beispielen 2043, 2044, 2045 und 2046 zeigen eindeutig, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Rezeptorantagonist von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 Hemmaktivität gegen Wirkungen der Chemokine auf Zielzellen haben.
  • [Referenzbeispiel 2047] Untersuchungen zur Hemmwirkung auf Kollagen-induzierte Arthritis bei Mäusen
  • Kollagen-induzierte Arthritis bei Mäusen wurde nach der Methode von Kato et al. (Arthritis in mice induced by a single immunization with collagen, Ann. Rheum. Dis., 55, 535–539, 1996) induziert.
  • 1. Methode
  • Typ II-Kollagen, erhalten von einem Gelenk des Rindes (Collagen Gijutsukenshukai), wurde in einem Volumen Freundschem komplettem Adjuvans (ICN Immunobiologicals) emulgiert, um eine homogene Emulsion zu bereiten. Ein Ultraschallhomogenisator (Taitec) wurde verwendet, um die Emulsion herzustellen. Die Emulsion wurde (in einer Dosis von 0,15 mg/0,1 ml/Körper) intrakutan in die Schwanzwurzel von DBA/1 Mäusen (Charles River, Japan Inc.) unter Verwendung einer Glasspritze für Tuberculin und einer 27G Injektionsnadel injiziert.
  • Die Testverbindung wurde in einer 0,5%igen wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose (CMC, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mit einem Mörser suspendiert, um eine vorgeschriebene Verabreichungssuspension herzustellen, die ab dem Zeitpunkt nach der Verabreichung der Emulsion oral verabreicht wurde.
  • Die Versuchsgruppen sind drei, mit einer Gruppe, der 0,5% CMC (hier im Folgenden als Kontrollgruppe bezeichnet) verabreicht wurden, und Gruppen, denen 30 mg/kg oder 100 mg/kg von der Testverbindung verabreicht wurden. Die Lösung oder die Testverbindung wurde einmal am Tag verabreicht, und die Zahl der Tiere in jeder Gruppe war 16.
  • 2. Evaluation der Arthritis
  • Der Grad der Gelenksschwellung wurde für jedes Finger-/Zehengelenk der vier Extremitäten nach Ablauf von 12 Wochen ab der Verabreichung der Emulsion nach der Methode von Abe (Immunotherapy in arthritis model, Japanese Jonrral of Inflammations 12, 417–422, 1992) bewertet. Jede Extremität wurde in vier Graden von 0 bis 3 bewertet, und das Maximum war 12.
  • 3. Wirkungen auf synoviale Hyperplasie, Chondrolyse der Gelenkknorpel und Osteolyse von subchondralem Knochen
  • Nach Beobachtung der Arthritisbewertungen wurden die rechten hinteren Extremitäten entfernt. Nach dem Einbetten in Paraffin wurden dünne Schnitte des Kniegelenks hergestellt und einer Hämatoxylin-Eosin-Färbung unterworfen, um die Wirkungen auf synoviale Hyperplasie, Chondrolyse, Zerstörung von Gelenkknorpeln und Osteolyse der subchondralem Knochen nach einer herkömmlichen Methode zu untersuchen. Die Beurteilung erfolgte in 5 Stufen von Bewertungen 0 bis 4 für jede Messposition.
  • 4. Ergebnisse der Evaluation
  • Der Kategorie-Typ Dunnett-Test im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde durchgeführt, und ein p-Wert von 0,05 oder darunter wurde als signifikant verschieden angenommen. Die folgenden Graphen sind ausgedrückt als Mittel ± Standardabweichung (SD). 1 illustriert die Ergebnisse für Arthritis, wenn die Verb. Nr. 1583 12 Wochen oral verabreicht wurde. Die Gruppe, der Verb. Nr. 1583 verabreicht wurde, hemmte die Arthritiswerte im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant.
  • Die 2 bis 4 illustrieren jeweils die Ergebnisse für die Verb. Nr. 1583 bei synovialer Hyperplasie, Chondrolyse der Gelenkknorpel und Osteolyse von subchondralem Knochen. Die Verb. Nr. 1583 hemmte alle Bewertungspositionen signifikant.
  • [Referenzbeispiel 2048] Untersuchungen zur Hemmwirkung bei Kollagen-induzierter Arthritis bei Ratten
  • Kollagen-induzierte Arthritis bei Ratten wurde durch Modifizieren der Methode von Trentham et al. (Autoimmunity to type II collagen: an experimental model of arthritis. J. Exp. Med., 146, 857–68 (1977)) wie folgt induziert:
  • 1. Methode
  • Type-II-Kollagen, das von einem Gelenk des Rindes erhalten wurde (Collagen Gijutsukenshukai), und Muramyldipeptid (CHEMICON International) wurden mit Freundschem inkomplettem Adjuvans vermischt, um jeweils eine Endkonzentration von 0,08% und 0,02% zu erhalten, um eine homogene Emulsion herzustellen. Die resultierende Emulsion wurde durch kräftiges Rühren bei 4°C in zwei Glasspritzen, die mit einem Konnektor verbunden waren, hergestellt. Ein ml der Emulsion wurde intradermal in 10 Stellen am Rücken weiblicher Lewis-Ratten (Charles River Japan, Inc., 6 Wochen alt) unter Verwendung einer Glasspritze für Tuberculin und einer 26G Injektionsnadel injiziert. Nach einer Woche wurde die Schwanzwurzel zusätzlich intradermal mit 0,1 ml der auf die gleiche Weise wie oben beschrieben hergestellten Emulsion immunisiert (Boost).
  • Die Testverbindung wurde in einer 0,5%igen wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose (CMC, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mit einem Mörser suspendiert, um eine vorgeschriebene Verabreichungssuspension herzustellen, die jeden Tag 3 Wochen nach dem Zeitpunkt der anfänglichen Verabreichung der Emulsion oral verabreicht wurde.
  • Die Versuchsgruppen waren eine Gruppe ohne Behandlung (intakte Gruppe), eine Gruppe, der 0,5% CMC verabreicht wurde (hier als Kontrollgruppe bezeichnet), und eine Gruppe, der 300 mg/kg von der Verb. Nr. 1245 verabreicht wurden. Die Lösung oder Testverbindung wurde einmal am Tag verabreicht. Die Zahl der Tiere in jeder Gruppe war 8.
  • 2. Evaluation der Arthritis
  • Das Anschwellen der Gelenke der hinteren Extremitäten wurde evaluiert, indem die Änderung des Volumens der Gelenke der Extremitäten gemessen wurde. Das Ballenvolumen an der rechten und linken hinteren Extremität der Ratten wurde insgesamt 7 Mal ab dem Zeitpunkt des Boosts gemessen, 2, 5, 7, 9, 12 und 14 Tage nach dem Boost, indem ein Ratten-Hinterpfotenballen-Volumeter (TK-105, UNICON) verwendet wurde. Die erhaltenen Ergebnisse wurden als Anstiegsrate nach dem Zeitpunkt des Boosts ausgedrückt, indem das Ballenvolumen am Tag des Boosts als 100% angenommen wurde. Der Mittelwert der Gruppe wurde als Mittelwert aller linken und rechten Hinterpfotenvolumina in jeder Gruppe erhalten.
  • 3. Ergebnisse der Evaluation
  • 5 illustriert Ergebnisse der Arthritis, wenn die Verb. Nr. 1245 3 Wochen täglich oral verabreicht wurde. Die Werte in der Figur sind ausgedrückt als Mittel ± SE. Student-t-Tests oder Wilcoxon-Tests wurden durchgeführt, wobei mit der Kontrollgruppe verglichen wurde, und ein P-Wert von 0,05 oder weniger wurde als signifikant unterschiedlich angenommen. Die Gruppe, der die Verb. Nr. 1245 verabreicht wurde, hemmte die Gelenksschwellung signifikant (nach 5, 7 und 14 Tagen: P < 0,01 und nach 9 und 12 Tagen: P < 0,001) im Vergleich zur Kontrollgruppe an jedem Zeitpunkt 5, 7, 9, 12 und 14 Tage nach dem Boost.
  • Die Ergebnisse der Beispiele 2047 und 2048 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind als Heilmittel oder Prophylaktika bei Erkrankungen in Verbindung mit Knorpel-Chondrolyse oder Osteolyse, wie Arthritis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, traumatischen Gelenksschäden, Osteoporose oder Tumor.
  • [Beispiel 2049] Studien zur Hemmwirkung in Masugis Nephritis-Modell bei WKY-Ratten
  • 1. Methode (den Versuchen 1 und 2 gemeinsam)
  • Kaninchen wurden mit einer Trypsinfraktion der Nierenrinde von Ratten immunisiert, um ein Anti-Glomeruläre Basalmembran-Serum zu erhalten, das 4 Wochen alten weiblichen WKY-Ratten (Charles River) in einer Dose von 2,5 ml/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurde, um Glomerulonephritis zu induzieren.
  • Nach dem Injizieren des Antiserums wurde der Harn jedes Tieres am 1., 4., 7., 10. und 14. Tag nach der Injektion 24 Stunden mit Stoffwechselkäfigen (Clea Japan, Inc.) gesammelt. Die Harnmenge wurde nach dem Harngewicht bestimmt und der Proteingehalt im Harn wurde unter Verwendung eines Kits bestimmt, das auf Proteine im Harn und Zerebrospinalflüssigkeit (Tonein TP-II, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) prüft, um die Proteinmenge zu bestimmen, die pro Tag im Harn ausgeschieden wurde.
  • Serum von den Tieren, die den Versuchen unterworfen wurden, wurde am 15. Tag nach dem Injizieren des Antiserums gesammelt, und die Kreatininkonzentration im Blut wurde mit einem Kreatinin-Assay-Kit (Autosera®, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) unter Verwendung eines Hitachi 7070 Model Autoanalysators bestimmt.
  • Die Testverbindung wurde täglich oral in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht zweimal am Tag ab dem Zeitpunkt der Injektion des Anti-Glomeruläre Basalmembran-Serums (etwa 10:00 a.m. und etwa 6:00 p.m. in Versuch 1 und etwa 10:00 a.m. und etwa 5:00 p.m. in Versuch 2) verabreicht. In der Kontrollgruppe wurde nur die Lösung (eine 0,5%ige wässrige Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose) oral verabreicht. Das Verabreichungsvolumen war 10 ml/kg Körpergewicht, und die Zahl der Tiere (N) war 10.
  • 2. Ergebnisse und Diskussion
  • Der Nachweis der Proteinurie begann in jeder Versuchsgruppe am 4. Tag nach dem Injizieren des Anti-Glomeruläre Basalmembran-Serums, und die Konzentration der Proteine im Harn war anschließend erhöht bis zum 14. Tag, mit Zeit zum Induzieren einer Nephritis. In der Gruppe, der die Verb. Nr. 1583 verabreicht wurde, fand man eine Tendenz zur Hemmung der Konzentration der Proteine im Harn um 26% im Vergleich zur Kontrollgruppe am 7. Tag nach dem Injizieren des Antiserums. Eine signifikante Hemmung der Konzentration der Proteine im Harn wurde um 51 und 54% am 10. und 14. Tag (p < 0,01, Mann-Whitney-U-Test) gefunden (6). Wenn die Kreatininkonzentration im Blut am 15. Tag nach dem Injizieren des Anti-Glomeruläre Basalmembran-Serums gemessen wurde, fand man eine signifikante Abnahme um 20% (p < 0,01, Mann-Whitney-U-Test) in der Gruppe, der die Verb. Nr. 1583 verabreicht wurde, im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 53).
  • Daher wurde festgestellt, dass die glomeruläre Schädigung und die Verschlimmerung der Nierenfunktion bei Ratten mit der Verb. Nr. 1583 gelindert waren, um Nephritis zu hemmen.
  • Tabelle 53 Hemmwirkungen auf das Serumkreatinin Serumkreatininkonzentration (mg/dl) am 15. Tag der Verabreichung der Verbindung
    Figure 03600001
  • 2-2. Versuch 2
  • Der Nachweis der Proteinurie begann in jeder Versuchsgruppe etwa am 4. Tag nach dem Injizieren des Anti-Glomeruläre Basalmembran-Serums, und die Konzentration der Proteine im Harn war anschließend erhöht bis zum 14. Tag, mit Zeit zum Induzieren einer Nephritis. In der Gruppe, der die Verb. Nr. 1245 verabreicht wurde, fand man eine signifikante (p < 0,001, Mann-Whitney-U-Test) Hemmung der Konzentration der Proteine im Harn um 74, 85, 81 bzw. 82% am 4., 7., 10. und 14. Tag nach dem Injizieren des Antiserums im Vergleich zur Kontrollgruppe (7). Wenn die Kreatininkonzentration im Blut am 15. Tag nach dem Injizieren des Anti-Glomeruläre Basalmembran-Serums gemessen wurde, fand man eine signifikante Abnahme von 10% (p < 0,05, Student-t-Test) bei der Gruppe, der die Verb. Nr. 1245 verabreicht wurde, im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 54).
  • Daher wurde festgestellt, dass die glomeruläre Schädigung und die Verschlimmerung der Nierenfunktion bei Ratten mit der Verb. Nr. 1245 gelindert waren, um Nephritis zu hemmen.
  • Tabelle 54 Hemmwirkungen auf das Serumkreatinin Serumkreatininkonzentration (mg/dl) am 15. Tag der Verabreichung der Verb. Nr. 1245
    Figure 03600002
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist als Heilmittel oder Prophylaktikum bei Nephritis oder Nephropathie, wie Glomerulonephritis, intersti tieller Nephritis oder nephrotischem Syndrom.
  • [Referenzbeispiel 2050] Untersuchungen zur Hemmwirkung bei chronisch rezidivierender experimenteller allergischer Enzephalomyelitis bei Mäusen
  • 1. Methode
  • Tiermodelle der chronisch rezidivierenden experimentellen allergischen Enzephalomyelitis wurden nach der im Report von Okuda et al. [Okuda Y., et al. J. Neuroimmunol. 81, 201–210 (1998)] beschriebenen Methode erhalten.
  • In das Abdomen von 8 Wochen alten weiblichen SJL/JxPL/J F1 Mäusen (Jackson Lab.) wurden 100 μl einer Emulsion eines Freundschen inkompletten Adjuvans (Diffco), das 500 μg Kaninchen-Myelin Basic Protein (Sigma) und 500 μg Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco)/isotone Natriumchloridlösung = 1:1 (Volumenverhältnis) enthielt, subkutan injiziert. Nach 24 Stunden wurden 100 μl isotone Natriumchloridlösung, die 400 ng Bordetella pertussis-Toxin (Sigma) enthielt, intraperitoneal injiziert, um die chronisch rezidivierende experimentelle allergische Enzephalomyelitis zu induzieren. Die Zahl der Tiere in jeder Gruppe war 10.
  • Die Testverbindung wurde in einer 0,5%igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mit einem Mörser suspendiert, um eine vorgeschriebene Suspension herzustellen, die oral ab dem Zeitpunkt der Injektion der Emulsion verabreicht wurde.
  • Klinische Symptome der chronisch rezidivierenden experimentellen allergischen Enzephalomyelitis wurden evaluiert, indem die Individuen einmal am Tag unter Anwendung der von Tahira et al. [„Methods of Immunological Experimental Procedures", p. 1178–1181, Nankodo (1995)] beschriebenen Methode beobachtet wurden. Bewertung 0 = normal; Bewertung 1 = schlaffer Schwanz; Bewertung 2 = leichte Ganganomalie; Bewertung 3 = offensichtliche Hinterpfotenparese; Bewertung 4 = vollständige Hinterpfotenlähmung und Bewertung 5 = moribund oder tot.
  • 2. Ergebnisse und Diskussion
  • 2-1. Versuch 1: Wirkungen der Verb. Nr. 1583
  • Tabelle 55 und 8 zeigen die Ergebnisse bis 41 Tage nach dem Injizieren der Emulsion.
  • Die Änderung der Symptome wurde mittels der jeweiligen Versuchsgruppen an jedem Beobachtungstag ausgedrückt. In den maximalen klinischen Bewertungen in der Tabelle 55 wurde der Maximalwert der klinischen Bewertungen, der sich während der Beobachtungsdauer bei den jeweiligen Tieren zeigten, als repräsentative Bewertungen des Beispiels angenommen. Hinsichtlich der statistischen Analysenmethoden wurden nichtparametrische Tests unter einigen Gruppen ohne Vergleich mit der Kontrollgruppe für klinische Bewertungen verwendet, und mehrfache Vergleiche mit der Kontrollgruppe (Dunnetts mehrfacher Vergleich) wurden bei an deren Evaluationspositionen verwendet.
  • Eine Tendenz zur Verzögerung des Einsetzens (kein signifikanter Unterschied), Symptomhemmung (p < 0,05) und Verkürzung der Einsetzdauer (p < 0,05) wurden beim ersten Anfall bei der Gruppe gefunden, der 100 mg/kg Körpergewicht von der Verb. Nr. 1583 verabreicht wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei der Gruppe, der 30 mg/kg Körpergewicht von der Verb. Nr. 1583 verabreicht wurden, wurden keine anderen Wirkungen auf die Positionen gefunden, jedoch wurde eine Tendenz zu dosisabhängigen Wirkungen festgestellt. In der 8 ist „Verbindung 1" nicht die Verb. Nr. 1 der vorliegenden Erfindung, sondern die Verbindung der Verb. Nr. 1583. Tabelle 55
    Figure 03620001
  • Anmerkung:
    • *: p < 0,05
  • 2-2. Versuch 2: Wirkungen der Verb. Nr. 1245
  • Tabelle 56 und 9 illustrieren die Ergebnisse bis 21 Tage nach dem Injizieren der Emulsion.
  • Die Änderung der Symptome wurde mittels der jeweiligen Versuchsgruppen an jedem Beobachtungstag ausgedrückt. Hinsichtlich der maximalen klinischen Bewertungen in der Tabelle 56 wurden die Maximalwerte der klinischen Bewertungen, die sich während der Beobachtungsdauer bei den jeweiligen Tieren zeigten, als repräsentative Bewertungen des Beispiels angenommen. Hinsichtlich der statistischen Analysenmethoden wurden nichtparametrische Tests zwischen zwei Gruppen ohne Vergleich mit der Kontrollgruppe für klinische Bewertungen verwendet, und Vergleich von zwei Gruppen mit der Kontrollgruppe (Student-t- Tests) wurden bei den anderen Evaluationspositionen verwendet.
  • Die Verzögerung des Einsetzens (p < 0,05) und eine Tendenz zur Hemmung der Symptome (kein signifikanter Unterschied) wurden bei der Gruppe festgestellt, der 300 mg/kg Körpergewicht von der Verb. Nr. 1245 verabreicht wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Tabelle 56
    Figure 03630001
    • *p < 0,05
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Verbindung als Heilmittel oder Prophylaktikum bei Entmarkungsstörungen wie multipler Sklerose wirksam ist.
  • Die in den Beispielen 2043 bis 2050 gezeigten Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Verbindung als Chemokinrezeptor-Antagonist als Heilmittel oder Prophylaktikum bei verschiedenen Erkrankungen nützlich sein kann, von denen angenommen wird, dass sie mit Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 in Zusammenhang stehen, wie Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und nephrotisches Syndrom.
  • [Beispiel 2051] Herstellung von Tabletten
  • Ein 30 mg der Verb. Nr. 1583 enthaltende Tablette wurde nach dem folgenden Rezept hergestellt:
    Verb. Nr. 1583 30 mg
    Lactose 87 mg
    Stärke 30 mg
    Magnesiumstearat 3 mg
  • [Beispiel 2052] Herstellung von parenteraler Injektion
  • Lösungen zur Injektion, 0,3 mg Hydrochlorid der Verb. Nr. 1583 in 1 ml enthaltend, wurden nach dem folgenden Rezept hergestellt:
    Verb. Nr. 1583 (Hydrochlorid) 30 mg
    Natriumchlorid 900 mg
    Destilliertes Wasser zur Injektion 100 ml
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • In der vorliegenden Erfindung verwendete cyclische Aminverbindungen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon oder pharmazeutisch unbedenkliche C1-C6-Alkyladditionssalze davon als Chemokinrezeptor-Antagonist haben Hemmwirkung auf Wirkungen von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 auf Zielzellen. Daher sind die cyclischen Aminverbindungen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon oder pharmazeutisch unbedenkliche C1-C6-Alkyladditionssalze davon als Heilmittel und/oder Prophylaktika bei Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis und nephrotischem Syndrom nützlich.

Claims (1)

  1. Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes hiervon oder eines pharmazeutisch geeigneten C1-C6-Alkyladditionssalzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis oder nephrotischem Syndrom;
    Figure 03650001
    worin R1 eine Phenylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatomen darstellt; worin die Phenylgruppe oder die aromatische heterozyklische Gruppe in der obigen Gruppe R1 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterozyklischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome unter Bildung eines kondensierten Ringes kondensiert sein kann; worin die Phenylgruppe, die C3-C8-Cycloalkylgruppe, die aromatische heterozyklische Gruppe oder der kondensierte Ring in der vorgenannten Gruppe R1 substituiert sein kann mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C3-C5-Alkylengruppen, C2-C4-Alkylenoxygruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Benzylgruppen, Benzyloxygruppen, Benzoylaminogruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C4-C9-N-Cycloalkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, C3-C8-(Alkoxycarbonyl)methylgruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Piperidinocarbonylgruppen, Morpholinocarbonylgruppen, 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppen, bivalenten Gruppen, die durch die Formel -NH(C=O)O- repräsentiert sind, bivalenten Gruppen, die durch die Formel -NH(C=S)O- repräsentiert sind, Aminogruppen, Mono-(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder Di-(C1-C6-alkyl)aminogruppen; worin die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterozyklischen Gruppe oder des kondensierten Rings weiterhin substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluoromethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen; worin R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Phenylgruppe repräsentiert; worin die C1-C6-Alkylgruppe oder die Phenylgruppe in der Gruppe R2 substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen, unter der Bedingung, dass R2 keine Hydroxygruppe ist, wenn j gleich 0 ist; worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 repräsentiert; worin k eine ganze Zahl von 0 bis 2 repräsentiert; worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 repräsentiert; worin n gleich 0 oder 1 ist; worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe repräsentiert, (welche substituiert sein kann mit einer oder zwei Phenylgruppen, welche jeweils wiederum substituiert sein können mit einer optionalen Zahl derselben oder verschiedener Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen); worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe repräsentieren; worin die C1-C6-Alkylgruppe in den Gruppen R4 und R5 substituiert sein kann mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidinogruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Phenylgruppen, (welche substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen), Phenoxygruppen, Benzyloxygruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Mono-(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Di-(C1-C6-alkyl)aminogruppen oder aromatische heterozyklischen Gruppen (mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome) oder kondensierten Ringen, die durch die Kondensation der aromatischen heterozyklischen Gruppen (mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome) mit den Benzolringen gebildet werden oder worin beide R4 und R5 zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen zyklischen Kohlenwasserstoff bilden; worin p gleich 0 oder 1 ist; worin q gleich 0 oder 1 ist; worin G eine Gruppe repräsentiert aus -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NN-CO-O- oder -O-CO-NN-, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe repräsentiert oder worin R7 zusammen mit R5 eine C2-C5-Alkylengruppe bilden kann; worin R6 eine Phenylgruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome repräsentiert; wobei die Phenylgruppe, die Benzylgruppe oder die aromatische heterozyklische Gruppe in der Gruppe R6 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterozyklischen Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein kann, um einen kondensierten Ring zu bilden; wobei die Phenylgruppe, die C3-C8-Cycloalkylgruppe, die C3-C6-Cycloalkenylgruppe, die Benzylgruppe, die aromatische heterozyklische Gruppe oder der kondensierte Ring in der vorgenannten R6-Gruppe ferner substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Trifluoromethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C3-C8-Cycloalkylgruppen, C2-C6-Alkenylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C3-C8-Cycloalkoxygruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, C1-C3-Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylaminogruppen, Benzylgruppen, Benzoylgruppen, Phenylsulfinylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, 3-Phenylharnstoffgruppen, C2-C7-Alkanoylgruppen, C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7-Alkanoyloxygruppen, C2-C7-Alkanoylaminogruppen, C2-C7-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6-Alkylsulfonylgruppen, Phenylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C1-C6-alkyl)sulfamoylgruppen, Aminogruppen, Mono-(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Di-(C1-C6-alkyl)aminogruppen, Benzylaminogruppen, C2-C7-(Alkoxycarbonyl)aminogruppen, C1-C6-(Alkylsulfonyl)aminogruppen oder Bis(C1-C6-alkylsulfonyl)aminogruppen; wobei die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8-Cycloalkylgruppe, der C3-C8-Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterozyklischen Gruppe oder des kondensierten Rings ferner substituiert sein können mit einer optionalen Zahl an Halogenatomen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluoromethylgruppen, C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C1-C6-Alkylthiogruppen, Mono-(C1-C6-alkyl)-aminogruppen oder Di-(C1-C6-alkyl)aminogruppen.
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