KR20020015322A - 케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약 - Google Patents

케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약 Download PDF

Info

Publication number
KR20020015322A
KR20020015322A KR1020017014579A KR20017014579A KR20020015322A KR 20020015322 A KR20020015322 A KR 20020015322A KR 1020017014579 A KR1020017014579 A KR 1020017014579A KR 20017014579 A KR20017014579 A KR 20017014579A KR 20020015322 A KR20020015322 A KR 20020015322A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
amino
alkyl
methanol
mmol
Prior art date
Application number
KR1020017014579A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100673340B1 (ko
Inventor
시오따다쯔끼
미야기후미노리
가미무라다까시
오따도모히로
다까노야스히로
호리우찌히데끼
Original Assignee
야스이 쇼사꾸
데이진 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야스이 쇼사꾸, 데이진 가부시키가이샤 filed Critical 야스이 쇼사꾸
Publication of KR20020015322A publication Critical patent/KR20020015322A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100673340B1 publication Critical patent/KR100673340B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 MIP-1α또는/및 MCP-1 등과 같은 케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약을 제공한다. 즉, 하기 화학식 I로 표시되는 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체를 유효성분으로 함유하는 만성관절 류머티즘, 신장염 등과 같은 케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약.

Description

케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약{REMEDIES OR PREVENTIVES FOR DISEASES IN ASSOCIATION WITH CHEMOKINES}
케모카인은 6-15kD 의 분자량을 갖고 각종 세포 예컨대 마크로파지, 단구, 호산구, 호중구, 선유아세포, 혈관내피세포, 평활근세포 및 비만세포에 의해 염중부위에서 생산되는 일군의 염증/면역제어 폴리펩티드의 총칭이다. 케모카인은 4 개가 보존된 시스테인잔기의 위치의 공통성 및 케모카인을 코드하는 유전자의 염색체 위치의 상이함에 따라 CXC 케모카인 (또는 α케모카인) 과 CC 케모카인 (또는 β케모카인) 의 2 개의 큰 서브그룹으로 분류된다. CXC 케모카인의 최초 2 개의 시스테인은 1 개의 아미노산으로 떨어져 있지만, CC 케모카인의 동 시스테인은 인접한다. 예컨대 IL-8 (인터로이킨-8 의 약칭) 등은 CXC 케모카인인 한편, CC 케모카인으로서는 MIP-1α/β(macrophage inflammatory protein-1α/β의 약칭), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1의 약칭) 및 RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted의 약칭) 을 들 수 있다.
또한, 어느 케모카인·서브그룹에도 속하지 않는 케모카인도 있다. 이와 같은 것으로서는 2 개의 시스테인밖에 갖지 않고 C 케모카인으로 분류되는 림포택틴 (lymphotactin) 이나, 최초 2 개의 시스테인이 3 개의 아미노산에 의해 떨어져 있는 점에서 CX3C 케모카인으로 분류되어 뮤친 구조내에 케모카인양 도메인을 갖는 프랙탤카인 (fractalkine) 을 들 수 있다. 이들 케모카인은 세포 유주를 촉진시키고 인테그린 등의 세포 접착 분자의 발현 증강 작용, 또한 세포 접착 증강 작용을 갖고 있으므로 염증조직 등의 병변부위에 대한 백혈구 등의 접착·침윤에 밀접한 관련을 갖는 단백성인자로 생각할 수 있다. 참고문헌으로서는, 예컨대 Vaddi, K. 외저, The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997;Horuk, R.편, Chemoattractant Ligand and Their Receptors, CRC Press, 1996;Ward, G.W외, Biochem. J.,1998, 333, 457;Luster, A.D., New Engl. J. Med., 1998, 338, 436;Bagglioni, M, Nature, 1998, 392, 565;Rollins, B.J., Blood, 1997, 90, 909;Alam, R, J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273 ; Hancock, W.W., Am. J. Pathol., 1996, 148, 681;Taub. D.D.저, Cyotkine & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335 ; Strieter, R.M. 외, J. Immunol., 1996, 156, 3583;Furie, M.B. 외, Am. J.Pathol., 1995, 146, 1287;Schall, T.J. 외저, Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865;Edginton, S.M., Biotechnology, 1993, 11, 676 등을 참조하기 바란다.
예컨대 MIP-1α는 세포내 칼슘이온 농도의 일과성 상승을 야기하여 T 임파구나 B 임파구의 세포 유주 (예컨대, Taub, D.D. 외, Science, 1993, 260, 355 ; Shall, T.J. 외, J. Exp. Med., 1993, 177, 1821을 참조), 호산구의 세포 유주 (예컨대, Rot, A. 외, J. Exp. Med., 1992, 176, 1489 참조), NK 세포의 세포 유주 (예컨대, Magazachi, A.A. 외, J. Immunol., 1994, 153, 4969 참조), 인테그린의 발현 (예컨대, Vaddi, K. 외, J.Immunol., 1994, 153, 4721 참조) 및 파골세포의 분화 (예컨대, Kukita, T. 외, Lab. Invest., 1997, 76, 399참조) 를 유도한다. MIP-1α는 또한 B 세포의 IgE 및 IgG4 생산을 증가시키고 (예컨대, Kimata, H. 외, J. Exp. Med., 1996, 183, 2397 참조), 또 조혈간세포의 증식을 억제한다 (예컨대, Mayani, H. 외, Exp. Hematol., 1995, 23, 422;Keller, J.R. 외, Blood, 1994, 84, 2175;Eaves, C.J. 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 12015;Bodine, D.M. 외, Blood, 1991, 78, 914;Broxmeyer, H.E. 외, Blood, 1990, 76, 1110 등 참조).
MIP-1α의 생체내에서의 작용 또는 질병의 병인과의 관련성에 관해서는 토끼에서 발열물질인 것 (예컨대, Davatelis, G. 외, Science, 1989, 243, 1066참조), 마우스의 발바닥에 MIP-1α를 투여하면 호중구, 단핵구 침윤 등의 염증반응을 야기하는 것 (예컨대, Alam, R. 외, J. Immunol., 1994, 152, 1298 참조) 이 보고되어 있다.
또, MIP-1α에 대한 중화항체는 육아 (肉芽) 종 (예컨대, Lukacs, N.W. 외, J.Exp. Med., 1993, 177, 1551 참조), 천식 (예컨대, Lukacs, N.W. 외, Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245;Lukacs, N.W. 외, J. Immunol., 1997, 158, 4398 참조), 다발성 경화증 (예컨대, Karpus, W.J. 외, J. Immunol., 1995, 155, 5003;Karpus, W.J. 외, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 참조), 돌발성 폐선유증 (예컨대, Smith, R.E. 외, J. Immunol., 1994, 153, 4704;Smith, R.E., Biol. Signals, 1996, 5, 223 참조), 급성폐장해 (예컨대, Shanley, T.P. 외, J. Immunol., 1995, 154, 4793;Standiford, T.J. 외, J. Immunol., 1995, 155, 1515 참조) 및 만성관절 류머티즘 (예컨대, Kasama, T. 외, J. Clin. Invest., 1995, 95, 2868 참조) 등의 동물 모델에서 억제효과 또는 치료효과를 갖는 것이 보고되어 있고, MIP-1α유전자 결손 마우스에서는 쿡사키-바이러스 감염 야기 심근염이나 헤르페스 간질성 각막염이 억제되는 것이 보고되어 있다 (예컨대, Cook, D.N. 외, Science, 1995, 269, 1583;Tumpey, T.M. 외, J.Virology, 1998, 72, 3705 참조).
또한, 만성폐염증 질환 (예컨대, Standiford, T.J. 외, J. Immunol., 1993, 151, 2852 참조), 과민성폐염 (예컨대, Denis, M.,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164 참조), 만성관절 류머티즘 (예컨대, Koch, A.E. 외, J. Clin. Invest., 1994, 93, 921 참조), 감염성 수막염 (예컨대, Lahrtz, F. 외, J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33 참조) 및 근육의 만성염증 (예컨대, Admas, E.M. 외, Proc. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275 참조) 등의 환자에서 MIP-1α의 유의한 발현이 보이고 있다. 이들 연구는 MIP-1α가 여러가지 백혈구 서브타입의국소에 대한 집적, 또 이에 따른 염증성 질환의 발증, 진전 및 유지에 깊이 관여하고 있는 것을 나타내고 있다.
MIP-1 (별칭 MCAF (macrophage chemotactic and activating factor의 약칭) 또는 JE) 는 단구/마크로파지, 평활근세포, 선유아세포 및 혈관내피세포에 의해 생산되는 CC 케모카인이고, 단구 (모노사이트) (예컨대, Valente, A.J. 외, Biochemistry, 1988, 27, 4162;Matsushima, K. 외, J.Exp. Med, 1989, 169, 1485;Yoshimura, T. 외, J. Immunol., 1989, 142, 1956;Rollins, B.J. 외, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1988, 85, 3738;Rollins, B.J. 외, Blood, 1991, 78, 1112 ; Jiang, Y. 외, J. Immunol., 1992, 148, 2423;Vaddi, K. 외, J. Immunol., 1994, 153, 4721 등 참조), 메모리 T 임파구 (예컨대, Carr. M.W. 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652 참조), T 임파구 (예컨대, Loetscher, P. 외, FASEB J., 1994, 8, 1055참조) 및 내츄럴킬러 세포 (NK 세포) (예컨대, Loetscher, P. 외, J. Immunol., 1996, 156, 322;Allavena, P. 외, Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233 참조) 등에 대하여 세포 유주 활성 및 세포 접착 증강 작용을 갖는다. 또한, MCP-1은 호염기구로부터의 히스타민 방출인자로서의 작용을 갖고 있다 (Alam R. 외, J. Clin. Invest., 1992, 89, 723;Bischoff, S.C. 외, J. Exp. Med., 1992, 175, 1271;Kuna, P. 외, J.Exp. Med., 1992, 175, 489 참조).
또한, 단구/마크로파지 및/또는 T 세포의 축적이 병변의 발증, 진전, 유지에 깊이 관여하고 있는 것으로 생각되는 죽형상 동맥경화증 (예컨대, Hayes, I.M. 외, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397;Takeya, M. 외, Hum. Pathol.,1993, 24, 534;Yla-Herttuala, S. 외, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1991, 88, 5252;Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121 참조), 만성관절 류머티즘 (예컨대, Koch, A.E. 외, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772;Akahoshi, T. 외, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762;Robison, E. 외, Clin. Exp. Immunol., 101, 398 참조), 신장염 (예컨대, Noris, M. 외, Lab. Invest., 1995, 73, 804;Wada, T. 외, Kidney Int., 1996, 49, 761;Gesualdo, L. 외, Kidney Int., 1997, 51, 155 참조), 신장증 (예컨대, Saitoh, A. 외, J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1;Yokoyama, H. 외, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493 참조), 폐선유증, 폐사르코이도시스 (예컨대, Sugiyama, Y. 외, Internal Medicine, 1997, 36, 856 참조), 천식 (예컨대, Karina, M. 외, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254;Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377 ; Sousa, A.R. 외, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142 참조), 다발성 경화증 (예컨대, McManus, C. 외, J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20 참조), 건선 (예컨대, Gillitzer, R. 외, J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127 참조), 염증성 장질환 (예컨대, Grimm, M.C. 외, J.Leukoc. Biol., 1996, 59, 804;Reinecker, H.C. 외, Gastroenterology, 1995, 106, 40 참조), 심근증 (예컨대, Seino, Y. 외, Cytokine, 1995, 7, 301 참조), 자궁내막증 (예컨대, Jolicoeur, C. 외, Am. J. Pathol., 1998, 152, 125 참조), 복강내유착 (예컨대, Zeyneloglu, H.B. 외, Human Reproduction, 1998, 13, 1194 참조), 울혈성 심부전 (예컨대, Aurust, P. 외, Circulation, 1998, 97, 1136 참조), 만성간질환 (예컨대, Marra, F. 외, Am. J.Pathol., 1998, 152, 423 참조), 바이러스성 수막염 (예컨대, Lahrtz, F. 외, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484 참조), 가와사키병 (예컨대, Wong, M. 외, J. Rheumatol., 1997, 24, 1179 참조) 및 패혈증 (예컨대, Salkowski, C.A. 외, Infect. Immun., 1998, 66, 3569 참조) 에서 MCP-1 의 현저한 발현이 보고되어 있다.
또, 항 MCP-1 항체에 의한 억제효과 또는 치료효과가 만성관절 류머티즘 (예컨대, Schimmer, R.C. 외, J. Immunol., 1998, 160, 1466;Schrier, D.J., J.Leukoc. Biol., 1998, 63, 359;Ogata, H. 외, J. Pathol., 1997, 182, 106 참조), 다발성 경화증 (예컨대, Karpus, W.J., J.Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 참조), 신장염 (예컨대, Lloyd, C.M. 외, J. Exp. Med., 1997, 185, 1371;Wada, T. 외, FASEB j., 1996, 10, 1418 참조), 천식 (예컨대, Gonzalo, J.-A. 외, J. Exp. Med., 1998, 188, 157;Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398 참조), 죽형상 동맥경화증 (예컨대, Guzman, L.A. 외, Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371), 지연형 과민증 (예컨대, Rand, M.L. 외, Am. J. Pathol., 1996, 148, 855 참조), 폐고혈압증 (예컨대, Kimura, H,외, Lab, Invest., 1998, 78, 571 참조) 및 복강내유착 (예컨대, Zeyneloglu, H.B. 외, Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438 참조) 등의 동물 모델에서 보고되어 있다.
또한, MCP-1 의 펩티드성 길항제인 MCP-1(9-76)도 마우스 모델에서 관절염을 억제하는 것이 보고되어 있고 (예컨대, Gong, J.-H., J. Exp. Med., 1997, 186, 131 참조), 동일하게 MCP-1 유전자 결손 마우스의 연구에서도 생체내에서 MCP-1 이단구 동원에 필수인 것이 나타나 있다 (예컨대, Lu, B. 외, J. Exp. Med., 1998, 187, 601;Gu, L. 외, Moll. Cell, 1998, 2, 275 참조).
이들 데이터로부터 MIP-1α나 MCP-1 등의 케모카인은 단구, 임파구 등을 병변부위에 집적시켜 이들의 세포를 활성화시킴으로써, 단구, 임파구 등이 병변의 진전에 깊이 관계하는 것으로 상정될 수 있는 질환, 예컨대, 죽형상 동맥경화증, 만성관절 류머티즘, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신장염 (신장증), 다발성 경화증, 폐선유증, 심근염, 간염, 췌장염, 사르코이도시스, 크론병, 자궁내막증, 울혈성심부전, 바이러스성 수막염, 뇌경색, 뉴로파시, 가와사키병 및 패혈증 등의 발증, 진전, 유지에 깊이 관여하고 있는 것이 강하게 시사되고 있다 (예컨대, Rovin, B. H. 외, Am. J. Kindeny. Dis., 1998, 31, 1065;Lloyd. C. 외, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281;Conti, P. 외, Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121;Ransohoff, R.M. 외, Trends Neuroscience., 1998, 21, 154;MacDermott, R.P. 외, Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54 참조). 따라서, 표적세포에 대한 케모카인의 작용을 저해하는 약제는 이들 질병의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용한 것을 기대할 수 있다.
한편, 케모카인에 대한 특이적 수용체를 코드하는 유전자의 클로닝이 진행되어 여러가지의 백혈구상에 존재하는 G 단백 공액형 7 회막 관통형 수용체인 것이 명확해졌다. 지금까지 적어도 5 개의 CXC 케모카인 수용체 (CXCR1-CXCR5) 와 8 개의 CC 케모카인 수용체 (CCR1-CCR8) 가 특정되어 있다. 예컨대, IL-8 은 CXCR1 과 CXCR2 의 리간드이고, MIP-1α 는 CCR1 과 CCR5 의 리간드이며, MCP-1 은CCR2A 와 CCR2B 의 리간드이다 (예컨대, Holmes, W.E. 외, Science 1991, 253, 1278-1280;Murphy, P.M. 외, Science, 253, 1280-1283;Neote, K. 외, Cell, 1993, 72, 415-425;Charo, I.F. 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756;Yamagami, S. 외, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162;Combadier, C. 외, The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494;Power, C.A. 외, J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500;Samson, M. 외, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367;Murphy, P.M. 외, Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633 참조).
또한, CCR1 유전자 결손 마우스에서 폐염증과 육아형성이 억제되는 것 (예컨대, Gao, J.-L. 외, J. Exp. Med., 1997, 185, 1959;Gerard, C. 외, J, Clin. Invest., 1997, 100, 2022 참조) 및 CCR2 유전자 결손 마우스에서 마크로파지의 집적과 동맥경화 병변의 형성이 감소하는 것 (예컨대, Boring, L. 외, Nature, 1998, 394, 894;Kuziel, W.A. 외, Proc. Natl. Acad.Sci., USA, 1997, 94, 12053;Kurihara, T. 외, J. Exp. Med., 1997, 186, 1757;Boring, L 외, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552 참조) 이 보고되어 있다. 따라서, MIP-1α및/또는 MCP-1 등의 케모카인의 이들 수용체에 대한 결합을 저해하는 화합물, 즉 케모카인 수용체 길항제는 표적세포에 대한 MIP-1α및/또는 MCP-1 등의 케모카인의 작용을 저해하는 약제로서 유용한 것을 기대할 수 있으나, 그와 같은 작용을 갖는 약제는 알려져 있지 않다.
최근, 여러가지의 피페리딘, 피페라진 등의 고리형 아민유도체가 케모카인수용체 길항작용을 갖는 것이 보고되어 있다 (예컨대, WO9724325 ; Hesselgesser, J. 외, J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687 ; Howard, O.M.Z. 외, J. Med. Chem.,1998, 41, 2184 ; WO9744329 ; WO9802151 ; WO9804554 ; WO9825605 ; WO9825617 ; WO9825604 ; WO9831364 ; WO9856771 ; WO9909984 ; WO9904794 ; WO9917773 ; WO9937617 ; WO9937619 ; WO9737651 ; WO9938514 ; WO200014086 ; WO200014089 ; EP903349 ; JP9-249566, JP9-25572 ; JP11-71350 등 참조). 그러나 이들의 화합물은 본 발명에서 사용되는 화합물과는 다르다.
본 발명은 고리형 아민유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게 나타내면, 단구 (單球), 임파구 등의 혈액백혈구 성분의 조직에 대한 침윤이 병의 진행, 유지에 주요한 역할을 하고 있는 동맥경화증, 만성관절 류머티즘, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신장염 (신장증), 다발성 경화증, 폐선유증, 심근증, 간염, 췌장염, 사르코이도시스, 크론병, 자궁내막증, 울혈성심부전, 바이러스성 수막염, 뇌경색, 뉴로파시, 가와사키병, 패혈증, 알레르기성 비염 및 알레르기성 피부염 등과 같은 질환에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 효과를 기대할 수 있는 케모카인 수용체 길항제에 관한 것이다.
도 1 은 화합물 번호 1583 을 12주간 경구 투여한 경우 관절염에 대한 효과를 나타낸 도면이다.
도 2 는 화합물 번호 1583 의 활막의 증식에 대한 효과를 나타내는 도면이다.
도 3 은 화합물 번호 1583 의 관절 연골의 파괴에 대한 효과를 나타내는 도면이다.
도 4 는 화합물 번호 1583 의 연골 하골의 골파괴에 대한 효과를 나타내는 도면이다.
도 5 는 화합물 번호 1245 를 3주간 경구 투여한 경우 후지 발바닥 종창에 대한 효과를 나타내는 도면이다.
도 6 은 화합물 번호 1583 의 요단백 억제효과를 나타내는 도면이다.
도 7 은 화합물 번호 1245 의 요단백 억제효과를 나타내는 도면이다.
도 8 은 화합물 번호 1583 의 만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수염 동물 모델에서의 효과를 나타내는 도면이다.
도 9 는 화합물 번호 1245 의 만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수염 동물 모델에서의 효과를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기 화학식 I 에서 R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기를 나타내고, 상기 R1에서의 페닐기 또는 방향족 복소고리기는 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기,니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식:-NH(C=O)O-로 표시되는 2 가기, 식:-NH(C=S)O-로 표시되는 2 가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 또는 디(C1-C6알킬)아미노기로 추가로 치환되어 있어도 된다.
R1에서의 「C3-C8시클로알킬기」는 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등과 같은 고리형 알킬기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R1에서의 「헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기」는 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴(프라자닐), 티아디아졸릴기 등과 같은 방향족 복소고리기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이소옥사졸릴 및 피리딜기 등을 들 수 있다.
R1에서의 「축합고리」는 상기 페닐기 또는 방향족 복소고리기가 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 가능한 임의의 위치에서 축합하여 형성되는 2 환식 방향족 복소고리기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 나프틸, 인돌릴, 벤조프라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사디아졸릴(벤조프라자닐) 및 벤조티아디아졸릴기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R1은 페닐기, 이소옥사졸릴기 또는 인돌릴기인 경우가 특히 바람직하다.
R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기로서의 「할로겐원자」는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자를 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1-C6알킬기」는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기 등과 같은 C1-C6의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메틸,에틸, 프로필 및 이소프로필기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C3-C8시클로알킬기」는 상기 R1에서의 「C3-C8시클로알킬기」의 정의와 동일하고, 그 바람직한 구체예도 동일한 기를 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C6알케닐기」는 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐기 등과 같은 C2-C6의 직쇄 또는 분지형 알케닐기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 비닐기 및 2-메틸-1-프로페닐기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1-C6알콕시기」는 상기 C1-C6알킬기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1-C6알킬티오기」는 상기 C1-C6알킬기와 티오기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C3-C5알킬렌기」는 예컨대 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1-메틸트리메틸렌기 등과 같은 C3-C5의 2 가 알킬렌기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C4알킬렌옥시기」는 예컨대 에틸렌옥시 (-CH2CH2O-), 트리메틸렌옥시 (-CH2CH2CH2O-), 테트라메틸렌옥시 (-CH2CH2CH2CH2O-), 1,1-디메틸에틸렌옥시(-CH2C(CH3)2O-)기 등과 같은 C2-C4의 2 가 알킬렌기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1-C3알킬렌디옥시기」는 예컨대 메틸렌디옥시(-OCH2O-), 에틸렌디옥시(-OCH2CH2O-), 트리메틸렌디옥시(-OCH2CH2CH2O-), 프로필렌디옥시(-OCH2CH(CH3)O-) 기 등과 같은 C1-C3의 2 가 알킬렌기와 2 개의 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C7알카노일기」는 예컨대 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 이소부틸릴, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 피바로일, 4-메틸펜타노일, 3,3-디메틸부타노일, 5-메틸헥사노일기 등과 같은 C2-C7의 직쇄 또는 분지형 알카노일기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 아세틸기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C7알콕시카르보닐기」는 상기 C1-C6알콕시기와 카르보닐기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C7알카노일옥시기」는 상기 C2-C7알카노일기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 아세틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C7알카노일아미노기」는 상기 C2-C7알카노일기와 아미노기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 아세틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2-C7알킬카르바모일기」는 상기 C1-C6알킬기와 카르바모일기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C4-C9N-시클로알킬카르바모일기」는 상기 C3-C8시클로알킬기와 카르바모일기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 N-시클로펜틸카르바모일기, N-시클로헥실카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1-C6알킬술포닐기」는 상기 C1-C6알킬기와 술포닐기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메틸술포닐기 등을 들 수있다.
R1의 치환기로서의 「C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기」는 상기 C2-C7알콕시카르보닐기와 메틸기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 (메톡시카르보닐)메틸기, (에톡시카르보닐)메틸기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「모노(C1-C6알킬)아미노기」는 상기 C1-C6알킬기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「디(C1-C6알킬)아미노기」는 동일하거나 상이한 2 개의 상기 C1-C6알킬기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 중에서도, R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기로서는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C2-C4알킬렌옥시기, 메틸렌디옥시기, N-페닐카르바모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 및 디(C1-C6알킬)아미노기를 특히 바람직한 구체예로 들 수 있다.
또한, R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 추가로 치환되어 있어도 된다. 여기에서, 할로겐원자, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 동일한 기를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 페닐기를 나타내고, R2에서의 C1-C6알킬기 또는 페닐기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 치환되어 있어도 된다. 단, j=0 일 때에는 R2는 히드록시기가 아니다.
R2에서의 C1-C6알킬기 또는 C2-C7알콕시카르보닐기는 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 대하여 각각 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R2에서의 C1-C6알킬기 또는 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 대하여 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
그 중에서도 R2는 수소원자를 나타내는 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 j 는 0-2 의 정수를 나타낸다. j 는 0 인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 k 는 0-2 의 정수를 나타내고, m 은 2-4 의 정수를 나타낸다. 그 중에서도 k 가 0 이고 m 이 3 인 경우 2-치환 피롤리딘, k 가 1 이고 m 이 2 인 경우 3-치환피롤리딘, k 가 1 이고 m 이 3 인 경우 3-치환 피페리딘, k 가 2 이고 m 이 2 인 경우 4-치환 피페리딘 또는 k 가 1 이고 m 이 4 인 경우 3-치환 헥사히드로아제핀이 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
특히, k 가 1 이고 m 이 2 이고 n 이 0 인 경우 3-아미드피롤리딘 및 k 가 2 이고 m 이 2 이고 n 이 1 인 경우 4-(아미드메틸)피페리딘을 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 R3는 수소원자 또는 (각각 동일하거나 상이한 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2 개의 페닐기) 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
R3에서의 C1-C6알킬기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 그 바람직한 구체예로서는 메틸기, 에틸기 및 프로필기를 들 수 있다.
R3에서의 C1-C6알킬기의 치환기로서의 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기는 각각 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
그 중에서도 R3은 수소원자인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 R4및 R5는 동일하거나 상이하게 수소원자, 히드록시기, 페닐기 또는 C1-C6알킬기를 나타내고, R4및 R5에서의 C1-C6알킬기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, (임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기 또는 그 벤젠고리와의 축합에 의해 형성되는 축합고리) 로 치환되어 있어도 되고 또는 R4및 R5는 모두 일체가 되어 3-6 원 고리형 탄화수소를 형성해도 된다.
R4및 R5에서의 C1-C6알킬기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4및 R5에서의 C1-C6알킬기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬기티오기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 및 디(C1-C6알킬)아미노기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4및 R5에서의 C1-C6알킬기의 치환기로서의 C3-C8시클로알킬기 및 헤테로원자로서의 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기는 상기 R1에서 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4및 R5에서의 C1-C6알킬기의 치환기로서의 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기는 상기 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4, R5및 그 인접 탄소원자로 이루어지는 「3-6 원 고리형 탄화수소」의 바람직한 구체예로서는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 수소원자와 C1-C6알킬기를 R4와 R5의 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 p 는 0 또는 1 을 나타내고, q 는 0 또는 1 을 나타낸다. p 와 q 가 모두 0 인 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-로 표시되는 기를나타낸다. 여기에서, R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나 R7은 R5와 일체가 되어 C2-C5알킬렌기를 형성해도 된다.
여기에서 -CO- 는 카르보닐기를, -SO2- 는 술포닐기를, -CS- 는 티오카르보닐기를 각각 의미한다. G 의 특히 바람직한 예로서는 예컨대 -NR7-CO- 및 -NH-CO-NH-로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
R7에서의 C1-C6알킬기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R5과 R7로 이루어지는 「C2-C5알킬렌기」는 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 등과 같은 C2-C5의 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R7로서는 수소원자를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C6시클로알케닐기, 벤질기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기를 나타내고, 상기 R6에서의 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소고리기는 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C6시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기로 치환되어 있어도 된다.
R6에서의 C3-C8시클로알킬기, 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기 및 축합고리는 상기 R1에 관하여 정의된것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6에서의 「C3-C8시클로알케닐기」는 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐기 등 고리형 알케닐기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R6으로서는 페닐기, 푸릴기 및 티에닐기를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 및 디(C1-C6알킬)아미노기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 C3-C8시클로알킬기는 상기 R1에서의 C3-C8시클로알킬기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「C3-C8시클로알킬옥시기」는 상기 C3-C8시클로알킬기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기」는 동일하거나 상이한 2 개의 상기 C1-C6알킬기로 치환된 술파모일기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 예컨대 N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N-에틸-N-메틸술파모일기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기」는 상기 C2-C7알콕시카르보닐기와 아미노기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 예컨대 (메톡시카르보닐)아미노기, (에톡시카르보닐)아미노기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「C1-C6(알킬술포닐)아미노기」는 상기 C1-C6알킬술포닐기와 아미노기로 이루어지는 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 (메틸술포닐)아미노기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기」는 동일하거나 상이한 2 개의 상기 C1-C6알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 비스(메틸술포닐)아미노기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기로서는 할로겐원자, 메르캅토기, 니트로기, 티오시아나토기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페닐기, 페닐술포닐기, C2-C7알카노일아미노기, 아미노기 등을 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
이와 같은 R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기는 임의의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 또는 디(C1-C6알킬)아미노기로 추가로 치환되어 있어도 된다.
R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 및 디(C1-C6알킬)아미노기는 상기 R1에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기에 관하여 정의된 것과 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체는 그 치료유효량을 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 의약조성물로 함으로써, 본 발명의 케모카인의 표적세포상의 수용체에 대한 결합을 저해하는 의약 또는 케모카인의 표적세포상에 대한 결합을 저해하는 작용을 갖는 의약, 또한 케모카인 혹은 케모카인 리셉터가 관여하는 것으로 생각되는 질환의 치료약 또는 예방약으로 할 수 있다. 즉 상기 화학식 I 로 표시되는 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용되는 산부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체는 경구적으로 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피 또는 직장내 등 비경구적으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 제형으로서는 예컨대 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 하기 위해서는 예컨대 젖당, 전분, 결정셀룰로오스 등과 같은 부형제 ; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제 ; 아르긴산 나트륨, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨 등과 같은 붕괴제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 성형할 수 있다.
환제, 산제, 과립제도 동일하게 상기의 부형제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 성형할 수 있다. 액제, 현탁제는 예컨대 트리카플릴린, 트리아세틴 등과 같은 글리세린에스테르류, 에탄올 등과 같은 알코올류 등을 사용하여 통상적인 방법으로 성형된다. 캡슐제는 과립제, 산제 또는 액제 등을 젤라틴 등과 같은 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
피하, 근육내, 정맥내투여의 제형으로서는 수성 또는 비수성 용액제 등의 형태로 있는 주사제가 있다. 수성 용액제는 예컨대 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용액제는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 올레인산에틸 등이 사용되고, 이들에 필요에 따라 방부제, 안정제 등이 첨가된다. 주사제는 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제 배합의 처치를 적당히 실행함으로써 무균화된다.
경피투여의 제형으로서는 예컨대 연고제, 크림제 등을 들 수 있고, 연고제는 피마자유, 올리브유 등과 같은 유지류 또는 바셀린 등을 사용하고, 크림제는 지방유 또는 디에틸렌글리콜이나 솔비탄모노지방산에스테르 등과 같은 유화제를 사용하여 통상적인 방법으로 성형된다.
직장내 투여를 위해서는 젤라틴 소프트 캡슐 등의 통상적인 좌제가 이용된다.
본 발명에서 사용되는 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체의 투여량은 질환의 종류, 투여경로, 환자의 연령과 성별 및 질환의 정도 등에 따라 다르지만 통상적으로 성인 1 인당 1-500 ㎎/일이다.
상기 화학식 I 의 고리형 아민유도체의 바람직한 구체예로서 이하의 표 1.1-1.206 에 표시되는 각 치환기를 함유하는 화합물을 들 수 있다.
표 1.1-1.206 에서 「표」 은 「표」를 의미하고, 「화합물 번호」는 「화합물 번호」를 의미하고, 「키랄성(chirality)」은 「절대배치」, 즉 고리형 아민의 고리상의 부제탄소의 절대배치를 의미한다. 「R」은 고리형 아민의 고리상의 부제탄소원자가 R 의 절대배치를 갖는 것, 「S」는 부제탄소원자가 S 의 절대배치를 갖는 것, 「-」는 라세미체이거나 그 화합물이 고리형 아민상에서 부제탄소원자를 갖지 않는 것을 의미한다.
[표 1.1]
[표 1.2]
[표 1.3]
[표 1.4]
[표 1.5]
[표 1.6]
[표 1.7]
[표 1.8]
[표 1.9]
[표 1.10]
[표 1.11]
[표 1.12]
[표 1.13]
[표 1.14]
[표 1.15]
[표 1.16]
[표 1.17]
[표 1.18]
[표 1.19]
[표 1.20]
[표 1.21]
[표 1.22]
[표 1.23]
[표 1.24]
[표 1.25]
[표 1.26]
[표 1.27]
[표 1.28]
[표 1.29]
[표 1.30]
[표 1.31]
[표 1.32]
[표 1.33]
[표 1.34]
[표 1.35]
[표 1.36]
[표 1.37]
[표 1.38]
[표 1.39]
[표 1.40]
[표 1.41]
[표 1.42]
[표 1.43]
[표 1.44]
[표 1.45]
[표 1.46]
[표 1.47]
[표 1.48]
[표 1.49]
[표 1.50]
[표 1.51]
[표 1.52]
[표 1.53]
[표 1.54]
[표 1.55]
[표 1.56]
[표 1.57]
[표 1.58]
[표 1.59]
[표 1.60]
[표 1.61]
[표 1.62]
[표 1.63]
[표 1.64]
[표 1.65]
[표 1.66]
[표 1.67]
[표 1.68]
[표 1.69]
[표 1.70]
[표 1.71]
[표 1.72]
[표 1.73]
[표 1.74]
[표 1.75]
[표 1.76]
[표 1.77]
[표 1.78]
[표 1.79]
[표 1.80]
[표 1.81]
[표 1.82]
[표 1.83]
[표 1.84]
[표 1.85]
[표 1.86]
[표 1.87]
[표 1.88]
[표 1.89]
[표 1.90]
[표 1.91]
[표 1.92]
[표 1.93]
[표 1.94]
[표 1.95]
[표 1.96]
[표 1.97]
[표 1.98]
[표 1.99]
[표 1.100]
[표 1.101]
[표 1.102]
[표 1.103]
[표 1.104]
[표 1.105]
[표 1.106]
[표 1.107]
[표 1.108]
[표 1.109]
[표 1.110]
[표 1.111]
[표 1.112]
[표 1.113]
[표 1.114]
[표 1.115]
[표 1.116]
[표 1.117]
[표 1.118]
[표 1.119]
[표 1.120]
[표 1.121]
[표 1.122]
[표 1.123]
[표 1.124]
[표 1.125]
[표 1.126]
[표 1.127]
[표 1.128]
[표 1.129]
[표 1.130]
[표 1.131]
[표 1.132]
[표 1.133]
[표 1.134]
[표 1.135]
[표 1.136]
[표 1.137]
[표 1.138]
[표 1.139]
[표 1.140]
[표 1.141]
[표 1.142]
[표 1.143]
[표 1.144]
[표 1.145]
[표 1.146]
[표 1.147]
[표 1.148]
[표 1.149]
[표 1.150]
[표 1.151]
[표 1.152]
[표 1.153]
[표 1.154]
[표 1.155]
[표 1.156]
[표 1.157]
[표 1.158]
[표 1.159]
[표 1.160]
[표 1.161]
[표 1.162]
[표 1.163]
[표 1.164]
[표 1.165]
[표 1.166]
[표 1.167]
[표 1.168]
[표 1.169]
[표 1.170]
[표 1.171]
[표 1.172]
[표 1.173]
[표 1.174]
[표 1.175]
[표 1.176]
[표 1.177]
[표 1.178]
[표 1.179]
[표 1.180]
[표 1.181]
[표 1.182]
[표 1.183]
[표 1.184]
[표 1.185]
[표 1.186]
[표 1.187]
[표 1.188]
[표 1.189]
[표 1.190]
[표 1.191]
[표 1.192]
[표 1.193]
[표 1.194]
[표 1.195]
[표 1.196]
[표 1.197]
[표 1.198]
[표 1.199]
[표 1.200]
[표 1.201]
[표 1.202]
[표 1.203]
[표 1.204]
[표 1.205]
[표 1.206]
본 발명에서는 고리형 아민화합물의 산 부가체도 사용될 수 있다. 이러한 산으로서 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등과 같은 광산; 말레산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄술폰산, 트리플루오르아세트산, 포름산 등과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서는 예컨대 요오드화1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[[N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리시딜]아미노메틸]피페리디늄과 같은 고리형 아민화합물의 C1-C6알킬 부가체도 사용될 수 있다. 여기에서, 알킬기로는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸을 바람직한 구체예로서 들 수 있으나, 특히 바람직한 예로는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 또한, 암모늄 양이온의 대 음이온의 바람직한 구체예로서는 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 등과 같은 할로겐화물 음이온을 들 수 있다.
본 발명에서는 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 라세미체 및 가능한 모든 광학 활성체도 사용할 수 있다.
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 WO9925686 에 기재된 하기에 나타낸 어느 일반적인 제조법을 이용함으로써 합성할 수 있다.
(제조법 1)
하기 화학식 II
[식 중, R1, R2, R3, j, k, m 및 n 은 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하다] 로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 III
[식 중, R4, R5, R6, G, p 및 q 는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하다] 로 표시되는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체인 0.1-10당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에 반응시키는 제조방법.
상기 화학식 III 으로 표시되는 카르복실산의 반응성 유도체란 예컨대 산 할로겐화물, 산 무수물, 혼합산 무수물 등과 같은 합성유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 반응성이 높은 카르복실산 유도체를 의미한다.
이러한 반응은 적당량의 몰레큘러시브 등과 같은 탈수제; 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI 또는 WSC), 카르보닐디이미다졸(CDI), N-히드록시숙신이미드(HOSu), N-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디놀)포스포늄=헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=테트라플루오로보레이트(TNTU), O-(N-숙시니미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=테트라플루오로보레이트(TSTU), 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄=헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 등과 같은 결합제; 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민류, (피페리디노메틸)폴리스티렌, (모르폴리노메틸)폴리스티렌, (디메틸아미노메틸)폴리스티렌, 폴리(4-비닐피리딘) 등과 같은 고분자 지지염기 등의 염기를 적절하게 사용함으로써 더 원활하게 진행시킬 수 있다.
(제조법 2)
하기 화학식 IV
[식 중, R1, R2및 j 는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하고, X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다] 로 표시되는 알킬화 시약 1당량과 하기 화학식 V
[식 중, R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p 및 q 는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하다] 로 표시되는 화합물 0.1-10당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에 반응시키는 제조방법.
이러한 반응은 상기 제조법 1 과 동일한 염기를 적절하게 사용함으로써 더 원활하게 진행시킬 수 있다. 또한, 본 제조방법에서 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등과 같은 요오드화물을 공존시킴으로써 반응을 촉진할 수 있는 경우가 있다.
상기 화학식Ⅳ 에서 X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. 이러한 할로겐원자로서는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 바람직하게 들 수 있다. 알킬술포닐옥시기의 바람직한 구체예로는 메틸술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 아릴술포닐옥시기의 바람직한 구체예로는 토실옥시기를 들 수 있다.
(제조법 3)
하기 화학식 VI
[식 중, R1및 R2는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하고, j 는 1 또는 2 를 나타낸다]
또는 하기 화학식 VII
R1-CHO (VII)
[식 중, R1은 상기 화학식 I 의 R1의 정의와 동일하고, j 는 0 을 나타내는 경우에 상당한다] 로 표시되는 알데히드 1당량과 상기 화학식Ⅴ 로 표시되는 화합물 0.1-10당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에 반응시키는 제조방법.
이러한 반응은 일반적으로 환원적 아미노화 반응이라 하며, 환원조건으로는 팔라듐, 백금, 니켈, 로듐 등의 금속을 포함한 촉매를 사용하는 촉매수소 첨가반응, 수소화 리튬알루미늄, 수소화 붕소나트륨, 시아노수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시수소화 나트륨 등과 같은 복합수소화물 및 보란을 사용하는 수소화반응 또는 전해환원반응 등을 사용할 수 있다.
(제조법 4)
하기 화학식 VIII
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, j, k, m, n, p 및 q 는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하다] 로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 IX
HO-A- R6(IX)
[식 중, R6은 상기 화학식 I 의 R6의 정의와 동일하고, A 는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다] 로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산 혹은 이들 반응성 유도체 0.1-10당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에 반응시키는 제조방법.
상기 화학식Ⅸ 로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산의 반응성 유도체란 에컨대 산 할로겐화물, 산 무수물, 혼합산 무수물 등과 같은 합성유기화학 분야에서 일반적으로 사용되는 반응성이 높은 카르복실산 또는 술폰산 유도체를 의미한다. 이러한 반응은 상기 제조법 1 과 동일한 탈수제, 축합제 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 더 원활하게 진행시킬 수 있다.
(제조법 5)
상기 화학식 VIII 로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 X
Z=C=N-R6(X)
[식 중, R6은 상기 화학식 I 의 R6의 정의와 동일하고, Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다] 로 표시되는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 0.1-10당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에 반응시키는 제조방법.
(제조법 6)
하기 화학식 XI
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p 및 q 는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하고, A 는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 XII
R6-NH2(XII)
[식 중, R6은 상기 화학식 I 의 R6의 정의와 동일하다] 로 표시되는 아민 0.1-10당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에 반응시키는 제조방법.
이러한 반응은 상기 제조법 1 과 동일한 탈수제, 축합제 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 더 원활하게 진행시킬 수 있다
상기 제조법 1-6 에서 각 반응에 사용되는 기질이 일반적으로 유기합성화학의 각 반응조건에서 반응하거나 또는 반응에 악영향을 미칠 것으로 보이는 치환제를 갖는 경우에는, 그 관능기를 이미 알려진 적당한 보호기로 보호하여 반응에 사용한 후, 종래에 알려진 방법을 이용하여 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 예컨대 알킬화 반응, 아실화 반응, 환원 반응 등과 같은 일반적으로 유기합성화학에서 사용되는 이미 알려진 반응을 이용하고 상기 제조법 6 으로 제조되는 화합물의 (단수 또는 복수의) 치환기를 더욱 변환시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 각 제조법에서 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테르라히드로푸란 등과 같은 에테르류, 아세트산에틸 등과 같은 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 비프로톤성 극성용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등과 같은 알콜류 등이 반응에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
어떠한 제조 방법에서도 반응온도는 -78℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 범위이다. 반응종료 후 통상적인 단리, 정제조작, 즉 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정, 크로마토그래피 등을 실행함으로써 목적하는 상기 화학식 I 로 표시되는 고리형 아민 화합물을 단리할 수 있다. 또한, 이들은 통상적인 방법으로 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 C1-C6알킬 부가체로 변환시킬 수 있다.
발명의 개시
MIP-1α및/또는 MCP-1 등의 케모카인의 표적세포상의 수용체에 대한 결합을 저해하는 활성을 갖는 저분자 화합물을 이용하여 MIP-1α및/또는 MCP-1 등의 케모카인이 표적세포상의 수용체에 결합하는 것이 병인의 하나인 질환의 치료법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명자들은 예의연구를 거듭한 결과, 아릴알킬기를 갖는 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용될 수 있는 C1-C6알킬 부가체 또는 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가체가 MIP-1α및/또는 MCP-1 등의 케모카인의 표적세포에 대한 결합을 저해하는 활성을 갖는 것을 발견하고, 또한 이들의 화합물이 MIP-1α및/또는 MCP-1 등의 케모카인이 관여하는 것으로 생각되는 질환의 치료약 또는 예방약으로 될 수 있는 것을 알아내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체를 유효성분으로 하는 케모카인 또는 케모카인 리셉터가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약이다:
[식중, R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기를 나타낸다. 이와 같은 R1에서의 페닐기 또는 방향족 복소고리기는 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R1의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식:-NH(C=O)O-로 표시되는 2 가기, 식:-NH(C=S)O-로 표시되는 2 가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 또는 디(C1-C6알킬)아미노기로 치환되어 있어도 되고, 이들의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 추가로 치환되어 있어도 된다.
R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 페닐기를 나타낸다. 이와 같은 R2의 C1-C6알킬기 또는 페닐기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 치환되어 있어도 된다. 단, j=0 일 때에는 R2는 히드록시기가 아니다.
j 는 0-2 의 정수를 나타낸다.
k 는 0-2 의 정수를 나타낸다.
m 은 2-4 의 정수를 나타낸다.
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
R3는 수소원자 또는 (각각 동일하거나 상이한 임의의 개수의 할로겐원자,히드록시기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2 개의 페닐기) 으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
R4및 R5는 동일하거나 상이하게 수소원자, 히드록시기, 페닐기 또는 C1-C6알킬기를 나타낸다. 이와 같은 R4및 R5에서의 C1-C6알킬기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, (임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기 또는 그 벤젠고리와의 축합에 의해 형성되는 축합고리) 으로 치환되어 있어도 되고 또는 R4및 R5는 모두 일체가 되어 3-6 원 고리형 탄화수소를 형성해도 된다.
p 는 0 또는 1 을 나타낸다.
q 는 0 또는 1 을 나타낸다.
G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-로 표시되는 기를 나타낸다. 여기에서, R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나 또는 R7은 R5와 일체가 되어 C2-C5알킬렌기를 형성해도 된다.
R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C6시클로알케닐기, 벤질기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기를 나타낸다. 이와 같은 R6에서의 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소고리기는 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C6시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기로 치환되어 있어도 되고, 이들의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기는 임의의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 또는 디(C1-C6알킬)아미노기로 추가로 치환되어 있어도 된다].
여기에 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 MIP-1α 및/또는 MCP-1 등의 케모카인의 표적세포에 대한 결합을 저해하는 활성 그리고 MIP-1α 및/또는 MCP-1 등의 케모카인의 표적세포에 대한 생리적 작용을 저해하는 활성을 갖는다.
본 발명을 이하 구체적으로 실시예에 따라 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 기재된 화합물에 한정되지 않는다. 이하의 실시예에서 각 화합물에 붙여진 화합물 번호 (Compd. No.) 는 표 1.1-1.206 에서 바람직한 구체예로 든 화합물에 붙여진 화합물 번호 (Compd. No.) 와 대응한다.
[참고예 1]3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ2염산염의 합성
4-클로로벤질클로리드 (4.15g, 25.8mmol) 와iPr2NEt (6.67g, 51.6mmol) 를 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피롤리딘 (4.81g, 25.8mmol) 의 DMF 용액 (50mL) 에 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 15시간 교반하고 용매를 감압하에 제거한다. 재결정 (아세토니트릴, 50mL) 으로 목적하는 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.43g, 80%) 을 황백색 고체로 얻는다.
; 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 311.0 (M++H, C16H24ClN2O2)
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.38g, 20.5mmol) 의 메탄올 (80mL) 용액에 1M HCl-Et2O (100mL) 를 첨가하여 25℃ 에서 15시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻고, 재결정 (메탄올/아세토니트릴 = 1:2, 130mL) 으로 정제함으로써 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ2염산염 (4.939g, 85%) 을 백색 분말로 얻는다.
; 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (＞99%). ESI/MS m/e 211.0 (M++H, C11H16ClN2)
광학활성 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ2염산염과 (S)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ2염산염을 각각 대응하는 원료를 사용하여 상기 방법에 따라 합성한다. 생성물은 상기 라세미체와 동일한1H NMR 을 나타낸다.
[실시예 1]3-(N-벤조일글리실)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1) 의 합성
N-벤조일글리신 (9.3㎎, 0.055mmol), 3-에틸-1-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드ㆍ염산염 (EDCI) (10.5㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ수화물 (HOBt) (7.4㎎) 을 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ2염산염 (14.2㎎, 0.050mmol) 과 트리에틸아민 (15.2㎎) 의 클로로포름 (2.5mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 25℃ 에서 16시간 교반하고 2M NaOH 수용액 (2mL ×2) 과 식염수로 세정한다.PTFE 막 필터로 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여 3-(N-벤조일글리실)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1) 을 황백색 유상체로 얻는다 (17.7㎎, 95%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (95%). ESI/MS m/e 372.0 (M++H, C20H22ClN3O2)
[실시예 2-32]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 2 에 정리한다.
[표 2]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[참고예 2](R)-3-[(N-tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 합성
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ2염산염 (4.54g, 16.0mmol), 2M NaOH 용액 (80mL) 및 아세트산에틸 (80mL) 의 혼합물을 교반하여 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸 (80mL ×2) 로 추출한다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킴으로써 유리된 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.35g, 99%) 을 얻는다.
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.35g, 16mmol) 의 디클로로메탄 (80mL) 용액에 트리에틸아민 (2.5mL, 17.6mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신 (2.79g, 16.0mmol), EDCI (3.07g, 16.0mmol) 및 HOBt (12.16g, 16mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 16시간 교반한 후, 2M NaOH 용액 (80mL) 을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출한다 (100mL ×3). 유기층을 합하여 물 (100mL ×2) 과 식염수 (100mL) 로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸) 으로 목적하는 (R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (5.40g, 92%) 을 얻는다.
[참고예 3](R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘의 합성
(R)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (5.39g, 14.7mmol) 의 메탄올 (60mL) 용액에 4M HCl 디옥산 (38mL) 용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 2M NaOH 용액 (80mL) 을 첨가한다. 혼합액을 디클로로메탄 (80mL ×3) 으로 추출하고, 추출액을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/에탄올/트리에틸아민 = 90:5:5) 로 (R)-3-(글리실아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.374g, 86%) 을 얻는다.
그 밖의 3-아실아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘류도 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 참고예 2 및 3 의 방법에 따라 합성된다.
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 : 3.45g, 79% (2 공정)
(R)-3-(β-알라닐아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 3.79g, 85% (2 공정)
(S)-3-(β-알라닐아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 3.72g, 86% (2 공정)
(R)-3-[((S)-알라닐아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 368㎎, 65% (2 공정)
(R)-3-[((R)-알라닐아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 425㎎, 75% (2 공정)
(R)-3-[(2S)-2-아미노-3-티에닐프로파노일]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 566㎎, 78% (2 공정)
(R)-3-[(2R)-2-아미노-3-티에닐프로파노일]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 5.85㎎, 81% (2 공정)
(R)-3-(2-아미노-2-메틸프로파노일)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 404㎎, 66% (2 공정)
(R)-3-[(2S)-2-아미노-4-(메틸술포닐)부타노일]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 : 535㎎, 72% (2 공정)
추가로 (R)-3-(글리실아미노)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘, (R)-1-(4-브로모벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘, (R)-1-(2,4-디메틸벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 및 (R)-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸)-3-(글리실아미노)피롤리딘도 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 참고예 1, 2 및 3 의 방법에 따라 합성된다.
(R)-3-(글리실아미노)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘 : 4.65g, 수율 62% (3-[(tert -부톡시카르보닐)아미노]피롤리딘으로부터의 수율)
(R)-1-(4-브로모벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 : 2.55g, 수율 68% ((R)-3-아미노-1-(4-브로모벤질)피롤리딘으로부터의 수율);
(R)-1-(2,4-디메틸벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 : 1.56g, 수율 58% (3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피롤리딘으로부터의 수율);
(R)-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸)-3-(글리실아미노)피롤리딘 : 3.14g, 수율 45% (3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노)]피롤리딘으로부터의 수율)
[실시예 33](S)-3-[N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 5) 의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 (0.060mmol) 의 클로로포름용액 (0.4mL) 을 (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050mmol) 과 트리에틸아민 (0.070mmol) 의 클로로포름 (1.0mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 후, (아미노메틸)폴리스티렌수지 (1.04mmol/g, 50㎎, 50mmol) 를 첨가하여 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄 (0.5mL) 으로 세정한다. 여과액과 세정액을 합하여 디클로로메탄 (4mL) 을 첨가하여 용액을 2M NaOH 수용액 (0.5mL) 으로 세정하고 농축시킴으로써 (S)-3[N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 5) 을 얻는다 (14.4㎎, 57%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 508.0 (M++H, C22H20ClF6N3O2)
[실시예 34-239]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 33 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 3 에 정리한다.
[표 3a
[표 3b]
[표 3c]
[표 3d]
[표 3e]
[표 3f]
[실시예 240](R)-3-[N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸)피롤리딘 (화합물 번호 1191) 의 합성
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 (0.058mmol) 의 디클로로메탄용액 (1mL) 을 (R)-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050mmol) 및 피페리디노메틸폴리스티렌 (58㎎) 의 클로로포름 (0.2mL) 과 디클로로메탄 (0.75mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 메탄올 (1.0mL) 을 첨가하여 실온에서 10시간 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (16mmol) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (6mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (R)-3-[N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸)피롤리딘 (화합물 번호 1191) (19.5㎎, 88%) 을 얻는다. 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 443.2 (M++H, C20H22F4N4O3)
[실시예 241-265]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 240 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 4 에 정리한다.
[표 4]
[실시예 266](R)-1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(4-디메틸아미노벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 952) 의 합성
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (13.8㎎, 0.052mmol) 의 클로로포름 (2mL) 용액에 트리에틸아민 (0.021mL, 0.15mmol), 4-(디메틸아미노)벤조산 (10㎎, 0.061mmol), EDCI (10.2㎎, 0.053mmol) 및 HOBt (7.5㎎, 0.055mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 용액을 2M NaOH 수용액 (2mL ×2) 과 식염수 (2mL) 로 세정하고, 디클로로메탄 (3mL) 을 사용하여PTFE 막으로 여과, 건조시킨다. 농축에 의해 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(4-디메틸아미노벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 952) 을 얻는다 (24.9㎎). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (91%). ESI/MS m/e 415.0 (M++H, C22H27ClN4O2)
[실시예 267-347]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 266 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 고상 추출 (VarianTMSCX 칼럼) 또는 크로마토그래피 (HPLC-C18) 로 정제하여 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 5 에 정리한다.
[표 5a]
[표 5b]
[표 5c]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 348](R)-1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 1084) 의 합성
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050mmol) 의 클로로포름 (2mL) 용액에 2-아미노-5-클로로벤조산 (0.060mL) 과 디이소프로필카르보디이미드 (0.060mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 이 용액을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[N-[2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 1084) 을 얻는다 (12.7㎎, 60%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (87%). ESI/MS m/e 421.0 (M++H, C20H22Cl2N4O2)
[실시예 349-361]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여실시예 348 의 방법에 따라 합성한다. 원료인 아민이 잔존하는 경우에는 이소시아나트메틸화 폴리스티렌 (50㎎) 의 클로로포름 (1mL) 용액을 첨가하여 실온에서 반응시키고, 여과, 농축시킴으로써 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 6 에 정리한다.
[표 6]
[실시예 362](R)-1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 1098) 의 합성
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050mmol) 의 클로로포름 (1.35mL) 과 tert-부탄올 (0.15mL) 의 용액에 3-브로모-4-메틸벤조산 (0.060mL), 디이소프로필카르보디이미드 (0.060mmol) 및 HOBt (0.060mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 이 혼합액을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올/클로로포름 = 1:1 (12mL) 과 메탄올 (12mL) 로 세정한다. 생성물을2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 1098) (11.6㎎, 50%) 을 얻는다. 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (94%). ESI/MS m/e 466.0 (M++H, C21H23BrClN3O2)
[실시예 363-572]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 362 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 7 에 정리한다.
하기 세 화합물은 각각 화합물 번호 1415, 1416 및 1417 의 부생성물로 얻을 수 있다.
화합물 번호 1419 : 7.9㎎, 수율 38%, ESI/MS m/e 419.0 (C20H23ClN4O2S)
화합물 번호 1420 : 7.1㎎, 수율 36%, ESI/MS m/e 399.2 (C23H26N4O2S)
화합물 번호 1421 : 7.4㎎, 수율 37%, ESI/MS m/e 404.2 (C19H25N5O3S)
[표 7a]
[표 7b]
[표 7c]
[표 7d]
[표 7e]
[표 7f]
예컨대, 화합물 번호 1583 은 하기 NMR 을 나타낸다.
[참고예 4](S)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘의 합성
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘 (2.93g, 6.66mmol) 과 Pd(OH)2의 5% 포름산/메탄올 (70mL) 현탁액을 60℃ 에서 3시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 세라이트 여과로 제거하고 여과액을 농축시킨다. 이 잔류물에 2M NaOH 용액 (100mL) 을 첨가하여 아세트산에틸 (100mL ×3) 로 추출한다. 추출물을 합하여 식염수로 세정하고 무수황산나트륨 상에서 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/메탄올/트리에틸아민 = 85:10:5-60:30:5) 로 정제함으로써 (S)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘 (1.70g, 81%) 을 유상물로 얻는다.
또, (R)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘을 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 상기 방법에 따라 합성한다. 1.49g, 68%; 생성물은 (S)-이성체의 것과 동일한1H NMR 과 ESI/MS 를 나타낸다.
또한, (R)-3-[N-[2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘을 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 상기 방법에 따라 합성한다. 316㎎, 93%; ESI/MS m/e 331.2 (M++H, C14H17F3N4O2)
그리고, (R)-3-[N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]글리실]아미노피롤리딘을 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 상기 방법에 따라 합성한다. 정량적 수율;
[실시예 573](R)-3-[[N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 합성
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (5.0g, 18.7mmol) 의 디시클로메탄 (100mL) 용액에 트리에틸아민 (2.9mL, 20.5mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (6.27g, 20.5mmol), EDCI (3.0g, 20.5mmol) 및 HOBt (2.8g, 20.5mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 반응 혼합물에 2M NaOH 수용액 (80mL) 을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 헥산/아세트산에틸 = 1:1-1:4) 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (9.41g, 91%) 을 백색 비정질형 고체로 얻는다. ESI/MS m/e 555.2 (M++H, C26H30ClF3N4O4)
[참고예 5](R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘의 합성
(R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.3g, 11.4mmo1), Pd(OH)2(1.68g), 포름산 (3.7mL) 및 메탄올 (80mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 팔라듐 촉매를 세라이트 여과로 제거하고 여과액을 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 5:1-4:1) 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (4.42g,90%) 을 백색 고체로 얻는다.
[실시예 574](S)-1-벤질-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘 (화합물 번호 239) 의 합성
(S)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘 (0.06mmo1) 의 아세토니트릴 (1.1mL) 용액과 (피페리디노메딜)폴리스티렌 (2.6-2.8mmo1/g, 30 mg) 을 브롬화벤질 (0.050mmol) 의 아세토니트릴 (0.4mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 45℃ 에서 5시간 교반한다. 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (1.0mL) 에 용해시키고, 페닐이소시아네이트 (0.008mL, O.05mmol) 를 첨가한다. 혼합액을 실온에서 1시간 교반하고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (6mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (S)-1-벤질-3-[N-3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘 (화합물 번호 239) 을 얻는다 (9.0㎎, 44%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 406.0 (M+H,C21H22F3N3O2)
[실시예 575](R)-1-(4-부틸벤질)-3-[[N-3-(트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 1648) 의 합성
(R)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실]아미노피롤리딘(0.050nmo1), 4-부틸벤즈알데히드 (0.18mmo1), NaBH3CN (0.23mmo1) 및 메탄올 (1.85mL) 의 혼합물에 아세트산 (0.060mL) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60℃ 에서 12시간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3 의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (R)-1-(4-부틸벤질)-3-[N-[3-(트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 1648) 을 얻는다 (20.6mg,89%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (91%). ESI/MS m/e 462.2 (M++H, C25H30F3N3O2)
[실시예 576-738]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 574 또는 575 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 또는크로마토그래피 (HPLC-C18) 를 사용하여 정제함으로써 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 8 에 정리한다.
[표 8a]
[표 8b]
[표 8c]
[표 8d]
[표 8e]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 739-748]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 575 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제함으로써 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 9 에 정리한다.
[표 9]
[실시예 749](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노]-1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1896) 의 합성
(R)-3-[N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시)벤조일]글리실]아미노피롤리딘 (0.050mmol), 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(0.060mmol), NaBH3CN (0.15mmol) 및 메탄올 (1.3mL) 의 혼합물에 아세트산(0.050mmol) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60℃ 에서 8시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (10mL) 용액으로 용출하고 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물에 4M HC1 의 1,4-디옥산용액을 첨가하여 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축시킨 후, 분취 TLC 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노]-1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1896) 을 얻는다 (9.1mg, 38%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (93%). ES/MS m/e 483(M++H, C22H25F3N4O5)
[실시예 750-757]
본 발명에서 사용되는 화합물울 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 749 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 10 에 정리한다.
[표 10]
[실시예 758](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노]-1-(4-비닐벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1701) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (0.050mmol), 4-비닐벤질클로리드(9.9mg, 0.065mL), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60㎎), 아세토니트릴 (1.0mL) 및 클로로포름 (0.03mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 12시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노]-1-(4-비닐벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1701) 을 얻는다 (19.6㎎, 88%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (92%). ESI/MS m/e 547.2 (M++H, C23H25ClF3N4O2)
[실시예 759-762]
본 발명에서 사용되는 화합물울 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 758 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제함으로써 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 11 에 정리한다.
[표 11]
[실시예 763](R)-3-[[N-(2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조일)글리실]아미노]-1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1905) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (0.050mmol), 2,4-디클로로벤질클로리드 (0.066mL), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60㎎), 아세토니트릴 (0.8mL) 및 클로로포름 (0.5mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 12시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 50% 클로로포름/메탄올 (1OmL) 과 메탄올 (1OmL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물에 4M HC1 의 1,4디옥산 (2mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축시킨 후, 분취 TLC 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조일)글리실]아미노]-1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1905) 을 얻는다 (17.6㎎, 70%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (93%). ESI/MS m/e 505 (M++H, C21H21C12F3N4O3)
[실시예 764-770]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 763 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 12
에 정리한다.
[표 12]
[실시예 771](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1921) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (0.050mmo1), 4-클로로-2-니트로벤질클로리드 (0.050mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60㎎), 아세토니트릴 (1.0mL) 및 클로로포름 (0.7mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 50% 클로로포름/메탄올 (1OmL) 과 메탄올 (1OmL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액을 사용하여 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물에 에탄올(3mL) 과 10% 팔라듐 탄소를 첨가하여 이 용액을 수소분위기하에 실온에서 1.5시간 교반한다. 여과, 농축시킨 후, 분취 TLC 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피롤딘 (화합물 번호 1921) 을 얻는다 (2.2mg,6%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (81%). ESI/MS m/e 486.2 (M++H, C21H23ClF3N5O3)
[실시예 772](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 2120) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (0.050mmol), 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (0.015mmo1), 메탄올 (1.5mL) 및 아세트산 (0.016mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.25mmol) 의 메탄올 (0.50mL) 용액을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (0.25mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 5시간 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL × 2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3 의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸 (0.5mL) 에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 (6mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 2120) 을 얻는다 (16.0㎎, 31%). 순도를 RPLC/NIS 로 구한다 (99%). ESI/MS 517.O (M++H, C21H21BrF4N4O2)
[실시예 773-793]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 772 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 13 에 정리한다.
[표 13]
[실시예 794](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸멘조일)글리실]아미노]-1- (2,4-디메톡시피리미딘-5-일메틸)피롤리딘 (화합물 번호 2175) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (17.2㎎, O.04mmol) 을 THF (1mL) 에 용해시키고 2,4-디메톡시-5-피리미딘카르복사알데히드 (6.7mg, 0.04mmol) 을 첨가하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (12.7㎎, 0.06mmo1) 과 빙아세트산 (2.4mg, 0.04mmo1) 을 첨가한다. 이 혼합물을 50℃ 에서 24시간 교반한 후 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 (1mL) 에 용해시키고 1M NaOH 수용액 (1mL) 으로 세정한다. 유기층을 회수하여 농축시킨 후, 25% 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 (lmL) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후 농축시킨다. 잔류물을 HPLC 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일메틸)피롤리딘 (화합물 번호 2175) 을 얻는다 (18.6mg,78%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 483 (M++H, C21H25F3N6O4)
[실시예 795-803]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 794 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 14 에 정리한다.
[표 14]
[실시예 804](R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2127) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4,5-메 틸렌디옥시-2-니트로벤질)피롤리딘 (30.5mg), 10% Pd 카본 (6mg) 및 메탄올 (3mL) 의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 10시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 세라이트로 여과하고 여과액을 농축시킨다. 고상 추출 (Bond ElutTMSI, 20% 메탄올/아세트산에틸) 로 정제함으로써 (R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2127) 을 얻는다 (21.9㎎, 76%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (95%). ESI/MS m/e 48O.1 (M++H, C22H24F3N5O4)
[실시예 805-806]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 804 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 15 에 정리한다.
[표 15]
[실시예 807](R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2132) 의 합성
(R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘 (32.6mg), 10% 팔라듐 탄소 (8mg), 아세트산에틸 (2.7mL) 및 메탄올 (0.3mL) 의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 15시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 농축시킨다. 고상 추출 (Bond ElutTMSI,20% 메탄올/아세트산에틸) 로 정제함으로써 (R)-1-(3-아미노-4-클로로멘질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2132) 을 얻는다 (10.5㎎, 34%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (84%). ESI/MS m/e 470.2 (M+H, C21H23F3N5O2)
[실시예 808](R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘의 합성
(R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (0.150mmol), 4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤즈알데히드 (0.45 mmol), 메탄올 (4.5mL) 및 아세트산 (0.048mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.75mmol) 의 메탄올 (1.50mL) 용액을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤질)피롤리딘을 얻는다.
얻은 (R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤질)피롤리딘 (0.150mmol), 10% Pd 카본 (22㎎) 및 메탄올 (4.5mL) 의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 하룻밤 교반한다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 농축시킴으로써 (R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘을 얻는다 (87.1㎎, 정량적). 특기해야 할 부생성물은 TLC 에서 검출되지 않는다.
또한,(R)-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘과 (R)-1-(3-아미노-4-메틸벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘을 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 808 의 방법에 따라 합성한다.
(R)-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 : 101㎎, 정량적; 특기해야 할 부생성물은 TLC 에서 검출되지 않는다.
(R)-1-(3-아미노-4-메틸벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 : 97.2㎎, 정량적; 특기해야 할 부생성물은 TLC 에서 검출되지 않는다.
[실시예 809](R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘의 합성
(R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (0.150mmol), 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (0.45mmol), 메탄올 (4.5mL) 및 아세트산 (0.048mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.75mmol) 의 메탄올 (1.50mL) 용액을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘을 얻는다.
얻은 (R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘, 10% Pd 카본 (22㎎), 아세트산에틸 (2.7mL) 및 메탄올 (0.3mL) 의 혼합액을 수소분위기하에 실온에서 15시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 농축시킴으로써 (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘을 얻는다 (89.7㎎, 정량적). 특기해야 할 부생성물은 TLC 에서 검출되지 않는다.
[실시예 810](R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2187) 의 합성
실시예 808 의 방법으로 (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (20㎎) 의 4M HCl 디옥산 (2.0mL) 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 용액을 농축시킨 후 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한 후, 2M NH3의 메탄올용액으로 용출한다. 농축시킨 후 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 4:1) 로 정제함으로써 (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2187) 을 얻는다 (9.6㎎, 59%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (86%). ESI/MS m/e 452.3 (M++H, C21H24F3N5O3)
[실시예 811](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-[4-클로로-3-(디메틸아미노)벤질]피롤리딘 (화합물 번호 2133) 의 합성
(R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (44.9㎎), 메탄올 (0.95mL), 아세트산 (0.05mL) 및 37% HCHO 수용액 (0.15mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (38㎎) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고 농축시킨 후, 잔류물에 2M NaOH 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 합하여 건조, 농축시킨다. 잔류물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 50% 진한 염산/디옥산에 용해시키고 실온에서 1시간 교반한다. 이 반응액을 5M NaOH 수용액으로 pH10 으로 조절하고 아세트산에틸로 추출한다 (2회). 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조, 여과, 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2, 20% 메탄올/아세트산에틸) 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-[4-클로로-3-(디메틸아미노)벤질]피롤리딘 (화합물 번호 2133) 을 얻는다 (10.9㎎, 28%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (95%). ESI/MS m/e 498.3 (M++H, C23H27ClF3N5O2)
[실시예 812-814]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 811 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 16 에 정리한다.
[표 16]
[실시예 815](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피롤리딘 (화합물 번호 2158) 의 합성
(R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (27.3㎎, 0.049mmol), 37% HCHO 용액 (4.0㎎, 0.049mmol), 아세트산 (0.10mL) 및 메탄올 (1.3mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (9.2㎎) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한다 (5mL ×2). 생성물을 2M NH3의 메탄올용액 (8mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킨다.
얻은 잔류물을 메탄올 (1mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산용액 (1.0mL)을 첨가한다. 실온에서 3시간 교반한 후 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (1mL) 에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정하고 (5mL ×2), 2M NH3의 메탄올용액 (8mL) 을 사용하여 용출한다. 농축시킨 후, 분취 TLC (SiO2) 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피롤리딘 (화합물 번호 2158) (4.3㎎, 19%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (71%). ESI/MS m/e 480.0 (M++H, C22H26F3N5O3)
[실시예 816](R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2152) 의 합성
(R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (50.5㎎) 의 피리딘 (1mL) 용액에 무수아세트산 (1mL) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 메탄올을 첨가한다. 농축시킨 후, 1M NaOH 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하며 유기층을 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2) 로 정제함으로써 (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘을 얻는다.
얻은 (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘을 50% 6M 염산의 디옥산 용액에 용해시키고 실온에서 2시간 교반한다. 5M NaOH 용액으로 pH10 으로 하고 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 농축시키고 분취 TLC (SiO2) 로 정제함으로써 (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (화합물 번호 2152) (3.7㎎, 8%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 508.3 (M++H, C24H28F3N5O4)
[실시예 817-819]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 816 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 17 에 정리한다.
[표 17]
[실시예 820](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피롤리딘 (화합물 번호 2189) 의 합성
실시예 808 의 방법에 따라 합성한 (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]피롤리딘 (20㎎) 의 THF (2mL) 용액에 오르토포름산트리에틸 (0.20mL, 3.3당량) 과 피리디늄p-톨루엔술포네이트 (1.2㎎, 0.4당량) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, BondElutTMSi 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 = 4:1 을 사용하여 용출하고 농축시킨다.
얻은 잔류물을 아세트산에틸 (1.5mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 5M NaOH 수용액으로 pH10 으로 조절하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 농축시키고 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 4:1) 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피롤리딘 (화합물 번호 2189) (0.5㎎, 3%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 462.3 (M++H, C22H22F3N5O3)
[실시예 821](R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피롤리딘 (화합물 번호 2183) 의 합성
5-(히드록시메틸)벤조[c]티아디아졸 (8.3㎎, 0.050mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (86㎎) 및 클로로포름 (1mL) 의 혼합물에 메탄술포닐클로리드 (0.0042mL) 를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반한다. 아세토니트릴 (1mL) 과 (R)-3-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤질)글리실]아미노]피롤리딘 (0.060mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 3시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 페닐이소시아네이트 (30㎎) 를 첨가하여 실온까지 1시간 교반하고,VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 과 클로로포름 (5mL) 으로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (3mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킨다.
얻은 물질을 디클로로메탄 (1mL) 에 용해시키고 1M 클로로트리메틸실란과 1M 페놀의 디클로로메탄용액 (1mL) 을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 5시간 교반하고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올과 디클로로메탄으로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킨다.
분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 3:1) 로 정제함으로써 (R)-3-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피롤리딘 (화합물 번호 2183) (11.5㎎, 48%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (86%). ESI/MS m/e 479.2 (M++H, C21H21F3N6O2S)
[참고예 6]4-[[N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일메틸]아미노메틸]-3-메톡시페닐옥시메틸-폴리스티렌의 합성
(R)-1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-3-글리실아미노피롤리딘ㆍ염산염 (4.38 g, 10mmol) 의 DMF (65mL) 용액에 아세트산 (0.3mL), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.92g) 및 4-포르밀-3-(메톡시페닐옥시메틸)-폴리스티렌 (1mmol/g, 200g) 을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 진탕한 후 여과한다. 수지를 메탄올, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정하고 건조시킴으로써 목적물을 얻는다 (2.73g).
[실시예 822-912]3-아미노피롤리딘의 고상 합성법
상당하는 카르복실산 (1.6mmol), HBTU (1.6mmol) 및 DMF (6mL) 의 혼합물에 디이소프로필에틸아미노 (3.6mL) 를 첨가하여 2시간 진탕한다. 4-[[N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일메틸]아미노메틸]-3-메톡시페닐옥시메틸-폴리스티렌 (400㎎, 0.4mmol) 을 첨가하여 1시간 진탕한 후 여과한다. 수지를 DMF 와 디클로로메탄으로 세정하고 건조시킨다.
얻은 수지, 피페리딘 (3.2mL) 및 DMF (12.8mL) 의 혼합물을 10분간 진탕한 후 여과한다. 수지를 DMF 와 디클로로메탄으로 세정하고 건조시킨다.
이 건조된 수지 (0.05mL) 에 NaBH (OAc)3(0.25mmol), 아세트산 (0.025mL) 과 DMF (1mL) 의 혼합물을 첨가한다. 상당하는 알데히드 (2.5mmol) 을 첨가하여 2시간 진탕한 후 여과하고, 메탄올, 10% 디이소프로필에틸아민의 DMF 용액, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정한다. 수지, 물 (0.050mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.95mL) 의 혼합액을 1시간 진탕한 후 여과한다. 수지를 디클로로메탄과 메탄올로 세정한다. 여과액과 세정액을 합하여 농축시킨다. 얻은 조생성물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다.
필요한 경우, 분취 TLC 또는 HPLC 로 정제함으로써 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 18 에 정리한다.
[표 18a]
[표 18b]
[표 18c]
[표 18d]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[참고예 7]2-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 합성
dl-프롤린아미드ㆍ염산염 (2.5g, 21.8mmol) 의 아세토니트릴 (35mL) 용액에 트리에틸아민 (7.45mL) 과 4-클로로벤질클로리드 (3.88g, 24.1mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 70℃ 에서 4시간, 이어서 25℃ 에서 16시간 교반한다. 얻은 혼합물을 디클로로메탄 (20mL) 으로 희석하고 물로 세정한다 (30mL ×3). 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시킨다. 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올-디클로로메탄) 로 2-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘을 얻는다 (5.21g, 81%).
[참고예 8]2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 합성
2-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘을 1M BH3-THF (9.4mL) 에 용해시키고 70℃ 로 가열한다. 16시간과 25시간 후 2회, 다시 1M BH3-THF (0.5당량) 를 첨가한다. 40시간 후 1M 염산을 첨가하여 3시간 환류시키고, 3M 염산 (6mL) 을 첨가하여 반응물을 다시 3시간 가열 교반한다. 25℃ 까지 냉각시키고, 6M NaOH 수용액으로 알칼리성으로 하고 디클로로메탄 (4 ×15mL) 으로 추출한다. 크로마토그래피 (SiO2, PrOH/H2O/NH4OH = 8:1:1) 로 정제함으로써 2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (1.21g, 86%) 을 얻는다.
또한, 광학적 활성의 (S)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘과 (R)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘을 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 상기 방법에 따라 합성한다.
(S)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 :
(R)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘은 (S)-이성체와 동일한1H NMR 을 나타낸다.
[실시예 913]2-[(N-벤조일로이실)아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 344) 의 합성
2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (22.5㎎, 0.10mmol) 과 dl-벤조일로이신 (0.12mL) 의 클로로포름 (1mL) 용액에 EDCI (23㎎), HOBt (16.2㎎) 및 트리에틸아민 (15.2μL) 을 첨가하여 25℃ 에서 16시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 (0.5mL) 으로 희석하고 2M NaOH 수용액 (0.75mL ×2) 으로 세정하고, PTFE 막으로 여과, 건조, 농축시킴으로써 2-[(N-벤조일로이실)아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 344) 을 얻는다 (74㎎, 정량적). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (85%). ESI/MS m/e 442 (M++H, C23H32ClN3O2)
[실시예 914-933]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 913 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 크로마토그래피 (HPLC-C18, 아세토니트릴/H2O, TFA) 로 정제하여 목적물을 TEA 염으로 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 19 에 정리한다. 또한, 화합물 번호 339 와 340 은 각각 하기의1H NMR 을 나타낸다.
[표 19]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 934]
화합물 번호 339: 82% ;
[실시예 935]
화합물 번호 340: 68% ;
[참고예 9]3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 합성
4-카르복시-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (5.05g, 20mmol), EDCI (2.85g, 22mmol), HOBt (2.97g, 22mmol) 및 디클로로메탄 (100mL) 의 혼합물에 0.5M 암모니아의 디옥산 용액 (60mL, 30mmol) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반하고, 2M HCl (3회) 와 2M NaOH 수용액 (100mL ×4) 으로 세정한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축시킴으로써 4-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (1.49g) 을 무색 고체로 얻는다.
4-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (1.49g) 의 THF (15 mL) 용액에 1.0M BH3의 THF 용액 (25 mL) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 물 (30mL) 과 진한 염산 (10 mL) 을 첨가하여 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 1 시간 교반한다. 2M NaOH 수용액 (100 mL) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL ×3) 로 추출한다. 유기층을 합하여 K2CO3로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 15 % 메탄올-5 % 트리에틸아민/디클로로메탄) 로 정제함으로써 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (860㎎, 19%) 을 무색 유상물로 얻는다.
[참고예 10]1-(4-클로로벤질)-3-[(글리실아미노)메틸]피롤리딘의 합성
3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (860㎎, 3.8mmol), 트리에틸아민 (5.7mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신 (704㎎), EDCI (594㎎), HOBt(673㎎) 및 디클로로메탄 (20mL) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 교반한다. 디클로로메탄 (50 mL) 을 첨가하고 용액을 2M NaOH 수용액 (50mL ×2) 으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킴으로써 3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (1.31g, 90%) 을 얻는다.
3-[[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (804㎎, 2.11 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 용액에 4M HCl 의 디옥산 용액 (5mL) 을 첨가한다. 실온에서 3.5 시간 교반한 후, 농축시키고 1M NaOH 수용액 (20mL) 을 첨가한다. 디클로로메탄 (20mL ×3) 으로 추출하고 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조, 농축시킴으로써 1-(4-클로로벤질)-3-[(글리실아미노)메틸]피롤리딘 (599㎎, 100%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 282.2 (M＋＋H, C14H2OClN3O)
[실시예 936]3-[[N-[3-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1463) 의 합성
3-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 (0.058mmol) 의 디클로로메탄 (0.2mL) 용액을 1-(4-클로로벤질)-3-[(글리실아미노)메틸]피롤리딘 (0.050 mmol) 의 클로로포름 (0.2mL) 용액과 피페리디노메틸폴리스티렌 (60㎎) 의 디클로로메탄 (1mL) 용액의 혼합물에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 메탄올 (0.30mL) 을 첨가하고 이 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 (3-[[N-[3-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1463) 을 얻는다 (22.4㎎, 99%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 454.2 (M＋＋H, C22H23ClF3N3O2)
[실시예 937-944]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 936 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 20 에 정리한다.
[표 20]
[실시예 945]3-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1506) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-3-[(글리실아미노)메틸]피롤리딘 (0.050mmol) 의 클로로포름 (1.35mL) 과 tert-부탄올 (0.05mL) 의 용액에 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 (0.060mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (0.060mmol) 및 HOBt (0.060mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 교반한 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올/클로로포름 ＝ 1:1 (10mL) 과 메탄올 (10mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 3-[[N-[2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 번호 1506) 을 얻는다 (22.0㎎, 정량적). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (92%). ESI/MS m/e 437 (M＋＋H, C21H23ClF2N4O2)
[실시예 946-952]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 945 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 21 에 정리한다.
[표 21]
[참고예 11]1-(4-클로로벤질)니페코틴산의 합성
4-클로로벤질클로리드 (6.42g, 39.9mmol) 와iPr2NEt (7.74g, 40.0mmol) 를 니페코틴산에틸 (6.29g, 40.0mmol) 의 아세토니트릴 (15mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5시간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물에 포화 NaHCO3수용액 (50mL) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100mL) 로 추출한다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거함으로써 1-(4-클로로벤질)니페코틴산에틸을 적황색 유상물로 얻는다 (11.0g, 97.8%). 이것은 정제하지 않고 사용한다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 382.2 (M＋＋H, C15H21ClNO2)
LiOH (1.66g) 의 H2O (25mL) 용액을 1-(4-클로로벤질)니페코틴산에틸의 THF (60mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 비정질형 고체를 얻는다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2,50% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 1-(4-클로로벤질)니페코틴산 (9.75g, 98.2%) 을 황백색 비정질형 고체로 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (＞95%). ESI/MS m/e 254.0 (M＋＋H, C13H17ClNO2)
[참고예 12]1-(4-클로로벤질)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘의 합성
1-(4-클로로벤질)니페코틴산 (7.06g, 27.8mmol) 의tBuOH (500mL) 용액에 트리에틸아민 (3.38g) 과 활성화한 3몰레큘러 시브 (30g) 를 첨가한다. 디페닐포스포릴아지드 (8.58g) 를 첨가하여 이 반응 혼합물을 환류하에 18시간 교반한다. 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸 (500mL) 에 용해시키고 유기층을 포화 NaHCO3수용액 (100 mL ×2) 과 식염수 (50 mL) 로 세정, 건조 (Na2SO4), 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피 (SiO2, 25% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 1-(4-클로로벤질)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘 (2.95g, 32.6%) 을 백색 결정질 고체로 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300㎒)δ1.4-1.75(br, 4H), 2.2-2.7(br, 4H), 3.5(br, 2H), 3.8(br, 4H), 7.3(br, 4H) ; 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (＞99%). ESI/MS m/e 269.2 (M＋＋H－56, C17H26ClN2O2)
[참고예 13]3-아미노-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 합성
1-(4-클로로벤질)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘 (2.55g, 7.85mmol) 의 메탄올 (25mL) 용액에 1M HCl-Et2O (50mL) 를 첨가한다. 이 반응혼합물을 25℃ 에서 15시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피페리딘ㆍ2염산염을 비정질형 고체로 얻는다 (2.49g, 정량적). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (＞95%). ESI/MS m/e 225.2 (M＋＋H, C12H18ClN2)
[실시예 953]1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(3-메틸벤조일)글리실]아미노]피페리딘 (화합물 번호 355) 의 합성
N-(3-메틸벤조일)글리신 (10.6㎎, 0.055mmol), EDCI (10.5㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (7.4g) 을 1-(4-클로로벤질)-3-아미노피페리딘ㆍ2염산염 (14.9㎎, 0.050mmol) 과 트리에틸아민 (15.2㎎) 의 클로로포름 (2.5mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 25℃ 에서 16시간 교반하고 2N NaOH 수용액 (2mL ×2) 과 식염수 (1mL) 로 세정한다. PTFE 막으로 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여 1-(4-클로로벤질)-3-[[N-(3-메틸벤조일)글리실]아미노]피페리딘 (화합물 번호 355) 을 얻는다 (17.4㎎, 87 %). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 400.0 (M＋＋H, C22H26ClN3O2)
[실시예 954-982]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 953 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 22 에 정리한다. 또한 화합물 번호 358 은 하기1H NMR 을 나타낸다.
[표 22]
[실시예 982]화합물 번호 358;
[참고예 14]1-벤질-4-[[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노]피페리딘의 합성
4-아미노-1-벤질피페리딘 (3.80g, 20mmol) 의 디클로로메탄 (40mL) 용액에N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (3.48g, 20mmol), EDCI (4.02g, 21mmol) 및 HOBt (2.83g, 21mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 후, 2M NaOH 용액을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출한다 (20mL ×2). 유기층을 합하여 물 (20mL) 및 식염수 (20mL) 로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/메탄올/트리에틸아민 ＝ 85:12:3) 로 정제함으로써 1-벤질-4-[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노피페리딘을 얻는다 (6.59g, 95%).
[참고예 15]1-벤질-4-(글리실아미노)피페리딘의 합성
1-벤질-4-[N-(tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노피페리딘 (6.59g) 의 메탄올 (80mL) 용액에 4M HCl 의 디옥산 용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반하다. 농축시킨 후, 2M NaOH 수용액 (20mL) 을 첨가하고 디클로로메탄 (40mL) 으로 추출하며 추출물을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/메탄올/트리에틸아민 ＝ 85:12:3) 로 정제함으로써 1-벤질-4-(글리실아미노)피페리딘 (3.91g, 83%) 을 얻는다 :
그 밖의 4-아실아미노-1-벤질피페리딘을 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 참고예 14 와 15 의 방법에 따라 합성한다.
4-(β-알라닐아미노)-1-벤질피페리딘 : 2.46g, 51% (2 공정).
1-벤질-4-((S)-로이실아미노)피페리딘 : 1.78g, 74% (2 공정).
1-벤질-4-((R)-로이실아미노)피페리딘 : 1.48g, 61% (2 공정).
[실시예 983]4-(N-벤조일글리실)아미노-1-벤질피페리딘 (화합물 번호 386) 의 합성
염화벤조일 (0.060 mmol) 의 클로로포름 (0.4mL) 용액을 1-벤질-4-(글리실아미노)피페리딘 (0.050 mmol) 과 트리에틸아민 (0.070 mmol) 의 클로로포름 (1.0mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 진탕한 후, (아미노메틸)폴리스티렌 수지 (1.04mmol/g, 50㎎, 50mmol) 를 첨가하여 실온에서 12 시간 진탕한다. 반응 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄 (0.5mL) 으로 세정한다. 여과액과 세정액을 합하여 디클로로메탄 (4mL) 을 첨가하고 용액을 2M NaOH 수용액 (0.5mL) 으로 세정하여 4-(N-벤조일글리실)아미노-1-벤질피페리딘 (화합물 번호 386) 을 얻는다 (11.3㎎, 64%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (94%). ESI/MS m/e 352.0 (M＋＋H, C21H25N3O2)
[실시예 984-1034]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 983 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 23 에 정리한다.
[표 23a]
[표 23b]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[참고예 16]3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 합성
니페코타미드 (6.40g, 50mmol) 의 아세토니트릴 (150mL) 과 에탄올 (20mL) 용액에 트리에틸아민 (7.0mL, 50mmol) 과 4-클로로벤질클로리드 (8.05g, 50mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3수용액 (50mL) 과 물 (150mL) 을 첨가하고 아세트산에틸 (150mL ×3) 로 추출하며 추출액을 식염수로 세정한다. Na2SO4로 건조, 농축시켜 묽은 적색 고체를 얻는다. 이 비정제 고체를 에테르 (100mL) 로 세정하여 3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피페리딘을 얻는다 (6.98g, 54%)
[참고예 17]3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 합성
3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (3.80g, 15mmol) 을 THF (30mL) 에 용해시키고 1M BH3-THF (9.4mL) 를 첨가하여 70℃ 에서 15 시간 교반한다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 2M 염산 (50mL) 을 첨가하여 실온에서 다시 3 시간 교반하여 4M NaOH 수용액으로 알칼리성으로 하고 아세트산에틸 (100mL ×3) 로 추출한다. 추출액을 합하여 식염수로 세정하고 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/에탄올/트리에틸아민 ＝ 80:15:5) 로 정제함으로써 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (2.05g, 55%) 을 얻는다 :
[실시예 1035]3-[(N-벤조일글리실)아미노]메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 434) 의 합성
염화벤조일 (0.060mmol) 의 클로로포름 (0.4mL) 용액을 3-[(글리실아미노)메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (0.050mmol) 과 트리에틸아민 (0.070mmol) 의 클로로포름 (1.0mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 진탕한 후, (아미노메틸)폴리스티렌 수지 (1.04mmol/g, 50㎎, 50mmol) 를 첨가하여 실온에서 12 시간 진탕한다. 여과하고 수지를 디클로메탄 (0.5mL) 으로 세정한다. 여과액과 세정액을 합하여 디클로로메탄 (4mL) 을 첨가하고 2M NaOH 수용액 (0.5mL) 으로 세정, 농축시킴으로써 3-[(N-벤조일글리실)아미노]메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 434) 을 얻는다 (14.7㎎, 74%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (91%). ESI/MS m/e 400 (M＋＋H, C22H26ClN3O2)
[실시예 1036-1058]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1035 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 24 에 정리한다.
[표 24]
[참고예 18]4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 합성
4-(아미노메틸)피페리딘 (7.00 g, 61.3mmol) 의 아세토니트릴 (100mL) 용액에 K2CO3(3.02g) 와 4-클로로벤질클로리드 (3.52g, 21.8mmol) 를 차례로 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 교반한 후, 25℃ 로 냉각시키고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 (75mL) 과 물 (50mL) 사이에 분획하고 물 (50mL ×2) 과 식염수 (50mL ×1) 로 세정한다. 유기층을 건조 (MgSO4), 농축시킨 후, 크로마토그래피 (SiO2, 4% H2O-iPrOH) 로 정제하여 4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘(3.58g, 69%) 을 얻는다.
[실시예 1059]4-[(N-벤조일글리실)아미노]메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 458) 의 합성
4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (50㎎, 0.21 mmol) 의 디클로로메탄 (1mL) 용액에 말의 요산 (38 ㎎, 0.21 mmol), EDCI (48㎎, 0.24 mmol), HOBt (31㎎, 0.23mmol) 및 트리에틸아민 (38 μL, 0.27mmol) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 진탕한 후, 1mL 의 디클로로메탄으로 희석하고 2M NaOH 수용액 (0.75mL ×2) 으로 세정, 건조 (MgSO4), 농축시킨다. 크로마토그래피 (SiO2, 6-8% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제함으로써 4-[(N-벤조일글리실)아미노]메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 458) 을 얻는다. 이것을 TFA 로 처리하여 TFA 염을 얻는다 (105 ㎎, 97%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (85%). ESI/MS m/e 400 (M＋＋H, C22H26ClN3O2)
[실시예 1060-1086]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1059 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 25 에 정리한다.
[표 25]
[참고예 19]1-(4-클로로벤질)-4-[N-(3,3-디페닐프로필)아미노메틸]피페리딘의 합성
4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (120㎎) 과 NaI (2.6당량) 의 존재하 아세토니트릴 중, 70℃ 에서 16시간, 3,3-디페닐프로필메탄술포네이트 (1.0당량) 와 반응시킨다. 통상적인 방법으로 처리한 후, 칼럼크로마토그래피 (SiO2) 로 정제함으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[N-(3,3-디페닐프로필)아미노메틸]피페리딘(118㎎, 54%) 을 얻는다. 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (98%).
[참고예 20]1-(4-클로로벤질)-4-[N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸]피페리딘의 합성
4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (120㎎) 을 메탄올 중, 2,2-디페닐아세토알데히드 (0.66당량) 와 폴리머 담지 수소붕소를 사용하여 25℃ 에서 16 시간 환원적 아미노화 반응을 실행하고, 이어서 통상적인 방법 처리와 칼럼크로마토그래피 (SiO2) 로 1-(4-클로로벤질)-4-[N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸]피페리딘 (70㎎, 49%) 을 얻는다. 순도는 RPLC//MS 로 구한다 (98%).
[실시예 1087]4-[N-(N-벤조일글리실)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 524) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸)피페리딘 (0.084 mmol) 의 디클로로메탄 용액에 말의 요산 (1.1당량), HBTU (1.1당량), HOBt (1.1당량) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 40℃ 에서 24 시간 교반한다. 통상적인 방법 처리와 분취 TLC (SiO2) 로 4-[N-(N-벤조일글리실)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 524) 을 얻는다 (8.5㎎, 17%). 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 580 (M＋＋H, C36H38ClN3O2)
[실시예 1088-1090]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1087 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 26 에 정리한다.
[표 26]
[참고예 21]1-(4-클로로벤질)-4-[(바릴아미노)메틸]피페리딘의 합성
4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (1.0g, 4.2mmol) 의 디클로로메탄 (21mL) 용액에 트리에틸아민 (0.76mL, 5.44mmol), dl-N(tert-부톡시카르보닐)바린 (1.09g, 5.03mmol), EDCI (883㎎, 4.61mmol) 및 HOBt (623㎎, 4.61 mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 25℃ 에서 16시간 교반한 후, 디클로로메탄 (20mL) 으로 희석하고 2M NaOH 용액 (20mL ×2) 과 식염수 (20mL ×1) 로 세정, 건조 (MgSO4), 농축시킨다. 크로마토그래피 (SiO2, 3% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제함으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[[(N-Boc-바릴)아미노]메틸]피페리딘 (1.1g, 60%) 을 묽은 호박색 유상물로 얻는다. ESI/MS m/e 438 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[[(N-Boc-바릴)아미노]메틸피페리딘 (1.1g, 2.51 mmol) 을 3M HCl-메탄올 용액 (25 mL) 에 용해시키고 25 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 얻은 염을tBuOH/H2O ＝ 3:1 (25mL) 에 용해시킨다. 음이온 (OH－) 교환수지를 용액이 약간 염기성으로 될 때까지 첨가한다. 여과, 농축시킴으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[(바릴아미노)메틸]피페리딘 (819㎎, 97%) 을 얻는다. 이 화합물은 더 이상의 정제를 필요로 하지 않는다. ESI/MS m/e 338.1 (M＋＋H, C18H28ClN3O)
또한 그 밖의 4-[(아실아미노)메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 참고예 21 의 방법에 따라 합성한다.
1-(4-클로로벤질)-4-[(글리실아미노)메틸]피페리딘 : 0.830g, 67% (2 공정), ESI/MS 269 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[(세릴아미노)메틸]피페리딘 : 0.286g, 20% (2 공정), ESI/MS 326 (M＋＋H)
4-[(알라닐아미노)메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 : 1.20g, 65% (2 공정), ESI/MS 310 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[(프롤릴아미노)메틸]피페리딘 : 1.48g, 86% (2 공정), ESI/MS 336 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[(글루타미닐아미노)메틸]피페리딘 : 0.830 g, 27% (2 공정), ESI/MS 367 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[((2-메틸알라닐)아미노)메틸]피페리딘 : 2.24g, 62% (2 공정), ESI/MS 324 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[((O-메틸세릴)아미노)메틸]피페리딘 : 0.686g, 38% (2공정), ESI/MS 340 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[((1-아미노시클로프로필카르보닐)아미노)메틸]피페리딘 : 2.03g, 82% (2 공정), ESI/MS 322 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[(로이실아미노)메틸]피페리딘 : 1.30g, 58% (2 공정), ESI/MS 352 (M＋＋H)
1-(4-클로로벤질)-4-[((O-벤질세릴)아미노)메틸]피페리딘 : 1.34g, 56% (2 공정), ESI/MS 416 (M＋＋H)
[참고예 22]1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (5.72g) 의 디클로로메탄 (150mL) 용액에 트리에틸아민 (3.51g), N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리신 (7.93g, 26.7mmol), EDCI (3.80g), HOBt (4.33g) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후, 물 (100mL ×3) 과 식염수 (100 mL ×2) 로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 0 ℃ 에서 아세토니트릴/메탄올 (150mL/1mL) 로 재결정하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (5.75g, 44%) 을 황백색 결정으로 얻는다.
[참고예 23]4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘피페리딘 (3.17g, 6.42mmol) 을 4M HCl 의 디옥산 용액에 첨가한다. 이 용액을 실온에서 5시간 교반한 후 농축시켜 4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (3.85g) 을 황백색 고체로 얻는다. 이 생성물은 더 이상의 정제를 하지 않고 사용한다.
[참고예 24]4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘의 합성
4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (1.00g, 2.33mmol) 의 1% 아세트산/DMF (15mL) 용액에 4-메틸티오벤즈알데히드 (1.24 g) 와 NaBH (OAc)3(2.56g) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 교반하고 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. NaHCO3포화 수용액 (50mL) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50mL ×2) 로 추출한다. 추출물을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 50%-10% 메탄올-디클로로메탄) 로 4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘 (602㎎) 을 무색 유상체로 얻는다.
[참고예 25]1-(4-에틸벤질)-4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (1.00g, 2.33mmol) 의 2.5% 아세트산/메탄올 (80mL) 용액에 4-에틸벤즈알데히드 (1.09g,8.16mmol) 와 NaBH3CN (6.59g, 10.5 mmol) 을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 13 시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 1M NaOH 수용액 (50mL) 과 디클로로메탄 (50mL) 을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (50 mL ×3) 으로 추출한다. 유기층을 합하여 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올/아세트산에틸 ＝ 2:8) 로 1-(4-에틸벤질)-4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (740㎎, 62%) 을 얻는다.
[참고예 26]4-[(글리실아미노)메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘의 합성
4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘 (590㎎) 과 피페리딘 (1mL) 의 DMF (4mL) 용액을 60℃ 에서 2 시간 교반한다. 농축시킨 후, 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄 ＝ 1:1:9) 로 정제함으로써 4-[(글리실아미노)메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘 (365 ㎎) 을 백색 고체로 얻는다.
또한, 1-(4-에틸벤질)-4-[(글리실아미노)메틸]피페리딘을, 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 참고예 26 의 방법에 따라 합성한다 : 333 ㎎, 79%.
[참고예 27]4-[(글리실아미노)메틸]-1-(4-플루오로벤질)피페리딘의 합성
4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (1.50 g, 3.49mmol), 4-플루오로벤질브로미드 (0.478mL, 3.84mmol) 및 트리에틸아민 (1.47mL , 10.5 mmol) 의 아세토니트릴 (200mL) 용액을 실온에서 13시간 교반한다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 10% 메탄올/디클로로메탄) 로 4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘과 피페리딘을 얻는다. 또한 4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘과 피페리딘 (5mL) 의 DMF (5mL) 용액을 실온에서 17시간 교반한다. 농축시킨 후, 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄 0.5:2:8) 로 정제하여 4-[(글리실아미노)메틸]-1-(4-플루오로벤질)피페리딘 (453㎎, 46%) 을 얻는다.
[참고예 28]4-[(글리실아미노)메틸]-1-(4-N-페닐카르바모일)벤질]피페리딘의 합성
4-[[N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (1.27g, 2.96mmol), 트리에틸아민 (1.25 mL, 8.88 mmol), KI (50㎎, 0.30mmol) 및 아세토니트릴 (200 mL) 의 혼합물에, 4-(N-페닐카르바모일)벤질클로리드 (800㎎, 3.26mmol) 의 아세토니트릴 (100mL) 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 19 시간 교반하고 다시 60℃ 에서 5시간 교반한다. 농축시킨 후, 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 5% 메탄올/디클로로메탄-트리에틸아민/메탄올/디클로로메탄 ＝ 2:2:96) 로 정제하여 4-[(글리실아미노)메틸]-1-[4-(N-페닐카르바모일)벤질]피페리딘 (340㎎, 30%) 을 얻는다.
[실시예 1091]1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3-시아노벤조일)바릴]아미노메틸]피페리딘(화합물 번호 619) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[(바릴아미노)메틸]피페리딘 (20㎎, 0.059mmol) 의 디클로로메탄 (0.60mL) 용액에 트리에틸아민 (0.011mL, 0.077mmol), m-시아노벤조산 (28㎎, 0.071 mmol), EDCI (13㎎, 0.065 mmol) 및 HOBt (9㎎, 0.065mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 25℃ 에서 16시간 교반한다. 얻은 용액을 디클로로메탄 (0.75mL) 으로 희석하고 2M NaOH 수용액 (0.75 mL ×2) 으로 세정하며 PTFE 막으로 여과함으로써 건조시킨다. 농축에 의해 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3-시아노벤조일)바릴]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 619) (24.2㎎, 88%) 을 얻는다. 이것은 더 이상의 정제를 필요로 하지 않는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (85%). ESI/MS m/e 467 (M＋＋H, C26H31ClN4O2)
[실시예 1092-1543]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1091 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 27 에 정리한다.
[표 27a]
[표 27b]
[표 27c]
[표 27d]
[표 27e]
[표 27f]
[표 27g]
[표 27h]
[표 27i]
[표 27j]
[표 27k]
[표 27l]
[표 27m]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 1544]1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)글리실 ]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1213) 의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 (0.058mmol) 의 디클로로메탄 (1mL) 용액을, 1-(4-클로로벤질)-4-[(글리실아미노)메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 클로로포름 (0.2mL), 피페리디노메틸폴리스티렌 (58㎎), 디클로로메탄 (0.75mL) 의 혼합물에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 메탄올 (1.0mL)을 첨가하여 실온에서 30분 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (16mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (6mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1213) (24.0㎎, 90%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 536.2 (M＋＋H, C24H24ClF6N3O2)
[실시예 1545-1547]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1544 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 28 에 정리한다.
[표 28]
[실시예 1548]4-[[N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1113) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[(글리실아미노)메틸)피페리딘 (0.050mmol) 의 클로로포름 (1.35mL) 및 tert-부탄올 (0.15mL) 의 용액에 3-브로모-4-메틸벤조산 (0.060 mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (0.060 mmol) 및 HOBt (0.060 mmol) 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올/클로로포름 ＝ 1:1 (12mL) 및 메탄올 (12mL) 로 세정한다.생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 4-[[N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1113) (16.1㎎, 65%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (95%). ESI/MS m/e 494.0 (C23H27BrClN3O2)
[실시예 1549-1619]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1548 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제하여 목적화합물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 29 에 정리한다.
화합물 번호 1422 는 화합물 번호 1418 의 부생성물로 얻는다 : 5.6㎎, 수율 25% ; ESI/MS m/e 447.2 (C22H27ClN4O2S)
[표 29a]
[표 29b]
[표 29c]
예컨대 화합물 번호 1245 와 1600 은 하기 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
화합물 번호 1245 :
화합물 번호 1600 :
[실시예 1620]1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(4-이소프로필페닐술포닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 869) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[(글리실아미노)메틸]피페리딘 (14.8㎎, 0.05mmol) 의 클로로포름 (2mL) 용액에 (피페리디노메틸)폴리스티렌 수지 (28㎎, 2.8mmol/g) 와 4-이소프로필벤젠술포닐클로리드 (1.5당량) 를 첨가하여 25℃에서 16시간 교반한다. 여과한 후, 농축시킴으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(4-이소프로필페닐술포닐)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 869) (22.1 ㎎, 92%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (86%). ESI/MS m/e 478 (M＋＋H, C24H32N3O3S)
[실시예 1621-1627]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1620 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 30 에 정리한다.
[표 30]
[실시예 1628]1-(4-클로로벤질)-4-[[2-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도)아세틸아미노)메틸]피페리딘 (화합물 번호 852) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[(글리실아미노)메틸]피페리딘 (14.8㎎, 0.05mmol) 의 클로로포름 (2mL) 용액에 (피페리디노메틸)폴리스티렌 수지 (28㎎, 2.8mmol/g) 와 3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 (1.3당량) 를 첨가하여 25℃에서 16시간 교반한다. (아미노메틸)폴리스티렌 수지를 첨가하고 25℃ 에서 16시간 교반하여 잔류물 이소시아네이트를 포착한다. 여과 및 농축에 의해 1-(4-클로로벤질) -4-[[2-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도)아세틸아미노]메틸]피페리딘 (화합물 번호 852) (19㎎, 78%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (92%). ESI/MS m/e 483 (M＋＋H, C23H26ClF3N4O2)
[실시예 1629-1641]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1628 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 31 에 정리한다.
[표 31]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 1642]1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3-에톡시벤조일)-D-페닐알라닐]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 2091) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘 (100㎎) 의 클로로포름 (3mL) 용액에 트리에틸아민 (0.090mL), N-(tert-부톡시카르보닐)-D-(페닐알라닌) (122㎎), EDCI (89㎎) 및 HOBt (62㎎) 를 첨가하여 실온에서 17 시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 1M NaOH 수용액 (2mL ×2) 과 식염수 (2mL) 로 세정하고 유기층을 건조, 농축시킴으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닐]아미노메틸]피페리딘을 얻는다.
얻은 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닐]아미노메틸]피페리딘을 메탄올 (5mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산 용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 19시간 교반하고 농축시킨다.
얻은 잔류물과 3-에톡시벤조산 (80㎎, 0.48mmol) 의 클로로포름 용액 (1mL) 에 트리에틸아민 (0.090mL), EDCI (90㎎) 및 HOBt (68㎎) 를 첨가하여 실온에서 17시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 1M NaOH 수용액 (1.5mL ×2) 과 식염수 (1.5mL) 로 세정하고 유기층을 건조, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 ＝ 95:5) 로 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3-에톡시벤조일)-D-페닐알라닐]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 2091) (183.5㎎, 82%) 을 얻는다. 순도를 RPLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 534.0 (M＋＋H, C31H36ClN3O3)
[실시예 1643-1657]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1642 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 32 에 정리한다.
[표 32]
[참고예 29]1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
N-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]글리실 (4.22g, 17.0mmol), EDCI (4.25g, 22.1mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (2.99g, 22.1mmol) 및 트리에틸아민 (1.72g) 을 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(아미노메틸)피페리딘 (4.03g) 의 건조 디클로로메탄 (200mL) 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 25℃ 에서 20시간 교반한 후, H2O (100mL) 를 첨가하고 디클로로메탄 (50mL ×2) 으로 추출한다. 추출물을 합하여 H2O (50mL ×2) 와 식염수 (50mL) 로 세정하고 건조 (MgSO4), 농축시킴으로써 황색 유상물을 얻는다. 이것을 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 70% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 백색 고체로 얻는다 (6.39g, 85%) :
; 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 444.3 (M＋＋H, C21H26N3O4)
[참고예 30]4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (2.29g, 5.16mmol) 의 메탄올 (40mL) 용액에 1M HCl-Et2O (55mL) 을 첨가하여 25℃ 에서 15시간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 2M NaOH 수용액 (100mL) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100mL ×3) 로 추출한다. 추출액을 합하여 식염수 (50mL) 로 세정, 건조 (K2CO3), 농축시킴으로써 백색 고체를 얻는다. 이것을 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 메탄올/디클로로메탄/트리에틸아민 ＝ 7:6:1) 로 정제하여 4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 백색 고체로 얻는다 (1.27g, 72%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 344.1 (M＋＋H, C16H20N3O2)
[실시예 1658]1-[3-(-트리플루오로메톡시)벤질]-4-[(N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 927) 의 합성
4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (19.9㎎, 0.058mmol) 의 아세토니트릴 (1.0mL) 용액과 (피페리디노메틸)폴리스티렌 (55㎎, 2.7mmol 염기/g 렌지) 을, 3-(트리플루오로메톡시)벤질브로미드 (12.3㎎, 0.048 mmol) 의 아세토니트릴 (1.0mL) 용액에 첨가하여 60℃ 에서 2.5시간 교반한다. 페닐이소시아네이트 (6.9㎎, 0.048mmol) 를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하여 25℃ 에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (20mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-4-[(N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸 ]피페리딘 (화합물 번호 927) 을 황백색 유상물로 얻는다 (22.8㎎,91%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 518.1 (M＋＋H, C24H25F6N3O3)
[실시예 1659-1710]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1658 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 33 에 정리한다.
[표 33a]
[표 33b]
[실시예 1711]1-[4-(디메틸아미노)벤질]-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 937) 의 합성
4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (20.0㎎, 0.058mmol) 의 메탄올 (1.0mL) 용액과 NaBH3CN (16.5㎎) 을 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (30.4㎎, 0.204mmol) 의 5% 아세트산 용액 (1.0mL) 에 첨가하여 60℃ 에서 19시간 교반한다. 용매를 증류제거하여 고체를 얻는다. 아세토니트릴 (2.0mL) 과 페닐이소시아네이트 (6.9㎎, 0.048mmol) 를 첨가하여 25℃에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (20mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3-메탄올 (6mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 1-[4-(디메틸아미노)벤질]-4-[(N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 937) 을 황백색 유상물로 얻는다 (13.5㎎, 49%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (87%). ESI/MS m/e 477.3 (M＋＋H, C25H31F3N4O2)
[실시예 1712-1729]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1711 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC (SiO2) 로 정제하여 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 34 에 정리한다.
[표 34]
[실시예 1730]1-[3-히드록시-4-메톡시벤질-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1452) 의 합성
4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸피페리딘 (20.0㎎, 0.058mmol) 과 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (33㎎) 의 5% 아세트산/메탄올 (1.0mL) 용액을 NaBH3CN (16.5㎎) 의 5% 아세트산/메탄올 (1.0mL) 용액에 첨가하여 60℃ 에서 15 시간 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3-메탄올 (5mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 1-[3-히드록시-4-메톡시벤질]-4-[[(N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1452) 을 얻는다 (25.8㎎, 92%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (91%). ESI/MS m/e 480 (M＋＋H, C24H28F3N3O4)
[실시예 1731-1733]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1730 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제하여 목적화합물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 35 에 정리한다.
[표 35]
[실시예 1734]1-(4-벤질벤질)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 926) 의 합성
메탄술포닐클로리드 (4.2㎎, 0.037mmol) 의 클로로포름 (1.0mL) 용액 및 (피페리디노메틸)폴리스티렌 (54㎎, 2.7mmol 염기/g 수지) 을 4-(벤질)벤질알코올 (8.7 ㎎, 0.044mmol) 의 클로로포름 (1.0mL) 용액에 첨가하여 25℃ 에서 15시간 교반한다. 4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실)아미노메틸]피페리딘 (15.1㎎, 0.044mmol) 과 KI (2㎎) 를 이 반응 혼합물에 첨가하고 혼합액을 다시 65℃ 에서 5시간 교반한다. 페닐이소시아네이트 (5.2㎎) 를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하여 25℃ 에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (20mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 1-(4-벤질벤질)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 926) 을 황백색 유상물로 얻는다 (5.6㎎, 29%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (94%). ESI/MS m/e 524.1 (M＋＋H, C30H32F3N3O2)
[참고예 31]4-[[(N-(벤질옥시카르보닐)글리실)아미노]메틸-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 합성
4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (3.54g, 16.5mmol) 의 클로로포름 (80mL) 용액에 트리에틸아민 (2.8mL, 20mmol), N-(벤질옥시카르보닐)글리신 (3.77g, 18mmol), EDCI (3.45g, 18mmol) 및 HOBt (2.43g, 18mmol) 을 첨가하여 실온에서 15시간 교반한 후, 2M NaOH 수용액 (100mL) 을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출한다 (100mL ×3). 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸) 로 정제하여 4-[[(N-(벤질옥시카르보닐)글리실)아미노]메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘을 비정질형 고체로 얻는다 (6.27g, 94%).
[참고예 32]4-[(글리실아미노)메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 합성
4-[[(N-(벤질옥시카르보닐)글리실)아미노]메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피리딘 (6.26g, 15.4mmol) 의 메탄올 (100mL) 용액을 5% 팔라듐 탄소 (620㎎) 의 존재하에 실온에서 7시간 수소화시킨다. 촉매를 세라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 농축시켜 4-[(글리실아미노)메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘을 고체로 얻는다 (3.84g, 92%).
[참고예 33]4-[[(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노]메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 합성
4-[(글리실아미노)메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (1.33g, 4.90mmol ) 의 클로로포름 (25mL) 용액에 트리에틸아민 (0.75mL, 5.4mmol), 2-아미노-5-클로로벤조산 (840㎎, 4.9mmol), EDCI (940㎎, 4.9mmol) 및 HOBt (660㎎, 4.9mmol) 를 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 2M NaOH 수용액 (20mL) 을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출한다 (20mL ×3). 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸) 로 정제하여 4-[[(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노]메틸] -1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘을 고체로 얻는다 (1.63g, 78%).
[참고예 34]4-[[(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘의 합성
4-[[(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노]메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (1.63g, 3.84mmol) 의 메탄올 (20mL) 용액에 4M HCl 의 디옥산 (9.5 mL) 용액을 첨가하여 실온에서 6시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 2M NaOH 수용액 (20mL) 을 첨가하며 디클로로메탄 (20mL ×3) 으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킴으로써 4-[[(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘을 얻는다 (1.19g, 95%) :
; ESI/MS m/e 325.2 (M＋＋H, C15H23ClN4O2)
또한, 4-[[(N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘도 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 참고예 33 및 34 에 따라 합성한다. 951㎎, 64% (2 공정) ; ESI/MS m/e 369.2 (M＋＋H, C15H21BrN4O2)
[실시예 1735]4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노]메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[(글리실아미노)메틸]피페리딘ㆍ2염산염 (738㎎, 2mmol) 의 디클로로메탄 (20mL) 용액에 트리에틸아민 (1.1mL, 8mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조산 (607㎎, 2.2mmol), EDCI (422㎎, 2.2mmol) 및 HOBt (337㎎, 2.2mmol) 을 첨가하여 실온에서 14시간 교반한 후, 0.6M NaOH 수용액 (50mL) 을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다 (3회). 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시켜 4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노]메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘을 얻는다 (1.01g, 92%). ESI/MS m/e 551.3 (M＋＋H, C27H33ClF2N4O4)
또한, 4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘도 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 상기한 방법에 따라 합성한다. 3.03g, 82% ; ESI/MS m/e 583.2 (M＋＋H, C28H34ClF3N4O4)
[참고예 35]4-[[(N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[[(N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘 (447㎎, 0.93mmol) 과 Pd(OH)2(60㎎, 0.23mmol) 의 5% 포름산/메탄올 (10mL) 용액을 50℃ 에서 14시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 세라이트 여과하여 제거하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물에 1M NaOH 수용액 (15mL) 을 첨가하고 포름산에틸로 추출한다 (30mL ×3). 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸/메탄올/트리에틸아민 ＝ 70:25:5) 로 정제하여 4-[[(N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘을 얻는다 (284㎎, 86%). ESI/MS m/e 359.0 (M＋＋H, C16H21F3N4O2)
또한, 4-[[(N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘, 4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실)아미노메틸]피페리딘 및 4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘도 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 상기한 방법에 따라 합성한다.
4-[[(N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘 : 564㎎, 89% ; ESI/MS m/e 327.2 (M＋＋H, C15H20F2N4O2)
4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 : 정량적 ;
4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘 : 310㎎, 40% ; ESI/MS m/e 427.3 (M＋＋H, C20H28F2N4O4)
4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]메틸]피페리딘 : 1.35g, 57%, ESI/MS m/e 459.3 (M＋＋H, C21H29F3N4O4)
[실시예 1736]4-[[N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 1429) 및 1-(4-에톡시벤질-4-[[N-(2-(4-에톡시벤질)아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1433) 의 합성
시아노 수소화붕소나트륨 (140 mmol) 의 메탄올 (0.4mL) 용액을 4-[[(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.10mmol), 4-에톡시벤즈알데히드 (0.10mmol), 아세트산 (0.050mL) 및 메탄올 (1.6mL) 의 혼합물에 첨가하여 60℃ 에서 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (20mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 용액으로 용출하고 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올) 로 4-[[N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 1429) 및 1-(4-에톡시벤질)-4-[[N-(2-(4-에톡시벤질)아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1434) 을 얻는다.
화합물 번호 1429 : 4.5㎎, 20% ; 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (95%). ESI/MS m/e 459.2 (M＋＋H, C24H31ClN4O3)
화합물 번호 1433 : 8.4㎎, 28% ; 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 593.2 (M＋＋H, C33H41ClN4O4)
[실시예 1737-1779]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1736 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 36 에 정리한다.
[표 36a]
[표 36b]
[실시예 1780]4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-이소프로필벤질)피페리딘 (화합물 번호 1903) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메톡시)벤조일글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 4-이소프로필벤즈알데히드 (0.060 mmol), NaH3CN (0.15mmol) 및 메탄올 (1.3mL) 의 혼합물에 아세트산 (10mL) 을 첨가하여 60℃ 에서 8시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (10mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물에 4M HCl 의 디옥산 용액 (2mL) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축시킨 후, 분취 TLC 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-이소프로필벤질)피페리딘 (화합물 번호 1903) 을 얻는다 (6.6㎎, 26%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (93%). ESI/MS m/e 507 (M＋＋H, C26H33F3N4O3)
[실시예 1781-1783]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1780 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 37 에 정리한다.
[표 37]
[실시예 1784]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(5-브로모-2-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2052) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-(디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 5-브로모-2-에톡시벤즈알데히드 (0.15 mmol), 메탄올 (1.2mL) 및 아세트산 (0.030mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.25 mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 13시간 교반한다. 실온으로 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×3) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물에 디클로로메탄 (1mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.50mL) 을 첨가하여 실온에서 10분 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 ＝ 10:1) 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(5-브로모-2-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2052) 을 얻는다 (10.2㎎, 38%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (96%). ESI/MS m/e 539.2 (M＋＋H, C24H29BrF2N4O3)
[실시예 1785-1792]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1784 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 38에 정리한다.
[표 38]
[실시예 1793]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3,4-디에톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2065) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-(디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 3,4-디에톡시벤즈알데히드 (0.15 mmol), 메탄올 (1.2mL) 및 아세트산 (0.050mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.25 mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물에 디클로로메탄 (2mL) 과 페닐이소시아네이트 (0.10mL) 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (0.25mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산 (0.125mL) 용액에 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3,4-디에톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2065) 을 얻는다 (21.2㎎, 84%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 505.2 (M＋＋H, C26H34F2N4O4)
[실시예 1794-1808]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1793 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 39 에 정리한다.
[표 39]
[실시예 1809]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(2-히드록시-3-메틸벤질)피페리딘 (화합물 번호 2106) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-(디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (0.25 mmol), 메탄올 (1.0mL) 및 아세트산 (0.040mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.40 mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸/메탄올 ＝ 5:1 (1mL) 에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 ＝ 5:1 (5mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (2mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산 (0.50mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 분취 TLC 로 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(2-히드록시-3-메틸벤질)피페리딘 (화합물 번호 2106) 을 얻는다. 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (97%). ESI/MS m/e 447.0 (M＋＋H, C23H28F2N4O3)
[실시예 1810-1823]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여실시예 1809 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 40 에 정리한다.
[표 40]
ND : 미결정
[실시예 1824]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메틸벤질)피페리딘 (화합물 번호 2114) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-(디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 4-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (0.25 mmol), 메탄올 (1.2mL) 및 아세트산 (0.050mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.50 mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸/메탄올 ＝ 2:1 (2mL) 에 용해시키고VarianTMSi 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 ＝ 2:1 (6mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (1mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산 (0.50mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한 후, 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출시킨다. 농축에 의해 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-메틸-3-니트로벤질)피페리딘을 얻는다.
얻은 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-메틸-3-니트로벤질)피페리딘, 5% 팔라듐 카본 (15㎎) 및 메탄올 (2mL) 의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 4시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 세라이트 여과로 제거하고 여과액을 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 ＝ 3:1) 로 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플로로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메틸벤질)피페리딘 (화합물 번호 2114) 을 얻는다 (2.9㎎, 13%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 446.1 (M＋＋H, C23H29F2N5O2)
[실시예 1825]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2113) 의 합성
표기 화합물 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2113) 을, 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1824 의 방법에 따라 합성한다. 4.6㎎, 20% 수율 ; ESI/MS m/e 462.2 (M＋＋H, C23H29F2N5O3)
[실시예 1826]1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.35mmol), 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (1.22mmol), 메탄올 (3.8mL) 및 아세트산 (0.175 mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (1.58mmol) 의 메탄올 (3.2 mL) 용액을 첨가하여 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL ×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 에 용해시키고 VarianTMSi 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 (10mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-히드록시-3-니트로벤질)피페리딘을 얻는다 (175㎎, 87%).
얻은 4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-히드록시-3-니트로벤질)피페리딘, 10% 팔라듐 카본 (45㎎) 및 메탄올 (5mL) 의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 4시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 농축시켜 1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 얻는다 (100㎎, 60%).
[실시예 1827]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글시실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2141) 의 합성
1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (20.0㎎, 0.035mmol) 의 메탄올 (1mL) 용액에 4M HCl 의 디옥산 (0.50mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정하고 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출한다. 농축에 의해 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글시실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2141) 을 얻는다 (17.6㎎, 정량적). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (85%). ESI/MS m/e 448.3 (M+＋H, C22H27F2N5O3).
[실시예 1828-1831]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1826 과 1827 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제하여 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량, 수율을 표 41 에 정리한다.
[표 41]
[실시예 1832]1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.14mmol), 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (0.50mmol), 메탄올 (1.5mL) 및 아세트산 (0.070mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (0.63mmol) 의 메탄올 (1.3mL) 용액을 첨가하여 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 에 용해시키고 VarianTMSi 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 (6mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피페리딘을 얻는다 (44㎎, 53%). ESI/MS m/e 596.3 (M+＋H)
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피페리딘 (121㎎, 0.20mmol), 10% 팔라듐 카본(85㎎), 아세트산에틸 (10mL) 및 메탄올 (1mL) 의 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 19시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 농축시킴으로써 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 얻는다 (78㎎, 68%).
[실시예 1833]1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 2142) 의 합성
표기 화합물 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 2142) 을 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1827 의 방법에 따라 합성한다. 13.7㎎, 98% ; 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (83%). ESI/MS m/e 466.2 (M+＋H, C22H26ClF2N5O2).
[실시예 1834]1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 2148) 의 합성
1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (27㎎, 0.049mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (2.7mmol/g, 60㎎, 0.15mmol) 및 디클로로메탄 (2mL) 의 혼합물에 무수아세트산 (0.12mmol) 의 디클로로메탄 (0.12mL) 용액을 첨가하여 실온에서 3시간 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 에 용해시키고 VarianTMSi 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 = 5:1 (6mL) 을 사용하여 용출하고 농축시킴으로써 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 얻는다 (30㎎, 정량적). ESI/MS m/e 590.4 (M+＋H, C29H37N5O6).
상기에서 얻은 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 메탄올 (1mL) 용액에 4M HCl 의 디옥산용액 (0.50mL) 을 첨가하여 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정하여 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출한다. 농축시킨 후, 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 3:2) 로 정제하여 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 2148) 을 얻는다 (2.3㎎, 9.2%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 490.3 (M+＋H, C24H29F2N5O4).
[실시예 1835-1839]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1826 과 1834 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 42 에 정리한다.
[표 42]
[실시예 1840]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2160) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-아미노-4-히드록시)피페리딘 (20.4㎎, 0.037mmol), 37% HCHO 용액 (3.0㎎, 0.037mmol), 아세트산 (0.1mL) 및 메탄올 (1.3mL) 의 혼합물에 NaBH3CN (7.0㎎) 의 메탄올 (0.2mL) 용액을 첨가하여 60℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (8mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 4-[[N-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘을 얻는다.
상기에서 얻은 4-[[N-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-메틸-4-히드록시벤질)피페리딘의 메탄올 (1.0mL) 용액에 4M HCl 의 디옥산 (1.0mL) 용액을 첨가하여 실온에서 3시간 교반한다. 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 (1mL) 에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올(5mL×2) 로 세정하고 2M NH3의 메탄올 (8mL) 용액으로 용출한다. 농축시킨 후, 분취 TLC (SiO2) 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 번호 2160) 을 얻는다 (3.4g, 20%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (96%). ESI/MS m/e 462.4 (M+＋H, C23H29F2N5O3).
[실시예 1841-1844]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1826 과 1840 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 43 에 정리한다.
[표 43]
[실시예 1845]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤조 [c]프라잔-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2130) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050mmol), 5-(브로모메틸)벤조[c]프라잔 (0.75mL), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (2.6-2.8mmol/g, 60㎎, 0.15mmol), 메탄올 (0.2mL), 아세토니트릴 (1.0mL) 및 클로로포름 (0.50mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시키고, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름 (1.5mL) 과 페닐이소시아네이트 (0.075mL) 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (1mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산 (0.50mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정하고 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출한다. 농축시킨 후, 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 5:1) 로 정제하여 4-[[N-(2-(아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤조[c]프라잔-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2130) 을 얻는다 (3.6㎎, 16%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (87%). ESI/MS m/e 459.3 (M+＋H, C22H24F2N6O3).
[실시예 1846]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피페리딘 (화합물 번호 2131) 의 합성
표기 화합물 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)피페리딘 (화합물 번호 2131) 을, 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1845 의 방법에 따라 합성한다. 3.8㎎, 18% 수율 ;ESI/MS m/e 436.2 (M+＋H, C21H27F2N5O3).
[실시예 1847]4-[[N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-[4-트리플루오로메틸티오)벤질]피페리딘 (화합물 번호 1616) 의 합성
4-[[N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (16.2㎎, 0.050mmol), 4-(트리플루오로메틸티오)벤질클로리드 (20.3㎎, 0.075mmol), 아세토니트릴 (1.0mL) 및 클로로포름 (0.50mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 15시간 교반한다. 냉각시킨 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 4-[[N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-[4-(트리플루오로메틸티오)벤질]피페리딘 (화합물 번호 1616) 을 얻는다 (21.9㎎, 85%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (96%). ESI/MS m/e 545.2 (M+＋H, C23H26ClF3N4O2S).
[실시예 1848-1868]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1847 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제하여 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 44 에 정리한다.
[표 44]
[실시예 1869]4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-브로모벤질)피페리딘 (화합물 번호 1910) 의 합성
4-[[N-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050mmol), 4-브로모벤질브로미드 (0.060mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60㎎), 아세토니트릴 (0.8mL) 및 클로로포름 (0.5mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 12시간 교반한다. 냉각시킨 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 50% 클로로포름/메탄올 (10mL) 및 메탄올 (10mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 잔류물에 4M HCl 의 1,4-디옥산(2mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축시킨 후, 분취 TLC 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-브로모벤질)피페리딘 (화합물 번호 1910) 을 얻는다 (6.5㎎, 24%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (96%). ESI/MS m/e 545 (M+＋H, C23H26BrF3N4O3).
[실시예 1870-1873]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1869 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 45 에 정리한다.
[표 45]
[실시예 1874]4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤즈[d]이미다졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2186) 의 합성
4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.060mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(브로모메틸)벤즈[d]이미다졸 (15.6㎎, 0.050mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (86㎎, 0.15mmol) 및 아세토니트릴 (2mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 3시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 페닐이소시아네이트 (30㎎) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 과 클로로포름 (5mL) 으로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다.
얻은 물질을 메탄올 (1mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산 (1mL) 용액을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한다. VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 및 디클로로메탄 (5mL) 으로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 3:1) 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤즈[d]이미다졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2186) 을 얻는다 (1.9㎎, 7.8%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 489.4 (M+＋H, C24H27F3N6O2).
[실시예 1875]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤조 [c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2184) 의 합성
5-(히드록시메틸)벤조[c]티아디아졸 (8.3㎎, 0.050mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (86㎎) 및 클로로포름 (1mL) 의 혼합물에 메탄술포닐클로리드 (0.0042 mL) 를 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 아세토니트릴 (1mL) 과 4-[[(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 첨가하여 이 반응 혼합물을 50℃ 에서 3시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 페닐이소시아네이트 (30㎎) 를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 과 클로로포름 (5mL) 으로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (3mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄 (1mL) 에 용해시켜 1M 클로로트리메틸실란 및 1M 페놀의 디클로로메탄 (1mL) 용액을 첨가한다. 실온에서 5시간 교반한 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출한다. 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 3:1) 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2184) 을 얻는다 (1.3㎎, 5.5%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 475.2 (M+＋H, C22H24F2N6O2S).
[실시예 1876]4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤조 [c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2185) 의 합성
4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-벤조[c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2185) 을, 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1875 의 방법에 따라 합성한다. 7.2㎎, 28% 수율 ; ESI/MS m/e 507.4 (M+＋H, C23H25F3N6O2S).
[실시예 1877]4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1919) 의 합성
4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘(0.050mmol), 4-클로로-2-니트로벤질클로리드 (0.050mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60㎎), 아세토니트릴 (1.0mL) 및 클로로포름 (0.7mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반한다. 냉각시킨 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 클로로포름/메탄올 (10mL) 및 메탄올 (10mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물에 에탄올 (3mL) 과 10% 팔라듐 카본 (15㎎) 을 첨가하여 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 1.5시간 교반한다. 여과, 농축시킨 후, 분취 TLC 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1919) 을 얻는다 (5.1㎎, 14%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (90%). ;
[실시예 1878-1879]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1877 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 46 에 정리한다.
[표 46]
[실시예 1880]4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2188) 의 합성
실시예 1826 의 합성에 따라 합성한 1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[[N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (34.8㎎, 0.060mmol) 의 THF (2mL) 용액에 오르토포름산트리에틸 (0.033mL, 3.3당량) 및 피리듐p-톨루엔술포네이트 (2㎎, 0.4당량) 를 첨가하여 환류하에 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 BondElutTMSi 칼럼에 올려놓고 아세트산에틸/메탄올 = 4:1 로 용출하고 농축시킨다.
얻은 잔류물을 아세트산에틸 (1.5mL) 에 용해시키고 4M HCl 의 디옥산용액 (0.5mL) 을 첨가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 5M NaOH 수용액으로 pH10 으로 조절하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 농축시키고 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 4:1) 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2188) 을 얻는다 (1.6㎎, 5%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (94%). ESI/MS m/e 490.3 (M+＋H, C24H26F3N5O3).
[실시예 1881]4-[[N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2190) 의 합성
1-(3-아미노-4-히드록시)-4-[[N-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (22㎎, 0.040mmol), NaHCO3(0.040 mmol), 물 (0.7mL) 및 메탄올 (1.5mL) 의 혼합물에 클로로포름산페닐 (0.040mL) 을 첨가하여 실온에서 3시간 교반한다. 1M NaOH 용액 (0.040mL) 을 첨가하고 다시 1.5 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하여 추출액을 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 얻은 잔류물에 1M 클로로트리메틸실란과 1M 페놀의 디클로로메탄 (2mL) 용액을 첨가한다. 실온에서 2시간 교반하고 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL×2) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 분취 TLC (SiO2, 아세트산에틸/메탄올 = 5:2) 로 정제하여 4-[[N-(2-아미노-4,5-트리플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 번호 2190) 을 얻는다 (4.1㎎, 22%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 474.2 (M+＋H, C23H25F2N5O4).
[실시예 1882-1884]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 1881 의 방법에 따라 합성한다 (화합물 번호 2192 와 2193 의 합성에는 클로로포름산페닐 대신에 클로로티오포름산페닐을 사용한다). ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 47 에 정리한다.
[표 47]
[참고예 36]4-[[N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸)카르바모일메틸]아미노메틸]-3-메톡시페닐옥시메틸-폴리스티렌
1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-4-(글리실아미노메틸)피페리딘ㆍ염산염 (10 mmol) 의 DMF (65mL) 용액에 아세트산 (0.3mL), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.92g) 및 4-포르밀-3-(메톡시페닐옥시메틸)-폴리스티렌 (1mmol/g, 200g) 을 첨가하여 2시간 진탕하고 여과한다. 수지를 메탄올, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정하고 건조시켜 목적 물질을 얻는다.
[실시예 1885-2000]4-아미노메틸피페리딘류의 고상 합성
상당하는 카르복실산 (1.6mmol), HBTU (1.6mmol) 및 DMF (6mL) 의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.6mmol) 을 첨가하여 2분간 진탕한다. 4-[[N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸)카르바모일메틸]아미노메틸]-3-메톡시페녹시메틸-폴리스티렌 (0.4mmol) 을 첨가하여 1시간 진탕하고 여과한다. 수지를 DMF 와 디클로로메탄으로 세정, 건조시킨다.
얻은 수지 (0.05mmol) 에 NaBH(OAc)3(0.25mmol), 아세트산 (0.025mmol) 및 DMF 의 혼합물을 첨가하고 추가로 상당하는 알데히드 (2.5mmol) 를 첨가하여 2시간 진탕한 후 여과하고, 메탄올, 10% 디이소프로필에틸아민의 DMF 용액, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정한다. 이 수지와 물 (0.050mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.95mL) 의 혼합물을 1시간 진탕하고 여과하며 수지를 디클로로메탄과 메탄올로 세정한다. 여과액과 세정액을 합하여 농축시킨다. 잔류물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (15mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시킨다. 필요한 경우, 분취 TLC 또는 HPLC 로 정제하여 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 48 에 정리한다.
[표 48a]
[표 48b]
[표 48c]
[표 48d]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 2001]1-(3-카르바모일벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 924) 의 합성
EDCI (10.7㎎), 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ수화물 (7.5㎎), 트리에틸아민 (15.4㎎), 0.5M NH3의 디옥산용액 (0.1mL, 0.05mmol) 및 DMF (0.5mL) 를 1-(3-카르복시벤조일)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (19.4㎎, 0.041mmol) 의 클로로포름용액 (2.5mL) 의 용액에 첨가하여 25℃ 에서 20시간 진탕하고 2M NaOH 수용액 (2×2mL) 과 식염수 (1mL) 로 세정한다. PTFE 막 필터로 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여 1-(3-카르바모일벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 924) 을 황백색 고체로 얻는다 (17.9㎎, 92%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (89%). ESI/MS m/e 447.3 (M+＋H, C24H27F3N4O3).
[실시예 2002]1-(4-카르바모일벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 925) 의 합성
화합물 번호 925 를, 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 2001 의 방법에 따라 합성한다. 14.2㎎, 72%. 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (86%). ESI/MS m/e 447 (M+＋H, C24H27F3N4O3).
[실시예 2003]1-(4-아미노벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 516) 의 합성
1-(4-니트로벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (22.4㎎, 0.047mmol) 의 에탄올 (3mL) 용액을 25℃ 에서 5% 팔라듐 탄소 (10㎎) 의 존재하에 1시간, 1기압의 수소분위기하에 수소화시킨다. 촉매를 여과로 제거하고 에탄올 (5mL) 로 세정한다. 여과액을 합하여 농축시킴으로써 1-(4-아미노벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 516) 을 황백색 고체로 얻는다 (20.1㎎, 96%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 449.1 (M+＋H, C23H27F3N4O2).
[실시예 2004-2005]
화합물 번호 517 과 518 을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 2003 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 49 에 정리한다.
[표 49]
[실시예 2006]1-[4-(벤조일아미노)벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 519) 의 합성
EDCI (4.7㎎), 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ수화물 (3.3㎎), 트리에틸아민 (2.5㎎) 및 벤조산 (3.0㎎) 을 1-(4-(아미노벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (10.1㎎, 0.023mmol) 의 디클로로메탄용액 (2.5mL) 에 첨가하여 25℃ 에서 16시간 진탕한다. 반응 혼합물을 2M NaOH 수용액 (2mL×2) 과 식염수 (1mL) 로 세정한 후, PTFE막 필터로 여과하고 용매를 감압하에 증류제거함으로써 황색 유상체를 얻는다. 이것을 분취 TLC (SiO2, 10% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 1-[4-(벤조일아미노)벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 519) 을 무색 유상체로 얻는다 (4.6㎎, 36%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 553.2 (M+＋H, C30H31F3N4O3).
[실시예 2007]1-[4-(피페리디노카르보닐)벤질)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1572) 의 합성
피페리딘 (0.048㎎), 디이소프로필카르보디이미드 (0.45mmol) 의 DMF 용액 (0.15mL), 1-히드록시벤조트리아졸수화물 (0.45mmol) 의 DMF 용액을 1-(4-(카르복시벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.040 mmol) 의 DMF (1.0mL) 용액에 첨가하여 실온에서 17시간 진탕한 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 클로로포름/메탄올 = 1:1 (5mL) 및 메탄올 (5mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시켜 1-[4-(피페리디노카르보닐)벤질)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1572) 을 얻는다 (14.3㎎, 66%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 545 (M+＋H, C29H35F3N4O3).
[실시예 2008-2015]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 2007 의 방법에 따라 합성한다. ESI/MS 데이터 및 최종 공정의 수량 및 수율을 표 50 에 정리한다.
[표 50]
[실시예 2016]1-[4-(클로로포르밀)벤질]-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 합성
1-(4-카르복시벤질)-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (240㎎) 과 염화티오닐 (1mL) 의 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 후, 여분의 염화티오닐을 감압하에 제거함으로써 1-[4-(클로로포르밀)벤질]-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 얻는다. 이 산염화물은 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 2017]1-[4-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]벤질]-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1612) 의 합성
1-[4-(클로로포르밀)벤질]-4-[[N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.042mmol), 2-메톡시에틸아민 (3.8㎎, 0.050mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (46㎎) 및 디클로로메탄 (1.5mL) 의 혼합물을 실온에서 17시간 교반한다. 물 (0.020mL) 을 첨가하여 혼합물을 30분 교반한 후, 메탄올 (1mL) 을 첨가하고 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (10mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올용액으로 용출하고 농축시킴으로써 1-[4-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]벤질]-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 1612) 을 얻는다 (26.7㎎, 100%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (92%). ESI/MS m/e 535.2 (M+＋H, C27H33F3N4O4).
[실시예 2018-2020]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여실시예 2017 의 방법에 따라 합성한다. 필요한 경우, 분취 TLC 로 정제하여 목적물을 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 51 에 정리한다.
[표 51]
[실시예 2021]4-[N-[5-브로모-2-(메틸아미노)벤조일]글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1427) 의 합성
4-[N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1042) (50㎎, 0.10mmol) 의 오르토포름산트리에틸 (6.5mL) 용액을 150℃ 에서 17시간 교반한다. 농축에 의해 황색 고체를 얻는다. 이 황색 고체의 에탄올 (3mL) 용액에 수소화붕소나트륨 (7.6㎎, 0.2mmol) 을 첨가하여 실온에서 14시간 교반한다. 얻은 백색 침전을 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 1M NaOH 수용액 (2mL) 으로 세정한다. 유기층을 분리하고, K2CO3로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 20% 메탄올/클로로포름) 로 정제하여 4-[N-[5-브로모-2-(메틸아미노)벤조일]글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1427) 을 얻는다 (40㎎, 80%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 505 (M+＋H, C23H28BrClF6N4O2).
[실시예 2022]4-[N-[5-브로모-2-(디메틸아미노)벤조일]글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1428) 의 합성
시아노수소화붕소나트륨 (26㎎, 0.42mmol) 과 아세트산 (14L) 을 4-[N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1042) (67㎎, 0.14mmol), 37% 포름알데히드수용액 (0.112mL, 1.4mmol), 아세토니트릴 (2mL) 및 메탄올 (1.5mL) 의 혼합물에 첨가하여 50℃ 에서 30시간 교반한 후, 1M NaOH 수용액 및 디클로로메탄을 첨가한다. 수층을 분리하고, 유기층을 K2CO3로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2, 20% 메탄올/아세트산에틸) 로 정제하여 4-[N-[5-브로모-2-(디메틸아미노)벤조일]글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1428) 을 얻는다 (60㎎, 82%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (100%). ESI/MS m/e 523 (M+＋H, C24H30BrClF6N4O2).
[실시예 2023]4-[[N-[5-브로모-2-(메틸술포닐아미노)벤조일]글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1581) 의 합성
4-[[N-[2-아미노-5-브로모벤조일]글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (25㎎, 0.05mmol), 메탄술포닐클로리드 (0.0045mL), 트리에틸아민 (0.026mL) 및 디클로로메탄 (2mL) 의 혼합물을 실온에서 17시간 교반한다. 반응 혼합물을 칼럼크로마토그래피 (SiO2) 로 정제하여 VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (5mL) 로 세정한다. 생성물을 0.1M HCl 의 메탄올 (5mL) 용액으로 용출하고 농축시켜 4-[[N-[5-브로모-2-(메틸술포닐아미노)벤조일]글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1581) 을 얻는다 (5.4㎎, 19%). ESI/MS m/e 573.0 (M+＋H, C23H28BrClN4O4S).
[실시예 2024]4-[[N-[5-브로모-2-(비스(메틸술포닐)아미노)벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1582) 의 합성
1-(4-클로로벤질)-4-[[N-[2-아미노-5-브로모벤조일]글리실]아미노메틸]피페리딘 (57㎎, 0.10mmol), 메탄술포닐클로리드 (0.018mL, 0.024mL), 트리에틸아민 (0.068mL) 및 디클로로메탄 (2mL) 의 혼합물을 실온에서 8시간 교반한다. 1M NaOH 수용액 (1mL) 을 첨가하고 디클로로메탄 (2mL×3) 으로 추출한다. 추출액을 합하여 K2CO3로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼크로마토그래피 (SiO2) 로 정제하여 4-[[N-[5-브로모-2-(비스(메틸술포닐)아미노)벤조일)글리실]아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 번호 1582) 을 얻는다 (40㎎, 62%). ESI/MS m/e 651 (M+＋H, C24H30BrClN4O6S2).
[실시예 2025]요오드화1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[[N-[3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페디늄 (화합물 번호 461 의 요오드화 메틸암모늄염) 의 합성
4-[[N-[3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (30㎎, 0.087mmol) 의 아세토니트릴 (1.0mL) 용액과 (피페리디노메틸)폴리스티렌 (80㎎, 2.7mmol 염기/g수지) 을 4-클로로벤질클로리드 (11.7㎎, 0.073mmol) 의 클로로포름(1.0mL) 용액에 첨가하여 60℃ 에서 2시간 교반한다. 페닐이소시아네이트 (10.4㎎, 0.087mmol) 를 실온까지 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하여 25℃ 에서 1시간 교반한 후, VarianTMSCX 칼럼에 올려놓고 메탄올 (20mL) 로 세정한다. 생성물 2M NH3의 메탄올 (6mL) 용액으로 용출하고 농축시킴으로써 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘을 무색 유상체로 얻는다.
요오드화메틸 (28㎎, 0.20 mmol) 을 1-(4-클로로벤질)-4-[[N-[3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘의 아세토니트릴 (2.0mL) 용액에 첨가하여 이 반응 혼합물을 70℃ 에서 4시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 요오드화1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리듐을 황색 유상체로 얻는다 (31.7㎎, 71%). 순도는 PRLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 482.1 (M+＋H, C24H28ClF3N3O2).
[실시예 2026]1-(4-클로로벤질)-4-[N-메틸-N-[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 520) 의 합성
포름알데히드수용액 (108㎎, 1.33mmol, 37wt%) 을 1-(4-클로로벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘 (318㎎, 1.33mmol) 과 NaBH3CN (668㎎) 의 10% 아세트산/메탄올 (3mL) 용액에 첨가하여 25℃ 에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 DowexTM50Wx2 칼럼 (10mL) 에 올려놓고 메탄올 (20mL) 로 세정한다. 생성물을 2M NH3의 메탄올 (6mL) 용액으로 용출하고 농축시켜 1-(4-클로로벤질)-4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘을 무색 유상체로 얻으며 이를 정제하지 않고 사용한다.
EDCI (85㎎), 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ수화물 (60㎎) 을 1-(4-클로로벤질)-4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘 (111㎎, 0.44mmol) 의 디클로로메탄 (4mL) 용액에 첨가하여 25℃ 에서 1시간 교반한 후, 2M NaOH (2mL×2) 수용액으로 세정한다. PTFE 막 필터로 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여 황색 유상체를 얻고, 이를 분취 TLC 로 정제하여 1-(4-클로로벤질)-4-[N-메틸-N-[N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (화합물 번호 520) 을 황백색 유상체로 얻는다 (14.0㎎, 3.4%). 순도는 PRLC/MS 로 구한다 (99%). ESI/MS m/e 482.1 (M+＋H, C24H27ClF3N3O2).
[참고예 37]3-아미노호모피페리딘의 합성
DL-α-아미노-ε-카프로락탐 (2g, 16mmol) 의 THF (70mL) 용액에 1M BH3-THF 용액 (80mL) 을 첨가하여 3시간 환류시킨다. 2M 염산 (50mL) 을 첨가하고 반응을 다시 1시간 가열, 환류시키고, 그 후 25℃ 로 냉각시킨다. 반응물을 4M NaOH 용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고 (pH10), 아세트산에틸 (200mL×3) 로 추출한다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3수로 세정, 건조 (MgSO4), 농축시킴으로써 목적물을 얻는다 (990㎎, 54%). 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
[참고예 38]3-아미노-1-(4-클로로벤질)호모피페리딘의 합성
3-아미노호모피페리딘 (1.71g, 15mmol) 의 아세토니트릴 (45mL) 용액에 p-클로로벤질클로리드 (463㎎, 2.9mmol) 와 K2CO3(828g, 6mmol) 을 첨가하여 70℃ 에서 9시간 가열 교반한다. 25℃ 로 냉각시키고 농축시켜 황색 고체를 얻는다. 잔류물을 H2O (5mL) 와 아세트산에틸 (50mL) 사이에 분배하고, 아세트산에틸 (50mL ×2) 로 추출한다. 유기층을 합하여 식염수 (20mL) 로 세정하고, 건조 (MgSO4), 농축시킨다. 얻은 황색 유상물을 크로마토그래피 (SiO2, 5-20% 메탄올/디클로로메탄 구배용출) 로 정제하여 목적물을 황색 유상체로 얻는다 (639㎎, 93%).
[실시예 2027]1-(4-클로로벤질)-3-[(4-벤조일부티릴)아미노]호모피페리딘 (화합물 번호 994) 의 합성
3-아미노-1-(4-클로로벤질)호모피페리딘 (24㎎, 0.10 mmol) 및 4-벤조일부틸산 (1.2당량) 의 클로로포름 (1mL) 용액에 EDCI (23㎎), HOBt (16.2㎎) 및 트리에틸아민 (15.2μL) 을 첨가하여 25℃ 에서 16시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 (0.5mL) 으로 희석하고 PTFE 막으로 여과, 농축시켜 1-(4-클로로벤질)-3-[(4-벤조일부티릴)아미노]호모피페리딘 (화합물 번호 994) 을 얻는다 (43㎎, 99%). 순도는 RPLC/MS 로 구한다 (98%). ESI/MS m/e 413 (M+H, C24H29ClN2O2)
[실시예 2028-2042]
본 발명에서 사용되는 화합물을, 각각 대응하는 원료 및 반응제를 사용하여 실시예 2027 에 따라 합성한다. 필요한 경우, 크로마토그래피 (HPLC-C18) 로 정제하여 목적물을 TFA 염으로 얻는다. ESI/MS 데이터, 수량 및 수율을 표 52 에정리한다.
[표 52]
* 트리플루오로아세트산염의 수율
[실시예 2043]THP-1 세포로의 MIP-1α결합에 대한 피험화합물의 저해능 측정
인체 전단구 백혈병세포인 THP-1 세포를 1 ×107개/mL 이 되도록 어세이버퍼 (RPMI-1640 (Gibco-BRL 사 제조) 에 0.1% BSA, 25mM HEPES 를 첨가하여 pH 7.4 로 조정한 것) 에 현탁하여 세포현탁액으로 한다. 피험화합물을 어세이버퍼로 희석한 용액을 피험화합물 용액으로 한다. 요오드 표지된 MIP-1α(DuPont NEN 사 제조) 250nCi/mL 이 되도록 어세이버퍼로 희석한 용액을 표지리간드 용액으로 한다. 96웰 필터 플레이트 (밀리포어사 제조) 에 1웰 당 피험화합물 25μL, 표지리간드 용액 25μL, 세포현탁액 50μL 의 순서로 분주하고 교반한 후 (반응용액 100μL), 18℃ 에서 1시간 인큐베이트한다.
반응종료 후, 반응액을 필터 여과하고, 필터를 냉PBS 200μL 로 2회 세정한다 (냉PBS 200μL 을 첨가한 후 여과함). 필터를 바람에 건조시킨 후, 액체신틸레이터를 1웰 당 25μL 씩 첨가하여 필터상의 세포가 유지되는 방사능을 톱 카운트 (팩커드사 제조) 로 측정한다.
피험화합물 대신에 비표지 인체 MIP-1α(Peprotech 사 제조) 100ng 을 첨가한 경우의 카운트를 비특이적 흡착으로 하여 빼고, 피험화합물을 전혀 첨가하지 않은 경우의 카운트를 100% 로 하여 인체 MIP-1α의 THP-1 세포로의 결합에 대한 피험화합물의 저해능을 산출한다.
저해율 (%) = [1-(A-B)/(C-B)] ×100
(A: 피험화합물을 첨가한 경우의 카운트, B: 비표지 인체 MIP-1α100ng 을 첨가한 경우의 카운트, C: [125I] 표지 인체 MIP-1α만 첨가한 경우의 카운트)
본 발명의 유효성분인 고리형 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 예컨대 하기 화합물은 2μM 또는 10μM 농도에서 각각 20%-50%, 50%-80% 및 ＞80% 의 저해능을 나타낸다.
10μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
10μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
10μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
2μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
2μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1190, 1414, 1600, 2091, 2094, 2095
2μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 2093, 2097, 2099, 2103, 2104
[실시예 2044]THP-1 세포로의 MCP-1 의 결합에 대한 저해능 측정
1. 인체 MCP-1 유전자함유 재조합 바큐로바이러스의 제작
공지된 인체 MCP-1 유전자배열 (예컨대 Yoshimura, T.et al. Febs Letters 1989, 244, 487-493 등 참조) 에 기초하여 제한효소 인식부위를 부가한 DNA 합성 프라이머를 2종류 (5'-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3' 및 5'-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3')를 사용하며 인체혈관 내피세포 (쿠라보사에서 구입) 유래 cDNA 를 PCR 법으로 증폭시키고 제한효소 (PstI 및 XbaI) 를 절단한 후, 트랜스퍼 벡터 pVL1393 (Invitrogen 사 제조) 에 조합한다. 이러한 벡터와 감염성 바큐로바이러스를 Sf-9 곤충세포에 콘트라스펙트하고, 그 상청액으로부터 플라크 어세이법으로 인체 MCP-1 유전자 재조합 바큐로바이러스를 단리한다.
2. [ 125 I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 의 취득
ISHII, K. 외의 방법 (Biochemical and Biophysical Research Communications 1995, 206, 955-961 참조) 에 따라, Sf-9 곤충세포 5 ×106개에 상기 인체 MCP-1 유전자 재조합 바큐로바이러스 5 ×107PFU (플라크형성 유닛) 를 감염시켜 EX-CELL 401 배지에서 7일간 배양하여 얻은 배양 상청액을 헤파린세파로스칼럼 (팔마시아사 제조) 으로 어피니티정제한 후, 역상 HPLC (Vydac C18 칼럼) 로 실행하여 정제 인체 MCP-1 을 얻는다. 얻은 정제 인체 MCP-1 에 대해 아마샴사에 단백 표지를 의뢰하여 볼튼ㆍ헌터법으로 제작된 [125I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 를 얻어 (비활성: 2000Ci/mmol) 이하의 시험에 사용한다.
3-1. [ 125 I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 의 THP-1 세포로의 결합에 대한 저해능 측정 (방법 1)
인체 전단구 유래 백혈병세포인 THP-1 세포를 1 ×107개/mL 이 되도록 어세이버퍼 (RPMI-1640 (Gibco-BRL 사 제조) 에 0.1% BSA, 25mM HEPES 를 첨가하여 pH 7.4 로 조정한 것) 에 현탁하여 세포현탁액으로 한다. 피험화합물을 어세이버퍼로 희석한 용액을 피험화합물 용액으로 한다. 상술한 [125I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 을 1μCi/mL 이 되도록 어세이버퍼로 희석한 용액을 표지리간드 용액으로 한다. 96웰 필터 플레이트 (밀리포아사 제조) 에 1웰 당 피험화합물 용액 25μL, 표지리간드용액 25μL, 세포현탁액 50μL 의 순서로 분주하고 교반한 후 (반응용액 100μL), 18℃ 에서 1시간 인큐베이트한다.
반응종료 후, 반응액을 필터 여과하고 필터를 냉PBS 200μL 로 2회 세정한다 (냉PBS 200μL 을 첨가한 후 여과함). 필터를 바람에 건조시킨 후, 액체신틸레이터를 1웰 당 25μL 씩 첨가하여 필터상의 세포가 유지되는 방사능을 톱 카운트 (팩커드사 제조) 로 측정한다.
피험화합물 대신에 상술한 바큐로 발현 인체 MCP-1 (비표지) 100ng 을 첨가한 경우의 카운트를 비특이적 흡착으로 하여 빼고, 피험화합물을 전혀 첨가하지 않은 경우의 카운트를 100% 로 하여 인체 MCP-1 의 THP-1 세포로의 결합에 대한 피험화합물의 저해능을 산출한다.
저해율 (%) = {1-(A-B)/(C-B)} ×100
(A: 피험화합물을 첨가한 경우의 카운트, B: 비표지 인체 MCP-1 100ng 을 첨가한 경우의 카운트, C: [125I] 표지 인체 MCP-1 만 첨가한 경우의 카운트)
본 발명의 유효성분인 고리형 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 예컨대하기 화합물은 1μM, 10μM 또는 100μM 농도에서 각각 20%-50%, 50%-80% 및 ＞80% 의 저해능을 나타낸다.
100μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
100μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
100μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
10μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
10μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
10μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
1μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1158, 1159, 1167, 1170, 1359, 1361, 1362, 1363
1μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1133, 1134, 1137, 1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164, 1166
1μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1147
3-2. [ 125 I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 의 THP-1 세포로의 결합에 대한 저해능 측정 (방법 2)
인체 전단구 유래 백혈병세포인 THP-1 세포를 1 ×107개/mL 이 되도록 어세이버퍼 (50mM HEPES, pH 7.4, 1.0mM CaC12, 5.0mM MgCl2, 0.5% BSA) 에 현탁하여 세포현탁액으로 한다. 피험화합물을 어세이버퍼로 희석한 용액을 피험화합물 용액으로 한다. 상술한 [125I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 을 1μCi/mL 이 되도록 어세이버퍼로 희석한 용액을 표지리간드 용액으로 한다. 96웰 필터 플레이트 (밀리포아사 제조) 에 1웰 당 피험화합물 25μL, 표지리간드용액 25μL, 세포현탁액 50μL 의 순서로 분주하고 교반한 후 (반응용액 100μL), 18℃ 에서 1시간 인큐베이트한다.
반응종료 후, 반응액을 필터 여과하고 필터를 냉PBS 200μL 로 2회 세정한다 (냉PBS 200μL 을 첨가한 후 여과함). 필터를 바람에 건조시킨 후, 액체신틸레이터를 1웰 당 25μL 씩 첨가하여 필터상의 세포가 유지되는 방사능을 톱 카운트 (팩커드사 제조) 로 측정한다. 피험화합물 대신에 상술한 바큐로 발현 인체 MCP-1 (비표지) 100ng 를 첨가한 경우의 카운트를 비특이적 흡착으로 하여 빼고, 피험화합물을 전혀 첨가하지 않은 경우의 카운트를 100% 로 하여 인체 MCP-1의THP-1 세포로의 결합에 대한 피험화합물의 저해능을 산출한다.
저해율 (%) = {1-(A-B)/(C-B)} ×100
(A: 피험화합물 첨가한 경우의 카운트, B: 비표지 인체 MCP-1 100ng 을 첨가한 경우의 카운트, C: [125I] 표지 인체 MCP-1 만 첨가한 경우의 카운트)
본 발명의 유효성분인 고리형 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 예컨대 하기 화합물은 0.2μM, 1μM 또는 10μM 농도에서 각각 20%-50%, 50%-80% 및 ＞80% 의 저해능을 나타낸다.
10μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1560
10μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1550
10μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 541, 1042, 1043, 1559
1μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
1μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
1μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
0.2μM 농도에서 20%-50% 의 저해능을 표시한 화합물:
0.2μM 농도에서 50%-80% 의 저해능을 표시한 화합물:
0.2μM 농도에서 ＞80% 의 저해능을 표시한 화합물:
화합물 번호 1696, 1892
[실시예 2045]MCP-1 리셉터발현세포로의 MCP-1 의 결합에 대한 저해능 측정 ([ 125 I] 표지 인체 MCP-1 를 사용한 평가)
1. MCP-1 리셉터발현세포의 취득
YAMAGAMI, S. 외 가 취득한 MCP-1 리셉터 cDNA 단편 (Biochemical and Biophysical Research Communications 1994, 202, 1156-1162 참조) 을 발현플라스미드 pCEP-4 (Invitrogen 사 제조) 의 NotI 부위에 연결하여 얻은 플라스미드를 Lipofectamine 시약 (Gibco-BRL 사 제조) 으로 인체 신장상피유래 293-EBNA 세포에 트랜스펙트하여 선택약제 (하이그로마이신) 존재하에서 배양한 후, 안정발현주를 취득한다. 리셉터의 발현은 [125I] 표지 인체 MCP-1 의 결합성으로 확인한다.
2. [ 125 I] 표지 바큐로바이러스 발현 인체 MCP-1 의 MCP-1 리셉터발현세포로의 결합에 대한 저해능 측정
배양 샬레상의 MCP-1 리셉터발현세포를 셀스크레이퍼로 벗겨내어 6 ×106개/mL 이 되도록 어세이버퍼 (D-MEM (Gibco-BRL 사 제조)) 에 0.1% BSA, 25mM HEPES 를 첨가하여 pH 7.4 로 조제한 것) 에 현탁하여 세포현탁액으로 한다. 그 후의 조작은 실시예 2044 와 동일하게 실시한다.
본 발명의 유효성분인 고리형 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 본 실시예에서의 대표적인 화합물의 저해능은 실시예 2044 에서 표시된 저해능과 거의 동등하다.
[실시예 2046]세포유주 저해활성의 측정
본 발명에 의한 화합물의 세포유주 저해활성을 조사할 목적으로 모노사이트 유주인자 MCP-1 에 의해 야기되는 세포유주의 측정을 인체 전단구 유래 백혈병세포 THP-1 를 유주세포로 사용하고, Fall 외의 방법 (J.Immunol. Methods. 1980, 33, 239-247) 에 준하여 이하와 같이 실시한다. 즉, 96웰 마이크로 케모택시스 챔버 (Neuroprobe; 등록상표) 의 챔버 상실 (200μL) 에는 THP-1 세포를 2 ×106/mL (RPMI-1640 (Flow Laboratories 사 제조) + 10% FCS 로 현탁한 것), 하실 (35μL) 에는 동일 용액으로 인체ㆍ리콘비넌 MCP-1 (Peprotech 사 제조) 을 최종 농도 20ng/mL 이 되도록 희석한 것을 넣고, 양쪽 실(室) 사이에 폴리카보네이트 필터 (PVP-free, Neuroprobe; 등록상표) 를 고정하여 37℃ 에서 5% CO2존재하에 2시간 인큐베이트한다.
필터를 꺼내어 Diff Quick 액 (국제시약사 제조) 으로 필터 하면에 유주한 세포를 고정 염색하고, 이어서 플레이트 리더 (Molecular Device 사 제조) 로 측정파장 550nm 으로 측정하고, 3웰의 평균값을 구함으로써 유주세포수의 지표로 한다. 이 때, 피험화합물을 상실에 THP-1 세포와 함께 각종 농도로 첨가하여 세포유주 저해활성 (저해도: IC50(μM)) 을 구한다. 저해도는 {(상실에 피험화합물을 첨가하지 않은 경우의 MCP-1 에 의한 유주세포수)-(하실에 MCP-1 을 첨가하지 않은 경우의 유주세포수) = 100%} 로 하여 그 50% 의 저해를 표시한 화합물 농도를 IC50으로 한다.
본 발명의 유효성분인 고리형 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 예컨대 하기 화합물의 IC50값은 0.1μM 이하이다.
IC50값이 0.1μM 이하인 화합물의 예:
실시예 2043, 2044, 2045 및 2046 에서의 결과는 본 발명의 화합물이 MIP-1α및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인의 리셉터 길항제로서 케모카인의 표적세포에 대한 작용을 저해하는 활성을 갖는 것을 명확하게 표시하고 있다.
[실시예 2047]마우스 콜라겐 관절염에 대한 억제효과의 검토
마우스 콜라겐 관절염은 Kato 외의 방법 (Arthritis in mice induced by a single immunization with collagen. Ann. Rheum. Dis., 55, 535-539, 1996) 에 준하여 제작한다.
1. 방법
소관절 유래의 타입Ⅱ 콜라겐 (콜라겐기술연수회) 을 등량의 프로인드의 완전 아쥬반트 (ICN Immunobiologicals) 와 혼합하여 균질의 에멀젼을 제작한다. 에멀젼제작에는 초음파호모지나저 (타이테크 주식회사) 를 사용한다. 에멀젼을 DBA/1 마우스 (니혼찰스 리버 주식회사) 의 꼬리근부 피내에 투베르쿨린용 유리시린지 및 27G 주사바늘을 사용하여 0.15㎎/0.1mL/body 투여한다.
피험화합물을 유발로 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC, 와코쥰야쿠 코교 주식회사) 수용액에 현탁하고, 소정의 투여과액을 조정하여 에멀젼을 투여한 다음날부터 경구 투여한다.
투여군은 0.5% CMC 를 투여한 군 (이하 대조군), 피험화합물의 30 또는 100㎎/㎏ 을 투여한 3군이다. 용매 또는 피험화합물은 1일 1회 투여한다. 각 군의 동물수는 16마리로 한다.
2. 관절염의 평가
에멀젼 투여 후 12주 후, 아베의 방법 (관절염 모델에 대한 면역요법. 염증 12, 417-422, 1992) 으로 관절종창의 정도를 사지 각각의 지 (指) 관절에 대해 채점한다. 각 팔다리는 점수 0-3 의 4단계로 채점하고 최고를 12점으로 한다.
3. 활막의 증식, 관절연골의 파괴 및 연골 하골의 골 파괴에 대한 작용
관절염 점수를 관찰한 후, 오른쪽 후지를 채취한다. 파라핀을 포매한 후, 무릎 관절부위를 얇게 자른 절편을 제작하고, 헤마톡실린ㆍ에오진염색을 실시하여 활막의 증식, 관절연골의 파괴 및 연골 하골의 골 파괴에 대한 작용을 통상적인 방법으로 평가한다. 점수는 각각의 측정항목에 대해 점수 0-4 의 5단계로 실시한다.
4. 평가결과
대조군에 대한 카테고리형의 다네트시험을 실시하여 p 값이 0.05 이하인 경우를 유의차가 있는 것으로 한다. 이하의 도표는 평균값 ±표준편차 (SD) 로 표시한다. 화합물 번호 1583 을 12주간 경구 투여한 경우 관절염에 대한 결과를 도 1 에 나타낸다. 화합물 번호 1583 을 투여한 군은 대조군에 비해 유의하게 관절염스코어를 억제한다.
화합물 번호 1583 의 활막의 증식, 관절연골의 파괴 및 연골 하골의 골 파괴에 대한 결과를 각각 도 2-4 에 표시한다. 화합물 1583 은 어느 평가항목에 대해서도 유의하게 억제된다.
[실시예 2048]래트 콜라겐 관절염에 대한 억제효과의 검토
래트 콜라겐 관절염은 Trentham 외의 방법 (Autoimmunity to type II collagen: an experimental model of arthritis. J. Exp. Med., 146, 857-68(1977)) 에 기초하여 이것을 이하와 같이 개변하여 제작한다.
1. 방법
소관절 유래의 타입Ⅱ 콜라겐 (콜라겐기술연수회) 및 무라밀디펩티드 (CHEMICON International 사) 를 최종 농도가 각각 0.08% 및 0.02% 가 되도록 프로인드 불완전 아쥬반트 (CHEMICON International 사) 와 혼합하여 균질의 에멀젼을 제작한다. 에멀젼은 4℃ 에서 커넥터로 결합된 2개의 유리시린지내에서 격렬하게 교반하여 조제한다. 에멀젼을 Lewis 계 암컷 래트 (니혼찰스 리버; 생후 6주) 의 배부 내피에 투베르쿨린용 유리시린지 및 26G 주사바늘을 사용하여 1mL 을 10 군데로 나눠 면역시킨다. 1주일 후, 상기와 동일하게 조제된 에멀젼을 꼬리근부 피내에 0.1mL 추가 면역시킨다 (부스트).
피험화합물을 유발로 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC, 와코쥰야쿠 코교 주식회사) 수용액에 현탁하고, 소정의 투여과액을 조제하여 첫회 에멀젼 투여일로부터 3주일간 연일 경구 투여한다.
투여군은 처리되지 않은 군 (이하 인택트군), 0.5% CMC 를 투여한 군 (이하 대조군) 및 화합물 번호 1245 의 300㎎/㎏ 을 투여한 3군이다. 용매 또는 피험화합물은 1일 1회 투여한다. 각 군의 동물수는 8마리로 한다.
2. 관절염의 평가
후지의 다리관절종창에 대해 그 체적변화를 측정함으로써 평가한다. 부스트 실시일 및 그 2, 5, 7, 9, 12, 14일 후의 총 7회에 걸쳐 래트 좌우 후지의 발바닥용적을 래트 후지 발바닥 부종용적 측정장치 (TK-105, UNICON) 를 사용하여 측정한다. 결과는 부스트 실시일의 발바닥용적을 100% 로 하여 그 후의 증가율로 표시한다. 각 군에서의 모든 좌우 후지용적의 평균으로 그 군의 평균값으로 한다.
3. 평가방법
화합물 번호 1245 를 3주일간 연일 경구 투여한 경우의 관절염에 대한 결과를 도 5 에 나타낸다. 도면 중의 값은 평균값 ±S.E. 로 표시한다. 대조군에 대해 Student 의 t 검정 또는 Wilcoxon 검정을 실시하여 p 값이 0.05 이하인 경우를 유의차가 있는 것으로 한다. 화합물 번호 1245 를 투여한 군은 부스트 후 5, 7, 9, 12, 14일 후의 각 타임포인트에서 대조군에 대해 유의 (5, 7, 14일 후: P＜0.01, 9, 12일 후: P＜0.001) 하게 관절종창을 억제한다.
실시예 2047 및 실시예 2048 에서의 결과에 의해 본 발명의 약제는 관절염, 만성관절 류머티즘, 변형성 관절증, 외상성 관절파괴, 골다공증, 종양 등, 연골 파괴 또는 골 파괴를 동반하는 질환에 대해 유효한 치료 또는 예방효과를 갖고 있음을 알 수 있다.
[실시예 2049]WKY-rat 마삼신장염(馬杉腎臟炎) 모델에서의 억제작용의 검토
1. 방법 (실험 1, 2 공통)
래트 신장 피질의 트립신 소화물을 토끼에 면역시켜 얻은 항사구체 기저막 혈청을 생후 4주된 암컷 WKY 래트 (찰스 리버 주식회사) 에 2.5mL/㎏ 체중의 비율로 정맥내 투여하여 사구체 신장염을 야기시킨다.
당해 항혈청을 투여한 후, 1, 4, 7, 10, 14일째에 래트용 대사케이지 (니혼 쿠레아) 로 각 동물의 오줌을 24시간 채취하여 오줌량을 오줌중량으로 측정하고, 오줌 중에 함유된 단백질 농도를 오줌액 중 단백질 측정키트 (토네인 TP-Ⅱ, 오츠카제약) 를 사용하여 측정하며 1일 당 오줌중 배설 단백량을 구한다.
또, 당해 항혈청 투여 후 15일째에 실험에 사용된 동물의 혈청을 채취하여 혈중 크레아티닌을 크레아티닌측정키트 (오토세라 CRE, 다이이치카가쿠 주식회사) 를 사용하여 히타치 7070 형 오토애널라이저로 측정한다.
피험화합물은 100㎎/㎏ 체중을 항사구체 기저막 혈청 투여일로부터 1일 2회 (실험 1 에서는 오전 10시 전후 및 오후 6시 전후, 실험 2 에서는 오전 10시 전후 및 오후 5시 전후), 매일 경구 투여한다. 대조군에서는 투여액 용매 (0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 수용액) 만 경구 투여한다. 투여용량은 10mL/㎏ 체중으로 한다. 동물의 N 수는 10 으로 한다.
2. 결과와 고찰
항사구체 기저막 혈청 투여후 4일째에 각 실험군에서 요단백이 검출되기 시작하고, 이후 14일째까지 시간 경과에 따라 요단백량은 증가하여 신장염이 야기된다. 화합물 번호 1583 을 투여한 군에서는 당해 항혈청 투여 후 7일째에 대조군과 비교하여 26% 의 요단백량의 억제경향이 관찰되고 동일 10, 14일째에서는 각각 51, 54% 의 유의한 (p＜0.01, Mann-Whitney U test) 요단백량의 억제가 관찰된다 (도 6).
항사구체 기저막 혈청 투여 후 15일째의 혈중 크레아티닌을 측정한 결과, 화합물 번호 1583 투여군은 대조군과 비교하여 20% 의 유의한 (p＜0.01, Mann-Whitney U test) 감소가 관찰된다 (표 53).
따라서, 화합물 번호 1583 에 의해 래트의 사구체 장해 및 신장기능의 악화가 경감되어 신장염이 억제됨을 알 수 있다.
[표 53]
혈청 크레아티닌 억제효과
화합물 투여 15일째의 혈청 크레아티닌값 (㎎/dl)
Placebo 화합물 번호 1583
0.49 ±0.06 0.39 ±0.03**
2-2. 실험 2
항사구체 기저막 혈청 투여 후 4일째경부터 각 실험군에서 요단백이 검출되기 시작하고, 이후 14일째까지 시간 경과에 따라 요단백량은 증가하여 신장염이 야기된다. 화합물 번호 1245 를 투여한 군에서는 당해 항혈청 투여 후 4, 7, 10, 14일째에 대조군과 비교하여 각각 74, 85, 81, 82% 의 유의한 (p＜0.001, Mann-Whitney U test) 요단백량의 억제가 관찰된다 (도 7). 항사구체 기저막 혈청 투여 후 15일째의 혈중 크레아티닌을 측정한 결과, 화합물 A 투여군은 대조군과 비교하여 10% 의 유의한 (p＜0.05, Student's t-test) 감소가 관찰된다 (표 54).
따라서, 화합물 번호 1245 에 의해 래트의 사구체 장해 및 신장기능의 악화가 경감되어 신장염이 억제됨을 알 수 있다.
[표 54]
혈청 크레아티닌 억제효과
화합물 번호 1245 투여 15일째의 혈청 크레아티닌값 (㎎/dl)
control 화합물 번호 1245
0.53 ±0.05 0.48 ±0.04**
이상의 결과에서 본 발명의 화합물이 사구체 신장염, 간질성 신장염 또는 네프로오제 증후군 등과 같은 신장염 또는 신장증에 대해 유효한 치료 또는 예방효과를 갖고 있음을 알 수 있다.
[실시예 2050]마우스 만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수염동물 모델에서의 억제효과의 검토
1. 방법
Okuda 외의 보고 (Okuda Y., et al. J.Neuroimmunol. 81, 201-210 (1998)) 에 기재된 방법에 준하여 만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수염동물 모델을 제작한다.
생후 8 주된 암컷 SJL/J ×PL/J F1 마우스 (Jackson Lab.) 의 복부에 500㎍ 의 Rabbit myelin basic protein (Sigma) 및 500㎍ 의 Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco) 를 포함한 불완전 아쥬반트 (Difco)/생리식염수 = 1:1 (체적비) 의 에멀젼 100μL 을 피하 주사한다. 24시간 후, 400ng 의 Brodetella pertussis toxin (Sigma) 을 포함한 100μL 의 생리식염수를 복강내 투여하여 만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수염의 유도를 실시한다. 표본수는 10 으로 한다.
피험화합물을 유발로 0.5% (중량/체적) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (와코쥰야쿠 코교 주식회사) 수용액에 현탁하고, 소정의 용액을 조제하여 에멀젼을 투여한 날로부터 경구 투여한다.
만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수염의 임상증상은 타비라 외가 기재한 방법 (『면역실험조작법』p.1178-1181, 난코도오 (1995)) 를 사용하여 동물 각 개체를 1일 1회 관찰함으로써 평가한다. 즉, 스코어 0 = 정상; 스코어 1 = 꼬리의 긴장저하 (1imp tail); 스코어 2 = 가벼운 보행 이상; 스코어 3 = 뚜렷한 후지 탈력; 스코어 4 = 후지쌍 마비; 스코어 5 = 빈사 또는 사망으로 한다.
2. 결과 및 고찰
2-1. 실험 1: 화합물 번호 1583 의 효과
에멀젼 투여 후 41일까지의 결과를 표 55 와 도 8 에 나타낸다.
증상의 추이는 각 관찰일에서의 각 실험군의 평균값으로 나타낸다. 또, 표 55 의 최대 증상스코어에서는 각 동물이 관찰기간 중에 나타낸 증상스코어의 최대값을 당해 예의 대표값으로 채택한다. 통계 해석방법은 증상스코어에 대해서는 대조군에 대한 대응이 없는 다군간의 논파라메트릭검정을 이용한다. 그 외의 계량값에 대해서는 대조군에 대한 다중비교 (Dunnett 의 다중비교) 를 이용한다.
대조군과 비교하여 화합물 번호 1583 투여군에서는 100㎎/㎏ 체중 투여군에서 발증 1회째에서의 발증일 지연경향 (유의차 없음), 증상억제 (p＜0.05), 발증기간단축 (p＜0.05) 이 관찰된다. 화합물 번호 1583 의 30 ㎎/㎏ 체중 투여군에서는 이들 항목에 대한 명확한 효과를 볼 수 없지만, 용량의존효과의 경향은 볼 수 있다. 또한 도 8 중, 「화합물 1」은 본 발명에서의 화합물 번호 1 이 아니라 화합물 번호 1583 의 화합물을 의미한다.
[표 55]
실험군 대조군 화합물 번호 158330㎎/㎏ 체중 화합물 번호 1583100㎎/㎏ 체중
발증 1회째
발증일 12.6±1.9 12.3±1.9 13.6±2.0
최대 증상스코어 3.9±0.6 3.5±0.9 2.4±1.3*
발증기간 8.8±2.5 9.8±3.3 5.7±3.8*
발증 2회째 (재발)
발증일 26.8±7.5 26.3±3.4 28.5±4.7*
최대 증상스코어 3.8±0.8 3.7±0.6 3.0±0.9*
발증기간 계산하지 않음 계산하지 않음 계산하지 않음
* : P＜0.05
2-2. 실험 2: 화합물 번호 1245 의 효과
에멀젼 투여 후 21일까지의 결과를 표 56 과 도 9 에 나타낸다.
증상의 추이는 각 관찰일에서의 각 실험군의 평균값으로 나타낸다. 또, 표 56 에서의 최대 증상스코어에서는 각 동물이 관찰기간 중에 나타낸 증상스코어의 최대값을 당해 예의 대표값으로 채택한다. 통계 해석방법은 증상스코어에대해서는 대조군에 대한 대응이 없는 2군간의 논파라메트릭검정을 이용한다. 그 외의 계량값에 대해서는 대조군에 대한 2군 비교 (Student's t-test) 를 이용한다.
대조군과 비교하여 화합물 번호 1245 의 300㎎/㎏ 체중 투여군에서는 발증일 지연 (p＜0.05), 증상억제경향 (유의차 없음) 이 관찰된다.
[표 56]
실험군 대조군 화합물 번호 1245300㎎/㎏ 체중
발증빈도 (발증동물 수/면역동물 수) 34/39 17/19
발증일 11.2±2.0 13.2±2.4*
최대 증상스코어 3.0±0.9 2.5±1.5
발증기간 5.5±1.7 5.4±2.4
* : P＜0.05
이상의 결과에서 본 발명의 화합물이 다발성 경화증 등과 같은 탈수질환에 대해 유효한 치료 또는 예방효과를 갖고 있음을 알 수 있다.
또, 실시예 2043-2050 에서 나타난 결과는 본 발명의 화합물이 케모카인리셉터 길항제로서 동맥경화증, 만성관절 류머티즘, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신장염 (신장증), 다발성 경화증, 폐선유증, 심근증, 간염, 췌장염, 사르코이도시스, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌경색, 뉴로파시, 가와사키병, 패혈증, 알레르기성 비염 및 알레르기성 피부염 등, MIP-1α및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인이 관여된다고 여겨지는 여러 질환의 치료약 또는 예방약이 될 수 있음을 표시하고 있다.
[실시예 2051]정제의 제조
화합물 번호 1583 을 30㎎ 함유하는 정제를 하기 처방으로 제조한다.
화합물 번호 1583 30㎎
락토오스 87㎎
전분 30㎎
스테아르산 마그네슘 3㎎
[실시예 2052]주사제의 제조
1mL 중에 화합물 번호 1583 의 염산염을 0.3㎎ 함유하는 주사용 용액을 하기 처방으로 제조한다.
화합물 번호 1583 (염산염) 30㎎
식염 900㎎
주사용 증류수 100mL
본 발명에서 사용되는 고리형 아민화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체, 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬부가체는 케모카인 수용체 길항제로서 MIP-1α및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인의 표적세포에 대한 작용을 억제하는 작용을 갖기 때문에, 단구, 임파구 등과 같은 백혈구의 조직에 대한 침윤이 질환의 진행, 유지에 중요한 역할을 하고 있는 동맥경화증, 폐선유증, 심근증, 간염, 췌장염, 사르코이도시스, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌경색, 뉴로파시, 가와사키병, 패혈증, 알레르기성 비염 및 알레르기성 피부염 등과 같은 질환에 대한 치료약 및/또는 예방약으로 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체를 유효성분으로 하는 케모카인 또는 케모카인 리셉터가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기를 나타내고, 상기 R1에서의 페닐기 또는 방향족 복소고리기는 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R1의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기,C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식:-NH(C=O)O-로 표시되는 2 가기, 식:-NH(C=S)O-로 표시되는 2 가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 또는 디(C1-C6알킬)아미노기로 치환되어 있어도 되고, 이들의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 추가로 치환되어 있어도 된다.
    R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 페닐기를 나타내고, 상기 R2의 C1-C6알킬기 또는 페닐기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 치환되어 있어도 된다. 단, j=0 일 때에는 R2는 히드록시기가 아니다.
    j 는 0-2 의 정수를 나타낸다.
    k 는 0-2 의 정수를 나타낸다.
    m 은 2-4 의 정수를 나타낸다.
    n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
    R3는 수소원자 또는 (각각 동일하거나 상이한 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2 개의 페닐기) 으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
    R4및 R5는 동일하거나 상이하게 수소원자, 히드록시기, 페닐기 또는 C1-C6알킬기를 나타내고, 상기 R4및 R5에서의 C1-C6알킬기는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, (임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기 또는 그 벤젠고리와의 축합에 의해 형성되는 축합고리) 으로 치환되어 있어도 되고 또는 R4및 R5는 모두 일체가 되어 3-6 원 고리형 탄화수소를 형성하고 있어도 된다.
    p 는 0 또는 1 을 나타낸다.
    q 는 0 또는 1 을 나타낸다.
    G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-로 표시되는 기를 나타낸다. 여기에서, R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나 또는 R7은 R5와 일체가 되어 C2-C5알킬렌기를 형성하고 있어도 된다.
    R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C6시클로알케닐기, 벤질기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기를 나타내고, 상기 R6에서의 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소고리기는 벤젠고리 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족 복소고리기와 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R6에서의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C6시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리는 임의의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기,C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기로 치환되어 있어도 되고, 이들의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소고리기 또는 축합고리의 치환기는 임의의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기 또는 디(C1-C6알킬)아미노기로 추가로 치환되어 있어도 된다].
    로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체를 유효성분으로 하는 케모카인 또는 케모카인 리셉터가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약.
  2. 제 1 항에 있어서, 질환이 연골 파괴 또는 골 파괴를 수반하는 질환인 치료약 또는 예방약.
  3. 제 2 항에 있어서, 연골 파괴 또는 골 파괴를 수반하는 질환이 관절염, 만성관절 류마티즘, 변형성 관절증, 외상, 골다공증 또는 종창인 치료약 또는 예방약.
  4. 제 1 항에 있어서, 질환이 만성관절 류마티즘인 치료약 또는 예방약.
  5. 제 1 항에 있어서, 질환이 신장염 또는 신장증인 치료약 또는 예방약.
  6. 제 5 항에 있어서, 질환이 사구체 신장염, 간질성 신장염 또는 네프로오제 증후군인 치료약 또는 예방약.
  7. 제 1 항에 있어서, 질환이 탈수질환인 치료약 또는 예방약.
  8. 제 7 항에 있어서, 질환이 다발성 경화증인 치료약 또는 예방약.
  9. 제 1 항에 있어서, 케모카인(chemokine)이 MIP-1α또는 MCP-1 인 치료약 또는 예방약.
  10. 제 1 항에 있어서, 케모카인 리셉터가 CCR1 또는 CCR2 인 치료약 또는 예방약.
  11. 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1-C6알킬 부가체를 유효성분으로 하는 의약 조성물.
KR1020017014579A 1999-05-18 2000-05-18 케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약 KR100673340B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-1999-00175856 1999-05-18
JP17585699 1999-05-18
JPJP-P-1999-00251464 1999-09-06
JP25146499 1999-09-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020015322A true KR20020015322A (ko) 2002-02-27
KR100673340B1 KR100673340B1 (ko) 2007-02-28

Family

ID=26496987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017014579A KR100673340B1 (ko) 1999-05-18 2000-05-18 케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7390830B1 (ko)
EP (1) EP1179341B1 (ko)
KR (1) KR100673340B1 (ko)
CN (1) CN1240699C (ko)
AT (1) ATE308985T1 (ko)
AU (1) AU779954B2 (ko)
CA (1) CA2373942A1 (ko)
DE (1) DE60023878T2 (ko)
DK (1) DK1179341T3 (ko)
ES (1) ES2250132T3 (ko)
NO (1) NO20015599L (ko)
NZ (1) NZ515374A (ko)
WO (1) WO2000069432A1 (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316623B1 (en) * 1998-08-21 2001-11-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Ethylenediamine compound libraries
EP1243268A4 (en) * 1999-12-14 2003-05-21 Nippon Shinyaku Co Ltd MEDICINAL COMPOSITION
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
US6825228B2 (en) 2001-06-13 2004-11-30 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
US6867221B2 (en) * 2001-08-30 2005-03-15 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
JP2005170790A (ja) * 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ATE425753T1 (de) 2002-08-02 2009-04-15 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
EP1562931A2 (en) 2002-10-25 2005-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
ATE555087T1 (de) * 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
MXPA05009771A (es) 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
WO2004092169A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP2266606B1 (en) * 2003-05-15 2014-09-10 Genentech, Inc. Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
US7576089B2 (en) 2003-12-18 2009-08-18 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1725555B1 (en) 2004-03-08 2010-10-06 Prosidion Ltd. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides as inhibitors of glycogen phosphorylase
AU2005247361B2 (en) 2004-05-11 2011-03-17 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino) cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TW200602314A (en) * 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US20070249847A1 (en) * 2004-06-14 2007-10-25 Teijin Pharma Limited Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof
US7393865B2 (en) 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
AU2005283326B2 (en) 2004-09-13 2011-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
WO2006059164A2 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
RU2007141206A (ru) * 2005-04-07 2009-05-20 Тейдзин Фарма Лимитед (Jp) Кристаллическая форма производного аминопирролидина и способ ее получения
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
JP5251127B2 (ja) 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
PT1961744E (pt) 2005-11-18 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co Composto que contém um grupo básico e sua utilização
BRPI0708731A2 (pt) 2006-03-10 2011-06-07 Ono Pharmaceutical Co derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
MX2009003762A (es) * 2006-10-05 2009-07-10 Centocor Ortho Biotech Inc Antagonistas del receptor cc-quimiocina 2 para el tratamiento de fibrosis.
WO2009104557A1 (ja) * 2008-02-21 2009-08-27 株式会社カネカ Ｎ－（３－ピロリジニル）グリシン誘導体の製造法
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
KR101151415B1 (ko) * 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
PE20181010A1 (es) * 2015-11-06 2018-06-26 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de n-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazina-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarinico 4 (m4) para tratar trastornos neurologicos
WO2017212423A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemcical compounds
CN106916168B (zh) * 2017-03-13 2019-08-27 牡丹江医学院 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2106108B (en) 1981-09-10 1985-05-01 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US4443461A (en) 1981-09-10 1984-04-17 John Wyeth & Brother Limited N-[2-[[1-[1H-Indolylalkyl- or oxoalkyl]-4-piperidinyl]-amino]-2-oxoethyl]-arylcarboxamide derivatives
GR81827B (ko) 1983-03-21 1984-12-12 Boehringer Ingelheim Ltd
AU598750B2 (en) 1985-09-27 1990-07-05 Mitsubishi Chemical Corporation Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2251625A1 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Yumiko Shibouta Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
EP0914319B1 (en) 1996-05-20 2001-11-21 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
AU6133098A (en) 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
BR9807858A (pt) 1997-02-26 2000-02-22 Pfizer Derivados de amida do ácido heteroaril-hexanóico, suas preparaçÊes e seus usos como inibidores seletios de mip-1.alfa ligando aos seus receptores ccr1
US6369077B1 (en) 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
ZA985542B (en) 1997-07-03 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
HUP0004200A3 (en) 1997-11-18 2001-04-28 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Cyclic amine derivatives and their use as drugs
DE19837485A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Siemens Ag Verfahren zum Erkennen von Schäden an Schienenfahrzeugen und/oder Gleisen
KR20010086045A (ko) 1998-11-20 2001-09-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제
EP1131290B1 (en) 1998-11-20 2008-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
AU2482100A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU4796700A (en) 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
AU779610B2 (en) 1999-08-04 2005-02-03 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonists
US6410566B1 (en) * 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs

Also Published As

Publication number Publication date
KR100673340B1 (ko) 2007-02-28
ATE308985T1 (de) 2005-11-15
WO2000069432A1 (fr) 2000-11-23
DE60023878T2 (de) 2006-07-20
CA2373942A1 (en) 2000-11-23
NZ515374A (en) 2004-09-24
ES2250132T3 (es) 2006-04-16
US7390830B1 (en) 2008-06-24
EP1179341B1 (en) 2005-11-09
AU4614700A (en) 2000-12-05
AU779954B2 (en) 2005-02-24
DE60023878D1 (de) 2005-12-15
NO20015599D0 (no) 2001-11-16
CN1384743A (zh) 2002-12-11
DK1179341T3 (da) 2006-03-27
EP1179341A1 (en) 2002-02-13
EP1179341A4 (en) 2003-10-29
NO20015599L (no) 2001-11-16
CN1240699C (zh) 2006-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100673340B1 (ko) 케모카인이 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약
US6451842B1 (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6362177B1 (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
EP0914319B1 (en) Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
EP1181278B1 (en) Cyclic amine derivatives and their uses
RU2369604C2 (ru) Производные пиперазинилпиперидина в качестве антагонистов хемокинового рецептора
WO2000069815A1 (en) Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
EP1238970B1 (en) Cycloamine ccr5 receptor antagonists
MXPA00004851A (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
CZ20001434A3 (cs) Sloučenina derivátů cyklických aminů a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee