WO2007132846A1 - 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 - Google Patents

Description

明 細 書

保護されてレヽてもよレヽ酸性基を含有する化合物およびその用途

技術分野

[0001] 本発明は、医薬として有用な保護基によって保護されて!ヽてもよ 、酸性基で置換さ れた塩基性基を含有する化合物およびその用途に関する。

[0002] さらに詳しくは、本発明は、（1)一般式 (I)

[化 1]

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ、（2)その用途、および (3)その製造方法に関する。

背景技術

[0003] ケモカインは、内因性の白血球に対して走ィ匕性と活性ィ匕作用を有し、へパリン結合 性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応 時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球 のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。

[0004] 血球細胞は種々のサイト力インによってその分化、増殖および細胞死が制御されて いる。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定 の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に 移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死 に加えて、細胞の移動も免疫系にとつて必要不可欠な現象である。

[0005] 生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程にお!、て、 AGM (Aorta Gonad Mes onephros ;大動脈 '性腺'中腎)領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造 血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、 T細胞、胸腺榭状 細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けた T細 胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて

、活性化、分ィ匕した皮膚のランゲルノヽンス細胞は、局所リンパ節の τ細胞領域に移動 し、榭状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性ィ匕する。メモリー T細胞はリンパ管、血 管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、 B細胞、腸管上皮内 T細胞、 γ δ Τ 細胞、 ΝΚΤ細胞、榭状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関 与する。

[0006] ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、 SDF- 1

(Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子 1)およびその受容体であ る CXCR4は種々の免疫 ·炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患 者由来の滑膜における CD4+T細胞の蓄積と活性ィ匕に関与していることが報告され ている（J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000))。さらに、 CIAモデルマウスにおいても CXCR4阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させ た（J. Immunol, 167, 4648-4692 (2001))。マウス OVA誘発気道過敏性モデルにお いて、抗 CXCR4抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制し た（J. Immunol, 165, 499-508 (2000))。マウスブレオマイシン惹起肺障害モデルに おいて、抗 SDF— 1抗体は肺への線維細胞の浸潤を抑制し、肺の線維化を抑制し た（J. Cli. Invest., 114, 438-446 (2004))。マウス網膜症モデルにおいて、抗 SDF— 1抗体は網膜への血管内皮前駆細胞の浸潤を抑制し，網膜での血管新生を抑制し た（J. Cli. Invest., 115, 86-93 (2005)) ₀

[0007] SDF— 1とその受容体である CXCR4は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働き をしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997)、 Blood, 97, 335 4-3360 (2001)) oしたがって、 SDF— 1および CXCR4の制御は末梢血への造血幹 細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に 有用である。

[0008] SDF- 1および CXCR4は乳癌、前立腺癌、卵巣癌、髄芽細胞腫等の種々の癌細 胞の増殖、浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 (2001)、 Cancer Res., 62, 1832- 1837 (2002)、 Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002)、 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 (2003))、 SCIDマウスへのヒト乳癌細胞株の移植モデルにおいて抗 C XCR4抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制し (Nature, 410, 50-56 (2001) )、また、 抗 SDF— 1抗体が癌周辺の血管新生を抑制し、癌細胞の増殖を抑制した (Cell, 121 , 335-348 (2005) ) ₀またヒト卵巣上皮性腫瘍において SDF— 1が高発現することによ り、 T細胞の機能を抑制する形質性細胞様榭状細胞の前駆細胞を呼び寄せ、腫瘍 免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 (2001))。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の 増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞の NODZSCIDマウスへの移植モ デルにおいて、抗 CXCR4抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善 した（Cancer Res., 62, 3106-3112 (2002)) ₀また、低分子 CXCR4拮抗薬が、マウス 頭蓋内に移植した髄芽細胞腫のアポトーシスを増力 tlさせ、腫瘍増殖を抑制した (Proc . Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 (2003))。低分子 CXCR4アンタゴ-ストが 悪性黒色腫を用いた肺転移モデルにぉ 、て、免疫賦活剤ゃ抗癌剤の抗腫瘍効果を 増強させた（Mol Cancer Ther., 5, 2592-9 (2006))。

[0009] SDF— 1および CXCR4は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重 要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアル ッハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-42 60 (2002)、 Trends in Neuroscience, 25, 548—549 (2002)) ₀

[0010] SDF— 1および CXCR4は糖尿病の進展に関与する自己反応性 B細胞の機能に 必須であり、 NODマウスに対して、抗 SDF—1抗体が血糖値を減少させ、末梢組織 中の成熟 IgM + B細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 (2002))。またヒト 動脈硬化プラークで SDF— 1が高発現し、血小板を活性ィ匕させた (Circ. Res., 86, 1 31-138 (2000)) o

[0011] SDF— 1および CXCR4は，造血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関 与しており， CXCR4アンタゴ-ストである AMD3100が G— CSFとの併用により，末 梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（Journal Experimental Medici ne, 2001,1307-1318 (2005)。また、低分子 CXCR4拮抗剤のヒトへの投与により好中 球、リンパ球および単球などが末梢血中に増加することが知られている（Blood, 102, 2728-2730 (2003))。したがって、低分子 CXCR4拮抗剤には免疫増強作用が期待さ れる。 [0012] また SDF—1ZCXCR4ノックアウトマウスの結果から、 SDF— 1はリンパ球以外に 中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature , 382, 635-639 (1996)、 Nature, 393, 591—594 (1998)、 Nature, 393, 595—599 (1998)) 。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。

[0013] このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期 に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積すると 、うメカ 二ズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。

[0014] ヒト免疫不全ウィルス（以下、 HIVと略する。）感染によって引き起こされる後天性免 疫不全症候群 (エイズ (AIDS)と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望さ れて 、る疾患の一つである。主要な標的細胞である CD4陽性細胞に HIVの感染が 一度成立すると、 HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司る T細 胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ 節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリ-肺炎等の種々の日和見 感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、力ポジ肉腫等の悪性 腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。

[0015] 現在エイズに対する各種の予防および Zまたは治療方法としては、例えば、（1)逆 転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与による HIVの増殖抑制、（2)免疫賦 活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。

[0016] HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。その際、 T細胞の 膜上に発現している膜蛋白 CD4を利用することは、 1985年より知られている（Cell, 5 2, 631 (1985))。 CD4分子は 433個のアミノ酸残基力もなり、成熟ヘルパー T細胞以 外にマクロファージ、一部の B細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞 、リンパ組織にある榭状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし 、 CD4分子のみでは HIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 HIVが 細胞に感染する際に関わる CD4分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるよ うになつた。

[0017] 1996年に CD4分子以外の HIV感染にかかわる因子としてフージン（Fusin)という 細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 (1996))。このフージン分子は、 SDF— 1の受容体、すなわち CXCR4であることが証明された。更に、イン.ビトロ（in vitro)で SDF—1が、 T細胞指向性 (X4) HIVの感染を特異的に抑制することも証明された（ Nature, 382, 829 (1996)、 Nature, 382, 833 (1996))。すなわち、 SDF—1が HIVより 先に CXCR4に結合することによって、 HIVが細胞に感染するための足掛力りを奪い 、 HIVの感染が阻害されたと考えられる。

[0018] また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTES、 MIP- 1 a、 MIP— 1 βの 受容体である CCR5も、マクロファージ指向性 (R5) HIVが感染する際に利用される ことが発見された（Science, 272, 1955 (1996))。

[0019] 従って、 HIVと CXCR4や CCR5を奪 、合うことのできるもの、あるいは HIVウィルス に結合し、該ウィルスが CXCR4や CCR5に結合できない状態にさせるものは、 HIV 感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、 HIV感染阻害薬として発見された低 分子化合物が、実は CXCR4の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medici ne, 4, 72 (1998))。

[0020] 以上から、 CXCR4拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症'免疫性疾患、ァレ ルギー性疾患、感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神'神経性疾 患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および Zまたは治療に有 効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。

[0021] 現在まで、 CXCR4拮抗作用を有する化合物がいくつか報告されている。例えば、 一般式 (X)

[化 2]

A^x— (CH₂)_n1x-W^; -x

(式中、 A^xは、

[化 3]

R^2X R^{1 X}

A ^X— G ^X— N― または 1 X を表わし、 A^1Xおよび A^2Xはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい単環も しくは多環式の複素芳香族環または置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の芳香 族環を表わし、 G^1Xは、単結合または CR^2XR^3X を表わし、 R^1X、 R^2X、 R^3Xは置換さ れて 、てもよ 、炭素数 1〜6アルキル基等を表わし、 W^xは置換して 、てもよ 、炭素数 1〜7アルキレン基、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環または 置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、 x^xは、 z^lx— CO— _Z ^2X—等を表わし、 _Z ^1X、 _Z ^2Xはそれぞれ独立して、単結合、 NR^13X等を表わし、 y^Xは— CO 等を表わし、 D^1Xおよび D^2Xはそれぞれ独立して、水素原子または G^2X—R^4X を表わし、 G^2Xは置換していてもよい炭素数 1〜15アルキレン基等を表わし、 R^4Xは水 素原子、置換して!/、てもよ!、単環もしくは多環式の複素芳香族環または置換して 、 てもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、 n2Xは 0〜4を表わし、 nlXは 0 〜3を表わし、 B^xは、—NR^6XR^7X等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみ を抜粋した。 )

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が CXCR4拮抗作用を有するこ とが開示されている（国際公開第 2003Z029218号参照)。

一般式 (Y)

[化 4]

(式中、 nlY、 n2Y、 η3Υは 0〜3を表わし、 R^1YY、 R^2YY、 R^3YY、 R^4YY、 R^5YY、 R^6YYは それぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を表 わし、 A^1Yおよび A^2Yはそれぞれ独立して、置換していてもよい単環もしくは多環式の 複素芳香族環等を表わし、 W^Yは置換していてもよい炭素数 1〜15アルキレン基等を 表わし、 X^Yは 0、 CH、 NR^11Y等を表わし、 D^Yは Q^Y— Y^Y— B^Y等を表わし、 Q^Yは X

2

Yが NR^11Yの場合には単結合または— CO 等を表わし、 Y^Yは—（CR^18YR^19Y) - m3Y 等を表わし、 R^18Y、 R^19Yはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜 15アルキル基等を表わし、 m3Yは 0〜6を表わし、 B^Yは— NR^25YR^26Y等を表わし 、 R^25Y、 R^26Yは、 X^Yが CHでない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜

2

15アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 ) で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX

CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2004Z024697号参照）

[0023] さらに、一般式 (Z)

[化 5]

(

(式中、 nlZ、 n2Z、 n3Zは 0〜3を表わし、 R^1Z、 R^2Z、 R^3Z、 R^4Z、 R^5Z、 R^6Zはそれぞれ 独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を表わし、また 、 R^5Z、 R^6Zは結合する炭素原子と共にカルボ二ル基を形成していてもよぐ A^1Zおよび A^2Zはそれぞれ独立して、置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の複素芳香族環等 を表わし、 W^zは置換していてもよいベンゼン環等を表わし、 X^zは 0、 CH、 NR^11Z等

2 を表わし、 D^Zは— Q^Z— Y^Z— B^Z等を表わし、 Q^Zは X^Z力 SCHの場合には単結合、— C

2

Ο—、— CONH―、 NR^12Z等を表わし、 Y^Zは—（CR^18ZR^19Z) —等を表わし、 R^18Z、 m3Z

R^19Zはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基 等を表わし、 m3Zは 0〜6を表わし、 B^zは— NR^25ZR^26Z等を表わし、 R^25Z、 R^26zは、 X^z 力 SCHでない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を

2

表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2005Z085209号パンフ レット参照)。

[0024] また、一般式 (V)

[化 6] _Aiv一 _Bw

^X _Dv^_Gv__Ev__Lv__j0v _(V)

A^2V— B

(式中、 A^1Vおよび A^2Vはそれぞれ独立して、塩基性基を含有する基を表わし; B^1Vお よび B^2Vはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わ し; E^vは、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし; Lは、結合手または主鎖の原 子数 1〜4のスぺーサーを表わし; J^wは、（1)塩基性基を含有する基によって置換さ れ、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)塩基性基を含有する基 によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、（3)塩基性基を含有す る基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよいスピロ環状基、ま たは (4)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有し ていてもよい架橋した環状基を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋 した。）

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2006Z022454号パンフ レット参照)。

[0025] 特許文献 1：国際公開第 2003Z029218号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 2004Z024697号パンフレット

特許文献 3：国際公開第 2005Z085209号パンフレット

特許文献 4:国際公開第 2006Z022454号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0026] 炎症 ·免疫性疾患 (例えば、関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、網膜 症、黄斑変性、肺線維症、移植臓器拒絶反応等)、アレルギー性疾患、感染症 (例え ば、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患 (例えば、癌、癌 転移等)、心，血管系疾患 (例えば、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性動 脈閉塞症等)等の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤は医薬品として 有用であり、副作用の少ない、安全な CXCR4拮抗薬の開発が切望されている。 課題を解決するための手段

[0027] 本発明者らは、副作用のリスクが軽減され、さらに経口吸収性に優れた CXCR4拮 抗活性を有する化合物を見出すために鋭意検討した結果、驚くべきことに、塩基性 基を軽減する保護基によって保護されて ヽてもよ 、酸性基を導入したィ匕合物、すな わち、後述の一般式 (I)で示される化合物が、本発明の目的を達成することを見出し 、本発明を完成した。具体的には、酸性基を含有する基によって置換された塩基性 基を含有する化合物が副作用のリスクを軽減することを見出し、それらの化合物をプ ロドラッグィ匕することにより経口吸収性の改善という課題を達成した。

[0028] すなわち、本発明は、

[1] 一般式 (I)

[化 7]

( ^A1)p -A¹-B¹

N— G— E—— L ~ J (I)

I

( ^A2)p₂-A²-B²

(式中、 M^A1および M^A2は、それぞれ独立して、保護基によって保護されていてもよい 酸性基を含有する基を表わし、 A¹および A²はそれぞれ独立して、塩基性基を含有 する基を表わし; B¹および B²はそれぞれ独立して、結合手、または主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサーを表わし； Eは、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし； Lは、結 合手、または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし; Jは、（1)塩基性基を含有す る基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)塩 基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または 縮合した環状基、（3)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置 換基を有して!/ヽてもよ!ヽスピロ結合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基に よって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基を表わ し; Gは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、酸素原子、置換基を有して いてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または （置換基を有してい てもよい炭素原子） （置換基を有していてもよい窒素原子） を表わし; piおよび p 2は、それぞれ独立して 0または 1を表わす。ただし、 piと p2の和は 1以上である。 ) で示される化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ；

[2] M^A1および M^A2が、それぞれ独立して、保護基によって保護された酸性基を含 有する基である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[3] 保護基によって保護された酸性基を含有する基がプロドラッグ化された酸性基 を含有する基である前記 [2]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[4] M^A1および M^A2力 それぞれ独立して、

[化 8]

(a) — (Y )_q-Z^A 、 または

(基中、 Y¹は、 1〜2個の置換基を有していてもよいメチレン基、 1〜2個の置換基を 有していてもよいエテュレン基、ェチ-レン基、 C (O)—、 一 Ο 、 一 S 、 一 S (O) 一、または— SO—を表わし; Y²および Y³は、それぞれ独立して、結合手、 1〜2個

2

の置換基を有して 、てもよ 、メチレン基、 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、エテュ レン基、ェチ-レン基、一 C (O)—、 一 O 、 一 S―、 一 S (O)—、または一 SO—を

2 表わし; Z^Aは、（1)保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、（2)保護基 によって保護されて 、てもよ 、スルホ基、または（3)保護基によって保護されて!ヽても よ 、ホスホノ基を表わし；環 Dは、置換基を有して!/、てもよ 、単環環状基を表わし； q は 1〜6の整数を表わし; _nおよび _mは、それぞれ独立して 0または 1〜4の整数を表 わす。ただし、 qが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y¹は同じでも異なっていても よぐ nが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y²は同じでも異なっていてもよぐ mが 2以上を表わす場合、複数の Y³は同じでも異なっていてもよぐ nと mの和は 4以下と する。）

である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ； [5] Y¹が 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、メチレン基である前記 [4]記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ；

[6] 環 Dが置換基を有して 、てもよ 、C3〜8の単環炭素環である前記 [4]記載の 化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ；

[7] Z^Aが保護基によって保護されて 、てもよ 、カルボキシル基である前記 [4]記載 の化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ；

[8] A¹および A²がそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環で ある前記 [1]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグ；

[9] 含窒素複素環力イミダゾール、ベンゾイミダゾール、またはピリジン環である前 記 [8]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ；

[10] B¹および B²が、それぞれ独立して— CO—、 -SO—、または— CH—であ

2 2 る前記 [1]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、また はそれらのプロドラッグ；

[11] Gがー CO—、 -SO 一、または CH—である前記 [1]記載の化合物、その

2 2

塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[12] Eが置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基、または置換基を 有していてもよい二価の 9〜10員の縮合した環状基である前記 [1]記載の化合物、 その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[13] 3〜8員の単環環状基が、ベンゼンである前記 [12]記載の化合物、その塩、 その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[14] Lがー CH—、または CO である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N

2

ーォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[15] [化 9]

—— L J が |_A J1 C J² 、

(基中、 ¹および ²は置換基を有していてもよぐ L^Aは—（置換基を有していても よい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） （置換基を有していてもよい窒素原子） 、または置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わ し、

(a) L^Aが、―（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基）―（置 換基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 ¹は、（ じ3〜10の単環また は二環式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていても よい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、

(b) L^Aが、置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 ¹は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zま たは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二 環式複素環を表わし、

2は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環 式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子お よび Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式 複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されてもよい、少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を含 有して 、てもよ 、3〜： L0員の単環または二環式複素環を表わす。 )

である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；

[16]

[化 10]

[化 11]

(ただし、 L^Aは ΝΗ の窒素原子に結合していてもよぐ ΝΗ の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）である前記 [15]記載の化合物、その塩、その Ν ォキシ ド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[17] 一般式 (I)が、一般式 (1—1)

[化 12]

(式中、環 A^lbおよび環 はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいイミダゾ ール、ベンゾイミダゾール、またはピリジン環を表わし; B^1Aおよび B^2Aはそれぞれ独立 して、 CO—、 -SO 一、または CH を表わし； G¹は、 CO—、 -SO 一、ま

2 2 2 たは— CH—を表わし;環 E¹は、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環

2

状基、または置換基を有していてもよい二価の 9〜10員の縮合した環状基を表わし； L^Aは、前記 [15]と同じ意味を表わし; J⁵は、塩基性基を含有する基によって置換され て 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基を表わし； Z^1Aは 、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基を表わし; R^1Yおよび R^2Yはそ れぞれ独立して、水素原子、または置換基を表わし; rlは、 1〜4の整数を表わす。 ) である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；

[18] Z^1Aが、置換基を有していてもよい炭化水素基で保護されていてもよいカルボ キシル基である前記 [17]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[19] Z^1A中の置換基が（1)無存在、（2)炭化水素基で置換されたァミノカルボニル 基、または（3)置換基を有していてもよぐ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、お よび Zまたは窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5または 6員複素環基 である前記 [18]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；

[20] 一般式 (I 1)が、一般式 (I 1 1)

[化 13]

(1-1 -1)

(式中、 R^Eは、ハロゲン原子、—o 脂肪族炭化水素基、または脂肪族炭化水素基 を表わし、 tは 0または 1〜2の整数を表わし、 tが 2を表わす場合、 2つの R^Eは同じで も異なっていてもよぐ L^Bは CO CH co-co CO— CH

6

-CCHH CO—、または CH -CH を表わし、 Jは

[化 14]

または

(基中、矢印は L^Bと結合し、 R¹は水素原子または置換基を表わす。 )

を表わし、その他の記号は前記 [17]記載と同じ意味を表わす。 )

である前記 [17]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ； [21]

R¹が C4〜7の単環炭素環または Cl〜8のアルキル基である前記 [20]記載の化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ； [22]

Z^1Aが Cl〜8のアルキル基によって保護されていてもよいカルボキシル基である前 記 [20]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ；

[23] (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル)メチル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1H—ィ ミダゾ一ルー 1 ィル）酢酸、ェチル （2—{ [{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2—ィルメ チル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）ァセタート、ェチル 3—（2—{ [ {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベン ジル } ( 1 H イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1 H イミダゾール― 1 —ィル）プロパノアート、 3— (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ァミノ ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロピオン酸、 1— { [ (シクロへキシロキシ） カルボ-ル]ォキシ }ェチル 3—（2—{ [{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパノアート、ェチル 4ー（2—{ [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） {4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカ 2 ィル)メチル]ベンジル }ァミノ]メチル } 1H イミダゾール 1ーィ ル）ブタノアート、 4 （2— { [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） {4 [ (8 イソブ チル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル }ァミノ]メチル }— 1H—イミダゾールー 1 ィル）ブタン酸、ェチル 4ー（2—{ [ (4 { [8—（1 ェチル プロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル]ベンジル）（1H—イミ ダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ブタノアー ト、または 4 （2— { [ (4— { [8—（1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ— 2—ィル]メチル]ベンジル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチ ル} 1H—イミダゾールー 1 ィル)ブタン酸である前記 [1]記載の化合物、その塩、 その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；

[24] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；

[25] CXCR4拮抗剤である前記 [24]記載の医薬組成物；

[26] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤で ある前記 [24]記載の医薬組成物；

[27] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群 、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、喘息、虚血性 疾患、全身性エリテマトーデス、または移植臓器拒絶反応である力 または再生医療 用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である前記 [26]記 載の医薬組成物；

[28] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である前記 [27]記載の医 薬組成物；

[29] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテア一 ゼ阻害薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4 拮抗薬、 HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面 抗原に対する抗体、 HIVに対する短鎖干渉 RNA、 HIVに対するワクチン、および免 疫賦活剤から選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬；

[30] 癌疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 [25]記載の医薬組成物； [31] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質 、有糸分裂阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫 賦活薬、インターフェロン、 T細胞活性ィ匕を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択 される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬；

[32] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における CXCR4を拮抗する方法；

[33] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、哺乳動物における CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療 方法；

[34] CXCR4拮抗剤を製造するための前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ の使用；および

[35] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前記 [1 ]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。

発明の効果

[0029] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4が関与する疾患、 すなわち CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態

[0030] 本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味する。

本明細書中、「環状基」としては、例えば、単環または縮合した環状基、架橋した環 状基、またはスピロ結合した環状基等が挙げられる。この「単環または縮合した環状 基」には、単環または縮合した炭素環、単環または縮合した複素環が含まれる。ここ で「単環または縮合した炭素環」としては、例えば C3〜15の単環または縮合した炭 素環等が挙げられる。ここで「C3〜 15の単環または縮合した炭素環」には、 C3〜15 の単環または不飽和縮合炭素環、その一部または全部が飽和されて ヽる縮合した炭 素環が含まれる。この「C3〜 15の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部また は全部が飽和されている縮合した炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロ ブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン 、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカ ン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才ク テン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェ ン、ベンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、イン デン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタ レン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—ィ ンダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フ ェナントレン、アントラセン、 1, 2, 3, 5, 6, 7—へキサヒドロー s—インダセン環等が挙 げられる。これらのうち、「C3〜 15の単環または縮合した芳香族炭素環」としては、例 えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる 「単環または縮合した複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環 または縮合した複素環等が挙げられる。この「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環また は縮合した複素環」には、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または縮合した不飽和複 素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子と して 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を 含む 3〜 15員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和さ れている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾー ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラ ン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサ ゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキ サジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジア ジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾ フラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン 、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフ チリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾー ル、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォ キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾ ァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾ ール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサ ンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チア ンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロ リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、 テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピベリジ ン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピ リミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリ ダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピ ン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフ ラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒ ドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラ ヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラ ヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサ ゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチ ァゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロ フラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロ ォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼ ピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァ ゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼ ピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホ リン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾ フラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフエ ン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾ チォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒド 口キノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロ イソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロ ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾ リン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリ ン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノ モノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロベン ゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒドロベンゾ才キ サゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバ ゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ノ ーヒドロ アタリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾ フラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジべンゾ チォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベ ンゾジ才キサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 6, 7—ジヒドロー 5H —シクロペンタ [b]ピラジン、 5H—シクロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [2, 1— b] [l, 3 ]チアゾール、ピリド [2, 3—b]ピラジン、ピリド [3, 4—b]ピラジン、 [1, 3]チアゾロ [4 , 5—b]ピラジン、チエノ [2, 3—b]ピラジン、 3, 4—ジヒドロー 2H—ビラジノ [2, 3— b] [l, 4]ォキサジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [1, 2 — a]ピラジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、フロ [3, 2—b]ピリジ ン、ピリド [2, 3— d]ピリミジン、 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジン、 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロ一 1, 6—ナフチリジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—ピリド [2 , 3— d]ァゼピン、 3, 4—ジヒドロー 2H—ピラノ [3, 2— c]ピリジン、 2, 3—ジヒドロフ 口 [3, 2— c]ピリジン、へキサヒドロ一 1H—ピロリジン、ォクタヒドロシクロペンタ [c]ピ ロール、ォクタヒドロシクロペンタ [b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 2—b]ピロール、 ォクタヒドロピロ口 [3, 4— c]ピロール、へキサヒドロ一 2H フロ [3, 2— b]ピロール、 へキサヒドロー 2H チエノ [3, 2—b]ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロー 2, 6 —ナフチリジン、ォクタヒドロ一 2H—キノリジン、ォクタヒドロ一 1H—ピリド [1, 2-c] ピリミジン、ォクタヒドロー 2H—1, 4 べンゾォキサジン、デカヒドロー 1, 5 ナフチリ ジン、ォクタヒドロ一 1H ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ォクタヒドロ一 1H ピロ口 [3, 4 c]ピリジン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子 、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環また は縮合した芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、 テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフヱ ン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサ ジァゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフ ラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾ才キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾ チアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フ 工ナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ぺ リミジン環等が挙げられる。

[0032] 「架橋した環状基」には架橋した炭素環、架橋した複素環が含まれる。ここで「架橋 した炭素環」としては、例えば、 C4〜 15の架橋した炭素環等が挙げられる。ここで 4〜15の架橋した炭素環」としては、例えば、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2 . 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォ クタ 2—ェン、ァダマンタン、ノノレアダマンタン、ビシクロ [2. 1. 1]へキサン、ビシク 口 [3. 3. 1]ノナン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [3. 3. 2]デカン環等が挙げ られる。

[0033] 「架橋した複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む架橋した複素環等が挙げら れる。「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1 〜2個の硫黄原子を含む架橋した複素環」には、例えば、「ヘテロ原子として 1〜4個 の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 4〜15 員の架橋した複素環」が含まれる。ここで「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 4〜15員の架橋した複素 環」としては、例えば、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシク 口 [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン、 1—ァザトリシクロ [3. 3. 1. I³' ⁷]デカン、 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン環等が挙げられる。

「スピロ結合した環状基」には、スピロ結合した炭素環、スピロ結合した複素環が含 まれる。ここで「スピロ結合した炭素環」としては、例えば、 C7〜15のスピロ結合した 炭素環等が挙げられる。この「C7〜 15のスピロ結合した炭素環」としては、例えば、ス ピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、スピロ [3. 4]ォクタ ン、スピロ [3. 5]ノナン環等が挙げられる。

「スピロ結合した複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1 〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含むスピロ結合した複素環 等が挙げられる。この「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含むスピロ結合した複素環」にはへテロ原子とし て 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含 むスピロ結合した 7〜 15員の複素環等が含まれる。ここで「ヘテロ原子として 1〜4個 の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 7〜15 員のスピロ結合した複素環」としては、例えば、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザス ピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザス ピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジ ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7—ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8—ジァザスピ 口 [4. 5]デカン、 2, 7—ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥン デカン、 2, 8—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4'—ピペリ ジン]、 2, 3 ジヒドロー 1H—スピロ [イソキノリン 4, 4'ーピペリジン]、 1', 4'ージヒ ドロー 2'H—スピロ [ピペリジン 4, 3 '—キノリン]、 2', 3' ジヒドロー l'H—スピロ [ ピぺリジン一 4, 4'—キノリン]、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 7—ァザスピロ [4. 5]デ カン、 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1一才キサ -4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン、 3, 4ージヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン]、 2 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4'—ピペリ ジン]、 3, 4ージヒドロー 2H—スピロ [ナフタレン 1, 4'ーピペリジン]、 3, 4 ジヒド 口一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2— ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1', 2'—ジヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 3'—インドール ]、 2', 3' ジヒドロー l'H—スピロ [シクロへキサン 1, 4' イソキノリン]、 1', 4' ジヒドロー 2'H—スピロ [シクロへキサン 1, 3' キノリン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4 ]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 , 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザス ピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジ ァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4 . 5]デカン、 1 チア 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等が挙げられる。

本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪 族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」として は、例えば「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「炭素数 1〜8の脂肪 族炭化水素基」としては、例えば Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8 アルキ-ル基等が挙げられる。 [0036] Cl〜8アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル 、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。

[0037] C2〜8アルケ-ル基としては、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル 、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二ノレ、へキサジェ ニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オタタト リエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。

[0038] C2〜8アルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチ二 ル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジ ィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オタタト リイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。

[0039] 本明細書中、 A¹および A²〖こよって表わされる「塩基性基を含有する基」としては、 塩基性基を含むものであれば特に限定されない。例えば、（1)塩基性基、（2)塩基 性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（3)塩 基性基によって置換され、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基等が挙げられる。

[0040] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における「脂肪族炭化水素基」は、前記した脂肪族炭化水素基と同じ意味を表わす。

[0041] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「 環状基」は、前記した環状基と同じ意味を表わす。

[0042] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 および「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」におけ る「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば、以下の Tとして定 義される置換基等が挙げられる。

[0043] Tは、

(1)脂肪族炭化水素基、

(2) C1〜8アルキリデン基（例えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン

、ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン基およびこれらの異性体等 )、

(3)環状基、 (4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基 (例えば、シクロプロピルメチル、シクロべ ンチルメチル、シクロへキシルメチル、フエニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメ チノレ、シクロプロピノレエチノレ、シクロペンチノレェチノレ、シクロへキシノレェチノレ、フエ二 ノレスェチノレ、ナフチノレエチノレ、ピリジニノレエチノレ、シクロプロピルプロピル、シクロペン チルプロピル、シクロへキシルプロピル、フエニルメチル、フエニルプロピル、ナフチノレ プロピル、ピリジ-ルプロピル等）、

(5)水酸基、

(6)— O—脂肪族炭化水素基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、イソブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチル ォキシ、ォクチルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテニルォキシ、ペンテニルォキシ、へ キセニルォキシ、プロピニルォキシ、ブチニルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシニル ォキシ等）、

(7)— O—環状基（例えば、シクロプロピルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキ シルォキシ、フエノキシ、ナフチルォキシ、ピリジ-ルォキシ等）、

(8)— 0—脂肪族炭化水素—環状基 (例えば、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシ ルメトキシ、ベンジノレ才キシ等）、

(9)メルカプト基、

(10)— S—脂肪族炭化水素基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソ プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキ シルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、プロぺニルチオ、ブテニルチオ、ペンテ二 ルチオ、へキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチ二ルチオ、へキシ 二ルチオ等）、

(11)— S—環状基（例えば、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシル チォ、フエ-ルチオ、ナフチルチオ、ピリジ-ルチオ等）、

(12)— S—脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルチオ、シクロへ キシルメチルチオ、ベンジルチオ等）、

(13)— S (O)—脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル 、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレ スノレフィ-ノレ、 tert ブチノレスノレフィ-ノレ、ペンチノレスノレフィ-ノレ、へキシノレスノレフィ- ノレ、ヘプチノレスノレフィニノレ、オタチノレスノレフィニノレ、プロぺニノレスノレフィニノレ、ブテニ ノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレスノレフィニノレ、プロピニノレスノレ フィニノレ、ブチニノレスノレフイエノレ、ペンチニノレスノレフイエノレ、へキシュノレスノレフイエノレ 等)、

(14) -S (0)一環状基（例えば、シクロプロピルスルフィエル、シクロペンチルスルフィ 二ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、フエ-ノレスノレフィ-ノレ、ナフチノレスノレフィ-ノレ、ピ リジ-ルスルフィ-ル等）、

(15)— S (O) 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルフィ二 ル、シクロへキシルメチルスルフィ -ル、ベンジルスルフィ-ル等）、

(16)— SO 脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プ

2

口ピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニ ノレ、 tert ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ、へプチノレ スノレホニノレ、ォクチノレスノレホニノレ、プロぺニノレスノレホニノレ、ブテニノレスノレホニノレ、ペン テニノレスノレホニノレ、へキセニノレスノレホニノレ、プロピニノレスノレホニノレ、ブチニノレスノレホ 二ノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシニノレスノレホニノレ等)ゝ

(17) -SO一環状基（例えば、シクロプロピルスルホ -ル、シクロペンチルスルホ -ル

2

、シクロへキシノレスノレホ-ノレ、フエ-ノレスノレホニノレ、ナフチノレスノレホ-ノレ、ピリジ-ノレス ルホニル等）、

(18)— SO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルホ -ル、

2

シクロへキシルメチルスルホ -ル、ベンジルスルホ-ル等）、

(19) O— CO 脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ 、プロパノィルォキシ、イソプロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、イソブタノィルォキ シ、 tert ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプタノィル ォキシ、オタタノィルォキシ、プロぺノィルォキシ、ブテノィルォキシ、ペンテノィルォ キシ、へキセノィルォキシ、プロピノィルォキシ、ブチノィルォキシ、ペンチノィルォキ シ、へキシノィルォキシ等）、

(20)— O— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボ-ルォキシ、シクロペンチル カルボニルォキシ、シクロへキシルカルボニルォキシ、ベンゾィルォキシ、ナフチルカ ルポ-ルォキシ、ピリジ-ルカルボ-ルォキシ等）、

(21)— O— CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィルォキ シ、シクロへキシルメタノィルォキシ、フエ-ルメタノィルォキシ等）、

(22) -CO—脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチル、プロピオニル、プロパノィル、ィ ソプロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、 tert—ブタノィル、ペンタノィル、へキサノ ィル、ヘプタノィル、オタタノィル、プロぺノィル、ブテノィル、ペンテノィル、へキセノィ ル、プロピノィル、ブチノィル、ペンチノィル、へキシノィル等）、

(23) CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロペンチルカルボ-ル 、シクロへキシルカルボニル、ベンゾィル、ナフチルカルボニル、ピリジニルカルボ二 ル等)、

(24) CO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィル、シクロへ キシルメタノィル、フエ-ルメタノィル等）、

(25)ォキソ基、

(26)チォキソ基、

(27)スルフィノ基、

(28)スルホ基、

(29)アミノ基、

(30)モノ またはジ 置換アミノ基 (ここでの「モノ またはジ 置換アミノ基」におけ る「置換基」としては、例えば、（0脂肪族炭化水素基、 GO環状基、 GiO環状基によって 置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ またはジ—置換アミノ基」とし ては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチル アミ入イソブチルアミ入 tert ブチルアミ入ペンチルアミ入へキシルアミ入へプチ ルァミノ、ォクチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチル アミ入ジペンチルアミ入ジへキシルァミノ、ジヘプチルアミ入ジォクチルアミ入 N— メチルー N ェチルアミ入シクロプロピルアミ入シクロペンチルアミ入シクロへキシ ルァミノ、フエニルアミ入ジフエニルアミ入ジベンジルアミ入 N—フエ二ルー N—メチ ルァミノ、 N—フエ二ルー N ェチルァミノ、 N べンジルー N メチルアミ入 N べ ンジル N ェチルアミ入 N シクロへキシル N プロピルアミノ等）、

(31)スルファモイル基、

(32)モノ またはジ 置換スルファモイル基（ここでの「モノ またはジ 置換スルフ ァモイル基」における「置換基」としては、例えば、（0脂肪族炭化水素基、 GO環状基、 ( iii)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノーまたはジ —置換スルファモイル基」としては、例えば N—メチルスルファモイル、 N ェチルス ルファモイル、 N プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N ブ チルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert ブチル）スルファモ ィル、 N—ペンチルスルファモイル、 N へキシルスルファモイル、 N へプチルスル ファモイル、 N ォクチルスルファモイル、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N— ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルフ ァモイル、 N, N ジペンチルスルファモイル、 N, N ジへキシルスルファモイル、 N —メチルー N ェチルスルファモイル、 N シクロプロピルスルファモイル、 N シクロ ペンチルスルファモイル、 N シクロへキシルスルファモイル、 N フエニルスルファ モイル、 N, N ジフエ-ルスルファモイル、 N, N ジベンジルスルファモイル、 N— フエ-ルー N—メチルスルファモイル、 N—フエ-ルー N ェチルスルファモイル、 N -ベンジル - N メチルスルファモイル、 N -ベンジル N ェチルスルファモイル

、 N シクロへキシル N プロピルアミノ等）、

(33)カルボキシル基、

(34)— COO 脂肪族炭化水素基 (例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレボニノレ、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキ シカノレボニノレ、ヘプチルォキシカルボニル、ォクチルォキシカルボニル、プロぺニル ォキシカノレボニノレ、ブテニノレオキシカノレボニノレ、ペンテニノレオキシカノレボニノレ、へキ セニルォキシカルボニル、プロピニルォキシカルボニル、ブチュルォキシカルボニル 、ペンチ-ルォキシカルボ-ル、へキシュルォキシカルボ-ル等）、

(35)— COO 環状基（例えば、シクロプロピルォキシカルボ-ル、シクロペンチルォ キシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル、フエノキシカルボニル、ナフチル ォキシカルボ-ル、ピリジ-ルォキシカルボ-ル等）、

(36) COO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えば、シクロペンチルメトキシカルボ- ル、シクロへキシルメトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボ-ル等）、

(37)力ルバモイル基、

(38)モノ またはジ 置換力ルバモイル基（ここでの「モノ またはジ 置換カルバモ ィル基」における「置換基」としては、例えば、（0脂肪族炭化水素基、 GO環状基、 Gii) 環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノーまたはジー 置換力ルバモイル基」としては、例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバ モイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N ブチルカル バモイル、 N—イソブチルカルバモイル、 N— (tert ブチル）力ルバモイル、 N—ペン チルカルバモイル、 N へキシルカルバモイル、 N へプチルカルバモイル、 N ォ クチルカルバモイル、 N シクロプロピル力ルバモイル、 N シクロペンチルカルバモ ィル、 N シクロへキシルカルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 N, N ジメチ ルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N ジブチルカルバモイル、 N, N ジペンチルカルバモイル、 N, N ジへキシ ルカルバモイル、 N—メチルー N ェチルカルバモイル、 N, N ジフエ-ルカルバ モイル、 N, N ジベンジルカルバモイル、 N—フエ-ルー N—メチルカルバモイル、 N フエニル N ェチルカルバモイル、 N ベンジル N メチルカルバモイル、 N ベンジル N ェチルカルバモイル等）、

(39)— NH— CO 脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチルアミ入プロピオニルアミ入 プロパノィルアミ入イソプロパノィルアミ入ブタノィルアミ入イソブタノィルアミ入 tert ーブタノィルアミ入ペンタノィルアミ入へキサノィルアミ入ヘプタノィルアミ入ォクタ ノィルァミノ、プロぺノィルアミ入ブテノィルアミ入ペンテノィルァミノ、へキセノィルァ ミ入プロピノィルアミ入ブチノィルアミ入ペンチノィルアミ入へキシノィルァミノ等）、

(40)— NH— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボ-ルアミ入シクロペンチル カルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ、ベンゾィルァミノ、ナフチルカル ボ-ルァミノ、ピリジ-ルカルボ-ルァミノ等）、

(41) NH— CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィルアミ 入シクロへキシルメタノィルアミ入フエ-ルメタノィルァミノ等）、

(42)— NH— SO 脂肪族炭化水素基 (例えば、メチルスルホニルアミ入ェチルス

2

ルホニルァミノ、プロピルスルホ-ルアミ入イソプロピルスルホ-ルアミ入ブチルスル ホニルアミ入イソブチルスルホニルアミ入 tert—ブチルスルホニルアミ入ペンチル スルホニルァミノ、へキシルスルホニルァミノ、へプチルスルホニルアミ入ォクチルス ルホニルァミノ、プロべ-ルスルホ-ルアミ入ブテニルスルホ -ルアミ入ペンテ-ル スノレホニノレアミノ、へキセ-ルスルホ -ルァミノ、プロピ-ルスルホ -ルァミノ、プチ二 ノレスノレホニノレアミノ、ペンチ-ルスルホ -ルァミノ、へキシュルスルホ -ル等）、

(43) -NH-SO 一環状基（例えば、シクロプロピルスルホ-ルアミ入シクロペンチル

2

スルホニルァミノ、シクロへキシルスルホ -ルアミ入フエ-ルスルホ-ルアミ入ナフチ ルスルホ -ルァミノ、ピリジニルスルホ -ル等）、

(44) NH— SO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルホ

2

-ルアミ入シクロへキシルメチルスルホ -ルアミ入ベンジルスルホ-ル等）、

(45)シァノ基、

(46)ヒドラジノ基、

(47)ニトロ基、

(48)ニトロソ基、

(49)イミノ基、

(50)モノ一置 ミノ基 (ここでのモノ一置 ミノ基における「置換基」としては、例え ば、（0脂肪族炭化水素基、 GO環状基、 GiO環状基によって置換された脂肪族炭化水 素基、 Gv)水酸基、 (V) O 脂肪族炭化水素基、（vi) O 環状基、（vii) O 脂肪 族炭化水素—環状基等が挙げられる。「モノ-置 ミノ基」としては、例えば、メチ ノレイミノ、ェチノレイミノ、プロピルイミ入イソプロピルイミ入ブチノレイミノ、イソブチルイミ ノ、 （tert ブチル）イミ入ペンチルイミ入へキシルイミノ、ヘプチルイミ入ォクチルイ ミ入シクロプロピルイミ入シクロペンチルイミ入シクロへキシルイミ入フエニルイミ入 ベンジルイミ入ヒドロキシイミ入エトキシイミ入プロポキシイミ入イソプポキシイミ入 ブトキシイミ入シクロペントキシイミ入シクロへキシルォキシイミ入フエノキシィミノ、 ベンジルォキシィミノ等）、 (51)ハロゲン原子 (例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、

(52) 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基（例えば、フルォロメチル、ジ フルォロメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）、

(53) 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基 (例えば、フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ等）

(54)ホルミルォキシ基、

(55)ホルミル基等が挙げられる。

[0044] これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換 していてもよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換していてもよい。 T中 の「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わす。また 、「-脂肪族炭化水素一」とは、二価の脂肪族炭化水素基を表わし、例えば前記「脂 肪族炭化水素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除いた二価基等が挙げられる

[0045] 「塩基性基を含有する基」としての「（ 1)塩基性基」、「（2)塩基性基によって置換さ れ、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「（3)塩基性基によって置 換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「塩基性基」としては、塩基 性窒素原子を含むものであれば特に限定されない。例えば、（a)アミノ基、（b)アミジ ノ基、（c)グァ -ジノ基、（d)ヒドラジノ基、（e)モノ一またはジ一置換アミノ基、（f)モノ ―、ジ一またはトリ一置換アミジノ基、（g)モノ一、ジー、トリ一またはテトラ一置換グァ -ジノ基、（h)モノー、ジ一またはトリ一置換ヒドラジノ基、（i)置換基を有していてもよ V、含窒素複素環基等が挙げられる。

[0046] ここでの「モノーまたはジ一置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂 肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす） 、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状 基は前記と同じ意味を表わす)、（4)置換基で置換された環状基 (置換基は前記丁と 同じ意味を表わし、環状基は前記と同じ意味を表わす)、（5)置換基で置換された脂 肪族炭化水素基 (置換基は前記 Tと同じ意味を表わし、脂肪族炭化水素基は前記と 同じ意味を表わす) (6)置換基で置換された環状基によって置換された脂肪族炭化水 素基 (置換基は前記 Tと同じ意味を表わし、脂肪族炭化水素基および環状基は前記 と同じ意味を表わす)、（7)前記した置換基の Τ等が挙げられ、「モノーまたはジー置 換ァミノ基」としては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピ ルァミノ、ブチルァミノ、イソブチルアミ入 tert ブチルアミ入ペンチルアミ入へキシ ルァミノ、ヘプチルアミ入ォクチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピル アミ入ジブチルァミノ、ジペンチルアミ入ジへキシルァミノ、ジヘプチルァミノ、ジォク チルァミノ、 N—メチルー N ェチルアミ入シクロプロピルアミ入シクロペンチルアミ 入シクロへキシルアミ入フエニルアミ入ジフエニルアミ入ジベンジルァミノ、 N フ ェ-ル—N—メチルアミ入 N フエ-ルー N ェチルアミ入 N ベンジル— N—メ チルアミ入 N べンジルー N ェチルアミ入 N べンジルー N シクロへキシルァ ミ入 N シクロへキシル N プロピルアミ入 N シクロへキシル N— (3—ヒドロ キシプロピル）アミ入 N— (4—ヒドロキシシクロへキシル） N プロピルアミ入 N— ( 4—ヒドロキシシクロへキシル） N— (3—ヒドロキシプロピル）アミ入 N— (4—ヒドロ キシシクロへキシル）メチル N プロピルアミ入 N -シクロへキシル -N -ァセチ ルァミノ、 N— (3—メトキシプロピル）—N プロピルアミ入 N— (2 カルボシキエチ ル）—N プロピルアミ入 N— (2—ェチルプロピル）—N プロピルアミ入 N シク 口へキシル N— (メチルスルホ -ル）アミ入 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） N —プロピルアミ入 N— (インダン一 2—ィル） N プロピルアミノ等が挙げられる。

「モノ-、ジ—またはトリ-置換アミジノ基」における「置換基」としては例えば、（1)脂 肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす） 、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状 基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジ—またはトリ—置換アミジ ノ基」としては、例えば、メチルアミジ入ェチルアミジ入プロピルアミジ入イソプロピ ルアミジノ、ブチルアミジノ、イソブチルアミジ入 tert ブチルアミジ入ペンチルアミ ジ入へキシルアミジノ、ヘプチルアミジノ、ォクチルアミジ入 N, N ジメチルアミジノ 、 N, N' ジメチルアミジノ、 N, N, N' トリメチルアミジノ、 N, N ジェチルアミジノ 、 N, N' ジェチルアミジノ、 N, N, N'—トリェチルアミジ入 N, N ジプロピルアミ ジ入 N, Ν'—ジプロピルアミジ入 Ν, Ν, Ν'—トリプロピルアミジ入 Ν, Ν ジブチル アミジノ、 N, N'—ジブチルアミジノ、 N, N, N'—トリブチルアミジ入 N, N—ジペン チルアミジ入 N, N'—ジペンチルアミジ入 N, N, N'—トリペンチルアミジ入 N, N ージへキシノレアミジノ、 N, N'—ジへキシルアミジ入 N, N, N'—トリへキシルアミジノ 、 N, N—ジヘプチルアミジノ、 N, Ν'—ジへプチルアミジ入 Ν, Ν, Ν'—トリへプチ ルアミジノ、 Ν, Ν—ジォクチルアミジ入 Ν, N'—ジォクチルアミジ入 Ν, Ν, N'—トリ ォクチルアミジ入 Ν—メチルー Ν—ェチルアミジ入 Ν—メチルー N'—ェチルアミジノ 、シクロプロピルアミジ入シクロペンチルアミジ入シクロへキシルアミジノ、フエニルァ ミジ入 Ν, Ν—ジフエニルアミジ入 Ν, Ν'—ジフエ二ルアミジ入 Ν, Ν, Ν'—トリフエ ニルアミジ入 Ν, Ν—ジベンジルアミジ入 Ν, Ν'—ジベンジルアミジ入 Ν, Ν, Ν'— トリベンジルアミジ入 Ν—フエ二ルー N'—メチルアミジ入 Ν—フエ二ルー N'—ェチ ルアミジノ、 Ν—ベンジル一 Ν—メチルアミジ入 Ν—ベンジル一 Ν—ェチルアミジノ等 が挙げられる。

「モノー、ジー、トリ一またはテトラ一置換グァ -ジノ基」における「置換基」としては 例えば、（1)脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意 味を表わす)、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基 および環状基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジー、トリ-ま たはテトラ一置換グァ -ジノ基」としては、例えば、メチルダァ-ジ入ェチルダァ-ジ 入プロピルグァニジ入イソプロピルグァニジ入ブチルダァニジ入イソブチルダァニ ジ入 tert—ブチルダァニジ入ペンチルグァ二ジノ、へキシルグァニジノ、ヘプチルダ ァニジノ、オタチルダァニジ入 N, N—ジメチルダァニジノ、 N, Ν'—ジメチルダァニ ジ入 Ν, Ν, Ν'—トリメチルダァニジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラメチルダァニジ入 Ν, Ν—ジェチノレグァニジノ、 Ν, N'—ジェチノレグァニジノ、 Ν, Ν, N'—トリェチノレグァニ ジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラエチルダァ-ジ入 Ν, Ν—ジプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν '—ジプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν'—トリプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テト ラプロピルグァニジ入 Ν, Ν—ジブチルダァニジノ、 Ν, N'—ジブチルダァニジ入 Ν , Ν, N'—トリブチルダァニジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラブチルダァニジ入 Ν, Ν—ジ ペンチルグァ二ジノ、 Ν, N'—ジペンチルグァ二ジノ、 Ν, Ν, N'—トリペンチルグァ二 ジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラペンチルダァ-ジ入 Ν, Ν—ジへキシルグァ-ジノ、 Ν , N'—ジへキシノレグァニジノ、 N, N, N'—トリへキシノレグァニジノ、 N, N, Ν', Ν"— テトラへキシルグァニジ入 Ν, Ν—ジヘプチルダァニジ入 Ν, N'—ジへプチルグァ -ジ入 Ν, Ν, N'—トリへプチルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラへプチルグァ- ジ入 Ν, Ν—ジォクチルグァニジ入 Ν, N'—ジォクチルグァニジ入 Ν, Ν, N'—トリ オタチルダァニジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラオクチルグァニジ入 Ν—メチルー Ν—ェ チルダァニジ入 Ν—メチル— Ν'—ェチルダァニジ入シクロプロピルグァニジ入シク 口ペンチルグァニジ入シクロへキシルグァニジ入フエニルダァニジ入 Ν, Ν—ジフ ェ-ルグァニジノ、 Ν, N'—ジフエニルダァニジノ、 Ν, Ν, N'—トリフエニルダァニジノ 、 Ν, Ν, Ν', Ν"—テトラフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν—ジベンジノレグァニジノ、 Ν, N' —ジベンジルグァ-ジノ、 Ν, Ν, Ν'—トリベンジルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν', Ν"—テト ラベンジルグァ-ジ入 Ν—フエ-ルー N'—メチルダァ-ジ入 Ν—フエ-ルー N'— ェチルダァ-ジ入 Ν—べンジルー Ν—メチルダァ-ジ入 Ν—べンジルー Ν—ェチ ルグァニジノ等が挙げられる。

「モノ-、ジ—またはトリ—置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては例えば、（1) 脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす )、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状 基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジ一またはトリ一置換ヒドラ ジノ基」としては、例えば、メチルヒドラジ入ェチルヒドラジ入プロピルヒドラジ入イソ プロピルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、イソブチルヒドラジノ、 tert—ブチルヒドラジノ、ぺ ンチルヒドラジノ、へキシルヒドラジノ、ヘプチルヒドラジノ、ォクチルヒドラジノ、 N, N ージメチルヒドラジ入 N, N'—ジメチルヒドラジ入 N, N, N'—トリメチルヒドラジ入 N , N—ジェチルヒドラジ入 N, N'—ジェチルヒドラジ入 N, N, N'—トリェチルヒドラジ 入 N, N—ジプロピルヒドラジ入 N, N'—ジプロピルヒドラジ入 N, N, N'—トリプロピ ルヒドラジ入 N, N—ジブチルヒドラジ入 N, N'—ジブチルヒドラジ入 N, N, N'—ト リブチルヒドラジ入 N, N—ジペンチルヒドラジ入 N, N'—ジペンチルヒドラジ入 N, N, N'—トリペンチルヒドラジ入 N, N—ジへキシルヒドラジノ、 N, N'—ジへキシルヒ ドラジノ、 N, N, Ν'—トリへキシルヒドラジ入 Ν, Ν—ジヘプチルヒドラジ入 Ν, Ν'— ジヘプチルヒドラジ入 Ν, Ν, N'—トリへプチルヒドラジ入 Ν, Ν—ジォクチルヒドラジ ノ、 N, N' ジォクチルヒドラジ入 N, N, N'—トリオクチルヒドラジ入 N—メチルー N —ェチルヒドラジ入 N—メチル Ν' ェチルヒドラジ入シクロプロピルヒドラジノ、シ クロペンチルヒドラジ入シクロへキシルヒドラジ入フエニルヒドラジ入 Ν, Ν ジフエ ニルヒドラジノ、 Ν, N' ジフヱニルヒドラジ入 Ν, Ν, N'—トリフエニルヒドラジ入 Ν, Ν ジベンジノレヒドラジノ、 Ν, Ν'—ジベンジルヒドラジ入 Ν, Ν, Ν'—トリペンジノレヒ ドラジノ、 Ν—フエ二ルー N' メチルヒドラジ入 Ν—フエ二ルー N' ェチルヒドラジノ 、 Ν ベンジル一 Ν—メチルヒドラジ入 Ν ベンジル一 Ν ェチルヒドラジノ等が挙 げられる。

「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、少 なくとも 1つの窒素原子を有する 3〜15員の単環または縮合した複素環、架橋した複 素環、スピロ結合した複素環が含まれ、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール 、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、ォキ サゾール、チアゾール、イソォキサゾール、イソチアゾール、インドール、イソインドー ル、キノリン、イソキノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾー ル、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チォモ ノレホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、インドリン、イソインドリン、キナゾ リン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキ ノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロべンゾ イミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、カノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ 、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、キヌタリジン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァ ザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 —ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8— ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6—ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6—ァザスピロ [3. 4] オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4 , 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チ ァ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン環等が挙げられる。

[0051] 「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環」における「置換基」としては、前記 Tとし て例示した置換基の他に、（a)前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)、および (37)〜(55)から 選択される 1〜5個の置換基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水 素基は前記と同じ意味を表わす。）、（b)前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)、および (37) 〜(55)から選択される 1〜5個の置換基によって置換された環状基 (環状基は前記と 同じ意味を表わす。）、（c)前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)、および (37)〜(55)力も選 択される 1〜5個の置換基によって置換された環状基によって置換された脂肪族炭 化水素基 (環状基および脂肪族炭化水素基は前記と同じ意味を表わす。 )が挙げら れる。これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ 置換していてもよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換していてもよい

[0052] 本明細書中、 piおよび p2は、それぞれ独立して 0または 1を表わす。

本明細書中、 piが 0を表わすとき、 (M^A1) —A¹ は A¹—を表わす。

l

本明細書中、 p2が 0を表わすとき、 (M^A2) —A²—は A²—を表わす。

p2

[0053] 本明細書中、 M^A1および M^A2によって表わされる「保護基によって保護されていて もよ!、酸性基を含有する基」の「酸性基を含有する基」としては、酸性基を含むもので あれば特に限定されない。例えば、（1)酸性基、（2)酸性基によって置換され、さらに 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（3)酸性基によって置換され、さらに 置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基、（4)前記（2)に記載した「酸性基によって置換さ れ、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」によって置換され、さらに置 換基を有して 、てもよ 、環状基、 (5)前記（3)に記載した「酸性基によって置換され、 さらに置換基を有していてもよい環状基」によって置換され、さらに置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、（6)前記 (4)に記載した「『酸性基によって置換され、さ らに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基』によって置換され、さらに置換基 を有していてもよい環状基」によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基等が挙げられる。

[0054] 「酸性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、 「酸性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基によ つて置換された置換基を有していてもよい環状基」、「酸性基によって置換され、さら に置換基を有して 、てもよ 、環状基によって置換された、さらに置換基を有して 、て もよい脂肪族炭化水素基」、および「酸性基によって置換され、さらに置換基を有して V、てもよ 、脂肪族炭化水素基によって置換された、さらに置換基を有して 、てもよ!/、 環状基によって置換された、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」に おける「脂肪族炭化水素基」としては、前記した脂肪族炭化水素基と同じ意味を表わ すか、または前記した脂肪族炭化水素基の主鎖の炭素原子のうち任意の炭素原子 力 酸素原子、硫黄原子、リン原子および Zまたは置換基を有していてもよい窒素原 子 (ここでの置換基は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられる。）で置換された基 を表わす。これらの任意の炭素原子は置換可能な位置で 1〜3個の酸素原子、硫黄 原子、リン原子および Zまたは置換基を有して 、てもよ 、窒素原子で置換されて 、て ちょい。

[0055] 「酸性基によって置換され、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基」、「酸性基によ つて置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基によって置換され た置換基を有していてもよい環状基」、「酸性基によって置換され、さらに置換基を有 して 、てもよ 、環状基によって置換された、さらに置換基を有して 、てもよ 、脂肪族 炭化水素基」、および「酸性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基によって置換された、さらに置換基を有していてもよい環状基によつ て置換された、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「環状 基」としては、前記した環状基と同じ意味を表わす。

[0056] 「酸性基によって置換され、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基」、「酸性基によ つて置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」、「酸性基によって置換され 、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基によって置換された置換基を 有していてもよい環状基」、「酸性基によって置換され、さらに置換基を有していても よい環状基によって置換された、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基 」、および「酸性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水 素基によって置換された、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基によって置換され た、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては

、特に限定されない。例えば、前記 τとして例示したもの等が挙げられる。これらの任 意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜2個置換して 、てもよ 、。

[0057] 本明細書中、「酸性基」としては、例えば、下記の第一群、および第二群等が挙げ られる。

<第一群 >カルボキシル基 ( - COOH)、スルホ基（ SO H)、スルフィノ基（ SO

3

H)、ヒドロキシスルホニルァミノ基（一 NR^1C)1SO H (R^1C)1は水素原子、または置換基

2 3

を有していてもよい炭化水素基を表わす。；)）、ホスホノ基（-P ( = 0) (OH) )；

2 く第二群〉フエノール性水酸基（一 C H OH)、または脱プロトンィ匕しうる水素原子を

6 4

有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸。

[0058] 本明細書中、「脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種プレン ステッド酸」における「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質の ことを示す。「脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステ ッド酸」における「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例え ば

[化 15]

等が挙げられる。

[0059] 本明細書中、 M^A1および M^A2によって表わされる「保護基によって保護されていて もよ!ヽ酸性基を含有する基」の「保護基」としては、酸性基を含有する基を保護するも のであれば、特に限定されない。前記第一群で示された酸性基を含有する基の保護 基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても よいアミノ基、 Cl〜6のアルコキシ基、下記一般式 (P)で表わされる基等が挙げられ 、第二群で示された酸性基を含有する基の保護基としては、置換基を有していてもよ い炭化水素基等が挙げられる。ただし、酸性基がホスホノ基であり、かつホスホノ基の 二つの水素原子が置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基によって保護されて 、る場 合、二つの置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基が一緒になつて C2〜4アルキレン 基を表わしてもよい。

[0060] 一般式 (P)

[化 16]

(基中、 A^Pは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表わし、環 ΒΊまさらに 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 D^Pおよび E^Pはそれぞれ独立して、置換 されて 、てもよ 、C1〜8アルキレン基、置換されて!、てもよ 、C2〜87ルケ-レン基 、置換されていてもよい C2〜8アルキ-レン基または結合手を表わし、 M^Pは主鎖に 酸素原子、窒素原子、硫黄原子および Zまたはリン原子を含むスぺーサーまたは結 合手を表わし、 R^Pは水素原子または置換基を表わし、 mpは 1〜3の整数を表わし、 かつ mpが 2以上のとき複数の D^Pおよび複数の M^Pはそれぞれ同じでも異なっていて もよぐ npは 0または 1〜2の整数を表わし、かつ npが 2のとき複数の環 B^Pは同じでも 異なっていてもよい。 ) o

本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」とし ては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、ノニノレ、デシノレ、ゥン デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の Cl〜 15のアルキル 基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基等の C3 〜8のシクロアルキル基、例えばビュル、ァリル、 2—メチルァリル、 2—ブテュル、 3— ブテニル、 3—オタテュル基等の C2〜10のァルケ-ル基、例えばェチュル、 2—プ ロピ -ル、 3—へキシュル基等の C2〜 10のアルキ-ル基、例えばシクロプロべ-ル、 シクロペンテ-ル、シクロへキセ -ル基等の C3〜 10のシクロアルケ-ル基、例えばフ ェ -ル、ナフチル基等の C6〜14のァリール基、例えばベンジル、フエ-ルェチル基 等の C7〜16のァラルキル基、例えばシクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 1ーメチルー 1ーシクロへキシルメチル、またはシクロプロピ ルェチル基等の（C3〜8のシクロアルキル基）一（Cl〜4のアルキル基）等が挙げら れる。また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例 えば（1)ニトロ基、（2)水酸基、（3)ォキソ基、（4)チォキソ基、（5)シァノ基、（6)カル バモイル基、（7)例えば N—ブチルァミノカルボ-ル基、 N—シクロへキシルメチルァ ミノカルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—シクロ へキシルァミノカルボ-ル、フエ-ルァミノカルボ-ル基等の Cl〜8の炭化水素等で 置換されたァミノカルボ-ル基、（8)カルボキシル基、（9)例えばメトキシカルボ-ル、 エトキシカルボ-ル基等の Cl〜4のアルコキシカルボ-ル基、（10)スルホ基、（11) 例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、（12)例え ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキ シ、 tert ブトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ基等のハロゲン原子で置 換されていてもよい Cl〜4の低級アルコキシ基、（13)フエノキシ基、（14)例えば o— 、 m—または p クロロフエノキシ基、 o—、 m—または p ブロモフエノキシ等のハロゲ ノフエノキシ基、（15)例えばメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピ ルチオ、 n—ブチルチオ、 tert ブチルチオ基等の Cl〜4の低級アルキルチオ基、（ 16)フエ-ルチオ基、（17)例えばメチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル基等の C1 〜4の低級アルキルスルフィエル基、（18)例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等の Cl〜4の低級アルキルスルホ-ル基、（19)例えばホルミル、ァセチル基 等の Cl〜4の低級ァシル基、（20)ベンゾィル基、（21) (a)例えば臭素原子、塩素 原子、フッ素原子等のハロゲン原子、（b)ォキソ、ヒドロキシ基等で置換されていても よい、例えばメチノレ、ェチノレ、プロピル、イソプロピル、ベンジル、シクロへキシル、シ クロへキシルメチル、シクロへキシルェチル基等の炭化水素基 (この「炭化水素基」は 前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（c)例えば o—、 m—または p クロ口 フエノキシ基、 o—、 m—または p ブロモフエノキシ等のハログノフエノキシ基、および (d)ォキソ基等力 選ばれる 1〜4個の置換基を有して 、てもよ 、、例えば 2 または 3 チェニル、 2 または 3 フリル、 3—、 4 または 5 ピラゾリル、 4—テトラヒドロピ ラニル、 2—、 4 または 5 チアゾリル、 3—、 4 または 5 イソチアゾリル、 2—、 4 または 5—ォキサゾリル、 3—、 4 または 5 イソォキサゾリル、 2—、 4 または 5 —イミダゾリル、 1, 2, 3 または 1, 2, 4 トリァゾリル、 1Hまたは 2H—テトラゾリル、 2—、 3 または 4 ピリジル、 2—、 4 または 5 ピリミジル、 3 または 4 ピリダニ ジル、キノリル、イソキノリル、インドリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 および Zまたは窒素原子等力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5または 6員複素 環基、（22)例えばジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、トリクロ 口ェチル基等の Cl〜10のハロアルキル基等が挙げられる。「置換基を有していても ょ 、炭化水素基」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基 」における（1)から（22)力も選ばれる 1〜10個の置換基を有して 、てもよ 、ほ力、「 炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケ-ル、ァリールまたはァラルキル基であ る場合は例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の Cl〜4の低級 アルキルを置換基として 1〜4個有していてもよい。また、置換基の数が 2以上の場合 、それぞれの置換基は同一または異なって 、てもよ 、。

[0062] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」におけるァミノ基の「置換基」とし ては、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」で例示したもの等が挙げられる。

[0063] 本明細書中、「C1〜6のアルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ トキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基等が挙げられる。

[0064] 本明細書中、環 B^Pで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「 環状基」としては、例えば、「炭素環」、「複素環」、または「ステロイド骨格」等から任意 の二個の水素原子を除 、てできる二価基等が挙げられる。

[0065] 環 B^Pで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として の「炭素環」としては、例えば、「C3〜15の炭素環」等が挙げられる。「C3〜15の炭 素環」には、「C3〜15の単環、二環または三環式炭素環」および「C3〜15のスピロ 結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。「C3〜15の単 環、二環または三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シク 口ペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカ ン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロべ ンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロ ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼ ン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒ ドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒ ドロナフタレン、 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [7]ァヌレン、 5H—ベンゾ [7]ァヌレン 、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン 環等が挙げられる。「C3〜 15のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式 炭素環」としては、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥ ンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン 、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノル ァダマンタン環等が挙げられる。

[0066] 環 B^Pで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として の「複素環」としては、例えば、「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zま たは 1個の硫黄原子を含む 3〜15員の複素環」等が挙げられる。「1〜5個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜15員の複素環」 には、「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を 含む 3〜15員の単環、二環または三環式複素環」および「1〜5個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜15員のスピロ結合した二 環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。

[0067] 「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3 〜15員の単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾー ル、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン 、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピ ン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサ ジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジ ァゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、イソィ ンドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソべンゾ チォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン 、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォ キサゾール、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベ ンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベ ンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチア ジァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナ ジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジ ン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、了 ジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、ト リアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テ トラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒ ドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒド 口ピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロ ァゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラ ン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジ ヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、 ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン 、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソ ォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チア ゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒ ドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァ ゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォ キサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼ ピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピ ン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テ トラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼ ピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾ フラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン 、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソベンゾチォフエ ン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒド 口イソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パー ヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジ ン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナ ゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ ンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒド 口べンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾ ォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロベン ゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべ セパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ルバ ゾーノレ、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラ ヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾ フラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチア ン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベン ゾジチアン環等が挙げられる。

[0068] 「1〜5個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3 〜 15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」としては、例 えば、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサァザスピロ [2. 5 ]オクタン、ァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7—ジ ァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサザスピロ [ 4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビ シクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン（8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン環等）、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（2—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン 環等）、ァザビシクロ [2. 1. 1]へキサン（5—ァザビシクロ [2. 1. 1]へキサン環等）環 等が挙げられる。

[0069] 本明細書中、環 B^Pで表される「置換基を有していてもよいステロイド骨格」における「 ステロイド骨格」とは、一般にステロイド骨格と称されるものであればどのようなもので あってもよいが、通常、パーヒドロー 1H—シクロペンタ [a]フエナントレン骨格を指す。 「置換基を有していてもよいステロイド骨格」としては、例えば、式 (S^P)に示すコール 酸、デォキシコール酸、ケノデォキシコール酸、ウルソコール酸、ウルソデォキシコ一 ル酸から誘導される構造が挙げられる。 [化 17]

R^1AP = -OH： コール酸

R^1AP = H, R ^p = a -OH ： デォキシコール酸

R^1AP = a -OH. R²*^ H ： ケノデォキシコール酸

R^1AP = β -ΟΗ, R^2AP = -OH： ウルソコール酸

R^1AP = β -ΟΗ, R^2AP = H ： ウルソデォキシコール酸

本明細書中、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における 「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1) 置換されて 、てもよ 、C1〜20アルキル基、（2)置換されて!、てもよ 、C2〜20アル ケ-ル基、（3)置換されていてもよい C2〜20アルキ-ル基、（4)置換されていてもよ い Cl〜20アルキリデン基、（5)置換されていてもよい環状基、（6)ォキソ基、（7)水 酸基、（8)置換されていてもよい Cl〜20アルキルォキシ基、（9)置換されていてもよ V、C2〜20アルケ-ルォキシ基、（10)置換されて!、てもよ 、C2〜20アルキ-ルォキ シ基、（11)置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、（12)置換 されていてもよい Cl〜20ァシルォキシ基、（13)チォキソ基、（14)メルカプト基、（15 )置換されて!、てもよ 、C1〜20アルキルチオ基、（16)置換されて!、てもよ 、C2〜2 0ァルケ-ルチオ基、（17)置換されていてもよい C2〜20アルキ-ルチオ基、（18) 置換されて 、てもよ 、環状基で置換されたメルカプト基、 ( 19)置換されて!、てもよ!/ヽ Cl〜20アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ二 ル基等）、（20)置換されていてもよい C2〜20アルケニルスルフィニル基、（21)置換 されて 、てもよ 、C2〜20アルキニルスルフィエル基、（22)置換されて!、てもよ！/、環 状基で置換されたスルフィエル基（例えば、フ -ルスルフィエル基等）、（23)置換さ れていてもよい Cl〜20アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル基、ェチ ルスルホ -ル基等）、（24)置換されていてもよい C2〜20アルケニルスルホ -ル基、（ 25)置換されて!、てもよ 、C2〜20アルキニルスルホ -ル基、（26)置換されて!ヽても よい環状基で置換されたスルホ -ル基（例えば、フエニルスルホニル基等）、（27)置 換されていてもよいスルフィノ基、（28)置換されていてもよいスルホ基、（29)置換さ れていてもよいスルファモイル基（例えば、無置換のスルファモイル基、 N—モノまた はジー（置換されていてもよい Cl〜20アルキル)スルファモイル基（例えば、 N—モノ — Cl〜6アルキルスルファモイル基（例えば、 N—メチルスルファモイル基、 N ェチ ルスルファモイル基、 N—プロピルスルファモイル基、 N—イソプロピルスルファモイル 基、 N ブチルスルファモイル基、 N—イソブチルスルファモイル基、 N— (tert ブチ ル）スルファモイル基、 N ペンチルスルファモイル基、 N へキシルスルファモイル 基等）、 N, N ジ Cl〜6アルキルスルファモイル基（例えば、 N, N ジメチルスルフ ァモイル基、 N, N ジェチルスルファモイル基、 N, N ジプロピルスルファモイル基 、 N, N—ジブチルスルファモイル基、 N, N ジペンチルスルファモイル基、 N, N- ジへキシルスルファモイル基、 N—メチルー N ェチルスルファモイル基等）等）等）、 (30)置換されていてもよいカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカ ルポ-ル基、 t—ブトキシカルボ-ル基等の C1— 6アルコキシカルボ-ル基等、例え ば、シクロペンチルカルボ-ル基、シクロへキシルカルボ-ル基等の C3〜8シクロア ルカノィル基、例えば、ベンゾィル基等の C6〜 10ァリールカルボ-ル基、例えば、モ ルホリン 4ーィルカルボ-ル基、ピぺリジン 1ーィルカルボ-ル基、 1ーメチルピ ペラジン 4ーィルカルボ-ル基等の置換基を有して!/、てもよ!/、複素環カルボ-ル 基等）、（31)置換されていてもよい Cl〜20ァシル基 (例えば、ホルミル基、ァセチル 基、プロパノィル基、ビバロイル基等）、（32)置換されていてもよい力ルバモイル基（ 例えば、無置換の力ルバモイル基、 N モノまたはジー（置換されていてもよい Cl〜 20アルキル）力ルバモイル基（例えば、 N—モノー Cl〜6アルキル力ルバモイル基（ 例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N ェチルカルバモイル基、 N プロピルカル バモイル基、 N イソプロピル力ルバモイル基、 N ブチルカルバモイル基、 N イソ ブチルカルバモイル基、 N—（tert ブチル）力ルバモイル基、 N ペンチルカルバ モイル基、 N—へキシルカルバモイル基等）、水酸基が置換した N モノー Cl〜67 ルキルカルバモイル基（例えば、 N ヒドロキシメチルカルバモイル基、 N— (2—ヒド 口キシェチル）力ルバモイル基、 N— (3—ヒドロキシプロピル）力ルバモイル基、 N— ( 4—ヒドロキシブチル)力ルバモイル基等）、アミノ基またはジメチルァミノ基が置換した N—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル基（例えば、 N アミノメチルカルバモイル 基、 N— (2 アミノエチル）力ルバモイル基、 N— (3 ァミノプロピル）力ルバモイル 基、 N—（4 アミノブチル）力ルバモイル基、 N （ジメチルァミノ）メチルカルバモイ ル基、 N— (2 ジメチルアミノエチル）力ルバモイル基、 N— (3 ジメチルァミノプロ ピル）力ルバモイル基、 N- (4ージメチルアミノブチル）力ルバモイル基等）、 N, N- ジ Cl〜6アルキル力ルバモイル基（例えば、 N, N ジメチルカルバモイル基、 N, N ジェチルカルバモイル基、 N, N ジプロピル力ルバモイル基、 N, N—ジブチル 力ルバモイル基、 N, N ジペンチルカルバモイル基、 N, N ジへキシルカルバモ ィル基、 N—メチル—N ェチルカルバモイル基等）等）、 N モノまたはジ—（置換 されて 、てもよ 、炭素環または複素環)力ルバモイル基 (例えば、 N モノ (置換され て！、てもよ 、炭素環）力ルバモイル基（例えば、 N シクロプロピル力ルバモイル基、 N シクロペンチルカルバモイル基、 N シクロへキシルカルバモイル基、 N—フエ- ルカルバモイル基等)等)等）、（33)シァノ基、（34)置換されていてもよいアミジノ基 、（35) -トロ基、（36) -トロソ基、（37)置換されていてもよいイミノ基 (例えば、無置 換のィミノ基、 Cl〜6アルキル基が置換したイミノ基 (例えば、メチルイミノ基、ェチル イミノ基等）、置換基を有していてもよい C6〜10ァリール基が置換したイミノ基 (例え ば、フエ-ルイミノ基、 p フルオロフェ-ルイミノ基、 p クロ口フエ-ルイミノ基等）、ヒ ドロキシィミノ基等の水酸基が置換したイミノ基等）、（38)置換されて!、てもよ 、ァミノ 基 (例えば、モノーまたはジ Cl〜6アルキルアミノ基 (例えば、メチルァミノ基、ェチ ルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、モノーまたは ジ— C6〜10ァリールァミノ基（例えば、フエ-ルァミノ基、ジフエ-ルァミノ基等）、モ ノー C 1〜6アルキル一モノ一 C6〜10ァリールァミノ基（例えば、 N フエ-ル N— メチルァミノ基、 N フエ-ルー N ェチルァミノ基等）等）、（39)ハロゲン原子、 (40 )カルボキシル基、（41)ホスホノ基（一PO (OH) ) , (42)ジヒドロキシボリル基（一 B (

2

OH) )、（43) Cl〜20アルキルカルボ-ルヒドラジノ基（例えば、メチルカルボ-ルヒ

2

ドラジノ基、ェチルカルボ-ルヒドラジノ基等）、（44)例えば、ベンゾアルデヒド ヒドラ ゾン基、 p—メトキシベンゾアルデヒド ヒドラゾン基等の置換基を有していてもよい C6 〜10ァリールヒドラゾン基等が挙げられ、これら任意の置換基は、置換可能な任意の 位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。なお、環 B^Pで表わされる「さら に置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」の（29)、（32)、（34)、 (38) で例示した「置換されて 、てもよ 、スルファモイル基」、「置換されて 、てもよ 、力ルバ モイル基」、「置換されて 、てもよ 、アミジノ基」および「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」 は、置換基が 2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜5個の窒素 原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環複素環 を形成してもよぐ形成されたこの複素環は、 Cl〜8アルキル基、水酸基またはァミノ 基によって置換されて 、てもよ！/、。

環 B^Pの置換基として（1)〜 (44)に例示した置換基中、「環状基」とは、前記環 に おける「環状基」と同じ意味を表わす。

環 B^Pの置換基として（1)〜(44)に例示した置換基中、「置換されていてもよい」とい う記載は、置換基によって置換されていてもよいことを意味し、ここでの「置換基」とし ては、例えば、（1) C1〜20ァノレキノレ基、（2) C2〜20ァノレケ-ノレ基、（3) C2〜20ァ ルキニル基、（4) C1〜20アルキリデン基、（5)環状基、（6)環状基で置換された C1 〜20アルキル基、（7)ォキソ基、（8)水酸基、（9) C1〜20アルキルォキシ基、（10) C2〜 20アルケ-ルォキシ基、 （11) C2〜20アルキ-ルォキシ基、 （12)環状基で保 護されていてもよい水酸基、（13) C1〜20ァシルォキシ基、（14)チォキソ基、（15) メルカプト基、（16) C1〜20アルキルチオ基、（17) C2〜20アルケ-ルチオ基、 (18 ) C2〜20アルキ-ルチオ基、（19)環状基で置換されたメルカプト基、（20) C1〜20 アルキルスルフィエル基、（21) C2〜20アルケ-ルスルフィエル基、（22) C2〜20ァ ルキニルスルフィ-ル基、（23)環状基で置換されたスルフィエル基、（24) C1〜20 アルキルスルホ-ル基、（25) C2〜20アルケ-ルスルホ -ル基、（26) C2〜20アル キニルスルホ -ル基、 （27)環状基で置換されたスルホ-ル基、 （28)環状基で置換 された Cl〜20アルキルスルホ-ル基、（29)スルフィノ基、（30)スルホ基、（31)スル ファモイル基、（32) C1〜20ァシル基、（33)環状基で置換された Cl〜 20ァシル基 、（34)環状基で置換されたカルボ-ル基、（35)力ルバモイル基、（36)シァノ基、 (3 7)アミジノ基、（38)ニトロ基、（39)ニトロソ基、（40)イミノ基、（41)アミノ基、（42)ハ ロゲン原子、（43)カルボキシル基等が挙げられる。これら任意の置換基は、置換可 能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換して 、てもよ 、。これらの置換基中 、「環状基」とは、前記環 B^Pにおける「環状基」と同じ意味を表わす。

[0071] 本明細書中、「C1〜20アルキル基」とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペン チル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデ シル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナ デシル、ィコシル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0072] 本明細書中、「C2〜20アルケ-ル基」とは、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペン テュル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ド デセ -ル、トリデセニル、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル、へキサデセ -ル、ヘプタ デセニル、ォクタデセニル、ノナデセニル、ィコセ-ル基およびそれらの異性体基を 意味する。

[0073] 本明細書中、「C2〜20アルキ-ル基」とは、ェチニル、プロピエル、ブチュル、ペン チニノレ、へキシュノレ、へプチ-ノレ、ォクチ-ノレ、ノ--ノレ、デシ-ノレ、ゥンデシ-ノレ、 ドデシ-ル、トリデシニル、テトラデシ-ル、ペンタデシュル、へキサデシ-ル、ヘプタ デシニル、ォクタデシ-ル、ノナデシニル、ィコシニル基およびそれらの異性体基を 意味する。

[0074] 本明細書中、「C1〜20アルキリデン基」とは、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン 、ブチリデン、ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン、ノ-リデン、 デシリデン、ゥンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデ シリデン、へキサデシリデン、ヘプタデシリデン、ォクタデシリデン、ノナデシリデン、ィ コシリデン基およびこれらの異性体基を意味する。

[0075] 本明細書中、「C1〜20アルキルォキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ トキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニル ォキシ、デシルォキシ、ゥンデシルォキシ、ドデシルォキシ、トリデシルォキシ、テトラ デシルォキシ、ペンタデシルォキシ、へキサデシルォキシ、ヘプタデシルォキシ、ォ クタデシルォキシ、ノナデシルォキシ、ィコシルォキシ基およびそれらの異性体基を 意味する。

[0076] 本明細書中、「C2〜20アルケ-ルォキシ基」とは、ェテュルォキシ、プロべ-ルォ キシ、ブテニルォキシ、ペンテニルォキシ、へキセニルォキシ、ヘプテニルォキシ、ォ クテニルォキシ、ノネ-ルォキシ、デセ -ルォキシ、ゥンデセ -ルォキシ、ドデセ-ル ォキシ、トリデセ -ルォキシ、テトラデセ -ルォキシ、ペンタデセ -ルォキシ、へキサ デセニルォキシ、ヘプタデセ -ルォキシ、ォクタデセ -ルォキシ、ノナデセ-ルォキ シ、ィコセニルォキシ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0077] 本明細書中、「C2〜20アルキ-ルォキシ基」とは、ェチュルォキシ、プロピ -ルォ キシ、ブチニルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシュルォキシ、へプチニルォキシ、ォ クチ-ルォキシ、ノ- -ルォキシ、デシ-ルォキシ、ゥンデシ-ルォキシ、ドデシ-ル ォキシ、トリデシ-ルォキシ、テトラデシニルォキシ、ペンタデシュルォキシ、へキサデ シニルォキシ、ヘプタデシュルォキシ、ォクタデシ-ルォキシ、ノナデシ-ルォキシ、 ィコシ-ルォキシ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0078] 本明細書中、「C1〜20アルキルチオ基」とは、メチルチオ、ェチルチオ、プロピル チォ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノ 二ルチオ、デシルチオ、ゥンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシ ルチオ、ペンタデシルチオ、へキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、ォクタデシルチ ォ、ノナデシルチオ、ィコシルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。

[0079] 本明細書中、「C2〜20アルケ-ルチオ基」とは、エテュルチオ、プロべ-ルチオ、 ブテニルチオ、ペンテ二ルチオ、へキセニルチオ、ヘプテニルチオ、ォクテ二ルチオ 、ノネ-ルチオ、デセ-ルチオ、ゥンデセ-ルチオ、ドデセ-ルチオ、トリデセ -ルチ ォ、テトラデセ-ルチオ、ペンタデセ二ルチオ、へキサデセ-ルチオ、ヘプタデセ二 ルチオ、ォクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、ィコセ二ルチオ基およびそれらの 異性体基を意味する。

[0080] 本明細書中、「C2〜20アルキ-ルチオ基」とは、ェチ-ルチオ、プロピ-ルチオ、 ブチニルチオ、ペンチ二ルチオ、へキシュルチオ、へプチ二ルチオ、ォクチ二ルチオ 、ノ--ルチオ、デシ-ルチオ、ゥンデシ-ルチオ、ドデシ-ルチオ、トリデシ-ルチ ォ、テトラデシ-ルチオ、ペンタデシュルチオ、へキサデシ-ルチオ、ヘプタデシュル チォ、ォクタデシ二ルチオ、ノナデシ二ルチオ、ィコシ二ルチオ基およびそれらの異 性体基を意味する。

[0081] 本明細書中、「C1〜 20アルキルスルフィエル基」とは、メチルスルフィエル、ェチル スノレフィ-ノレ、プロピノレスノレフィ-ノレ、ブチノレスノレフィ-ノレ、ペンチノレスノレフィ-ノレ、へ キシノレスノレフィ-ノレ、ヘプチノレスノレフィ-ノレ、オタチノレスノレフィ-ノレ、ノニノレスノレフィ- ル、デシルスルフィエル、ゥンデシルスルフィエル、ドデシルスルフィエル、トリデシル スルフィエル、テトラデシルスルフィ -ル、ペンタデシルスルフィ -ル、へキサデシルス ルフィニル、ヘプタデシルスルフィ -ル、ォクタデシルスルフィ -ル、ノナデシルスルフ ィニル、ィコシルスルフィ-ル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0082] 本明細書中、「C2〜20アルケ-ルスルフィエル基」とは、エテュルスルフィエル、プ ロぺニノレスノレフィニノレ、ブテニノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレ スノレフィニノレ、ヘプテニノレスノレフィニノレ、オタテニノレスノレフィニノレ、ノネニノレスノレフィニ ル、デセニルスルフィエル、ゥンデセニルスルフィエル、ドデセニルスルフィエル、トリ デセニルスルフィ -ル、テトラデセニルスルフィ -ル、ペンタデセニルスルフィ -ル、へ キサデセニルスルフィ -ル、ヘプタデセニルスルフィ -ル、ォクタデセニルスルフィ二 ル、ノナデセ-ルスルフィエル、ィコセニルスルフィエル基およびそれらの異性体基を 意味する。

[0083] 本明細書中、「C2〜20アルキ-ルスルフィエル基」とは、ェチ-ルスルフィエル、プ ロピニノレスノレフィニノレ、ブチニノレスノレフィニノレ、ペンチニノレスノレフィニノレ、へキシュノレ スノレフィ-ノレ、へプチ-ノレスノレフィ-ノレ、オタチ-ノレスノレフィ-ノレ、ノ-ニノレスノレフィ- ル、デシ-ルスルフィ -ル、ゥンデシ-ルスルフィ -ル、ドデシ-ルスルフィ -ル、トリ デシ-ルスルフィ -ル、テトラデシ-ルスルフィ -ル、ペンタデシュルスルフィ -ル、へ キサデシ-ルスルフィ -ル、ヘプタデシュルスルフィ -ル、ォクタデシ-ルスルフィ- ル、ノナデシ-ルスルフィ -ル、ィコシニルスルフィエル基およびそれらの異性体基を 意味する。

[0084] 本明細書中、「C1〜20アルキルスルホ-ル基」とは、メチルスルホ -ル、ェチルス ノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレ スノレホニノレ、ヘプチノレスノレホニノレ、ォクチノレスノレホニノレ、ノニノレスノレホニノレ.デシノレス ルホ -ル、ゥンデシルスルホ -ル、ドデシルスルホ -ル、トリデシルスルホ -ル、テトラ デシルスルホ -ル、ペンタデシルスルホ -ル、へキサデシルスルホ -ル、ヘプタデシ ノレスノレホニノレ、ォクタデシノレスノレホニノレ、ノナデシノレスノレホニノレ、ィコシノレスノレホニノレ 基およびそれらの異性体基を意味する。

[0085] 本明細書中、「C2〜20アルケ-ルスルホ -ル基」とは、エテュルスルホ -ル、プロ ぺ-ノレスノレホ-ノレ、ブテ レスノレホ-ノレ、ペンテ-ノレスノレホニノレ、へキセ-ノレスノレホ 二ノレ、へフテニノレスノレホニノレ、才クテニノレスノレホニノレ、ノ不ニノレスノレホニノレ、デで二ノレ スノレホニノレ、ゥンデセ-ノレスノレホ-ノレ、ドデセニノレスノレホ-ノレ、トリデセ-ノレスノレホ- ル、テトラデセ-ルスルホ -ル、ペンタデセニルスルホ -ル、へキサデセ-ルスルホ- ル、ヘプタデセニルスルホ -ル、ォクタデセ-ルスルホ -ル、ノナデセ-ルスルホ- ル、ィコセニルスルホ-ル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0086] 本明細書中、「C2〜20アルキ-ルスルホ -ル基」とは、ェチ-ルスルホ -ル、プロ ピニノレスノレホニノレ、ブチニノレスノレホニノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシニノレスノレホ 二ノレ、ヘプチニノレスノレホニノレ、才クチニノレスノレホニノレ、ノニニノレスノレホニノレ、テン二ノレ スノレホニノレ、ゥンデシ-ノレスノレホ-ノレ、ドデシ-ノレスノレホ-ノレ、トリデシ-ノレスノレホニ ル、テトラデシ-ルスルホ -ル、ペンタデシュルスルホ -ル、へキサデシ-ルスルホ- ル、ヘプタデシュルスルホ -ル、ォクタデシ-ルスルホ -ル、ノナデシ-ルスルホ-ル 、ィコシニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。

[0087] 本明細書中、「C1〜20ァシル基」とは、メタノィル、エタノィル、プロパノィル、ブタノ ィル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、ノナノィル、デカノィル 、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、ヘプタデカノィル、ォクタデカノィル、ノナデカノィル、ィコサノィル 基およびそれらの異性体基を意味する。

[0088] 本明細書中、「C1〜20ァシルォキシ基」とは、メタノィルォキシ、エタノィルォキシ、 プロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、へ プタノィルォキシ、オタタノィルォキシ、ノナノィルォキシ、デカノィルォキシ、ゥンデ力 ノィルォキシ、ドデカノィルォキシ、トリデカノィルォキシ、テトラデカノィルォキシ、ぺ ンタデカノィルォキシ、へキサデカノィルォキシ、ヘプタデカノィルォキシ、ォクタデカ ノィルォキシ、ノナデカノィルォキシ、ィコサノィルォキシ基およびそれらの異性体基 を意味する。

[0089] 本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素 原子を意味する。

[0090] 本明細書中、 A^Pによって表わされる「置換されていてもよい窒素原子」とは、後記 および B²によって表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」における「置換基を 有して 、てもよ 、二価の窒素原子」と同じ意味を表わす。

[0091] 本明細書中、 D^Pおよび E^Pで表わされる「置換されていてもよい Cl〜8アルキレン基 」とは、 Cl〜8アルキレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意 味する。このような「置換基」としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有 して 、てもよ 、環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げら れる。

[0092] 本明細書中、 D^Pおよび E^Pで表わされる「置換されていてもよい C2〜87ルケ-レン 基」とは、 C2〜87ルケ-レン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したも のを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換 基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が 挙げられる。

[0093] 本明細書中、 D^Pおよび E^Pで表わされる「置換されていてもよい C2〜8アルキ-レン 基」とは、 C2〜8アルキ-レン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したも のを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換 基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が 挙げられる。

[0094] 本明細書中、 M^Pで表わされる「主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および Zま たはリン原子を含むスぺーサ一」とは、主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および /またはリン原子を少なくとも一つ含んでいるスぺーサーを表わし、その他の構成原 子の種類および個数は限定されない。主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子およ び/またはリン原子を含むスぺーサ一としては、例えば、— COO—、— COOCO— 、 一 CONR^XP—、 一 CONR^XPCO—、 一 O—、 一 OCO—、 一 OCOO—、 一 OCON -、 一 -、 一 NR^XPCO -、 一 NR^XPCOO -、 一 NR^CONR -、 一 S -、 — S (O) —、 -SO 一、 -SO —、 -NR^XPSO 一、 OSO—および OP (

2 2 2 3

=0) (R^ZP) 0— [式中、 R^XPおよび R^YPはそれぞれ独立して水素原子または置換基を 表わし、 R^ZPは保護されていてもよい水酸基または「0_」を表わす。 ]等が挙げられる

[0095] 本明細書中、 R^P、 R^XPおよび R^YPで表わされる「置換基」は、置換基であれば特に限 定されない。例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」に おける「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。

[0096] 本明細書中、 R^ZPで表わされる「保護されて ヽてもよ ヽ水酸基」における「保護」基と しては、例えば、環 B^Pで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」におけ る「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。

[0097] 本明細書中、 R^ZPで表わされる「0_」とは、酸素ァ-オンを表わすが、 R^ZPが「0_」を 表わす場合、必ず分子内にカチオンパート (例えば、四級化された窒素原子等）が存 在するものとする。

[0098] 本明細書中、「C1〜8アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン

、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン基お よびそれらの異性体基等を意味する。

[0099] 本明細書中、「C2〜87ルケ-レン基」とは、例えば、エテュレン、プロべ-レン、ブ テニレン、ブタジェニレン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセニレン、へキサジ ェ-レン、ヘプテ-レン、ヘプタジェ二レン、オタテ-レン、ォクタジェ-レン基および それらの異性体基等を意味する。

[0100] 本明細書中、「C2〜8アルキ-レン基」とは、例えば、ェチ-レン、プロピ-レン、ブ チニレン、ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシニレン、へキサジ ィ-レン、へプチ-レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ-レン、ォクタジィ-レン基および それらの異性体基等を意味する。

[0101] 例えば、酸性基が第一群のカルボキシル基を表わし、かつ一般式 (P)で表わされ る基によって保護される場合、一般式 (P)で表わされる基は、

[化 18]

のようにカルボキシル基と結合する。

[0102] 本明細書中、 M^A1および M^A2によって表わされる「保護基によって保護された酸性 基を含有する基」における「酸性基を含有する基」とは、前記した「酸性基を含有する 基」と同じ意味を表わす。

[0103] 本明細書中、 M^A1および M^A2によって表わされる「保護基によって保護された酸性 基を含有する基」における「保護基」とは、前記した「保護基」と同じ意味を表わす。

[0104] 本明細書中、「プロドラッグ化された酸性基を含有する基」における「プロドラッグィ匕 された」とは、化合物の溶解性、消化管粘膜透過性、血中移行性、組織移行性等を 向上させ、薬物としての生物学的利用率の向上、あるいは化合物の苦味、刺激性等 、経口投与時に問題となる性質の改善等を目的として、その構造が化学修飾された ことを意味する。

[0105] 本明細書中、「プロドラッグ化された酸性基を含有する基」としては、生体内におい て、加水分解酵素や酸化還元酵素等の酵素や胃酸等による反応により、あるいは、 生理的条件下においてもとの「酸性基を含有する基」に変換される構造であればどの ような構造であってもよい。具体的には、前記した M^A1および M^A2によって表わされる 「保護基によって保護された酸性基を含有する基」等が挙げられる。

[0106] 本明細書中、 Y\ Υ²、および Υ³によって示される「1〜2個の置換基を有していても よ 、メチレン」および「1〜2個の置換基を有して!/、てもよ!/、エテュレン」における「置 換基」としては、特に限定されない。例えば、前記 Τとして例示した置換基等が挙げら れる。

[0107] 本明細書中、 Ζ^Αで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル 基」、「保護基によって保護されていてもよいスルホ基」、および「保護基によって保護 されて 、てもよ 、ホスホノ基」の「保護基」としては、 Μ^Α1および Μ^Α2によって表わされ る「保護基によって保護されて ヽてもよ ヽ酸性基を含有する基」の「保護基」と同じ意 味を表わす。 [0108] 本明細書中、 Z^1Aで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル 基」は、前記 Z^Aで表わされる「保護基によって保護されて!ヽてもよ!/ヽカルボキシル基」 と同じ意味を表わす。

[0109] 本明細書中、 Z^1Aで表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素基で保護され て!、てもよ 、カルボキシル基」における「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」とし ては、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0110] 本明細書中、 z^1Aで表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素基で保護され て!、てもよ 、カルボキシル基」における「置換基」としての、「炭化水素基で置換され たァミノカルボニル基」における「炭化水素基」は、前記「置換基を有して 、てもよ ヽ炭 化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。

[0111] 本明細書中、 z^1Aで表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素基で保護され て!、てもよ 、カルボキシル基」における「置換基」としての、「置換基を有して 、てもよ ぐ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子から選ばれるへ テロ原子を 1〜4個含む 5または 6員複素環基」における「炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子、および Zまたは窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5また は 6員複素環基」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾー ル、ピラゾール、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、ピロリン、ピロリジン、 イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピ ラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒド ロチォフェン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒ ドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチア ゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイ ソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキ サジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロチアジア ゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジォキソラン、ジチオラン、ピ リジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チォピラン、ォキサジン、ォキサジァ ジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒ ドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン 、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン 、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒド 口ォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァ ジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジ ァジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキサン、ジチアン環等が挙 げられ、「置換基」としては、例えば環 B^Pの置換基として（1)〜 (44)に例示した置換 基中、「置換されていてもよい」の定義の中の「置換基」として例示した置換基等が挙 げられる。ここでの「置換基」は置換可能な位置に 1〜4個置換していてもよぐ置換 基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。

[0112] 本明細書中、 Z^1Aで表わされる「C1〜8のアルキル基によって保護されていてもよい カルボキシル基」における「C1〜8のアルキル基」は、前記「脂肪族炭化水素基」に おける「C1〜8アルキル基」と同じ意味を表わす。

[0113] 本明細書中、 R^1Yおよび R^2Yで表わされる「置換基」としては、特に限定されない。例 えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1〜2個置換していてもよい。

[0114] 本明細書中、環 A^1Bおよび環 A^2Bによって表わされる「置換基を有していてもよいィ ミダゾール、ベンゾイミダゾール、またはピリジン」とは、置換基を有していてもよいイミ ダゾール、置換基を有していてもよいべンゾイミダゾール、または置換基を有していて もよいピリジンを表わす。

[0115] 本明細書中、環 A^1Bおよび環 A^2Bによって表わされる「置換基を有していてもよいィ ミダゾール、ベンゾイミダゾール、またはピリジン」における「置換基」は、前記 A¹およ び A²中の「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環」における「置換基」と同じ意味 を表わす。

[0116] 本明細書中、 B¹および B²によって表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」と は、主鎖の原子力^〜 4個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は 、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば 1, 2—シクロペンチレンの 原子数を 2個、 1, 3—シクロペンチレンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としては、例えば一 O 、 一 S 、 一 CO—、 -SO- , -SO -

2

、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、置換基を有していてもよい二価の炭 素数 1〜4の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環 状基から任意に選択される 1〜4個からなる、主鎖の原子が 1〜4個連なっている二 価基等が挙げられる。

[0117] 「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」としては、 NH の他、「― NH―」 基中の水素原子が任意に、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置 換された脂肪族炭化水素基、（4)水酸基、（5) 0—脂肪族炭化水素基、（6) 0—環 状基、（7)— O—脂肪族炭化水素—環状基、 (8) -SO—脂肪族炭化水素基、 (9)-S

2

O一環状基、（10) SO 脂肪族炭化水素一環状基、（11) CO 脂肪族炭化水

2 2

素基、（12) CO 環状基、（13) CO 脂肪族炭化水素一環状基、（14)カルボキシ ル基、（15) COO 脂肪族炭化水素基、（16) COO 環状基、（17) COO 脂 肪族炭化水素—環状基等に置換されたものを表わす。ここでの (1)〜(17)の置換基は 、前記 Tで例示したものと同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい二価 の窒素原子」には、「一 NH 」基中の水素原子が任意に、（a)前記 T中の (5)〜(55)か ら選択される 1〜5個の置換基で置換された脂肪族炭化水素基、（b)前記 T中の (5)〜( 55)から選択される 1〜5個の置換基で置換された環状基、（c)前記 T中の (5)〜(55)か ら選択される 1〜5個の置換基で置換された脂肪族炭化水素基によって置換された 環状基、（d)前記 T中の (5)〜(55)から選択される 1〜5個の置換基で置換された環状 基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換されたものも含まれる。ここで の「脂肪族炭化水素基」、「環状基」、「一脂肪族炭化水素一」は前記と同じ意味を表 わす。

[0118] 「置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」における「二 価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば Cl〜4アルキレン基 (例え ば— CH―、― (CH ) —、― (CH ) —、― (CH ) —等）、 C2〜47ルケ-レン基

2 2 2 2 3 2 4

(例えば— CH = CH―、― CH― CH = CH―、― CH = CH— CH―、―（CH )

2 2 2 2

― CH = CH―、 一 CH = CH— (CH ) ―、 一 CH― CH = CH— CH—等）、 C2〜

2 2 2 2

4ァノレキ-レン基（例えば一 C≡C一、 一 CH― C≡C 、 一 C≡C— CH —、 一 （C H ) C≡C一、 C≡C一（CH ) 一、 CH— C≡C CH—等）等が挙げられ

2 2 2 2 2 2

る。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」にお ける「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個置換して 、てもよい。

[0119] 「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「二価の 3〜8 員の単環環状基」としては、例えば「3〜8員の単環環状基」から任意の 2個の水素原 子を除!、てできる二価基等が挙げられる。ここでの「3〜8員の単環環状基」としては 、例えば「C3〜8の単環炭素環」、「3〜8員の単環複素環」等が挙げられる。「C3〜 8の単環炭素環」には、 C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和さ れている炭素環が含まれる。この「C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全 部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロ ペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロ才クタン、シクロペンテン、シクロへ キセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シ クロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「C 3〜8の単環芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン環等が挙げられる。

[0120] 「3〜8員の単環複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環 」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環」には、ヘテロ原 子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原 子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されて 、る複素 環が含まれる。この「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部ま たは全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピ ン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキ サゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾ ール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾー ノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、 ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリ ン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺ リジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒド 口ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒド 口ピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァ ゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒド 口フラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テト ラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テ トラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テト ラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサ ゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチ ァゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロ フラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロ ォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼ ピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァ ゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼ ピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホ リン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられ る。これらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環芳香族複素環」としては、例えば 、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン 、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾ ール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等が挙げられ る。

[0121] 「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「置換基」として は、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換 可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜 5個置換して 、てもよい。

[0122] 本明細書中、 Eによって表わされる「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」とは、主鎖 の原子力^〜 10個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖 の原子が最小となるように数えるものとする。例えば、

[化 19]

は、主鎖の原子数を 4個、

[化 20]

は、主鎖の原子数を 6個、

[化 21]

は、主鎖の原子数を 6個と数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」と しては、例えば— O—、— S―、— CO—、 -so- , -SO―、置換基を有していて

2

もよ 1、二価の窒素原子、置換基を有して!/、てもよ 、二価の炭素数 1〜 10の脂肪族炭 化水素基、および置換基を有していてもよい二価の 3〜15員の環状基から任意に選 択される 1〜10個力もなる、主鎖の原子が 1〜10個連なっている二価基等が挙げら れる。「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」は、前記したものと同じ意味を表 わす。「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水素基」にお ける「二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 Cl〜10アルキ レン基（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレ ン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異 性体）、 C2〜10アルケ-レン基（エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、ペンテ-レ ン、へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン、ノネ-レン、デセ-レン基およびそれ らの異性体）、 C2〜10アルキ-レン基（ェチ二レン、プロピ-レン、プチ-レン、ペン チ-レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン、ノ--レン、デシ-レン基およ びそれらの異性体)等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素 数 1〜10の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例 示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個、 好ましくは 1〜2個置換して!/、てもよ!/、。「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜 15員 の環状基」における「二価の 3〜15員の環状基」とは、例えば「3〜15員の環状基」か ら任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。ここで「3〜15員の 環状基」としては、例えば、前記で定義した C3〜 15の単環または縮合した炭素環、 C4〜 15の架橋した炭素環、または C7〜 15のスピロ結合した炭素環、あるいはへテ 口原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄 原子を含む 3〜15員の単環または縮合した複素環、ヘテロ原子として 1〜4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 4〜15員の 架橋した複素環、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 7〜15員のスピロ結合した複素環等が挙げられ る。「置換基を有していてもよい二価の 3〜 15員の環状基」における「置換基」として は、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個置換して 、てもよい。

[0123] 本明細書中、 Eよって表わされる「置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環 環状基」とは、 B¹および B²中における「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単 環環状基」と同じ意味を表わす。

[0124] 本明細書中、 Eで表わされる「置換基を有していてもよい二価の 9〜10員の縮合し た複素環」における「二価の 9〜10員の縮合した環状基」としては、例えば「9〜10員 の縮合した環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられ る。ここでの「9〜： LO員の縮合した環状基」としては、例えば「9〜： LO員の縮合した炭 素環」、「9〜10員の縮合した複素環」等が挙げられる。「9〜10員の縮合した炭素環 」には、 9〜： LO員の縮合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている 炭素環が含まれる。この「9〜 10員の縮合した不飽和炭素環、その一部または全部 が飽和されている炭素環としては、例えば、ァズレン、ナフタレン、パーヒドロアズレン 、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。「9〜： L0員の縮合した複素環」としては、例え ば「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 9〜 10員の縮合した複素環」等が挙げられる。ここで「ヘテロ 原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄 原子を含む 9〜10員の縮合した複素環」には、ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 9〜10員の縮合 した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「 ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個 の硫黄原子を含む 9〜 10員の縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和 されている複素環」としては、例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベン ゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチオフ ン、イソべンゾチオフ ン、ジチアナフタレ ン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナ フチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾ ール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾト リアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パー ヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべンゾチオフ ン、パーヒドロイソベンゾチォフエ ン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリ ン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノ リン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリ ジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒド 口キノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ノ ーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベ ンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホ リン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチア ゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾィ ミダゾール環等が挙げられる。

[0125] Eで表わされる「置換基を有していてもよい二価の 9〜10員の縮合した複素環」に おける「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個置換して 、てもよ い。

[0126] 本明細書中、環 E¹で表わされる「置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環 環状基」とは、 B¹および B²中における「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単 環環状基」と同じ意味を表わす。環 E¹で表わされる「置換基を有して 、てもよ 、二価 の 9〜10員の縮合した環状基」とは、前記 Eで表わされる「置換基を有していてもよい 二価の 9〜10員の縮合した複素環」と同じ意味を表わす。

[0127] 本明細書中、 Jによって表わされる「塩基性基を含有する基によって置換され、さら に置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化水素基」、「塩基性基を含有する基によって 置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基」、「塩基性基 を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ 結合した環状基」、および「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさ らに置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ架橋した環状基」における「塩基性基を含有する基」と しては、前記 A¹および A²において定義した「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表 わす。ここで、「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していて もよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とは、前記「脂肪族炭化水 素基」と同じ意味を表わす。「塩基性を含有する基によって置換され、さらに置換基を 有して!/、てもよ!/、単環または縮合した環状基」における「単環または縮合した環状基」 とは前記「環状基」における単環または縮合した環状基」と同じ意味を表わす。「塩基 性基を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、ス ピロ結合した環状基」における「スピロ結合した環状基」とは前記「環状基」における「 スピロ結合した環状基」と同じ意味を表わす。「塩基性基を含有する基によって置換 されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基」の「架橋した環 状基」としては、前記「環状基」における「架橋した環状基」と同じ意味を表わす。また

、ここでの「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよ い脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、（3)置換基を有していて もよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)前記 Tとして例示した置換基等が 挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有 して 、てもよ 、環状基」および「置換基を有して 、てもよ 、環状基で置換した脂肪族 炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、 ( 1)〜(3)における「置換基」は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任 意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。

[0128] 本明細書中、 Lによって表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」は、 B¹およ び B²によって表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。

[0129] 本明細書中、 L^Aによって表わされる「- (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の 脂肪族炭化水素基） - (置換基を有していてもよい窒素原子） -」は、 2つの結合手 のどちらが、 ¹また ¾ と結合していてもよいが、好ましくは (置換基を有していても ょ 、窒素原子）が ¹また « と結合して 、ることが好ま 、。

[0130] 本明細書中、 L^Aによって表わされる「- (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の 脂肪族炭化水素基） - (置換基を有していてもよい窒素原子）―」における「―（置換 基を有していてもよい窒素原子）一」とは、前記「置換基を有していてもよい二価の窒 素原子」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭 化水素基」における「炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基」としては、例えば Cl〜37 ルキレン基 (例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、 C2〜37ルケ-レン基 (例 えば、エテュレン、プロべ-レン等）、 C2〜3のアルキ-レン基（例えば、ェチ-レン、 プロピ-レン等)等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂 肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基 等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜3個置換していてもよ い。

[0131] 本明細書中、 L^Aによって表わされる「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。

[0132] 本明細書中、

[化 22]

とは、 ¹および ²がただ一つの炭素原子を共有し、スピロ結合した環状基を形成 していることを表わす。

[0133] 本明細書中、 ¹で表わされる「C3〜10の単環または二環式炭素環」には C3〜l 0の単環または二環式不飽和炭素環、 C3〜 10の一部または全部が飽和されている 単環または二環式炭素環が含まれる。例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、シク 口プロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオタ タン、シクロノナン、シクロデカン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シ クロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ペン タレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、イン ダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パ ーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。

[0134] 本明細書中、 ¹で表わされる「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」には炭素原子、酸 素原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜： L0員の単環また は二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子力もなる、一部または全部が飽和されている 3〜： L0員の単環また は二環式複素環が含まれる。例えば、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォ ピラン、チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才 フェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾチェピン、才キシラン、 ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒド 口才キセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒ ドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジ ヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジヒドロベン ゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラ ン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべンゾチオフ ェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾォキサチアン、ベンゾジォキセパン、ジ ォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン 、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。

本明細書中、 ¹で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原 子または酸化されて!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環また は二環式複素環」には少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸 化されて!/、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式不 飽和複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化 されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、、一部または全部が飽和されて 、る 3〜： L0員の単環または二環式複素環が含まれる。例えば、アジリジン、ァゼチジン、 ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリ ン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺ リジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒド 口ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒド 口ピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァ ゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒ ドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサ ゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジ ン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフ ラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァ ジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ノ ーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パー ヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジアゾーノレ（チアジ ァゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロ チアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒ ドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリ ン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダ ゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジ ン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナ フチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒ ドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラ ヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチア ジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロベンゾォキサゾー ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾー ル、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン 、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒド 口べンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリ ァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼ ピン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フ ラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァ ゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、イン ドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベ ンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾト リアゾール環等が挙げられる。 [0136] ²で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜： LOの単環ま たは二環式炭素環」、「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素 原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜： LO員の単環または 二環式複素環」、または「塩基性基を含有する基によって置換されてもよい、少なくと も一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子 を含有していてもよい 3〜10員の単環または二環式複素環」における「C3〜10の単 環または二環式炭素環」、「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよ い硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」、または「少なくとも一つ の窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有 していてもよい 3〜10員の単環または二環式複素環」はそれぞれ前記と同じ意味を 表わす。 ²〖こおける「塩基性基を含有する基」は前記 A¹および A²〖こおいて定義し た「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。

[0137] 本明細書中、 ²における「置換基を有していてもよく」の「置換基」としては、 特に限定されない。例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜5個置換して 、てもよ 、。

[0138] 本明細書中、

[化 24]

(基中、 L^A1は、 L^Aにおける—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化 水素基） （置換基を有していてもよい窒素原子）一と同じ意味を表わし、 ¹³および 2³は、それぞれ独立して (i) C3〜10の単環または二環式炭素環、または (ii)炭素 原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の 単環または二環式複素環を表わし、 R^Aは塩基性基を含有する基を表わし、 ^[^laおよ び ²³は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい 。ただし、 L^A1中の「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基」お よび「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」のどちらが^ [^laに結合して 、てもよ 、が、 「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」が ¹³に結合することが好ま 、。 )、

[化 26]

(基中、 L^A2は、 L^Aにおける置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族 炭化水素基と同じ意味を表わし、 は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さら に酸素原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式複素環を表わし、 は置換可能な位置に 1〜8個の置 換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異な つていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、

[化 27]

(基中、 ^[ は、塩基性基を含有する基によって置換されてもよぐ少なくとも一つの 窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有し ていてもよい 3〜 10員の単環または二環式複素環を表わし、 は置換可能な位置 に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基 は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、または [化 28]

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。 [0139] 本明細書中、 ¹³で表わされる「C3〜： LOの単環または二環式炭素環」は、 ¹に おける「C3〜： LOの単環または二環式炭素環」と同じ意味を表わす。

[0140] 本明細書中、 ¹³で表わされる「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて いてもよい硫黄原子力もなる 3〜： LO員の単環または二環式複素環」は、 ¹における 「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10 員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。

[0141] 本明細書中、 ^1¾で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素 原子または酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜10員の単環ま たは二環式複素環」は、 ¹における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸 素原子または酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜10員の単環 または二環式複素環」と同じ意味を表わす。

[0142] で表わされる「C3〜 10の単環または二環式炭素環」または「炭素原子、酸素 原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜： LO員の単環または 二環式複素環」における「C3〜 10の単環または二環式炭素環」または「炭素原子、 酸素原子および Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環ま たは二環式複素環」はそれぞれ前記と同じ意味を表わす。 で表わされる「塩基 性基を含有する基によって置換されてもよぐ少なくとも一つの窒素原子を含有し、さ らに酸素原子または酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽてもよ ヽ 3〜10員 の単環または二環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに 酸素原子または酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜10員の単 環または二環式複素環」は前記と同じ意味を表わす。 における「塩基性基を含 有する基」は前記 A¹および A²にお ヽて定義した「塩基性基を含有する基」と同じ意 味を表わす。

[0143] 本明細書中、 R^Aの「塩基性基を含有する基」は前記「塩基性基を含有する基によつ て置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」に おける「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。

[0144] 本明細書中、 ¹³、 ^^lb, ² および の「置換可能な位置に 1〜8個の置換 基を有していてもよく」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記 Tとして 例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1 好ましくは 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。

[化 29]

としては、例えば、置換基を有していてもよい、

[化 30]

ま

(ただし、ここでの「置換基」としては前記 Tとして例示した置換基等が挙げられる。）等 が挙げられ、

[化 31]

としては、例えば、置換基を有していてもよい

[化 32]

(ただし、 L^A2は一 NH の窒素原子と結合していてもよい。ここでの「置換基」として は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられる。）等が挙げられ、

[化 33] としては、例えば、置換基を有していてもよい

[化 34]

(ただし、—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよぐここでの「置換基」として は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられる。）等が挙げられ、

[化 35]

としては、例えば、置換基を有していてもよい、

[化 36]

(ただし、 L^A ま—NH—の窒素原子に結合していてもよい。—NH—の窒素原子は 置換基を有して ヽてもよ ヽ。ここでの「置換基」としては前記 Tとして例示した置換基 等が挙げられる）等が挙げられる。

[0145] 本明細書中、 J⁵で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されて 、てもよく

、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」とは前言 ejにおける「塩基性 基を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピ 口結合した環状基」と同じ意味を表わす。

[0146] 本明細書中、 Gによって表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」とは—C H一の他、「一 CH—」基中の 1〜2個の水素原子がそれぞれ独立して任意に、脂

2 2

肪族炭化水素基、 Cl〜8アルキリデン基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、 水酸基、 O 脂肪族炭化水素基、メルカプト基、 S 脂肪族炭化水素基、 S ( O) 脂肪族炭化水素-環状基、 SO 脂肪族炭化水素基、 CO 脂肪族炭化

2

水素基、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基、シァノ基、ニトロ基、ハロゲ ン原子、 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基、 1〜3個のハロゲン原 子によって置換されたメトキシ基、ォキソ基等に置換したものを表わす。ここで挙げた 置換基は、前記 Tとして例示したものと同じ意味を表わす。

[0147] 本明細書中、 Gによって表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」とは—N H の他に、「- NH -」基中の水素原子が任意に、脂肪族炭化水素基、環状基で 置換された脂肪族炭化水素基、 O 脂肪族炭化水素基、 SO 脂肪族炭化水

2

素基、 CO 脂肪族炭化水素基、 COO 脂肪族炭化水素基、ニトロ基、 1〜3 個のハロゲン原子によって置換されたメチル基等に置換したものを表わす。ここで挙 げた置換基は、前記 Tとして例示した置換基と同じ意味を表わす。

[0148] 本明細書中、 Gによって表わされる「一（置換基を有していてもよい炭素原子）一（ 置換基を有して 、てもよ 、窒素原子）一」の「 (置換基を有して 、てもよ 、炭素原子)」 とは前記「置換基を有していてもよい炭素原子」と同じ意味を表わす。「―（置換基を 有して 、てもよ 、炭素原子） （置換基を有して 、てもよ 、窒素原子）一」の「 (置換基 を有して!/ヽてもよ ヽ窒素原子)」とは、前記「置換基を有して ヽてもよ ヽ窒素原子」と同 じ意味を表わす。

[0149] 本明細書中、「酸ィ匕されていてもよい硫黄原子」とは、 S―、 一 SO—、 -SO—を

2 意味する。

[0150] 本明細書中、環 Dで表わされる「置換基を有していてもよい単環環状基」における「 単環環状基」は、前記 B¹および B²中で定義した「置換基を有していてもよい二価の 3 〜8員の単環環状基」における「3〜8員の単環環状基」と同じ意味を表わす。

[0151] 本明細書中、環 Dで表わされる「置換基を有していてもよい単環環状基」における「 置換基」としては、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。 [0152] 本明細書中、環 Dで表わされる「置換基を有していてもよい C3〜8の単環炭素環」 における「C3〜8の単環炭素環」としては、前記 B¹および B²中の「置換基を有してい てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「C3〜8の単環炭素環」と同じ意味 を表わす。ここで「置換基を有していてもよい C3〜8の単環炭素環」における「置換基 」としては、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。

[0153] 本明細書中、 R¹で表わされる「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置 換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、 ( 3)置換基を有して 、てもよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)これら以外 の前記 Tとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 脂肪族炭化水素基」、「置換基を有して 、てもよ 、環状基」および「置換基を有して 、 てもよ 、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環 状基」は前記と同じ意味を表わす。ここでの (1)〜(3)における「置換基」は前記 Tとして 例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個 置換していてもよい。

[0154] 本明細書中、 R¹で表わされる「C4〜7の単環炭素環」としては、例えば、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン等が挙げられる。

[0155] 本明細書中、 R¹で表わされる「C1〜8のアルキル基」は、前記脂肪族炭化水素基 における「C1〜8アルキル基」と同じ意味を表わす。

[0156] 本明細書中、 R^Eで表わされる「ハロゲン原子」、「— 0—脂肪族炭化水素基」および 「脂肪族炭化水素基」は、前記と同じ意味を表わす。

[0157] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ- レン基、アルキリデン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二 重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等に よる異性体 (R、 S体、 a、 β配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有 する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極 性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。

[0158] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

[化 37]

'、、、、、、 は紙面の向こう側（すなわち a配置）に結合していることを表わし、記号

[化 38] ノ

は紙面の手前側（すなわち β配置）に結合していることを表わし、記号

[化 39]

は、 α配置、 j8配置、または α配置と j8配置の任意の割合の混合物であることを表 わす。

[0159] [塩、溶媒和物等]

一般式 (I)で示される化合物の塩には、低毒性塩や薬理学的に許容される塩等す ベてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、水溶性のものが好まし い。一般式 (I)で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、 アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機 ァミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジ ルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、ト リス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D—グルカミン 等)の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、 シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸 塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン 酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が挙げられる。

[0160] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 基 (R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基に よって置換された Cl〜8アルキル基を表わす。 )によって四級化されたものを表わす

[0161] また、塩には N—ォキシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法で N—ォキシド にすることができる。 N—才キシドとは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。

[0162] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は 低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上 記本発明化合物のアルカリ（土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物 塩の溶媒和物も含まれる。

本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができ る。

[0163] [プロドラッグ]

一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグにおけるプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等 による反応により、一般式 (II)

[化 40]

(式中、 M^mおよび M^B2は、それぞれ独立して、酸性基を含有する基を表わし、その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物に変換される化合物を 、う。一般式 (I)で示される化合物のプロド ラッグとしては、例えば一般式 (I)において M^B1および M^B2が保護基によって保護さ れた酸性基を含有する基を表わす化合物が挙げられる。また、本発明において、一 般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル ィ匕、リン酸化された化合物 (例えば一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサ ノィル化、ァラ-ル化、ペンチルァミノカルボ-ル化、（5—メチル—2—ォキソ—1, 3 —ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメ チル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合 物等）；一般式 (I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、 アルキル化、リン酸化、ホウ酸ィ匕された化合物（例えば一般式 (I)で示される化合物 の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシニル ィ匕、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ二ルイ匕された化合物等）；ー 般式 (I)で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエス テル化、アミドィ匕されたィ匕合物（例えば一般式 (I)で示される化合物のカルボキシル 基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ ルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、 1 { (エトキシカルボ -ル）ォキシ }ェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレンー4 ィル)メチルエステル化、 1 { [ (シクロへキシルォキシ）カル ボ -ル]ォキシ }ェチルエステル化、メチルアミド化されたィ匕合物等)等もプロドラッグ に含まれる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、水和物および非水和物の!/、ずれであ つてもよい。これらの化合物は、それら公知の方法によって製造することができる。ま た、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物の!、ずれで あってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年 刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁に記載されているような、生理的条 件で、一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式 (I )で示される化合物は同位元素 (例えば³ H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵1等)等で標識されていても よい。

本発明の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）は 、溶解性および経口吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性が持続し、しかも薬物代謝 酵素の阻害が弱ぐ毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発する にあたって要求される最も重要な性質であること力 ザ ·メルク ·マニュアル ·ォブ ·ダイ ァグノウシス 'アンド'セラピー（第 17版）、メルク &Co.出版（The Merck Manual of Di agnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)の中で示されている。本発明化合物 はこれらの条件を満たしていることから、大変優れた医薬品となる可能性を有してい る。

[0165] 本発明の一般式（I)において、 M^A1、 M^A2、

G、 E、 L、 J、 pl、およ び _P2が表わすそれぞれの定義は 、ずれも好ま 、。以下に好ま 、基を列記するが 、ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表わす。

[0166] 本明細書中、 A¹および A²で表わされる「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における「含窒素複素環」として好ましくは、例えばイミダゾール、ベンゾイミダゾール 、ピリジン等が挙げられる。ただし、 A¹および A²は、同じでも異なっていてもよい。 A¹ および A²で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」における「置換基」 として好ましくは、例えば無存在、脂肪族炭化水素基、前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(3 2)および (37)〜(55)から選択される 1〜5個の置換基によって置換された脂肪族炭化 水素基等が挙げられ、より好ましくは、例えば、無存在、 Cl〜4のアルキル基 (例えば 、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル基等） 、ォキソ基およびモノーまたはジー置換アミノ基で置換された脂肪族炭化水素基、さ らに好ましくは、例えば、無存在、メチル、ジメチルァセトアミド基等が挙げられる。 A¹ および A²として好ましくは、例えば、 1H—イミダゾールー 2—ィル、 1—メチル— 1H イミダゾールー 2—ィル、 2—（1H—イミダゾールー 1 ィル）—N, N ジメチルァ セトアミド、 1 イソブチルー 1H—イミダゾールー 2 ィル、 3—メチルー 2 ピリジ- ル等が挙げられ、より好ましくは、例えば 1H—イミダゾールー 2—ィル、 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル等が挙げられる。

[0167] 本明細書中、環 A^1Bおよび環 A^2Bで表わされる「置換基を有して！/ヽてもよ！/ヽイミダゾ ール、置換基を有して 、てもよ 、ベンゾイミダゾールまたは置換基を有して 、てもよ ヽ ピリジン環」の「置換基」として好ましくは、例えば無存在、脂肪族炭化水素基、ォキソ 基およびモノーまたはジー置換アミノ基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げら れ、より好ましくは、例えば無存在、 Cl〜4のアルキル基、 N, N ジメチルァセトアミ ド等が挙げられる。 [0168] 本明細書中、 B¹および B²として好ましくは、主鎖の原子数 1のスぺーサ一であり、よ り好ましくは、 CO 、 一 SO—、置換基を有していてもよいメチレン基（一CH -)

2 2 である。ここでの「置換基」としては、好ましくは、例えば、無存在またはメチル基等で あり、より好ましくは、無存在である。 B¹および B²は、同じでも異なっていてもよい。

[0169] 本明細書中、 Gとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよい炭素 原子、酸化されていてもよい硫黄原子等、 （置換基を有していてもよい炭素原子） - (置換基を有していてもよい窒素原子)である。ここでの「置換基」としては、好ましく は、例えば、無存在、メチル基またはォキソ基等であり、より好ましくは、無存在または ォキソ基である。 Gとしてより好ましくは、結合手、 CO 、 一 SO 、 一 CH —、 一

2 2

CONH 等であり、最も好ましくは CH—である。

2

[0170] 本明細書中、 Eとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基 、または、置換基を有していてもよい二価の 9〜： L0員の縮合した環状基等であり、より 好ましくは、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基、または、置換基 を有して!/、てもよ 、二価の 9〜： L0員の縮合した環状基である。「置換基を有して！/、て もよい二価の 3〜8員の単環環状基」は、前記 B¹および B²において定義したものと同 じ意味を表わす。ここでの「3〜8員の単環環状基」として好ましくは、 C5〜7の単環 炭素環 (前記した C3〜8の単環炭素環力 炭素数が 5〜7のものが選択される。）、 5 〜7員の単環複素環 (前記した 3〜8員の単環複素環力 環の員数が 5〜7のものが 選択される。）であり、より好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロ ヘプタン、シクロへキセン、シクロへキサジェン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジ ン、ピリダジン、ピぺリジン、ピぺラジン環等であり、特に好ましくは、ベンゼン、シクロ へキサン環である。「置換基を有していてもよい二価の 9〜 10員の縮合した環状基」 における 9〜 10員の縮合した環状基」として好ましくは、 9〜 10員の縮合した複素環 であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロイソキノリン環が挙げられる。

[0171] 「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」または「置換基を有して V、てもよ 、二価の 9〜10員の縮合した環状基」の「置換基」として好ましくは、例えば 、無存在、ハロゲン原子または脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、無存在で ある。ここでの「ハロゲン原子」および「脂肪族炭化水素基」は前記と同じ意味を表わ す。

[0172] 本明細書中、環 E¹として好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の 3〜8 員の単環環状基等が挙げられる。ここで「単環環状基」として好ましくは、例えばシク 口ペンタン、シクロへキサン、ベンゼン、ピロリジン、ピぺリジン環等が挙げられる。また ここでの「置換基」として好ましくは、無存在、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子等が 挙げられる。

[0173] 本明細書中、 Lとして好ましくは、例えば、主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一のうち、 主鎖の原子数が 1〜2であるスぺーサ一等である。ここでの「主鎖の原子数 1〜2のス ぺーサ一」として好ましくは— 0—、— S—、 — CO—、— SO—、置換基を有してい

2

てもよ!/、二価の窒素原子、置換基を有して!/、てもよ 、二価の炭素数 1の脂肪族炭化 水素基から任意に選択される 1〜2個からなる、主鎖の原子が 1〜2個連なっている 二価基等であり、より好ましくは、例えば— CH―、 -O-CH―、 -S-CH―、 -

2 2 2

NH-CH 一、 -CH -CH 一、 一 CH = CH 、 一 C≡C一、 一 CH— O 、 一 C

2 2 2 2

H 一 S—、 -CH 一 NH 、 一 CONH 、 一 SO— NH 、 一 NH— CO 、 一 NH

2 2 2

-SO 一、—CO—、—CO— CO—、 -CO-CH 一、 -CH—CO 等であり、特

2 2 2

に好ましくは、例えば、一 CO 、 一 CH —、 一 CONH—、 -CH― NH 、 一 O—

2 2

CH 一、 -S-CH 一、 -CH -CH 一、 一 CO— CO 、 一 CO— CH —、 一 CH

2 2 2 2 2 2

— CO— (右側に Jが結合する）等であり、最も好ましくは— CO—、 -CH - , -CO

2

-CO- ,― CO— CH―、— CH -CO- ,— CH— CH—である。また、結合手

2 2 2 2

も好ま U、。ここで「置換基を有して 、てもよ 、二価の窒素原子」の「置換基」として好 ましくは、無存在、または脂肪族炭化水素基、カルボキシル基で置換された脂肪族 炭化水素基、「- COO—脂肪族炭化水素基」で置換された脂肪族炭化水素基、水 酸基で置換された脂肪族炭化水素基、 CO 環状基である。

[0174] 本明細書中、 Jとして好ましくは、「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに 置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ環状基」、「塩基性基を含有する基によって置換されて 、 てもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」である。ここでの「環 状基」として好ましくは、スピロ結合した環状基等が挙げられる。「塩基性基を含有す る基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結合した 環状基」の「スピロ結合した環状基」、および「環状基」における「スピロ結合した環状 基」として好ましくは、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 , 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7— ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4'—ピぺリジン]、 2 , 3 ジヒドロー 1H—スピロ [イソキノリン 4, 4'ーピペリジン]、 1', 4'ージヒドロー 2' H—スピロ [ピペリジン 4, 3 '—キノリン]、 2', 3' ジヒドロー l'H—スピロ [ピベリジ ンー 4, 4' キノリン]、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 7 —ァザスピロ [4. 5]デカン、 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン]、 2 ァザスピロ [4. 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 3 ジヒドロスピロ [イン デン 1, 4'ーピペリジン]、 3, 4ージヒドロー 2H—スピロ [ナフタレン 1, 4'ーピペリ ジン]、 3, 4ージヒドロー 1H—スピロ [ナフタレン 2, 4' ピペリジン]、 2 ァザスピ 口 [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1', 2'—ジヒドロスピロ [シクロへキサン 1, 3' インドーノレ]、 2', 3' ジヒドロー l'H—スピロ [シクロへキサン 1, 4' イソ キノリン]、 1', 4'ージヒドロー 2'H—スピロ [シクロへキサン 1, 3' キノリン]、 1, 6 ージァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザス ピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナ ン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4 ]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6 ァザ スピロ [3. 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]才クタン、 2 ァザスピロ [3. 4]才クタン、 1 , 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チア一 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5 ]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、スピロ [3. 4]オクタン、スピロ [3. 5]ノナン等であ る。「スピロ結合した環状基」としてより好ましくは、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9 ジァザ スピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドー ノレ 3, 4' ピペリジン]、 2, 3 ジヒドロー 1H—スピロ [イソキノリン 4, 4'ーピペリ ジン]、 1', 4'ージヒドロー 2'H—スピロ [ピペリジン 4, 3' キノリン]、 2', 3' ジヒド ロー l'H—スピロ [ピペリジン 4, 4 '—キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカン、 1ーォ キサ 4, 8 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5.5] ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン]、 1 , 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ ン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァ ザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ージァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1 チア 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等である。「スピロ結合した環状基」として特に好ましくは 、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピ 口 [3. 5]ノナン、 1—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環である。

[0175] 本明細書中、 ] および J⁵の「置換基によって置換されていてもよい」の「置 換基」として好ましくは、脂肪族炭化水素基、環状基、環状基によって置換された脂 肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、 C3〜 10の単環または二環式炭素環である。

[0176] 本明細書中、 ²、および J⁵の「塩基性基を含有する基によって置換され」、または「 塩基性基によって置換されて ヽてもよ ヽ」の「塩基性基を含有する置換基」として好ま しくは、例えば、モノーまたはジ—置換アミノ基、置換基を有していてもよい含窒素複 素環基等である。ここでの「モノーまたはジ一置換アミノ基」として好ましくは、ジー置 換ァミノ基等であり、より好ましくは、例えば、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピ ルァミノ、ジブチルァミノ、 N シクロへキシル—N プロピルアミノ等であり、特に好 ましくは、ジプロピルアミ入 N シクロへキシル N プロピルァミノである。ここでの 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」として好ましくは、ピぺリジン、ァゼチジ ン、モルホリン、ピロリジン、ピぺラジン環等であり、より好ましくは、ピぺリジン環である oここでの「モノ またはジ 置換アミノ基」の「モノ 置換アミノ基」の置換基として好 ましくは、シクロへキサン、シクロヘプタン環等である。

[0177] 本明細書中、 J⁵で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されて 、てもよく 、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基」の「スピロ結合した環状基」 として好ましくは、例えば、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ カン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥン デカン環等が挙げられる。

[0178] 本明細書中、

[化 41]

として好ましくは、

[化 42]

[化 43]

(ただし、 L^Aは NH の窒素原子に結合していてもよぐ NH の窒素原子は置 換基を有して 、てもよ 、。ここでの「置換基」としては前記 Tとして例示した置換基等 が挙げられる）であり、さらに好ましくは、 L^B-J⁶ (基中、すべての記号は前記と同じ 意味を表わす。）である。

[0179] 本明細書中、 J⁶として好ましくは、例えば

[化 44]

(基中、矢印は L^Dと結合し、 R¹は前記と同じ意味を表わす。 )

等が挙げられる。

[0180] L^Bとして好ましくは、 CO—、— CH―、— CH— CH—等が挙げられる。

2 2 2

[0181] R¹として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有し て!ヽてもよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、置換基を有して!/ヽてもよ！、環 状基等である。 R¹で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」およ び「置換基を有して 、てもよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭 化水素基」として好ましくは、 Cl〜8アルキル基等が挙げられ、より好ましくは、例え ば sec—ブチル、 tert ブチル、ペンチル等が挙げられる。 R¹で表わされる「置換基を 有して 、てもよ 、環状基」の「環状基」として好ましくは、 C3〜 15の単環または縮合し た不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環等である。より好まし くは、 C3〜8の単環飽和炭素環等であり、特に好ましくは、シクロプロパン、シクロブ タン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン環等が挙げられる。「置換基を 有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、シクロペンタン、 シクロへキサン、チォフェン、ベンゼン環である。「置換基を有していてもよい環状基 で置換された脂肪族炭化水素基」の「環状基」として好ましくは、チォフェン環である

[0182] 本明細書中、 M^A1および M^A2として好ましくは、一（Y¹) — Z^Aである。

[0183] 本明細書中、 M^A1および M^A2で表わされる「保護基によって保護されていてもよい 酸性基を含有する基」および「保護基によって保護された酸性基を含有する基」の「 酸性基」として好ましくは、カルボキシル基、スルホ基（ SO H)、スルフィノ基（ S

3

O H)である。さらに好ましくは、カルボキシル基である。

2

[0184] 本明細書中、 M^A1および M^A2で表わされる「保護基によって保護されていてもよい 酸性基を含有する基」の「保護基」として好ましくは、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭化 水素基が挙げられ、さらに好ましくは、例えば、 Cl〜8アルキル基、 Cl〜8の炭化水 素で置換されたァミノカルボニル基で置換された炭化水素基、炭素原子以外に酸素 原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5 または 6員複素環基で置換された炭化水素基等であり、より好ましくは、 Cl〜4のァ ルキル基である。

[0185] 本明細書中、 piおよび p2として好ましくは、 pi力 力つ p2力 、または piが 1かつ p 2が 0である。

[0186] 本明細書中、 Y¹として好ましくは、 1〜2個の置換基を有していてもよいメチレン基 である。

[0187] 本明細書中、 R^1Yおよび R^2Yとして好ましくは、水素原子、または脂肪族炭化水素基 である。

[0188] 本明細書中、 Y²および Y³として好ましくは、 1〜2個の置換基を有していてもよいメ チレン基である。

[0189] 本明細書中、 qとして好ましくは、 1〜4の整数であり、さらに好ましくは、 1〜2の整 数である。

[0190] 本明細書中、 Z^Aとして好ましくは、保護基によって保護されていてもよいカルボキシ ル基である。

[0191] 本明細書中、 Z^1Aで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル 基」における「保護基」として好ましくは、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基である 。ここで「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、

(1)無存在、（2)炭化水素基で置換されたァミノカルボ-ル基、または（3)置換基を 有していてもよぐ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子 力も選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5または 6員複素環基である。ここでの（2)に おける「炭化水素基」とは、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「 炭化水素基」と同じ意味を表わす。またここでの（3)における「炭素原子以外に酸素 原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5 または 6員複素環基」として好ましくは、例えば、 2 または 3 チェ-ル、 2 または 3 フリル、 3—、 4 または 5 ピラゾリル、 4—テトラヒドロビラニル、 2—、 4 または 5 チアゾリル、 3—、 4 または 5 イソチアゾリル、 2—、 4 または 5—ォキサゾリル 、 3—、 4 または 5—イソォキサゾリル、 2—、 4 または 5—イミダゾリル、 1, 2, 3 ま たは 1, 2, 4 トリァゾリル、 1Hまたは 2H—テトラゾリル、 2—、 3 または 4 ピリジル 、 2—、 4 または 5 ピリミジノレ、 3 または 4 ピリダニジル、 2—、 3 または 4ーモ ルホリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル等が挙げられ、ここでの「置換基」として 好ましくは、例えば、置換されていてもよい Cl〜20アルキル基等が挙げられる。

[0192] 本明細書中、環 Dによって表わされる「置換基を有していてもよい単環環状基」にお ける「単環環状基」として好ましくは、例えば、 C3〜8単環炭素環が挙げられる。

[0193] 本明細書中、環 Dによって表わされる「置換基を有していてもよい C3〜8の単環環 状基」の「C3〜8の単環環状基」として好ましくは、例えば、 C3〜8の飽和単環状基 が挙げられ、 C3〜8の飽和単環環状基として好ましくは、シクロペンタン、シクロへキ サン、シクロヘプタン等が挙げられる。

[0194] 本明細書中、 R^Eとして好ましくは、脂肪族炭化水素基である。

[0195] 本明細書中、 tとして好ましくは、 0または 1である。

[0196] 本発明にお 、ては、先に列挙した好ま 、基の組み合わせを含む一般式 (I)の化 合物が好ましい。

[0197] 一般式 (I)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式 (1—1)

[化 45]

(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）、

または、一般式 (I 2)

[化 46]

(式中、環 D¹は C3〜8の単環炭素環を表わし、その他の記号は、前記と同じ意味を 表わす。）

で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、およびそれら のプロドラッグ等が挙げられる。

[0198] 一般式 (I)で示される化合物のうち、さらに好ましいィ匕合物としては、一般式 (1—1

- 1)

[化 47]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、およびそれら のプロドラッグ等が挙げられる。

[0199] 一般式 (I 1 1)で示される化合物のうち好ましい化合物としては、例えば、（2— {

[{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベ ンジル } ( 1 H イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1 H イミダゾール― 1 ィル）酢酸、ェチル （2—{[{4 [(8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル)メチル]ベンジル } ( 1H イミダゾール 2 ィルメチル）ァミノ]メ チル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）ァセタート、ェチル 3—（2—{[{4 [(8—シ クロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジル }(1H— イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロパ ノアート、 3— (2— {[{4— [(8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカー 2 -ィル)メチル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1 H—イミダゾールー 1 ィル）プロピオン酸、ェチル 4 （2— { [ (1H—イミダゾール 2 ィルメチル） {4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカー 2—ィル )メチル]ベンジル }ァミノ]メチル }— 1H—イミダゾール一 1—ィル）ブタノアート、 4— ( 2—{[(1Η—イミダゾールー 2 ィルメチル） {4 [(8 イソブチルー 2, 8 ジァザス ピロ [4.5 ]デカ 2 ィル)メチル]ベンジル }ァミノ]メチル } 1 H イミダゾール 1 ィル）ブタン酸、ェチル 4ー（2—{[(4 {[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジ ァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィル]メチル]ベンジル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメ チル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）ブタノアート、および 4一（2— {[ (4— {[8— (1—ェチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィル]メチ ル]ベンジル） (1H-イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1 H イミダゾー ルー 1 ィル)ブタン酸等が挙げられる。

[0200] 本発明の好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。

[0201] 本発明のさらに好ましい化合物としては、（2—{[{4 [(8 シクロへキシルー 2, 8 ージァザスピロ [4.5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2—ィ ルメチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）酢酸、ェチル （2— {[{4— [(8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル） ァセタート、ェチノレ 3— (2— {[{4— [(8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4 .5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メ チル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパノアート、 3—（2—{[{4 [(8—シクロ へキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミ ダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロピオン 酸、 1 { [ (シクロへキシロキシ）カルボニル]ォキシ }ェチル 3—（2— { [ {4 [ (8— シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロ パノアート、ェチル 4 （2— { [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） {4 [ (8—ィ ソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル }ァミノ]メチ ル }一 1H—イミダゾールー 1一ィル）ブタノアート、 4一（2— { [ (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） {4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル） メチル]ベンジル }ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1 ィル）ブタン酸、ェチル 4ー（2—{ [ (4 { [8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 -ィル]メチル]ベンジル） (1H-イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1 H イミダゾールー 1 ィル）ブタノアート、および 4一（2— { [ (4 { [8—（1ーェチルプ 口ピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル]ベンジル）（1H—イミダ ゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾール— 1—ィル）ブタン酸、そ の塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ等が挙 げられる。

[0202] [本発明化合物の製造方法]

一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実 施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーシ ヨンズ (し omprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Prepa rations,第 2版）（Richard Clarock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された 方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることにより製造することができる。なお、以 下の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩として は、前記した一般式 (I)で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。

[0203] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gがォキソ基で置換された炭素原子を 表わす化合物、すなわち一般式 (I A)

[化 48] o

^{(M 1}、人 E— L— J (.-A, A

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式（2)

[化 49]

《M^A1)_P1—A¹—B

NH (2)

(M^A2)p₂-A²-B²

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式 (3)

[化 50]

(式中、 Wは水酸基または塩素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0204] このアミドィ匕反応は公知であり、例えば、

(1)酸ハライドを用いる方法、

(2)混合酸無水物を用いる方法、

(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

[0205] これらの方法を具体的に説明すると、

(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化 剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得 られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン、 4—ジ メチルアミノビリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (ク ロロホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの 温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ノ、ライドを有機溶媒 (ジォ キサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液 等）を用いて、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。

[0206] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、 N, N ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン、ジイソ プロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド 、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロ メタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。

[0207] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、 N—メチルモルホリン、 4ージメチルァミノピリジン等）の存在下 または非存在下、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、 1—ェチ ルー 3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1'—カルボ-ル ジイミダゾール（CDI)、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール— 1—ィル） N, N, Ν', Ν'— テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HATU)、 2—クロ口一 1—メチル ピリジ-ゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic acid c yclic anhydride, PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)または 1 ーヒドロキシ 7 ァザべンゾトリァゾーノレ (HOAt)を用いるか用いないで、 0〜40°C で反応させることにより行なわれる。

[0208] これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。

[0209] 保護基の脱保護反応は、公知の方法、例えば、プロテクティブ'グループス 'イン · オーガニック-シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) (T.W.Greene著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法を用いて行なうことができる。また、 保護基としては、上記した文献に記載されたもの、またはそれ以外にも容易にかつ選 択的に脱離できる基であれば特に限定されない。

[0210] また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン榭脂の 場合、以下の方法によって榭脂から本発明化合物を切断することができる。この榭脂 からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、トルエン等）中、酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸等）を用いて、 0〜： L00°Cで反応 させること〖こより行なわれる。

[0211] さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の塩に変換 する操作を行なってもよ ヽ。

[0212] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gがー SO—基を表わす化合物、すな

2

わち一般式 (I B)

[化 51]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式 (2)で示される化合物と一般式 (4)

[化 52]

0、

X, 、Ε― L ~ J

(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0213] スルホンアミドィ匕反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、スルホ ン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチルエーテル、テ トラヒドロフラン、メチル tert ブチル エーテル等）中または無溶媒で、酸ノヽライド（ ォキザリルクロライド、チォニルクロライド、五塩化リン、三塩化リンまたはォキシ塩化リ ン、またはこれらの混合物等）と、ジメチルホルムアミドの存在下もしくは非存在下で、 20°C〜還流温度で反応させるか、または、チオールを酸水溶液 (例えば、塩酸、 硫酸、硝酸、酢酸等）中、塩素ガスと 0°C〜還流温度で反応させてスルホ二ルノ、ライド を合成することができる。前記で合成したスルホ-ルノヽライドを塩基 (ジイソプロピルェ チルァミン、ピリジン、トリエチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、 4—ジメチルアミノビ リジン等）の存在下、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわ れる。また、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法によ つて行うことができる。

[0214] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが—（ォキソ基で置換された炭素原 子） NH を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (I N)

[化 53]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式（2)で示される化合物とホスゲン等価体 (ホスゲン、ジホ スゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等）と一般式（5)

[化 54]

H₂N— E— L— J (5)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をゥレア化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0215] このウレァ化反応は公知であり、例えば、一般式（2)で示される化合物を有機溶媒

(ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無 溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジ メチルアミノビリジン、 N—メチルモルホリン等）の存在下、ホスゲン誘導体 (ホスゲン、 ジホスゲン、トリホスゲン、カルボ-ルジイミダゾール等）と— 78°C〜40°Cの温度で反 応させ、次いで、得られたィ匕合物を有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン 、 N、 N—ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホ リン等）の存在下、一般式（5)で示される化合物と— 78°C〜40°Cの温度で反応させ ること〖こより行われる。

[0216] この反応は、不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ま しい。

[0217] 保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は、前記と同じ方法によって行うこ とがでさる。

[0218] さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の塩に変換 する操作を行なってもよ ヽ。

[0219] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Lがアミド結合を表わすィ匕合物、すなわ ち一般式 (I C 1)

[化 55]

(式中、 R "は水素原子または L中に定義された「置換基を有して 、てもよ 、二価の 窒素原子」における置換基または水素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）

または一般式 (I C 2)

[化 56]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式 (6)

[化 57]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式 (7)

[化 58] 丫 <⁷>

o

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すか、一般式 (8)

[化 59]

R^C1— N-J (8)

H

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式 (9)

[化 60]

(M^A1)_p1— A¹— B〈 ？

N— G— E 、W {9)

/

(M^A2)_p2— A²— B²

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

アミド化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法 によって行うことができる。

一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Lがスルホンアミド結合を表わすィ匕合物 、すなわち一般式 (I D— 1)

[化 61]

（I-D-1)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

または一般式 (I D— 2)

[化 62]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物は、一般式 (6)で示される化合物と一般式（10)

[化 63]

X \

。グ 0 ¹⁰⁾

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すか、一般式 (8)で示される化合物と 一般式 (11)

[化 64] (11》

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0222] スルホンアミド化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行うことができる。

[0223] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 B¹中、窒素原子と隣接する二価基が

CO である化合物、すなわち、一般式 (I—K)

[化 65]

(式中、 B^1Kは結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺーサーを表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（12)

[化 66]

(M^A2)p₂-A²-B²-NH-G一 E一 L ~ J (12)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（1 3)

[化 67]

0

(M^A )_p1-A¹— B^1K-H-W (13)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミドィ匕反 応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および Zまたは榭脂からの切断 反応に付すことにより製造することができる。

[0224] アミド化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法 によって行うことができる。

[0225] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 B¹中、窒素原子と隣接する二価基が

SO一である化合物、すなわち、一般式 (I L)

2

[化 68] O

( ^A1)_P1-A -B ^L—

\

N— G— E—— L ~ J (l-L)

/

(M^A2)p₂— A²— B²

(式中、 B¹¹!ま結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺ一サーを表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（12)で示される化合 物と、一般式 (14)

[化 69]

0 0

(M^A )_P1— A¹-B^{1 L}-S-X (14)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をスルホンアミ ド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および Zまたは榭脂からの 切断反応に付すことにより製造することができる。

[0226] スルホンアミド化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行うことができる。

[0227] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Gが 1個の置換基を有していてもよい炭素原子 を表わし、かつ B¹および B²中の窒素原子と隣接する二価基が— CH—である化合

2

物、すなわち、一般式 (I一 M)

[化 70]

(式中、 B^2Kは結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺーサーを表わし、 R^M1は水素 原子、または Gに定義された「置換基を有していてもよい炭素原子」における置換基 を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (15)

[化 71]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（1 6)

[化 72] (16)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 この還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロェタン、ジクロロ メタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化三ァ セトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等） の存在下、 0〜40°Cの温度で行なわれる。保護基の脱保護反応または榭脂からの 切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。

また、一般式 (I— M)で示される化合物は、一般式（17)

[化 73]

H₂N— C— E— L ~ J (17)

H

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と

一般式 (18)

[化 74]

(M^A1)_P1— A¹— B^{1 K}-CHO (18)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに、得られた化合物と一般式（1 9)

[化 75]

2K

)p2— A -B^2K-CHO (19)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0229] 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応、または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行なうことができる。

IK

[0230] なお、一般式 (I— M)中、（M^A1) -A -B -CH—基と (M^) - -A²-B^2K -

CH—基が同じ置換基を表わすィ匕合物は、一般式（17)で示される化合物と 2当量

2

以上の一般式（ 18)または一般式（ 19)で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付 し、さらに所望により、保護基の脱保護反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応 に付すことにより製造することができる。

[0231] 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同 じ方法によって行なうことができる。

[0232] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 A\ A²力 Sイミダゾール— 2—ィル基を表 わし、かつ B¹および B²中の窒素原子と隣接する二価基が—CH—であり、 piが 1で

2

あり、 p2力 であり、 M^A1がイミダゾールの 1位に置換している基である化合物、すな わち一般式 (I Q)

[化 76]

H

(式中、 B^1Mおよび B^2Mは結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺーサーを表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（20) [化 77]

H

I i ^ B^2M-CH₂-NH— G— E— L— J (20)

N

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物と一般式 (21)

[化 78]

M^A1

I

| B^{1 M}-CHO (21)

N

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。

[0233] 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断方法は前記と同 じ反応によって行なうことができる。

[0234] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 M^A1が保護基によって保護された酸性 基であって、その酸性基が—（CR^1YR^Y2) — COOHであり、 piが 1を表わすィ匕合物

rl

、すなわち、一般式 (I— R)

[化 79]

(式中、 Z^1APは M^A1における保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。）で示される化合物は、一般式 (22)

[化 80]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (2 3)

[化 81]

Z^1AP— CI 《23)

(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルキルィ匕 反応に付すことにより製造することができる。

[0235] このアルキルィ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァ ミン等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、約 0〜15

0°Cの温度で行なわれる。

[0236] この反応は、 Vヽずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なう ことが望ましい。

[0237] その他の出発原料または試薬として用いる一般式 (2)〜一般式 (21)および一般式

(23)で示される化合物は、それ自体公知である力、あるいは公知の方法、例えば、 コンプレヘンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional uroup Preparations ^第 2fe (Richardし丄 ar ock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いるこ とにより容易に製造することができる。

[0238] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。

[0239] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。

[0240] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

[0241] 本明細書中のポリスチレン榭脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精 製手段、例えば、溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テト ラヒドロフラン、トルエン、酢酸 Zトルエン等)で、複数回洗浄することにより精製するこ とがでさる。

[0242] [毒性]

本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安 全であると判断できる。

[0243] [医薬品への適用]

ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は CXCR4拮抗作用を有し、 C XCR4介在性疾患、例えば、炎症'免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神'神経性疾患、脳疾患、心'血管性疾患 、代謝性疾患、癌疾患の予防および Zまたは治療に有効である。また、遺伝子治療 のための幹細胞のイン'ビトロ（in vitro)またはイン'ビボ（in vivo)増幅ならびに末梢 血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医 療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用 いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば網膜症 (糖尿病性網膜症等 )、黄斑変性や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および Zまたは治療 に有効な血管新生抑制剤としても有用である。

[0244] 炎症'免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、痛風、移植臓 器拒絶、移植片対宿主病 (GVHD)、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰 瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群 (S IRS)、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。

[0245] アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が 挙げられる。 [0246] 感染症としては、レンサ球菌 (A群 β溶連菌、肺炎球菌等）、黄色ブドウ球菌 (MSS A、 MRSA)、表皮ブドウ球菌、腸球菌、リステリア、髄膜炎球菌、淋菌、病原性大腸 菌 (0157 :Η7等）、クレブシエラ (肺炎桿菌）、プロテウス、百日咳、緑膿菌、セラチア 菌、シトロパクター、ァシネトパクター、ェンテロパクター、マイコプラズマ、クラミジァ、 クロストリジゥム等による各種感染症、コレラ、ジフテリア、赤痢、猩紅熱、炭疽、トラコ 一マ、梅毒、破傷風、ハンセン病、レジオネラ、レブトスビラ、ライム病、野兎病、 Q熱 等、髄膜炎、脳炎、鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、眼窩蜂窩織炎、甲状腺炎、レ ミエール症候群、肺炎、気管支炎、結核、感染性心内膜炎、心外膜炎、心筋炎、感 染性大動脈炎、敗血症、胆嚢炎、胆管炎、肝炎、肝膿瘍、壊死性脾炎、脾膿瘍、腸 炎、腸腰筋膿瘍、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、膣炎、骨盤内感染症、蜂窩織炎、 脂肪織炎、ガス壊疽、せつ、よう、伝染性膿痂疹 (とびひ)、ブドウ球菌性熱傷様皮膚 症候群、帯状疱疹、水痘、麻疹、風疹、皮膚白癬、疥癬、感染性関節炎、骨髄炎、 筋膜炎、筋炎、リンパ節炎等が挙げられる。

[0247] HIV感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群 (ΑΙ DS)、カンジダ症、カリ-肺炎、サイトメガロウィルス網膜炎、力ポジ肉腫、悪性リンパ 腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。

[0248] 精神'神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む認知症、パ 一キンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害 等が挙げられる。

[0249] 心 ·血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞

、狭心症、心不全等が挙げられる。

[0250] 代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられ る。

[0251] 黄斑変性とは、網膜の中心にあり、視力を司る重要な部分である黄斑に進行性の 障害が起きる疾患であり、なかでも、加齢に伴うものを加齢黄斑変性という。黄斑変性 には、黄斑組織が加齢とともに萎縮する萎縮型 (乾性)と、黄斑部の脈絡膜から新生 血管が発生する滲出型 (湿性）が含まれる。

[0252] 癌疾患としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放 射線療法 z化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。

[0253] さらにヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、癌疾患または感染症 の予防および Zまたは治療にも有効であり、好ましくは癌疾患に有効である。

[0254] 本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物 学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価す ることができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消 化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているとい うことは、以下に示す各種実験系または公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラ ピリティ (評価と改善の科学)、現代医療社、 1998年 7月 6日発行」に記載の方法等に よっても容易に評価することができる。

(1)本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系

(0ヒト CYP2C9阻害作用

[0255] 佐藤らの方法（薬物動態， Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115- 126頁 (2001)

)をもとに測定精度の向上および Zまたは測定感度の改良等を加えることにより、本 発明化合物の CYP2C9阻害活性を評価できる。

(ii)ヒト CYP3A4阻害作用

[0256] CYP3A4の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, V ol.28, No.12, 1440-1448頁， 2000年」に記載されている方法を適宜改善することによ り本発明化合物を評価できる。

(2)本発明化合物の毒性評価実験系

(0ラット単回急性毒性作用

[0257] 6週齢の Crj : CD (SD)系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口 投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行なうことができる。一般状態観察、自発 運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。

(ii)本発明化合物の hERG I 電流に対する作用の評価

Kr

[0258] Zouらの報告（バイオフィジカル 'ジャーナル（Biophys. J.) , 74卷， 230- 241頁（1998 年））に従い、ヒト ether— a— go— go— related gene (hERG)を過剰発現した HEK293細 胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導される hERG I 電流の 最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に 対する被験物質適用 10分後の変化率 (抑制率)を算出する。被験物質による hERG I

Kr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。

(m)本発明化合物のリン脂質症 (ホスホリビドーシス）に対する作用の評価

[0259] Kasaharaらの報告（トキシコロジカル 'サイエンス（Toxicol. Sci.) , 90卷， 1330-141頁

(2006年) )および Naritaらの報告（平成 1δ年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究 推進事業 ·研究成果発表会「蛍光標識リン脂質アナログを用いたイン'ビトロ (in vitro )リン脂質症検出系」配付資料)に従い、容易に評価することができる。

[0260] なお、上記した（1)〜（2)の測定方法は、上記した方法に限定されず、基本的な手 法に基づき、常法となっている方法を活用することが可能である。また、上記した測定 方法は、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および Zまたは測定感 度の改良を加えてもよい。

[0261] 本発明化合物は、

1)その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、

2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、

および Zまたは

3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投 与してちょい。

[0262] また、併用する他の薬剤の（1)予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強、（2)動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)副作用の低減のた めに本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよ ヽ。

[0263] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。別々の 製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、 時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよい し、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわない。それぞれの 投与方法は同じでも異なって 、てもよ!/、。

[0264] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および zまたは治療効果を補完および zまたは増強する疾 患であればよい。

[0265] 本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。

[0266] 他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

[0267] また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。

[0268] 本発明化合物と組み合わせて用いられる他の HIV感染および後天性免疫不全症 候群の予防および Zまたは治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ 阻害薬、ケモカイン（例えば、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）拮抗薬 、 CD4拮抗薬、 HIV (例えば、 HIV— 1、 HIV— 2等）の表面抗原に対する抗体、 HI V (例えば、 HIV— 1、 HIV— 2等）のワクチン、 HIV関連の短鎖干渉 RNA等が挙げ られる。

[0269] 逆転写酵素阻害薬としては、例えば（1)核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（ 商品名：レトロビル）、ジダノシン (商品名：ヴアイデッタス）、ザルシタビン (商品名：ハイ ビッド)、スタブジン (商品名：ゼリット）、ラミブジン (商品名：ェピビル)、アバ力ビル (商 品名：ザィアジェン）、ディアノシン（商品名：ビディックス）、アデフォビル、ジピボキシ ル、エントリシタビン (商品名：ネビラシル）、テノフォビル (商品名：ビリヤド）、コンビビ ル、トリジビル、トルバタ、イビジェム等、（2)非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラビ ン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エフアビレンツ（商 品名：サステイノく、ストックリン）、カブラヴイリン (AG1549)等が挙げられる。

[0270] プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル (商品名：タリキシバン）、リトナビ ル (商品名：ノービア）、ネルフィナビル (商品名：ビラセブト）、サキナビル (商品名：ィ ンビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、口ピナビル（ 商品名：カレトラ）、ァタザナビル ( (商品名：レャタズ)、フォスアンプレナビル (商品名 ：レキシバ）、ティブラナビル等が挙げられる。

[0271] ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、また はその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対 する抗体等が含まれる。

[0272] ケモカインレセプターの内因'性のリガンドとしては、例えば MIP— 1 a、 MIP— 1 β 、 RANTES、 SDF- 1 a、 SDF— 1 β、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、ェォタキ シン（Eotaxin)、 MDC等が挙げられる。

[0273] 内因性リガンドの誘導体としては、例えば AOP—RANTES、 Met - SDF- 1 a、 Met— SDF— l j8等が挙げられる。

[0274] ケモカインレセプターの抗体としては、 Pro— 140等が挙げられる。

[0275] CCR2拮抗薬としては、例えば国際公開第 99/07351号パンフレット、国際公開第 99 /40913号パンフレット、国際公開第 00/46195号パンフレット、国際公開第 00/46196 号パンフレット、国際公開第 00/46197号パンフレット、国際公開第 00/46198号パンフ レット、国際公開第 00/46199号パンフレット、国際公開第 00/69432号パンフレット、国 際公開第 00/69815号パンフレットまたは Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載されたィ匕合物等が挙げられる。

[0276] CCR3拮抗薬としては、例えば DE19837386号パンフレット、国際公開第 99/55324 号パンフレット、国際公開第 99/55330号パンフレット、国際公開第 00/04003号パンフ レット、国際公開第 00/27800号パンフレット、国際公開第 00/27835号パンフレット、国 際公開第 00/27843号パンフレット、国際公開第 00/29377号パンフレット、国際公開 第 00/31032号パンフレット、国際公開第 00/31033号パンフレット、国際公開第 00/34 278号パンフレット、国際公開第 00/35449号パンフレット、国際公開第 00/35451号パ ンフレット、国際公開第 00/35452号パンフレット、国際公開第 00/35453号パンフレット 、国際公開第 00/35454号パンフレット、国際公開第 00/35876号パンフレット、国際公 開第 00/35877号パンフレット、国際公開第 00/41685号パンフレット、国際公開第 00/ 51607号パンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号 パンフレット、国際公開第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/53172号パンフレ ット、国際公開第 00/53600号パンフレット、国際公開第 00/58305号パンフレット、国 際公開第 00/59497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開 第 00/59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/62 814号パンフレット、国際公開第 00/73327号パンフレットまたは国際公開第 01/09088 号パンフレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。

[0277] CCR4拮抗薬としては、例えば国際公開第 02/030357号パンフレット、国際公開第 0 2/030358号パンフレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。

[0278] CCR5拮抗薬としては、国際公開第 99/17773号パンフレット、国際公開第 99/3210 0号パンフレット、国際公開第 00/06085号パンフレット、国際公開第 00/06146号パン フレット、国際公開第 00/10965号パンフレット、国際公開第 00/06153号パンフレット、 国際公開第 00/21916号パンフレット、国際公開第 00/37455号パンフレット、 EP10132 76号パンフレット、国際公開第 00/38680号パンフレット、国際公開第 00/39125号パン フレット、国際公開第 00/40239号パンフレット、国際公開第 00/42045号パンフレット、 国際公開第 00/53175号パンフレット、国際公開第 00/42852号パンフレット、国際公 開第 00/66551号パンフレット、国際公開第 00/66558号パンフレット、国際公開第 00/ 66559号パンフレット、国際公開第 00/66141号パンフレット、国際公開第 00/68203号 パンフレット、 JP2000309598号パンフレット、国際公開第 00/51607号パンフレット、国 際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パンフレット、国際公開 第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/56729号パンフレット、国際公開第 00/59 497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/59502号パ ンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/76933号パンフレット 、国際公開第 98/25605号パンフレット、国際公開第 99/04794号パンフレット、国際公 開第 99/38514号パンフレット、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載さ れたィ匕合物、 TAK— 779、 SCH— 351125 (SCH— C)、 SCH— 417690 (SCH — D)、 UK— 427857、 GW 873140A(ONO— 4128)、 TAK— 220、 TAK— 6 52等が挙げられる。

[0279] CD4拮抗薬としては、例えば、カードラン硫酸、 TNX— 355、 BT—061、 CD4拮 抗薬 802— 2、 4162W94, PP 0102、抗 CD4抗体、 AD— 519、 TRX— 1、 CD4 IgG等が挙げられる。

[0280] CXCR4拮抗薬としては、例えば AMD— 3100、 AMD— 070、 T 22、 KRH— 1 120、 KRH— 1636、 KRH— 2731、 CS— 3955、国際公開第 00/66112号パンフレ ット、国際公開第 2004024697号パンフレット、国際公開第 2004052862号パンフレット 、国際公開第 2006022454号パンフレット、国際公開第 2006023400号パンフレット、国 際公開第 2006020415号パンフレット、国際公開第 2006020891号パンフレット、国際 公開第 2006036816号パンフレット、米国特許公開 2006069122号パンフレット、国際 公開第 2006034001号パンフレット、国際公開第 2006028896号パンフレット、国際公 開第 2006048862号パンフレット、国際公開第 2006074426号パンフレット、米国特許 公開 2006160860号パンフレット、国際公開第 2006076131号パンフレット、日本公開 特許 2006188445号公報、国際公開第 2006090853号パンフレット、国際公開第 20060 96444号パンフレット、米国特許公開 2006281712号パンフレット、国際公開第 200700 8539号パンフレット、米国特許公開 20060293324号公報、国際公開第 2006117011号 パンフレット、国際公開第 2007022385号パンフレット、または国際公開第 2007027999 号パンフレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。

[0281] フュージョン阻害薬としては、例えば T— 20 (pentafoside、 Enfovirtide、 Fuseon (商 品名））、 T— 1249等が挙げられる。

[0282] HIVインテグラーゼ阻害薬としては、例えばェキセチン (Equisetin)、テマクラジン（ Temacrazine) , MK0518 (Raltegravir) , PL- 2500, V— 165、 NSC— 618929、 L— 870810、 L— 708906アナログ、 S— 1360、 1838等力挙げられる。

[0283] HIV関連の短鎖干渉 RNAとは、 HIVに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖 干渉 RNAである。 HIVに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカ イン（例えば、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）、 CD4、 HIV (HIV - 1 、 HIV— 2等）等が挙げられる。 HIV関連の短鎖干渉 RNAとしては、例えば GPs— 0 193、 HGTV— 43、 GEM— 132、 GEM— 92、 GEM— 93、 HYB— 0184、 GEM — 91、 UL36ANTI、 ISIS— 2922、 ISIS— 14803、 GPI— 2A、 R— 95288、 VRX —496等が挙げられる。

[0284] HIVに対するワクチンとしては、例えばインフレクサル（Inflexal V)、 Vacc— 4x、 Va cc— 5q、 Typhim Vi、 HBV— ISSゝ EP— 1043、 Tatタキソイド（Tat Toxoid)、 IR - 103、レミユーン（Remune)、フノレミスト（Flumist)、 AIDSVAX、 Therapore— P24 等が挙げられる。

[0285] 代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、 例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。 ジドブジン： lOOmgカプセノレ、 1回 200mg、 1日 3回； 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2 回；

ジダノシン： 25〜200mg錠剤、 1回 125〜200mg、 1日 2回；

ザルシタビン： 0.375mg〜0.75mg錠剤、 1回 0.75mg、 1日 3回；

スタブジン： 15〜40mgカプセル、 1回 30〜40mg、 1日 2回；

ラミブジン： 150mg錠剤、 1回 150mg、 1日 2回；

アバ力ビル： 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2回；

ネビラピン： 200mg錠剤、 1回 200mg、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回；

デラビルジン： lOOmg錠剤、 1回 400mg、 1日 3回；

エフアビレンツ： 50〜200mgカプセル、 1回 600mg、 1日 1回；

インジナビル： 200〜400mgカプセル、 1回 800mg、 1日 3回；

リトナビル： lOOmgカプセル、 1回 600mg、 1日 2回；

ネルフィナビル： 250mg錠剤、 1回 750mg、 1日 3回；

サキナビル： 200mgカプセル、 1回 l,200mg、 1日 3回；

アンプレナビル：50〜150mg錠剤、 1回 l,200mg、 1日 2回。

[0286] 本発明化合物の喘息に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬 (ィ匕学伝 達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサ ン拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬)、ステロイド薬、気管支拡張薬 (キサンチン誘導 体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬)、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基 性非ステロイド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕 タンパク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナピノイド 2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。

[0287] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テオク ル酸ジフエ-ルビラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、 dl—マレイン酸ク ロルフェ-ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタ ジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシ ジン、塩酸シプロへプタジン、塩酸レボカバスチン、ァステミゾール、べポタスチン、デ スロラタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラ スチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等が挙げられる。

[0288] 化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラ-ラスト、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ぺミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドク 口ミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。

[0289] ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン、ォキ サトミド、メキタジン、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、エバ スチン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、口ラタジン、フエキソフエナジン等が挙げ られる。

[0290] トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレル、イミトロダストナ トリウム等が挙げられる。

[0291] トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバン力 ルシゥム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。

[0292] Th2サイト力イン阻害薬としては、例えば、トシル酸スブラタスト等が挙げられる。

[0293] ステロイド薬としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸 ジフロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾ ン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ -ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオ ン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾ ン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロド ン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン 、トリアムシノロンァセト -ド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪 酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等 が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒド 口コルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プ レドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン 、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン 、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾ ン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、 ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン 酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ-ド 、デキサメタゾンパルミテート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネー ト、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、メチルプレド-ゾロンナトリウ ムスクシネート等が挙げられる。

[0294] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シ ノ ムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。

[0295] 交感神経刺激薬としては、例えば、ェピネフリン、塩酸エフェドリン、 dl—塩酸メチル エフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノー ル、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブ タモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブテロール、塩酸プロ 力テロール、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロール、塩酸クレンブテ ロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R, R—フオルモテロール、 ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサ ミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 KUR— 1246、 KU L— 7211、 AR-C89855, S— 1319等力挙げられる。

[0296] 副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭 化ォキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロぺー ト（UK— 112166)等が挙げられる。

[0297] ワクチン療法薬としては、例えば、パスパート、ァストレメジン、ブロンカスマ'ベルナ 、 CS— 560等が挙げられる。

[0298] 金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。

[0299] 塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェ ピリゾール、ェモルファゾン等が挙げられる。

[0300] 5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリユートン、ドセべノン、ピリポスト 、 SCH— 40120、 WY- 50295, E— 6700、 ML— 3000、 TMK— 688、 ZD— 21 38、メシル酸ダルブフエロン、 R— 68151、 E— 6080、 DuP— 654、 SC— 45662、 CV— 6504、 NE— 11740、 CMI— 977、 NC— 2000、 E— 3040、 PD— 136095 、 CMI— 392、 TZI— 41078、 Orf— 20485、 IDB— 18024、 BF— 389、 A— 787 73、 TA— 270、 FLM— 5011、 CGS— 23885、 A— 79175、 ETH— 615等力挙 げられる。

[0301] 5 リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質拮抗薬としては、例えば、 MK— 591、 MK

886等が挙げられる。

[0302] ロイコトリェン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタ シン、 L— 674636、 A— 81834、 UPA— 780、 A— 93178、 MK— 886、 REV - 5

901A、 SCH— 40120、 MK— 591、 Bay— x— 1005、 Bay— y— 1015、 DTI— 00

26、アムレキサノックス、 E— 6700等が挙げられる。

[0303] プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、例えば、 PG受容体作動薬

、 PG受容体拮抗薬等が挙げられる。

[0304] PG受容体としては、例えば、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体

(DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)、 TX受容体 (TP)等が挙げら れる。

[0305] 鎮咳薬としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテバノー ル、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファ ン、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノー ル、塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺミジン、塩酸ェプラジノン、シャゼンソ ゥエキス等が挙げられる。

[0306] 去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化力リウ ム、塩酸ブロムへキシン、桜皮エキス、カルボシスティン、フドスティン、塩酸アンブロ キソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティ ン、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。

[0307] 本発明化合物のアトピー性皮膚炎 (蓴麻疹等）に対する予防および Zまたは治療 効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギ 一薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フオルスコリン製剤、ホスホジエス テラーゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。

[0308] 本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、ァ レルギ一性好酸球性胃腸症等）に対する予防および zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸 入 j8 2刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、 トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリェン拮抗薬、 LTD4拮抗薬、 PAF拮抗薬、ホスホジ エステラーゼ阻害薬、 β 2作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球 化学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、免疫抑制薬、減感作療法 (アレルゲン） 注射剤等が挙げられる。

[0309] 抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロ力テロール、ケトチフェン、ァゼラスチ ン等が挙げられる。

[0310] 吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチ力ゾン、ブデソナイド等が挙 げられる。

[0311] 吸入 13 2刺激薬としては、例えば、フエノテロール、サブタモール、フオルモテロ一 ル、サルメテロール等が挙げられる。

[0312] メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。

[0313] 抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフエナジン、ァゼラスチン、ェ ピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。

[0314] 抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン 等が挙げられる。

[0315] 抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシ トロピウム、臭化チオト口ピウム等が挙げられる。

[0316] トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、ォザダレル、セラトロダスト等が挙げられる。

[0317] ロイコトリェン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカス ト、ザイリユートン等が挙げられる。

マクロライド系抗生物質としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が 挙げられる。

[0318] 免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等が挙げられ る。

[0319] 本発明化合物の肝炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリェンホスファチジル コリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデォキシコール酸、ス テロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコ ンドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。

[0320] 本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および Zまたは治療効果 の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、メタ口プロティナ一 ゼ阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、ステロイド薬、プロスタ グランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナピノイドー2受容体刺激薬、疾患 修飾性抗リウマチ薬 (遅効性抗リウマチ薬)、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞阻害 薬、 TNF a阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 6阻害薬、インターフ ェロン _γ作動薬、 IL 1阻害薬等が挙げられる。

[0321] 本発明化合物の乾癬に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまた は増強のための他の薬剤としては例えば、ステロイド薬、ビタミン D誘導体等が挙げら れる。

[0322] 本発明化合物の鼻炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまた は増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制 薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、ロイコトリェン

2

受容体拮抗薬、ステロイド薬、 ひアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コ リン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、 β アドレナリン受容体

2

刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナピノイドー2受容体刺激薬等が挙げら れる。

[0323] 本発明化合物の結膜炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζま たは増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタ ミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、 ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙 げられる。

[0324] 本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。

[0325] 本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリ ジン、消化管潰瘍用薬、抗コリン薬、ステロイド薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、抗 酸化薬、 LTB4拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、 MMP阻害薬 、ミトコンドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。

[0326] 本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホ-ル尿素系血糖低 下薬、ビグアナイド系薬、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬 、インスリン薬、 PPAR作動薬、 PPARァゴ-スト作用を有しないインスリン感受性増 強薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジぺプチジルぺ プチダーゼ IV阻害薬等が挙げられる。

[0327] スルホニル尿素系血糖低下薬としては、例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、 ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド等が 挙げられる。

[0328] ビグアナイド系薬としては、例えば、塩酸プフォルミン、塩酸メトフオルミン等が挙げ られる。

[0329] a—ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボース、ボグリボース等が挙げ られる。

[0330] 速効型インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げ られる。

[0331] PPAR作動薬としては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 JTT

501等が挙げられる。

[0332] PPARァゴ-スト作用を有しないインスリン感受性増強薬としては、例えば、 ONO 5816、 YM— 440等が挙げられる。

[0333] β 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、 AJ9677, L750355, CP33164 8等が挙げられる。

[0334] アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼ ナレスタツト等が挙げられる。

[0335] 本発明化合物の癌 (悪性腫瘍)や癌転移の予防および Ζまたは治療効果の補完 および Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗癌剤（例えば、 ΜΜΡ阻 害薬、アルキル化薬 (例えば、シクロフォスフアミド、メルファラン、チォテパ、マイトマイ シン C、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬 (例えば、メトトレキサート 、メルカプトプリン、ァザチォプリン、フルォロウラシル、テガフール、シタラビン、ァザ セリン等）、抗生物質（例えば、マイトマイシン C、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、塩 酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ァクチノマイシン D等）、有糸分裂 阻害薬、白金錯体 (例えば、シスブラチン)、植物由来抗悪性腫瘍薬 (例えば、硫酸 ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン (例えば、メチルテストス テロン、プロピオンサンテストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホス フェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えば、ピシバニール、クレス チン等）、インターフェロン（例えば、 IFN a、 IFN a 2a、 IFN a 2b、 IFN β、 IF Ν γ— la等)等が挙げられる。 T細胞活性ィ匕を行う生物製剤（例えば、抗 CTLA—4 抗体、抗 PD— 1抗体等）、血管新生阻害薬 (例えば、べバシツマブ (bevadzumab)、 ぺガプタ-ブ（pegaptan¾)、 SU— 6668、バタラ-ブ（vatalan¾)、ラ -ビツマブ（ranib izumab)、ソラフエ-ブ (sorafenib)、 SU— 11248、ネオバスタツト（Neovastat)等）等 が挙げられる。

[0336] 本発明化合物の免疫疾患 (例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等)の予防 および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例 えば、免疫抑制薬 (例えば、シクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等)等が挙げられ る。

[0337] 本発明化合物のアルツハイマー型老年認知症等の認知症に対する予防および Z または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、ァ セチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、脳循環代謝改善薬、モノ アミンォキシダーゼ阻害薬、ビタミン E、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。

[0338] 本発明化合物のてんかんに対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば、フエ-トイン、トリメタジオン、エトスク シミド、カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、ァセタゾラミド、スルチアム、 バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。

[0339] 本発明化合物の動脈硬化に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、フィ ブラート系薬、プロブコール製剤、陰イオン交換榭脂、 EPA製剤、ニコチン酸製剤、 MTP阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、 EDG— 2拮抗薬等が挙げられる。

[0340] 本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および Zまたは増強を目 的とした他の薬剤としては、サイト力イン類や各種増殖因子、例えば各種 CSF (例え ば、 G— CSF、 GM— CSF等）、各種インターロイキン（例えば、 IL— 3、 6、 7、 11、 1 2等）、 EPO、 TPO、 SCF、 FLT3リガンド、 MIP— 1 a等が挙げられる。

[0341] 本発明化合物の網膜症に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強のための他の薬剤としては、例えば、血管新生阻害薬 (例えば、べバシツマ ブ（bevacizumab)、ぺガプタ-ブ（pegaptanib)、 SU— 6668、バタラ-ブ（vatalanib)ゝ ラ-ビツマブ（ranibizumab)、ソラフエ-ブ（sorafenib)、 SU—11248、ネオバスタツト（ neovastat)等）等が挙げられる。

[0342] 本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトゃヒト以外の哺乳動物（例 えば、ラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サル等）に対して投与す ることがでさる。

[0343] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。

[0344] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 lngから lOOOmgの範囲で一日一回力も数回 経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 O. lngから lOOmgの範囲で 一日一回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静 脈内に持続投与される。

[0345] もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

[0346] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経 口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる

[0347] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

[0348] このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリ ン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混 合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖 、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等)で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチ ンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

[0349] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

[0350] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、お よび点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知 の方法または通常使用されている処方により調製される。 [0351] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン 酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸 エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性 剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール (セタノ ール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリ シロキサン等）、炭化水素類 (親水ワセリン、 白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィ ン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油 、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0352] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプ 口ピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノール ァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレンダリ コール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。

[0353] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1, 3— ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、 乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収 促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0354] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メ チルセルロース等）、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 (力 ォリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

[0355] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。

[0356] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等 )、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独ま たは 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤 、着香剤等を含んでいてもよい。

[0357] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。

[0358] 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含す る。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射 剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、硝子体内への注 射、静脈内への点滴剤等を含む。

[0359] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無 菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射 用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

[0360] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

[0361] これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用 剤 (例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張 ィ匕剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等） 、界面活性化剤（ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（タエン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、 防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)等等を必要に応じて適宜選択して含ん でいてもよい。これらは最終工程において滅菌する力、無菌操作法によって調製され る。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無 菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

[0362] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液 剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させ て使用する形態であってもよ 、。

[0363] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。 [0364] 例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着 色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃 グリセリン等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて 適宜選択して調製される。

[0365] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等)、賦形剤 (乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤 (塩ィ匕べンザル コ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。

[0366] 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

[0367] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および睦内投与のためのぺ ッサリー等が含まれる。

[0368] 本発明化合物の命名につ 、て以下に示す。

本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Develop ment Inc.社製）を用いる力、または、 IUP AC命名法に準じて命名したものである。例 えば、一般式 (I)で示される化合物のうち、 A¹および A²力 ミダゾール— 2—ィル基、 M^A2がエトキシカルボニルメチル基、 B¹および B²がメチレン基、 Gが炭素原子、 Eが 1 , 4 フエ二レン基、 Lが一 CH—、 Jが 8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.

2

5]デカー 2—ィル基、 pi力 、および p2が 1を表わす化合物、すなわち、

[化 82]

で示される化合物は、ェチル （2— { [{4 [ (8 シクロへキシル

ピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾール ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾール一 1—ィル)ァセタートと命名された。 実施例

[0369] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。

固体生成物は偏光顕微鏡を用いて結晶性を確認した。

クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

NMRは、 300MHzの¹ HNMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツ コ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

[0370] 実施例 l :tert ブチル 8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 一力ノレボキシラート

アルゴン雰囲気下、 _tert—ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボ キシラート 塩酸塩（3.2 g)とシクロへキサノン（1.9 mL)の 10%酢酸 無水 N, N ジ メチルホルムアミド (50 mL)溶液を室温で 4時間撹拌した。この溶液にナトリウム三ァ セトキシボロヒドリド (5.2 g)を加えた。反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液に水（ 100 mL)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL)を加えた。水層を酢酸ェチルで 2 回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、減圧下で溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 1： 0→8： 2)で精製し、以下の物性値を有 する標題化合物 (3.7 g)を得た。

Rf 0.80 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.38 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.96 (m, 10H), 2.24 (m,

3

1H), 2.20-2.48 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 3.08—3.22 m, 2H), 3.30—3.42 (m, 2H)。

[0371] 実施例 2 : 8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン 二塩酸塩

実施例 1で得られた化合物（3.7 g)のメタノール（10 mL)溶液に 4N—塩ィ匕水素ー1 , 4 ジォキサン溶液（10 mL)を加えた。反応液を室温で 17時間撹拌した。反応液 を減圧下濃縮し、残渣を tert—ブチルメチルエーテルで洗浄して、以下の物性値を 有する標題化合物 (3.3 g)を得た。 Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.18-1.58 (m, 6H), 1.64-2.20 (m, 10H), 3.04—3.50 (m, 9H)。

3

[0372] 実施例 3： tert ブチル （4 ホルミルベンジル）力ルバマート

tert ブチル [4 （ヒドロキシメチル）ベンジル]力ルバマート（3.0 g)の酢酸ェチル (50 mL)溶液に二酸ィ匕マンガン (20.0 g)を加えた。反応液を室温で 1時間撹拌した。 反応液をセライト (商品名）でろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 8： 2→7： 3)で精製し、以下の物性値を 有する標題化合物 (2.3 g)を得た。

Rf 0.83 (クロロホノレム：メタノーノレ =9 : 1) ;

NMR (CDC1 )： δ 1.47 (s, 9H), 4.40 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 2

3

H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 2H), 10.00 (s, 1H)。

[0373] 実施例 4 :tert ブチル {4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カー 2—ィル）メチル]ベンジル }力ルバマート

実施例 1において tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カルボキ シラート 塩酸塩の代わりに実施例 2で得られたィ匕合物を、シクロへキサノンの代わり に実施例 3で得られたィ匕合物を用いて実施例 1と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値 を有する標題化合物 (2.4 g)を得た。

Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;

NMR (CD OD)： δ 1.08-1.28 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.50—1.68 (m, 6H), 1.70—2.0

3

0 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.40—2.68 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 4.20 (s, 2H) , 7.16-7.32 (m, 4H)。

[0374] 実施例 5 : 1— {4— [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル )メチル]フ -ル}メタンァミン 三塩酸塩

実施例 2にお ヽて実施例 1で得られたィ匕合物の代わりに実施例 4で得られたィ匕合 物を用い、実施例 2と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（349 m g)を得た。

Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.18—1.58 (m, 6H), 1.60—1.22 (m, 10 H), 3.00—3.56 (m, 7H), 3.65 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.66-7.80 (m, 2H)。

[0375] 実施例 6 : 1— {4— [ (8—シクロへキシルー 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル )メチル]フエ-ル}— N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン

実施例 5で得られた化合物（1.0 g)と 1H—イミダゾールー 2—カルボアルデヒド (401 mg)の無水メタノール（20 mL)溶液にオルトギ酸トリメチル（0.46 mL)をアルゴン雰囲 気下加えた。反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液にナトリウムボロヒドリド (237 mg)と水（0.5 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に 1N—水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 (20 mL)を加えた。溶媒を減圧下濃縮した。水層をジクロロメタンで 2回抽出した 。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水 硫酸マグネシウムをろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル： 10%アンモニア水—メタノール = 1： 0→6： 4)で精製し、以下の物 性値を有する標題化合物 (639 mg)を得た。

Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.28 (m, 6H), 1.48—1.90 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.35 (s,

3

2H), 2.40-2.60 (m, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.99 (brs, 1H), 7.0 1 (brs, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H)。

[0376] 実施例 7 :ェチル （2—ホルミル— 1H—イミダゾールー 1—ィル）ァセタート

1H—イミダゾールー 2—カルボアルデヒド（2.0g)に N—メチルピロリドン（25 mL)を 加え、加熱して溶解させた。この溶液にェチル クロロアセタート（11.1 mL)、炭酸カリ ゥム（2.9 g)を加えた。反応液を室温で 14時間撹拌した。反応液に水（30 mL)をカロえ た。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン)で精製し、以下の物性値を有する 標題ィ匕合物（1.3 g)を得た。

Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;

NMR (CDC1 )： δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.

3

15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H)。

[0377] 実施例 8 :ェチル （2—{ [{4ー [ (8—シクロへキシルー 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デ 4— , cl l ( / - 1 - — .^^- HI - [Λ^ [ ^ （ ^ / — S— /— 、^^ — Ηΐ) { /^Ο^ \Λ(^ ( / -Z - ^ [9 '

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0966S0/.00Zdf/X3d 9ε I. 8 動0 OAV [0390] 実施例 9 (3) : 2—（2— { [{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カー 2—ィル)メチル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロピオン酸

性状：アモルファス；

Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;

NMR (CD OD)： δ 1.05-1.48 (m, 6 H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.57-2.17 (m, 1

3

0 H), 2.47 (s, 2 H), 2.58—2.86 (m, 2 H), 2.84—3.16 (m, 5 H), 3.41—3.84 (m, 8 H), 4. 66-4.89 (m, 1 H), 6.84 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.96 (s, 2 H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7. 19-7.36 (m, 4 H)。

[0391] 実施例 10 :ェチル 3—（2 ホルミル 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパノアート 実施例 7において、ェチル クロロアセタートの代わりにェチノレ 3—ブロモプロパノ アートを用いて実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（9 47 mg)を得た。

Rf 0.83 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;

NMR (CDC1 )： δ 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.83 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J=6.9

3

Hz, 2H), 4.66 (t, J=6.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 9.81 (s, 1H)。

[0392] 実施例 11 :N—べンジルー 1— (1H—イミダゾールー 2 ィル)メタンァミン

実施例 6において、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2—ィル)メチル]フエ-ル}メタンァミン 三塩酸塩の代わりにベンジルァミンを用 いて実施例 6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（11.8 g)を得 た。

Rf 0.67 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CDC1 )： δ 3.81 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.20-7.39 (m, 5H)。

3

[0393] 実施例 12 :ェチル 3— (2— { [ベンジル（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパノアート

実施例 1において、 tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボキ シラート 塩酸塩の代わりに実施例 11で得られたィ匕合物を用い、シクロへキサノンの 代わりに実施例 10で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の操作を行い、以下 ] ΰ ー 8 'Z - ί ^ ^ - 8) ] - ^： 91 ¾W [96S0]

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0966S0/.00Zdf/X3d ζει. 8 動0 OAV チル]安息香酸

実施例 9にお ヽて、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 14で得られた化 合物を用いて実施例 9と同様の操作を行 、、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (49 mg)を得た。

Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CDC1 )： δ 0.98-1.28 (m, 6H), 1.40—1.60 (m, 6H), 1.64—1.82 (m, 4H), 2.2

3

5 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.40—2.68 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7. 84 (d, J=7.8 Hz, 2H)₀

[0397] 実施例 16 :ェチル 3—（2— { [{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4.

5]デカ 2 ィル)メチル]ベンゾィル } ( 1H イミダゾール 2 ィルメチル）ァミノ]メ チル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパノアート

実施例 13で得られた化合物（57 mg)と実施例 15で得られた化合物 (49 mg)の無水 N, N ジメチルホルムアミド（5 mL)溶液に N, N ジイソプロピルェチルァミン（0.04 7 mL)、 N, N, Ν', Ν' テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HATU) ( 103 mg)を加えた。反応液を室温で 20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (20 mL)を加えた。水層をジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を合わせ て飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後 、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール: 28 %アンモニア水 = 90 : 10 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (40 mg)を 得た。

性状：アモルファス；

Rf 0.68 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (DMSO— D )： δ 1.10—1.32 (m, 6 H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.42—1.59 (

6

m, 6 H), 1.63-1.78 (m, 4 H), 2.11-2.24 (m, 1 H), 2.34 (s, 2 H), 2.36-2.57 (m, 6 H), 2.63-2.75 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.89 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.90—6.98 (m, 2 H), 7.07 (d, J =1.2 Hz, 1 H), 7.24-7.34 (m, 2 H), 7.34-7.45 (m, 2 H)₀

[0398] 実施例 17 : 3—（2— { [{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ - 2-ィル)メチル]ベンゾィル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロピオン酸

実施例 9にお ヽて、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 16で得られた化 合物を用いて、実施例 9と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1 8 mg)を得た。

性状：アモルファス；

Rf 0.11 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.05-1.52 (m, 6 H), 1.56—2.11 (m, 10 H), 2.18-2.37 (m, 1 H),

3

2.41 (s, 2 H), 2.56-3.06 (m, 8 H), 3.55-3.73 (m, 2 H), 3.71-3.97 (m, 2 H), 4.48-4. 81 (m, 4 H), 6.89-6.97 (m, 1 H), 7.00 (s, 2 H), 7.08-7.23 (m, 1 H), 7.25-7.53 (m, 4

H)。

[0399] 実施例 18 :メチル 4—{ [ (1Η—イミダゾールー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンゾ アート

実施例 6において、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力— 2—ィル)メチル]フエ-ル}メタンァミン 三塩酸塩の代わりにメチル 4— (ァミノ メチル)ベンゾアートを用いて実施例 6と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する 標題ィ匕合物 (2.2 g)を得た。

Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;

NMR (CDC1 )： δ 3.47 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.36-7.4

3

8 (m, 2H), 7.96-8.10 (m, 2H)。

[0400] 実施例 19 :メチル 4—{ [ (tert ブトキシカルボ-ル）（1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）ァミノ]メチル }べンゾアート

実施例 18で得られた化合物（2.2 g)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液にトリェチルァ ミン（2.5 mL)、ジ tert—ブチルージカーボネート（3.8 g)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (触媒量)を加えた。反応液を室温で 14時間攪拌した。反応液に水（30 mL)を加えた 。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、溶媒を減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 8： 2→2： 8)で 精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (2.4 g)を得た。

Rf 0.92 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CDC1 )： δ 1.44 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.60—4.82 (m, 4H), 6.92 (d, J=1.5 H

3

z, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.96-8.04 (m, 2H)。

[0401] 実施例 20 : 4— { [ (tert ブトキシカルボ-ル）（ 1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） ァミノ]メチル }安息香酸

実施例 9にお ヽて、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 19で得られた化 合物を用いて実施例 9と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.6 g)を得た。

Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.43 (s, 9H), 4.40—4.62 (m, 4H), 7.00 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7

3

.90-7.99 (m, 2H)。

[0402] 実施例 21 : tert ブチル {4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2—ィル）カルボ-ル]ベンジル } ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）力ルバマ ート

実施例 16にお 、て、実施例 15で得られたィ匕合物の代わりに実施例 20で得られた 化合物を用い、実施例 13で得られたィ匕合物の代わりに実施例 2で得られた化合物を 用いて実施例 16と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 得られた標題化合物は精製することなく次の反応に用いた。

Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1)。

[0403] 実施例 22 : 1—{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィ ル）カルボ-ル]フエ-ル} N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン 実施例 2にお ヽて、実施例 1で得られたィ匕合物の代わりに実施例 21で得られた化 合物を用いて実施例 2と同様の操作を行 、、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（69 mg)を得た。

Rf 0.75 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.04-1.40 (m, 6H), 1.46—2.00 (m, 10H), 2.18—2.80 (m, 5H), 3

3

.40-3.88 (m, 8H), 6.97 (s, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H)。 1 ( ^ [ べ:^ (

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0966S0/.00Zdf/X3d 8 動0 OAV 性状：アモルファス；

Rf 0.85 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.02-1.38 (m, 3 H), 1.43—2.04 (m, 6 H), 2.04—2.31 (m, 3 H),

3

2.24-2.82 (m, 4 H), 3.14—3.83 (m, 12 H), 3.88—4.26 (m, 2 H), 4.43—4.98 (m, 2 H), 6 .54-6.94 (m, 2 H), 6.92-7.08 (m, 3 H), 7.09-7.30 (m, 1 H), 7.29-7.56 (m, 4 H)。

[0408] 実施例 24 : (2— { [{4— [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル）カルボ-ル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）酢酸

実施例 9にお ヽて、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 23で得られた化 合物を用いて実施例 9と同様の操作を行 、、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（25 mg)を得た。

性状：アモルファス；

Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 0.96—1.53 (m, 6 H), 1.59—2.14 (m, 10 H), 2.87-3.71 (m, 15 H

3

), 4.32-4.48 (m, 2 H), 6.77-6.87 (m, 1 H), 6.91—6.98 (m, 2 H), 6.99—7.05 (m, 1 H), 7.37-7.49 (m, 4 H)。

[0409] 実施例 24 (1) : [2—（{ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） [4一（{8— [ (3—メチ ルー 2 チェ-ル)メチル ] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル }カルボ-ル） ベンジル]アミノ}メチル） 1H—イミダゾールー 1 ィル]酢酸

実施例 9にお 、て、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 23 (2)で得られた 化合物を用いて実施例 9と同様の操作を行 、、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を 得た。

性状：アモルファス；

Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;

NMR (CD OD)： δ 1.54-1.98 (m, 6 H), 2.13-2.26 (m, 3 H), 2.50-2.85 (m, 4 H),

3

3.43-3.90 (m, 14 H), 4.43-4.49 (m, 2 H), 6.76-6.87 (m, 2 H), 6.95—7.02 (m, 2 H), 7 .02-7.09 (m, 1 H), 7.15-7.30 (m, 1 H), 7.33-7.52 (m, 4 H)。

[0410] 実施例 25 :ジェチル 2, 2'—[ ({4 [ (8—シクロへキシルー2, 8—ジァザスピロ[4 Π Λ(^ ( / -Ζ- -HI- -!)]{ /^Ο^ [ "^ ( / -

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0966S0/.00Zdf/X3d 8 動0 OAV 実施例 9にお ヽて、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 26で得られた化 合物を用いて実施例 9と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得 た。

性状：アモルファス；

Rf 0.19 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;

NMR (CD OD)： δ 1.16-1.40 (m, 6 H), 1.56-1.77 (m, 6 H), 1.78—2.05 (m, 4 H),

3

2.46 (s, 2 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.75-2.84 (m, 4 H), 3.39 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 3.59—3.64 (m, 6 H), 4.32 (s, 2 H), 6.82 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.10-7.22 (m, 2 H), 7.22-7.33 (m,

2 H)。

[0413] 実施例 28 :tert ブチル 3—（2 ホルミル 1H イミダゾールー 1 ィル）プロパノ アート

実施例 7において、ェチル クロロアセタートの代わりに tert ブチル 3—ブロモプ ロパノアートを用いて実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物を得た。

Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 1.40 (s, 9 H), 2.73 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.62 (t, .1=6.32 Hz, 2 H

3

), 7.14-7.36 (m, 2 H), 9.81 (s, 1 H)。

[0414] 実施例 29 : 3- (2 ホルミル 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロピオン酸

実施例 2において、 tert—ブチル 8 シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカン— 2—カルボキシラートの代わりに実施例 28で得られたィ匕合物を用いて、実 施例 2と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

Rf 0.10 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 1 : 2)；

NMR (DMSO-d )： δ 2.77 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 7.32 (

6

d, J=0.92 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H)。

[0415] 実施例 30 : 2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 3—（2 ホルミル 1H イミダ ゾーノレ 1ーィノレ）プロパノアート

実施例 7において、ェチル クロロアセタートおよび 1H イミダゾールー 2 カルボ アルデヒドの代わりに 2 クロ口— N, N—ジメチルァセトアミドおよび実施例 29で得ら れたィ匕合物を用いて実施例 7と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合 物を得た。

Rf 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1)；

NMR (CDC1 )： δ 2.84-2.95 (m, 8 H), 4.58-4.71 (m, 4 H), 7.17 (s, 1 H), 7.33 (s,

3

1 H), 9.71 (s, 1 H)。

[0416] 実施例 31 : 2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル 3—（2— { [{4 [ (8 シクロへ キシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダ ゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロパノアー 卜

実施例 8において、ェチル （2 ホルミル— 1H—イミダゾールー 1—ィル）ァセタ ートの代わりに実施例 30で得られた化合物を用いて実施例 8と同様の操作を行 、、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。

Rf 0.58 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.99-1.30 (m, 6 H), 1.51-1.67 (m, 6 H), 1.70—1.95 (m, 4 H), 2.

3

16-2.29 (m, 1 H), 2.36 (s, 2 H), 2.42-2.50 (m, 4 H), 2.54 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 2.99 (s, 6 H), 3.51 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.65 (s , 2 H), 4.17 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 6.98 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 1.28 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.4 0 Hz, 2 H), 12.02-12.10 (m, 1 H)。

[0417] 実施例 31 (1) : 2—（4 モルホリニル）ェチル 3—（2— { [{4 [ (8 シクロへキシ ルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾー ルー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロパノアート 実施例 30において、 2 クロ口— N, N ジメチルァセトアミドの代わりに N— (2— クロロェチル)モルホリン塩酸塩を用いて、実施例 30→実施例 31の順に同様の操作 を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。

Rf 0.43 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.31 (m, 6 H), 1.48-1.90 (m, 10 H), 2.16—2.28 (m, 1 H), ΐ·ε '(Η Οΐ 'ω) ZS'S- OS'S '(Η ΐ 'ω) SZ-Z- VZ '(Η f 'ω) 06"ΐ-ΐΖ·ΐ '(Η 9 '^) Ζ9·ΐ- IS •ΐ '(Η 6 'ω) ·ΐ— Μ)·ΐ '(Η Ζ '^ΖΗ OS'Z=f ' ) fL'O '(Η 6 ^<s) 80·0— 9 : UOaO)H N

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0966S0/.00Zdf/X3d 9 8 動0 OAV 8 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.96 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 6.86 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.9 0 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.16 (d, J =7.20 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=7.20 Hz, 2 H)。

[0420] 実施例 34 : 3— [2—（{ {4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル)メチル]ベンジル } [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H -イミダゾール— 2—ィル)メチル]アミノ }メチル）— 1 H イミダゾール— 1—ィル]プ ロパノアート

実施例 9にお ヽて、実施例 8で得られたィ匕合物の代わりに実施例 33で得られた化 合物を用いて実施例 9と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得 た。

Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR (CD OD)： δ —0.05 (s, 9 H), 0.71 (t, J=7.96 Hz, 2 H), 1.05—1.40 (m, 6 H),

3

1.60-1.73 (m, 6 H), 1.76—2.01 (m, 4 H), 2.26 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 2.40-2.55 (m, 1 H), 2.45 (s, 2 H), 2.64 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 2.68-2.75 (m, 4 H), 3.21 (t, J=7.87 Hz, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.92 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.83 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=l.l 0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.23 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.23 Hz, 2H)。

[0421] 実施例 35 : 1 { [ (シクロへキシロキシ）カルボ-ル]ォキシ }ェチル 3— [2—（{ {4 — [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジ ル } [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィル） メチル]アミノ}メチル）― 1H—イミダゾール— 1—ィル]プロパノアート

実施例 7において、ェチル クロロアセタート、および 1H イミダゾールー 2 カル ボアルデヒドの代わりにシクロへキシル 1—クロロェチルカ一ボナート（CAS 登録 番号： 99464— 83— 2)、および実施例 34で得られたィ匕合物を用いて、実施例 7と同 様の操作を行!ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

Rf 0.58 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)； NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 9 H), 0.73 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 0.99—1.98 (m, 29 H),

3

2.16-2.27 (m, 1 H), 2.34 (s, 2 H), 2.39—2.54 (m, 8 H), 3.18 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 3.5 4 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.92—3.99 (m, 2 H), 4.57-4.69 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 6.73 (q, J=5.43 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.1 0 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.10 Hz, 2 H)。

実施例 36 : 1 { [ (シクロへキシロキシ）カルボ-ル]ォキシ }ェチル 3—（2— { [{4 — [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジ ル } ( 1 H イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1H—イミダゾール— 1—ィ ル）プロパノアート

[化 87]

実施例 35で得られた化合物（142 mg)にトリフルォロ酢酸 (2 mL)を加えた。反応溶 液を 50°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸ナトリウム 水溶液を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を濃縮 した。残渣を DM1020シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 1 : 0→ 9： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (49 mg)を得た。

Rf 0.53 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 2)；

NMR (CDC1 )： δ 0.98-2.02 (m, 29 H), 2.16-2.29 (m, 1 H), 2.33—2.38 (m, 2 H),

3

2.44-2.50 (m, 4 H), 2.54 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=6.86 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H) , 3.56 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 4.10 (t, J=6.86 Hz, 2 H), 4.56—4.68 (m, 1 H), 6.78 (q, J=5.37 Hz, 1 H), 6.94—6.99 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.2 {^ - 1 - { ^ [ ^ （ /

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0966S0/.00Zdf/X3d 1-91. 8 動0 OAV [0432] 先述したように、 HIV力CD4陽性細胞上の受容体である CXCR4に結合することを 阻害する化合物のスクリーニングをするためには、 HIVウィルスを用いたアツセィ系 で行うことがより直接的な手法である。しかし、 HIVウィルスを大量スクリーニングに使 用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、 T細胞指向性 (X4) HIV— 1と SDF— 1が共に CXCR4に結合することから、 HIV側と SDF— 1側双方の CXCR4結合部位、並びに CXCR4側の SDF— 1および HIV結合部位には、何らか の共通する特徴があるものと予測し得る。従って、既存の抗 AIDS薬 (逆転写酵素阻 害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序である HIVウィルスの細胞への吸着 を阻害する化合物を発見するため、 HIVの代わりに CXCR4の内因性リガンドである SDF— 1を用いたアツセィ系が利用可能である。

[0433] 具体的には、 SDF— 1と CXCR4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系 として、例えば、ョードラベルした SDF—1と CXCR4を発現していることが知られてい るヒト T細胞株との結合を測定する系が実施可能である。

[0434] [実験方法]

実験例 1：ヒト SDF— 1の CEM細胞への結合に対する阻害実験

結合緩衝液中（HEPES, BSA含有)でヒト T細胞株 CEM細胞に被験化合物と¹²⁵1— SDF- 1 (NEN)を添カ卩し 4°Cで 60分間インキュベートした。反応させた CEM細胞を GF/B membrane filter plate (Packard)で急速ろ過して吸着させ、リン酸緩衝生理食 塩水（phosphate buffered saline :以下、 PBSと略す。）で 3回洗浄した後、乾燥させ Mic roscint+20 (Packard)を加えた。 CEM細胞に結合した放射能量を Top Count (Packar d)を用いて測定し、試験化合物の阻害率 (％)を以下の計算式により算出した。

[数 1]

阻害率 = { ( E t - E a ) Z ( E t - E c ) } X 1 0 0

E t ：被験化合物を添加しなかった時の放射能量

E c ：被験化合物として^{1 2 5} I S D F— 1の 1000倍量の非放射性

S D F— ] (Pepro Tech) を添加した時の放射能昼：

E a ：被験化合物を添加した時の放射能量 実施例に示したすべての本発明化合物は、 10 Mの濃度で 50%以上の阻害率を 示した。例えば、実施例 9、実施例 9 (1)、実施例 36、実施例 37 (1)、実施例 37 (3) 、実施例 38 (1)、および実施例 38 (3)の化合物の IC 値は以下の表の通りであった

[表 1]

[0435] 実験例 2 :本発明化合物の血圧および心拍数に対する影響の測定

ラットをウレタンにより麻酔する（l._2gZkg皮下投与)。頸部正中切開後、血圧測定 用のカテーテルを右総頸動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用の カテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデュ ーサ一に連結し、ひずみ圧用アンプ (AP— 641G (日本光電)）を介して熱書ペンレ コーダ一に血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから得 られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計 (AT— 601G (日本光電)）を介した値を 熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は 10%可溶化溶媒生理食塩液 (ポリオ キシエチレンヒドロキシステアレート：プロピレングリコール：生理食塩液 = 7 : 3 : 190 体積比）に溶解し、 0.1および 0.3、 1、 3、 10mg/mLの濃度になるように調製する。こ れを lmLZkgで、尾静脈より約 10秒間かけて静脈内投与する。 1個体に対して、投 与用量を段階的にあげていく累積投与を行う。

[0436] 実験例 3： Biacore (登録商標） S51システムを用いた人口脂質膜結合評価

(1)リボソーム調製

10mMの 1, 2—ジォレオイル— sn—グリセ口— 3—リン酸 '一ナトリウム塩（以下、 D OPAと略す。）クロ口ホルム溶液をァスピレーターで乾固し、 0.6mLの PBSZ5%ジメチ ルスルホキシド（以下、 DMSOと略す。）を添カ卩した。ボルテックスミキサーにて十分懸 濁し、凍結融解を 5回繰り返した。リボソーム調製器具 (Avestin社)と 2本のシリンジ でリボソームを作成し、固定化直前に PBSZ5%DMSOで 0.5mMに希釈した。 (2)測定化合物調製

10mMの DMSO溶液 2 μ 1に lxPBSを 38 μ 1添加し、さらに lxPBSZ5%DMSOを 3 60 L添加し、 PBSZ5%DMSO中終濃度 Mを調製し、測定した。

(3)分析

以下の分析は全て Biacore S51 (登録商標）システムを使用し、測定条件は Biac ore S51 Control softで設定した。

測定温度を 37°Cに設定し、バッファ一として PBS/5%DMSO(pH7.4)を用いた。セン サーチップは、 Series S Sensor Chip L1を使用した。センサー表面上の測定 スポットのうち 1つに DOPAを固定化し、中央のスポットはリファレンスとして用いた。 10 LZ分の流速で約 3分間リボソームの固定ィ匕を行った。次に 30 L/分の流速で 化合物を添加し相互作用を測定した。測定条件を以下に記す。

アツセィバッファー： PBS/5%DMSO (pH7.4)

測定温度: 37°C

センサーチップ： Series S Sensor Chip LI

流速:リボソーム固定化時は 10 LZ分、化合物との相互作用測定時は 30 LZ分 再生： 20mMCHAPS (3— [ (3 コラミドプロピル） ジメチルアンモ-ォ] 1ープ 口パンスルホン酸塩）、イソパノール Z50mM水酸化ナトリウム水溶液 =40Z60 (体 積比)混合液 (60秒）

(4)データ処理

データ処理は Biacore S51 Evaluation Softを用い、 Abdicheらの方法（Anal ytical biochemistry, 328, 233-243 (2004))によって行った。

リファレンスの値を差し引いた結合レスポンスの値 (RU)について、サンプル溶液に 含まれる DMSO濃度の微小誤差を補正した後、サンプル分子量で除算した。さらに、 ここで得られた値はリボソームのキヤプチヤー量に比例するため、そのサイクル時の キヤプチヤー量で除算し、 10の 6乗をかけて補正値とした (補正値 = 1000000 X RU ( 被験化合物) Z分子量 (被験化合物) RU (リボソーム) )。

プロプラノロール、アミオダロン、デシプラミン、イミプラミン、およびプロ力インをコン トロールとして添カ卩し、結合レスポンスの変動が約 10〜15%以内であることを確認した (5) 判定

補正後の結合レスポンスの値が 150以上であったィ匕合物を陽性と判定した。

その結果、酸性基を含有する基によって置換された塩基性基を含有する本発明化 合物は、イン 'ビトロ（in vitro)実験系でホスホリビドーシス誘導作用が低いことがわか つた。例えば、実施例 9、実施例 9 (1)、実施例 38 (1)、および実施例 38 (3)の化合 物の補正後の結合レスポンス (RU)の値は以下の表の通りであった。

[表 2]

実験例 4：蛍光標識リン脂質アナログを用いたホスホリビドーシス検出系での検討 (1) リン脂質蓄積測定

MEM (minimum essential medium)培地で調製したチャイニーズノヽムスター肺由来 株細胞（CHL/IU)細胞浮遊液 (7 X 10⁴cells/mL)を、 96穴プレート（96ウェルクリア ボトムプレート）に 100 μ LZwell必要数（1用量 2ゥエル）添力卩し約 24時間培養した。 培養後、 96穴プレートの上清を除去し、 25 μ molZL-トロべンゾキサゾールジパルミ トイルフォスファチジルエタノールァミン（NBD- PE)を含む MEM培地（以下、 NBD- PE 培地と略する。 )に溶解または懸濁させた各濃度の化合物を 100 LZwell加えて約 24時間処理した。各化合物の処置濃度は 6.25 12.5 25 50および 100 μ molZLと した。陽性対照物質は塩酸アミオダロン（amiodarone hydrochloride)とし、その処置 濃度は 1.25 2.5 5 10および 20 molZLとした。なお、化合物毎に無処置コント口 ール（MEM培地のみ）および NBD- PEコントロール（NBD- PE培地に DMSOを 1Z100 量加えたもの）を各 5ゥエル設けて同様に培養した。培養終了後、リン酸緩衝生理食 塩水（以下 PBSと略す。）（―） 100 LZwellで 2回洗浄し、 WST— 1バックグランドコ ントロール用の空の 2ゥエルを含めた全ての処理ゥエルに MEM培地 100 μ Lを加え約 0.5時間培養した。各ゥエルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ（Molecular Devic es社、 SPECTRA max M2 ;励起波長 485nmZ蛍光波長 535nm)を用いて測定 した。

(2) 解析

各用量 X 2ゥエルの平均値を用いて、 NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加 率 (％)を、下記計算式を用いて算出した。

[数 2]

リン脂質蓄積増加率 （％) - 100 X ί (被験物質蛍光強度 無処置コン トロール 蛍光強度） / (NBD ΡΕコン トロール蛍光強度 無処置コン トロール蛍光強度） }

(3) 細胞毒性試験

リン脂質蓄積測定で測定した 96穴プレートを、プレートリーダ（Molecular Device s社、 SPECTRA max M2)で主波長 450nm、補正波長 690nmで測定し Pre値を 求めた。 Pre測定した 96穴プレートに Premix WST— 1を 5 μ LZwellずつ加えた。 2〜4時間培養後、 Pre測定と同様に測定し Aft値を求めた。測定した各値からバック グランドコントロール値を引いた。 Aft値力も Pre値を引いた値を使用し、細胞増殖率 (%)は下記計算式を用いて算出した。

[数 3]

細胞増殖率 （％) = 100 X { (被験物質 O D ) / (NBD-PEコン トロール O D ) }

(4) 判定

陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、 25%以上の値を示した 試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が 50%以下 の用量はホスホリビドーシス誘導作用の有無の判定に使用しな力つた。

その結果、酸性基を含有する基によって置換された塩基性基を含有する本発明化 合物は、イン'ビトロ (in vitro) 実験系でホスホリビドーシス誘導作用が低いことが分 かった。例えば、実施例 9、実施例 9 (1)、実施例 38 (1)、および実施例 38 (3)の化 合物のリン脂質蓄積増加率は以下の表の通りであった。

[表 3] リン脂莨蓄積増加率（0_/0 )

化合物 判定

(化合物投与 Μ : ί ΟΟ /ί Μ )

実施例 9 t o 陰性

実施例 9 ( 1 ) 6 陰性

実施例 38 ( 1 ) 8 陰性

実施例 38 (3 ) Π 陰性

実験例 5 :最高血中濃度 (Cmax)の測定

評価する化合物を秤量し、 60°Cに加熱したゥエルソルブ (商品名；セレステ B株式 会社製）に溶解し 20mgZmLに調製した後、注射用蒸留水で 10倍希釈して、さらに 生理食塩液にて 2倍希釈して、静脈内投与液とした。評価する化合物を秤量し、 60 °Cに加熱したソルトール (商品名； BASF武田ビタミン株式会社製) Zプロピレングリコ ール =7Z3に溶解し 20mgZmLに調製した後、注射用蒸留水で 10倍希釈して、経 口投与液とした。静脈内投与は、 Crl: CD (SD)系ラット (雄性、日本チヤ一ルス'リバ 一株式会社)の尾静脈より、静脈内投与液 (lmgZkg)を単回急速投与した (n= 3) 。経口投与は、 Crl： CD (SD)系ラット (雄性、日本チヤ一ルス ·リバ一株式会社）に、 経口投与液（lOmgZkg)を、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した (n= 3)。投 与は絶食下で行ない、水は自由に摂取させた。投与後 15、 30分、 1、 2、 4、 6、 8お よび 24時間後に頸静脈よりへパリン加シリンジを用いて 0.35mL採血した。得られた 血液は氷冷し、 12000rpmで 5分間遠心後、血漿を分取した。血漿は 80°Cで保存し た。—80°Cで保存した血漿試料を溶解し、血漿試料 100 Lに内部標準溶液（100 L)およびァセトニトリル（2mL)を添カ卩して撹拌し、 2500rpmで 10分間遠心した。上清 を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣に 67%ジメチルスルホキシド水溶液 150 Lを 加えて再溶解し、その Lを LC/MS/MSにて分析した。

LC/MS/MSによる分析は、以下の条件で行った。

[LC条件]

測定装置： Waters 2795 (Waters社製）

分析カラム： Unison UK— C18, 3.0 ^ m particle size, 2.0mm X 30mm (インタタト 社製）

分析カラム温度：室温

流速： 200/z LZ分 移動層： 5mM IPC- PFAA- 7水溶液 Zァセトニトリル（9Zl→lZ9)

[MSZMS条件]

測定装置： Quatro micro API (Micromass社製）

イオン化方法: ES+

キヤビラリ一電圧： 3.30kV

ソース温度： 120°C

デソルベーシヨン温度： 350°C

マノレチプライアー： 650V

モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。

目的とする化合物のラット血漿中濃度推移は WinNonlin 4.0.1 (Pharsight社製）を用 いてノンコンパートメント解析法にて解析し、最高血中濃度 Cmaxを算出した。

その結果、プロドラッグ化された酸性基を含有する基、保護基によって保護された 酸性基を含有する化合物等の本発明化合物の最高血中濃度 Cmaxは、良好な値を 示した。なお、評価する化合物が投与後に代謝されるプロドラッグである場合には、 その化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物 の最高血中濃度 Cmaxを測定した。例えば、以下に示すような実施例 9 (1)のエステ ル体である実施例 36、実施例 38 (1)のエステル体である実施例 37 (1)、および実施 例 38 (3)のエステル体である実施例 37 (3)を投与した場合、その加水分解産物であ る、実施例 9 (1)、実施例 38 (1)、および実施例 38 (3)の最高血中濃度 Cmaxを測 疋した。

[表 4]

[製剤実施例]

製剤例 1 :

(2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5Ίデカ チル]ベンジル } (1H-イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）酢酸（200g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、 20 . Og)、ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤、 10. 0g)、微結晶セルロース（870g)を常 法により混合した後打錠して、一錠中に 20mgの活性成分を含有する錠剤 10000錠 を得た。

[0440] 製剤例 2 :

(2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }— 1H—イミダゾ ール— 1 ィル)酢酸（100g)、マンニトール（2kg)、蒸留水（50L)を常法により混合 した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱 滅菌して、 1アンプル中 10mgの活性成分を含有するアンプル 10000本を得た。 産業上の利用可能性

[0441] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有し、 CXCR4介在性疾患に対する予防お よび Zまたは治療剤として有用である。例えば、炎症，免疫性疾患 (例えば、関節リウ マチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応等)、アレルギー性疾患、感 染症 (例えば、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神，神経 性疾患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患 (例えば、癌、癌転移等)等 の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤等として有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 一般式 (I)

[化 1]

(式中、 M^A1および M^A2は、それぞれ独立して、保護基によって保護されていてもよい 酸性基を含有する基を表わし、 A¹および A²はそれぞれ独立して、塩基性基を含有 する基を表わし; B¹および B²はそれぞれ独立して、結合手、または主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサーを表わし； Eは、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし； Lは、結 合手、または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし; Jは、（1)塩基性基を含有す る基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)塩 基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または 縮合した環状基、（3)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置 換基を有して!/ヽてもよ!ヽスピロ結合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基に よって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基を表わ し; Gは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、酸素原子、置換基を有して いてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または （置換基を有してい てもよい炭素原子） （置換基を有していてもよい窒素原子） を表わし; piおよび p 2は、それぞれ独立して 0または 1を表わす。ただし、 piと p2の和は 1以上である。 ) で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ。

[2] M^A1および M^A2が、それぞれ独立して保護基によって保護された酸性基を含有す る基である請求項 1記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグ。

[3] 保護基によって保護されて!、てもよ!、酸性基を含有する基がプロドラッグ化された 酸性基を含有する基である請求項 1記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 [4] M^A1および M^A2力 それぞれ独立して、

[化 2]

(a) — (Y¹)_q-Z^A 、 または

(b)

(基中、 Y¹は、 1〜2個の置換基を有していてもよいメチレン基、 1〜2個の置換基を 有していてもよいエテュレン基、ェチ-レン基、 C (O)—、 一 Ο 、 一 S 、 一 S (O) 一、または— SO—を表わし; Y²および Y³は、それぞれ独立して、結合手、 1〜2個

2

の置換基を有して 、てもよ 、メチレン基、 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、エテュ レン基、ェチ-レン基、一 C (O)—、 一 O 、 一 S―、 一 S (O)—、または一 SO—を

2 表わし; Z^Aは、（1)保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、（2)保護基 によって保護されて 、てもよ 、スルホ基、または（3)保護基によって保護されて!ヽても よ 、ホスホノ基を表わし；環 Dは、置換基を有して!/、てもよ 、単環環状基を表わし； q は 1〜6の整数を表わし; _nおよび _mは、それぞれ独立して 0または 1〜4の整数を表 わす。ただし、 qが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y¹は同じでも異なっていても よぐ nが 2以上の整数を表わす場合、複数の Y²は同じでも異なっていてもよぐ mが 2以上を表わす場合、複数の Y³は同じでも異なっていてもよぐ nと mの和は 4以下と する。）

である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。

[5] Y¹が 1〜2個の置換基を有していてもよいメチレン基である請求項 4記載の化合物

、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[6] 環 Dが置換基を有して 、てもよ 、C3〜8の単環炭素環である請求項 4記載の化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[7] Z^Aが保護基によって保護されて 、てもよ 、カルボキシル基である請求項 4記載の化 合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ。

[8] A¹および A²がそれぞれ独立して、置換基を有して!/、てもよ 、含窒素複素環である 請求項 1記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、または それらのプロドラッグ。

[9] 含窒素複素環力 Sイミダゾール、ベンゾイミダゾール、またはピリジン環である請求項 8記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらの プロドラッグ。

[10] B¹および B²が、それぞれ独立して CO—、—SO—、または—CH—である請求

2 2

項 1記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ。

[11] Gがー CO 、 一 SO—、または CH—である請求項 1記載の化合物、その塩、

2 2

その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[12] Eが置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基、または置換基を有し ていてもよい二価の 9〜10員の縮合した環状基である請求項 1記載の化合物、その 塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[13] 3〜8員の単環環状基が、ベンゼンである請求項 12記載の化合物、その塩、その N ーォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[14] Lがー CH—、または CO である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—ォ

2

キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[15] [化 3]

(基中、 ¹および ²は置換基を有していてもよぐ L^Aは—（置換基を有していても よい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） （置換基を有していてもよい窒素原子） 、または置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わ し、

(a) L^Aが、―（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基）―（置 換基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 ¹は、（i) C3〜： L0の単環また は二環式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていても よい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、

(b) L^Aが、置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 ¹は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまた は酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環 式複素環を表わし、

2は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環 式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子お よび Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式 複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されてもよい、少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を含 有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環式複素環を表わす。 )

である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。

[化 4]

(ただし、 L^Aは NH の窒素原子に結合していてもよぐ NH の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）

である請求項 15記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。

一般式 (I)が、一般式 (1—1)

[化 6]

(式中、環 Α^1ΰおよび環 はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいイミダゾ ール、ベンゾイミダゾール、またはピリジン環を表わし; B^1Aおよび B^2Aはそれぞれ独立 して、 CO—、 -SO 一、または CH を表わし； G¹は、 CO—、 -SO 一、ま

2 2 2 たは—CH を表わし;環 E¹は、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環

2

状基、または置換基を有していてもよい二価の 9〜10員の縮合した環状基を表わし； L^Aは、請求項 15と同じ意味を表わし; J⁵は、塩基性基を含有する基によって置換され て 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基を表わし； Z^1Aは 、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基を表わし; R^1Yおよび R^2Yはそ れぞれ独立して、水素原子、または置換基を表わし; rlは、 1〜4の整数を表わす。 ) である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。

[18] Z^1Aが、置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基で保護されて 、てもよ 、カルボキシ ル基である請求項 17記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物、またはそれらのプロドラッグ。

[19] Z^1A中の置換基が（1)無存在、（2)炭化水素基で置換されたァミノカルボニル基、ま たは（3)置換基を有していてもよぐ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および Z または窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5または 6員複素環基である 請求項 18記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、または それらのプロドラッグ。

[20] 一般式 (I 1)力 一般式 (I 1 1)

[化 7]

(式中、 R^Eは、ハロゲン原子、—o 脂肪族炭化水素基、または脂肪族炭化水素基 を表わし、 tは 0または 1〜2の整数を表わし、 tが 2を表わす場合、 2つの R^Eは同じで も異なっていてもよぐ L^Bは— CO—、 -CH―

2 、— CO— CO—、 -CO-CH―

2 、

-CH—CO—、または CH -CH を表わし、 J⁶は

2 2 2

[化 8]

(基中、矢印は L^Bと結合し、 R¹は水素原子または置換基を表わす。 )

を表わし、その他の記号は請求項 17記載と同じ意味を表わす。 )

である請求項 17記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。

[21] R¹が C4〜7の単環炭素環または Cl〜8のアルキル基である請求項 20記載の化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[22] Z^1Aが Cl〜8のアルキル基によって保護されて!、てもよ!/、カルボキシル基である請 求項 20記載の化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ。

[23] (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル]ベンジル } ( 1H―イミダゾール― 2―ィルメチル）ァミノ]メチル }― 1H―イミダゾ 一ルー 1 ィル）酢酸、ェチル （2—{ [{4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） ァミノ]メチル } 1Η—イミダゾールー 1—ィル）ァセタート、ェチル 3— (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル） プロパノアート、 3— (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ一 2—ィル)メチル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチ ル} - 1H—イミダゾールー 1—ィル）プロピオン酸、 1— { [ (シクロへキシロキシ）カル ボニル]ォキシ }ェチル 3— (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ァミノ ]メチル } 1H—イミダゾールー 1 ィル）プロパノアート、ェチル 4—(2—{ [ (1Η— イミダゾールー 2 ィルメチル） {4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2—ィル)メチル]ベンジル }ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ブタノ アート、 4 （2— { [ (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） {4 [ (8—イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル)メチル]ベンジル }ァミノ]メチル } 1 H イミ ダゾールー 1 ィル）ブタン酸、ェチル 4 （2— { [ (4— { [8—（1 ェチルプロピル ) - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル]ベンジル）（1H—イミダゾール — 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1H—イミダゾールー 1—ィル）ブタノアート、また は4ー（2—{ [ (4 { [8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル]メチル]ベンジル） (1H-イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } - 1 H イミダゾールー 1 ィル)ブタン酸である請求項 1記載の化合物、その塩、その N ーォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

[24] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

[25] CXCR4拮抗剤である請求項 24記載の医薬組成物。

[26] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤である請 求項 24記載の医薬組成物。

[27] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、 癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、喘息、虚血性疾患、 全身性エリテマトーデス、または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤 が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である請求項 26記載の 医薬組成物。

[28] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である請求項 27記載の医薬組 成物。

[29] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻 害薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗 薬、 HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗原 に対する抗体、 HIVに対する短鎖干渉 RNA、 HIVに対するワクチン、および免疫賦 活剤から選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬。

[30] 癌疾患の予防および Zまたは治療剤である請求項 25記載の医薬組成物。

[31] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有 糸分裂阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活 薬、インターフェロン、 T細胞活性ィ匕を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択され る 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬。

[32] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする哺乳動物における CXCR4を拮抗する方法。

[33] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする、哺乳動物における CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。

[34] CXCR4拮抗剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、そ の塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用

[35] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための請求項 1記載 の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。