DE19837386A1 - CCR-3-Rezeptorantagonisten - Google Patents

CCR-3-Rezeptorantagonisten

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DE19837386A1
DE19837386A1 DE19837386A DE19837386A DE19837386A1 DE 19837386 A1 DE19837386 A1 DE 19837386A1 DE 19837386 A DE19837386 A DE 19837386A DE 19837386 A DE19837386 A DE 19837386A DE 19837386 A1 DE19837386 A1 DE 19837386A1
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alkyl
phenyl
amino
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compound according
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DE19837386A
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Leyi Gong
Denis John Kertesz
David Bernard Smith
Francisco Xavier Talamas
Robert Stephen Wilhelm
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die Erfindung betrifft bestimmte cyclische Aminderivate, die CCR-3-Rezeptor­ antagonisten sind, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Verwendung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Gewebeeosinophilie ist ein Merkmal einer Reihe pathologischer Zustände, wie Asthma, Rhinitis, Ekzem, entzündliche Darmerkrankungen und Parasiteninfektionen (siehe Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med. 323 : 1033-1039 (1990) und Kay, A.B. und Corrigan, C.J., Br. Med. Bull., 48 : 51-64 (1992)). Bei Asthma sind die Ansammlung und Aktivierung eosmophiler Granulocyten mit einer Schädigung des Bronchialepithels und einer Überansprechempfindlichkeit auf Konstriktorvermittler verbunden. Es ist be­ wiesen, daß Chemokine, wie RANTES, Eotaxin, MCP-2, MCP-3 und MCP-4, eosino­ phile Granulocyten aktivieren (siehe Baggiolini, M. und Dahinden, C.A., Immunol. Today, 15 : 127-133 (1994), Rot, A.M. et al., J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) und Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest., Band 97, Nr. 3, 604-612 (1996)). Jedoch ist Gegensatz zu RANTES und MCP-3, die auch die Wanderung anderer Leukocyten­ zelltypen bewirken, Eotaxin selektiv chemotaktisch fuhr eosinophile Granulocyten (siehe Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197 : 1167 (1993) und Jose, P.J. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun., 207, 788 (1994)). Eine spezifische Ansammlung eosinophiler Granulocyten wurde an der Stelle der Verabreichung von Eotaxin entweder durch intradermale oder intraperitoneale Injektion oder Aerosolinhala­ tion beobachtet (siehe Griffith-Johnson, D.A., Biochem. Biophy. Res. Commun., 197: 1167 (1993); Jose, P.J. et al., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M.E. al., J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) und Ponath, P.D., J. Clin. Invest., Band 97, Nr. 3, 604-612 (1996)).
Der CCR-3-Rezeptor wurde als Hauptchemokinrezeptor identifiziert, den eosino­ phile Granulocyten für ihre Antwort auf Eotaxin, RANTES und MCP-3 verwenden. Er wird hauptsächlich auf der Oberfläche eosinophiler Granulocyten exprimiert und ist in hohem Maß selektiv für Eotaxin. Bei Transfektion in eine murine Prä-β- lymphomzellinie band der CCR-3-Rezeptor Eotaxin, RANTES und MCP-3 und verlieh diesen Zellen die Fähigkeit zu chemotaktischen Antworten auf diese Chemokine (siehe Ponath, P.D. et al., J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)).
Vor kurzem haben Untersuchungen gezeigt, daß die Vorbehandlung eosinophiler Granulocyten mit einem anti-CCR-3-mAb vollständig die der eosinophilen Granu­ locytenchemotaxie zu Eotaxin, RANTES und MCP-3 hemmt (siehe Heath H. et al., J. Clin. Invest., Band 99, Nr. 2, 178-184 (1997)), was zeigt, daß CCR-3-Antagonisten zur Behandlung von durch eosinophile Granulocyten vermittelten entzündlichen Erkran­ kungen geeignet sind.
Glucocorticoide, wie Dexamethason, Methprednisolon und Hydrocortison, wur­ den zur Behandlung vieler mit eosinophilen Granulocyten in Verbindung stehenden Er­ krankungen, einschließlich Bronchialasthma, verwendet (R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). Es wird angenommen, daß die Glucocorticoide das durch IL-5, IL-3 vermittelte Überleben eosinophiler Granulocyten bei diesen Erkran­ kungen hemmen. Jedoch kann eine längere Verwendung von Glucocorticoiden zu Ne­ benwirkungen, wie Glaucom, Osteoporose und Wachstumsverzögerung bei den Patien­ ten führen (siehe Hanania N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Band 96, 571-579 (1995) und Saha M.T. et al., Acta Paediatrica, Band 86, Nr. 2, 138-142 (1997)). Es ist daher erwünscht, ein alternatives Verfahren zur Behandlung von mit eosinophilen Granulocyten in Verbindung stehenden Erkrankungen ohne Auftreten dieser uner­ wünschten Nebenwirkungen zu haben.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung von durch eo­ sinophile Granulocyten hervorgerufenen Erkrankungen, wie Asthma, bereit.
In einem ersten Gesichtspunkt stellt die Erfindung Verbindungen bereit, ausge­ wählt aus Verbindungen der Formel (I):
in der:
T und U beide ein Stickstoffatom sind; oder einer der Reste T und U ein Stick­ stoffatom ist und der andere ein Kohlenstoffatom ist;
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 0 ist, entweder
T oder U ein Kohlenstoffatom ist;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
Ar und Ar1 unabhängig voneinander ein Aryl- oder Heteroarylrest sind;
F ein Alkylen-, Alkenylenrest oder eine Bindung ist, mit der Maßgabe, daß, wenn T und U Stickstoffatome sind und F ein Alkylenrest ist, dann R4 kein Aryl­ rest ist;
jeder Rest R unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, oder R zusam­ men mit entweder R3 oder R4 und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus bildet;
R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • (i) einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Cycloal­ kyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-, He­ terocyclylalkyl-, Heteroalkylrest, einer Cyanogruppe oder einem Rest -(Alkylen)-C(O)-Z, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halo­ genalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Amino-, mono- oder disubsti­ tuierter Amino-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind; oder
  • (ii) R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebun­ den sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden;
E die Bedeutung -C(O)N(R5
)-, -SO2
N(R5
)-, -N(R6
)C(O)N(R5
)-, -N(R6
)SO2
N(R5
)-, -N(R6
)C(S)N(R5
)-, -N(R6
)C(O)-, -N(R6
)C(O)O-, -OC(O)N(R6
)- oder -N(R6
)SO2
­ hat, wobei
R5
:
  • (i) ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroalkyl-, Heteroaral­ kyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroalkylrest oder ein Rest -(Alkylen)-C(O)-Z ist, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Amino-, mono- oder disubstituierter Aminorest, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist; oder
  • (ii) R5 zusammen mit einem der Reste R3 oder R4 und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminorest bilden; und
R6
ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloal­ kylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyc­ lylalkyl-, Heteroalkylrest oder ein Rest -(Alkylen)-C(O)-Z ist, wobei Z ein Al­ kyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Amino-, mono- oder disubstituierter Aminorest, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn T ein Stickstoffatom ist und E die Bedeutung -C(O)N(R5
)-, -SO2
N(R5
)-, -N(R6
)C(O)N(R5
)-, -N(R6
)SO2
N(R5
)- oder -N(R6
)C(S)N(R5
)- hat, dann m < 0 ist;
Q die Bedeutung -R7
-W-R8
hat, wobei:
R7
eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R8
eine Bindung oder eine Alkylenkette mit 0-4 Kohlenstoffatomen ist;
W eine Bindung oder ein Rest, ausgewählt aus -C(O)-, -NR9
-, -O-, -S(O)0-2
-, -C(O)N(R9
)-, -N(R9
)C(O)-, N(R9
)SO2
-, -SO2
N(R9
)-, -N(R9
)C(O)N(R9
)-, -N(R9
)SO2
N(R9
)- oder -N(R9
)C(S)N(R9
)- ist, wobei:
R9
ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl­ alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloal­ kyl-, Heteroalkylrest oder ein Rest -(Alkylen)-C(O)-Z ist, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Ami­ no-, mono- oder disubstituierter Aminorest, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aral­ kyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist, dann W nicht -C(O)N(R9
)- ist, und Prodrugs, einzelne Isomere, Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
In einem zweiten Gesichtspunkt stellt die Erfindung Arzneimittel bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeu­ tisch verträglichen Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthalten.
In einem dritten Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger bereit, die durch Verabreichung eines CCR-3- Rezeptorantagonisten behandelbar ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträgli­ chen Salzes. Die Krankheitszustände schließen Atemwegserkrankungen, wie Asthma, ein.
Wenn nicht anders angegeben, weisen die in der Beschreibung und den Patentan­ sprüchen verwendeten folgenden Begriffe die nachstehend angegebene Bedeutung auf:
"Alkylrest" bedeutet einen linearen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Pro­ pyl-, 2-Propyl- und Pentylgruppen.
"Alkenylrest" bedeutet einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasser­ stoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung ent­ hält, z. B. Ethenyl- und Propenylgruppen.
"Alkylenrest" bedeutet einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasser­ stoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z. B. Methy­ len-, Ethylen-, Propylen-, 2-Methylpropylen- und Pentylengruppen.
"Alkenylenrest" bedeutet einen linearen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten zweiwertigen Kohlenwasser­ stoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung ent­ hält, z. B. Ethenylen- und 2,4-Pentadienylengruppen.
"Acylrest" bedeutet einen Rest -C(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl- oder Heteroarylrest ist, z. B. Acetyl-, Benzoyl- und Thenoylgruppen.
"Acyloxyrest" bedeutet einen Rest -OC(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom, Al­ kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, z. B. Acetoxy- und Benzoyloxygruppen.
"Acylaminorest" bedeutet einen Rest -NRC(O)R', wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R' ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hete­ roalkyl-, Halogenalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, z. B. Acetylamino-, Trifluoracetylamino-, Benzoylamino- und Methylacetylaminogruppen.
"Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Fluor- und Chloratom.
"Halogenalkylrest" bedeutet einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren glei­ chen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, z. B. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3 und -CH2CCl3.
"Cycloalkylrest" bedeutet einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwas­ serstoffrest mit drei bis sechs Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl- und Cyclo­ hexylgruppen.
"Carbocyclus" bedeutet einen gesättigten cyclischen Rest mit 3 bis 6 Ringato­ men, in dem alle Ringatome Kohlenstoffatome sind, z. B. Cyclopentyl- und Cyclohexyl­ gruppen.
"Monosubstituierter Aminorest" bedeutet einen Rest -NHR, in dem R ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, z. B. Methylamino-, (1-Methylethyl)amino- und Phenyl­ aminogruppen.
"Disubstituierter Aminorest" bedeutet einen Rest -NRR', in dem R und R' un­ abhängig ein Alkyl-, Alkenyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylal­ kylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe sind. Veranschaulichende Beispiele schließen Dimethylamino-, Methylethylamino-, Di(1-methylethyl)amino- und Methylbenzylaminogruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Arylrest" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aroma­ tischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen, der gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit einem, zwei oder drei Sub­ stituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloal­ kylalkylresten, Halogenatomen, Cyano-, Nitrogruppen, Acyloxyresten, gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Amino-, monosubstituierten Amino-, disubstituierten Amino-, Acylaminoresten, Hydroxylamino-, Amidino-, Guani­ dino-, Cyanoguanidinyl-, Hydrazino-, Hydrazidogruppen, -OR [wobei R ein Wasserstoff­ atom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine gegebe­ nenfalls substituierte Phenylgruppe, ein Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist], -S(O)nR [wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenal­ kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phe­ nylgruppe, ein Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Amino-, mono- oder disubstituierter Amino­ rest ist], -NRSO2R' (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest und R' ein Alkyl, Amino, mono- oder disubstituierter Aminorest ist), -C(O)R (wobei R ein Wasserstoffa­ tom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkylrest oder eine gegebe­ nenfalls substituierte Phenylgruppe ist), -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl­ rest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, ein Heteroaryl- oder Heteroaralkyl­ rest ist), -(Alkylen)COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, ein Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist), Methylendioxy-, 1,2-Ethylendioxygruppen, -CONR'R'' oder (Alkylen)CON'R'' (wobei R' und R'' un­ abhängig aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkylal­ kylrest, einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe, einem Heteroaryl- oder He­ teroaralkylrest ausgewählt sind), substituiert ist. Insbesondere schließt der Begriff Aryl­ rest Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthylgruppen und Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
"Gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe" bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Al­ kyl-, Halogenalkylresten, Halogenatomen, Nitro-, Cyanogruppen, -OR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist), -NRR' (wobei R und R' unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind), -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist) oder -CONR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig aus Wasserstoffa­ tomen oder Alkylresten ausgewählt sind), substituiert ist.
"Heteroarylrest" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O oder S enthält, wobei die restlichen Ringatome C sind. Der aro­ matische Rest ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten, Halogenatomen, Cyano-, Nitrogrup­ pen, Acyloxyresten, gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen, Amino-, monosub­ stituierten Amino-, disubstituierten Amino-, Acylaminoresten, Hydroxylamino-, Amidi­ no-, Guanidino-, Cyanoguanidinyl-, Hydrazino-, Hydrazidogruppen, -OR [wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist], S(O)nR [wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cy­ cloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, Amino-, mono- oder disubstituierter Aminorest ist], -C(O)R (wobei R ein Wasserstoffatom, Al­ kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist), -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom, Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist), -(Alkylen)COOR (wobei R ein Was­ serstoffatom, Alkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist), Me­ thylendioxy-, 1,2-Ethylendioxygruppen, -CONR'R'' oder -(Alkylen)CONR'R'' (wobei und R'' unabhängig aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkylalkylrest oder einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe ausgewählt sind) substituiert. Insbesondere schließt der Begriff Heteroarylrest Pyridyl-, Pyrrolyl-, Thiophen-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl-, Indolyl-, Carbazolyl-, Azaindolyl-, Benzofuranyl-, Benzotriazolyl-, Benzisoxazolyl-, Purinyl-, Chinolinyl-, Benzopyranylgruppen und Derivate davon ein, ist aber nicht darauf be­ schränkt.
"Heterocycloaminorest" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten einwerti­ gen cyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen, in dem mindestens ein Ringatom N ist und der gegebenenfalls ein zweites Ringheteroatom enthält, ausgewählt aus N, O oder S(O)n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei die restlichen Ringatome C sind. Der Heterocycloaminoring kann an einen Heteroarylring kondensiert sein oder kann gegebe­ nenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylal­ kyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkylresten, Halogenatomen, Cyano-, Acyl­ gruppen, Amino-, monosubstituierten Amino-, disubstituierten Aminoresten, -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist), -XR (wobei X O oder S(O)n ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cy­ cloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist) oder -CONR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten ausgewählt sind), substituiert sein. Veranschaulichende Beispiele schließen Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Benzoylpiperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-(4-Benzyloxyphenyl)pi­ perazino, Indolinogruppen und dgl. ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Heterocyclus" oder "Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättig­ ten cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, in dem ein oder zwei Ringatome Heteroa­ tome, ausgewählt aus N, O oder S(O)n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) sind. Der Heterocyclenring kann gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkylresten, Halogenatomen, Cyanogruppen, Acyl-, Acylamino-, Amino-, monosubstituierten Amino-, disubstituierten Aminoresten, -COOR (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist), -XR (wobei X die Bedeutung O oder S(O)n hat, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halo­ genalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist) oder -CONR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten), substituiert sein. Veranschaulichende Beispiele schließen Tetrahydropy­ ranyl-, Piperidino- und 1-(4-Chlorphenyl)piperidinogruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Heteroalkylrest" bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wie vorstehend definiert, der einen Substituenten trägt, der ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O, S(O)n, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, enthält. Veranschaulichende Substituenten schließen -NRaRb, -ORa oder -S(O)nRc ein, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Ra ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl­ rest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder -COR ist (wobei R ein Alkyl­ rest ist), Rb ein Wasserstoffatom, Alkylrest, -SO2R (wobei R ein Alkyl- oder Hy­ droxyalkylrest ist), -SO2NRR' (wobei R und R' unabhängig voneinander ein Wasser­ stoffatom oder Alkylrest sind), -CONR'R'' ist (wobei R' und R'' unabhängig aus einem Wasserstoffatom oder Alkylrest ausgewählt sind) und Rc ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, ein Amino-, monosubstituierter Amino- oder disubstituierter Aminorest ist. Veranschauli­ chende Beispiele schließen 2-Methoxyethyl-, Benzyloxymethyl- und Thiophen-2- ylthiomethylgruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Hydroxyalkylrest" bedeutet einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwas­ serstoffrest mit drei oder sechs Kohlenstoffatomen, der mit einer oder zwei Hydroxyl­ gruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Hydroxylgruppen vorhanden sind, sie nicht beide am gleichen Kohlenstoffatom sind. Veranschaulichende Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-(Hydroxymethyl)- 2-methylpropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxy­ propyl-, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxybutyl-, 3,4-Dihydroxybu­ tyl- und 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropylgruppen, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethylgruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Cycloalkylalkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Cycloalkylrest, wie vorstehend definiert, ist, z. B. Cyclopropylmethyl-, Cyclohe­ xylpropyl- und 3-Cyclohexyl-2-methylpropylgruppen.
"Aralkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Arylrest, wie vorstehend definiert ist, z. B. Benzyl-, Phenylethyl- und 3-(3-Chlorphe­ nyl)-2-methylpentylgruppen.
"Heteroaralkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb Heteroarylrest, wie vorstehend definiert ist, z. B. Pyridin-3-ylmethyl- und 3-(Benzo­ furan-2-yl)propylgruppen.
"Heterocyclylalkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Heterocyclylrest, wie vorstehend definiert, ist, z. B. Tetrahydropyran-2-ylmethyl- und 4-Methylpiperazin-1-ylethylgruppen.
"Alkoxy-", "Halogenalkyloxy-", "Aryloxy-", "Heteroaryloxy-", "Aralkyloxy-" oder "Heteroaralkyloxyrest" bedeutet einen Rest -OR, in dem R ein Alkyl-, Halogenal­ kyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- bzw. Heteroaralkylrest, wie vorstehend definiert, ist, z. B. Methoxy-, Phenoxy-, Pyridin-2-yloxy- und Benzyloxygruppen.
"Gegebenenfalls" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis oder die Umstände nicht auftreten müssen aber auftreten können, und daß die Beschreibung Fälle einschließt, bei denen das Ereignis oder die Umstände auftreten, und Fälle, bei denen das nicht der Fall ist. Zum Beispiel bedeutet "Heterocyclorest, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest mono- oder disubstituiert ist", daß der Alkylrest nicht vorhanden sein muß, oder vorhanden sein kann und die Beschreibung schließt Situationen, bei denen der Heterocyclorest mit einem Alkylrest mono- oder disubstituiert ist, und Situationen ein, bei denen der Heterocyclorest nicht mit dem Alkylrest substituiert ist.
"Aminoschutzgruppe" bezieht sich auf jene organischen Reste, die zum Schützen von Stickstoffatomen gegen unerwünschte Reaktionen während Syntheseverfahren ge­ dacht sind, z. B. Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- (CBZ), tert-Butoxycarbonyl- (BOC) und Trifluoracetylgruppen.
Verbindungen, die die gleiche Molekularformel aufweisen, aber sich in der Art oder Folge der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unter­ scheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die nicht Spiegelbilder voneinander sind, werden "Diastereomere" genannt, und jene, die nicht übereinanderlegbare Spiegelbilder voneinander sind "Enantiomere" genannt. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum aufweist, zum Beispiel an vier verschiedene Reste gebunden ist, ist ein Paar von Enantiomeren möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines asymmetrischen Zentrums charakterisiert werden und wird durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn und Prelog oder durch die Weise, in der das Molekül die Ebene von polarisiertem Licht dreht, beschrieben und als rechtsdre­ hend oder linksdrehend (d. h. als (+)- bzw. (-)-Isomer) bezeichnet. Eine chirale Verbin­ dung kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als Gemisch davon existieren. Ein gleiche Teile der Enantiomeren einschließendes Gemisch wird "racemisches Gemisch" genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen; solche Verbindungen können daher als einzelne (R)- oder (S)- Stereoisomere oder als Gemische davon hergestellt werden. Zum Beispiel wenn die Sub­ stituenten R3 und R4 in einer Verbindung der Formel (I) unterschiedlich sind, dann ist das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein asymmetrisches Zentrum und die Verbindung der Formel (I) kann als (R)- oder (S)-Stereoisomer existieren. Wenn nicht anders angegeben, soll die Beschreibung oder Namensgebung einer bestimmten Verbin­ dung in der Beschreibung und den Patentansprüchen sowohl die einzelnen Enantiomere als auch Gemische, racemisch oder anders, davon einschließen. Die Verfahren zur Be­ stimmung der Stereochemie und Trennung der Stereoisomere sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt (siehe Erörterung in Kapitel 4 von "Advanced Organic Chemistry", 4. Ausg. J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der zur der Herstellung eines Arzneimittels geeignet ist, der allgemein sicher, nicht giftig und weder biologisch noch anders nicht erwünscht ist, und schließt einen Exzipienten ein, der für tierarzneiliche Verwendung sowie humanpharmazeutische Verwendung ver­ träglich ist. "Ein pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und Patentansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehrere Exzipienten ein.
"Ein pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung aufweist. Solche Salze schließen ein:
  • (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäu­ re, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; oder gebil­ det mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopen­ tanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernstein­ säure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfon­ säure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methy­ lenbis-(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxy­ naphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure und Muconsäure; oder
  • (2) Salze, gebildet, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt ist; oder Koordinationsverbindungen mit einer organi­ schen Base, wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin und N-Methylglucamin.
"Abgangsgruppe" weist die üblicherweise mit ihr in der organischen Synthese­ chemie verbundene Bedeutung auf, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das oder die durch Nucloephil ersetzt werden kann, und schließt Halogenatome, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxyreste, Ester- oder Aminogruppen, wie z. B. Chlor-, Brom-, Jodatome, Mesyloxy-, Tosyloxy-, Trifluorsulfonyloxy-, Methoxy- und N,O- Dimethylhydroxylaminogruppen.
"Prodrugs" bedeutet irgendeine Verbindung, die einen wirksamen Stammwirk­ stoff gemäß Formel (I) in vivo freisetzt, wenn das Prodrug einem Säuger verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden durch Modifizieren der vor­ handenen funktionellen Gruppen der Verbindung der Formel (I) derart, daß die Modifi­ kationen in vivo gespalten werden können, um die Stammverbindung freizusetzen, her­ gestellt. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel (I) ein, in denen eine Hydroxyl-, Sulfhydryl- oder Aminogruppe der Verbindung (I) an eine Gruppe gebunden ist, die in vivo abgespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe wieder zu erzeugen. Beispiele der Prodrugs schließen Ester (z. B. Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonylgruppen) von funktio­ nellen Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel (I) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Behandeln" oder "Behandlung" einer Erkrankung schließt ein:
  • (1) Vorbeugen einer Erkrankung, d. h. Bewirken, daß die klinischen Sym­ ptome der Erkrankung sich nicht in einem Säuger entwickeln, der der Erkrankung aus­ gesetzt werden kann oder für sie anfällig ist, aber noch nicht Symptome der Erkrankung empfindet oder zeigt,
  • (2) Hemmen der Erkrankung, d. h. Aufhalten oder Vermindern der Entwick­ lung der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome, oder
  • (3) Mildern der Erkrankung, d. h. ein Zurückbilden der Erkrankung oder ih­ rer klinischen Symptome zu bewirken.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung ausreichend ist, eine solche Behandlung der Erkrankung zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" variiert abhängig von der Verbindung, der Erkrankung und der Schwere und dem Alter, Gewicht etc. des zu behandelnden Säugers.
Die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur basiert allgemein auf IUPAC- Empfehlungen, z. B.
eine Verbindung der Formel (I), in der T und U Stickstoffatome sind, n und m den Wert 1 haben, R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind, R4 eine 1-Methylethylgruppe ist, E die Bedeutung -C(O)NH- hat, F eine Bindung ist, Q die Be­ deutung -CH2- hat, Ar eine Phenylgruppe ist, Ar1 eine 3,4-Chlorphenylgruppe ist und die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das R3 und R4 gebunden sind, RS ist, wird N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}benzamid genannt.
Eine Verbindung der Formel (I), in der T und U Stickstoffatome sind, n und m den Wert 1 haben, R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind, R4 eine 1,1- Dimethylethylgruppe ist, E die Bedeutung -NHC(O)NH- hat, F eine Bindung ist, Q die Bedeutung -CH2- hat, Ar eine Phenylgruppe ist, Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist und die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das R3 und R4 gebunden sind, RS ist, wird 1-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3- phenylharnstoff genannt.
Eine Verbindung der Formel (I), in der T und U Stickstoffatome sind, n und m den Wert 1 haben, R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind, E die Bedeutung -C(O)NR5­ hat, R4 und R5 zusammen einen 3-Pyrrolinoring bilden, F eine Bindung ist, Q die Be­ deutung -CH2- hat, Ar eine 4-Methylphenylgruppe ist, Ar1 eine 3,4- Dichlorphenylgruppe ist und die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das R3 und R4 gebunden sind, RS ist, wird {2(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-1-(4- methylbenzoyl)}-3-pyrrolin genannt.
Eine Verbindung der Formel (I), in der T ein Stickstoffatom ist, U ein Kohlen­ stoffatom ist, n und m den Wert 1 haben, R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind, R4 eine 1-Methylethylgruppe ist, E die Bedeutung -C(O)NH- hat, F eine Bindung ist, Q die Bedeutung -CH2- hat, Ar eine 4-Methylphenylgruppe ist, Ar1 eine 3,4- Dichlorphenylgruppe ist, und die Stereochemie am Kohlenstoffatom, an das R3 und R4 gebunden ist, S ist, wird N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2- methylpropyl}-4-methylbenzamid genannt.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, in denen:
n 1 ist;
m 0 oder 1 ist;
F eine Bindung ist;
Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ei­ ne Methylengruppe, ist; und
E -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- ist.
Innerhalb der vorstehenden bevorzugten Gruppe ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen die, in der:
R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; und
E -C(O)-N(R5)-, vorzugsweise -C(O)NH-, ist.
Eine weitere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist, in der:
R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; und
E -N(R6)C(O)N(R5)-, vorzugsweise -NHC(O)NH-, ist.
Innerhalb dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen von Verbindun­ gen ist eine insbesondere bevorzugte Gruppe von Verbindungen die, in der T und U ein Stickstoffatom sind.
Eine andere insbesondere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der T Stickstoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist.
Noch eine andere insbesondere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist.
Innerhalb der vorstehenden bevorzugten, stärker bevorzugten und insbesondere bevorzugten Gruppen, in denen T und U beide ein Stickstoffatom sind oder T ein Stick­ stoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist, sind die am stärksten bevorzugten Verbin­ dungen jene, in denen:
R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest, vorzugsweise eine 1-Methylethyl-, 1,1- Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe, stärker bevorzugt eine 1-Methylethyl- oder 1,1-Dimethylethylgruppe, ist;
Ar ein Heteroaryl- oder Arylring, vorzugsweise ein Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-ylring oder ein Phenylring, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Ami­ norest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring, der ge­ gebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl-, Methoxygrup­ pen, Fluor-, Chloratomen, Dimethylamino-, Acetyl-, Hydroxyl-, Amino-, Methylendi­ oxygruppen, -SO2Me, 2-Acetylaminoethyl-, 2-[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl-, 2-Aminoethyl-, Aminomethyl-, Hydroxymethyl-, Aminocarbonylgruppen, -COOH, sub­ stituiert ist, am stärksten bevorzugt eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methy­ lendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)- Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminome­ thyl)phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Amino­ phenylgruppe, ist; und
Ar1 ein Heteroaryl- oder Arylring, vorzugsweise eine 1-Acetylindol-3-yl-, 3-Methylbenzothiophen-2-yl- oder 5-Nitrothiophen-3-ylgruppe oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, He­ teroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Methyl-, Methoxygruppen, Chlor-, Fluoratomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, substituiert ist, am stärksten vorzugt eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphe­ nyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Di­ chlorphenylgruppe, ist.
Innerhalb der vorstehenden bevorzugten, stärker bevorzugten und insbesondere bevorzugten Gruppen, in denen T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist, sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen jene, in denen:
R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest, vorzugsweise eine Methyl-, 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe, ist.
Ar ein Heteroaryl- oder Arylring, vorzugsweise ein Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-ylring oder ein Phenylring, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Ami­ norest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring, der ge­ gebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl-, Methoxygrup­ pen, Fluor-, Chloratomen, Dimethylamino-, Acetyl-, Hydroxyl-, Amino-, Methylendi­ oxygruppen, -SO2Me, 2-Acetylaminoethyl-, 2-[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl-, 2-Aminoethyl-, Aminomethyl-, Hydroxymethyl-, Aminocarbonylgruppen oder -COOH, substituiert ist, am stärksten bevorzugt eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphe­ nyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4- Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2- [(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Amino­ methyl)phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphe­ nyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe, ist; und
Ar1 ein Heteroaryl- oder Arylring, vorzugsweise eine 1-Acetylindol-3-yl-, 3-Methylbenzothiophen-2-yl-, 5-Nitrothiophen-3-ylgruppe oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, He­ teroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist, stärker bevorzugt ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Methyl-, Methoxygruppen, Chlor-, Fluoratomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, substituiert ist, am stärksten bevorzugt eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4- Dichlorphenylgruppe ist.
Innerhalb der vorstehenden bevorzugten Gruppen sind besonders bevorzugte Verbindungen jene der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Al­ kylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und E -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- ist, insbesondere, in der R, R1, R2 und R3 ein Was­ serstoffatom sind; und E -C(O)N(R5)- ist; insbesondere in der T und U beide Stickstoff­ atome sind; insbesondere in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und R5 ein Was­ serstoffatom ist; insbesondere in der Ar und Ar1 Arylreste sind; insbesondere in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydro­ xyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in der Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, He­ teroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phe­ nylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist; insbesondere in der Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonyl­ phenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]­ ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)­ phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Di­ methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,3-Di­ chlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenyl­ gruppe ist; insbesondere in der R4 eine 1-Methylethylgruppe ist, Ar eine 4-Methyl­ phenylgruppe ist; Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und Q eine Methylengruppe ist; genauer N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-me­ thylbenzamid-Dihydrochloridsalz; oder in der R4 eine 1,1-Dimethylethylgruppe ist; Ar eine 4-Methylphenylgruppe ist; Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und Q eine Me­ thylengruppe ist; genauer N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-di­ methylpropyl}-4-methylbenzamid-Dihydrochloridsalz.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; E -C(O)N(R5)- ist, T und U beide ein Stickstoffatom sind; R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom ist, sind solche bevor­ zugt, in denen Ar ein Arylring ist und Ar1 ein Heteroarylring ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenato­ men, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 eine 1-Acetylindol-3-yl-, 3-Methylbenzothiophen-2-yl- oder 5-Nitrothiophen-3-ylgruppe ist.
Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; und E -C(O)N(R5)- ist; T und U beide Stickstoff­ atome sind; R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom ist, sind jene, in denen Ar ein Heteroarylring ist und Ar1 ein Arylring ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar eine Pyridin-2- yl-, Pyridin-3-yl, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-ylgruppe ist; und Ar1 ein Phe­ nylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl- Alkoxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist; insbesondere in denen Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,3- Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlor­ phenylgruppe ist.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; und E -C(O)N(R5)- ist; sind solche bevorzugt, in denen T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist; insbesondere in denen R4 ein Al­ kyl- oder Heteroalkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom ist; insbesondere in denen Ar und Ar1 Arylreste sind; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1- Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar ein Phenylring ist, der gegebenen­ falls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Al­ koxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, He­ teroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist; insbesondere in denen Ar eine Phe­ nyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonyl­ phenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]­ ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)­ phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Di­ methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,3-Di­ chlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenyl­ gruppe ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethylgruppe ist; Ar eine 4-Methyl­ phenylgruppe ist; Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist und Q eine Methylengruppe ist; und wird als N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz bezeichnet; oder in denen R4 eine 1-Methylethyl­ gruppe ist; Ar eine 4-(2-Aminoethyl)phenylgruppe ist; Ar1 eine 3,4- Dichlorphenylgruppe ist; und Q eine Methylengruppe ist; und wird als N-{1(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-(2-aminoethyl)benzamid- Dihydrochloridsalz bezeichnet.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; und E -C(O)N(R5)- ist; T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist; R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom ist, sind solche bevorzugt, in denen Ar ein Heteroarylring ist; und Ar1 ein Arylrest ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in de­ nen Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-yl­ gruppe ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Tri­ fluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist, insbesondere in denen Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlor­ phenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-1- fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Me­ thylethylgruppe ist; Ar eine 5-Methylthiophen-2-ylgruppe ist; Ar1 eine 3,4-Dichlorphe­ nylgruppe ist; und Q eine Methylengruppe ist; und wird als N-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorben­ zyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid-Hydro­ chloridsalz bezeichnet.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind; und E -C(O)N(R5)- ist, sind solche bevorzugt, in denen T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist; insbesondere in denen R4 ein Al­ kyl- oder Heteroalkylrest ist; und R5 ein Wasserstoffatom ist; insbesondere in denen Ar ein Aryl- oder Heteroarylring ist; und Ar1 ein Arylring ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar ein Pyridin-2- yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-ylring oder ein Phenylring, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, He­ teroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist, ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und E -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- ist, sind solche bevor­ zugt, in denen R, R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist und E -N(R6)C(O)N(R5)- ist; insbesondere in denen T und U beide Stickstoffatome sind; insbesondere in denen R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist; und R5 und R6 Wasserstoffatome sind; insbesondere in denen Ar und Ar1 Arylreste sind; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1- Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist, insbesondere in denen Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Ami­ norest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenen­ falls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Al­ koxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubsti­ tuierten Aminoresten, substituiert ist; insbesondere in denen Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphe­ nyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2- Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2- Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocar­ bonylphenyl-, 3-Carboxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4- Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; insbe­ sondere in denen R4 eine 1-Methylethylgruppe ist; Ar eine 3-Methoxyphenylgruppe ist; Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und Q eine Methylengruppe ist; genauer 1-{1(R)- [4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-methoxyphenyl)harn­ stoff.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und E -N(R6)C(O)N(R5)- ist, sind solche bevorzugt, in denen T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist; insbesondere in denen R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist; und R5 und R6 ein Wasserstoffatom sind; insbesondere in denen Ar und Ar1 Arylreste sind; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1- Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Ami­ norest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenen­ falls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Al­ koxyresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubsti­ tuierten Aminoresten, substituiert ist; insbesondere in denen Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxy­ phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2- Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3-methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2- Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Amino­ carbonylphenyl-, 3-Carboxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; insbe­ sondere in denen R4 eine 1-Methylethylgruppe ist; Ar eine 3-Methoxyphenylgruppe ist; Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und Q eine Methylengruppe ist; genauer 1-{1(R)- [4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-methoxyphenyl)harn­ stoff.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der n und m 1 sind; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und E -N(R6)C(O)N(R5)- ist, sind solche bevorzugt, m denen T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist; insbesondere in denen R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist; und R5 und R6 Wasserstoffatome sind; insbesondere in denen Ar und Ar1 Arylreste sind; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Di­ methylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino-, mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disub­ stituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' Wasserstoffatome oder Alkyre­ ste sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy­ resten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist.
Schließlich sind bevorzugte Verbindungen der Formel I solche, in denen T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist; n 1 ist; m 0 ist; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette ist; und E -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- ist; insbesondere in denen R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und E -C(O)N(R5)- ist; insbesondere in denen R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist; und R5 Wasserstoffatom ist; insbesondere in denen Ar ein Aryl- oder Heteroarylring ist; und Ar1 ein Arylring ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Me­ thylthiophen-2-ylgruppe oder ein Pbenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituier­ ten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyre­ sten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist.
Ebenfalls sind unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I, in der T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist; n 1 ist; m 0 ist; F eine Bindung ist; Q eine Alkylenkette ist; und E -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- ist, solche bevorzugt, in denen R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und E -N(R6)C(O)N(R5)- ist; insbesondere in denen R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist; und R5 und R6 Wasserstoffatome sind; insbesondere in denen Ar ein Aryl- oder He­ teroarylring ist; und Ar1 ein Arylring ist; insbesondere in denen R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hy­ droxyethylgruppe ist; insbesondere in denen Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chino­ lin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-ylgruppe oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino-, mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disub­ stituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkyl­ rest sind) oder -COOH, substituiert ist; und Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy­ resten, Halogenatomen, Trifluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substituiert ist.
Beispiele der gegenwärtig besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbin­ dungen sind:
N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz
N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3- methoxyphenyl)harnstoff
N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3,4- methylendioxybenzamid
N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methylsulfonylbenzamid-Dihydrochloridsalz
N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- acetylbenzamid-Dihydrochloridsalz
N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- dimethylaminobenzamid-Dihydrochloridsalz
N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-5- methylthiophen-2-carbonsäureamid-Dihydrochloridsalz
N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methoxybenzamid
N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3- cyanobenzamid
N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3,4-di­ fluorbenzamid
N-{1(RS)-[3-Methyl-4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}- 4-methylbenzamid-Dihydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-1-[4-(2- acetylaminoethyl)]benzamid-Dihydrochloridsalz
4-[2-(2(R)-Amino-3-methylbutyrylamino)ethyl]-N-{1-[4-(3,4-dichlorbenzyl)- piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}benzamid-Dihydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-[4- (2-aminoethyl)]benzamid-Dihydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-(4- aminomethyl)benzamid-Dihydrochloridsalz
1-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3- aminocarbonylphenyl)harnstoff
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1- chinolin-3-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz
1-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3-(3- carboxyphenyl)harnstoff
1-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3-(3- aminocarbonylphenyl)harnstoff
1-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3,5- dimethoxyphenyl)harnstoff-Hydrochloridsalz
1-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3,4- dimethoxyphenyl)harnstoff
N-{1(RS)-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(RS)-[4-(4-Nitrobenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(RS)-[4-(3,4-Difluorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(RS)-[4-(2,3-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(RS)-[4-(3-Methyl-4-nitrobenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(RS)-[4-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(R)-[4-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methylbenzamid
N-{1(R)-[4-(3-Methylbenzothiophen-2-ylmethyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-di­ methylpropyl}-1-methylbenzamid
N-{1(R)-[4-(1-Acetylindol-3-ylmethyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dlmethylpro­ pyl}-4-methylbenzamid
N-{1(R)-[4-(5-Nitrothiophen-3-ylmethyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpro­ pyl}-4-methylbenzamid
N-{1(R)-[4-(4-Nitrobenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methylbenz­ amid
N-{4(R)-[4-(4-Nitrobenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-pyridin- 2-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(4-Nitrobenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-pyridin- 2-carbonsäureamid
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1- chinolin-3-carbonsäureamid
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-meth­ oxyphenyl)harnstoff
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-1-(3-me­ thyl)thiophen-2-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-1-[4-(2- aminoethyl)]benzamid-Dihydrochloridsalz
N-{4(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-1-(4-me­ thyl)benzamid
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-(4- methyl)benzamid-Hydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-(4- methylsulfonyl)benzamid
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-(5- methylthiophen)-2-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz
N-{4(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-1-(4- hydroxymethyl)benzamid
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3-(3- methoxyphenyl)harnstoff-Trifluoracetatsalz
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)harnstoff
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylypropyl}-3-(3- methylsulfonylaminophenyl)harnstoff
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylypropyl}-3-(3- acetylaminophenyl)harnstoff
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylypropyl}-3-(3-N- methylsulfonyl-N-methylaminophenyl)harnstoff
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylypropyl}-3-(3- dimethylaminosulfonylaminophenyl)harnstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Reihe von Wegen herge­ stellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Bevorzugte Verfahren schließen die nachstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangssubstanzen und Reagenzien sind entweder von handelsüblichen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie oder Sigma (St. Louis, Missouri, USA) erhältlich oder werden mit dem Fachmann be­ kannten Verfahren unter Wiederholen der in der Literatur dargestellten Verfahren, wie Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Band 1-5 und Ergänzungen (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Band 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March, Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992) und Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), hergestellt. Die­ se Schemata sind nur veranschaulichend für einige Verfahren, mit denen die erfindungs­ gemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Abwandlungen dieser Schemata können vorgenommen werden und werden vom Fachmann in bezug auf diese Offenbarung vorgeschlagen.
Die Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte der Reaktion können, falls ge­ wünscht, unter Verwendung üblicher Verfahren isoliert und gereinigt werden, ein­ schließlich, aber nicht darauf beschränkt, Filtration, Destillation, Kristallisation und Chromatographie. Solche Substanzen können unter Verwendung üblicher Verfahren, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektrendaten, charakterisiert werden.
Synthese von Verbindungen der Formel (I)
Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I), in der n, m, R, R1, R2, R3, R4, R5, Q und Ar1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, aus Aminoalkylderivate der Formeln II(a-c) und Carboxyalkylderivaten der Formeln II(d-f), wie in nachstehen­ der Fig. 1 gezeigt, hergestellt.
Die Synthese der Verbindungen der Formeln II(a-f) und ihre Umwandlung in Verbindungen der Formel (I) sind im einzelnen in den Schemata A-E bzw. F-J be­ schrieben.
Synthese von Verbindungen der Formeln II(a-f) Herstellung von Verbindungen der Formel IIa
Eine Verbindung der Formel IIa, in der n 1 oder 2 ist, m mindestens 1 ist und R, R1, R2, R3, R4, R5, Q und Ar1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird wie im nachstehenden Schema A gezeigt, hergestellt.
Schema A
Im allgemeinen werden 96419 00070 552 001000280000000200012000285919630800040 0002019837386 00004 96300 Verbindungen der Formel IIa in zwei Stufen durch zuerst Umwandeln einer Verbindung der Formel 1 oder 2 in ein N-geschütztes Aminoalkylde­ rivat der Formel 3 übel Verfahren (a) bzw. (b), gefolgt von Abspalten der Ami­ noschutzgruppe in 3, wie nachstehend im einzelnen beschrieben, hergestellt.
Herstellung von Verbindungen der Formel 3 Verfahren (a)
Bei Verfahren (a) wird ein N-geschütztes Aminoalkylderivat der Formel 3, in der PG eine Aminoschutzgruppe (z. B. tert-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ) und Benzylgruppe) ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 4
PG-N(R5)CR3R4(CHR)m-1X (4)
in der X eine Aldehyd-(-CHO), Keton-(-C(O)R, wobei R ein Alkylrest ist), Carboxy­ gruppe (-COOH) oder ein reaktives Carboxyderivat, z. B. ein Säurehalogenid, ist, herge­ stellt. Die verwendeten Reaktionsbedingungen hängen von der Art des Rests X ab. Wenn X eine Aldehyd- oder Ketongruppe ist, wird die Reaktion unter reduktiven Ami­ nierungsreaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid) und einer organischen Säure (z. B. Eisessig und Trifluoressigsäure) bei Umgebungstemperatur durchgeführt, wobei direkt 3 erhalten wird. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind haloge­ nierte Kohlenwasserstoffe (z. B. 1,2-Dichlorethan und Chloroform). Wenn X eine Car­ boxygruppe ist, wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z. B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan und Tetrahydrofuran) durchgeführt, wobei ein Amidzwischenprodukt erhalten wird. Eine Reduktion des Amidzwischenprodukts mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Diboran und Lithiumaluminiumhydrid) in einem etherischen organischen Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, ergibt dann eine Verbindung der Formel 3. Wenn X Säurederivat, wie ein Säurechlorid, ist, wird die Reaktion in Gegenwart einer geeig­ neten Base, wie Triethylamin, Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan und N,N-Dimethylformamid) durchgeführt, wobei ein Amidzwischenprodukt erhalten wird, das zur entsprechenden Verbindung der Formel 3 wie vorstehend beschrieben reduziert wird.
Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel 4 entweder im Handel erhält­ lich oder können mit auf dem Fachgebiet der organischen Chemie allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Einige Beispiele solcher Verfahren sind nachstehend im einzelnen veranschaulicht und beschrieben.
  • (i) Ein Aldehyd von 4 (X ist -CHO), wobei m - 1 = 0, wird geeigneterweise aus der entsprechenden natürlichen oder künstlichen α-Aminosäure der Formel 4, in der m - 1 = 0 und X eine Carboxygruppe ist, durch Reduktion der Carboxygruppe zu einer Al­ dehydgruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie DIBAL-H®, hergestellt. Ein Aldehyd der Formel 4, in der m - 1 = 1 oder 2, kann falls gewünscht aus einem Alde­ hyd oder Keton (X = -COR, wobei R ein Alkylrest ist) der Formel 4, in der m - 1 = 0, unter Wittig-Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Zum Beispiel wird ein Aldehyd 4, wobei m - 1 = 1, und R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, durch Kondensieren des entsprechenden Aldehyds oder Ketons der Formel 4, in der m - 1 = 0, mit einem von Chlormethylmethylether abgeleiteten Wittig-Reagens, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen Enoletherzwischenprodukts hergestellt. Ein Aldehyd 4, wobei m - 1 = 2 und R ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, kann durch Kondensieren des entspre­ chenden Aldehyds oder Ketons 4, wobei m - 1 = 0, mit einem von Bromacetat bzw. 2-Brompropionat abgeleiteten Wittig-Reagens, gefolgt von anschließender Reduktion der Doppelbindung und der Estergruppe im erhaltenen ungesättigten α,β- Esterzwischenprodukt, hergestellt werden. Die Doppelbindung wird unter Hydrierungs­ reaktionsbedingungen reduziert und die Estergruppe wird mit einem Reduktionsmittel, wie DIBAL-H®, zur Aldehydgruppe reduziert. Das Keton der Formel 4, in der m - 1 = 0, kann aus den α-Aminosäuren der Formel 4 unter Umwandeln der α-Aminosäuren in ein Weinreb-Amid, gefolgt von Behandlung mit einem organometallischen Reagens, wie Grignard-Reagens oder einem Organolithiumreagens der Formel RMgBr bzw. RLi (wo­ bei R ein Alkylrest ist), hergestellt werden.
    Im allgemeinen sind sowohl natürliche als auch künstliche Aminosäuren von Firmen, wie Aldrich und Bachem, erhältlich. Beispiele künstlicher Aminosäuren schlie­ ßen Homoserin, Homocystein, N-α-Methylargmin, Norleucin, N-Methylisoleucin, Phe­ nylglycin, Hydroxyprolin, Pyroglutamin, Ornithin, 2-Aminoisobuttersäure, 2-Amino­ buttersäure, β-Cyclohexylalanin, 3-(1-Naphthyl)alanin, 3-(2-Naphthyl)alanin, Citrullin, Pipecolinsäure, Piperazinsäure, 4-Chlorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin und Sarcosin ein. Die Synthese von α-Aminosäuren 4, wobei R3 und R5 zusammen einen Morpholino­ ring und Thiomorpholinoring bilden, und R4 ein Wasserstoffatom ist, ist in Kogami, Y., Okawa, K., Bull. Chem. Soc., Jpn., 60, 2963, (1987) beschrieben.
  • (ii) Verbindungen der Formel 4, in der X eine Carboxygruppe ist und m - 1 < 0 ist, können aus den entsprechenden Aldehyden der Formel 4 (X ist -CHO), wie vorstehend in (i) beschrieben hergestellt, durch Oxidation der Aldehydgruppe mit einem geeigneten Oxidationsmittel (z. B. Kaliumpermanganat) hergestellt werden. Alternativ können sie aus den in der Wittig-Reaktion gebildeten α,β-ungesättigten Estern, siehe vorstehend (i), durch Reduktion der Doppelbindung, gefolgt von Hydrolyse der Estergruppe mit allge­ mein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • (iii) Verbindungen der Formel 4, in der X -C(O)R (wobei R ein Alkylrest ist) und m - 1 = 0, 1 oder 2, können durch Alkylieren des entsprechenden Aldehyds der Formel 4 (X ist -CHO) mit einem Grignard-Reagens, gefolgt von Oxidation des erhaltenen Alko­ hols mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Pyridiniumdichromat, hergestellt werden. Alternativ können sie aus der entsprechenden Säure der Formel 4, wie vorste­ hend in (i) beschrieben, hergestellt werden.
  • (iv) Verbindungen der Formel 4, in der X ein Säurederivat, z. B. ein Säurechlorid, ist, können aus den entsprechenden Säuren der Formel 4 (X ist -COOH), die wie vor­ stehend in (iii) beschrieben hergestellt wurden, durch Chlorieren der Carboxylgruppe mit einem geeigneten Chlorierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid und Thionylchlorid) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, hergestellt wer­ den.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel 3 direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 mit einem Alkylierungsmittel der Formel 5
PG-N(R5)CR3R4(CHR)mY (5)
in der Y eine Abgangsgruppe unter Alkylierungsbedingungen, wie ein Halogenatom (z. B. Chlor-, Brom- oder Jodatom) oder eine Sulfonyloxygruppe (z. B. Methylsulfonyl­ oxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Trifluormethylsulfonyloxygruppe), ist, her­ gestellt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrid und Triethylamin, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische organische Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid.
Im allgemeinen können Verbindungen der Formel 5, in der Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, aus Verbindungen der Formel 4 durch Reduktion der Aldehyd-, Keton- oder Carboxygruppe zu einem Alkohol, gefolgt von Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid und Tetra­ bromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin) bzw. Sulfonylierungsmittel (z. B. Methylsulfonylchlorid, para-Toluolsulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhy­ drid), hergestellt werden. Geeignete Aldehyd-, Keton- oder Carboxyreduktionsmittel schließen z. B. Lithiumaluminiumhydrid und Boran ein.
In einigen Fällen kann eine Verbindung der Formel IIa durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 mit einem konjugierten Nitroolefin unter Michael-Additionsre­ aktionsbedingungen, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe unter Standardhydrierungs­ reaktionsbedingungen, hergestellt werden. Konjugierte Nitroolefine sind im Handel er­ hältlich oder können mit bekannten Literaturverfahren hergestellt werden, siehe z. B. Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 100(19), 8294-8295 (1978). Eine detaillierte Be­ schreibung der Synthese eines N-Alkylaminopiperazins der Formel IIa mit diesem Ver­ fahren ist in Beispiel 2 aufgeführt.
Verfahren (b)
Bei Verfahren (b) wird ein N-geschütztes Aminoalkylderivat der Formel 3 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 6
Ar1-Q-J (6)
(in der J ein Rest X oder Y wie vorstehend definiert ist) unter Verwendung der im vor­ stehenden Verfahren (a) beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt. Verfahren (b) ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa geeignet, in der Q eine Amido- oder Carbonylgruppe enthält.
Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel 6 im Handel erhältlich oder kön­ nen mit auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel sind Aralkylhalogenide und Aralkylsäuren, wie Benzylbromid, 3,4-Dichlorben­ zylbromid, Phenylessigsäuren und 2-Phenylpropionsäuren, im Handel erhältlich. Andere Verbindungen können aus bekannten Ausgangssubstanzen, wie z. B. Phenylessigsäure, Phenylpropanol, 2-Pyridinethanol und Nicotinsäure, unter Wiederholen der für die Syn­ these von Verbindungen der Formel 4 und 5 im vorstehenden Verfahren (a) beschriebe­ nen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel 6, in der Q eine Alkylen­ kette ist, die von einer Aminogruppe unterbrochen ist, und J ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, können durch Wiederholen der im U.S. Patent Nr. 4,880,808 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Umwandlung von Verbindungen der Formel 3 in Verbindungen der Formel IIa
In Stufe 2 werden die N-geschützten Aminoalkylderivate 3, die in Stufe 1 mittels Verfahren (a) oder (b) gebildet wurden, in eine Verbindung der Formel IIa durch Ab­ spalten der Aminoschutzgruppe umgewandelt. Die verwendeten Bedingungen hängen von der Art der Schutzgruppe ab. Zum Beispiel wird, wenn die Schutzgruppe eine tert- Butoxycarbonylgruppe ist, sie unter sauren Hydrolysereaktionsbedingungen abgespalten, während, wenn sie eine Benzylgruppe ist, sie unter katalytischen Hydrierungsreaktions­ bedingungen abgespalten wird.
Eine Verbindung der Formel IIa, in der R5 kein Wasserstoffatom ist, kann falls gewünscht durch Alkylieren der entsprechenden Verbindung der Formel IIa, in der R5 Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylierungsmittel R5Y, in dem Y eine Abgangs­ gruppe unter Alkyierungsbedingungen ist, unter Verwendung der Reaktionsbedingun­ gen, die im Verfahren (a) von Schema A beschrieben sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1 und 2 werden wie nachstehend gezeigt durch Umset­ zung eines Piperazins oder Homopiperazins der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 6 oder 4 bzw. 5, gefolgt von Abspalten der Aminoschutzgruppe, unter Verwen­ dung der im vorstehenden Verfahren (a) beschriebenen Reaktionsbedingungen herge­ stellt.
Piperazine und Homopiperazine der Formel 7, wie Piperazin, 2- oder 3-Methylpiperazine, Homopiperazin, sind im Handel erhältlich. Piperazine 7 können auch unter Wiederholen der in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0 068 544 und im U.S.-Patent Nr. 3,267,104 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Detaillierte Beschreibungen der Synthese einer Verbindung der Formel 1, in der n = 1 ist, mit die­ sem Verfahren sind in den Beispielen 1, 5 und 7 aufgeführt.
Herstellung von Verbindungen der Formel IIb
Eine Verbindung der Formel IIb, in der m mindestens 1 ist und n, R, R1, R2, R3, R4, R5, Q und Ar1 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann aus einer Verbindung der Formel 8, in der n 0, 1 bzw. 2 ist, wie im nach­ stehenden Schema B veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema B
Im allgemeinen wird ein Aminoalkylderivat der Formel IIb durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 8 mit einer Verbindung der Formel 4 oder 5 (siehe Sche­ ma A), wobei ein N-geschütztes Aminoalkylderivat der Formel 9 erhalten wird, gefolgt von Abspalten der Aminoschutzgruppe, hergestellt. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel 8 in eine Verbindung der Formel IIb wird unter den in Verfahren (a) des vorstehenden Schemas A beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 8, in denen n 0, 1 oder 2 ist, können aus geeignet N-geschützten Pyrrolidinonen, Piperidinonen bzw. 4-Ketooctahydroazepinen mit be­ kannten Verfahren hergestellt werden. Einige Beispiele solcher Verfahren sind nachste­ hend beschrieben:
  • (i) Verbindungen der Formel 8, in der n 0 oder 1 ist und Q eine Alkylenkette ist, werden durch Umsetzung eines geeignet N-geschützten 3-Pyrrolidinons bzw. N-ge­ schützten 4-Piperidinons mit einem Wittig-Reagens Br⁻(Ph)3P⁺-Alkylen-Ar1 hergestellt, wobei ein Alkenzwischenprodukt erhalten wird. Eine Reduktion der olefinischen Bin­ dung, gefolgt von Abspalten der N-Schutzgruppe, ergibt dann Verbindungen der Formel 8.
4-Hydroxypiperidine, 3-Pyrrolidinole, 3-Pyrrolidinone und 4-Piperidinone sind Handel erhältlich. 4-Ketooctahydroazepin kann aus 2,4-Diketo-N-benzylhexahydro­ azepin (siehe Hong Hu G. und Erik Jagdinann Jr., Tet. Lett., 36(21), 3659-3662 (1995)) mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
Detaillierte Beschreibungen der Synthese der Verbindungen der Formel IIb mit diesem Verfahren sind in den Beispielen 3 und 4 aufgeführt.
Herstellung von Verbindungen der Formel IIc
Eine Verbindung der Formel IIc, in der m 0 oder 1 ist, R3 ein Wasserstoffatom ist und n, R, R1, R2, R4, R5, Q und Ar1 die in der Zusammenfassung der Erfindung an­ gegebene Bedeutung haben, kann aus einer Verbindung der Formel 14 bzw. 10, wie im nachstehenden Schema C veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema C
Eine Verbindung der Formel IIc, in der m 1 ist, kann wie im Verfahren (a) ge­ zeigt, durch Umsetzung einer Verbindung 10 mit einem Phosphonatylid der Formel 11 unter Wittig-Reaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart einer starken nucleophilen Base (z. B. Natriumhydrid und Natriumamid) und in einem geeigneten aprotischen organi­ schen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) hergestellt werden, wobei ein α,β-ungesättigter Ester der Formel 12 erhalten wird. Der α,β-ungesättigte Ester 12 wird in das entsprechende Alkoholderivat 13a (m = 1) durch zuerst Umwandeln von 12 in einen Aldehyd, gefolgt von Behandeln mit einem organometallischen Reagens, wie einem Grignard-Reagens oder einem Organolithiumreagens der Formel R4MgBr bzw. R4Li, umgewandelt. Die Doppelbindung wird unter Hydrierungsreaktionsbedingungen redu­ ziert und die Estergruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie DIBAL-H®, zur Aldehydgruppe reduziert. Der Alkohol 13a wird dann in eine Verbindung der Formel IIc durch Oxidation der Alkoholgruppe zu einer Ketongruppe, gefolgt von Behandlung mit einem Amin der Formel NH(R5) unter reduktiven Aminierungsreaktionsbedingun­ gen, umgewandelt. Die Oxidationsreaktion wird mit einem geeigneten Oxidationsrea­ gens, wie Pydridiniumdichromat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dime­ thylformamid, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel IIc, in der m 0 ist, kann wie in Verfahren (b) ge­ zeigt, aus einer Verbindung der Formel 14 durch Umwandlung von 14 in das entspre­ chende Alkoholderivat 13b (m = 0) durch Reduktion der Estergruppe zum Aldehyd, gefolgt von Behandlung mit einem geeigneten organometallischen Reagens, hergestellt werden. Verbindung 13b wird dann in eine Verbindung IIc, in der m 0 ist, unter Durch­ führen der Oxidations- und reduktiven Aminierungsschritte unter Verwendung der vor­ stehend beschriebenen Reaktionsbedingungen umgewandelt. Verbindungen der Formel IIc, in der m 0 ist, können auch mit den in der PCT-Anmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 92/12128 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 10, in der n 0, 1 oder 2 ist, werden durch N-Alkylierung eines 3-Pyrrolidons, 4-Piperidons bzw. 4-Ketooctahydroazepins mit einer Verbindung der Formel Ar1-Q-Y, in der Y eine Abgangsgruppe unter Alkylierungsbe­ dingungen ist, wie im Verfahren (a) (2) von Schema A beschrieben, hergestellt.
Verbindungen der Formel 14 (n = 1) werden durch N-Alkylierung eines Ethyl­ isonipecotats mit einer Verbindung der Formel Ar1-Q-Y, in der Y eine Abgangsgruppe unter Alkylierungsbedingungen ist, wie in Verfahren (a) von Schema A beschrieben, hergestellt.
Detaillierte Beschreibungen der Synthese einer Verbindung der Formel IIc, in der m 0 oder 1 ist, sind in den Beispielen 9 bzw. 10 gegeben.
Herstellung von Verbindungen der Formel IId und IIe
Ein Carboxyalkylderivat der Formel IId (U = N) und IIe (U = C), in der m, n, R1, R2, R3, R4, Q und Ar1 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Be­ deutung haben, kann aus einer Verbindung der Formel 1 bzw. 8, wie im nachstehenden Schema D veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema D
Ein Carboxyderivat der Formel IId oder IIe wird, wie vorstehend gezeigt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 oder 8 mit einem Alkylierungsmittel der Formel 15, in der Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, gefolgt von Hy­ drolyse der Estergruppe, hergestellt. Die Alkylierungsreaktion wird unter den vorste­ hend beschriebenen Reaktionsbedingungen (siehe Schema A, Verfahren (a)) durchge­ führt. Die Hydrolyse der Estergruppe wird in Gegenwart einer wäßrigen Base (z. B. Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid) in einem alkoholischen organischen Lösungs­ mittel, wie z. B. Methanol und Ethanol, durchgeführt. Die Reaktion geht entweder bei Umgebungstemperatur oder nach Erhitzen vonstatten. In einer anderen Ausführungs­ form wird ein Carboxyethylderivat der Formel IId oder IIe, in der R3 ein Wasserstoff­ atom ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 oder 8 mit einem α,β-ungesättigten Ester der Formel 16 unter Michael-Additionsreaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Methanolat, und in einem protischen organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol und Ethanol) zum Erhalt eines 3-Propionatderivats der Formel 17a bzw. 17b hergestellt. Eine Hydrolyse der Estergruppe in 17a oder 17b er­ gibt dann das entsprechende Carboxyethylderivat der Formel IId bzw. IIe, in der R3 ein Wasserstoffatom ist.
Verbindungen der Formel 1 oder 8 werden wie vorher in den Schemata A bzw. beschrieben, hergestellt. Verbindungen der Formel 15 und 16 sind entweder im Han­ del erhältlich oder können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt wer­ den. Zum Beispiel sind Halogensäuren und α,β-ungesättigte Ester, wie 2-Brom-2- methylpropionsäuremethylester, 2-Brompropionsäuremethylester, 3-Brom-2- methylpropionsäuremethylester, α-Bromphenylessigsäuremethylester, Methacrylsäure­ methylester im Handel erhältlich. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese eines Car­ boxyethylpiperazins der Formel IId mit diesem Verfahren ist in Beispiel 6 aufgeführt.
Herstellung von Verbindungen der Formel IIf
Ein Carboxyalkylderivat der Formel IIf, in der n, m, R1, R2, R3, R4, Q und Ar1 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben, kann aus ei­ ner Verbindung der Formel 17 bzw. 18, wie im nachstehenden Schema E veranschau­ licht, hergestellt werden.
Schema E
Ein Carboxyalkylderivat der Formel IIf kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 10 oder 18 mit einem Wittig-Reagens der Formel Br-(Ph3P)(CHR)mCR3R4CO2Et, gefolgt von Reduktion der Doppelbindung und Hydroly­ se der Estergruppe zur Säure im erhaltenen ungesättigten Ester 19 wie vorstehend be­ schrieben, hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel IIf aus 18 (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist) unter Wie­ derholen der für die Synthese der Verbindung 4, in der X eine Carboxygruppe ist, in Schema A, Verfahren (a) beschriebenen Reaktionsverfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 18 können aus Verbindungen der Formel 14 mit all­ gemein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II(d-f) werden zur Synthese der Verbindung der For­ mel (I), in der E ein inverses Amid, d. h. -N(R6)CO- ist, verwendet.
Synthese von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formeln II(a-f)
Die Verbindungen der Formel (I) werden aus Verbindungen der Formeln II(a-f), wie in den nachstehenden Schemata F-J beschrieben, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), in der E -C(O)-N(R5)- ist, werden wie im nachstehenden Schema F beschrieben, hergestellt:
Schema F
Eine Verbindung der Formel (I), in der E eine Amidgruppe ist, kann entweder:
  • (i) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Acylierungs­ reagens Ar-F-C(O)L, in dem L eine Abgangsgruppe unter Acylierungsbedingungen, wie ein Halogenatom (insbesondere Cl oder Br) oder Imidazolid, ist, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen aprotische polare Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, THF und Dioxan) ein. Wenn ein Acylhalogenid als Acylierungs­ mittel verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer nicht nucleophilen organi­ schen Base (z. B. Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise Pyridin) durchgeführt; oder
  • (ii) durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Säureanhydrid hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und Dioxan. Detaillierte Beschreibungen für die Umwandlung einer Verbindung der Formel IIa und IIb in Verbindungen der Formel (I), in der n 1 ist und E -C(O)NH- ist, sind in den Beispielen 1, 3, 4, 5 und 10 angegeben.
Verbindungen der Formel (I), in denen E -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(S)N(R5) ist, werden wie im nachstehenden Schema G beschrieben hergestellt:
Schema G
Eine Verbindung der Formel (I), in der E eine Harnstoff-/Thioharnstoffgruppe ist, kann entweder:
  • (i) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Aktivierungs­ mittel, wie Carbonyldiimidazol/Thiocarbonyldiimidazol, gefolgt von nucleophiler Umla­ gerung der Imidazolgruppe mit einem primären oder sekundären Amin, hergestellt wer­ den. Die Reaktion findet bei Umgebungstemperatur statt. Geeignete Lösungsmittel schließen polare organische Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan) ein;
  • (ii) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Carbamoyl-/­ Thiocarbamoylhalogenid. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer nicht nucleophilen organischen Base durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Di­ chlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran oder Pyridin; oder
  • (iii) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Isocyanat/Iso­ thiocyanat in einem aprotischen organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Tetrahydrofu­ ran und Dimethylformamid),
    hergestellt werden.
Detaillierte Beschreibungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel IIa in eine Verbindung der Formel (I), in der n 1 ist und E -NHC(O)NH- oder -N(R6)C(S)N(R5)- ist, sind in den Beispielen 2 und 8 aufgeführt. Eine detaillierte Be­ schreibung der Umwandlung einer Verbindung der Formel IIc, in der m 0 ist, in eine Verbindung der Formel (I), in der E -NHC(O)NH- ist, ist in Beispiel 9 aufgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), in der E -SO2N(R5)- ist, werden wie im nach­ stehenden Schema H beschrieben, hergestellt:
Schema H
Eine Verbindung der Formel (I), in der E eine Sulfonamidogruppe ist, kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Sulfonylhalogenid un­ ter Verwendung der in Verfahren (i) von Schema F beschriebenen Reaktionsbedingun­ gen hergestellt werden. Sulfonylhalogenide sind im Handel erhältlich oder können mit Verfahren, wie in (1) Langer, R.F.; Can. J. Chem. 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R.; et al.; Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986); (3) King, J.F. und Hill­ house, J.H.; Can. J. Chem.; 54, 498, (1976); und (4) Szymonifka, M.J. und Heck, J.V.; Tet. Lett.; 30, 2869-2872, (1989) beschrieben, hergestellt werden.
Eine detaillierte Beschreibung der Umwandlung einer Verbindung der Formel IIa in eine Verbindung der Formel (I), in der n 1 ist und E -N(R6)SO2- ist, ist in Beispiel 7 aufgeführt.
Verbindungen der Formel (I), in der E -N(R6)SO2N(R5)- ist, werden wie im nachstehenden Schema I beschrieben hergestellt:
Schema I
Eine Verbindung der Formel (I), in der E eine Sulfamidgruppe ist, kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II(a-c) mit einem Sulfamoylhalogenid unter Verwendung der in Verfahren (i) von Schema E beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Sulfamoylhalogenide sind im Handel erhältlich oder können mit Ver­ fahren, wie den in Graf, R.; Deutsches Patent, 931225 (1952) und Catt, J.D. und Mat­ ler, W.L.; J. Org. Chem., 39, 566-568 (1974) beschriebenen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in der E -N(R6)C(O)- ist, werden, wie im nachstehenden Schema J beschrieben, hergestellt:
Schema J
Eine Verbindung der Formel (I), in der E ein inverses Amid ist, kann durch Um­ setzung einer Verbindung der Formel II(d-f) mit einem Amin in Gegenwart eines geeig­ neten Kupplungsmittels (z. B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-(3-Dimethylamino­ propyl)-3-ethylcarbodiimid) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Di­ chlormethan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, hergestellt werden. Eine detail­ lierte Beschreibung der Umwandlung einer Verbindung der Formel IId in eine Verbin­ dung der Formel I, in der n 1 ist und E -NHC(O)- ist, ist in Beispiel 6 gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind CCR-3-Rezeptorantagonisten und hemmen das Recruitment eosinophiler Granulocyten durch CCR-3-Chemokine, wie RANTES, Eotaxin, MCP-2, MCP-3 und MCP-4. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und sie enthaltende Zusammensetzungen sind zur Behandlung von durch eosinophile Granulocyten bewirkte Erkrankungen, wie Entzündung oder allergische Erkrankungen und einschließlich allergischen Atemwegserkrankungen, wie Asthma, allergische Rhini­ tis, hypersensitive Lungenerkrankungen, hypersensitive Pneumonitis, eosinophile Pneu­ monie (z. B. chronische eosinophile Pneumonie), entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Crohn-Erkrankung und ulzerative Colitis) und Psoriasis und entzündliche Dermatosen, wie Dermatitis und Ekzem, geeignet.
Die CCR-3-hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch in vitro Versuche, wie Liganden-Bindung und Chemotaxieversuche, wie im ein­ zelnen in den Beispielen 15, 16 und 17 beschrieben, gemessen. Die in vivo Wirkung wurde im durch Ovalbumin bewirkten Asthma beim Balb/c Mäusemodell, wie im ein­ zelnen im Beispiel 18 beschrieben, untersucht.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeu­ tisch wirksamen Menge mit einer der akzeptierten Arten der Verabreichung für Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, verabreicht. Die tatsächliche Menge der erfindungsge­ mäßen Verbindung, d. h. des Wirkstoffs, hängt von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit der Person, der Stärke der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabrei­ chung, und anderen Faktoren ab.
Therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) können etwa 0.05-20 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag; vorzugsweise etwa 0.1-10 mg/kg/Tag, betragen. So würde zur Verabreichung an eine Person mit 70 kg der Dosierungsbereich am stärksten bevorzugt etwa 7 mg bis 0.7 g pro Tag betragen.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel über einen der folgenden Wege verabreicht: oral, Inhalation (z. B. intranasale oder orale Inhalation) oder parenterale (z. B. intramuskuläre, intravenöse oder subcutane) Verabrei­ chung. Eine bevorzugte Art der Verabreichung ist oral unter Verwendung eines passen­ den täglichen Dosierungsschemas, das gemäß dem Grad des Leidens angepaßt werden kann. Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfest­ stoffen, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elexieren oder jede andere geeignete Zusammensetzung annehmen. Eine andere bevor­ zugte Art zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist Inhalation. Das ist ein wirksames Verfahren zur Bereitstellung eines therapeutischen Mittels direkt an in respiratorischen Trakt zur Behandlung von Erkrankungen, wie Asthma oder andere ähnliche oder verwandte Erkrankungen des Atemtrakts (siehe U.S. Patent 5,607,915).
Die Wahl der Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Arzneistoffverabreichung und der Bioverfügbarkeit der Arzneistoffsubstanz, ab. Zur Verabreichung über Inhalation kann die Verbindung als flüssige Lösungen oder Suspen­ sionen, Aerosoltreibmittel oder Trockenpulver formuliert und in einen geeigneten Spen­ der zur Verabreichung gefüllt werden. Es gibt drei Arten von pharmazeutischen Inhala­ tionsvorrichtungen-Nebelinhalatoren, Inhalatoren mit einer abgemessenen Dosis (MDI) und Trockenpulverinhalatoren (DPI). Nebelbildnervorrichtungen erzeugen einen Strom an Luft mit hoher Geschwindigkeit, der bewirkt, daß die therapeutischen Mittel (die in einer flüssigen Form formuliert wurden) als Nebel sprühen, der in den Atemtrakt des Patienten befördert wird. MDI weisen typischerweise die Formulierung, gefüllt mit ei­ nem komprimierten Gas auf. Bei Aktivierung gibt die Vorrichtung eine abgemessene Menge des therapeutischen Mittels durch komprimiertes Gas ab, wobei so ein zuverläs­ siges Verfahren der Verabreichung einer festgelegten Menge des Mittels bereitgestellt wird. DPI verabreichen therapeutische Mittel in Form eines frei fließenden Pulvers, das während des Atmens durch die Vorrichtung im Einatem-Luftstrom des Patienten disper­ giert werden kann. Um ein frei fließendes Pulver zu erreichen, wird das therapeutische Mittel mit einem Exzipienten, wie Lactose, formuliert. Eine abgemessene Menge des therapeutischen Mittels wird in einer Kapselform gelagert und dem Patienten mit jeder Aktivierung freigegeben. Vor kurzem wurden pharmazeutische Formulierungen insbe­ sondere für Arzneistoffe entwickelt, die schlechte Bioverfügbarkeit zeigen, die auf den Prinzip basieren, daß die Bioverfügbarkeit durch Erhöhen der Oberfläche, d. h. durch Vermindern der Teilchengröße, erhöht werden kann. Zum Beispiel beschreibt das U.S. Patent Nr. 4,107,288 eine pharmazeutische Formulierung mit Teilchen im Größenbe­ reich von 10 bis 1000 nm, in dem sich die wirksame Substanz auf einer vernetzten Ma­ trix von Makromolekülen befindet. Das U.S. Patent Nr. 5,145,684 beschreibt die Her­ stellung einer pharmazeutischen Formulierung, in der die Arzneistoffsubstanz zu Nano­ teilchen (durchschnittliche Teilchengröße 400 nm) in Gegenwart eines Oberflächenmodi­ fikators pulverisiert und dann in ein flüssiges Medium dispergiert ist, wobei eine phar­ mazeutische Formulierung erhalten wird, die bemerkenswert hohe Bioverfügbarkeit zeigt.
Die Zusammensetzungen bestehen im allgemeinen aus einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzi­ pienten. Verträgliche Exzipienten sind nicht giftig, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen nicht nachteilig den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel (I). Ein solcher Exzipient kann jeder feste, flüssige, halbfeste oder, im Fall einer Aerosolzu­ sammensetzung, gasförmige Exzipient sein, der für den Fachmann allgemein verfügbar ist.
Feste pharmazeutische Exzipienten schließen Stärke, Cellulose, Talkum, Gluco­ se, Lactose, Saccharose-Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselgel, Magnesiumste­ arat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid und getrocknete Magermilch ein. Flüssige und halbfeste Exzipienten können aus Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen, einschließlich denen aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, schließen Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und Glycole ein.
Komprimierte Gase können zum Dispergieren einer erfindungsgemäßen Verbin­ dung in Aerosolform verwendet werden. Für diesen Zweck geeignete inerte Gase sind z. B. Stickstoff und Kohlendioxid.
Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und ihre Formulierungen sind in Remington Pharmaceutical Sciences, hrsg. von E. W. Martin (Mack Publishing Com­ pany, 18. Ausg., 1990) beschrieben.
Die Menge der Verbindung in einer Formulierung kann innerhalb des vollen Be­ reichs variieren, der durch den Fachmann verwendet wird. Typischerweise enthält die Formulierung auf Basis von Gewichtsprozent (Gew.-%) etwa 0.01-99.99 Gew.-% ei­ ner Verbindung der Formel (I), basierend auf der gesamten Formulierung, wobei der Rest ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Exzipienten sind. Vorzugsweise ist die Verbindung in einer Menge von etwa 1-80 Gew.-% vorhanden. Veranschaulichende pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, sind in Beispiel 14 beschrieben.
Beispiele Synthesebeispiele Beispiel 1
Synthese von N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz
Stufe 1
3,4-Dichlorbenzylbromid (35.20 g, 150 mmol) wurde zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin (24.84 g, 130 mmol) und Triethylamin (20.91 ml, 150 mmol) in Chloroform (100 ml) während 30 Minuten gegeben. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und das Produkt durch Zugabe von 1 n wäßriger Salzsäurelösung als Hydrochloridsalz ausgefällt. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und dann wieder in Essigsäureethylester suspendiert. Zwei Äquivalente 1 n wäßriger Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben und das freie Amin in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- (3,4-dichlorbenzyl)piperazin (45 g) erhalten wurde.
Stufe 2
Trifluoressigsäure (75 ml, 974 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(tert- Butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin (45 g, 130 mmol) in Chloroform (75 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Produkt wurde in Essigsäure­ ethylester extrahiert und die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonatlösung ge­ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1-(3,4- Dichlorbenzyl)piperazin (35.8 g) als Feststoff erhalten wurde.
Stufe 3
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (5.08 g, 26.5 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin (5 g, 20.4 mmol) und L-BOC-valin (5.76 g, 26.5 mmol) in Dichlormethan gegeben. Nach 2 Std. wurde das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natrium­ hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie mit Hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Eluent ergab 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbo­ nyl)-2-methylpropylamin (5.46 g) als Schaum.
Stufe 4
1 n etherische Chlorwasserstofflösung (80 ml, 80 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-me­ thylpropylamin (4.28 g, 9.64 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben und das Reaktions­ gemisch auf 70°C erhitzt. Nach 2.5 Std. wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Feststoff in Ether suspendiert und filtriert, wobei 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)pipera­ zin-1-ylcarbonyl]-2-methylpropylamin als Bishydrochloridsalz erhalten wurde. Das Pro­ dukt wurde in Wasser gelöst, mit Triethylamin (4.0 ml, 28.9 mmol) behandelt und das freie Amin in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1(S)-[4-(3,4-Dichlor­ benzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-2-methylpropylamin (3.2 g) als freies Amin erhalten wurde.
Stufe 5
Eine 1.0 mol/l Diboranlösung in Tetrahydrofuran (65.2 ml, 65.2 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-2-methylpro­ pylamin (3.2 g, 9.3 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzen­ triert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit 6 n Salzsäurelösung (50 ml) ange­ säuert und dann wieder auf 70°C erhitzt. Nach 1 Std. Erhitzen wurde das Reaktionsge­ misch abgekühlt und mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Natriumhy­ drogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und kon­ zentriert, wobei 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin (3.53 g) als Öl erhalten wurde.
Stufe 6
p-Toluylchlorid (0.48 ml, 3.63 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin (1 g, 3.0 mmol) und Triethylamin (0.633 ml, 4.54 mmol) in Dichlormethan gegeben.
Nach 1 Std. wurde das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie mit Hexan/Es­ sigsäureethylester (1 : 2) ergab N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2- methylpropyl}-4-methylbenzamid (1.2 g) als Öl. Das freie Amin wurde in Ether gelöst und 3.5 Äquivalente 1 n etherischer HCl-Lösung (10.7 ml) zugegeben. Eine Filtration des erhaltenen Feststoffs ergab N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2- methylpropyl}-4-methylbenzamid (1.2 g) als Bishydrochloridsalz, Schmp. 227.8-228.9°C.
  • 1. Vorgehen wie in Beispiel 1, Stufen 1-4 beschrieben, aber unter Ersetzen von L-BOC-valin in Stufe 3 durch DL-BOC-valin ergab 1(RS)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-2-methylpropylamin, das nach Reduktion (Stufe 5) und Reaktion mit 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid (Stufe 6) N-{1(RS)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3,4-methylendioxybenzamid er­ gab.
  • 2. Vorgehen wie in Beispiel 1 Stufen 1-4 beschrieben, aber unter Ersetzen von L-BOC-valin in Stufe 3 durch L-BOC-tert-leucin (im Handel von Fluka erhältlich) ergab 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-2,2-dimethylpropylamin, das zu 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-methylpropylamin (Stufe 5) redu­ ziert und dann mit:
    4-Methylsulfonylbenzoylchlorid;
    4-Acetoxybenzoylchlorid;
    4-N,N-Dimethylaminobenzoylchlorid;
    5-Methyl-2-thenoylchlorid; und
    4-Methylbenzoylchlorid umgesetzt wurde, wobei
    N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methylsulfonylbenzamid-Dihydrochloridsalz, Schmp. 190-191°C;
    N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- acetoxybenzamid-Dihydrochloridsalz, Schmp. 241-242°C;
    N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- N,N-dimethylaminobenzamid-Dihydrochloridsalz, Schmp. 101.5-105°C;
    N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-5- methyl-2-thiophencarbonsäureamid-Dihydrochloridsalz, Schmp. 249-253°C; und
    N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz durch Wiederholen des in den vorstehenden Stufen 5 und 6 beschriebenen Verfahrens erhalten wurde.
  • 3. Vorgehen wie in Beispiel 1 Stufen 1-4 beschrieben, aber unter Ersetzen von L-BOC-valin in Stufe 3 durch DL-BOC-tert-leucin, ergab 1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)pi­ perazin-1-ylcarbonyl]-2,2-methylpropylamin, das zu 1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)pipe­ razin-1-ylmethyl]-2,2-Diethylpropylamin (Stufe 5) reduziert und mit:
    3-Cyanobenzoylchlorid und
    3,4-Difluorbenzoylchlorid umgesetzt wurde, wobei
    N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3- cyanobenzamid; bzw.
    N-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3,4- difluorbenzamid erhalten wurde.
  • 4. Vorgehen wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Ersetzen von N-(tert- Butoxycarbonyl)piperazin in Stufe 1 durch 3-Methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)piperazin und L-BOC-valin in Stufe 3 durch DL-BOC-valin ergab N-{1(RS)-[3-Methyl-4-(3,4-di­ chlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methylbenzamid-Dihydrochlorid­ salz.
Beispiel 2
Synthese von 1-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl}-3-(3- methoxyphenyl)harnstoff
Stufe 1
Ein Gemisch aus 1-Nitrocyclohexen (311 mg, 2.45 mmol), Dichlorbenzylpipera­ zin [hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben] (600 mg, 2.45 mmol) und Triethylamin (512 µl, 3.68 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 17 Std. unter einer Stickstoffat­ mosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure­ ethylester verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Eluent chromatographiert, wobei 1-(3,4-Di­ chlorbenzyl)-4-(2-nitrocyclohexyl)piperazin (461 mg) als Öl erhalten wurde.
Stufe 2
Platin(IV)-oxid (15 mg, 0.07 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(3,4- Dichlorbenzyl)-4-(2-nitrocyclohexyl)piperazin (187 mg, 0.50 mmol) in Eisessig (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Std. unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Celitefilter­ schicht filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 15%igen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(2-aminocyclohexyl)piperazin (119 mg) als Öl erhalten wurde.
Stufe 3
Eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(2-aminocyclohexyl)piperazin (100 mg, 0.29 mmol) und 3-Methoxyphenylisocyanat (38 µl, 0.29 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 17 Std. wurde das Produkt in Essig­ säureethylester extrahiert, mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (97 : 3) als Eluent ergab 1-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin- 1-yl]cyclohexyl}-3-(3-methoxyphenyl)harnstoff (64 mg) als Öl, das aus dem trans- Diastereomer bestand.
Beispiel 3
Synthese von N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid
Stufe 1
n-Butyllithium (43.2 ml, 2 mol/l in Pentan, 108 mmol) wurde langsam zu einer eisgekühlten Suspension von 3,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumbromid (54 g, 108 mmol) (hergestellt durch Rühren äquimolarer Mengen 3,4-Dichlorbenzylbromid und Triphenylphosphin in THF bei 65°C über Nacht) in trockenem THF (500 ml) unter ei­ ner Argonatmosphäre gegeben. Nach 15 min ließ man das Reaktionsgemisch auf Raum­ temperatur erwärmen und rührte zusätzliche 2 Std. 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (21.42 g, 108 mmol) wurde zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Hexan (2 l) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wur­ de im Vakuum konzentriert, wobei 41.8 g eines orangen Gummis erhalten wurden. Säulenchromatographie über 0.5 kg Kieselgel von Flashreinheit unter Elution mit einem Gradienten von 70% Dichlormethan/Hexan durch 100% Dichlormethan, gefolgt von einem Gradienten aus 1% Methanol/Dichlormethan bis 5% Methanol/Dichlormethan ergab 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorbenzyliden)piperidin (29 g) als leicht gelb­ braunes Öl.
Stufe 2
Platinoxid (0.3 g) wurde zu einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3,4- dichlorbenzyliden)piperidin (29 g, 84.7 mmol) in Essigsäureethylester (500 ml) gegeben und das Gemisch über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktions­ gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei 1-(tert-Butoxy­ carbonyl)-4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin (30 g) als gelbbraunes Öl erhalten wurde.
Stufe 3
Trifluoressigsäure (50 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- (3,4-dichlorbenzyl)piperidin (24 g, 69.7 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von Zugabe von Essigsäureethylester (200 ml) und das erhaltene Gemisch mit 1 n wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter ver­ mindertem Druck entfernt, wobei 4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin (17.1 g) als leichtbrau­ nes Öl erhalten wurde.
Stufe 4
L-BOC-valin (1.3 g, 5.98 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo­ diimid (1.15 g, 5.98 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin (1.12 g, 4.57 mmol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Std. wurden die Lösungs­ mittel unter Vakuum entfernt und Wasser (10 ml) und Essigsäureethylester (25 ml) zu­ gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie mit 15-20% Es­ sigsäureethylester/Hexan als Eluent ergab 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1- ylcarbonyl]-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-methylpropyiamin (1.89 g) als gummiartigen Schaum.
Stufe 5
Zu einer Lösung von 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylcarbonyl]-N-(tert- butoxycarbonyl)-2-methylpropylamin (5.9 g, 13.2 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (30 ml) gegeben. Nach 4 Std. wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (100 ml) unter Einstellen des pH-Werts mit 15%iger wäßriger Natriumhydro­ xidlösung auf 8 gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylcarbonyl]-2-methylpropylamin (4.53 g) als farbloses Gummi erhalten wurde.
Stufe 6
Zu einer Lösung von 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylcarbonyl]-2-me­ thylpropylamin (4.53 g, 13.3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Di­ boran (92.4 ml, 92.4 mmol, 1 mol/l in THF) gegeben und das Reaktionsgemisch unter Argon bei 65°C gerührt. Nach 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad ge­ kühlt und wäßrige Salzsäure (60 ml, 6 n) langsam unter Rühren zugegeben. Das Reakti­ onsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert und die wäßrige Lösung bei 100°C gerührt. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und Ka­ liumhydroxidplätzchen sehr langsam zugegeben, bis pH-Wert 8 erreicht war. Die Lö­ sung wurde zweimal mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die farblose Flüssigkeit (3.84 g) wurde unter Elution mit 2.5-10% MeOH/CH2Cl2, das 1% NH4OH enthielt, flashchromatogra­ phiert. Das freie Amin wurde in wasserfreiem Ether gelöst und etherische HCl zugege­ ben, wobei 1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin als HCl-Salz erhalten wurde.
Stufe 7
p-Toluylchlorid (0.14 ml, 1 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(S)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin (0.33 g, 1 mmol) in trockenem Pyridin (7 ml) bei 0°C unter Argonatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Std. wurde das Reaktions­ gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser (10 ml) zugegeben. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Ma­ gnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (0.5 g) wurde unter Elution mit einem Gradienten von 1% bis 4% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-me­ thylpropyl}-4-methylbenzamid (0.25 g) als teilweise verfestigtes Gummi erhalten wurde.
Beispiel 4
N-{1(RS)-[4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenylcarbonylaminomethyl)piperidin-1- ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methylbenzamid
Stufe 1
Diisopropylethylamin (17.4 ml, 134 mmol) wurde zu einer Lösung von (DL)- Valinol (9.85 g, 95 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit einer Lösung von p-Toluylchlorid (12.8 ml, 91 mmol) in Dichlormethan (50 ml) behandelt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stun­ den Rühren wurde ein Überschuß wäßriger Natriumhydroxidlösung zugegeben und der Reaktionsansatz in einen Scheidetrichter übergeführt. Die organische Schicht wurde ab­ getrennt und die wäßrige Schicht mit einer Portion Dichlormethan gewaschen. Die ver­ einigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Chromatographie unter Elu­ tion mit 25% Essigsäureethylester in Hexan, gefolgt von 50% Essigsäureethylester in Hexan ergab N-p-Toluylvalinol (18.04 g).
Stufe 2
Dimethylsulfoxid (2.2 ml, 31 mmol) wurde langsam über eine Spritze zu einer gerührten -78°C Lösung von Oxalylchlorid (15 ml, 171 mmol) in Dichlormethan (35 ml) unter einer inerten Atmosphäre gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von N-p- Toluylvalinol (6.0 g, 29 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben und das Rühren zusätzliche 15 min fortgesetzt. Triethylamin (6 ml, 389 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 1.5 Std. wurde der Reakti­ onsansatz mit 50% Essigsäureethylester in Hexan verdünnt und mit Wasser und Salzlö­ sung gewaschen. Filtration durch eine Kieselgelfilterschicht und anschließende Entfer­ nung des Lösungsmittels hinterließ einen festen Rückstand. Chromatographie unter Elu­ tion mit 20% Essigsäureethylester in Hexan, dann 33% Essigsäureethylester in Hexan, ergab N-p-Toluylvalinaldehyd (3.6 g) als Feststoff, der in Stufe 6 verwendet wurde.
Stufe 3
tert-Butoxycarbonylanhydrid (6.69 g, 30.6 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lö­ sung von 4-(Aminomethyl)piperidin (7 g, 61.3 mmol) in Chloroform (40 ml) gegeben. ließ das Reaktionsgemisch während 3 Std. auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann zusätzliche 15 Std. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, die organische Schicht abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und kon­ zentriert, wobei N-tert-Butoxycarbonyl-4-(aminomethyl)piperidin (6.55 g) als schwach­ gelbes Öl erhalten wurde.
Stufe 4
1,1'-Carbonyldiimidazol (1.61 g, 9.91 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-Amino-5-chlor-2-methgxybenzoesäure (2.0 g, 9.91 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Nach 5 min. Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von N-tert- Butyloxycarbonyl-4-(aminomethyl)piperidin (1.77 g, 8.26 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 55°C erhitzt. Nach 23 Std. wurde das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit wäßrigem Na­ triumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und kon­ zentriert. Flashchromatographie des Rohprodukts mit 2 : 1 Essigsäureethylester/Hexan als Eluent ergab N-tert-Butyloxycarbonyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxyphenylcarbonylami­ nomethyl)piperidin (2.63 g) als Schaum.
Stufe 5
Zu einer Lösung von N-tert-Butyloxycarbonyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxyphe­ nylcarbonylaminomethyl)piperidin (500 mg, 1.26 mmol) in Methanollösung (30 ml) wurde etherische 1 n Chlorwasserstofflösung (12.6 ml, 12.6 mmol) gegeben. Die Lö­ sung wurde auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 5 min heterogen. Nach 1.5 Std. wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der wieder in Diethylether suspendiert und filtriert wurde, wobei 4-(4- Amino-5-chlor-2-methoxyphenylcarbonylaminomethyl)piperidin als Bishydrochloridsalz (433 mg) erhalten wurde.
Stufe 6
Zu einem heterogenen Gemisch von 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenylcarbo­ nylaminomethyl)piperidin (304 mg, 0.82 mmol) und Triethylamin (309 µl, 2.21 mmol) Dichlormethan (20 ml) wurde der Aldehyd N-p-Toluylvalinaldehyd (150 mg, 0.68 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (216 mg, 1.02 mmol) bei Raumtemperatur ge­ geben. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abge­ trennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Flashchromato­ graphie des Rohprodukts mit 97 : 3 Dichlormethan/Methanol als Eluent ergab N-{1(RS)- [4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenylcarbonylaminomethyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-me­ thylpropyl}-4-methylbenzamid (139 mg) als Schaum.
Beispiel 5
{1-(4-Methylbenzoyl)-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]}pyrrolidin- Dihydrochloridsalz
Stufe 1
1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (1.03 g, 7 mmol) wurde zu einer Lösung von N-BOC-D-Prolin (1.51 g, 7 mmol) in Dichlormethan (12 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 0.5 Std. wurde 3,4-Dichlorbenzylpiperazin (1.32 g, 5.4 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1 be­ schrieben] zugegeben und das Rühren 16 Std. fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser abgeschreckt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und kon­ zentriert. Flashchromatographie mit 30% Aceton in Dichlormethan als Eluent ergab 2(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]}-N-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin (1.2 g) als Öl.
Stufe 2
Boran (15.8 ml, 1.0 mol/l Lösung in THF) wurde zu einer Lösung von 2(R)-[4- (3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylcarbonyl]}-N-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin (1.0 g 2.26 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 n Salzsäure abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Std. wieder unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reini­ gung durch Säulenchromatographie mit Dichlormethan, das 10% Ammoniumhydroxid Methanol als Eluent enthielt, ergab 2(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylme­ thyl]}pyrrolidin (0.62 g) als Öl.
Stufe 3
Triethylamin (0.19 ml, 1.5 mmol) und p-Toluylchlorid (0.11 ml, 0.84 mmol) wurden zu einer Lösung von 2(R)-[4(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]pyrrolidin (0.25 g, 0.76 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Nach 1 Std. wurde das Reakti­ onsgemisch mit Wasser abgeschreckt und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Präparative DC mit 5% Methanol in Dichlormethan ergab {1-(4-Methylbenzoyl)-2(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl] }pyrrolidin (0.245 g) eines Öls, das in sein Dihydrochloridsalz umgewandelt und aus einem Metha­ nol-Essigsäureethylester-Gemisch umkristallisiert wurde, wobei {1-(4-Methylbenzoyl)- 2(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]}pyrrolidin-Dihydrochlorid (0.18 g) als weißer Feststoff erhalten wurde; Schmp. 249.6-250.1°C.
Beispiel 6
Synthese von 2(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-N-(4- methylphenyl)propionamid
Stufe 1
Ein Gemisch aus 3,4-Dichlorbenzylpiperazin (2.47 g, 10.1 mmol), Methacryl­ säuremethylester (2.2 ml, 21 mmol) und Natriummethanolat (49 mg, 0.91 mmol) in Methanol (20 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 72 Std. wurde das Reaktionsge­ misch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein schwachgelbes Öl (3.02 g) erhalten wurde. Säulenchromatographie über Kieselgel mit Essigsäureethylester als Elu­ ent ergab 2(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]propionsäuremethylester (1.52 g) als schwachgelbes Öl.
Stufe 2
2-[4(RS)-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]propionsäuremethylester (470 mg, 1.36 mmol) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (185 mg, 4.41 mmol) wurden in Wasser (5 ml) und Methanol (15 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 21 Std. wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rück­ stand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Wasser aufgenommen und die wäßrige Schicht mit 1 mol/l HCl sauer (∼pH-Wert 4) gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit mehreren Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter ver­ mindertem Druck konzentriert, wobei 2(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylme­ thyl]propionsäure (444 mg) als schwachgelber Schaum erhalten wurde.
Stufe 3
1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (388 mg, 2.02 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]propi­ onsäure (609 mg, 1.84 mmol), p-Toluidin (219 mg, 2.04 mmol) und Dimethylaminopy­ ridin (22 mg, 0.18 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 4 Std. wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein oranger Schaum (839 mg) erhalten wurde. Säulenchromatographie über Kieselgel mit Essigsäureethylester als Eluent ergab 2-[4- (3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-N-(4-methylphenyl)propionamid (636 g, 82%) als weißen Schaum. Eine 1 mol/l Lösung von Salzsäure in Ether (4.2 ml) wurde zu einer Lösung dieses Produkts (593 mg, 1.41 mmol) in Methanol gegeben und das Lö­ sungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene viskose Öl wurde mit Ether/Hexan verrieben, wobei 2(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-N-(4- methylphenyl)propionamid (245 mg) als Hydrochloridsalz erhalten wurde, Schmp. 256.2-256.7°C.
Beispiel 7
N-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- fluorbenzolsulfonamid-Dihydrochloridsalz
Triethylamin (21 ml, 0.15 mmol) und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (29 mg, 0.15 mmol) wurden zu einer Lösung von 1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2- methylpropylamin (50 mg, 0.15 mmol) [hergestellt wie im vorstehenden Beispiel 1 be­ schrieben] in Dichlormethan (1.5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. ge­ rührt, dann konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie mit 20 : 1 Dichlor­ methan: Methanol als Element ergab N-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]- 2-methylpropyl}-4-fluorbenzolsulfonamid (49 mg) als Feststoff.
Beispiel 8
1-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3- methoxybenzyl-2-thioharnstoff
3-Methoxybenzylisothiocyanat (22 mg, 0.12 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin (40 mg, 0.12 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Ersetzen von L-N-BOC-valin durch DL-N-BOC-valin] in Dichlormethan (1.5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. gerührt und dann konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie mit 20 : 1 Dichlormethan: Methanol als Eluent ergab 1-{1(RS)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)pipera­ zin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-methoxybenzyl-2-thioharnstoff (18 mg) als Feststoff.
Beispiel 9
1-{1(RS)-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-methylpropyl}-3-(3- methoxyphenyl)harnstoff
Stufe 1
3,4-Dichlorbenzylbromid (1.83 g, 7.63 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyl­ isonipecotat (1 g, 6.36 mmol) und Triethylamin (1.33 ml, 9.54 mmol) in Dichlor­ methanlösung (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 17 Std. wurde das Reaktions­ gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbo­ natlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat ge­ trocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie mit 9 : 1 Hexan/Essigsäure­ ethylester, gefolgt von 6 : 1 Hexan/Essigsäureethylester, ergab Ethyl-1-(3,4- dichlorbenzyl)isonipecotat (1.78 g) als schwachgelbes Öl.
Stufe 2
Eine 1.5 mol/l Lösung von DIBAL-H™ in Toluol (1.27 ml, 1.90 mmol) wurde innerhalb 10 min zu einer Lösung von Ethyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)isonipecotat (500 mg, 1.58 mmol) in Toluollösung (5 ml) bei -78°C getropft. Nach 40 min wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtempe­ ratur erwärmt. Das Produkt wurde in Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1-(3,4- Dichlorbenzyl)-4-formylpyridin (430 mg) als Öl erhalten wurde.
Stufe 3
Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (3.7 ml, 7.35 mmol, 2.0 mol/l) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-formylpyridin (1 g, 3.67 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zusätzliche 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat ge­ trocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (1 : 1, Hexan/Essigsäureethylester), wobei der Alkohol 1(RS)-[(3,4-Dichlorbenzyl)pyridin-4- yl]-2-methylpropanol (617 mg) als Öl erhalten wurde.
Stufe 4
Pyridiniumdichromat (6 g, 15.9 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(RS)-[(3,4- Dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methylpropanol (617 mg, 1.95 mmol) in N,N-Dimethyl­ formamid (35 ml) bei 0°C gegeben. Nach 4.5 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Es­ sigsäureethylester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gewa­ schen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (1.5 : 1, Hexan/­ Essigsäureethylester), wobei 1-[(3,4-Dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methylpropanon (432 mg) als Öl erhalten wurde.
Stufe 5
Ammoniumacetat (1.43 g, 18.33 mmol), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (130 mg, 1.86 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-[(3,4-Dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]- 2-methylpropanon (583 mg, 1.86 mmol) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur gege­ ben. Nach 50 Std. wurden zusätzliche Mengen Ammoniumacetat (1.43 g, 18.33 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (130 mg, 1.86 mmol) zugegeben. Nach 17 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbo­ natlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Ma­ gnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäu­ reethylester gelöst und das Produkt in 1 n HCl-Lösung extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Produkt in Essig­ säureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrock­ net, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (90 : 10, Dichlormethan/Methanol, gefolgt von 80 : 20), wobei 1(RS)-[(3,4-Dichlorbenzyl)pyridin- 4-yl]-2-methylpropylamin (390 mg) als Öl erhalten wurde.
Stufe 6
3-Methoxyphenylisocyanat (37 µl, 0.28 mmol) wurde zu einer Lösung des er­ haltenen 1(RS)-[(3,4-Dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methylpropylamin (88 mg, 0.28 mmol) in Dichlormethanlösung (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Natriumhydrogencar­ bonatlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Ma­ gnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1-{1(RS)-[1-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-methylpropyl}-3-(3-methoxyphenyl)harnstoff (104 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 161.4-161.8°C.
Vorgehen wie in Beispiel 9, Stufe 6 beschrieben, aber unter Ersetzen von 1(RS)- [(3,4-Dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methylpropylamin durch 1(R)-[4-(3,4-Dichlorben­ zyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrie­ ben), ergab 1-{1(R)-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropyl}-3-(3-meth­ oxyphenyl)harnstoff.
Beispiel 10
N-{1-[1(RS)-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz
Stufe 1
Zu einer Suspension von 4-Piperidon-Hydrochlorid (3.52 g, 22.9 mmol) in Etha­ nol (40 ml) wurde Triethylamin (10.8 ml, 91.6 mmol) gegeben, gefolgt von Zugabe von 3,4-Dichlorbenzylbromid (5.0 g, 20.8 mmol), und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzen­ triert und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Essig­ säureethylesterschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesium­ sulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie mit 25% Essig­ säureethylester und 25% Dichlormethan in Hexan ergab 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4- piperidon (4.4 g) als farbloses Öl.
Stufe 2
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0.33 g, 13.2 mmol) in trockenem To­ luol (15 ml) wurde Triethylphosphonoacetat (2.6 ml, 13.2 mmol) mit einer solchen Ge­ schwindigkeit gegeben, daß die interne Reaktionstemperatur unter 25°C blieb. Nach 0.5 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch wieder auf unter 25°C abgekühlt und eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidon (3.10 g, 12 mmol) in Toluol (6 ml) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde ein gummiartiger Nieder­ schlag gebildet. Das Gemisch wurde 10 min auf 60-65°C erhitzt und dann auf Raum­ temperatur abgekühlt. Die Mutterlauge wurde dekantiert und der Rückstand mit weite­ rem Toluol gewaschen. Die vereinigten Toluolschichten wurden durch eine Celitefilter­ schicht filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei [1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4- yliden]essigsäureethylester (3.9 g) als Öl erhalten wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe 3
[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yliden]essigsäureethylester (3.9 g, 11.9 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (25 ml) und Ethanol (25 ml) wurde über Platinoxid (0.1 g) bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celitefilterschicht filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei [1-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]essigsäureethylester (3.91 g) als Halbfeststoff erhalten wurde.
Stufe 4
DIBAL-H (6.9 ml, 10.35 mmol, 1.5 mol/l in Toluol) wurde bei -60°C unter ei­ ner Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von [1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]es­ sigsäureethylester (1.9 g, 5.8 mmol) in trockenem Toluol (60 ml) gegeben. Das Reakti­ onsgemisch wurde 0.5 Std. in einem Trockeneisbad gerührt, mit gesättigter Natriumhy­ drogensulfitlösung abgeschreckt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert zwischen 8 und 9 basisch gemacht und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren wurde der Rückstand in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Isopropylmagnesiumchlorid (2.0 mol/l, 5.8 ml) wurde zuge­ tropft und das erhaltene Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 0.5 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule mit 25% Aceton, 25% Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 1(RS)-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)pi­ peridin-4-ylmethyl]-2-methylpropanol (0.75 g) als Öl erhalten wurde.
Stufe 5
Pyridiniumdichromat (4.0 g, 10.63 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(RS)-[1- (3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-methylpropanol (0.5 g, 1.5 mmol) in Dime­ thylformamid (25 ml) bei 0°C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C gerührt, bis die Ausgangssubstanz verbraucht war und dann mit Wasser abgeschreckt, mit 2 n Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organi­ sche Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrock­ net. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 25% Aceton, 25% Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-methyl-2-butanon (0.32 g) als Öl erhalten wurde.
Stufe 6
Zu einer Lösung von 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-3-methyl-2-butanon (0.16 g, 0.49 mmol) in Methanol (1.5 ml) wurde Ammoniumacetat (0.38 g, 4.93 mmol), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (31 mg, 0.5 mmol), gegeben und die er­ haltene Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48 Std. wurde Salzsäure (konz.) zu­ gegeben, bis der pH-Wert 2 betrug, und die flüchtigen Substanzen unter Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann auf pH < 10 basisch gemacht und mit Essigsäu­ reethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1(RS)-[1-(3,4- Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-methylpropylamin (0.16 g) als Öl erhalten wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe 7
p-Toluylchlorid (0.077 ml, 0.58 mmol) wurde zu einer Lösung von 1(RS)-[1- (3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-methylpropylamin (0.16 g, 0.49 mmol) in Dichlormethan (2 ml) und Triethylamin (0.12 ml, 1.63 mmol) gegeben. Das Reaktions­ gemisch wurde 1.5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde dann mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit Salz­ lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC mit 25% Aceton, 25% Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 0.21 g N-{1-[1(RS)-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-methylpropyl}4-methyl­ benzamid als Öl erhalten wurden, das dann in sein Dihydrochloridsalz (0.15 g) umge­ wandelt wurde; Schmp. 233.9-235.5°C.
Beispiel 11
N-{1(R)-[4-(Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-5-methylthiophen-2- carbonsäureamid-Hydrochloridsalz
Zu einer Lösung von 1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methyl­ propylamin (0.52 g, 1.58 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 3, Stufe 5 beschrieben] in Dichlormethan (15 ml) wurde 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure (0.29 g, 2.05 mmol), gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0.39 g, 2.05 mmol), gege­ ben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach Kon­ zentrieren des Reaktionsgemisches wurden Wasser (10 ml) und Essigsäureethylester (25 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Einstellen auf pH-Wert 8 mit verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum kon­ zentriert. Die Rohsubstanz (0.86 g) wurde über Kieselgel unter Elution mit 2% Metha­ nol/Dichlormethan (enthält 1% Ammoniumhydroxid) flashchromatographiert, wobei 0.64 g Produkt als Gummi erhalten wurden. Wasserfreie HCl/Ether (5 ml) wurde zu einer Etherlösung des Produkts gegeben, was einen gummiartigen Niederschlag ergab, der weiter in Methanol (10 ml) gelöst und abgestreift wurde, wobei N-{1(R)-[4-(Di­ chlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-5-methylthiophen-2-carbonsäure­ amid-Hydrochloridsalz (0.72 g) als leichtgelber Schaum erhalten wurde.
Beispiel 12
N-{1(R)-[4-(Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-(2- aminoethyl)benzamid-Dihydrochloridsalz
Stufe 1
Eine Lösung von 4-Bromphenethylamin (10 g, 50 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (21.82 g, 100 mmol), Triethylamin (13.9 ml, 100 mmol) und wasserfreiem Methanol (350 ml) wurde 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-bromphenethylamin (15 g) erhalten wurde.
Stufe 2
Zu einer 0°C Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-bromphenethylamin (12.82 g, 42.6 mmol) in wasserfreiem Ether (200 ml) wurde unter Argon n-Butyllithium (34 ml, 85.2 mmol, 2.5 mol/l in Hexan) getropft. Die leicht gelbe Lösung wurde milchig weiß und wurde 15 min bei 0°C, gefolgt von einer Stunde bei Raumtemperatur, gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78°C abgekühlt. Trockenes Kohlendioxid wurde unter 30 min Rühren der Reaktionslösung eingeblasen und dann das Reaktionsgemisch innerhalb 30 Minuten langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, der pH-Wert mit verdünnter wäßriger Ka­ liumcarbonatlösung auf 8 eingestellt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Essig­ säureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann auf 0°C abgekühlt und mit 3 n wäßriger Salzsäure auf pH-Wert 3 angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wur­ de filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 4-[2-(N-tert-Butoxycarbo­ nylamino)ethyl]benzoesäure (7.8 g) erhalten wurde.
Stufe 3
Zu einer Lösung von 1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methyl­ propylamin (1 g, 3.04 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 3, Stufe 5 beschrieben) in Di­ chlormethan (30 ml) mit Raumtemperatur wurde 4-[2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)­ ethyl]benzoesäure (1 g, 3.8 mmol) gegeben, gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid (0.73 g, 3.8 mmol) und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches wurden Wasser (25 ml) und Essigsäureethylester (60 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Ein­ stellen des pH-Werts mit verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf 8 gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel unter Elu­ tion mit 2%-4% Methanol/Dichlormethan, das 1% Ammoniumhydroxid enthielt, flashchromatographiert, wobei N-{1-[1(R)-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]- 2-methylpropyl}-4-[2-(N-tert-butoxycarbonylamino)ethyl]benzamid als weißer Schaum erhalten wurde.
Stufe 4
Zu einer Lösung des erhaltenen N-{1-[1(R)-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl­ methyl]-2-methylpropyl}-4-[2-(N-tert-butoxycarbonylamino)ethyl]benzamids (1.34 g, 2.32 mmol) in Dichlormethan (30 ml) mit Raumtemperatur wurde Trifluoressigsäure (30 ml) gegeben. Nach 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (50 ml) unter Einstellen des pH-Werts mit 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8 gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel unter Elution mit 3% Metha­ nol/Dichlormethan (enthält 1% Ammoniumhydroxid) flashchromatographiert. Das freie Basenprodukt wurde in wasserfreiem Ether gelöst und 1 n wasserfreie HCl/Ether zuge­ geben, wobei N-{1(R)-[4-(Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-(2- aminoethyl)benzamid als Hydrochloridsalz erhalten wurde, Schmp. 190.5-261.6°C.
Beispiel 13
1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]-2-methylpropyl}-3-(3- methoxyphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung von 1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methyl­ propylamin (0.349 g, 1.06 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 3, Stufen 4 und 5, aber unter Verwendung von D-BOC-valin statt L-BOC-valin) in Dichlormethan (50 ml) mit Raumtemperatur wurde 3-Methoxyphenylisocyanat (0.17 ml, 1.27 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Std. unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions­ gemisch wurde im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt über Kieselgel unter Eluti­ on mit 1-3% Methanol/Dichlormethan (enthält 1% Ammoniumhydroxid) flashchro­ matographiert. Das Produkt wurde in wasserfreiem Ether gelöst und 1 n wasserfreie HCl/Ether zugegeben, um 1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-yl]-2-methylpro­ pyl}-3-(3-methoxyphenyl)harnstoff als Hydrochloridsalz (0.29 g), Schmp. 107-112°C auszufällen.
Vorgehen wie in Beispiel 13 vorstehend beschrieben, aber unter Ersetzen von 3-Methoxyphenyl-isocyanat mit 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat ergab 1-{1-(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)harnstoff.
Vorgehen wie in Beispiel 13 vorstehend beschrieben, aber unter Ersetzen von 3-Methoxyphenyl-isocyanat mit 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat und 1-(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropylamin mit 1-(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropylamin ergab 1-{1(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3-(3,4,5- trimethoxyphenyl)harnstoff.
Vorgehen wie in Beispiel 13 vorstehend beschrieben, aber unter Ersetzen von 3-Methoxyphenyl-isocyanat mit 3-Nitrophenylisocyanat ergab 1-{1(R)-[4-(3,4- Dichlorbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-nitrophenyl)harnstoff, wel­ cher dann zum entsprechenden 1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2- methylpropyl}-3-(3-aminophenyl)harnstoff unter katalytischen Hydrierungsbedingungen unter Verwendung eines PtO2-Katalysators umgewandelt wird, gefolgt von der Umset­ zung mit Methylsulfonylchlorid, wobei 1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperidin-1- ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-methylsulfonylaminophenyl)harnstoff erhalten wird.
Beispiel 14 Formulierungsbeispiele
Folgendes sind veranschaulichende pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Tablettenformulierung
Die folgenden Bestandteile werden gründlich vermischt und zu einzelnen ge­ kerbten Tabletten gepreßt.
Bestandteil
Menge pro Tablette, mg
Erfindungsgemäße Verbindung 400
Maisstärke 50
Croscarmellose-Natrium 25
Lactose 120
Magnesiumstearat 5
Kapselformulierung
Folgende Bestandteile werden gründlich vermischt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.
Bestandteil
Menge pro Kapsel, mg
Erfindungsgemäße Verbindung 200
Lactose, spraygetrocknet 148
Magnesiumstearat 2
Suspensionsformulierung
Folgende Bestandteile werden gemischt, wobei eine Suspension für orale Verab­ reichung gebildet wird.
Bestandteil
Menge
Erfindungsgemäße Verbindung 1.0 g
Fumarsäure 0.5 g
Natriumchlorid 2.0 g
Methylparaben 0.15 g
Propylparaben 0.05 g
Granulierter Zucker 25.5 g
Sorbit (70%ige Lösung) 12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
Geschmacksstoff 0.035 ml
Farbstoffe 0.5 mg
Destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml
Injizierbare Formulierung
Folgende Bestandteile werden gemischt, um eine injizierbare Formulierung zu bilden.
Bestandteil
Menge
Erfindungsgemäße Verbindung 0.2 g
Natriumacetatpufferlösung, 0.4 mol/l 2.0 ml
HCl (1 n) oder NaOH (1 n) q.s. für geeigneten pH-Wert
Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 20 ml
Beispiel 15 CCR-3-Rezeptorbindungsassay - in vitro
Die CCR-3 antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wur­ de durch ihre Fähigkeit, die Bindung von 125I-Eotaxin an mit CCR-3 transfiszierten L1.2-Zellen zu hemmen (siehe Ponath, P.D. et al., J. Exp. Med., Band 183, 2437-2448, (1996)), bestimmt.
Der Versuch wurde in Costar Polypropylenrundbodenplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann mit Bindungspuffer (50 mmol/l HEPES, 1 mmol/l CaCl2, 5 mmol/l MgCl2, 0.5% Rinderserumalbumin (BSA), 0.02% Natriumazid, pH-Wert 7.24) so verdünnt, daß die DMSO-Endkonzen­ tration 2% betrug. 25 µl der Testlösung oder vom Puffer allein mit DMSO (Kontroll­ proben) wurden zu jeder Vertiefung gegeben, gefolgt von der Zugabe von 25 µl 125I- Eotaxin (100 pmol) (NEX3 14, New England Nuclear, Boston, MA) und 1.5 × 105 mit der CCR-3 transfizierten L1.2-Zellen in 25 µl Bindungspuffer. Das Endreaktionsvolu­ men betrug 75 µl.
Nach Inkubieren des Reaktionsgemisches für 1 Std. bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Filtrieren des Reaktionsgemisches durch eine mit Polyethylenimin behandelte Packard Unifilter GF/C-Filterplatte (Packard, Chicago, Il.) beendet. Die Filter wurden viermal mit eiskaltem Waschpuffer gewaschen, der 10 mmol/l HEPES und 0.5 mol/l Natriumchlorid (pH-Wert 7.2) enthielt, und etwa 10 min bei 65°C ge­ trocknet. 25 µl/Vertiefung Microscint-20™ Szintillationsflüssigkeit (Packard) wurden zugegeben, und die auf den Filtern zurückgebliebene Radioaktivität wurde unter Ver­ wendung von Packard TopCount™ bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Assay wirksam.
Der IC50-Wert (erforderliche Konzentration der Testverbindung, um die 125I- Eotaxinbindung an die mit CCR-3 transfizierten L1.2-Zellen um 50% zu vermindern) für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen betrug:
Beispiel 16 Hemmung der durch Eotaxin vermittelten Chemotaxis von mit CCR-3 transfizierten L1.2-Zellen - In vitro-Assay
Die CCR-3 antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen der Hemmung der durch Eotaxin vermittelten Chemotaxis der mit CCR-3 transfizierten L1.2-Zellen unter Verwendung einer leichten Abänderung des in Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996) beschriebenen Verfahrens be­ stimmt. Der Assay wurde in einer Chemotaxisplatte (Costar Corp., Cambridge MA) mit 24 Vertiefungen durchgeführt. Mit CCR-3 transfizierte L1.2-Zellen wurden in einem Kulturmedium gezüchtet, das RPMI 1640, 10% Hyclone™ fötales Kälberserum, 55 mmol/l 2-Mercaptoethanol und Geneticin 418 (0.8 mg/ml) enthielt. 18-24 Stunden vor Assay wurden die transfizierten Zellen mit n-Buttersäure in einer Endkonzentration von 5 mmol/l pro 1 × 106 Zellen/ml behandelt, isoliert und mit 1 × 107 Zellen/ml im Assaymedium resuspendiert, das gleiche Teile RPMI 1640 und Medium 199 (M199) mit 0.5% Rinderserumalbumin enthielt.
Menschliches Eotaxin, suspendiert in phosphatgepufferter Salzlösung mit 1 mg/ml, wurde zur unteren Kammer in einer Endkonzentration von 100 nmol/l gegeben. Kultureinlagen zwischen den Vertiefungen ("Transwell culture inserts") (Costar Corp., Cambridge MA) mit 3 Mikron Porengröße wurden in jede Vertiefung eingeführt und L1.2 Zellen (1 × 106) zur oberen Kammer mit einem Endvolumen von 100 µl zugege­ ben. Testverbindungen in DMSO wurden sowohl zur oberen als auch zur unteren Kam­ mer gegeben, so daß das DMSO-Endvolumen 0.5% betrug. Der Versuch wurde gegen zwei Reihen von Kontrollen durchgeführt. Die positive Kontrolle enthielt Zellen ohne Testverbindung in der oberen Kammer und nur Eotaxin in der unteren Kammer. Die negative Kontrolle enthielt Zellen ohne Testverbindung in der oberen Kammer und we­ der Eoxtaxin noch Testverbindung in der unteren Kammer. Die Platte wurde bei 37°C inkubiert. Nach 4 Std. wurden die Einlagen aus den Kammern entfernt und die Zellen, die zu der unteren Kammer gewandert waren, durch Herauspipettieren von 500 µl der Zellsuspension von der unteren Kammer in 1.2 ml-Clusterröhrchen (Costar) und Zählen auf einem FACS-Gerät für 30 s gezählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Assay wirksam.
Der IC50-Wert (erforderliche Konzentration der Testverbindung, um die durch Eotaxin vermittelte Chemotaxis von mit CCR-3 transferierten L1.2-Zellen um 50% zu vermindern) für einige verbindungsgemäße Verbindungen war:
Beispiel 17 Hemmung der durch Eotaxin vermittelten Chemotaxis von menschlichen eosinophilen Granulocyten - In vitro-Assay
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch Eotaxin vermit­ telte Chemotaxis von menschlichen eosinophilen Granulocyten zu hemmen, wurde unter einer leichten Abwandlung des in Carr, M.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994) beschriebenen Verfahrens untersucht. Experimente wurden unter Verwendung von Chemotaxisplatten mit 24 Vertiefungen (Costar Corp., Cambridge MA) durchgeführt. Eosinophile Granulocyten wurden aus dem Blut unter Verwendung des in der PCT-Anmeldung, Veröffentlichungs Nr. WO 96/22371 beschriebenen Ver­ fahrens isoliert. Die verwendeten endothelialen Zellen waren der endotheliale Zellinie ECV 304, erhalten von der European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, U.K.). Endotheliale Zellen wurden auf Biocoat® Zwischenvertiefungs- Gewebekültureinlagen zwischen den Vertiefungen ("Transwell tissue culture inserts") (Costar Corp., Cambridge MA) mit 6.5 mm Durchmesser und einer Porengröße von 3.0 µm gezüchtet. Die Kulturmedien für die ECV 304 Zellen bestanden aus M199, 10% fötalem Kälberserum, L-Glutamin und Antibiotika. Die Assay-Medien bestanden aus gleichen Teilen RPMI 1640 und M199 mit 0.5% BSA. 24 Std. vor dem Assay wurden 2 × 105 ECV 304-Zellen auf jeder Einlage der Chemotaxisplatte mit 24 Vertiefungen plattiert und bei 37°C inkubiert. 20 mmol/l Eotaxin, verdünnt im Assay-Medium, wur­ den zur unteren Kammer gegeben. Das Endvolumen in der unteren Kammer betrug 600 µl. Die mit endothelialen Zellen beschichteten Gewebekultureinlagen wurden in jede Vertiefung eingeführt. 106 eosinophile Granulocytenzellen, suspendiert in 100 µl Assay­ puffer, wurden zur oberen Kammer gegeben. Testverbindungen, gelöst in DMSO, wur­ den sowohl zu der oberen als auch unteren Kammern gegeben, so daß das DMSO- Endvolumen in jeder Vertiefung 0.5% betrug. Der Assay wurde gegen zwei Reihen Kontrollen durchgeführt. Die positive Kontrolle enthielt Zellen in der oberen Kam­ mer und Eotaxin in der unteren Kammer. Die negative Kontrolle enthielt Zellen in der oberen Kammer und und nur Assaypuffer in der unteren Kammer. Die Platten wurden 1-1.5 Std. bei 37°C in 5% CO2/95% Luft inkubiert.
Die Zellen, die zur unteren Kammer gewandert waren, wurden unter Verwen­ dung von Fließcytometrie gezählt. 500 µl Zellsuspension von der unteren Kammer wur­ den in ein Röhrchen gegeben und die relativen Zellzahlen unter Erwerben von Ereignis­ sen für einen festgelegten Zeitraum von 30 Sekunden erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Assay wirksam.
Beispiel 18 Hemmung des Einstromes eosinophiler Granulocyten in den Lungen von mit Ovalbumin sensibilisierten balb/c-Mäusen durch CCR-3-Antagonisten - In vivo-Assay
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Leukocyteninfiltration die Lungen zu hemmen, wurde durch Messen der Hemmung der Ansammlung eo­ sinophiler Granulocyten in der broncholo-alveolare Spül (BAL)-Flüssigkeit von mit Ovalbumin (OA)-sensibilisierten balb/c-Mäusen nach Antigenreiz durch Aerosol be­ stimmt. Kurz zusammengefaßt wurden männliche balb/c-Mäuse mit einem Gewicht von 20-25 g mit OA (10 µg in 0.2 ml Aluminiumhydroxidlösung) intraperitoneal am 1. und 14. Tag sensibilisiert. Nach einer Woche wurden die Mäuse in zehn Gruppen aufgeteilt. Testverbindung oder nur Träger (Kontrollgruppe) oder Anti-Eotaxin-Antikörper (positi­ ve Kontrollgruppe) wurde verabreicht. Nach 1 Std. wurden die Mäuse in einen Plexi­ glasbehälter gegeben und einem durch einen PARISTAR™-Zerstäuber (PARI, Rich­ mond, VA) erzeugten OA-Aerosol für 20 min ausgesetzt. Mäuse, die nicht sensibilisiert oder gereizt worden waren, wurden als negative Kontrolle mit verwendet. Nach 24 oder 72 Std. wurden die Mäuse betäubt (Urethan, etwa 1 g/kg, i.p.), eine Luftröhrenkanüle (PE 60-Röhrchen) wurde eingeführt und die Lungen viermal mit 0.3 ml PBS gespült.
Die BAL-Flüssigkeit wurde in Kunststoffröhrchen überführt und auf Eis aufbewahrt. Die gesamten Leukocyten in einem 20 µl-Aliquot der BAL-Flüssigkeit wurde mit einem Coulter Counter™ (Coulter, Miami, FI) bestimmt. Differential-Leukocytenzählungen wurden bei Cytospin™-Präparationen, die mit einem modifizierten Wright-Färbemittel (Diff-Quick™) gefärbt worden waren, mit Lichtmikroskopie unter Verwendung mor­ phologischer Standardkriterien vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Assay wirksam.
Die vorstehende Erfindung wurde im einzelnen durch die Veranschaulichung und Beispiele zur Klarheit und für das Verständnis beschrieben. Es ist für den Fachmann leicht zu erkennen, daß Änderungen und Abwandlungen innerhalb des Bereichs der an­ hängenden Patentansprüche vorgenommen werden können. Es ist daher selbstverständ­ lich, daß die vorstehende Beschreibung nur veranschaulichend und nicht einschränkend gedacht ist. Der Bereich der Erfindung sollte daher nicht in bezug auf die vorstehende Beschreibung festgelegt werden, sondern sollte statt dessen in bezug auf die folgenden anhängenden Patentansprüche zusammen mit dem vollen Schutzbereich von Äquivalen­ ten, zu denen solche Ansprüche berechtigt sind, festgelegt werden.
Alle in dieser Anmeldung zitierten Patente, Patentanmeldungen und Veröffentli­ chungen sind hier durch Bezugnahme in ihrer Ganzheit für alle Zwecke im gleichen Ausmaß, wie wenn jedes einzelne Patent, jede einzelne Patentanmeldung oder Veröffent­ lichung so einzeln bezeichnet worden wären, eingeschlossen.

Claims (72)

1. Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I):
in der:
sowohl T als auch U Stickstoffatome sind; oder einer der Reste T und U ein Stickstoffatom ist und der andere ein Kohlenstoffatom ist;
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 0 ist, entweder
T oder U ein Kohlenstoffatom ist;
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
Ar und Ar1 unabhängig voneinander ein Aryl- oder Heteroarylrest sind;
F ein Alkylen-, Alkenylenrest oder eine Bindung ist, mit der Maßgabe, daß, wenn T und U Stickstoffatome sind und F ein Alkylenrest ist, R4 kein Arylrest ist;
jeder Rest R unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, oder R zusam­ men mit entweder R3 oder R4 und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus bildet;
R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • (i) einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Cycloal­ kyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-, He­ terocyclylalkyl-, Heteroalkylrest, einer Cyanogruppe oder einem Rest -(Alkylen)-C(O)-Z, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halo­ genalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Amino-, mono- oder disubsti­ tuierter Amino-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind; oder
  • (ii) R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebun­ den sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden;
E die Bedeutung -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)- oder -N(R6)SO2­ hat, wobei
R5:
  • (i) ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroalkyl-, Heterocy­ clylalkyl- (Heterocycloalkylalkyl-), Heteroalkylrest oder ein Rest - (Alkylen)-C(O)-Z ist, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halo­ genalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Amino-, mono- oder disubsti­ tuierter Aminorest, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist; oder
  • (ii) R5 zusammen mit einem der Reste R3 oder R4 und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminorest bilden; und
R6 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloal­ kylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclo­ alkyl-, Heteroalkylrest oder ein Rest -(Alkylen)-C(O)-Z ist, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Ami­ no-, mono- oder disubstituierter Aminorest, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aral­ kyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist, mit der Maßgabe, daß, wenn T ein Stickstoffatom ist und E die Bedeutung -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)- oder -N(R6)C(S)N(R5)- hat, dann m < 0 ist;
Q die Bedeutung -R7-W-R8 hat, wobei:
R7 eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R8 eine Bindung oder eine Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist;
W eine Bindung oder ein Rest, ausgewählt aus -C(O)-, -NR9-, -O-, -S(O)0-2-, C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- oder -N(R9)C(S)N(R9)- ist, wobei:
R9 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Acyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl­ alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloal­ kyl-, Heteroalkylrest oder ein Rest -(Alkylen)-C(O)-Z ist, wobei Z ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Ami­ no-, mono- oder disubstituierter Aminorest, ein Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Aral­ kyloxy-, Heteroaryl-, Heteroaryloxy- oder Heteroaralkyloxyrest ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlenstoffatom ist, dann W nicht die Bedeutung -C(O)N(R9)- hat, und Vorstufen, einzelne Iso­ mere, Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der:
n und m den Wert 1 haben;
F eine Bindung ist;
Q eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und
E die Bedeutung -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- hat.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der:
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und
E die Bedeutung -C(O)N(R5)- hat.
4. Verbindung nach,Anspruch 3, in der sowohl T als auch U Stickstoffatome sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, in der:
Ar und Ar1 Arylreste sind.
7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylgrup­ pe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, in der
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendi­ oxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkyl­ rest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Tri­ fluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, sub­ stituiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, in der:
Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Meth­ oxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)- phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphe­ nyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und
Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, in der:
R4 eine 1-Methylethylgruppe ist;
Ar eine 4-Methylphenylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist;
nämlich N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4- methylbenzamid-Dihydrochloridsalz.
11. Verbindung nach Anspruch 9, in der:
R4 eine 1,1-Dimethylethylgruppe ist;
Ar eine 4-Methylphenylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist;
nämlich N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2,2-dimethylpro­ pyl}-4-methylbenzamid-Dihydrochloridsalz.
12. Verbindung nach Anspruch 5, in der:
Ar ein Arylring ist; und
Ar1 ein Heteroarylring ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, in der:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendi­ oxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 eine 1-Acetylindol-3-yl-, 3-Methylbenzothiophen-2-yl- oder 5-Nitrothiophen- 3-ylgruppe ist.
15. Verbindung nach Anspruch 5, in der:
Ar ein Heteroarylring ist; und
Ar1 ein Arylring ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, in der:
Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2- ylgruppe ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Tri­ fluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, sub­ stituiert ist.
18. Verbindung nach Anspruch 17, in der:
Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist.
19. Verbindung nach Anspruch 3, in der T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlen­ stoffatom ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und ein Wasserstoffatom ist.
21. Verbindung nach Anspruch 20, in der:
Ar und Ar1 Arylreste sind.
22. Verbindung nach Anspruch 21, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
23. Verbindung nach Anspruch 22, in der:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendi­ oxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkyl­ rest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23, in der:
Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Meth­ oxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)­ phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphe­ nyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und
Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist.
25. Verbindung nach Anspruch 24, in der:
R4 eine 1-Methylethylgruppe ist;
Ar eine 4-Methylphenylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist,
und N-{1(S)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-me­ thylbenzamid-Dihydrochloridsalz genannt wird.
26. Verbindung nach Anspruch 24, in der:
R4 eine 1-Methylethylgruppe ist;
Ar eine 4-(2-Aminoethyl)phenylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist,
und N-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-(2- aminoethyl)benzamid-Dihydrochloridsalz genannt wird.
27. Verbindung nach Anspruch 20, in der:
Ar ein Heteroarylring ist; und
Ar1 ein Arylrest ist.
28. Verbindung nach Anspruch 27, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
29. Verbindung nach Anspruch 28, in der:
Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2- ylgruppe ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Tri­ fluormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, sub­ stituiert ist.
30. Verbindung nach Anspruch 29, in der:
Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist.
31. Verbindung nach Anspruch 29, in der:
R4 eine 1-Methylethylgruppe ist;
Ar eine 5-Methylthiophen-2-ylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist;
und N-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-5-me­ thylthiophen-2-carbonsäureamid-Hydrochloridsalz genannt wird.
32. Verbindung nach Anspruch 3, in der T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stick­ stoffatom ist.
33. Verbindung nach Anspruch 32, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und ein Wasserstoffatom ist.
34. Verbindung nach Anspruch 33, in der:
Ar ein Aryl- oder Heteroarylring ist; und
Ar1 ein Arylring ist.
35. Verbindung nach Anspruch 34, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
36. Verbindung nach Anspruch 35, in der:
Ar ein Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2-yl­ ring oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Sub­ stituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disub­ stituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
37. Verbindung nach Anspruch 2, in der:
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und
E die Bedeutung -N(R6)C(O)N(R5)- hat.
38. Verbindung nach Anspruch 37, in der sowohl T als auch U beide Stickstoffatome sind.
39. Verbindung nach Anspruch 38, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und und R6 Wasserstoffatome sind.
40. Verbindung nach Anspruch 39, in der:
Ar und Ar1 Arylreste sind.
41. Verbindung nach Anspruch 40, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
42. Verbindung nach Anspruch 41, in der:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendi­ oxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkyl­ rest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
43. Verbindung nach Anspruch 42, in der:
Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Meth­ oxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)­ phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphe­ nyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und
Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist.
44. Verbindung nach Anspruch 43, in der:
R4 eine 1-Methylethylgruppe ist;
Ar eine 3-Methoxyphenylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist;
nämlich 1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3- (3-methoxyphenyl)harnstoff.
45. Verbindung nach Anspruch 37, in der T ein Stickstoffatom ist und U ein Kohlen­ stoffatom ist.
46. Verbindung nach Anspruch 45, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und und R6 Wasserstoffatome sind.
47. Verbindung nach Anspruch 46, in der:
Ar und Ar1 Arylreste sind.
48. Verbindung nach Anspruch 47, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
49. Verbindung nach Anspruch 48, in der:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendi­ oxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkyl­ rest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
50. Verbindung nach Anspruch 49, in der:
Ar eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Meth­ oxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 4-[(2-Acetylamino)ethyl]phenyl-, 4-{2-[(R)-Amino-3- methylbutyrylamino]ethyl}phenyl-, 4-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(Aminomethyl)­ phenyl-, 4-(Hydroxymethyl)phenyl-, 3-Aminocarbonylphenyl-, 3-Carboxyphe­ nyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe ist; und
Ar1 eine 4-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Difluor­ phenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3-Methyl-4-nitrophenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe ist.
51. Verbindung nach Anspruch 50, in der:
R4 eine 1-Methylethylgruppe ist;
Ar eine 3-Methoxyphenylgruppe ist;
Ar1 eine 3,4-Dichlorphenylgruppe ist; und
Q eine Methylengruppe ist;
nämlich 1-{1(R)-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3- (3-methoxyphenyl)harnstoff.
52. Verbindung nach Anspruch 37, in der T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stick­ stoffatom ist.
53. Verbindung nach Anspruch 52, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und und R6 Wasserstoffatome sind.
54. Verbindung nach Anspruch 53, in der:
Ar und Ar1 Arylreste sind.
55. Verbindung nach Anspruch 54, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-HydroxyethyI- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
56. Verbindung nach Anspruch 55, in der:
Ar ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendi­ oxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disubstituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkyl­ rest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
57. Verbindung nach Anspruch 1, in der:
T ein Kohlenstoffatom ist und U ein Stickstoffatom ist;
n den Wert 1 hat;
m 0 ist;
F eine Bindung ist;
Q eine Alkylenkette ist; und
E die Bedeutung -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- oder -N(R6)C(O)- hat.
58. Verbindung nach Anspruch 57, in der:
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und
E die Bedeutung C(O)N(R5)- hat.
59. Verbindung nach Anspruch 58, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom ist.
60. Verbindung nach Anspruch 59, in der:
Ar ein Aryl- oder Heteroarylring ist; und
Ar1 ein Arylring ist.
61. Verbindung nach Anspruch 60, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
62. Verbindung nach Anspruch 61, in der:
Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2- ylgruppe oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disub­ stituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
63. Verbindung nach Anspruch 57, in der:
R, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome sind; und
E die Bedeutung -N(R6)C(O)N(R5)- hat.
64. Verbindung nach Anspruch 63, in der R4 ein Alkyl- oder Heteroalkylrest ist und und R6 Wasserstoffatome sind.
65. Verbindung nach Anspruch 64, in der:
Ar ein Aryl- oder Heteroarylring ist; und
Ar1 ein Arylring ist.
66. Verbindung nach Anspruch 65, in der R4 eine 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethyl­ ethyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxy­ ethylgruppe ist.
67. Verbindung nach Anspruch 66, in der:
Ar eine Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl-, Chinolin-3-yl- oder 5-Methylthiophen-2- ylgruppe oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxy-, Acylresten, -SO2R (wobei R ein Alkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituierter Aminorest ist), Methylendioxy-, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Amino-, mono- oder disub­ stituierten Aminoresten, -CONR'R'' (wobei R' und R'' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest sind) oder -COOH, substituiert ist; und
Ar1 ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituen­ ten, ausgewählt aus Alkyl-, Heteroalkyl-, Alkoxyresten, Halogenatomen, Triflu­ ormethyl-, Nitrogruppen oder mono- oder disubstituierten Aminoresten, substi­ tuiert ist.
68. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 67 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
69. Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der n, m, R, R1-R4, T, U, Q und Ar1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung haben und X ein Rest HN(R5), HN(R6) oder eine Carboxygruppe ist und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
70. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-67, umfassend
  • (a) Umwandeln des Rests X in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der n, m, R, R1-R4, T, U, Q und Ar1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung haben und X ein Rest HN(R5), HN(R6) oder eine Carboxygruppe ist und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einen Rest Ar-(F)-(E)-, wobei Ar, F und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder
  • (b) zur Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbin­ dung der Formel I, die einen sauren und/oder basischen Substituenten trägt, Umwandeln einer solchen Verbindung der Formel I in ein solches Salz.
71. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-67 zur Verwendung als therapeuti­ sche Wirkstoffe gegen Atemwegserkrankungen, wie Asthma.
72. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-67 zur Behand­ lung oder Verhinderung von Erkrankungen, insbesondere Asthma, oder zur Her­ stellung von Arzneimitteln mit solcher Wirksamkeit.
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