JPH0920759A - 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規環状ジアミン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0920759A JPH0920759A JP7194342A JP19434295A JPH0920759A JP H0920759 A JPH0920759 A JP H0920759A JP 7194342 A JP7194342 A JP 7194342A JP 19434295 A JP19434295 A JP 19434295A JP H0920759 A JPH0920759 A JP H0920759A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 心臓性のムスカリン受容体よりも、他の平滑
筋のムスカリン受容体に対する選択性が高く、強力な拮
抗作用を有する薬物を提供する。 【解決手段】 下記式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は無置換又は置換基を有していても
良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル基、Ｒ3
は水素原子、低級アルキル基、Ｒ4 、Ｒ5 は水素原子、
低級アルキル基など、Ｒ6 、Ｒ7 は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル
基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、Ｒ9 は−ＮＲ10
Ｒ11基など（但し、Ｒ10、Ｒ11は水素原子、低級アルキ
ル基などを表す、Ｚは炭素原子又は窒素原子、ｍは１か
ら４、ｎは１から３、ｐは０から３を表す）で表される
環状ジアミン誘導体及びその薬剤上許容される塩、並び
にその製造方法。
筋のムスカリン受容体に対する選択性が高く、強力な拮
抗作用を有する薬物を提供する。 【解決手段】 下記式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は無置換又は置換基を有していても
良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル基、Ｒ3
は水素原子、低級アルキル基、Ｒ4 、Ｒ5 は水素原子、
低級アルキル基など、Ｒ6 、Ｒ7 は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル
基、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、Ｒ9 は−ＮＲ10
Ｒ11基など（但し、Ｒ10、Ｒ11は水素原子、低級アルキ
ル基などを表す、Ｚは炭素原子又は窒素原子、ｍは１か
ら４、ｎは１から３、ｐは０から３を表す）で表される
環状ジアミン誘導体及びその薬剤上許容される塩、並び
にその製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な環状ジアミン誘
導体に関する。更に特定すれば、本発明は選択的ムスカ
リン受容体拮抗物質としての環状ジアミン誘導体に関す
る。
導体に関する。更に特定すれば、本発明は選択的ムスカ
リン受容体拮抗物質としての環状ジアミン誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】抗コリン作動薬は鎮痙作用及び抗分泌作
用を有し、腸や膀胱等の機能障害の治療薬としての有用
性を有している。現在抗コリン作動薬としては、アトロ
ピンのようなアルカロイド類、オキシブチニンや臭化プ
ロパンテリンのようなアミノアルカノールエステル類及
びその四級アンモニウム塩などが知られており、これら
はアセチルコリン受容体の遮断薬である。しかし、これ
ら化合物の拮抗作用には臓器選択性が乏しいために副作
用の発現が問題となっており、臨床の場においては、選
択性の高い抗コリン作動薬の開発が望まれている。抗コ
リン作用を有する環状ジアミン誘導体としては、特開平
５−１２５０６８号公報等があるが、本発明の新規化合
物とは構造的に異なるものであり、効力的にも満足でき
るものではない。
用を有し、腸や膀胱等の機能障害の治療薬としての有用
性を有している。現在抗コリン作動薬としては、アトロ
ピンのようなアルカロイド類、オキシブチニンや臭化プ
ロパンテリンのようなアミノアルカノールエステル類及
びその四級アンモニウム塩などが知られており、これら
はアセチルコリン受容体の遮断薬である。しかし、これ
ら化合物の拮抗作用には臓器選択性が乏しいために副作
用の発現が問題となっており、臨床の場においては、選
択性の高い抗コリン作動薬の開発が望まれている。抗コ
リン作用を有する環状ジアミン誘導体としては、特開平
５−１２５０６８号公報等があるが、本発明の新規化合
物とは構造的に異なるものであり、効力的にも満足でき
るものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心臓性のム
スカリン受容体よりも、他の平滑筋のムスカリン受容体
に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有する薬物を
提供するためのものである。
スカリン受容体よりも、他の平滑筋のムスカリン受容体
に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有する薬物を
提供するためのものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の目
的のため環状ジアミン誘導体に着目し、鋭意研究を重ね
た結果、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ9 は−ＮＲ10Ｒ11
基（但し、Ｒ10、Ｒ11は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルキル基を表し、更にＲ10とＲ11が共に水素
原子でない場合には、単結合或いはヘテロ原子を介して
環を形成しても良い）、−ＯＲ12基（但し、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す）で表される環状ジアミン
誘導体及びその塩が強い抗コリン作用、そして高い選択
性を有することを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
的のため環状ジアミン誘導体に着目し、鋭意研究を重ね
た結果、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ9 は−ＮＲ10Ｒ11
基（但し、Ｒ10、Ｒ11は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルキル基を表し、更にＲ10とＲ11が共に水素
原子でない場合には、単結合或いはヘテロ原子を介して
環を形成しても良い）、−ＯＲ12基（但し、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す）で表される環状ジアミン
誘導体及びその塩が強い抗コリン作用、そして高い選択
性を有することを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】そのため、本発明化合物は、過敏性腸症候
群、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自
動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治
療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であ
る。
群、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自
動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治
療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であ
る。
【０００６】本発明において示されるフェニル基の「置
換基」としてはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基等が挙げられる。「ハロゲン」とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「低級アルキル
基」とはメチル、エチル、イソプロピル等の直鎖又は枝
分れ状の炭素数１から６のものが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とはシクロペンチル、シクロヘキシル等の
炭素数５から７の環状炭化水素が挙げられる。「低級ア
ルコキシ基」とはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポ
キシ基等酸素原子に直鎖又は枝分れ状の炭素数１から６
のアルキル基が結合したものが挙げられる。「アルキレ
ンジオキシ基」とはメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等２つの酸素原子間に炭素数１から３の直鎖状アルキ
レン基を含む物が挙げられる。「ヘテロ原子」とは、酸
素原子、硫黄原子、窒素原子が挙げられる。
換基」としてはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基等が挙げられる。「ハロゲン」とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「低級アルキル
基」とはメチル、エチル、イソプロピル等の直鎖又は枝
分れ状の炭素数１から６のものが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とはシクロペンチル、シクロヘキシル等の
炭素数５から７の環状炭化水素が挙げられる。「低級ア
ルコキシ基」とはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポ
キシ基等酸素原子に直鎖又は枝分れ状の炭素数１から６
のアルキル基が結合したものが挙げられる。「アルキレ
ンジオキシ基」とはメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等２つの酸素原子間に炭素数１から３の直鎖状アルキ
レン基を含む物が挙げられる。「ヘテロ原子」とは、酸
素原子、硫黄原子、窒素原子が挙げられる。
【０００７】本発明において、一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、及びｐは前述の通り）で示される化
合物は一般式（３） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍは前述の通りであり、Ｘ
は脱離基を表す）で表される化合物に一般式（４） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｎ、ｐは
前述の通り）で表される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下に反応させることにより製造することができる一
般式（５） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通りである）の化合物を
部分加水分解することにより製造することができる。
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、及びｐは前述の通り）で示される化
合物は一般式（３） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍは前述の通りであり、Ｘ
は脱離基を表す）で表される化合物に一般式（４） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｎ、ｐは
前述の通り）で表される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下に反応させることにより製造することができる一
般式（５） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通りである）の化合物を
部分加水分解することにより製造することができる。
【０００８】一般式（５）の化合物の製造において、
「脱離基」としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ
基等の脂肪族スルホニルオキシ基又はトルエンスルホニ
ルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基等が挙げら
れる。
「脱離基」としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ
基等の脂肪族スルホニルオキシ基又はトルエンスルホニ
ルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基等が挙げら
れる。
【０００９】反応は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中或いは
無溶媒で、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基又はトリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基の存在下或いは非存在下に０から 200℃で、好まし
くは60から 150℃で実施され得る。
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中或いは
無溶媒で、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基又はトリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基の存在下或いは非存在下に０から 200℃で、好まし
くは60から 150℃で実施され得る。
【００１０】一般式（５）の化合物の部分加水分解は硫
酸等の含水酸性溶液中又はポリリン酸中で０から 150℃
で、好ましくは 100から 150℃で実施され得る。
酸等の含水酸性溶液中又はポリリン酸中で０から 150℃
で、好ましくは 100から 150℃で実施され得る。
【００１１】また、本発明において、一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、及びｐは前述の通り）で示される化
合物は一般式（６） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物に
一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘは前述の通り）で表される化合物を、好
ましくは塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる一般式（５）の化合物を部分加水分解する
ことにより製造することができる。
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、及びｐは前述の通り）で示される化
合物は一般式（６） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物に
一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘは前述の通り）で表される化合物を、好
ましくは塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる一般式（５）の化合物を部分加水分解する
ことにより製造することができる。
【００１２】この場合の一般式（５）の化合物の製造に
おいては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性有
機溶媒中で、塩基としてナトリウムアミド、リチウムア
ミド、水素化ナトリウム等の存在下に０から 200℃で、
好ましくは 100から 150℃で実施され得る。
おいては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性有
機溶媒中で、塩基としてナトリウムアミド、リチウムア
ミド、水素化ナトリウム等の存在下に０から 200℃で、
好ましくは 100から 150℃で実施され得る。
【００１３】また本発明において一般式（８） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で示
される化合物は一般式（９） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ10、Ｒ11は前述の通り）で表さ
れる化合物に一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘは前述の通り）で表される化合物を、好
ましくは塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる
Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で示
される化合物は一般式（９） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ10、Ｒ11は前述の通り）で表さ
れる化合物に一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘは前述の通り）で表される化合物を、好
ましくは塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる
【００１４】この場合反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の不活性有機溶媒中で、塩基としてナトリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム等の存在下
に０から 200℃で、好ましくは 100から 150℃で実施さ
れ得る。
シレン等の不活性有機溶媒中で、塩基としてナトリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム等の存在下
に０から 200℃で、好ましくは 100から 150℃で実施さ
れ得る。
【００１５】更に本発明において、一般式（１０） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ12、Ｚ、ｍ、ｎ、及びｐは前述の通り）で表さ
れる化合物は一般式（１１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12は前述の通り）で表される化
合物に一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘは前述の通り）で表される化合物を、好
ましくは塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる
Ｒ8 、Ｒ12、Ｚ、ｍ、ｎ、及びｐは前述の通り）で表さ
れる化合物は一般式（１１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12は前述の通り）で表される化
合物に一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｘは前述の通り）で表される化合物を、好
ましくは塩基の存在下に反応させることにより製造する
ことができる
【００１６】この場合反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の不活性有機溶媒中で、塩基としてナトリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム等の存在下
に０から 200℃で、好ましくは 100から 150℃で実施さ
れ得る。
シレン等の不活性有機溶媒中で、塩基としてナトリウム
アミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム等の存在下
に０から 200℃で、好ましくは 100から 150℃で実施さ
れ得る。
【００１７】更に本発明において、一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
に一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
を、完全加水分解することにより製造することができ
る。
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
に一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
を、完全加水分解することにより製造することができ
る。
【００１８】反応は濃塩酸、濃臭化水素酸中０から 200
℃で、好ましくは50から 150℃で実施され得る。
℃で、好ましくは50から 150℃で実施され得る。
【００１９】また本発明において、一般式（８） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表
される化合物は一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
をカルボン酸の反応性誘導体とした後一般式（１３） （式中、Ｒ10、Ｒ11は前述の通り）で表される化合物と
反応させることでも製造することができる。ここで、カ
ルボン酸の反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化
物、酸無水物、活性エステル等が挙げられる。
Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表
される化合物は一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
をカルボン酸の反応性誘導体とした後一般式（１３） （式中、Ｒ10、Ｒ11は前述の通り）で表される化合物と
反応させることでも製造することができる。ここで、カ
ルボン酸の反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化
物、酸無水物、活性エステル等が挙げられる。
【００２０】反応はまず、塩化チオニル、臭化チオニ
ル、塩化オキザリル等を用いてカルボン酸の反応性誘導
体とした後、一般式（１３）の化合物と必要とあれば塩
基の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
ル、塩化オキザリル等を用いてカルボン酸の反応性誘導
体とした後、一般式（１３）の化合物と必要とあれば塩
基の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
【００２１】この反応は、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチル
イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒中で、塩基として水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下或いは非存在下に−
50から 200℃で、好ましくは０から 150℃で実施され得
る。
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチル
イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒中で、塩基として水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下或いは非存在下に−
50から 200℃で、好ましくは０から 150℃で実施され得
る。
【００２２】また本発明において一般式（１４） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通りであり、Ｒ13は低級
アルキル基を表す）で表される化合物は一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
をカルボン酸の反応性誘導体とした後一般式（１５） （式中、Ｒ13は前述の通り）で表される化合物と反応さ
せることでも製造することができる。ここで、カルボン
酸の反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化物、酸無
水物、活性エステル等が挙げられる。
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通りであり、Ｒ13は低級
アルキル基を表す）で表される化合物は一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
をカルボン酸の反応性誘導体とした後一般式（１５） （式中、Ｒ13は前述の通り）で表される化合物と反応さ
せることでも製造することができる。ここで、カルボン
酸の反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化物、酸無
水物、活性エステル等が挙げられる。
【００２３】反応はまず、塩化チオニル、臭化チオニ
ル、塩化オキザリル等を用いてカルボン酸の反応性誘導
体とした後、一般式（１４）の化合物と必要とあれば塩
基の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
ル、塩化オキザリル等を用いてカルボン酸の反応性誘導
体とした後、一般式（１４）の化合物と必要とあれば塩
基の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
【００２４】この反応は、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチル
イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒中で、塩基として水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下或いは非存在下に０
から 200℃で、好ましくは60から 150℃で実施され得
る。
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチル
イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等の有機溶媒中で、塩基として水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下或いは非存在下に０
から 200℃で、好ましくは60から 150℃で実施され得
る。
【００２５】なお、本発明の環状ジアミン誘導体におい
ては、不斉炭素を有する化合物については光学異性体が
存在するが、これらの異性体及び混合物はいずれも本発
明に包含されるものである。
ては、不斉炭素を有する化合物については光学異性体が
存在するが、これらの異性体及び混合物はいずれも本発
明に包含されるものである。
【００２６】本発明の新規化合物は薬学的に許容しうる
無機塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、或い
は有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュウ
酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等を常法に従って作用
させることにより酸付加塩とすることができる。
無機塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、或い
は有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュウ
酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等を常法に従って作用
させることにより酸付加塩とすることができる。
【００２７】更に本発明の新規化合物の投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、又はシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは座剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、又はシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは座剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
る。
【００２９】（参考例１） ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
フェニルブチロニトリル
フェニルブチロニトリル
【００３０】４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニ
トリル（7.00ｇ，23.3mmol）、１−ベンジルピペラジン
（8.22ｇ，46.6mmol）、トリエチルアミン（3.25ml，2
3.3mmol）及びＮ−メチルピロリドン（70ml）を混合
し、封管中 150℃にて27時間加熱攪拌した。次に反応液
を水中に移し、ベンゼン抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液；ジクロロメタン：エタノール＝
10：１）にて精製し、8.00ｇの標題化合物を褐色油状物
として得た。収率87％
トリル（7.00ｇ，23.3mmol）、１−ベンジルピペラジン
（8.22ｇ，46.6mmol）、トリエチルアミン（3.25ml，2
3.3mmol）及びＮ−メチルピロリドン（70ml）を混合
し、封管中 150℃にて27時間加熱攪拌した。次に反応液
を水中に移し、ベンゼン抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液；ジクロロメタン：エタノール＝
10：１）にて精製し、8.00ｇの標題化合物を褐色油状物
として得た。収率87％
【００３１】（参考例２〜30）参考例１の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表１、表２、表３、表４、表
５、表６、表７）。
以下の化合物を合成した（表１、表２、表３、表４、表
５、表６、表７）。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】
【表５】
【００３７】
【表６】
【００３８】
【表７】
【００３９】（実施例１） ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
フェニル酪酸アミド
フェニル酪酸アミド
【００４０】４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−２，２−ジフェニルブチロニトリル（16.0ｇ，40.5mm
ol）、70％硫酸（60ml）を混合し、 140〜150 ℃にて40
分攪拌後、反応液をアルカリ性とし、クロロホルムとエ
タノールの混合溶媒（５：１）で抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣を酢酸エチル−
エタノールから再結晶化し、8.44ｇの標記化合物を無色
粉末として得た。収率44％
−２，２−ジフェニルブチロニトリル（16.0ｇ，40.5mm
ol）、70％硫酸（60ml）を混合し、 140〜150 ℃にて40
分攪拌後、反応液をアルカリ性とし、クロロホルムとエ
タノールの混合溶媒（５：１）で抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣を酢酸エチル−
エタノールから再結晶化し、8.44ｇの標記化合物を無色
粉末として得た。収率44％
【００４１】融点 145〜148 ℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ31Ｎ3 Ｏ・１／５Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：77.74 Ｈ：7.59 Ｎ：10.07 実測値 Ｃ：77.61 Ｈ：7.64 Ｎ： 9.85
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）
7.24−7.31（15Ｈ，ｍ）、7.04（１Ｈ，ｓ）、5.56（１
Ｈ，ｓ）、3.48（２Ｈ、ｓ）、2.59−2.62（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz)、2,46（８Ｈ，ｂｒｓ）、2.26−2.29（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.1Hz)
7.24−7.31（15Ｈ，ｍ）、7.04（１Ｈ，ｓ）、5.56（１
Ｈ，ｓ）、3.48（２Ｈ、ｓ）、2.59−2.62（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz)、2,46（８Ｈ，ｂｒｓ）、2.26−2.29（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.1Hz)
【００４３】（実施例２〜15）実施例１の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表８、表９、表１０）
以下の化合物を合成した（表８、表９、表１０）
【００４４】
【表８】
【００４５】
【表９】
【００４６】
【表１０】
【００４７】（実施例16） ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
フェニル酪酸・２塩酸塩
フェニル酪酸・２塩酸塩
【００４８】４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−２，２−ジフェニル酪酸アミド（2.80ｇ，6.77mmo
l）、濃塩酸（60ml）を混合し、 140〜150 ℃にて13時
間攪拌後、反応液を約１／３にまで濃縮した。一晩放置
後、析出した沈澱を濾過、乾燥し、2.61ｇの標記化合物
を無色粉末として得た。収率79％
−２，２−ジフェニル酪酸アミド（2.80ｇ，6.77mmo
l）、濃塩酸（60ml）を混合し、 140〜150 ℃にて13時
間攪拌後、反応液を約１／３にまで濃縮した。一晩放置
後、析出した沈澱を濾過、乾燥し、2.61ｇの標記化合物
を無色粉末として得た。収率79％
【００４９】融点 217〜220 ℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ2 ・２ＨＣｌとして 計算値 Ｃ：66.53 Ｈ：6.62 Ｎ：5.75 実測値 Ｃ：66.46 Ｈ：6.62 Ｎ：5.77
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ｄ6 −ＤＭＳＯ，
δ）7.24−7.51（15Ｈ，ｍ）、4.28（２Ｈ，ｓ）、3.31
（８Ｈ，ｂｒｓ）、2.76−2.80（４Ｈ，ｍ）
δ）7.24−7.51（15Ｈ，ｍ）、4.28（２Ｈ，ｓ）、3.31
（８Ｈ，ｂｒｓ）、2.76−2.80（４Ｈ，ｍ）
【００５１】（実施例17） ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
フェニル酪酸エチル
フェニル酪酸エチル
【００５２】４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−２，２−ジフェニル酪酸・二塩酸塩（2.00ｇ，4.10mm
ol）、塩化チオニル（50ml）を混合し、２時間加熱還流
した。大部分の塩化チオニルを減圧留去した後残渣に氷
冷下、 150mlのエタノールを加え、６時間加熱還流し
た。エタノールを留去した後２（Ｎ）水酸化ナトリウム
水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後濃縮し、残渣をクーゲ
ルロール蒸留し、 540mgの標題化合物を無色油状物とし
て得た。収率30％
−２，２−ジフェニル酪酸・二塩酸塩（2.00ｇ，4.10mm
ol）、塩化チオニル（50ml）を混合し、２時間加熱還流
した。大部分の塩化チオニルを減圧留去した後残渣に氷
冷下、 150mlのエタノールを加え、６時間加熱還流し
た。エタノールを留去した後２（Ｎ）水酸化ナトリウム
水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後濃縮し、残渣をクーゲ
ルロール蒸留し、 540mgの標題化合物を無色油状物とし
て得た。収率30％
【００５３】沸点 250℃（0.7mmHg) 元素分析値 Ｃ29Ｈ34Ｎ2 Ｏ2 ・３／10Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：77.75 Ｈ：7.79 Ｎ：6.25 実測値 Ｃ：77.75 Ｈ：7.66 Ｎ：6.81
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）
7.23−7.35（15Ｈ，ｍ）、4.12−4.17（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
7.0Hz)、3.50（２Ｈ，ｓ）、2.16−2.62（12Ｈ，ｍ）、
1.13−1.16（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)
7.23−7.35（15Ｈ，ｍ）、4.12−4.17（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
7.0Hz)、3.50（２Ｈ，ｓ）、2.16−2.62（12Ｈ，ｍ）、
1.13−1.16（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)
【００５５】（実施例18）Ｎ−メチル−４−（４−ベン
ジル−１−ピペラジニル）−２，２−ジフェニル酪酸ア
ミド
ジル−１−ピペラジニル）−２，２−ジフェニル酪酸ア
ミド
【００５６】４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−２，２−ジフェニル酪酸・二塩酸塩（3.00ｇ，6.15mm
ol）、塩化チオニル（30ml）を混合し、２時間加熱還流
した。大部分の塩化チオニルを減圧留去した後残渣をク
ロロホルム(100ml) に溶かし、−50℃に冷却した後メチ
ルアミンのメタノール溶液（30ml）を滴下し、０℃以下
にて６時間攪拌後放置し、反応液を水中にあけ塩化メチ
レンにて抽出後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：エタノール＝10：１）にて精製
し、更にクーゲルロール蒸留を行い、 500mgの標題化合
物を得た。収率19％
−２，２−ジフェニル酪酸・二塩酸塩（3.00ｇ，6.15mm
ol）、塩化チオニル（30ml）を混合し、２時間加熱還流
した。大部分の塩化チオニルを減圧留去した後残渣をク
ロロホルム(100ml) に溶かし、−50℃に冷却した後メチ
ルアミンのメタノール溶液（30ml）を滴下し、０℃以下
にて６時間攪拌後放置し、反応液を水中にあけ塩化メチ
レンにて抽出後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：エタノール＝10：１）にて精製
し、更にクーゲルロール蒸留を行い、 500mgの標題化合
物を得た。収率19％
【００５７】沸点 295℃（0.7mmHg) 元素分析値 Ｃ28Ｈ33Ｎ3 Ｏ・１／５Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：78.00 Ｈ：7.81 Ｎ：9.75 実測値 Ｃ：77.98 Ｈ：7.80 Ｎ：9.87
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）
7.21−7.32（15Ｈ，ｍ）、6.05（１Ｈ，ｂｒｓ）、3.50
（２Ｈ，ｓ）、2.77−2.78（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)、2.
59−2.62（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)、2.47（８Ｈ，ｂｒ
ｓ）、2.30（２Ｈ，ｍ）
7.21−7.32（15Ｈ，ｍ）、6.05（１Ｈ，ｂｒｓ）、3.50
（２Ｈ，ｓ）、2.77−2.78（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)、2.
59−2.62（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)、2.47（８Ｈ，ｂｒ
ｓ）、2.30（２Ｈ，ｍ）
【００５９】（実施例19〜34）実施例18の方法に準じ、
以下の化合物合成した（表11、表12、表13、表14、表1
5）。
以下の化合物合成した（表11、表12、表13、表14、表1
5）。
【００６０】
【表１１】
【００６１】
【表１２】
【００６２】
【表１３】
【００６３】
【表１４】
【００６４】
【表１５】
【００６５】
１：摘出モルモット回腸及び心房に対する抗コリン作用 Hartley 系雄性モルモットの後頭部を打撲後、頸動静脈
より脱血し、直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出し
た。回腸は、長さ３cmの小片としてマグヌス管に１ｇの
負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等張性に記録した。
栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2：５
％の混合ガスを通気し、液温は32℃とした。アセチルコ
リン（ＡＣｈ）は累積的に投与し、試験化合物は５分間
前処理した。試験化合物の親和性は（ｐＡ２）シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H.O. (1959) Brit.
J. Pharmacol., 14 48〜58）により求めた。分離した心
房をマグヌス管に 0.5ｇの負荷をかけて懸垂し、標本の
反応を等尺性に記録した。栄養液はタイロード液用い、
Ｏ2 ：95％、ＣＯ2 ：５％の混合ガスを通気し、液温は
32℃とした。アセチルコリンは累積的に投与し、試験化
合物は10分間前処理した。試験化合物の親和性は回腸の
場合と同様にして求めた。結果を表16に示す。
より脱血し、直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出し
た。回腸は、長さ３cmの小片としてマグヌス管に１ｇの
負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等張性に記録した。
栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2：５
％の混合ガスを通気し、液温は32℃とした。アセチルコ
リン（ＡＣｈ）は累積的に投与し、試験化合物は５分間
前処理した。試験化合物の親和性は（ｐＡ２）シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H.O. (1959) Brit.
J. Pharmacol., 14 48〜58）により求めた。分離した心
房をマグヌス管に 0.5ｇの負荷をかけて懸垂し、標本の
反応を等尺性に記録した。栄養液はタイロード液用い、
Ｏ2 ：95％、ＣＯ2 ：５％の混合ガスを通気し、液温は
32℃とした。アセチルコリンは累積的に投与し、試験化
合物は10分間前処理した。試験化合物の親和性は回腸の
場合と同様にして求めた。結果を表16に示す。
【００６６】
【表１６】
【００６７】２：律動的膀胱収縮に対する作用 ウイスター系の雄性ラットをハロタン麻酔下、背位に固
定し、腹部正中切開により露出させた膀胱の頂部からバ
ルーン付きカテーテルを挿入し、巾着縫合した。縫合し
た上位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結、
一方にはシリンジを、他方には膀胱内圧測定用の圧トラ
ンスデューサーを連結した。バルーン内には約 0.1〜0.
3ml の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安
定した振幅を示すことを確認した後、試験化合物を予め
留置したカテーテルを介して、十二指腸内に投与した。
抑制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少から評価した。
本発明化合物は 1.2mg／kgで抑制作用を示した。
定し、腹部正中切開により露出させた膀胱の頂部からバ
ルーン付きカテーテルを挿入し、巾着縫合した。縫合し
た上位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結、
一方にはシリンジを、他方には膀胱内圧測定用の圧トラ
ンスデューサーを連結した。バルーン内には約 0.1〜0.
3ml の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安
定した振幅を示すことを確認した後、試験化合物を予め
留置したカテーテルを介して、十二指腸内に投与した。
抑制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少から評価した。
本発明化合物は 1.2mg／kgで抑制作用を示した。
【００６８】３：ベサネコール誘発の下痢に対する作用 ＩＣＲ系雄性マウスに試験化合物を経口投与し、 0.5時
間後ベサネコール20mg／kgを皮下投与した。このとき発
現する下痢症状を 0.5時間後まで観察した。本発明化合
物は４mg／kgで下痢の発現を抑制した。
間後ベサネコール20mg／kgを皮下投与した。このとき発
現する下痢症状を 0.5時間後まで観察した。本発明化合
物は４mg／kgで下痢の発現を抑制した。
【００６９】本発明の化合物は、心臓性のムスカリン受
容体に対する他の平滑筋のムスカリン受容体の選択性が
従来の抗コリン薬に比べて優れていた。特に実施例１、
２、４、５、６、９等の化合物は、10倍以上の選択性を
示した。
容体に対する他の平滑筋のムスカリン受容体の選択性が
従来の抗コリン薬に比べて優れていた。特に実施例１、
２、４、５、６、９等の化合物は、10倍以上の選択性を
示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 213/36 Ｃ０７Ｄ 213/36 213/56 213/56 243/08 ５０２ 243/08 ５０２ ５０６ ５０６ 295/14 295/14 Ａ 401/06 ２４３ 401/06 ２４３ 405/06 ２４３ 405/06 ２４３ 471/08 471/08 487/08 9271−4Ｃ 487/08 (72)発明者 清田 博己 栃木県下都賀郡野木町友沼6096 南友沼寮 (72)発明者 瀬川 満 埼玉県大宮市中川594−５
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ9 は−ＮＲ10Ｒ11
基（但し、Ｒ10、Ｒ11は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルキル基を表し、更にＲ10とＲ11が共に水素
原子でない場合には、単結合或いはヘテロ原子を介して
環を形成しても良い）、−ＯＲ12基（但し、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す）で表される環状ジアミン
誘導体及びその薬剤上許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又は窒
素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３を表
し、ｐは０から３を表す）で表される化合物及びそれら
の塩を製造するにあたり、一般式（３） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍは前述の通りであり、Ｘ
は脱離基を表す）で表される化合物に一般式（４） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｎ、ｐは
前述の通りである）で表される化合物を反応させて得ら
れた一般式（５）の化合物 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通りである）を部分加水
分解することを特徴とする製造法。 - 【請求項３】 一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又は窒
素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３を表
し、ｐは０から３を表す）で表される化合物及びそれら
の塩を製造するにあたり、一般式（６） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物に
一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ及びｐは前述の通りであり、Ｘは脱離基を表す）
で表される化合物を反応させて得られた一般式（５）の
化合物 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通りである）を部分加水
分解することを特徴とする製造法。 - 【請求項４】 一般式（８） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ10、Ｒ11は同一も
しくは相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、更
にＲ10とＲ11が共に水素原子でない場合には、単結合或
いはヘテロ原子を介して環を形成していても良く、Ｚは
炭素原子又は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎ
は１から３を表し、ｐは０から３を表す）で表される化
合物及びそれらの塩を製造するにあたり、一般式（９） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ10、Ｒ11は前述の通り）で表さ
れる化合物に一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ及びｐは前述の通りであり、Ｘは脱離基を表す）
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造
法。 - 【請求項５】 一般式（１０） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ12は水素原子、低
級アルキル基を表し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表
し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３を表し、ｐは０
から３を表す）で表される化合物及びそれらの塩を製造
するにあたり、一般式（１１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12は前述の通り）で表される化
合物に一般式（７） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ及びｐは前述の通りであり、Ｘは脱離基を表す）
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造
法。 - 【請求項６】 一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又は窒
素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３を表
し、ｐは０から３を表す）で表される化合物及びそれら
の塩を製造するにあたり、一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
を完全加水分解することを特徴とする製造法。 - 【請求項７】 一般式（８） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ10、Ｒ11は同一も
しくは相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、更
にＲ10とＲ11が共に水素原子でない場合には、単結合或
いはヘテロ原子を介して環を形成していても良く、Ｚは
炭素原子又は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎ
は１から３を表し、ｐは０から３を表す）で表される化
合物及びそれらの塩を製造するにあたり、一般式（１
２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
をカルボン酸の反応性誘導体とした後一般式（１３） （式中、Ｒ10、Ｒ11は前述の通り）で表される化合物と
反応させることを特徴とする製造法。 - 【請求項８】 一般式（１４） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ13は低級アルキル
基を表し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表し、ｍは１か
ら４を表し、ｎは１から３を表し、ｐは０から３を表
す）で表される化合物及びそれらの塩を製造するにあた
り、一般式（１２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で表される化合物
をカルボン酸の反応性誘導体とした後一般式（１５） （式中、Ｒ13は前述の通り）で表される化合物と反応さ
せることを特徴とする製造法。 - 【請求項９】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ9 は−ＮＲ10Ｒ11
基（但し、Ｒ10、Ｒ11は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルキル基を表し、更にＲ10とＲ11が共に水素
原子でない場合には、単結合或いはヘテロ原子を介して
環を形成しても良い）、−ＯＲ12基（但し、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す）で表される化合物及び薬
剤上許容される担体を含有するコリン作動性受容体拮抗
薬として有用な薬剤組成物。 - 【請求項１０】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ9 は−ＮＲ10Ｒ11
基（但し、Ｒ10、Ｒ11は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルキル基を表し、更にＲ10とＲ11が共に水素
原子でない場合には、単結合或いはヘテロ原子を介して
環を形成しても良い）、−ＯＲ12基（但し、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す）で表される化合物及び薬
剤上許容される担体を含有する排尿障害治療用の薬剤組
成物。 - 【請求項１１】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは相異なって無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基、ピリジル基、
シクロアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキ
ル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なって水素
原子、低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 は結合し
て環を成していても良く、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相
異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置換又
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ8 は
水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ9 は−ＮＲ10Ｒ11
基（但し、Ｒ10、Ｒ11は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルキル基を表し、更にＲ10とＲ11が共に水素
原子でない場合には、単結合或いはヘテロ原子を介して
環を形成しても良い）、−ＯＲ12基（但し、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す）で表される化合物及び薬
剤上許容される担体を含有する過敏性腸症候群治療用の
薬剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7194342A JPH0920759A (ja) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7194342A JPH0920759A (ja) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920759A true JPH0920759A (ja) | 1997-01-21 |
Family
ID=16322998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7194342A Pending JPH0920759A (ja) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0920759A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054167A1 (fr) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Composes d'indole |
| US6323223B1 (en) | 1997-08-18 | 2001-11-27 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives- CCR-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| CN107602445A (zh) * | 2016-07-12 | 2018-01-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用 |
| WO2022187206A1 (en) * | 2021-03-01 | 2022-09-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-06 JP JP7194342A patent/JPH0920759A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054167A1 (fr) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Composes d'indole |
| US6323223B1 (en) | 1997-08-18 | 2001-11-27 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives- CCR-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| US6683074B1 (en) | 1997-08-18 | 2004-01-27 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| US6770650B2 (en) | 1997-08-18 | 2004-08-03 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| US6984637B2 (en) | 1997-08-18 | 2006-01-10 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| CN107602445A (zh) * | 2016-07-12 | 2018-01-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用 |
| WO2022187206A1 (en) * | 2021-03-01 | 2022-09-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof |
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