NO333165B1 - Forbindelse og sammensetning, og anvendelse av samme - Google Patents

Forbindelse og sammensetning, og anvendelse av samme Download PDF

Info

Publication number
NO333165B1
NO333165B1 NO20052529A NO20052529A NO333165B1 NO 333165 B1 NO333165 B1 NO 333165B1 NO 20052529 A NO20052529 A NO 20052529A NO 20052529 A NO20052529 A NO 20052529A NO 333165 B1 NO333165 B1 NO 333165B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
dimethyl
group
alkyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO20052529A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052529L (no
Inventor
Norimasa Kanamitsu
Masakazu Yoshimura
Haruo Kuriyama
Takashi Tamura
Kouhei Toyooka
Original Assignee
Maruishi Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32375878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO333165(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Maruishi Pharma filed Critical Maruishi Pharma
Publication of NO20052529L publication Critical patent/NO20052529L/no
Publication of NO333165B1 publication Critical patent/NO333165B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/64—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelsene er nyttige for anestesi ved å indusere sedasjon i et pattedyr.

Description

Område for oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører isoindolinforbindelser, samt sammen-setninger inneholdende slik for bruk som medikament.
Beslektet teknikk.
Mange forbindelser som har isoindolinstruktur har blitt rapporter å ha effekter på det sentrale nervesystem. Mange av disse har som formål å utvikle rapporterer beroligende midler, antispasmemidler eller angstdempende midler (Japansk patentsøknad, allmenn tilgjengelig nr. 47-12322 og 58-189163). Men til nå har ingen isoindolinderivater med anestetiske egenskaper blitt rapportert.
Som for midler som påvirker CNS, spesielt intravenøse anestetiske midler, er hurtig induksjon og tilfriskning fra anestesien ønskelig. For å fremstille en injiserbar doseringsform, er det ønskelig at de anestetiske forbindelser også er vannløselige. Imidlertid, klinisk anvendte anestetiske midler, for eksempel propofol (2,6-diisopropyfenol), er svakt vannløselige og således er de klinisk anvendte intravenøse anestetiske midler tilveiebrakt i form av emulsjoner med soyaolje, glyserin og renset fosfolipid fra egg. På grunn av formuleringen har de kliniske intravenøse produkter bieffekter, så som venøs smerte under injeksjon og lipidavleiringer, og likeledes høy mottakelighet for mikrobiologisk infeksjon.
Til nå, har intet CNS-aktivt middel som er tilstrekkelig løselig eller blandbart i vann, og som likeledes induserer ingen eller små bieffekter, blitt rapportert.
Sammendrag av oppfinnelsen.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en vannløselig eller vannblandbar ny forbindelse som er nyttig for fremstilling av et anestetisk middel, spesielt intravenøst anestetisk middel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert av formel (I):
hvor M representerer sammen med isoindolinstrukturen en mettet eller umettet 5- eller 6- medlemmers syklisk gruppe som valgfritt kan ha 1 eller 2 hetero-atomer selektert fra gruppen som består av svovel, nitrogen og oksygen;
X er oksygen eller svovel:
R2er valgt fra gruppen som består av fenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmetyl, pyrimidinyl, sykloheksyl, metylpiperazinyl, indanyl og naftyl, hvor hver av disse enten ikke er substituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt blant gruppen som består av halogen, hydroksy, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, trifluormetyl, C1-3 alkoksy substituert med minst ett fluoratom, amid, karboksy, cyano, C1-4 alkyltio, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, dimetylaminometyl, dipropylaminometyl, metylendioksy, fenoksy, benzyloksy, C2-5 alkanoyloksy, C1-3 co-hydroksyalkyl, C2-5 alkanoyloksy-C1-3 alkyl, C2-5 alkanoylamino, alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl; gitt at idet R2er fenyl, er 3- og 4-posisjonene av fenylenheten ikke substituert med alkoksygrupper samtidig: representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding: og Ler hvor n er et heltall fra 1-8;
hvor R3er selektert fra gruppen som består av hydrogen, lineær eller forgrenet C1-8 alkyl, C1-3 alkyl substitutert med minst ett fluoratom, syklopentyl, syklo-
heksyl, sykloheptyl, sykloheksylmetyl, benzyl, 2-pyridyl og 2-pyrimidinyl grupper, n' er et heltall av 1-3;
hvor W er oksygen- eller svovelatomer, A er valgt fra gruppen som består av en lineær eller forgrenet C1-5 alkyl, 2-dimetylaminoetylamino, 2-tiazolylamino, 4-metylhomopiperazinyl, 4-piperidinopiperidino, dimetylaminoanilino, pyridyl-amino, piperidino, 4-etoksykarbonyl piperidino, 4-karboksypiperidino og en gruppe representert med formel (J): hvor R3er som definert ovenfor, n" er et heltall av 0-3; hvor E er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lineær eller forgrenet C1-6 alkyl eller alkenyl, C1-3 alkyl substituert med minst ett fluoratom, 2-metoksyetyl, 2-metyltioetyl, 2-dimetylaminoetyl, fenyl, pyridyl, benzyl, pyridylmetyl, syklopentyl, sykloheksyl, tetrahydro-2H-pyranyl, sykloheksylmetyl, 1-metyl-4-piperidyl, indanyl, 1,3-benzodioksolyl og 1 H-indolyl, hvor fenyl og pyridyl kan valgfritt være substituert med gruppen som består av halogen, metyl, metoksy, isopropyl og allyl, n" er et heltall fra 0-3; hvor T er oksygen, svovel eller NH, G er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, lineær eller forgrenet C1-5 alkyl, C1-3 alkyl substituert med minst ett fluoratom, 2-metoksyetyl og alkylkarbonyl, n' er et heltall av 1-3; hvor R3er som definert ovenfor: hvor R3er som definert ovenfor; hvor E er som definert ovenfor; hvor R3er som definert ovenfor; eller
hvor E er som definert ovenfor eller et salt derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan indusere en utmerket sedativ virkning i et pattedyr, og anvendes derfor fortrinnsvis for fremstilling av et anestetisk middel.
I den foreliggende beskrivelse og patentkrav, beskrives forbindelsen ved å anvende nummereringssystemet på isoindolinskjelettet (I) vist nedenfor, med mindre annet er spesifikt angitt.
I foreliggende beskrivelse og krav, beskrives definisjonene av L med eller uten bindingen mellom isoindolinskjelettet. Definisjonen med bindingen definerer „--- z-. jj,Qg C|en ujen jjjnc|jng definerer "L".
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelsen (I) hvor M er valgt blant gruppen som består av;
-CH2CH2CH2-
-CH2OCH2- og
-OCH2O-.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelsen (I) hvor R2er fenyl eller pyridyl som enten ikke er substituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt blant gruppen som består av halogen, hydroksy, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, trifluormetyl, C1-3 alkoksy substituert med minst ett fluoratom, amid, karboksy, cyano, C1-4 alkyltio, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, dimetylaminometyl, dipropylaminometyl, metylendioksy, fenoksy, benzyloksy, C2-5 alkanoyloksy, C1-3 co-hydroksyalkyl, C2-5 alkanoyloksy-C1-3 alkyl, C2-5 alkanoylamino, alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelsen (I) hvor L er
hvor W er oksygen, A er selektert fra gruppen som består av en lineær eller forgrenet C1-5 alkyl og en gruppen av formel (J):
hvor R3er metyl eller isopropyl.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelsen (I) hvor L er
hvor E er selektert fra gruppen omfattende propyl, isobutyl og fenyl substituert med minst ett av metyl og/eller metoksy. En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører forbindelsen (I) hvor L er
hvor T er oksygen eller svovel, G er etyl eller propyl.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelsen representert av formel:
hvor R2og L er valgt blant følgende kombinasjoner: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En foretrukket utførelse av oppfinnelsen vedrører en forbindelse representert av formel hvor R2 er hvor R4er valgt blant gruppen som består av C1-5 alkyl, fenyl og benzyl, og L er
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en sammensetning omfattende en forbindelse angitt i et av kravene 1-8 for bruk som et medikament.
I en foretrukket utførelse anvendes sammensetningen som en anestetisk sammensetning.
I en foretrukket utførelse anvendes sammensetningen som et beroligende middel.
I en foretrukket utførelse anvendes sammensetningen som en intravenøs injeksjon.
Syntese av forbindelsen.
Fremgangsmåte for å syntetisere forbindelsen ifølge oppfinnelsen er illustrert nedenfor. Fremgangsmåtene nedenfor er kun eksempler og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med enhver kjent metode.
1. Forbindelser av formel (I) hvor L er
hvor n" og E er som definert ovenfor kan fremstilles for eksempel ved å hydrolysere forbindelsen (II)
hvor Ri, R2og n" er som definert ovenfor, Z er COOCH2CH3eller CN
og deretter, dersom ønskelig, forestre karboksylsyren som oppnås. Nærmere bestemt:
(1) Forbindelsen av formel (II) hvor Z er karboksylgruppe, så som formel (11-1)
hvor Ri, R2og n" er som definert ovenfor kan fremstilles i samsvar med fremgangsmåten beskrevet nedenfor.: i) Forbindelsen hvor n"=1 kan fremstilles i samsvar med reaksjonsskjemaet vist nedenfor.
(Ri og R2er som definert ovenfor)
Fremgangsmåte for å fremstille utgangsmateriale av formel (III): 3,5-dimetylftalisk anhydrid (111-1) kan fremstilles ved å oppvarme blandingen av 4,6-dimetyl-2-pyron og klor maleisk anhydrid. 4.5- dimetylftalisk anhydrid (III-2) kan fremstilles ved å oppvarme syre-anhydridet, som oppnås ved å reagere 2,3-dimetyl-1,3-butadien og maleisk anhydrid, i eddiksyre sammen med brom. 3.4- dimetylftalisk anhydrid kan oppnås fra 3-metyl-1,3-pentadien og malisk anhydrid på samme måte som forbindelse (III-2). 3.6- dimetylftalisk anhydrid kan oppnås i samsvar med J. Amer. Chem. Soc.,66, 733 (1944). 4.5- dietylftalisk anhydrid (III-3) kan fremstilles ved å omdanne dicyano-forbindelsen oppnådd i samsvar med J. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985) til den korresponderende dikarboksyliske syre med svovelsyre etterfulgt av dehydrering (syklisering) med eddiksyreanhydrid. 4.5- dimetoksyftalisk anhydrid (III-4) kan fremstilles ved å oppvarme 3,4-dimetoksybenzosyre i formalin mettet med hydrogenkloridgass for å gi det korresponderende lakton, omdanne lakton til dikarboksylisk syre med natrium-hydroksid og kaliumpermanganat etterfulgt av dehydrering (syklisering) med eddiksyreanhydrid. 5.6- indandikarboksylisk anhydrid (III-5) kan fremstilles ved å reagere 1,6-heptadiyn og dietyl acetylendikarboksylat for å gi diesterforbindelsen, omdanne diesterforbindelsen til dikarboksylisk syreforbindelse med hydroklorisk syre etterfulgt av dehydrering (syklisering) med eddiksyreanhydrid. 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-naftalendikarboksylisk anhydrid og 1,3-dihydro-2-benzofuran-5,6-dikarboksylisk anhydrid kan fremstilles fra 1,7-oktadiyn og propargyleter respektivt på samme måte som forbindelsen (III-5). 1,3-benzodioksol-5,6-dikarboksylisk anhydrid kan oppnås fra 1,2-dibrom-4,5-(metylendioksy)benzen på samme måte som forbindelse (III-3).
De på denne måte oppnådde egnete utgangsforbindelser (III) oppvarmes i eddiksyre eller dimetylformamid med en aminforbindelse av formel: R2-NH2(hvor R2er som definert ovenfor) for å gi forbindelsen (IV).
I samsvar med fremgangsmåten beskrevet i Japansk patentsøknad, allment tilgjengelig nr. 58-189163, reduseres forbindelsen (IV) med natrium borhydrid i en blandet løsning av metanol og tetrahydrofuran for å gi forbindelse (V), og forbindelsen (V) oppvarmes i toluen med PH3P=CHCOOCH2CH3for å gi forbindelse (M-a) og deretter, hydrolyseres forbindelsen (ll-a) for å gi forbindelse (11-1 a).
ii) Forbindelser av formel (11-1 b) (forbindelse av formel (11-1) hvor n" = 2).
Forbindelsen (11-1 b) kan oppnås i samsvar med reaksjonsskjemaet nedenfor ved å anvende forbindelse (ll-a) (n"=1) som utgangsmateriale.
I reaksjonsskjemaet ovenfor, er Ri og R2som definert ovenfor, og Ms representerer en metansulfonylgruppe.
I samsvar med fremgangsmåten beskrevet i japansk patentsøknad, allmenn tilgjengelig, nr. 58-189163, reduseres forbindelsen (ll-a) i tetrahydrofuran med litium borhydrid for å gi forbindelsen (VI), og denne reagerer deretter med metansulfonylklorid for å gi mesylert forbindelse (VII). Forbindelsen oppvarmes deretter med kaliumcyanid i vandig etanol for å gi forbindelsen (Il-t») og hydrolyseres med en syre for å gi forbindelsen (11-1 a) hvor n" er 2.
Idet R2er pyridylgruppe, kan forbindelsen (ll-a) reduseres ved å oppvarme forbindelsen i metanol med overskudd av natriumborhydrid.
iii) n"=0
Forbindelsen (11-1 c), eller forbindelsen (11-1) hvor n"=o, kan oppnås i samsvar med reaksjonsskjemaet vist nedenfor ved anvendelse av forbindelsen (III) vist ovenfor som utgangsmateriale.
Forbindelsen (III) reduseres med litium tri-tert-butoksyaluminohydrid i samsvar med tetrahedron, 24, 2443 (1968) for å gi forbindelsen (Ill-a), og omdannes deretter til (11 l-t») i samsvar med Aust. J. Chem, 34, (1981). Forbindelsen (lll-b) reageres med en aminforbindelse R2-NH2[hvor R2er som definert ovenfor for å gi forbindelsen (lll-c). Det er således oppnådd en forbindelse (lll-c) reageres med cyanotrimetylsilan i samsvar med J. Org. Chem., 54, 2417(1989) for å effektuerer ringdannelsen og forbindelsen (ll-c) oppnås. Deretter, forbindelsen (ll-c) oppnås ved å hydrolysere forbindelsen (ll-c) med en syre.
(2) Forbindelse (I I-2)
[Ri og R2er som definert ovenfor, E er som definert ovenfor med unntak av at E ikke er hydrogen].
Forbindelsen (II-2) kan oppnås ved å reagere en karboksylsyreforbindelse (11-1) med en korresponderende alkohol, fenol eller hydroksylforbindelse i nærvær av WSC [1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid] og DMAP (4-dimetylaminopyridin).
2. Forbindelse av formelen (I) hvor L er
eller forbindelse (11-3): hvor Ri, R2, A og n" er som definert ovenfor fremstilles med følgende frem-gangsmåter: Forbindelse (11-3) hvor A ikke er en alkylgruppe kan fremstilles ved å reagere karboksylsyreforbindelsen (11-1) med en korresponderende aminforbindelse i nærvær av WSC [1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid] og HOBT (1-hydroksybenzotriazolhydrat) i dimetylformamid eller tetrahydrofuran.
Aminforbindelsen av formelen:
hvor R8er valgt fra gruppen omfattende en lineær eller forgrenet C3-8 alkyl, C1-3 alkyl substituert med minst ett fluoratom, syklopentyl, sykloheptyl og sykloheksylmetyl, kan oppnås i samsvar med J. Med. Chem., 42, 2870 (1999).
Forbindelse (I), hvor L har en alkylketonenhet på dets terminal, eller forbindelse (II-3) hvor A er C1-5 alkyl, kan oppnås ved å reagere det ovenfor beskrevne forbindelse (V) med forbindelse (VIII): Ph3P=CHCO-R7(VIII) hvor R7er C1-5 alkyl. Forbindelsen (VIII) kan oppnås i samsvar med Synthesis, 1055, (1987). 3. Forbindelse (I), hvor L er -(CH2)n-H kan oppnås i samsvar med reaksjonsskjemaet vist nedenfor ved anvendelse av forbindelsen (IV) som utgangsmateriale.
[hvor Ri og R2 er som ovenfor definert, R5er alkyl].
Forbindelse (IV) reageres med et Grignard-reagens av R6-MgBr (hvor R6 er alkyl) for å gi forbindelse (IV-a), og omdannes videre i nærvær av trietylsilan og trifluoreddiksyre i diklormetan for å gi forbindelse (IV-a), og deretter, reduseres med palladium på karbonkatalysator for å gi forbindelsen (IV-c).
4. Forbindelse (I), hvor L er
hvor T, G og n' er som definert ovenfor med unntak av at G ikke er hydrogen eller alkylkarbonyl kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (VII) med en alkohol, tiol eller amin representert med: G-T-H (hvor G og T er som definert ovenfor, med unntak av at G ikke er hydrogen eller alkylkarbonyl). (1) Forbindelsen hvor T er oksygen eller svovel, eller forbindelsen vist nedenfor:
hvor Ri og R2er som definert ovenfor, T er oksygen eller svovel, G er lineær eller forgrenet C1-5 alkyl, C1-3 alkyl substituert med minst ett fluor eller 2-metoksyetyl, n' er et heltall av 1-3 kan oppnås ved å reagere forbindelsen (VII) med korresponderende alkoholat eller tiolat ved oppvarming. Alkoholatet eller tiolatet kan fremstilles fra den korresponderende alkohol eller tiol og metallisk natrium.
(2) Forbindelsen hvor T er NH eller forbindelsen vist nedenfor:
hvor Ri, R2og n' er som definert ovenfor, G er lavere alkyl kan oppnås ved å reagere forbindelsen (VII) med den korresponderende amin.
5. Forbindelsen av formel (I) hvor L er
hvor T er oksygen og G er alkylkarbonyl eller forbindelsen vist nedenfor: hvor R-i, R2og n' er som definert ovenfor, Rg er lavere alkyl kan oppnås ved å reagere forbindelsen VI) med syrekloridforbindelse av: CI-CO-Rg hvor Rg er som definert ovenfor. 6. Forbindelsen av formel (I) hvor L er hvor n' og R3er som definert ovenfor for eksempel forbindelsen vist nedenfor: hvor R-i, R2og R3er som definert ovenfor kan fremstilles ved å reagere forbindelsen av formel (IX):
(IX) hvor R3er som definert ovenfor med forbindelsen (VII) i nærvær av trietylamin.
7. Forbindelsen av fomel (I) hvor X er svovel eller forbindelsen vist nedenfor:
hvor Ri, R2og L er som definert ovenfor kan oppnås ved å reagere en forbindelse av
hvor Ri, R2 og L er som definert ovenfor med 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson's reagens) i toluen ved oppvarming.
8. Forbindelse av formel (I), hvor L er
hvor R3er som definert ovenfor kan oppnås ved å reagere forbindelsen (V) med forbindelsen
hvor R3er som definert ovenfor i samsvar med japansk patentsøknad, allmenn tilgjengelig nr. 47-12322.
9. Forbindelse av formel (I), hvor L er
hvor, R3og E er som definert ovenfor kan oppnås ved å reagere forbindelsen (V) med natriumhydrid og deretter reagere med etylbromacetat for å gi forbindelsen (X), og deretter hydrolysere forbindelsen (X) med et alkali for å gi karboksylsyreforbindelsen (ll-1d)og påfølgende esterifisering eller amidering. 10. Forbindelsen av formel (I), hvor L er
hvor R3er som definert ovenfor,
eller
hvor E er som defienrt ovenfor kan oppnås ved å omdanne forbindelsen (III) til forbindelsen (XI) i samsvar med Aust. J. Chem., 35, 2077 (1982), og reagere forbindelsen med et amin av: R2-NH2(hvor R2er som definert ovenfor) ved oppvarming for å gi forbindelsen (XII). Deretter hydrolyseres forbindelsen med et alkali og deretter esterifiseres aller amideres for å gi den ønskede forbindelse.
Forbindelse av formel (I), hvor enden av L er karboksylgruppe, så som den i (II-1), kan tilveiebringes som et metallsalt med natrium, kalium eller kalsium.
Idet forbinelsen av formel (I) er basisk, kan forbindelsen tilveiebringes som et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis farmasøytisk akseptabelt salt med en syre. Eksempler på slike salter kan inkludere uorganiske salter så som hydroklorid, sulfat, nitrat, fosfat og hydrobromid, og organisk salt så som acetat, propionat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, malat, oksalat, benzoat, metansulfonat og benzensulfonat.
Foreliggende oppfinnelse kan ha optiske isomerer, og rammen ifølge foreliggende oppfinnelse dekker både optiske isomerer og den rasemiske forbindelse. Vanligvis oppnås forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som rasemisk og kan deles til de optiske isomerer på konvensjonell måte kjent innen fagfeltet.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig som et anestetisk middel ved at det induserer en beroliget tilstand i et pattedyr.
De tre komponenter innen anestesi er sedatering (ubevissthet), analgesi (blokkerer mottak og overføring av smertesensering) og muskulær avslapping (blokkere uønsket kroppsbevegelser eller skadelige refleksresponser). Ved klinisk anestesi, vil forbindelser som har respektive aktiviteter anvendes i kombinasjon for å oppnå bedøvelsen basert på nødvendighet. Isoindolinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerkete sedative egenskaper på pattedyr så som mennesker og kan derfor effektivt anvendes som et anestetisk middel for pattedyr.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en bredere sikkerhetsmargin enn kommersiell tilgjengelige intravenøse anestetiske midler så som propofol eller tiopentalnatrium, og likeledes en hurtig introduksjon og gjenvinning fra den anestetiske tilstand.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan enkelt fremstilles vannløselig eller vannblandbart ved å danne et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller ved å fremstille en løsning med et solubiliserende middel. Således, forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig for fremstilling av en ideel intravenøs anestetisk materiale. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan inkludere de som er beskrevet ovenfor.
Det anestetiske materiale kan formuleres for administrering oralt eller paren-teralt så som intravenøst, epiduralt, spinalt, subkutanøst eller intramuskulært til et pattedyr så som et menneske. Eksempler på doseringsformen av materialet kan inkludere tabelett, granule, kapsel, injiserbar løsning, oftalmisk løsning, okulær salve og stikkpille. Fortrinnsvis, er materialet en intravenøs anestetisk materiale fremstilt ved å oppløse forbindelsen med eller uten et solubiserende middel i en farmasøytisk akseptabel vehikkel.
Eksempler på farmasøytisk akseptable vehikler kan inkludere renset vann, saltløsning, injiserbar løsning og Ringer's løsning, og saltløsning er foretrukket.
De fleste farmasøytiske akseptable salter av forbindelsen (I) er vannløselige og noen vannuløselige forbindelser kan oppløses i vann med et solubiliserende middel. Eksempler på solubiliserende midler inkluderer syklodekstrin, glycerin, etanol, propylenglykol og polyetylenglykol.
Det anestetiske materiale kan formuleres som pulvermateriale for å oppløses i en egnet vehikkel så som vann eller saltløsning for anvendelse.
Det anestetiske materiale kan videre omfatte andre ingredienser, som anvendes i en konvensjonell anestetisk sammenblanding. De andre ingredienser kan inkludere, men er ikke begrenset til, isotoniske midler så som natriumklorid og glukose; buffermidler så som kalsiumsitra, natriumsitrat, kaliumacetat, natriumacetat, natriumhydrogenfosfat og kaliumdihydrogenfosfat; antiseptiske midler så som benzylalkohol og fenyl; antioksidanter så som natriumpyrosulfitt, natirumhydrogensulfitt og askobinsyre; konserverende midler så som benzetoniumklorid, benzalkoniumklorid, fenyl, kresol, klorbutanol og benzylalkohol; og kelaterende midler så som EDTA, tioglykolisk syre, tiolaktisk syre og tioglysering.
Det anestetiske materiale kan innholde andre farmasøytisk aktive ingredienser, så lenge de ikke er motstriden med formålene ifølge oppfinnelsen.
Det anestetiske materiale kan administreres intravenøst for å indusere generel anesti. Materialet er effektivt for å indusere og opprettholde anestesitilstand ved kirurgisk inngrep og likeledes postoperativ sedativ kontroll, og for sedativ kontroll i ventilerte pasienter som undergår en intensiv behandling. Anestetisk saammenblanding kan anvendes i ethvert trinn i anestesi i kombinasjon med et egnet analgesisk og/eller muskelavslappende middel dersom ønskelig.
Den anestetiske effektive mengde av forbindelsen (I) eller et salt derav er ikke begrenset og kan variere avhengig av alder, kjønn, kroppsvekt og fysisk tilstand til individet som skal behandles, ønsket dybde eller retensjonstid av anestesien og lignende. For induksjon av anestesi, vil typisk ca. 0,1-10 mg/kg, fortrinnsvis 1,0-5,0 mg/kg bolus av forbindelsen av foreliggende oppfinnelse administreres intravenøst. For opprettholdelse vil fortrinnsvis 0,5-25 mg/kg/time, fortrinnsvis 1,0-15 mg/kg/time av forbindelsen administreres kontinuerlig intravenøst. For opprettholdelse av sedasjon i en pasient som gjennomgår intensiv behandling eller for postoperativ bedøvelse, vil 0,05-10 mg/kg/time, fortrinnsvis 0,1-5,0 mg/kg/time av materialet kontinuerlig administreres intravenøst. Disse mengder er kun eksempler og begrenser ikke rammen av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vil videre illustreres ved hjelp av påfølgende testeksempler, referanseeksempler og eksempler; imidlertid er ikke foreliggende oppfinnelse begrenset til disse eksempler.
Referanseeksempel 1.
4,5-Dietylftalisk anhydrid
(a) 4,5-Dietylftalisk syre
1,2-dicyano-4,5-dietylbenzen (2.3g, 12 mmol) ble omrørt ved oppvarming i 75% svovelsyre (30 ml) ved 150°C i 3,5 timer. Reaksjonsløsningen ble helt over i iskaldt vann. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, oppløst i 10 % vandig natriumhydroksidløsning. De uløselige materialer ble separert ved filtrering, og det resulterende filtrat ble surgjort med
konsentrert hydroklorisk syre. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, og tørket for å gi 1,5 g 4,4-dietylftalisk syre.
(b) 4,5-dietylftalisk anhydrid
Produktet angitt i (a) (1,5 g, 6,7 mmol) ble oppvarmet under refluks i eddiksyre anhydrid (10 ml) i 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppblåst i 10 % vandig natrium-hydroksidløsning. De uløselige materialer ble samlet ved filtrering, vasket med vann, og tørket for å gi 0,31 g av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 2.
3,5-dimetylfthalisk anhydrid
4,6-dimetyl-2-pyron (1.0 g, 8.1 mmol) og 2-klormaleisk anhydrid (1.5 g, 11 mmol) ble omrørt ved oppvarming ved 160°C i 3 timer, og de presipiterte krystaller ble renset med silikagel kromatografi (kloroform) for å gi 0,91 g av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 3.
4,5-dimetylfthalisk anhydride
(a) 5,6-dimetyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dion
Til en løsning av maleisk anhydrid (5.4 g, 55 mmol) i benzen (50 ml) ble det tilsatt dråpevis 2,3-dimetyl-1,3-butadien (6.3 ml, 55 mmol), og omrørt natten over ved 25°C. Etter separering av de uløselige materialer med filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å gi 9,5 g av 5,6-dimetyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dion.
(b) 4,4-dimetylftalisk anhydrid
Til en løsning av ovenfor nevnte (a) (9,5 g, 53 mmol) i eddiksyre (28 ml) ble det tilsatt dråpevis en løsning av brom (6,1 ml, 0,12 mol) i eddiksyre (28 ml) ved 115°C over en periode på 45 minutter, og oppvarmet under refluks i 1 time. Reaksjonsløsningen ble satt til henstand natten over, og presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter, etterfulgt av tørking for å gi 3,5 g av tittelforbindelsen.
Referanse- eksempel 4.
4.5- dimetoksyftalisk anhydrid
(a) 4,5-dimetoksyftalid
3,4-dimetoksybenzosyre (5.0 g, 27 mmol) ble tilsatt til formalin (36 ml) mettet med hydrogenkloridgass, og omrørt med bobling av hydrogenkloridgass ved 65°C i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt vann (15 ml), etterfulgt av nøytralisering med fortynnet vandig ammoniakk (konsentrert vandig ammoniakk: vann =2:3). De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 4,0 g av 4,5-dimetoksyftalid.
(b) 4,5-dimetoksyftalisk syre
En vandig 2N natriumhydroksidløsning av produktet av ovenfor nevnte (a) (3,0 g, 15 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring til en 6 % vandig løsning av kaliumpermanganat (50 ml) under isavkjøling, og reaksjonsløsningen ble omrørt natten over ved gradvis å heve temperaturen til 25°C. Til reaksjons-løsningen ble det tilsatt etanol og de presipiterte mangandioksid ble filtrert av. Filtratet ble forsuret med konsentrert hydroklorisk syre, og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt metanol og omrørt i 10 minutter. Etter at de uløselige materialer ble filtrert av, ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å gi 4,1 g av 4,5-dimetoksyftalisk syre.
(c) 4,5-dimetoksyftalisk anhydrid
Produktet av ovennevnte (b) (4,1 g, 18 mmol) ble oppvarmet under refluks i eddiksyreanhydrid (14 ml) i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble helt over i iskaldt vann, og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløsning og deretter vann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,8 g av tittelforbindelsen.
Referanse- eksempel 5.
5.6- indandikarboksylisk anhydrid
(a) Dietyl 5,6-indandikarboksylat
Dietylacetylendikarboksylat (1.0 ml, 6.3 mmol) og dikarbonylsyklopenta-dienylkobolt (0.1 ml, 0.62 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 1,6-hepta-diyn (0.72 ml, 6.3 mmol) i xylen (5 ml), og omrørt ved 80°C i 5 dager. Til reak-sjonsløsningen ble det tilsatt dråpevis hydroklorisk syre, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av rensing av resten med silikagel kromatografi (kloroform), suksessivt heksan: etylacetat = 10 : 1) for å gi 0,36 g av dietyl 5,6-indandikarboksylat.
(b) 5,6-indandikarboksylisk syre
Til en løsning av produktet av ovenfor nevnte (a) (0.36 g, 1.4 mmol) i eddiksyre (0.8 ml) ble det tilsatt konsentrert hydroklorisk syre (0,4 ml) og omrørt ved 80°C natten over. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt iskaldt vann, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,28 g 5,6-indandikarboksylisk syre.
(c) 5,6-indandikarboksylisk anhydrid
Produktet av ovenfor nevnte (b) (0,28 g, 1.4 mmol) ble oppvarmet under refluks i eddiksyreanhydrid (6.7 ml) natten over. Reaksjonsløsningen ble helt over i iskaldt vann, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,25 g av tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 6.
5,6,7,8-tetrahydro-2,3-naftalendikarboksylisk anhydrid
Ved å anvende 1,7-oktadiyn som utgangsmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som referanseeksempel 5.
Referanseeksempel 7
1,3-dihydro-2-benzofuran-5,6-dikarboksylisk anhydrid
Ved å anvende propargyleter som utgangsmateriale ble tittelforbindelsen oppnådd i samsvar med referanseeksempel 5.
Referanseeksempel 8.
1,3-benzodioksol-5,6-dikarboksylisk anhydrid
Ved å anvende 1,2-dibrom-4,5-(metylendioksy)benzen, ble tittelforbindelsen oppnådd i samsvar med syntesen i 4,5-dietylftalisk anhydrid.
Eksempel 1
5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-karboksymetylisoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[2-(4-fluorofenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]eddiksyre]
(1 -a) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)isoindolin-1,3-dion
4,5-dimetylftalisk anhydrid (1,7 g, 9,6 mmol) og 4-fluoroanilin (1,1 g, 9,6 mmol) ble omrørt med oppvaring i dimetylformamid ved 150°C i 1 time. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. De resulterende krystaller ble renset på silikagel kromatografi (kloroform) for å gi 2,0 g av 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)isoindolin-1,3-dion.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,44 (6H, s, CH3), 7,15-7,22 (2H, m, PhH), 7,38-7,45 (2H, m, PhH), 7,71 (2H, s, C4,7-H)
(1 -b) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-1 -on
Produktet av ovenfor nevnte (1-a) (1,0 g, 3,7 mmol) ble suspendert i metanol (9 ml) og tetrahydrofuran (9 ml), og natriumborhydrid (0,15 g, 3,9 mmol) ble tilsatt i porsjoner dertil under omrøring og isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,95 g 5,6-dimetyl-2-(4-fluofenyl)-3-hydroksyisoindolin-1-on.
(1 -c) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-etoksykarbonyl-metylisoindolin-1 -on [IUPAC navn: etyl 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 - yl]acetat]
Produktet av ovenfor nevnte (1 b) (0,90 g, 3,3 mmol) og (karboetoksymetylen)-trifenylfosforan (1,4 g, 3, 9 mmol) ble oppvarmet under refluks i toluen (15 ml) under en argonatmosfære i 3,5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : metanol = 50 :1) for å gi 0,37 g av 5,6 dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-etoksy-karbonylmetylisoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[2-(fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yl]acetat].
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,18 (3H, t, CH2CH3), 2,36 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,50 (1H, dd, CH2), 2,85 (1H, dd, CH2), 4,02-4,15 (2H, m, CJiCHs), 5,46 (1H, dd, CH), 7,10-7,18 (2H, m, PhH), 7,27 (1H, s, C7-H), 7,48-7,54 (2H, m, PhH), 7,68 (1H, s, C4-H)
(1-d) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-karboksymetyl-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]eddiksyre]
Produktet av ovenfor nevnte (1-c) (0,20 g, 0,59 mmol) ble omrørt ved omrøring i metanol (1,5 ml) og 15% vandig løsning av kaliumkarbonat (0,46 ml) ved 75°C i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstrahering med dietyleter. Vannsjiktet ble surgjort med konsentrert hydroklorisk syre, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,12 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,32 (3H, s, CH3), 2,34 (3H, s, CH3), 2,52 (1H, dd, CH2), 2,80 (1H, dd, CH2), 5,5 (1H, dd, CH), 7,26-7,30 (2H, m, PhH),7,44 (1H, s, C7-H), 7,54 (1H, s, C4-H), 7,57-7,61 (2H, m, PhH)
Eksempel 2.
Ved å anvende 5,6-dimetyl-2-substituert-isoindolin-1,3-dion som utgangsmateriale, ble 5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-substituert-isoindolin-1-on oppnådd i samsvar med eksempel 1.
Eksempel 3.
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-karbonylmetylisoindolin-1-on.
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-karboksymetyl-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso -2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yljeddiksyre] (0,50 g,1,6 mmol), 1-metylpiperazin (0,16 g, 1,6 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid hydroklorid (0,31 g, 1,6 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,25 g, 1,6 mmol) ble omrørt i tetrahydrofuran (40 ml) ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : metanol = 20 : 1) for å gi 0,56 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,16-2,26 (2H, m, piperazin), 2,27 (3H, s, NCH3), 2,36 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,34-2,42 (2H, m, piperazin), 2,41 (1H, dd, CH2), 2,91 (1H, dd, CH2), 3,20-3,31 (2H, m, piperazin), 3,64-3,72 (2H, m, piperazin), 5,77 (1H, dd, CH), 6,88-6,93 (1H, m, PhH), 7,38 (1H, s, C4-H), 7,35-7,42 (2H, m, PhH), 7,58-7,62 (1H, m, PhH), 7,68 (1H, s, C7-H)
Eksempel 4.
5>6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-karboksyetylisoindolin-1-on [IUPAC navn: 3-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yl]propionisk syre]
(4-a) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-isoindolin-1-on
Til en løsning av litium borhydrid (80 mg, 3,7 mmol) i tetrahydrofuran ble det tilsatt med omrøring 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-etoksykarbonylmetyliso-indolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]acetat] (0,63 g, 1,9 mmol) under isavkjøling og omrørt ved 25°C i 39 timer. Til en reaksjonsløsning ble det tilsatt vann, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,51 g av 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-isoindolin-1-on.
1 H-NMR (CDCI3) 5: 2,01-2,25 (2H, m, CH2CH2O), 2,37 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 3,50 (2H, dd, CH2CH2O), 5,28 (1H, dd, CH), 7,12-7,16 (2H, m, PhH), 7,32 (1H, s, C4-H), 7,52-7,55 (2H, m, PhH), 7,68 (1H, s, C7-H)
(4-b) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-mesyloksyetyl-isoindolin-1-on
Til en løsning av produktet av ovenfor nevnte (4-a) (0,20 g, 0,67 mmol) og trietylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) i diklormetan ble det tilsatt mesylklorid (0,06 ml, 0,78 mmol) og omrørt ved 25°C i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann, tørket og løsemidlet ble destillert bort under redusert trykk for å gi 0,23 g av 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-mesyloksyetylisoindolin-1-on.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,26-2,45 (2H, m, CH2CH2O), 2,38 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 2,9 (3H, s, CH3S02), 3.0-4,04 (2H, m, CH2CH2O), 5,29 (1H, dd, CH), 7,14-7,18 (2H, m, PhH), 7,31 (1H, s, C4-H), 7,51-7,54 (2H, m, PhH), 7,70 (1H, s, C7-H)
(4-c) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-cyanoetyl-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 3-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]propannitril]
Til en 80% etanolløsning av produktet av ovenfor nevnte (4-b) (0,23 g, 0,63 mmol) ble det tilsatt kaliumcyanid (0,12 g, 1,9 mmol) og oppvarmet under refluks i 4 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og løsemidlet ble destillert bort under redusert trykk for å gi 0,19 g av 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-cyano-etylisoindolin-1-on [IUPAC navn: 3-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yljpropannitril].
1 H-NMR (CDCI3) 5: 1,77-1,99 (2H, m, CH2CH2CN), 2,28-2,41 (2H, m, CH2CH2CN), 2,38 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 5,29 (1H, dd, CH), 7,15-7,20 (2H, m, PhH), 7,26 (1H, s, C7-H), 7,50-7,53 (2H, m, PhH), 7,70 (1H, s, C4-H)
(4-d) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-karboksyetyl-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 3-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yl]propionisk syre]
Produktet av ovenfor nevnte (4-c) (0,18 g, 0,58 mmol) ble oppvarmet under refluks i konsentrert hydroklorisk syre (10 ml) natten over. Til reaksjons-løsningen ble det tilsatt vann, og de presipiterte krystaller ble samlet med filtrering, vasket med vann, og tørket for å gi 0,15 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 5.
5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-karbonyletylisoindolin-1-on.
Ved å anvende 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-karboksy-etylisoindolin-1-on [IUPAC navn: 3-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]propionisk syre], ble tittelforbindelsen oppnådd i samsvar med eksempel 3.
1 H-NMR (CDCI3)5: 1,64-1,98 (2H, m, CH2CH2C=0), 2,10-2,21 (2H, m, piperazin), 2,24 (3H, s, NCH3), 2,24-2,27 (2H, m, piperazin), 2,27-2,37 (2H, m, CH2CH2C=0), 2,37 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 3,04-3,07 (2H, m, piperazin), 3,41-3,56 (2H, m, piperazin), 5,32 (1H, dd, CH), 7,12-7,16 (2H, m, PhH), 7,26 (1H, s, C4-H), 7,55-7,58 (2H, m, PhH), 7,68 (1H, s, C7-H)
Eksempel 6.
Forbindelser vist i tabell 1 og 2, ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 3 og 5.
NMR-data for hver forbindelse i tabell 1 er vist nedenfor:
Nr. 1.<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,17-2,25 (2H, m, piperazin), 2,27 (3H, s, NCH3), 2,34-2,40 (2H, m, piperazin), 2,44 (1H, dd, CH2), 2,47 (3H, s, CH3), 2,83 (1H, dd, CH2), 3,18-3,33 (2H, m, piperazin), 3,58-3,76 (2H,m, piperazin), 5,78 (1H, dd, CH), 7,10-7,18 (2H, m, PhH), 7,33 (1H, brd, C6-H), 7,41 (1H, brs, C4-H), 7,56-7,63 (2H, m, PhH), 7,79 (1H, d, C7-H)
Nr. 2.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,92-2,23 (4H, m, piperazin), 2,22 (3H, s, NCH3), 2,33 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,64 (1H, dd, CH2), 2,82 (1H, dd, CH2), 3,03-3,25 (2H, m, piperazin), 3,50-3,58 (2H, m, piperazin), 6,02 (1H, dd, CH), 6,87-6,91 (1H, m, PhH), 7,30-7,46 (3H, m, PhH og C6-H), 7,60-7,66 (2H, m, PhH og C7-H)
Nr. 3. 1 H-NMR (CDCI3) 5: 2,01-2,33 (4H, m, piperazin), 2,23 (3H, s, NCH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, s, CH3), 2,65 (1H, dd, CH2), 2,82 (1H, dd, CH2), 3,07-3,27 (2H, m, piperazin), 3,49-3,60 (2H, m, piperazin), 5,98 (1H, dd, CH), 6,87-6,92 (1H, m, PhH), 7,22 (1H, s, C5-H), 7,34-7,45 (2H, m, PhH), 7,56 (1H, s, C7-H), 7,62-7,66 (1H, m, PhH)
Nr. 4. 1 H-NMR (CDCI3) 5: 1,98-2,05 (1H, m, piperazin), 2,16-2,35 (3H, m, piperazin), 2,22 (3H, s, NCH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,63 (1H, dd, CH2), 2,71 (3H, s, CH3), 2,83 (1H, dd, CH2), 3,07-3,27 (2H, m, piperazin), 3,46-3,60 (2H, m, piperazin), 5,97 (1H, dd, CH), 6,87-6,92 (1H, m, PhH), 7,16 (1H, d, C6-H), 7,26 (1H, d, C5-H), 7,33-7,45 (2H, m, PhH), 7,63-7,66 (1H, m, PhH)
Nr.5.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,20-2,25 (2H, m, piperazin), 2,27 (3H, s, NCH3), 2,37-2,41 (2H, m, piperazin), 2,42 (3H, s, CH3), 2,44 (1H, dd, CH2), 2,71 (3H, s, CH3), 2,88 (1H, dd, CH2), 3,21-3,31 (2H, m, piperazin), 3,64-3,76 (2H, m, piperazin), 5,75 (1H, dd, CH), 6,88-6,92 (1H, m, PhH), 7,07 (1H, s, C6-H), 7,21 (1H, s, C4-H), 7,34-7,41 (2H, m, PhH), 7,59-7,62 (1H, m, PhH)
Nr. 6. 1 H-NMR (CDCI3) 5: 2,20-2,23 (2H, m, piperazin), 2,26 (3H, s, NCH3), 2,36-2,38 (2H, m, piperazin), 2,36 (3H, s, CH3), 2,41 (1H, dd, CH2), 2,72 (3H, s, CH3), 2,87 (1H, dd, CH2), 3,19-3,30 (2H, m, piperazin), 3,63-3,72 (2H, m, piperazin), 5.74 (1H, dd, CH), 6,89-6,94 (1H, m, PhH), 7,31-7,42 (4H, m, PhH og C4,5-H), 7,57-7,61 (1H, m, PhH)
Nr. 7. 1 H-NMR (CDCI3): 5 1,25 (3H, t, CH2CH3), 1,29 (3H, t, CH2CH3), 2,20-2,22 (2H, m, piperazin), 2,26 (3H, s, NCH3), 2,35-2,37 (2H, m, piperazin), 2,43 (1H, dd, CH2), 2,72-2,77 (4H, m, ChfcCHa), 2,81 (1H, dd, CH2), 3,19-3,31 (2H, m, piperazin), 3,60-3,74 (2H, m, piperazin), 5,77 (1H, dd, CH), 7,11-7,15 (2H, m, PhH), 7,38 (1H, s, C4-H), 7,58-7,61 (2H, m, PhH), 7,73 (1H, s, C7-H)
Nr. 8. 1 H-NMR (CDCI3) 5: 2,22-2,41 (4H, m, piperazin), 2,26 (3H, s, NCH3), 2,38 (1H, dd, CH2), 2,85 (1H, dd, CH2), 3,24-3,34 (2H, m, piperazin), 3,5-3,73 (2H, m, piperazin), 3,95 (3H, s, OCH3), 3,97 (3H, s, OCH3), 5,71 (1H, dd, CH), 7,12-7,16 (2H, m, PhH), 7,15 (1H, s, C4-H), 7,36 (1H, s, C7-H), 7,56-7,60 (2H, m, PhH)
Eksempel 7.
5>6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navne: 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]eddiksyre]
(7-a) 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1,3-dion
4,5-dimetylfthalisk anhydrid (2,0 g, 11 mmol) og 3-aminopyridin (1,0 g, 11 mmol) ble oppvarmet under refluks i eddiksyre (30 ml) i 1,5 timer. Etter at det fikk stå til henstand for avkjøling ble vann tilsatt dertil, de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrert, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 2,3 g 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1,3-dion.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,46 (6H, s, CH3), 7,44 (1H, dd, PyH), 7,73 (2H, s, C4,7 - H), 7,83 (1H, ddd, PyH), 8,62 (1H, dd, PyH), 8,78 (1H, d, PyH)
(7-b) 5,6-dimetyl-3-hydroksy-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on.
Produktet av ovenfor nevnte (7-a) )0,50 g, 2,0 mmol) ble suspendert i metanol (10 ml) og tetrahydrofuran (10 ml), og natriumborhydrid (75 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt porsjonsvis dertil under omrøring og isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann, og de presipitert krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,40 g av 5,6-dimetyl-3-hydroksy-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on.
7-c) 5,6-dimetyl-3-etoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]acetat]
Produktet oppnådd i ovenfor nevnte (7-b) (0,40 g, 1,6 mmol) og (karboetoksy-metylen)trifenylfosforan (0,66 g, 1,9 mmol) ble oppvarmet under refluks i toluen (10 ml) under en argonatmosfære i 4,0 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset silikagel kolonnekromatografi (kloroform : aceton = 5 : 1) for å gi 0,37 g av 5,6-dimetyl-3-etoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)isoindollin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyri-dinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yljace tat].
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,19 (3H, t, CH2CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,54 (1H, dd, CH2), 2,91 (1H, dd, CH2), 4,03-4,15 (2H, m, CH^CHg), 5,58 (1H, dd, CH), 7,30 (1H, s, C7-H), 7,40 (1H, dd, PyH), 7,69 (1H, s, C4-H), 8,10 (1H, ddd, PyH), 8,48 (1H, dd, PyH), 8,79 (1H, d, PyH)
(7-d) 5,6-dimetyl-3-karbosymetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]eddiksyre]
Produktet oppnådd i ovenfor nevnte (7-c) (0,20 g, 0,59 mmol) ble omrørt ved oppvarming i metanol (1,5 ml) og 15 % vandig løsning av kaliumkarbonat (0,46 ml) ved 75°C i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten etterfulgt av ekstrahering med dietyleter. Vannsjiktet ble gjort surt ved konsentrert hydroklorisk syre, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av tørking for å gi 0,12 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,34 (3H, s, CH3), 2,36 (3H, s, CH3), 2,61 (1H, dd, CH2), 2,87 (1H, dd, CH2), 5,69 (1H, dd, CH), 7,49 (1H, s, C7-H), 7,50 (1H, dd, PyH), 7,58 (1H, s, C4-H), 8,02 (1H, br dd, PyH), 8,44 (1H, brd, PyH), 8,84 (1H, d, PyH), 12,31 (1H, brs, COOH)
Eksempel 8.
5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1 -on [IUPAC navn: propyl 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yljacetat]
Til en løsning av 5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]eddiksyre] (74 mg, 0,25 mmol), n-propylalkohol (16 mg, 0,27 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (3 mg, 0,025 mmol) i diklormetan ble det tilsatt 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (53 mg, 0,27 mmol) ved 5°C, og temperaturen ble hevet til 25°C over en periode på 1,5 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, suksessivt vann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi 34 mg av tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,88 (3H, t, CH2CH2CH3), 1,58 (2H, sekstett, CH^JiCHs), 2,37 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,55 (1H, dd, CH2), 2,93 (1H, dd, CH2), 3,4-4,06 (2H, m, CH2CH2CH3), 5,58 (1H, dd, CH), 7,30 (1H, s, C7-H), 7,40 (1H, dd, PyH), 7,69 (1H, s, C4-H), 8,10 (1H, ddd, PyH), 8,8 (1H, dd, PyH), 8,79 (1H, d, PyH)
Eksempel 9.
Forbindelsene vist i tabell 3 ble oppnådd i samsvar med eksempel 8.
Eksempel 10.
5>6-dimetyl-3-heksyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on.
(1 O-a) 5,6-dimetyl-3-heksyl-3-hydroksy-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1 -on
Metallisk magnesium (0,14 g, 5,6 mmol) og 1-bromoheksan (0,78 ml, 5,6 mmol) ble omrørt med omrøring ved 65°C i vannfritt tetrahydrofuran (24 ml) under en argonatmosfære i 2 timer, og 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1,3-dion (0,40 g, 1,6 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 25°C i 15 minutter. Reaksjonsløsningen ble helt over i mettet vandig NH4CI-løsning, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : aceton = 5 :1) for å gi 0,23 g av 5,6-dimetyl-3-heksyl-3-hydroksy-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,56-1,09 (8H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0,73 (3H, t, CH2CH3), 1,85-2,07 (2H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 5,20 (1H, brs, OH), 7,22 (1H, dd, PyH), 7,31 (1H, s, C4-H), 7,34 (1H, s, C7-H), 7,96 (1H, ddd, PyH), 8,29 (1H, dd, PyH), 8,78 (1H, d, PyH)
(10-b) 5,6-dimetyl-3-heksyliden-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on.
Produktet av ovennevnte (10-a) (0,23 g, 0,69 mmol) ble tilsatt til et blandet løsemiddel av metylenklorid (3,5 ml) og trifluoreddiksyre (1,4 ml), og trietylsilan (0,15 ml, 0,96 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil, etterfulgt av omrøring ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til 1N vandig K2C03-løsning, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : aceton = 5 :1) for å gi 91 mg av 5,6-dimetyl-3-heksyliden-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 0,91 (3H, t, CH2CH3), 1,32-1,61 (6H, m, CH2CH2CH2CH2CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,47 (3H, s, CH3), 2,66 (2H, q, =CHCH2), 5,47 (1H, t, =CHCH2), 7,70 (1H, s, C4-H), 7,73 (1H, s, C7-H), 8,04 (1H, dd, PyH), 8,48 (1H, br d, PyH), 8,91 (1H, br d, PyH), 9,00 (1H, br s, PyH)
(10-c) 5,6-dimetyl-3-heksyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on.
Til en løsning av produktet av ovennevnte (10-b) (88 mg, 0,27 mmol) i etanol (10 ml) ble det tilsatt 18 mg 10% palladium på karbon, og omrørt kraftig under en hydrogenatmosfære ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : aceton = 5 : 1) for å gi 20 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,77 (3H, t, CH2CH3), 0,77-1,20 (8H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1,85-2,02 (2H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 5,26 (1H, dd, CH), 7,26 (1H, s, C4-H), 7,39 (1H, dd, PyH), 7,68 (1H, s, C7-H), 8,15 (1H, br dd, PyH), 8,45 (1H, brd, PyH), 8,77
(1H, brs, PyH)
Eksempel 11.
5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-(2-oksopentyl)isoindolin-1-on.
5,6-dimetyl-3-hydroksy-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on (0,30 g, 1,2 mmol) og 2-okso-1-trifenylfosforanyliden-pentan (0,61 g, 1,8 mmol) ble oppvarmet under refluks i toluen (20 ml) under en argonatmosfære i 20 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : aceton = 10 : 1) for å gi 0,14 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,88 (3H, t, CH2CH2CH3), 1,58 (2H, d sekstett, CH2CH2CH3), 2,33 (2H, t, CH2CH2CH3), 2,36 (6H, brs, CH3), 2,61 (1H, dd, CH2), 2,99 (1H, dd, CH2), 5,73 (1H, dd, CH), 7,22 (1H, s, C4-H), 7,39 (1H, dd, PyH), 7,68 (1H, s, C7-H), 8,10 (1H, ddd, PyH), 8,47 (1H, brd, PyH), 8,78 (1H, br s, PyH)
Eksempel 12.
Forbindelsene vist i tabell 4 ble oppnådd i samsvar med eksempel 10 og 11.
Eksempel 13.
5>6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-mesyloksyetylisoindolin-1-on.
(13-a) 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-(2-hydroksyetyl)-isoindolin-1 -on.
Til en løsning av 5,6-dimetyl-3-etoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]acetat] (8,4 g, 26 mmol) i metanol (250 ml) ble det tilsatt porsjonsvis natriumborhydrid (11 g, 0..52 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt med oppvarming ved 80°C i 3 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt iskaldt vann, og de presipterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, og tørket for å gi 6,.0 g 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-(2-hydroksyetyl)isoindolin-1-on.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 2,05-2,13 (1H, m, CH2CH2OH), 2,22-2,30 (1H, m, CH2CH2OH), 2,38 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 3,53 (2H, t, CH2CH2OH), 5,42 (1H, dd, CH), 7,35 (1H, s, C4-H), 7,40 (1H, dd, PyH), 7,70 (1H, s, C7-H), 8,16 (1H, ddd, PyH), 8,45 (1H, dd, PyH), 8,81 (1H, d, PyH)
(
13-b) 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-mesyloksyetyl-isoindolin-1 -on.
Til en løsning av produktet av ovenfor nevnte (13-a) (5,5 g, 20 mmol) i metylenklorid (140 ml) ble det tilsatt trietylamin (5,4 ml, 29 mmol) og metansulfonylklorid (2.4 ml, 21 mmol), og omrørt ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : metanol = 20 : 1) for å gi 5,5 g av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (CDCI3) 5: 2,32-2,50 (2H, m, CH2CH2O), 2,39 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,81 (3H, s, CH3S02), 3,39-3,94 (1H, m, CH2CH2O), 4,03-4,09 (1H, m, CH2CH2O), 5,43 (1H, dd, CH), 7,34 (1H, s, C4-H), 7,42 (1H, dd, PyH), 7,71 (1H, s, C7-H), 8,15 (1H, br dd, PyH), 8,49 (1H, brd, PyH), 8,82(1 H, d, PyH)
Eksempel 14.
5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-(2-propoksyetyl)isoindolin-1-on
Metallisk natrium (6,4 mg, 0,28mmol) ble omrørt med oppvarming i propanol (2 ml) ved 110°C i 1 time, og 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-mesyloksyetylisoindolin-1-on (50 mg, 0,14 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring med oppvarming ved 90°C i 3 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann, og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform: etylacetat = 1:1) for å gi 12 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,85 (3H, t, OCHzCHzChb), 1,50 (2H, sekstett, OCH2CH2CH3), 2,03-2,09 (1H, m, CH2CH2O), 2,20-2,26 (1H, m, CjiCHzO), 2,37 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 3,17-3,33 (4H, m, CH2CH^OCH2CH2CH3), 5,39 (1H, dd, CH), 7,33 (1H, s, C4-H), 7,39 (1H, dd, PyH), 7,69 (1H, s, C7-H), 8,13 (1H, ddd, PyH), 8,46 (1H, dd, PyH), 8,84 (1H, d, PyH)
Eksempel 15.
5,6-dimetyl-2(3-pyridyl)-3[2-(propylamino)etyl]isoindolin -1 -on
5>6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-mesyloksyetylisoindolin-1-on (0,11 g, 0,31 mmol) ble omrørt i n-propylamin (3 ml) ved 25°C i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform: metanol = 15:1) for å gi 85 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,81 (3H, t, NHCH2CH2CH3), 1,38 (2H, sekstett, NHCHzChUCHa), 2,07-2,33 (6H, m, CH2CH2NHCH2CH2CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 5,39 (1H, dd, CH), 7,31 (1H, s, C4-H), 7,39 (1H, dd, PyH), 7,68 (1H, s, C7-H), 8,14 (1H, ddd, PyH), 8,44 (1H, dd, PyH), 8,82 (1H, d, PyH)
Eksempel 16
5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-etylisoindolin-1-on
En løsning av 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-mesyloksyetylisoindolin-1-on (0,27 g, 0,74 mmol), N-metylpiperazin (74 mg, 0,74 mmol) og trietylamin (74 mg, 0,74 mmol) i diklormetan ble omrørt ved 25°C i 60 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann, tørket, og løsemidlet ble destillert bort under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform: metanol = 15 :1)for å gi 33 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 1,93-2,34 (12H, m, piperazin og CH2CH2), 2,20 (3H, s, NCH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, s, CH3), 5,41 (1H, dd, CH), 7,18-7,23 (2H, m, PhH), 7,42 (1H, s, C4-H), 7,57-7,61 (2H, m, PhH), 7,59 (1H, s, C7-H)
Eksempel 17.
5,6-dimetyl-3-etylkarbonyloksyetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yljetyl propionat]
En løsning av 5,6-dimetyl-2-(3-pyridyl)-3-(2-hydroksyetyl)isoindolin-1-on (50 mg, 0,18 mmol), propionylklorid (16 mg, 0,18 mmol) og trietylamin (18 mg, 0,18 mmol) i diklormetan ble omrørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann, tørket, og løsemidlet ble destillert bort under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å gi 43 mg av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (CDCI3) 5: 1,00 (3H, t, CH2CH3), 2,11 (2H, q, CjiCHg), 2,20-2,41 (2H, m, CH2CH2O), 2,38 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, CH3), 3,76-3,96 (2H, m, CH2CH2O) 5.37 (1H, dd, CH), 7,30 (1H, s, C7-H), 7,41 (1H, dd, PyH), 7,69 (1H, s, C4 -H), 8,18(1 H, br d, PyH), 8,47 (1H, br d, PyH), 8,79 (1H, br s, PyH)
Eksempel 18.
Forbindelsene vist i tabell 5 ble oppnådd i samsvar med eksempel 14, 15,16 og 17.
Eksempel 19.
5>6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-karbonylmetylisoindolin tion og 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1 -piperazinyl)tiokarbonylmetyl-isoindolin-1-tion
5>6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonylmetylisoindolin-1-on (60 mg, 0,15 mmol) og 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (67 mg, 0,17 mmol) ble oppvarmet under refluks i toluen (0,5 ml) under en argonatmosfære i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : metanol = 30 :1) for å gi 14 mg og 25 mg av tittelforbindelsen, respektivt.
5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-karbonylmetylisoindolin-1-thion
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,16-2,42 (4H, m, piperazin), 2,27 (3H, s, NCH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,48 (1H, dd, CH2), 2,73 (1H, dd, CH2), 3,18-3,36 (2H, m, piperazin), 3,49-3,76 (2H, m, piperazin), 5,80 (1H, dd, CH), 7,14-7,24 (2H, m, PhH), 7,33 (1H, s, C4-H), 7,47-7,56 (2H, m, PhH), 7,89 (1H, s, C7-H)
5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-tiokarbonylmetylisoindolin-1 -tion
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,09-2,60 (4H, m, piperazin), 2,28 (3H, s, NCH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,87 (1H, dd, CH2), 3,08 (1H, dd, CH2), 3,39-3,55 (2H, m, piperazin), 4,15-4,61 (2H, m, piperazin), 6,31 (1H, dd, CH), 7,15-7,24 (2H, m, PhH), 7,34 (1H, s, C4-H), 7,56-7,66 (2H, m, PhH), 7,90 (1H, s, C7-H)
Eksempel 20
5,6-dimetyl-3-etoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-tion [IUPAC navn: etyl 2-[5,6-dimetyl-2-(3-pyridinyl)-3-tiokso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yl]acetat]
5,6-dimetyl-3-etoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1 -on [IUPAC navn: etyl 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yljacetat]
(0,10 g, 0,31 mmol) og 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (69 mg, 0,17 mmol) ble oppvarmet under refluks i toluen (1,5 ml) under en argonatmosfære i 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under
redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : aceton = 10 : 1) for å gi 97 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,15 (3H, t, CH2CH3), 2,39 (6H, br s, CH3), 2,65 (1H, dd, CH2), 2,79 (1H, dd, CH2), 3,98-4,05 (2H, m, Ch^CHs), 5,63 (1H, dd, CH), 7,28 (1H, s, C7-H), 7,47 (1H, dd, PyH), 7,91 (1H, s, C4-H), 7,97 (1H, ddd, PyH), 8,65 (1H,dd, PyH), 8,75 (1H, d, PyH)
Eksempel 21.
Forbindelsene vist i tabell 6 ble oppnådd i samsvar med eksempel 19 og 20.
Eksempel 22.
5>6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-[(E)-2-(4-metyl-1-piperazinyl)-2-oksoetyliden]-isoindolin-1-on
(22-a) 5,6-dimetyl-3-[(E)-2-etoksy-2-oksoetyliden]-2-(4-fluorfenyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[2-(4-fluorfenyl)-5>6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yliden]acetat]
Etyl (E)-5,6-dimetyl-3-okso-1,3-dihydroisobenzofuran-1-ylidenacetat (0,20 g, 0,81 mmol) og 4-fluoranilin (0,10 g, 0,89 mmol) ble omrørt ved oppvarming i eddiksyre ved 110°C i 7 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og metanol ble tilsatt til resten. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, og tørket for å gi 0,24 g 5,6-dimetyl-3-[(E)-2-etoksy-2-okso-etyliden]-2-(4-fluor-fenyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yliden]acetat].
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30 (3H, t, CH2CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,46 (3H, s, CH3), 4,23 (2H, q, C]±>CH3), 5,41 (1H, s, CH), 7,21-7,30 (4H, m, PhH), 7,70 (1H, s, C7-H), 8,89 (1H, s, C4-H)
(22-b) 5,6-dimetyl-3-[(E)-2-hydroksy-2-oksoetyliden]-2-(4-fluorfenyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yliden]eddiksyre]
5,6-dimetyl-3-[(E)-2-hydroksy-2-oksoetyliden]-2-(4-fluorfenyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-ylidenjeddiksyre] ble oppnådd fra produktet av ovennevnte (22-a) i samsvar med (1-d) i eksempel 1.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,40 (6H, s, CH3), 5,23 (1H, s, CH), 7,40-7,49 (4H, m, PhH), 7,69 (1H, s, C7-H), 8,84 (1H, s, C4-H)
(22-c) 5,6-dimetyl-2-(4-fluorfenyl)-3-[(E)-2-(4-metyl-1-piperazinyl)-2-okso-etyliden]isoindolin-1 -on
Tittelforbindelsen ble oppnådd for produktet av ovennevnte (22-b) i samsvar med eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,28-2,35 (2H, m, piperazin), 2,30 (3H, s, NCH3), 2,39 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 2,46-2,48 (2H, m, piperazin), 3,44-3,46 (2H, m, piperazin), 3,79-3,81 (2H, m, piperazin), 5,54 (1H, s, CH), 7,20-7,25 (2H, m, PhH), 7,31-7,36 (2H, m, PhH), 7,68 (1H, s, C7-H), 7,89 (1H, s, C4-H)
Eksempel 23.
Forbindelsene vist i tabell 7 ble oppnådd i samsvar med eksempel 22.
Eksempel 24.
Forbindelsene vist i tabell 8 ble oppnådd i samsvar med eksempel 1 og 3.
Eksempel 25.
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-kaboksyisoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-(3-fluor-fenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-1 -isoindolinkarboksylisk syre]
(25-a) metyl 4,5-dimetyl-2-formylbenzoat
Til en løsning av 4,5-dimetylftalisk anhydrid (1.5 g, 8,5 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (25ml) ble det tilsatt en 1,0 mol/L løsning av tri-tert-butoksy alumino-hydrid i vannfri tetrahydrofuran (8,5ml) under isavkjøling og argonatmosfære, og omrørt ved 1 time under isavkjøling. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt iskaldt vann, og de uløselige materialer ble filtret av. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi råproduktet 5,6 -dimethyl-3-hydroksyftalid. Til dette ble det tilsatt metyliodid (12 g, 85 mmol) og K2CO3(9,4 g, 68 mmol), og oppvarmet under refluks i acetonløsning for 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform) for å gi 0,64 g metyl 4,5-dimetyl-2-formylbenzoat.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,35 (6H, s, CH3), 3,95 (3H, s, CH3), 7,72 (1H, s, PhH), 7,74 (1H, s, PhH), 10,59 (1H, s, C(=0)H)
(25-b) metyl 4,5-dimetyl-2-{[(3-fluorfenyl)imino]-metyl}benzoat.
Til en løsning av produktet av ovennevnte (25-a) (0,4 g, 3,3 mmol) i absolutt etanol (16 ml) ble det tilsatt 3-fluoranilin (0,37 g, 3,3 mmol), og omrørt ved 25°C
i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform) for å gi 0,45 g metyl 4,5-dimetyl-2-{[(3-fluorfenyl)imino]metyl}benzoat.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,35 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 3,93 (3H, s, CH3), 6,90-7,05 (3H, m, PhH), 7,31-7,36 (1H, m, PhH), 7,78 (1H, s, PhH), 8,00 (1H, s, PhH), 9,20 (1H,s, C(=N)H)
(25-c) 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-cyanoisoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-1-isoindolinkarbonitril]
Produktet av ovenfor nevnte (25-b) (0,45 g, 1,6 mmol), cyanotrimetylsilan (0,40 ml, 3,2 mmol) og aluminiumklorid (13 mg) ble omrørt i vannfri benzen (5,5 ml) ved 25°C i 20 timer under en argonatmosfære. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble vasket med petroleumeter for å gi 0,35 g av 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-cyano-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-1-isoindolinkarbonitril].
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,41 (3H, s, CH3), 2,44 (3H, s, CH3), 5,79 (1H, s, CH), 6,96-7,02 (1H, m, PhH), 7,40-7,47 (2H, m, PhH), 7,48 (1H, s, PhH), 7,65-7,70 (1H, m, PhH), 7,73 (1H, s, PhH)
(25-d) 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-karboksyisoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-1 -isoindolinkarboksylisk syre]
Tittelforbindelsen (24 mg) ble oppnådd fra produktet (0,34 g, 1,2 mmol) av ovennevnte (25-c) i samsvar med (4-d) i eksempel 4.
Eksempel 26
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-karbonylisoindolin-1-on
Ved å anvende 24 mg av 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-karboksyisoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-1-isoindolinkarboksylisk syre], ble 10 mg av tittelforbindelsen oppnådd i samsvar med eksempel 3. Smeltepunkt: 200-202°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,00-2,38 (4H, m, piperazin), 2,20 (3H, s, NCH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 3,15-3,75 (4H, brm, piperazin), 5,93 (1H, s, CH), 6,85-6,91 (1H, m, PhH), 7,27-7,43 (3H, m, PhH og C4-H), 7,69 (1H, s, C7-H), 7,70-7,75 (1H, m, PhH)
Eksempel 27.
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-karbonyloksyisoindolin-1-on
En løsning av 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-1-on (83 mg, 0,31 mmol) i vannfri dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 65% natriumhydrid (13 mg, 0,34 mmol) i vannfri dimetylformamid (3 ml), og omrørt ved 25°C i 35 minutter. Deretter ble en løsning av 1 -klorkarbonyl-4-metylpiperazin (50 mg, 0,31 mmol) i vannfri dimetylformamid tilsatt dertil, og omrørt ved oppvarming ved 70°C i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset med silikagel kromatografi (kloroform : metanol = 20 : 1). De resulterende krystaller ble vasket med petroleumseter for å gi 21 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 146-148°C<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,38 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 2,73 (3H, s, NCH3), 3,01-3,14 (6H, m, piperazin), 3,18-3,24 (1H, m, piperazin), 3,32-3,38 (1H, m, piperazin), 6,43 (1H, s, CH), 6,85-6,91 (1H, m, PhH), 7,33-7,39 (1H, m, PhH), 7,36 (1H, s, C4-H), 7,66 (1H, s, C7-H), 7,66-7,76 (2H, m, PhH)
Eksempel 28.
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-karboksymetyloksy-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-{[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]oksy}-eddiksyre]
(28-a) 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-etoksykarbonyl-metyloksyisoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-{[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1H-isoindol-1 -yl]oksy}acetat]
Til en løsning av 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-hydroksyisoindolin-1-on (0,15 g, 0,55 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5ml) ble det tilsatt 60% natriumhydrid (24 mg, 0,60 mmol), og omrørt på is i 10 minutter. Deretter ble etylbromacetat (67 ml, 0,60 mmol) tilsatt dertil, og omrørt ved 25°C natten over. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, tørket, og konsentrert under redusert trykk for å gi 0,19 g av 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-etoksykarbonylmetyloksy-isoindolin-1-on [IUPAC navn: etyl 2-{[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]oksy}-acetat].
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,17 (3H, t, CH2CH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 3,56 (1H, dd, CH2), 3,73 (1H, dd, CH2), 4,05-4,11 (2H, m, Ch^CHs), 6,52 (1H, s, CH), 6,87-6,95 (1H, m, PhH), 7,33-7,42 (1H, m, PhH), 7,43 (1H, s, C4-H), 7,63-7,82 (2H, m, PhH), 7,66 (1H, s, C7-H)
(28-b) 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3- karboksymetyloksy-isoindolin-1-on [IUPAC navn: 2-{[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 - yl]oksy}eddiksyre]
Produktet (0,19 g, 0,53 mmol) av ovennevnte (28-a) og 1N NaOH (0,59 ml) ble omrørt ved oppvarming i metanol (5 ml) ved 100°C. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Vannsjiktet ble forsuret med konsentrert hydroklorisk syre, ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble deretter vasket med vann, etterfulgt av mettet NaCI-løsning, tørket, og konsentrert under redusert trykk for å 0,15 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 29.
5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-[2-(4-metyl-1-piperazinyl)-2-oksoetoksy]isoindolin-1-on
Ved å anvende 0,15 g av 5,6-dimetyl-2-(3-fluorfenyl)-3-karboksymetyloksyiso-indolin-1-on [IUPAC navn:[2-{[ 2-(3-fluorfenyl)-5,6-dimetyl-3-okso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]oksy}eddiksyre], 0,16 g av tittelforbindelsen oppnådd i samsvar med eksempel 3. Smeltepunkt: 196-197X
1 H-NMR (CDCI3)5: 2,15-2,37 (4H, m, piperazin), 2,25 (3H, s, NCH3), 2,38 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 3,01-3,15 (2H, m, piperazin), 3,36-3,46 (1H, m, piperazin), 3,54-3,64 (2H, m, piperazin og CH2), 3,80 (1H, dd, CH2), 6,58 (1H, s, CH), 6,88-6,93 (1H, m, PhH), 7,35-7,41 (1H, m, PhH), 7,43 (1H, s, C4-H), 7,63-7,77 (2H, m, PhH), 7,67 (1H, s, C7-H)
Eksempel 30.
(+)-5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on [IUPAC navn: propyl (+)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]acetat] og (-)-5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1 - on [IUPAC navn: propyl (-)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1 -yl]acetat]
(30-a) (+)-5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1 -on [IUPAC navn: (+)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 - yl]eddiksyre] og (-)-5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1 -on [IUPAC navn: (-)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]eddiksyre]
Rasemisk 5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1 -on [IUPAC navn: 2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yl]-eddiksyre] ble reagert med (-)-fenyletylamin for å danne et salt, og saltet ble underlagt fraksjonert rekrystallisering ved anvendelse av etanol. Det resulterende salt ble behandlet med 1N hydroklorisk syre for å gi (+)-5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navne: (+)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yljeddiksyre].
Spesifikk optisk rotasjon [a]29o = +108,6° (c=1.0, kloroform : metanol = 1:1)
Ved anvendelse av (+)-fenyletylamin, (-)-5,6-dimetyl-3-karboksymetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: (-)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yljeddiksyre] oppnådd i samsvar med fremgangsmåten ovenfor.
Spesifikk optisk rotasjon [a]<29>D= -106,4° (c=1.0, kloroform : metanol =1:1)
(30-b) (+)-5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)isoindolin-1-on [IUPAC navn: propyl (+)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1 -yljacetat] og (-)-5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on [IUPAC navn: propyl (-)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1 -yljacetat]
Ved å anvende ovenfor nevnte produkter av (+) isomerer og (-) isomerer respektivt, ble optisk aktive tittelforbindelser oppnådd i samsvar med eksempel 8.
(+)-5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on [IUPAC navn: propyl (+)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]acetat]
Spesifikk optisk rotasjon [a]<28>D= +106,3° (c=1,0, kloroform)
(-)-5,6-dimetyl-3-propoksykarbonylmetyl-2-(3-pyridyl)-isoindolin-1-on [IUPAC navn: propyl (-)-2-[5,6-dimetyl-3-okso-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-yl]acetat]
Spesifikk optisk rotasjon [a]<29>o= -101,9° (c=1,0, kloroform)
Eksempel 31.
Preparering for injeksjon.
(31-a) hydroklorid (15 mg) av (-) isomer av forbindelsen i eksempel 3 og natriumklorid (45,0 mg) ble oppløst i destillert vann for injeksjon, og det totale
volum gjort til 5,0 ml. Den vandige løsning ble filtrert under sterile betingelser for å gi en transparent injiserbar løsning.
(31-b) hydroklorid (15 mg) av (-) isomeren av forbindelsen I eksempel 3 og glukose (250,0 mg) ble oppløst i destillert vann for injeksjon, og det totale volum ble justert til 5,0 ml. Den vandige løsning ble filtrert under sterile betingelser for å gi en transparent injiserbar løsning.
Farmakologisk testeksempel.
De anestetiske effekter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert.
Forbindelsene som ble oppnådd i de ovenfor angitt eksempler ble anvendt. Hydrokloridsalt av forbindelsen ble oppløst i saltløsning for å gi testmateriale. Noen forbindelser, hvor hydrokloridsaltene ikke var vannløselige, ble oppløst i vann i nærvær av et solubiliserende middel, hydroksypropyl-B-syklodekstrin.
De respektive testmaterialer ble administrert til mus via halevenen og den anestetiske effekt ble evaluert ved forekomst og varighet av tap av retningsrefleks. Resultatene er vist i tabell 9. Terapeutisk indeks (T.l.) av forbindelsen ble bestemt. HD50-verdien, minimumsdosering hvorved minst 30 sekunder tap av retningsrefleks ble observert i 50% av de injiserte mus, og LD50-verdien, 50% letal dose ble bestemt. Deretter ble T.l. av LD50/HD50oppnådd. Resultatene er vist i tabell 10. For sammenligningsforhold vises T.l. av klinisk anvendte intravenøse anestetiska, propofol og tiopental natrium, som er beskrevet i japansk patentsøknad , allmenn tilgjengelig 50-154410, også vist i tabellen. Som vist i tabell 10, er 50% letal dose (LD50) av testforbindelsen mye høyere enn HD50 , som er en indikator på den anestetiske virkning, og den høyeste LD50blant testforbindelsene var mer enn 120 mg/kg (i.v.). Dette betyr at det anestetiske materiale ifølge oppfinnelsen har en svært bredt sikkerhetsmargin. Propofol og tiopental natrium, de mest populære anestetiske midler, har signifikant smalere sikkerhetsmarginer.
Anestetisk induksjonstid, tiden fra fullstendig injeksjon av forbindelsen (2 x HD50) til tap av opprettingsrefleks, og etter oppvåkningsgjenvinningstid, tiden fra retningsrefleks var tilbake til normal til dyret startet å bevege seg spontant ble vurdert. Resultatene er vist i tabell 11.
Som vist i tabell 11, kan isoindolinderivatene ifølge oppfinnelsen tilveiebringe hurtig induksjon og gjenvinning fra anestesi.

Claims (12)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er representert av formel (I):
hvor M representerer sammen med isoindolinstrukturen en mettet eller umettet 5- eller 6- medlemmers syklisk gruppe som valgfritt kan ha 1 eller 2 hetero-atomer selektert fra gruppen som består av svovel, nitrogen og oksygen; X er oksygen eller svovel: R2er valgt fra gruppen som består av fenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmetyl, pyrimidinyl, sykloheksyl, metylpiperazinyl, indanyl og naftyl, hvor hver av disse enten ikke er substituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt blant gruppen som består av halogen, hydroksy, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, trifluormetyl, C1-3 alkoksy substituert med minst ett fluoratom, amid, karboksy, cyano, C1-4 alkyltio, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, dimetylaminometyl, dipropylaminometyl, metylendioksy, fenoksy, benzyloksy, C2-5 alkanoyloksy, C1-3 co-hydroksyalkyl, C2-5 alkanoyloksy-C1-3 alkyl, C2-5 alkanoylamino, alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl; gitt at idet R2er fenyl, er 3- og 4-posisjonene av fenylenheten ikke substituert med alkoksygrupper samtidig: representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding: og Ler hvor n er et heltall fra 1-8; hvor R3er selektert fra gruppen som består av hydrogen, lineær eller forgrenet C1-8 alkyl, C1-3 alkyl substitutert med minst ett fluoratom, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, sykloheksylmetyl, benzyl, 2-pyridyl og 2-pyrimidinyl grupper, n' er et heltall av 1-3; hvor W er oksygen eller svovelatom, A er valgt fra gruppen som består av en lineær eller forgrenet C1-5 alkyl, 2-dimetylaminoetylamino, 2-tiazolylamino, 4-metylhomopiperazinyl, 4-piperidinopiperidino, dimetylaminoanilino, pyridyl-amino, piperidino, 4-etoksykarbonyl piperidino, 4-karboksypiperidino og en gruppe representert med formel (J):
hvor R3er som definert ovenfor, n" er et heltall av 0-3;
hvor E er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lineær eller forgrenet C1-6 alkyl eller alkenyl, C1-3 alkyl substituert med minst ett fluoratom, 2-metoksyetyl, 2-metyltioetyl, 2-dimetylaminoetyl, fenyl, pyridyl, benzyl, pyridylmetyl, syklopentyl, sykloheksyl, tetrahydro-2H-pyranyl, sykloheksylmetyl, 1 -metyl-4-piperidyl , indanyl, 1,3-benzodioksolyl og 1H-indolyl, hvor fenyl og pyridyl kan valgfritt være substituert med gruppen som består av halogen, metyl, metoksy, isopropyl og allyl, n" er et heltall fra 0-3;
hvor T er oksygen, svovel eller NH, G er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, lineær eller forgrenet C1-5 alkyl, C1-3 alkyl substituert med minst ett fluoratom, 2-metoksyetyl og alkylkarbonyl, n' er et heltall av 1-3;
hvor R3er som definert ovenfor:
hvor R3er som definert ovenfor;
hvor E er som definert ovenfor;
hvor R3er som definert ovenfor; eller hvor E er som definert ovenfor eller et salt derav.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedatMer valgt blant gruppen som består av
3. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-2,karakterisertved at R2er fenyl eller pyridyl som enten ikke er substituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt blant gruppen som består av halogen, hydroksy, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, trifluormetyl, C1-3 alkoksy substituert med minst ett fluoratom, amid, karboksy, cyano, C1-4 alkyltio, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, dimetylaminometyl, dipropylaminometyl, metylendioksy, fenoksy, benzyloksy, C2-5 alkanoyloksy, C1-3 co-hydroksyalkyl, C2-5 alkanoyloksy-C1-3 alkyl, C2-5 alkanoylamino, alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl og be nzyloksykarbonyl.
4. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-3,karakterisertved at L er
hvor W er oksygen, A er selektert fra gruppen som består av en lineær eller forgrenet C1-5 alkyl og en gruppen av formel (J):
hvor R3er metyl eller isopropyl.
5. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-3,karakterisertv e d at L er
hvor E er selektert fra gruppen omfattende propyl, isobutyl og fenyl substituert med minst ett av metyl og/eller metoksy.
6. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-3,karakterisertved at L er
hvor T er oksygen eller svovel, G er etyl eller propyl.
7. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den er representert av formel:
hvor R2og L er valgt blant følgende kombinasjoner:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den er representert av formel
hvor R2 er hvor R4er valgt blant gruppen som består av C1-5 alkyl, fenyl og benzyl, og L er
9. Sammensetning omfattende en forbindelse angitt i et av kravene 1 -8 for bruk som et medikament.
10. Sammensetning i samsvar med krav 9, for anvendelse som en anestetisk sammensetning.
11. Sammensetning i samsvar med krav 9, for bruk som et beroligende middel.
12. Sammensetning i samsvar med krav 9, for bruk som intravenøs injeksjon.
NO20052529A 2002-11-26 2005-05-26 Forbindelse og sammensetning, og anvendelse av samme NO333165B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002342399 2002-11-26
PCT/JP2003/014986 WO2004048332A1 (ja) 2002-11-26 2003-11-25 イソインドリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20052529L NO20052529L (no) 2005-06-23
NO333165B1 true NO333165B1 (no) 2013-03-25

Family

ID=32375878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052529A NO333165B1 (no) 2002-11-26 2005-05-26 Forbindelse og sammensetning, og anvendelse av samme

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7521451B2 (no)
EP (1) EP1566378B1 (no)
KR (1) KR101149978B1 (no)
CN (1) CN100548980C (no)
AR (1) AR042139A1 (no)
AU (1) AU2003284669B2 (no)
BR (1) BR0316645A (no)
CA (1) CA2505029C (no)
DK (1) DK1566378T3 (no)
EC (1) ECSP055886A (no)
ES (1) ES2393645T3 (no)
HK (1) HK1079201A1 (no)
IL (1) IL168477A (no)
MX (1) MXPA05005580A (no)
NO (1) NO333165B1 (no)
NZ (1) NZ539834A (no)
PE (1) PE20040698A1 (no)
PL (1) PL376890A1 (no)
PT (1) PT1566378E (no)
RU (1) RU2343145C2 (no)
TW (1) TWI320408B (no)
UY (1) UY28094A1 (no)
WO (1) WO2004048332A1 (no)
ZA (1) ZA200503697B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1749817A4 (en) * 2004-05-24 2007-12-26 Maruishi Pharma COMPOSITION OF MEANS FOR COMBATING NEUROGENIC PAIN
JP2009513704A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換ジヒドロイソインドロン
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN101490002A (zh) * 2006-07-12 2009-07-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为止痛剂的3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺衍生物
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
AU2008304231A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Albany Molecular Research, Inc. Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
JP6409004B2 (ja) 2013-01-28 2018-10-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ソルチリン阻害剤としてのｎ置換された５置換フタルアミド酸
CN105254554B (zh) * 2014-07-14 2018-01-30 南开大学 一种制备异吲哚啉酮类化合物的方法
CN104803905B (zh) * 2015-04-17 2017-10-10 复旦大学 一种合成异吲哚啉‑1‑酮衍生物的方法
ITRM20150196A1 (it) * 2015-05-05 2016-11-05 Univ Degli Studi Di Salerno Isoindolinoni, procedimenti per la produzione di loro derivati chirali e impiego di questi ultimi
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN110698445B (zh) * 2018-07-09 2023-05-12 四川大学 一类3-胺烷基苯酞类化合物、其制备方法和用途
US20220388978A1 (en) * 2019-08-27 2022-12-08 Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
CN110498759A (zh) * 2019-09-12 2019-11-26 天津瑞岭化工有限公司 异吲哚啉酮类化合物的合成方法
WO2021143816A1 (zh) * 2020-01-16 2021-07-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202140448A (zh) * 2020-01-16 2021-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 並環醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN114394926B (zh) * 2022-02-28 2023-06-27 大连大学 N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法
CN114539124B (zh) * 2022-02-28 2023-07-21 大连大学 一种对映选择性合成n,3-二取代-1-异吲哚啉酮化合物的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (no) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
US3679686A (en) 1970-09-09 1972-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv N-(bicycloamino-alkanoyl)-anilines
FR2117740B1 (no) * 1970-12-14 1974-04-12 Rhone Poulenc Sa
JPS4712322U (no) 1971-03-09 1972-10-13
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
OA05287A (fr) 1975-04-07 1981-02-28 Rhone Poulenc Ind Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation.
JPS58189163A (ja) 1982-04-02 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピロリノン誘導体
ATE39483T1 (de) * 1982-04-02 1989-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung.
US5932613A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anticancer agents
KR19980074060A (ko) 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
WO1999000121A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
MXPA01012632A (es) * 1999-06-10 2004-03-19 Bridge Pharma Inc Agentes para la anestesia dermica.
EP1749817A4 (en) * 2004-05-24 2007-12-26 Maruishi Pharma COMPOSITION OF MEANS FOR COMBATING NEUROGENIC PAIN

Also Published As

Publication number Publication date
TW200416218A (en) 2004-09-01
HK1079201A1 (en) 2006-03-31
CA2505029A1 (en) 2004-06-10
KR101149978B1 (ko) 2012-06-01
PE20040698A1 (es) 2004-10-30
AU2003284669B2 (en) 2009-11-12
MXPA05005580A (es) 2005-11-23
DK1566378T3 (da) 2012-11-12
EP1566378A1 (en) 2005-08-24
US20060052392A1 (en) 2006-03-09
UY28094A1 (es) 2004-06-30
RU2005120003A (ru) 2006-01-20
TWI320408B (en) 2010-02-11
US7521451B2 (en) 2009-04-21
ES2393645T3 (es) 2012-12-26
CN1741995A (zh) 2006-03-01
CA2505029C (en) 2012-03-20
IL168477A (en) 2010-11-30
WO2004048332A1 (ja) 2004-06-10
EP1566378A4 (en) 2011-03-23
KR20050070140A (ko) 2005-07-05
AR042139A1 (es) 2005-06-08
BR0316645A (pt) 2005-10-11
AU2003284669A1 (en) 2004-06-18
US20090170835A1 (en) 2009-07-02
PT1566378E (pt) 2012-11-29
NO20052529L (no) 2005-06-23
PL376890A1 (pl) 2006-01-09
EP1566378B1 (en) 2012-08-15
ZA200503697B (en) 2006-10-25
RU2343145C2 (ru) 2009-01-10
CN100548980C (zh) 2009-10-14
NZ539834A (en) 2007-08-31
ECSP055886A (es) 2005-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333165B1 (no) Forbindelse og sammensetning, og anvendelse av samme
EP0586490B1 (fr) Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101216296B1 (ko) 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
KR20090127307A (ko) 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물
US20070004791A1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo {3.1.0} hexane derivatives useful as muscarnic receptor antagonists
JP2006522065A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用
US9975893B2 (en) Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives
WO2004091605A1 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
KR100331407B1 (ko) 신경이완제등으로이용되는n-치환아자비시클로헵탄유도체
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
US6391896B1 (en) 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
CA2565061A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
JP4205559B2 (ja) イソインドリン誘導体
RU2803243C2 (ru) Антагонист dp
JP2011006366A (ja) 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
KR20070011551A (ko) 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체
TW201908308A (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체
KR20050023400A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MARUISHI PHARMACEUTICAL CO LTD, JP

MM1K Lapsed by not paying the annual fees