CN105254554B - 一种制备异吲哚啉酮类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种简单易行的合成异吲哚啉酮类化合物的方法。具体为将正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应后，升至室温并搅拌过夜，或者加入稀盐酸或卤代烃后再升至室温并搅拌过夜，除去溶剂及纯化后得到异吲哚啉酮类化合物。本发明合成路线简单，原料易得。制备得到的异吲哚啉酮类化合物具有潜在的生物活性，具有广阔的应用价值。

Description

一种制备异吲哚啉酮类化合物的方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种制备异吲哚啉酮类化合物的方法。
背景技术：
异吲哚啉酮衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛的存在于许多天然产物中。由于其重要的生物活性，比如作为抗癌、抗菌及酶抑制剂等，含有异吲哚啉酮结构单元的化合物也被成功的应用于生物医药领域。目前文献上已发展出许多合成异吲哚啉酮类化合物的方法，它们大都可以归于如下两类：一种为通过功能化的芳烃衍生物构建五元杂环结构，另外一种为在已有的五元杂环结构上开展修饰。前者如CN102911109B报道的以4-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经酯化、溴化、关环、硝化和还原制备6-氨基-5-氟异吲哚啉酮的方法，后者如CN101747255B报道的在金属催化下通过异吲哚啉酮衍生物与取代芳炔的偶联反应制备含烯炔结构的异吲哚啉酮类化合物的方法。在这些已有的方法中，往往合成步骤较长，操作繁琐，而文献上还没有简单的“一锅”反应合成异吲哚啉酮类化合物的报道。开发出一种新的简单而快捷的制备异吲哚啉酮类化合物的方法，为其潜在的生物医药应用打下坚实的基础具有重要的意义。在国家自然科学基金(21372124)的资助下，本发明利用邻溴苯甲醛亚胺在正丁基锂及一氧化碳的作用下，成功的一步环化合成了异吲哚啉酮类化合物。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种简单而快捷的制备异吲哚啉酮类化合物的方法。
本发明中的异吲哚啉酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在-78℃及惰性气体保护下，将等摩尔的正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，慢慢升至室温并搅拌过夜，除去溶剂及纯化后得到下式结构的异吲哚啉酮类化合物。
其中：R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基；
(2)在-78℃及惰性气体保护下，将等摩尔的正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，加入等摩尔的稀盐酸或者等摩尔的RX，搅拌30分钟后升至室温反应4小时，除去溶剂及纯化后得到下式结构的异吲哚啉酮类化合物。所述的RX为碘甲烷，溴化苄、对甲基溴化苄。
其中：R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基；
R2为氢、甲基、苄基、对甲基苄基。
其中：步骤(1)和(2)中所述的邻溴苯甲醛亚胺的结构式为：
其中：R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基。
本发明采用核磁共振对所合成的异吲哚啉酮类化合物进行了表征。
具体实施方式：
以下实施例仅用于说明本发明的内容，而非限制本发明。
实施例1
2-叔丁基-3-正丁基异吲哚啉-1-酮的合成
在氮气保护下，向100mL三口瓶中，依次加入四氢呋喃(35mL)及邻溴苯甲醛叔丁基亚胺(0.48g，2mmol)，然后将反应体系降温到零下78℃，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.25mL，2mmol)，加完后继续搅拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化碳气氛中，搅拌反应1小时后慢慢升至室温，保持一氧化碳气氛室温搅拌过夜。减压下蒸出溶剂，残余物过100-200目的硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(60-90℃)(1∶5，体积比)作淋洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到油状液体。产率78％(0.38g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.26(m，4H)，1.60(s，9H)，1.93-2.10(m，2H)，4.80(dd，J＝2.7Hz，J＝5.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(dt，J＝1.2Hz，J＝7.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)。
实施例2
2-乙基异吲哚啉-1-酮的合成
在氮气保护下，向100mL三口瓶中，依次加入四氢呋喃(35mL)及邻溴苯甲醛乙基亚胺(0.43g，2mmol)，然后将反应体系降温到零下78℃，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.25mL，2mmol)，加完后继续搅拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化碳气氛中，搅拌反应1小时后慢慢加入稀盐酸(1M，2mL，2mmol)，30分钟后升至室温搅拌反应4小时。减压下蒸出溶剂，残余物过100-200目的硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(60-90℃)(1∶5，体积比)作淋洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到油状液体。产率88％(0.28g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，3.64(q，J＝7.3Hz，2H)，4.35(s，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)。
实施例3
2-叔丁基-3-甲基异吲哚啉-1-酮的合成
在氮气保护下，向100mL三口瓶中，依次加入四氢呋喃(35mL)及邻溴苯甲醛叔丁基亚胺(0.48g，2mmol)，然后将反应体系降温到零下78℃，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.25mL，2mmol)，加完后继续搅拌30分钟。然后将反应混合物置于常压下的一氧化碳气氛中，搅拌反应1小时后慢慢加入碘甲烷(0.13mL，2mmol)，30分钟后升至室温搅拌反应4小时。减压下蒸出溶剂，残余物过100-200目的硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(60-90℃)(1∶5，体积比)作淋洗剂纯化，减压下除去溶剂后得到油状液体。产率85％(0.35g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，1.61(s，9H)，4.76(q，J＝6.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(dt，J＝1.1Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)。

Claims (1)

1.一种制备下式的化合物的合成方法：
其中：R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基；
R2为氢、甲基、正丁基、苄基、对甲基苄基；
其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)在-78℃及惰性气体保护下，将等摩尔的正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，慢慢升至室温并搅拌过夜，除去溶剂及纯化后得到下式结构的异吲哚啉酮类化合物；
其中R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基；
或(2)在-78℃及惰性气体保护下，将等摩尔的正丁基锂己烷溶液滴加到邻溴苯甲醛亚胺的四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，制得相应的锂盐溶液，将该锂盐溶液置于常压下的一氧化碳气氛中搅拌反应1小时，加入等摩尔的稀盐酸或者等摩尔的RX，搅拌30分钟后升至室温反应4小时，除去溶剂及纯化后得到下式结构的异吲哚啉酮类化合物；所述的RX为碘甲烷、溴化苄、对甲基溴化苄；
其中：R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基；
R2为氢、甲基、苄基、对甲基苄基；
其中：步骤(1)和(2)中所述的邻溴苯甲醛亚胺的结构式为：
其中R1为乙基、异丙基、叔丁基、环己基、2，6-二甲基苯基。
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