CN107151226B - 一种多取代异吲哚啉酮的制备方法 - Google Patents
一种多取代异吲哚啉酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多取代异吲哚啉酮的制备方法。所述多取代异吲哚啉酮的结构式如式I所示，该制备方法包括如下步骤：在催化剂和碱性条件下，式II所示酰胺与式III所示炔烃经[4+1]环化反应，即得式I所示多取代异吲哚啉酮；式I、式II和式III中，R1表示苯环上的单取代基或多取代基，为H、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷氧基、芳基、卤素或与苯环稠合得到的芳环；式II中，当R1表示苯环上的多取代基时，酰胺基的两个邻位中至少一个邻位上的H未被取代；R2表示碳原子数为1～10的烷基；R3表示碳原子数为1～10的烷基；式I和式III中，Ar表示芳基或杂芳基。本发明利用酰胺、炔烃在溶剂中在碱和铼催化剂的存在下进行反应，实现了多取代异吲哚啉酮的合成。
Description
技术领域
本发明涉及一种多取代异吲哚啉酮的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
在有机合成中，多取代异吲哚啉酮可以作为重要的中间体，通过对其衍生化得到多种结构复杂的异吲哚衍生物。因此，多取代异吲哚啉酮是一类在工业、医药、农业等领域具有重要应用价值的化合物。目前在有机合成中制备多取代异吲哚啉酮的方法存在合成原料不易得、步骤繁琐等缺点，因此，需要提供一种成本低廉且简便的多取代异吲哚啉酮的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代异吲哚啉酮的制备方法。
本发明所提供的式I所示多取代异吲哚啉酮的制备方法，包括如下步骤：
在催化剂和碱性条件下，式II所示酰胺与式III所示炔烃经[4+1]环化反应，即得式I所示多取代异吲哚啉酮；
式I、式II和式III中，R1表示苯环上的单取代基或多取代基，为H、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷氧基、芳基、卤素或与苯环稠合得到的芳环；式II中，当R1表示苯环上的多取代基时，酰胺基的两个邻位中至少一个邻位上的H未被取代；
R2表示碳原子数为1～10的烷基；
R3表示碳原子数为1～10的烷基；
式I和式III中，Ar表示芳基或杂芳基。
上述的制备方法中，R1为H、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、苯基或与苯环稠合得到的苯环；
R2为甲基、乙基或苄基；
R3表示甲基、乙基、正丙基或正丁基；
Ar苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、2-噻吩基或3-噻吩基。
上述的制备方法中，所述催化剂可为五羰基氯化铼、五羰基溴化铼和十羰基二铼中至少一种。
上述的制备方法中，所述碱性条件由叔丁醇锂或甲醇钠调制得到，无需调节具体pH值，其用料可为式II所示酰胺的摩尔量的30％。
上述的制备方法中，式II所示酰胺与式III所示炔烃的摩尔比可为1：0.2～5，具体可为1：1；
所述催化剂与式II所示酰胺的摩尔比可为1：10～50，具体可为1：40。
上述的制备方法中，所述[4+1]环化反应的溶剂可为苯甲醚、异丙基醚或甲基叔丁基醚。
上述的制备方法中，所述[4+1]环化反应的体系中，式II所示酰胺的摩尔浓度可为0.05～2mol/L，具体可为0.25～0.5mol/L、0.25mol/L或0.5mol/L。
上述的制备方法中，所述[4+1]环化反应的温度可为140～150℃，时间为时间可为36～72h，具体可在140℃的条件下反应36h或在150℃的条件下反应72h。
本发明利用酰胺、炔烃在溶剂中在碱和铼催化剂的存在下进行反应，实现了多取代异吲哚啉酮的合成。异吲哚啉酮在天然产物和药物中有非常重要的应用，现有的合成方法步骤繁琐，效率较低。本发明通过一步法将骨架合成，底物范围较广，异吲哚啉酮产率高，具有较大的药物合成应用价值。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、3-乙基-3-苄基-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-a)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-a)(1mmol，135.2mg)、1-苯基-1-丁炔(式Ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(4mL)，在140℃反应，36h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-a)237mg，产率89％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.53(m,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-6.93(m,3H),6.71-6.68(m,2H),3.19(d,J＝13.8Hz,1H),3.10-3.05(m,4H),2.18-2.01(m,J＝2H),0.38(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):168.8,147.0,135.2,133.2,131.1,129.9,128.1,128.0,126.9,123.4,121.8,69.6,43.6,29.3,24.9,7.4；HRMS(EI):Caculated for C18H20NO+([M+H]+):266.1539,found:266.1538，结构正确。
实施例2、3-乙基-3-苄基-5-氟-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-b)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入5-氟-N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-b)(1mmol，153.1mg)、1-苯基-1-丁炔(式Ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(4mL)，在140℃反应，36h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-a)261mg，产率92％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.60(m,1H)7.06-7.00(m,4H),6.96(m,1H),6.74-6.71(m,2H),δ3.14(d,J＝14Hz,1H),3.08(d,J＝14Hz,1H),3.05(s,3H),δ2.11-2.04(m,2H),0.40(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCL3)δδ167.5,164.8(d,1JC-F＝249.2Hz),149.4(d,3JC-F＝9.1Hz),134.6,129.6,129.1(d,4JC-F＝1.9Hz),128.0,126.9,125.1(d,3JC-F＝9.7Hz),115.6(d,2JC-F＝23.2Hz),109.0(d,2JC-F＝23.8Hz),69.2(d,4JC-F＝2.4Hz),43.3,29.0,24.8,7.2；HRMS(EI):Caculated for C18H18FNO+([M+H]+):284.1445,found:284.1444，结构正确。
实施例3、3-乙基-3-苄基-5-苯基-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-c)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入5-苯基-N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-b)(1mmol，211.2mg)、1-苯基-1-丁炔(式Ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(4mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-c)292mg，产率85％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.47(m 2H),7.40-7.36(m,2H),7.07-7.02(m,3H),6.78-6.75(m,2H),3.24(d,J＝13.8Hz,1H),3.08(s,3H),δ3.07(d,J＝13.8Hz,1H),2.22-2.03(m,2H),0.42(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCL3):168.4,147.4,144.0,140.6,135.1,131.9,129.8,129.0,128.0,127.9,127.4,127.2,126.8,123.5,120.4,69.4,43.7,28.9,24.7,7.3；HRMS(EI):Caculated for C24H23NO+([M+H]+):342.1852,found:342.1850，结构正确。
实施例4、3-乙基-3-苄基-4,6-二氯-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-d)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入3，5-二氯-N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-b)(1mmol，204.1mg)、1-苯基-1-丁炔(式Ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(4mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-d)205mg，产率61％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.44(m,2H),7.04-7.00(m,3H),峰不对称6.76-6.73(m,2H),3.59(d,J＝14.1Hz,1H),3.13-3.09(m,4H),2.70-2.58(m,1H),2.05-1.93(m,1H),0.41(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz CDCL3):165.9,140.7,136.9,135.0,134.6,131.9,129.2,128.8,128.1,126.9,122.1,71.1,39.2,26.0,24.7,7.3；HRMS(EI):Caculated for C18H17Cl2NO+([M+H]+:334.0760,found:334.0757，结构正确。
实施例5、3-乙基-3-苄基-4,6-二氯-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-e)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入N-甲基-1-萘甲酰胺(式Ⅱ-e)(1mmol，185.2mg)、1-苯基-1-丁炔(式Ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(4mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-e)300.6mg，产率95％。
主要非对映体的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):9.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.90(m,3H),6.71-6.68(m,2H),3.25(d,J＝13.8Hz,1H),3.09(d,J＝13.8Hz,1H),3.09(s,3H),2.20-2.01(m,2H),0.30(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHzCDCL3):169.5,147.1,134.9,132.9,131.8,129.5,128.0,127.9,127.7,127.6,126.9,126.6,126.2,124.0,118.9,68.6,43.1,28.7,24.6,7.1；HRMS(EI):Caculated forC22H21NO+([M+H]+:316.1696,found:316.1695，结构正确。
实施例6、3-乙基-3-苄基-4,6-二氯-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-f)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入N-苄基苯甲酰甲胺(式Ⅱ-f)(1mmol，211.3mg)、1-苯基-1-丁炔(式Ⅲ-a)(1mmol,130mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(2mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-f)223mg，产率65％。
主要非对映体的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.44(td,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.36(td,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.10-7.00(m,4H),6.65(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.5Hz,2H),4.89(d,J＝15Hz,1H)4.58(d,J＝15Hz,1H),3.18(d,J＝13.8Hz,1H),3.24(d,J＝14.1Hz,1H),2.10-1.96(m,2H),0.10(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz CDCL3):169.2,147.1,138.4,135.2,132.6,131.1,130.1,128.9,128.5,128.0,127.8,127.4,126.8,123.5,122.1,70.8,44.7,43.7,29.4,7.1；HRMS(EI):Caculated for C24H23NO+([M+H]+::342.1852,found:342.1850,结构正确。
实施例7、3-丁基-3-苄基-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-g)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-a)(1mmol，135.1mg)、1-苯基-1-己炔(式Ⅲ-b)(1mmol,158.2mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(4mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-g)232mg，产率79％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.06-6.97(m,3H),6.69-6.66(m,2H),3.18(d,J＝13.5Hz,1H),3.08(d,J＝13.5Hz,1H),3.05(s,3H),2.12-1.97(m,2H),1.27-1.10(m,2H),0.85-0.70(m,4H),0.56-0.41(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCL3):168.5,147.2,134.9,132.8,130.9,129.6,127.9,127.8,126.6,123.1,121.6,68.9,43.5,36.0,24.9,24.8,22.5,13.9；HRMS(EI):Caculated for C20H23NO+([M+H]+:294.1852,found:294.1851，结构正确。
实施例8、3-正丁基-3-(2-噻吩甲基)-N-甲基异吲哚啉酮(式Ⅰ-h)
向50mL烧瓶中依次加入N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-a)(1mmol，135.2mg)、1-(2-噻吩)-1-己炔(式Ⅲ-c)(1mmol，164.2mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)和溶剂苯甲醚(2mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-d)220mg，产率74％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(m,1H),7.40-7.35(m,2H),6.89(dd,J1＝5.1Hz,J2＝0.9Hz,1H),6.65(dd,J1＝5.1Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.37(d,J＝3.0Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.03(s,3H),2.11-1.95(m,2H),1.28-1.11(m,2H),0.87-0.73(m,4H),0.60-0.45(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCL3)δ168.6,146.9,136.3,133.2,131.3,128.2,126.6,126.1,124.4,123.2,121.2,68.5,37.5,36.0,25.0,24.4,22.5,13.9；HRMS(EI):Caculated for C18H21F3NOS:300.1417,found:300.1414.结构正确。
实施例9、5-苯基-4-(4-苯基苯基)-5-((2，4，6-三甲基苯基)氨基)-1-戊醇(式Ⅰ-i)
向25mL Schlenk瓶中，在N2的保护下，依次加入N-甲基苯甲酰胺(式Ⅱ-a)(1mmol，135.1mg)、二苯基乙炔(式Ⅲ-d)(1mmol,178.2mg)、催化剂五羰基溴化铼(0.025mmol，10.2mg)、碱甲醇钠(0.1mmol，5.5mg)和溶剂甲基叔丁基醚(1mL)，在150℃反应，72h后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-i)250mg，产率79％。
主要非对映体的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(td,J1＝7.5Hz,J2＝0.9Hz,1H),7.39-7.24(m,7H),7.03-6.95(m,3H),6.64(m,2H),3.82(d,J＝13.5Hz),3.65(d,J＝13.5Hz),2.93(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCL3)：168.7,149.5,140.0,134.4,131.8,131.5,129.6,129.1,128.2,128.1,127.9,126.9,126.6,123.3,122.6,71.09,39.8,25.9；HRMS(EI):Caculated for C22H19NO:314.1539,found:314.1537.结构正确。
Claims (7)
1.式I所示多取代异吲哚啉酮的制备方法，包括如下步骤：
在催化剂和碱性条件下，式II所示酰胺与式III所示炔烃经[4+1]环化反应，即得式I所示多取代异吲哚啉酮；
式I和式II中，R1表示苯环上的单取代基或多取代基，为H、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷氧基、芳基或卤素；或者R1为与苯环稠合的芳环；式II中，当R1表示苯环上的多取代基时，酰胺基的两个邻位中至少一个邻位上的H未被取代；
R2表示碳原子数为1～10的烷基或苄基；
R3表示碳原子数为1～10的烷基；
式I和式III中，Ar表示芳基或杂芳基；
所述催化剂为五羰基氯化铼、五羰基溴化铼和十羰基二铼中至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1为H、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯、苯基或与苯环稠合的苯环；
R2为甲基或乙基；
R3表示甲基、乙基、正丙基或正丁基；
Ar表示苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、2-噻吩基或3-噻吩基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱性条件由叔丁基锂或甲醇钠调制得到。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式II所示酰胺与式III所示炔烃的摩尔比为1：0.2～5；
所述催化剂与式II所示酰胺的摩尔比为1：10～50。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述[4+1]环化反应的溶剂为苯甲醚、异丙基醚或甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述[4+1]环化反应的体系中，式II所示酰胺的摩尔浓度为0.05～2mol/L。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述[4+1]环化反应的温度为140～150℃，时间为36～72h。
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