CN108997196B - 一种咔唑类衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种咔唑类衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的咔唑类衍生物的合成方法，以吲哚炔酮类化合物和α‑羰基化合物为原料，在促进剂、氧化剂和催化剂作用下，合成得到如式(I)所示的咔唑类衍生物。本发明制备方法具有原料简单易得、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。本发明还提供了式(I)所示的咔唑类衍生物在药物中的应用。

Description

一种咔唑类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物及合成的技术领域，涉及一种咔唑类衍生物及其合成方法。
背景技术
咔唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物，具有特殊的刚性稠环结构。咔唑类化合物结构具有以下特点：易于形成相对稳定的正离子；分子内具有较大的共轭体系及强的分子内电子转移；普遍具有较高的热稳定性和光化学稳定性；容易进行结构修饰引入多种官能团；咔唑化合物自身是煤焦油产品之一,原料易得。咔唑这种特殊结构使其作为一种重要的合成中间体，被广泛用于有机合成领域。咔唑类化合物广泛存在于天然产物中，多数该类化合物具有显著的生物活性，在医药领域具有重要的作用,可用于蛋白激酶和拓扑异构酶抑制剂、肥胖症治疗、抗炎、抗病毒及抗肿瘤药物等研究。
因此，对咔唑化合物的合成研究吸引了人们广泛地关注。目前，已有许多有关咔唑合成方法的报道。例如：文献(1)Kong,W.；Fu,C.；Ma,S.Chem.Commun.2009,4572-4574；(2)Yuan,Z.-G.；Wang,Q.；Zheng,A.；Zhang,K.；Lu,L-Q.；Tang,Z.；Xiao,W.-J.Chem.Commun.2016,52,5128-5131。但现有技术亦存有不足之处，例如反应原料不易获得、催化剂价格昂贵以及官能团兼容性较窄等等。因此，仍需要发展更加经济、简便和反应条件温和的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种咔唑类衍生物及其合成方法，并发展了一种促进剂促进和催化剂催化的低成本、对环境友好的咔唑类衍生物的合成方法。
本发明提出的一种咔唑类衍生物，是许多天然产物和药物中主要结构单元，而且大多具有较强的生物活性。可作为有机合成中间体，在药物合成方面具有重大价值。
本发明提出了一种未见报道过的咔唑类衍生物，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0001758927770000011
其中，
R1、Ar1、Ar2分别选自芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、烷氧基。
优选地，
R1、Ar1、Ar2分别选自苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、C1-C10烷氧基。
进一步优选地，
R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基；
R2为H、5-氯或5-甲氧基；
Ar1为对氯苯基、对甲氧基苯基；
Ar2为对氟苯基、对甲基苯基。
本发明还提出了一种如式(I)所示的咔唑类衍生物的合成方法，在促进剂、氧化剂、催化剂和酸存在的条件下，吲哚炔酮化合物和α-羰基化合物进行反应，得到如式(I)所示的咔唑类衍生物。
其具体步骤如下：第一步，在溶剂中，以吲哚炔酮化合物和α-羰基化合物为原料，在促进剂作用下进行反应；第二步，加入酸、催化剂和氧化剂，进行反应得到如式(I)所示的咔唑类衍生物，其反应过程如式(II)所示：
Figure BDA0001758927770000021
其中，
R1、Ar1、Ar2分别选自芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、烷氧基。
优选地，
R1、Ar1、Ar2分别选自苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、C1-C10烷氧基。
进一步优选地，
R1为对苯基、甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基；
R2为H、5-氯或5-甲氧基；
Ar1为对氯苯基、对甲氧基苯基；
Ar2为对氟苯基、对甲基苯基。
本发明中，所述吲哚炔酮化合物包括苯环上连有吸电子基的炔酮、苯环上连有供电子基的炔酮；所述α-羰基化合物包括苯环上带有吸电子基的羰基化合物、苯环上连有供电子基的羰基化合物。
本发明中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯或1,4-二氧六环等中的一种或多种；优选地，为二甲亚砜。
本发明中，所述促进剂为碱，包括DBU、NaOH、NaOtBu、KOH、KOAc、K2CO3、Cs2CO3等中的一种或多种；优选地，为Cs2CO3。
本发明中，所述催化剂包括FeBr2、FeCl3、CuCl2、CuI等中的一种或多种；优选地，为FeCl3。
本发明中，所述氧化剂为过氧化物，包括K2S2O8、(NH4)2S2O8、TBHP、DTBP、H2O2等中的一种或多种；优选地，为K2S2O8。
本发明中，所述酸优选为盐酸。
本发明中，所述吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、氧化剂、催化剂、酸的摩尔比为1.0：1.1：(1.0-2.0)：(2.0-4.0)：0.05：3.0；优选地，为1.0：1.1：1.5：3.0：0.05：3.0。
本发明中，所述第一步中的反应温度为60℃-100℃；优选地，为80℃。
本发明中，所述第一步中的反应时间为2-4h；优选地，为2h。
本发明中，所述第二步中的反应温度为40℃-80℃；优选地，为60℃。
本发明中，所述第二步中的反应时间为4-6h；优选地，为4h。
本发明中，所述制备方法的收率为70-81％。
本发明中，所述反应优选在氮气条件下进行。
本发明还提出了由上述方法制备得到的咔唑类衍生物。
在一个具体实施方案中，咔唑类衍生物的合成方法如下所示：
Figure BDA0001758927770000031
其中，
R1、Ar1、Ar2分别选自芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、烷氧基。
优选地，
R1、Ar1、Ar2分别选自苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、C1-C10烷氧基。
进一步优选地，
R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基；
R2为H、5-氯或5-甲氧基；
Ar1为对氯苯基、对甲氧基苯基；
Ar2为对氟苯基、对甲基苯基。
本发明还提出了所述咔唑类衍生物在制备抗肿瘤活性和抗菌及抗病毒活性药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明制备方法具有原料简单易得、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：IA的合成
Figure BDA0001758927770000041
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用对甲基苯乙炔吲哚-2-酮、二苯乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为对甲基苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、二苯乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IA)，黄色固体，分离收率81％。mp273-275℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98(s,3H),3.17(s,3H),6.45-6.48(m,2H),6.56-6.59(m,2H),6.97-7.02(m,2H),7.09-7.21(m,8H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.49(m,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),11.28(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ20.5,31.9,108.8,110.6,115.1,118.5,120.9,122.5,123.4,125.6,127.3,127.3,127.4,127.7,128.6,130.4,132.3,132.6,135.6,137.1,137.8,141.7,142.0,142.2,142.5,157.6,203.5.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C33H26NO2[M+H]+:468.1958,found:468.1966.
实施例2：IB的合成
Figure BDA0001758927770000051
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用对甲氧基苯乙炔吲哚-2-酮、二苯乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为对甲氧基苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、二苯乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IB)，黄色固体，分离收率75％。mp 239-241℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18(s,3H),3.55(s,3H),6.20-6.23(m,2H),6.59-6.62(m,2H),7.00-7.04(m,2H),7.10-7.21(m,8H),7.30-7.37(m,2H),7.45-7.49(m,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),11.29(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ31.9,54.9,108.8,110.5,112.3,115.1,118.6,120.9,122.5,123.4,125.6,127.3,127.4,127.7,128.5,130.6,132.6,132.7,133.5,137.8,141.3,142.0,142.3,142.5,157.6,157.9,203.4.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C33H26NO3[M+H]+:484.1907,found:484.1904.
实施例3：IC的合成
Figure BDA0001758927770000061
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用对氯苯乙炔吲哚-2-酮、二苯乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为对氯苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、二苯乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IC)，黄色固体，分离收率75％。mp 275-277℃。核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18(s,3H),6.61-6.67(m,4H),7.02-7.07(m,2H),7.13-7.22(m,8H),7.32-7.39(m,2H),7.47-7.51(m,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),11.38(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ31.9,108.9,110.9,114.7,118.6,121.1,122.4,123.5,125.8,126.8,127.6,127.9,128.5,130.8,132.2,132.5,133.5,137.3,138.7,140.2,142.0,142.2,158.0,203.2.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C32H23ClNO2[M+H]+:488.1412,found:488.1418.
实施例4：ID的合成
Figure BDA0001758927770000062
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用苯乙炔-5-氯-吲哚-2-酮、二苯乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为苯乙炔-5-氯-吲哚-2-酮0.3mmol、二苯乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(ID)，黄色固体，分离收率79％。mp 210-212℃。核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.16(s,3H),6.69(br s,5H),6.99-7.03(m,2H),7.10-7.23(m,9H),7.39-7.42(m,1H),8.50(d,J＝0.8Hz,1H),11.26(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ32.1,109.8,110.0,114.9,118.7,123.0,123.5,125.7,126.2,126.3,126.8,127.5,127.7,128.6,130.8,132.3,132.5,137.3,139.8,140.3,141.9,142.2,142.7,157.7,203.2.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C32H23ClNO2[M+H]+:488.1412,found:488.1425.
实施例5：IE的合成
Figure BDA0001758927770000071
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用苯乙炔-5-甲氧基-吲哚-2-酮、二苯乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为苯乙炔-5-甲氧基-吲哚-2-酮0.3mmol、二苯乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IE)，黄色固体，分离收率81％。mp 189-190℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.15(s,3H),3.99(s,3H),6.68-6.72(m,5H),6.98-7.02(m,2H),7.09-7.24(m,10H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),11.50(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ32.0,56.0,105.7,109.6,110.5,114.3,115.1,118.7,123.0,126.0,126.7,127.3,127.4,127.6,128.6,130.6,132.4,132.6,136.8,137.6,140.1,141.4,142.2,142.7,155.1,158.1,203.3.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C33H26NO3[M+H]+:484.1907,found:484.1918.
实施例6：IF的合成
Figure BDA0001758927770000081
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用苯乙炔吲哚-2-酮、对氯苯基-2-苯基乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、氯苯基-2-苯基乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IF)，黄色固体，分离收率79％。mp 266-268℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.19(s,3H),6.71-6.75(m,5H),6.96-6.98(m,2H),7.11-7.20(m,7H),7.32-7.38(m,2H),7.46-7.51(m,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),11.27(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ31.9,108.9,110.7,114.6,118.7,121.0,122.5,123.5,125.7,126.4,126.8,127.5,127.7,127.7,130.0,132.4,132.5,136.7,137.5,140.0,140.5,141.4,142.0,142.5,157.8,202.0.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C32H23ClNO2[M+H]+:488.1412,found:488.1416.
实施例7：IG的合成
Figure BDA0001758927770000082
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用苯乙炔吲哚-2-酮、对甲氧基苯基-2-苯基乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、对甲氧基苯基-2-苯基乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IG)，黄色固体，分离收率79％。mp255-257℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.19(s,3H),3.69(s,3H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),6.71-6.78(m,5H),7.17-7.20(m,5H),7.26-7.36(m,4H),7.45-7.50(m,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),10.84(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ32.0,55.1,108.8,110.8,112.7,115.1,118.3,120.8,122.5,123.5,125.6,126.1,126.7,127.3,127.6,131.4,132.3,132.7,134.4,137.8,140.1,141.1,142.0,142.1,156.8,162.1,201.6.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C33H26NO3[M+H]+:484.1907,found:484.1913.
实施例8：IH的合成
Figure BDA0001758927770000091
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用苯乙炔吲哚-2-酮、苯基-2-(4-氟苯基)乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、苯基-2-(4-氟苯基)乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(IH)，黄色固体，分离收率80％。mp273-275℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.21(s,3H),6.69-6.70(m,5H),6.86-6.92(m,2H),6.98-7.03(m,2H),7.09-7.14(m,3H),7.17-7.20(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.46-7.51(m,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),11.28(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ32.1,108.8,110.8,114.5,114.8,114.9,117.3,121.0,122.5,123.5,125.8,126.2,126.8,127.5,128.6,130.8,132.3,133.6(JC-F＝3.9Hz),134.0(JC-F＝8.3Hz),139.9,141.9(JC-F＝3.8Hz),142.1,142.4,157.8,162.3(JC-F＝246.5Hz),203.3.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C32H22FNNaO2[M+Na]+:494.1527,found:494.1530.
实施例9：II的合成
Figure BDA0001758927770000101
吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、溶剂、催化剂、氧化剂分别选用苯乙炔吲哚-2-酮、苯基-2-(4-甲基苯基)乙酮、Cs2CO3、二甲亚砜、氯化铁、过硫酸钾，原料的用量分别为苯乙炔吲哚-2-酮0.3mmol、苯基-2-(4-甲基苯基)乙酮0.33mmol、Cs2CO3 0.15mmol、溶剂二甲亚砜3ml，在80℃反应2小时，然后冷却至室温，加入6M盐酸0.9mmol、氯化铁0.015mmol、过硫酸钾0.9mmol，置于60℃下反应4小时，得目标产物式(II)，黄色固体，分离收率70％。mp257-259℃。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.28(s,3H),3.19(s,3H),6.69-6.73(m,5H),6.97-7.04(m,6H),7.09-7.14(m,1H),7.18-7.21(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),11.28(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.0,31.9,108.8,110.6,114.9,118.6,120.9,122.5,123.5,125.6,126.0,126.7,127.4,128.4,128.6,130.6,132.4,132.4,134.4,137.0,140.2,141.6,142.0,142.2,142.6,157.6,203.4.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C33H26NO2[M+H]+:468.1958,found:468.1963.
本发明保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (5)

1.一种如式(I)所示的咔唑类衍生物的合成方法，其特征在于，第一步，在溶剂中，以吲哚炔酮化合物和α-羰基化合物为原料，在促进剂作用下进行反应；第二步，加入酸、催化剂和氧化剂，进行反应，得到如式(I)所示的咔唑类衍生物，其反应过程如式(II)所示：
Figure FDA0003254224720000011
其中，
R1、Ar1、Ar2分别选自苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基；
R2为H、卤素、C1-C10烷氧基；
所述促进剂为碱，所述碱选自NaOH、NaOtBu、KOH、K2CO3、Cs2CO3中的一种或多种；所述催化剂选自FeBr2、FeCl3中的一种或多种；所述氧化剂为过氧化物，所述过氧化物选自K2S2O8、(NH4)2S2O8中的一种或多种；所述酸为HCl。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吲哚炔酮化合物、α-羰基化合物、促进剂、氧化剂、催化剂、酸的摩尔比为1.0：1.1：(1.0-2.0)：(2.0-4.0)：0.05：3.0。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中的反应的温度为60℃-100℃；和/或，所述第二步中的反应的温度为40℃-80℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步的反应的时间为2-4h；所述第二步的反应时间为4-6h。
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Gold(III)-Catalyzed Regioselective Oxidation/Cycloisomerization of Diynes: An Approach to Fused Furan Derivatives;Jian Li，等;《Org. Lett.》;20180713;第20卷;4622-4626 *
Merging base-promoted C–C bond cleavage and iron-catalyzed skeletal rearrangement involving C–C/C–H bond activation: synthesis of highly functionalized carbazoles;Lingkai Kong，等;《Chem. Commun.》;20180914;第54卷;11009-11012 *

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