CN106083539B - 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法 - Google Patents
一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，该合成方法是将式(III)或式(IV)所示的化合物A溶于有机溶剂中，在保护气氛下，以二乙胺基三氟化硫(DAST)为单氟取代的氟化剂，采用金属试剂催化，在25～40℃条件下反应6～48h后，终止反应后分离纯化，实现了如式(I)或式(II)所示单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成。相对于现有技术，该合成方法温和高效，采用便宜易购的商业化试剂DAST，加入少量的催化剂，在室温下就可以高收率的得到单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物；该方法具有原料便宜易得、反应温和、产率高、适用范围广,易于生产放大等特点，适合推广使用。
Description
技术领域
本发明属于含氟化合物的合成技术领域，具体涉及一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法。
背景技术
目前全球含氟药物年销售额400亿美元左右，全球销售前200名的药物中，含氟药物就占了29个，销售额总计320亿美元，由此看来含氟药物的应用及研发前景相当可观。近几年对于含氟化合物的研究日益深入，关于合成二氟甲氧基、三氟甲氧基化合物的方法有很多，但对于合成单氟甲氧基类化合物的报道却很少。
现有文献所报道的单氟甲氧基化合物的合成方法主要有以下两个途径：一是先合成亚甲基醚羧酸化合物，再通过加热脱羧偶联或者光催化脱羧偶联引入氟原子得到单氟甲氧基化合物，这类合成方法反应条件苛刻、温度高、光照条件要求高，实际应用难度较大；二是先合成容易离去的亚甲基醚类取代物，再和亲核的氟试剂发生取代反应引入氟原子，这类合成方法条件相对温和，适合生产放大，但目前报道的还很少。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘，由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性，因此单氟氘代甲氧基类化合物的合成也日益重要，目前关于单氟氘代甲氧基类化合物的合成鲜有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，包括将化合物A溶于有机溶剂中，在保护气氛下，加入催化剂和二乙胺基三氟化硫，在25～40℃条件下反应6～48h后，终止反应后分离纯化，即得；
所述单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的结构式如式(I)或式(II)所示：
其中，R1为芳基；R2各自独立的为氢原子或氘原子；
所述化合物A的结构式如式(III)或式(IV)所示：
其中，R1为芳基；R2各自独立的为氢原子或氘原子；
所述催化剂为AlCl3、CuI、CuCl、ZnI2、ZnCl2、SnCl2中的任意一种或组合。
优选的，所述催化剂为CuI。
所述芳基应包含至少一个苯环，因该苯环上失去一个氢原子而形成芳基。即R1中的一个苯环与式(I)中的-O-或-CH2-连接。
优选的，所述芳基为苯基、萘基、联苯基、苯并杂环基或带有取代基的苯基、萘基、联苯基、苯并杂环基。进一步优选的，所述联苯为二联苯；所述苯并杂环为苯并噻吩。
所述取代基为卤素、-COOEt、-CN、-OCH3、-NO2、-COOMe、-CHO中的任意一种或组合。
所述化合物A与催化剂、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1:(0.01～1):(2～5)。优选的，化合物A与催化剂、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1:0.2:2。
所用的保护气氛为氮气。在氮气保护、搅拌条件下加入催化剂和二乙胺基三氟化硫(DAST)。控制投料温度为0～25℃；优选的，所述投料温度为25℃。
所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种或组合。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷。
所述有机溶剂的用量为：使化合物A的浓度为0.1～0.5mol/L。优选的，所述有机溶剂的用量为：使化合物A的浓度为0.2mol/L。
上述合成方法中，反应温度优选25℃；最佳反应时间为18h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。
上述合成方法中，所述分离纯化是在加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应后，分离有机相和水相，将所得有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，再用硅胶柱层析纯化。优选的，将所得水相用二氯甲烷萃取，合并至有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化。
上述合成方法所涉及的化学反应式如下：
或者，
其中，R1为芳基；R2各自独立的为氢原子或氘原子。
所述化合物A是由以下所述的方法一或方法二制备的：
方法一：将芳酚或芳香甲基醇溶解在溶剂中，在保护气氛、0℃条件下加入氢化钠进行反应，后加入碘化钾和化合物B，升温至80℃反应36h；反应结束后降至室温，分离纯化，即得化合物A；
方法二：将芳酚钠或芳香甲基醇钠与碘化钾、化合物B混合，保护气氛下升温至80℃反应36h；反应结束后降温至0℃，分离纯化，即得化合物A；
所述化合物B的结构式如式(V)所示：
其中，R2各自独立的为氢原子或氘原子。
上述方法中，芳酚的分子式为R1OH；芳香甲基醇的分子式为R1CH2OH；芳酚钠的分子式为R1ONa；芳香甲基醇钠的分子式为R1CH2ONa；其中，R1为芳基。
方法一中，芳酚或芳香甲基醇与氢化钠的摩尔比为1:1.1；芳酚或芳香甲基醇与碘化钾的摩尔比为1:1.1；芳酚或芳香甲基醇与化合物B的摩尔比为1:1.5～2。
方法一中，所用的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。所用保护气氛为氮气。在加入氢化钠后，反应的时间为1h。
方法二中，芳酚钠或芳香甲基醇钠与碘化钾的摩尔比为1:1.1；芳酚钠或芳香甲基醇钠与化合物B的摩尔比为1:1.5～2。
方法二中，先将芳酚钠或芳香甲基醇钠与碘化钾混合后，加热至60℃真空干燥3h，再加入化合物B。所用保护气氛为氮气。
方法一中，所述分离纯化是指在反应产物中加水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，加入乙醚进行结晶；
方法二中，所述分离纯化是指在反应产物中加入二氯甲烷和水，分离有机相和水相，所得有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤、蒸干，再用硅胶柱层析纯化。所述硅胶柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，梯度洗脱流动相中乙酸乙酯在混合溶剂中的体积百分含量为50％～100％。
上述化合物A的制备过程涉及的化学反应式如下：
或者，
其中，R1为芳基；R2各自独立的为氢原子或氘原子。
本发明的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，是以式(III)或式(IV)所示的化合物A为原料，二乙胺基三氟化硫(DAST)为单氟取代的氟化剂，采用金属试剂催化，实现了如式(I)或式(II)所示的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成；相对于现有技术，该合成方法温和高效，采用便宜易购的商业化的试剂DAST，加入少量的催化剂，在室温下就可以高收率的得到单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物；具有原料便宜易得、反应温和、产率高、适用范围广,易于生产放大等特点，适合推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例的单氟甲氧基类化合物，结构式如式(I-1)所示：
本实施例的单氟甲氧基类化合物的合成方法如下：
将110mg(0.5mmol)化合物A-1溶解于2.5ml的二氯甲烷中，在氮气保护下，加入19mg(0.1mmol)碘化亚铜，搅拌过程中加入0.13ml(1.0mmol)的二乙胺基三氟化硫(DAST)，在25℃条件下搅拌反应18h，加入饱和碳酸氢钠溶液5ml终止反应，分离有机相和水相，将水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液10ml洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后进行硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，梯度洗脱流动相的配比变化为：乙酸乙酯在混合溶剂中的体积百分含量为0.5％-5％)，得到白色泡状固体(87mg，收率99％)，即为式(I-1)所示的化合物1。
所得化合物1的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.75(m,3H),7.45-7.37(m,3H),7.25-7.21(m,1H),5.87(s,1H),5.74(s,1H)。
上述合成方法中，所用的化合物A-1的结构式如式(III-1)所示：
所述化合物A-1是由以下方法制备的：
将14.4g(0.1mol)的2–萘酚溶解到60ml干燥的DMF中，氮气保护下降温到0℃，分批加入氢化钠(纯度70％)3.8g(0.11mol)，反应1h，然后加入18.48g的碘化钾(0.11mol)和13.44g(0.12mol)的化合物B-1，升温至80℃反应36h；反应完毕后，降至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤五次，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物，加入100ml乙醚，搅拌半小时进行结晶，过滤得白色固体17.6g(收率80％)，即为化合物A-1。
所得化合物A-1的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.74(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.34-7.33(d,J＝2.44Hz,1H)，7.23-7.20(dd，J1＝8.92Hz，J2＝2.56Hz，1H)，5.14-5.11(d,J＝10.08Hz,1H),4.97-4.94(d,J＝10.08Hz,1H)。
其中，化合物B-1的结构式如式(V-1)所示：
所述化合物B-1是由以下方法制备的：
将50g(0.64mol)二甲基亚砜溶解到二氯甲烷(500ml)中，室温下，加入88g(0.64mol)碳酸钾，后分批加入85g(0.64mol)NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，室温搅拌24h，过滤后，滤液加入88g(0.64mol)碳酸钾，搅拌24h后过滤，滤液加入40g(0.32mol)碳酸钾，过滤后浓缩，得到化合物B-1为浅黄色油状物，加入碳酸钾5g，氩气保护下室温保存。
实施例2-11的单氟甲氧基类化合物同实施例1，其合成方法与实施例1不同之处分别如表1所示，其余同实施例1。
表1 实施例2-11的单氟甲氧基类化合物的合成方法的操作条件和技术参数
实施例12
本实施例的单氟氘代甲氧基类化合物，结构式如式(I-2)所示：
本实施例的单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法如下：
将127mg(0.5mmol)化合物A-2溶解于2.5ml的二氯甲烷中，在氮气保护下，加入19mg(0.1mmol)碘化亚铜，搅拌过程中加入0.13ml(1.0mmol)的二乙胺基三氟化硫(DAST)，在25℃条件下搅拌反应18h，加入饱和碳酸氢钠溶液5ml终止反应，分离有机相和水相，将水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液10ml洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后进行硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)，得到无色油状物(82mg，收率80％，氘代率97％)，即为式(I-2)所示的化合物2。
所得化合物2的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,2H),6.98-6.94(m,2H)。
上述合成方法中，所用的化合物A-2的结构式如式(III-2)所示：
所述化合物A-2是由以下方法制备的：
将1.95g(10mmol)的4-溴苯酚钠、1.66g(10mmol)的KI混合，加热到60℃真空干燥3h，加入2.34g(20mmol)的化合物B-2，氮气保护下加热至80℃反应36h，降温到0℃，加入30ml二氯甲烷和50ml水，分离有机相和水相，水相用二氯甲烷(20ml)萃取一次，合并有机相，水洗(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，进行硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，梯度洗脱流动相的配比变化为乙酸乙酯在混合溶剂中的体积百分含量为50％-100％)，得白色固体1.1g(收率60％，氘代率97％)，即为化合物A-2。
所得化合物A-2的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,2H),6.97-6.93(m,2H),2.69(s,3H)。
其中，化合物B-2的结构式如式(V-2)所示：
所述化合物B-2是由以下方法制备的：
将50g(0.64mol)氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)溶解到二氯甲烷(500ml)中，室温下，加入88g(0.64mol)碳酸钾，后分批加入85g(0.64mol)的NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，室温搅拌24h，过滤后，滤液加入88g(0.64mol)碳酸钾，搅拌24h后过滤，滤液加入40g(0.32mol)碳酸钾，过滤后浓缩，得到化合物B-2为浅黄色油状物，加入碳酸钾5g，氩气保护下室温保存。
实施例13-28的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物分别为化合物3-18，其结构式及核磁共振信息如表2所示。
表2 实施例13-28的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物(化合物3-18)
实施例13-28的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物3-18的合成方法，所用原料及技术参数如表3所示，其余同实施例1或实施例12。
表3 化合物3-18的合成方法所用原料和技术参数表
实施例13-28中，所用的化合物A的制备方法，所用原料如表4所示，其余同实施例1或12。
表4 实施例13-28中化合物A的制备方法所用原料
Claims (8)
1.一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：包括将化合物A溶于有机溶剂中，在保护气氛下，加入催化剂和二乙胺基三氟化硫，在25～40℃条件下反应6～48h后，终止反应后分离纯化，即得；
所述单氟甲氧类或单氟氘代甲氧类化合物的结构式如式(I)或式(II)所示：
其中，R1为芳基；R2各自独立的为氢原子或氘原子；
所述化合物A的结构式如式(III)或式(IV)所示：
其中，R1为芳基；R2各自独立的为氢原子或氘原子；
所述催化剂为AlCl3、CuI、CuCl、ZnI2、ZnCl2、、SnCl2中的任意一种或组合；
所述芳基为苯基、萘基、联苯基、苯并杂环基或带有取代基的苯基、萘基、联苯基、苯并杂环基；
所述取代基为卤素、-COOEt、-CN、-OCH3、-NO2、-COOMe、-CHO中的任意一种或组合。
2.根据权利要求1所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物A与催化剂、二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1:(0.01～1):(2～5)。
3.根据权利要求1所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种或组合。
4.根据权利要求1所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：所述分离纯化是在加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应后，分离有机相和水相，将所得有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，再用硅胶柱层析纯化。
5.根据权利要求1所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物A是由以下所述的方法一或方法二制备的：
方法一：将芳酚或芳香甲基醇溶解在溶剂中，在保护气氛、0℃条件下加入氢化钠进行反应，后加入碘化钾和化合物B，升温至80℃反应36h；反应结束后降至室温，分离纯化，即得化合物A；
方法二：将芳酚钠或芳香甲基醇钠与碘化钾、化合物B混合，保护气氛下升温至80℃反应36h；反应结束后降温至0℃，分离纯化，即得化合物A；
所述化合物B的结构式如式(V)所示：
其中，R2各自独立的为氢原子或氘原子。
6.根据权利要求5所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：方法一中，芳酚或芳香甲基醇与氢化钠的摩尔比为1:1.1；芳酚或芳香甲基醇与碘化钾的摩尔比为1:1.1；芳酚或芳香甲基醇与化合物B的摩尔比为1:1.5～2。
7.根据权利要求5所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：方法二中，芳酚钠或芳香甲基醇钠与碘化钾的摩尔比为1:1.1；芳酚钠或芳香甲基醇钠与化合物B的摩尔比为1:1.5～2。
8.根据权利要求5所述的单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于：
方法一中，所述分离纯化是指在反应产物中加水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩，加入乙醚进行结晶；
方法二中，所述分离纯化是指在反应产物中加入二氯甲烷和水，分离有机相和水相，所得有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤、蒸干，再用硅胶柱层析纯化。
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