CN112174989A - 一种克立硼罗的制备方法 - Google Patents
一种克立硼罗的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112174989A CN112174989A CN201910777198.7A CN201910777198A CN112174989A CN 112174989 A CN112174989 A CN 112174989A CN 201910777198 A CN201910777198 A CN 201910777198A CN 112174989 A CN112174989 A CN 112174989A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- solvent
- borate
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
Abstract
本发明涉及一种结构式I的克立硼罗的制备方法，以间甲基苯酚为起始原料，经过五步反应得到目标产物。本发明所述制备方法起始原料及各步所用原料均廉价易得，工艺简单，苯环上引入硼原子进而形成氧硼杂环的反应新颖、收率高、条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种含硼杂环化合物的制备方法。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole，CAS:906673-24-3)，化学名：4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，其结构式如下式I所示：
该化合物是一种磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，由美国Anacor制药公司(2016年被辉瑞收购)研制，其2％的外用乳膏2016年12月经美国FDA批准上市，商品名：Eucrisa，用于2岁及以上年龄人群治疗中重度湿疹(特应性皮炎)。在获批准时，该药是FDA近15年来批准的首个治疗特应性皮炎的新分子实体药物，不仅疗效确切，还具有良好的长期安全性和耐受性。因此，克立硼罗外用乳膏为广大的特应性皮炎(湿疹)群体提供了一个非常重要的非类固醇替代疗法。
克立硼罗制备过程中的一个关键难点在于苯并氧杂硼杂环戊烷的合成。现有技术中已经报道的合成路线主要有如下几种：
路线1：苯环上卤素原子和保护或未保护的邻位羟甲基与硼酸酯进行反应然后环合。如公开号为CN101914109A的中国发明专利申请公开的克立硼罗制备方法，其合成路线如下：
其中PG为羟基保护基团。
上述结构式X的化合物在四氢呋喃中与丁基锂在-78℃下进行金属化反应后再加入硼酸三甲酯进行硼基化反应。但是-78℃的超低温，反应条件苛刻，对设备要求高，不适合工业化生产。且上述制备过程中多个步骤需多次过层析柱，操作繁琐，收率低，总收率仅33％。
公开号CN107759625A的中国专利申请中公开的克立硼罗的制备方法也属于路线1：以结构式XI的化合物为起始物料，在强碱存在下与硼酸酯在-78℃以下反应生成硼酸中间体，然后不经分离，继续进行环合反应，“一锅法”制备结构式I的克立硼罗。合成路线如下所示：
其中X为Cl、Br或I。
该方法虽然不需要对羟基进行保护，但同样需要在超低温下进行反应，且需要过量的丁基锂用于反应，不利于工业化生产。
路线2：以邻位重氮基取代的羟甲基苯化合物为关键中间体，通过与硼化物反应环合。如公开号WO2018150327A1的发明专利申请，以结构式XIII的4-(4-氨基-3-(羟基甲基)-苯氧基)苯腈为起始化合物，得到结构式XV的重氮盐，然后和硼化物反应得到结构式I克立硼罗。其合成路线如下：
其中X为Cl、Br或I等。
该方法使用的重氮化反应属于危险工艺，不利于安全生产；同时重氮盐本身及其降解杂质属于基因毒性杂质，给长期用药带来安全隐患。
因此，有必要开发一种反应条件更温和、操作更简便、成本更低廉、更有利于用药安全的克立硼罗的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的克立硼罗的制备方法。与现有技术相比，本发明的制备方法具有反应条件温和、收率高、产品质量好、生产成本低的优势，特别适合于工业化大生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I的克立硼罗的制备方法：
包括以下步骤：
步骤1，结构式VII的间甲基苯酚，
在有机溶剂A中经卤化试剂作用生成结构式VI的4-卤-3-甲基苯酚；
步骤2，步骤1得到的4-卤-3-甲基苯酚在有机溶剂B中，碱性条件下与结构式V的4-卤代-苯腈偶联得到结构式IV的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈；
步骤3，步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈在有机溶剂C中通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；或者
步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈与硼酸酯在碱性条件下，有机溶剂D中通过金属催化反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；
步骤4，步骤3得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸在有机溶剂E中与卤化试剂下反应得到结构式II的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯；
步骤5，步骤4得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯在碱性条件下闭环得到克立硼罗；
其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y选自F、Cl、Br或I，R1和R2各自独立地选自H或C1～C6的烷基，或者R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环。
优选地，R1＝R2＝H或C1～C4的直链或支链烷基。
还优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和杂环；更优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元饱和杂环；进一步优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成C1～C3的烷基取代的五元饱和杂环。
本发明所述克立硼罗的制备方法的合成路线，如下所示：
其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y选自F、Cl、Br或I，R1和R2各自独立地选自H或C1～C6的烷基，或者R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环。
优选地，所述步骤1中，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、溴素和碘中的一种或多种，更优选为N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或二溴海因，最优选为N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)。
优选地，所述步骤1中，所述卤化试剂和间甲基苯酚的摩尔比为0.5∶1～4∶1；更优选为1∶1～2∶1。
还优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或碘中的一种时，需要在有机酸或无机酸存在的条件下进行；所述有机酸选自醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种。
更优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或碘中的一种时，需要在对甲苯磺酸存在的条件下进行。
优选地，所述步骤1中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、二氧六环和乙腈中的一种或多种；更优选为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；最优选为乙腈。
优选地，所述步骤1中，反应温度为-10℃～50℃，更优选为-5℃～10℃。
优选地，所述步骤2中，所述有机溶剂B选自极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、环丁砜和乙腈)、芳香烃类溶剂(如甲苯、二甲苯)、酮类溶剂(如丙酮、甲乙酮和甲基异丁酮)、酯类溶剂(乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯)和醚类溶剂(四氢呋喃、甲基叔丁基醚)中的一种或多种。
更优选地，所述有机溶剂B为DMSO。
优选地，所述步骤2中，所述碱性条件是指无机碱或有机碱存在的条件下，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种，更优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种，最优选地，所述无机碱为碳酸钾或氢氧化钾；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO、吡咯、哌啶、或者四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵以及苄基三乙基氯化铵等季铵盐中的一种或多种；更优选地，所述有机碱为三乙胺。
优选地，所述步骤2中，4-卤-3-甲基苯酚和4-卤代-苯腈的摩尔比为0.5∶1～4∶1，更优选为1∶1～2∶1。
还优选地，所述步骤2的反应温度为50℃至所述有机溶剂B的回流温度；更优选地，所述反应温度为80℃～110℃。
优选地，所述步骤3在惰性气体保护下进行。
优选地，所述步骤3中，4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈和所述硼酸酯的摩尔比为1∶0.6～1∶4，更优选为：1∶1.2～1∶2。
优选地，所述步骤3中，所述卤素-金属交换反应在金属格氏试剂的存在下进行。
优选地，所述金属格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂和异丙基溴化镁氯化锂中的一种；更优选为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁氯化锂。
优选地，4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈和所述金属格氏试剂的摩尔比为1∶0.6～1∶4，更优选为1∶1.5～1∶3。
优选地，卤素-金属交换反应的反应温度为-40℃至室温，更优选为-30℃～0℃。
优选地，所述反应溶剂C选自醚类溶剂或烃类溶剂；所述醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁醚中的一种或多种；所述烃类溶剂选自甲苯、二甲苯、正已烷，环已烷和庚烷中的一种或多种；更优选地，所述反应溶剂C为四氢呋喃。
优选地，所述步骤3采用卤素-金属交换反应时，所述硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯、双联频哪醇硼酸酯中的一种或多种，更优选为硼酸三异丙酯或硼酸三乙酯。
优选地，所述步骤3中，所述金属催化反应在含钯金属催化剂存在下进行，所述含钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。
作为一种可替代的方案，所述含钯金属催化剂还可以由钯前体和膦配体组成，所述钯前体选自PdCl2、PdBr2、PdI2、Pd(OAc)2和烯丙基氯化钯中的一种；所述膦配体选自PPh3、P(tBu)3、PCy3、XantPhos、DPPB、DPPP、DPPHex和DPPF等单膦配体或者双膦配体中的一种；更优选地，所述钯前体为PdCl2，膦配体为DPPF。
优选地，4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈和所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.005～1∶0.05，更优选为1∶0.005～1∶0.02。
优选地，所述金属催化反应的碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO、吡咯和哌啶等中的一种或几种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、R3OLi、R3ONa和R3OK中的一种或几种，其中R3是C1～C5的烷基；更优选地，所述碱为醋酸钾。
优选地，所述金属催化反应中，溶剂D选自极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、环丁砜和乙腈等)、芳香烃类溶剂(如甲苯和二甲苯等)、酮类溶剂(如丙酮、甲乙酮和甲基异丁酮等)、酯类溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯等)和醚类溶剂(如四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁基醚等)中的一种或多种；更优选为二氧六环。
优选地，所述金属催化反应的反应温度为80℃～120℃，更优选为100℃～110℃。
优选地，所述步骤3采用金属催化反应时，所述硼酸酯为双联频哪醇硼酸酯。
优选地，所述步骤4在光照条件下或引发剂存在的条件下反应。
优选地，所述光照条件为以氙灯、氘灯、汞灯、紫外灯、碳弧灯或日光灯为光源；更优选地，所述光照条件下为以氙灯为光源。
优选地，所述引发剂选自过氧苯甲酰、过氧叔丁醚、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和1,2-二溴乙烷中的一种；更优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
优选地，在惰性气体保护下，所述步骤4在所述引发剂存在条件下反应。
优选地，所述步骤4中，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、氯、溴素和碘中的一种或多种；更优选为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。
优选地，所述步骤4中，4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸和所述卤代试剂的摩尔比为1∶0.6～1∶4，更优选为1∶1.2～1∶2。
优选地，所述步骤4中，所述有机溶剂E选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、二氧六环和乙腈中的一种或多种；更优选为氯苯。
优选地，所述步骤4中，反应温度为0℃～80℃，更优选为30℃～60℃。
优选地，所述步骤5中，所述碱性条件为无机碱或有机碱存在的条件下。
优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；更优选为氢氧化钾或氢氧化钠。
还优选地，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、吗啉中的一种或多种；更优选为三乙胺。
优选地，所述步骤5中，反应温度为0℃～80℃，更优选为25℃～50℃。
本发明的说明书中，所述温度表示的是该具体温度数值±5℃范围内的任意一个温度值，如0℃表示的是温度可以是0±5℃范围内的任意一个温度值，具体地，可以是-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。
本发明提供的克立硼罗的制备方法中，各步骤的产物无需柱层析纯化，仅进行重结晶纯化，或者不经纯化直接用于下步反应。
与现有技术相比，本发明提供的克立硼罗的制备方法具有以下的有益效果：
1、起始原料及各步所用原料均廉价易得，不使用现有技术中的昂贵试剂和原料。
2、苯环上引入硼原子进而形成氧硼杂环的反应新颖、收率高，反应条件温和、无危险工艺，且避免现有技术中的超低温反应和可能带入的各种有毒杂质，提高了生产和临床用药的安全性。
3、各步反应时间较短，产物无需柱层析纯化，工艺简单、便于操作，适合工业化生产。
4、本发明提供的制备方法，各步产物收率都在80％以上，终产物的纯度在99.5％以上。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
4-碘-3-甲基苯酚(结构式VI化合物)的制备
反应瓶中投入40g间甲基苯酚(0.37mol)，180ml乙腈，0.5g对甲苯磺酸(0.075mol)，冷却至10℃～15℃，搅拌下分批次投入92g NIS(0.41mol)，控制反应温度10℃～15℃，反应12小时后反应瓶中投入5％的亚硫酸氢钠水溶液50ml，搅拌1小时，反应液减压蒸馏除去大部分乙腈，残留物中加入100ml二氯甲烷打浆，静置分层，有机层减压浓缩，残留物加入200ml水中，析出淡黄色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到76g目标产物，纯度98.3％，收率87.7％。
Mass：m/z 232.8[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),6.43(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.82(s,1H),2.36(s,3H)。
实施例2
4-溴-3-甲基苯酚(结构式VI的化合物)的制备
反应瓶中投入40g间甲基苯酚(0.37mol)，200ml二氯甲烷，冷却至0℃～5℃，搅拌下分批次投入169g二溴海因(0.59mol)，控制反应温度30℃～35℃，反应8小时后反应瓶中投入5％的亚硫酸氢钠水溶液50ml，搅拌1小时，反应液减压蒸馏除去大部分二氯甲烷，残留物中加入100ml二氯甲烷打浆，静置分层，有机层减压浓缩，残留物加入200ml水中，析出淡黄色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到57g目标产物，纯度97％，收率83％。
Mass：m/z 184.9[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.41(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.80(s,1H),2.34(s,3H)。
实施例3
4-(4-碘-3-甲基苯氧基)苯腈(结构式IV的化合物)的制备
反应瓶中依次投入实施例1制备得到的76g 4-碘-3-甲基苯酚(0.32mol)，46g4-氟苯腈(0.38mol)，350mlDMF，以及50g碳酸钾。升温至100℃，反应8小时，降温至室温。反应液加入800ml水中，搅拌1小时，过滤，滤饼用300ml二氯甲烷溶解，减压浓缩，残留物用230ml正庚烷和30ml乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤，烘干得到目标产物(92g，白色固体)，纯度99％，收率85％。
Mass：m/z 333.9[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.02-6.96(m,3H),6.64(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例4
4-(4-碘-3-甲基苯氧基)苯腈(结构式IV的化合物)的制备
反应瓶中依次投入按照实施例1所述方法制备得到的46.8g 4-碘-3-甲基苯酚(0.2mol)，29g4-氟苯腈(0.24mol)，300ml甲苯，以及300ml四丁基氟化铵(1mol/L的THF溶液)。升温至100℃，反应4小时，反应完全，降温至室温。反应液加入300ml水中，搅拌1小时，分液萃取，水层用乙酸乙酯萃取两次(100×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。蒸干有机层，加入300ml正己烷，冰水浴中打浆2h，有白色固体析出，减压抽滤，烘干得到目标产物(59g，白色固体)，纯度99％，收率88％。
Mass：m/z 333.9[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.02-6.96(m,3H),6.64(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例5
4-(4-溴-3-甲基苯氧基)苯腈(结构式IV的化合物)的制备
反应瓶中依次投入实施例2制备的57g 4-溴-3-甲基苯酚(0.3mol)，4-氟苯腈54g(0.45mol)，350mlDMSO，以及13g氢氧化钾。升温至80℃，反应12小时，降温至室温。反应液加入800ml水中，搅拌1小时，过滤，滤饼用300ml二氯甲烷溶解，减压浓缩，残留物用180ml正庚烷和40ml乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤，烘干得到目标产物(白色固体，74.8g)，纯度99.5％，收率80％。
Mass：m/z 288.0[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.64(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,1H),2.39(s,3H)。
实施例6
4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸(结构式III的化合物)的制备
氮气保护下，将实施例3制备得到的92g4-(4-碘-3-甲基苯氧基)苯腈(0.27mol)，400ml四氢呋喃投入反应瓶中，冷却至-20℃，滴加2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液270ml，保持反应温度-25℃反应2小时。向反应液中加入66g硼酸三异丙酯(0.35mol)，保持反应温度-25℃反应2小时，加入水300ml，室温下搅拌2小时，静置分层，有机层减压浓缩，残留物用正己烷300ml打浆，过滤，烘干得到69g浅黄色目标产物，纯度95％，收率100％。
Mass：m/z 252.0[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.91-6.88(m,2H),4.23(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例7
4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸二异丁酯(结构式III的化合物)的制备
将实施例5制备得到的74.8g4-(4-溴-3-甲基苯氧基)苯腈(0.26mol)，400ml四氢呋喃投入反应瓶中，冷却至0℃以下，滴加2mol/L的异丙基溴化镁氯化锂的四氢呋喃溶液390ml，保持反应温度0℃反应2小时。向反应液中加入78g硼酸三异丁酯(0.34mol)，保持反应温度0℃反应2小时，加入水200ml，室温下搅拌2小时，静置分层，有机层减压浓缩，残留物用正己烷200ml打浆，过滤，烘干得到95g浅黄色目标产物，纯度97％，收率100％。
Mass：m/z 364.1[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.12-7.09(m,2H),6.90-6.87(m,2H),3.78(d,J＝4.8Hz,4H),2.34(s,3H),1.35-1.21(m,2H),0.95(d,J＝3.6Hz,12H).
实施例8
4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸频哪醇酯(结构式III的化合物)的制备
氮气保护下，将实施例4制备得到的46g4-(4-碘-3-甲基苯氧基)苯腈(0.135mol)，120ml四氢呋喃投入反应瓶中，冷却至-25℃，滴加2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液140ml，保持反应温度-25℃反应2小时。向反应液中加入51.4g双联频哪醇硼酸酯(0.20mol)，保持反应温度-25℃反应4小时，加入水100ml，冰乙酸调pH至中性，二氯甲烷200ml，室温下搅拌2小时，静置分层，有机层减压浓缩，加入120ml叔丁基甲醚打浆，过滤，烘干得到41.2g浅黄色目标产物，纯度98.5％，收率91.0％。
Mass：m/z 334.1[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.85-6.82(m,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H).
实施例9
4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸频哪醇酯(结构式III的化合物)的制备
氮气保护下，将按照实施例3所述方法制备得到的43g 4-(4-碘-3-甲基苯氧基)苯腈(0.15mol)，醋酸钾29.4g(0.3mol)，双联频哪醇硼酸酯57.2g(0.225mol)，1.1g Pd(DPPF)Cl2(0.0015mol)，300ml二氧六环投入反应瓶中，将反应混合液温度升至100℃，反应12h，反应完全。将反应混合液的温度降至室温，加入600ml水，冰水浴下搅拌2h，减压抽滤，随后将滤饼溶解，加入硅胶吸附除去反应中的钯，得46g白色目标产物，纯度98.5％，收率92.0％。
Mass：m/z 334.1[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.85-6.82(m,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H).
实施例10
4-(4-氰基-苯氧基)-2-氯甲基苯硼酸(结构式II的化合物)的制备
氮气保护下，将实施例6制备得到的69g4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸(0.26mol)投入反应瓶中，加入400ml氯苯，搅拌溶清，开启110w的氙灯，距离反应瓶2cm左右的位置。反应瓶中加入52g N-氯代琥珀酰亚胺(0.39mol)，反应6小时，反应完全。反应液中加入300ml水，搅拌15分钟后静置分层，有机层减压浓缩至干，残留物直接用于下一步反应。
Mass：m/z 286.1[M-H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.88-6.94(m,2H),4.57(s,2H),4.23(s,2H)。
实施例11
4-(4-氰基-苯氧基)-2-溴甲基苯硼酸(结构式II的化合物)的制备
氮气保护下，将实施例7制备得到的95g4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸二异丁酯投入反应瓶中，加入400mL氯苯，搅拌溶清，加入57g N-溴代琥珀酰亚胺(0.32mol)，加入2g偶氮二异丁腈，升温50～55℃反应2小时，加入5％亚硫酸钠溶液100ml，搅拌15min左右，静置分液。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，蒸干得目标产物，直接用于下一步反应。
Mass：m/z 442.0[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.14-6.98(m,4H),4.77(s,2H),3.86(d,J＝4.4Hz,4H),1.38-1.24(m,2H),0.96(d,J＝3.6Hz,12H).
实施例12
4-(4-氰基-苯氧基)-2-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(结构式II的化合物)的制备
氮气保护下，将实施例8制备得到的41.2g4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸频哪醇酯(0.123mol)投入反应瓶中，加入200ml二氯甲烷，再投入二溴海因40.4g,偶氮二异丁腈0.2g,升温30-40℃，反应5小时，反应完全，冷却到5-10℃，滴加5％的亚硫酸钠水溶液150ml，分层，有机层加入水100ml，洗涤，分层，有机层减压浓缩，加入30ml乙酸乙酯，150ml正庚烷打浆，过滤，烘干得到48.9g浅黄色目标产物，纯度99.1％，收率96％。
Mass：m/z 412.0[M-H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.10-7.02(m,3H),6.96(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),4.87(s,2H),1.38(s,12H).
实施例13
克立硼罗的制备
氮气保护下，反应瓶中投入实施例11制备的4-(4-氰基-苯氧基)-2-溴甲基苯硼酸二异丁酯，水300mL，搅拌升温40℃～50℃，滴加300ml 10％的KOH水溶液，保温6小时反应完全。反应液中加入300mL叔丁基甲醚，搅拌15min后分液，叔丁基甲醚层用5％的KOH水溶液150mL水洗，合并水层。水层用10％的盐酸溶液调pH至7～8，用叔丁基甲醚萃取两次，合并上述有机层，蒸去溶剂得到白色固体，再用200ml乙酸乙酯和250ml正己烷混合溶剂重结晶，烘干得目标产物58g，纯度99.6％，收率85％。
Mass：m/z 249.9[M-H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.22(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.09(m,4H),4.98(s,2H)。
实施例14
克立硼罗的制备
氮气保护下，反应瓶中投入实施例10制备的4-(4-氰基-苯氧基)-2-氯甲基苯硼酸，水300mL，搅拌升温25℃～35℃，滴加300ml三乙胺，保温10小时反应完全。反应液中加入300mL叔丁基甲醚，搅拌15min后分层，叔丁基甲醚层用5％的NaOH水溶液150mL水洗，合并水层。水层用10％的盐酸溶液调pH至7～8，用叔丁基甲醚萃取两次，合并上述有机层，蒸去溶剂得到白色固体，再用300ml乙酸乙酯和200ml正庚烷混合溶剂重结晶，烘干得目标产物57g，纯度99.7％，收率84％。
Mass：m/z 249.9[M-H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.22(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.09(m,4H),4.98(s,2H)。
实施例15
克立硼罗的制备
氮气保护下，反应瓶中投入实施例12制备的4-(4-氰基-苯氧基)-2-溴甲基苯硼酸频哪醇酯48.89g(0.118mol)，水300mL，氢氧化钾33g(0.59mol)搅拌升温25℃～35℃，保温10小时反应完全。反应液中加入300mL叔丁基甲醚，搅拌15min后分层，叔丁基甲醚层用5％的NaOH水溶液150mL水洗，合并水层。水层用10％的盐酸溶液调pH至7～8，用叔丁基甲醚萃取两次，合并上述有机层，蒸去溶剂得到白色固体，再用200ml乙酸乙酯和120ml正庚烷混合溶剂重结晶，烘干得目标产物26.66g，纯度99.8％，收率90.0％。
Mass：m/z 249.9[M-H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.22(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.09(m,4H),4.98(s,2H)。
总之，本发明提供了一种克立硼罗的新的制备方法。该方法反应条件温和、试剂原料安全性好、反应产率和产物纯度高。本领域技术人员可以在本发明的精神主旨下做出一些改进和变换。这些改进和变换也在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种结构式I的克立硼罗的制备方法：
包括以下步骤：
步骤1，结构式VII的间甲基苯酚，
在有机溶剂A中经卤化试剂作用生成结构式VI的4-卤-3-甲基苯酚；
步骤2，步骤1得到的4-卤-3-甲基苯酚在有机溶剂B中，碱性条件下与结构式V的4-卤代-苯腈偶联得到结构式IV的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈；
步骤3，步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈在有机溶剂C中通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；或者
步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈与硼酸酯在碱性条件下，有机溶剂D中通过金属催化反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯；
步骤4，步骤3得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯在有机溶剂E中与卤化试剂下反应得到结构式II的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯；
步骤5，步骤4得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸或其酯在碱性条件下闭环得到克立硼罗；
其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y选自F、Cl、Br或I；R1和R2各自独立地选自H或C1～C6的烷基，或者R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和或不饱和杂环。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1＝R2＝H或C1～C4的直链或支链烷基；
还优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元或六元饱和杂环；更优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成取代或未取代的五元饱和杂环；进一步优选地，R1和R2通过各自连接的O与B形成C1～C3的烷基取代的五元饱和杂环。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、溴素和碘中的一种或多种，更优选为N-碘代琥珀酰亚胺或二溴海因，最优选为N-碘代琥珀酰亚胺；
优选地，所述步骤1中，所述卤化试剂和间甲基苯酚的摩尔比为0.5∶1～4∶1；更优选为1∶1～2∶1；
还优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或碘中的一种时，在有机酸或无机酸存在的条件下进行；所述有机酸选自醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种；
更优选地，所述步骤1中，当所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或碘中的一种时，在对甲苯磺酸存在的条件下进行；
还优选地，所述步骤1中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、二氧六环和乙腈中的一种或多种；更优选为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；最优选为乙腈；
还优选地，所述步骤1中，反应温度为-10℃～50℃，更优选为-5℃～10℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述有机溶剂B选自极性非质子溶剂、芳香烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；更优选地，所述有机溶剂B为DMSO；
优选地，所述步骤2中，所述碱性条件是指无机碱或有机碱存在的条件下；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种，更优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种，最优选地，所述无机碱为碳酸钾或氢氧化钾；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO、吡咯、哌啶、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种或多种；更优选地，所述有机碱为三乙胺。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，4-卤-3-甲基苯酚和4-卤代-苯腈的摩尔比为0.5∶1～4∶1，更优选为1∶1～2∶1；
还优选地，所述步骤2的反应温度为50℃至所述有机溶剂B的回流温度；更优选地，所述反应温度为80℃～110℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，优选地，所述步骤3中，4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈和所述硼酸酯的摩尔比为1∶0.6～1∶4，更优选为：1∶1.2～1∶2；
优选地，所述卤素-金属交换反应在金属格氏试剂的存在下进行；
优选地，所述金属格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂和异丙基溴化镁氯化锂中的一种；更优选为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁氯化锂；
优选地，4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈和所述金属格氏试剂的摩尔比为1∶0.6～1∶4，更优选为1∶1.5～1∶3；
优选地，卤素-金属交换反应的反应温度为-40℃至室温，更优选为-30℃～0℃；
优选地，所述反应溶剂C选自醚类溶剂或烃类溶剂；所述醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁醚中的一种或多种；所述烃类溶剂选自甲苯、二甲苯、正已烷，环已烷和庚烷中的一种或多种；更优选地，所述反应溶剂C为四氢呋喃；
优选地，所述步骤3采用卤素-金属交换反应时，所述硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯、双联频哪醇硼酸酯中的一种或多种，更优选为硼酸三异丙酯或硼酸三乙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述金属催化反应在含钯金属催化剂存在下进行；所述含钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，或者
所述含钯金属催化剂由钯前体和膦配体组成；所述钯前体选自PdCl2、PdBr2、PdI2、Pd(OAc)2和烯丙基氯化钯中的一种；所述膦配体选自PPh3、P(tBu)3、PCy3、XantPhos、DPPB、DPPP、DPPHex和DPPF中的一种；更优选地，所述钯前体为PdCl2，膦配体为DPPF；
优选地，4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈和所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.005～1∶0.05，更优选为1∶0.005～1∶0.02；
优选地，所述金属催化反应的碱选自有机碱或无机碱；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO、吡咯和哌啶中的一种或几种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、R3OLi、R3ONa和R3OK中的一种或几种，其中R3是C1～C5的烷基；更优选地，所述碱为醋酸钾；
优选地，所述金属催化反应中，溶剂D选自DMF、DMSO、环丁砜、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种；更优选为二氧六环；
优选地，所述金属催化反应的反应温度为80℃～120℃，更优选为100℃～110℃；
优选地，所述步骤3采用金属催化反应时，所述硼酸酯为双联频哪醇硼酸酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4在光照条件下或引发剂存在的条件下反应；
优选地，所述光照条件为以氙灯、氘灯、汞灯、紫外灯、碳弧灯或日光灯为光源；更优选地，所述光照条件下为以氙灯为光源；
优选地，所述引发剂选自过氧苯甲酰、过氧叔丁醚、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和1,2-二溴乙烷中的一种；更优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈；
优选地，在惰性气体保护下，所述步骤4在所述引发剂存在条件下反应。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、氯、溴素和碘中的一种或多种；更优选为N-溴代琥珀酰亚胺；
优选地，所述步骤4中，4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸或其酯和所述卤代试剂的摩尔比为1∶0.6～1∶4，更优选为1∶1.2～1∶2；
优选地，所述步骤4中，所述有机溶剂E选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、二氧六环和乙腈中的一种或多种；更优选为氯苯；
优选地，所述步骤4中，反应温度为0℃～80℃，更优选为30℃～60℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，所述碱性条件为无机碱或有机碱存在的条件下；
优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；更优选为氢氧化钾或氢氧化钠；
还优选地，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、吗啉中的一种或多种；更优选为三乙胺；
优选地，所述步骤5中，反应温度为0℃～80℃，更优选为25℃～50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17/000,072 US11214581B2 (en) | 2019-07-02 | 2020-08-21 | Method for preparing Crisaborole |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2019105895330 | 2019-07-02 | ||
| CN201910589533 | 2019-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112174989A true CN112174989A (zh) | 2021-01-05 |
| CN112174989B CN112174989B (zh) | 2023-06-20 |
Family
ID=73919613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910777198.7A Active CN112174989B (zh) | 2019-07-02 | 2019-08-22 | 一种克立硼罗的制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11214581B2 (zh) |
| CN (1) | CN112174989B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113214300A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-08-06 | 山东省药学科学院 | 一种克立硼罗关键中间体的制备方法 |
| CN113336781A (zh) * | 2021-06-15 | 2021-09-03 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
| CN113336780A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-09-03 | 山东省药学科学院 | 一种2-甲酰基-4-（4-氰基苯氧基）苯硼酸频哪醇酯的制备方法 |
| WO2023184731A1 (zh) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种4- 10硼酸-l-苯丙氨酸中间体的制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112174989B (zh) * | 2019-07-02 | 2023-06-20 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009111676A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| WO2017125835A1 (en) * | 2016-01-18 | 2017-07-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of tavaborole |
| CN108047261A (zh) * | 2018-01-10 | 2018-05-18 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
| WO2018115362A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Laboratorios Lesvi, Sl | Process for preparing 4-[(1-hydroxy-1,3-dihydro-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile (crisaborole) |
| CN108659025A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-10-16 | 武汉轻工大学 | 克立硼罗的制备方法 |
| WO2018224923A1 (en) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of crisaborole |
| CN108997399A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-12-14 | 武汉轻工大学 | 克立硼罗中间体的制备方法 |
| WO2019092125A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Novo Nordisk A/S | Glucose-sensitive albumin-binding derivatives |
| US11214581B2 (en) * | 2019-07-02 | 2022-01-04 | Jiangxi Synergy Pharmaceutical Co., Ltd | Method for preparing Crisaborole |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1988779T5 (en) | 2006-02-16 | 2016-10-10 | Anacor Pharmaceuticals Inc | SMALL boron MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
-
2019
- 2019-08-22 CN CN201910777198.7A patent/CN112174989B/zh active Active
-
2020
- 2020-08-21 US US17/000,072 patent/US11214581B2/en active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009111676A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| WO2017125835A1 (en) * | 2016-01-18 | 2017-07-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of tavaborole |
| WO2018115362A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Laboratorios Lesvi, Sl | Process for preparing 4-[(1-hydroxy-1,3-dihydro-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile (crisaborole) |
| WO2018224923A1 (en) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of crisaborole |
| WO2019092125A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Novo Nordisk A/S | Glucose-sensitive albumin-binding derivatives |
| CN108047261A (zh) * | 2018-01-10 | 2018-05-18 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
| CN108659025A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-10-16 | 武汉轻工大学 | 克立硼罗的制备方法 |
| CN108997399A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-12-14 | 武汉轻工大学 | 克立硼罗中间体的制备方法 |
| US11214581B2 (en) * | 2019-07-02 | 2022-01-04 | Jiangxi Synergy Pharmaceutical Co., Ltd | Method for preparing Crisaborole |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| AGNIESZKA ADAMCZYK-WOZ´NIAK，等: "Benzoxaboroles – Old compounds with new applications", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 * |
| PAKORN BOVONSOMBAT，等: "Facile p-toluenesulfonic acid-promoted para-selective monobromination and chlorination of phenol and analogues", 《TETRAHEDRON》 * |
| REGINALD H. MITCHELL，等: "N-Bromosuccinimide-dimethylformamide: a mild, selective nuclear monobromination reagent for reactive aromatic compounds", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| 郭宗儒: "含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制", 《药学学报》 * |
| 魏文德，等: "《有机化工原料大全 下卷》", 31 August 1999, 化学工业出版社 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113214300A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-08-06 | 山东省药学科学院 | 一种克立硼罗关键中间体的制备方法 |
| CN113214300B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-25 | 山东省药学科学院 | 一种克立硼罗关键中间体的制备方法 |
| CN113336780A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-09-03 | 山东省药学科学院 | 一种2-甲酰基-4-（4-氰基苯氧基）苯硼酸频哪醇酯的制备方法 |
| CN113336780B (zh) * | 2021-05-25 | 2023-02-17 | 山东省药学科学院 | 一种2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的制备方法 |
| CN113336781A (zh) * | 2021-06-15 | 2021-09-03 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
| WO2023184731A1 (zh) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种4- 10硼酸-l-苯丙氨酸中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112174989B (zh) | 2023-06-20 |
| US20210053995A1 (en) | 2021-02-25 |
| US11214581B2 (en) | 2022-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112174989B (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| TWI823864B (zh) | 聯萘化合物 | |
| JP2022508494A (ja) | モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体 | |
| CN108822035B (zh) | 一种4-取代苯硫基异喹啉-1(2h)-酮类化合物的制备方法 | |
| CN107602452B (zh) | 一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法 | |
| CN110746319B (zh) | 一种e型苯并富烯衍生物的合成方法 | |
| CN106631726A (zh) | 光学纯的双螺旋寡聚四苯并环辛四烯类物质的合成方法 | |
| JPS5848545B2 (ja) | シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ | |
| CN108191858A (zh) | 一种制备吡咯喹啉醌的中间体及制备方法 | |
| KR20050057033A (ko) | 스피로플루오레놀의 제조 방법 | |
| CN113336781A (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| CN108640914B (zh) | 一种合成异吲哚[2,1-b]异喹啉-5,7-二酮类化合物的方法 | |
| CN113443974B (zh) | 一种由联苯烯酮制备菲衍生物的方法 | |
| CN111646972B (zh) | 一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的制备方法 | |
| CN115057816B (zh) | 4-氨基喹啉类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN115572258A (zh) | 一种c2轴手性的联喹啉骨架化合物的制备方法 | |
| JPS6331470B2 (zh) | ||
| KR20240025659A (ko) | 프라노프로펜의 제조 방법 및 프라노프로펜과 불순물을 포함하는 조성물 | |
| CN115925720A (zh) | 喹啉并环丁烷类化合物及其合成方法 | |
| KR100584483B1 (ko) | 히드록시페닐기를 인접하여 갖는 벤족사졸계 이관능성단량체 화합물 및 그의 제조방법 | |
| TW202337887A (zh) | 三并環類化合物製備方法及其中間體 | |
| JPS60152468A (ja) | 新規なフレデリカマイシンａ誘導体 | |
| WO2023134686A1 (zh) | 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法 | |
| Green et al. | CXLIV.—The colouring matters of the stilbene group. II | |
| CN116332839A (zh) | 一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |